ES2280405T3 - Procedimiento mejorado para la preparacion de profarmacos de o-fosfonoximetilo solubles en agua. - Google Patents

Procedimiento mejorado para la preparacion de profarmacos de o-fosfonoximetilo solubles en agua. Download PDF

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Chung-Pin Chen
Timothy Paul Connolly
Laxma Reddy Kolla
John D. Matiskella
Richard H. Mueller
Yadagiri Pendri
Dejah T. Petsch
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un profármaco soluble en agua de la fórmula en la que A es la porción no hidroxi de un compuesto antimicótico de triazol del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario o terciario, R y R1 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de (C1-C6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula A-OH, en la que A es la porción no hidroxi de un compuesto antimicótico de triazol del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario o terciario, con un compuesto de la fórmula en la que R y R1 son como se definen anteriormente y Pr representa un grupo protector de hidroxilo, con una fuente de ion yoduro en un disolvente orgánico inerte y en presencia de base, a una temperatura desde alrededor de 25°C hasta 50°C, para formar un compuesto intermedio de la fórmula en la que Pr, A, R y R1 son como se definen anteriormente, y (b) eliminar los grupos protectores Pr del compuesto intermedio IV pormedios convencionales para producir un compuesto de la fórmula y, si se desea, convertir dicho compuesto I por medios convencionales en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Procedimiento mejorado para la preparación de profármacos de O-fosfonooximetilo solubles en agua.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a un procedimiento mejorado para preparar ciertos compuestos de azol solubles en agua útiles en el tratamiento de infecciones fúngicas sistémicas serias. Más en particular, la presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para preparar los profármacos solubles en agua que tienen la fórmula general
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en la que A es la porción no hidroxi de un compuesto antimicótico de triazol del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario o terciario, R y R^{1} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de (C_{1}-C_{6}), y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Descripción de la técnica anterior
Los compuestos antimicóticos de triazol son muy conocidos en la técnica anterior. De las diversas clases conocidas, una clase particularmente potente contiene un grupo hidroxilo terciario. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos 5.648.372 describe que (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol tiene actividad antimicótica.
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La utilidad de esta clase de compuestos está limitada por su baja solubilidad en agua. Por ejemplo, la solubilidad del anterior compuesto de triazol en agua a pH 6,8 es 0,0006 mg/ml. Esto impide grandemente desarrollar formas de dosificación parenteral apropiadas.
Un método de abordar este problema fue descrito en la Solicitud de Patente Europea 829478, donde se aumentó la solubilidad en agua de un agente antimicótico de azol uniendo un aminoácido unido a la porción de azol de la molécula
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Alternativamente, el documento WO 97/28169 describe que se puede unir un resto fosfato directamente a la porción de hidroxilo terciario del compuesto antimicótico, por ejemplo, el compuesto que tiene la fórmula
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La Patente de Estados Unidos 5.707.977 y el documento WO 95/19983 describen profármacos solubles en agua que tienen la fórmula general
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en la que X es OP(O)(OH)_{2} o un éster fácilmente hidrolizable OC(O)RNR^{1}R^{2}.
El documento WO 95/17407 describe profármacos de azol solubles en agua de la fórmula general
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en la que X es P(O)(OH)_{2}, C(O)-(CHR^{1})_{n}-OP(O)(OH)_{2} o C(O)-(CHR^{1})_{n}-(OCHR^{1}CHR^{1})_{m}OR_{2}.
El documento WO 96/38443 describe profármacos de azol solubles en agua de la fórmula general
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La Patente de Estados Unidos 5.883.097 describe profármacos de azol de aminoácido solubles en agua tales como el éster de glicina
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La introducción del resto fosfonooximetilo en los fármacos que contienen hidroxilo ha sido descrita como un método para preparar profármacos solubles en agua de fármacos que contienen hidroxilo.
La Solicitud de Patente Europea 604910 describe derivados de taxano de fosfonooximetilo de fórmula general
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en la que al menos uno de R^{1'}, R^{2''}, R^{3'}, R^{6'} o R^{7'} es OCH_{2}OP(O)(OH)_{2}.
La Solicitud de Patente Europea 639577 describe derivados de taxano de fosfonooximetilo de la fórmula T-[OCH_{2}(OCH_{2})_{m}OP(O)(OH)_{2}]_{n} en la que T es un resto taxano que lleva sobre el átomo de carbono C13 un grupo 3-amino-2-hidroxipropanoiloxi sustituido; n es 1, 2 ó 3; m es 0 ó un número entero desde 1 hasta 6 inclusive, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
El documento WO 99/38873 describe profármacos de éter de O-fosfonooximetilo de un abridor del canal de potasio de diaril 1,3,4-oxadiazolona.
Golik, J. et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1996, 6:1837-1842, describe nuevos profármacos solubles en agua de paclitaxel tales como
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En la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos pendiente nº de serie 60/177.169, presentada el 20 de Enero de 2000 por nuestros colegas Yasutsugu Ueda, John D. Matiskella, Jerzy Golik y Thomas W. Hudyma, se describe la serie de profármacos solubles en agua que tienen la fórmula general I mostrada a continuación
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en la que A es la porción no hidroxi de un compuesto antimicótico de triazol del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario o terciario, R y R^{1} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de (C_{1}-C_{6}), y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula general I se preparan en la anterior solicitud mediante el siguiente esquema de reacción.
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En este método, A representa la porción no hidroxi de un compuesto antimicótico de triazol del tipo que contiene un grupo hidroxi terciario o secundario, Pr representa grupos protectores de hidroxilo convencionales tales como t-butilo, bencilo o alilo, y R y R^{1} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de (C_{1}-C_{6}). En una realización preferida, R y R^{1} son ambos hidrógeno.
El compuesto antimicótico de interés, II, se convierte en el compuesto intermedio éster de fosfato, IV, mediante alquilación en el O con el compuesto intermedio cloruro III en presencia de una base apropiada tal como hidruro sódico. El compuesto intermedio éster IV se somete después a una etapa de desprotección convencional para eliminar los grupos protectores de hidroxilo Pr y dar el producto final I que, si se desea, se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable deseada.
La presente invención mejora grandemente sobre los anteriores procedimientos permitiendo que la etapa de alquilación en el O sea llevada a cabo con rendimiento sustancialmente aumentado.
Sumario de la invención
La presente invención representa un procedimiento mejorado para preparar los profármacos antimicóticos solubles en agua de fórmula general I anterior.
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Más en particular, la presente invención se dirige a un procedimiento para la preparación de un profármaco soluble en agua de la fórmula
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en la que A es la porción no hidroxi de un compuesto antimicótico de triazol del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario o terciario, y R y R^{1} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de (C_{1}-C_{6}), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende
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(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula A-OH, en la que A es la porción no hidroxi de un compuesto antimicótico de triazol del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario o terciario, con un compuesto de la fórmula
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en la que R y R^{1} son como se definen anteriormente y Pr representa un grupo protector de hidroxilo, con una fuente de ion yoduro en un disolvente orgánico inerte y en presencia de base, a una temperatura desde alrededor de 25ºC hasta 50ºC, para formar un compuesto intermedio de la fórmula
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en la que Pr, A, R y R^{1} son como se definen anteriormente, y
(b) eliminar los grupos protectores Pr del compuesto intermedio IV por medios convencionales para producir un compuesto de la fórmula
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y, si se desea, convertir dicho compuesto I por medios convencionales en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de fórmula general I funcionan como "profármacos" cuando se administran in vivo, es decir, se convierten en el azol padre biológicamente activo en presencia de fosfatasa alcalina.
Descripción detallada
Como se usa en esta invención, "alquilo de (C_{1}-C_{6})" se refiere a un grupo alifático saturado de cadena lineal o ramificada que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en esta invención, se pretende que incluya sales de fosfato con contraiones tales como amonio, sales de metal, sales con aminoácidos, sales con aminas y sales con otras bases tales como piperidina o morfolina. Se pretende que tanto las mono como las bis-sales estén abarcadas por la expresión "sales farmacéuticamente aceptables". Realizaciones específicas incluyen amonio, sodio, calcio, magnesio, cesio, litio, potasio, bario, cinc, aluminio, lisina, arginina, histidina, metilamina, etilamina, t-butilamina, ciclohexilamina, N-metilglucamina, etilendiamina, glicina, procaína, benzateno, dietanolamina, trietanolamina, piperidina y morfolina. Para la realización más preferida, (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[(dihidrógeno-fosfonoxi)metoxi]butano, son especialmente preferidas las sales de t-butilamina y lisina puesto que se pueden obtener como únicos sólidos cristalinos polimorfos de alta pureza con buena solubilidad y estabilidad.
Los compuestos de fórmula I pueden estar solvatados o no solvatados. Un solvato preferido es un hidrato.
Un compuesto más preferido preparado por la presente invención es (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[(dihidrógeno-fosfonoxi)metoxi]butano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Este profármaco exhibe solubilidad acuosa muy mejorada (>10 mg/ml a pH 7, 5,6 mg/ml a pH 4,3) comparado con el compuesto padre que lo capacita para ser usado para administración parenteral así como administración oral. Este compuesto es también estable en solución, se puede aislar en forma cristalina y se convierte fácilmente en un fármaco padre in vivo.
En la Solicitud de Patente de Estados Unidos nº de serie 60/177.169, presentada el 20 de Enero de 2000, los compuestos de fórmula I se hacen mediante el siguiente esquema de reacción general. En este método, A representa la porción no hidroxi de un compuesto antimicótico de triazol del tipo que contiene un grupo hidroxi terciario o secundario, Pr representa un grupo protector de hidroxilo convencional tal como t-butilo, bencilo o alilo, y R y R^{1} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de (C_{1}-C_{6}). Lo más preferentemente, R y R^{1} son ambos hidrógeno.
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Para explicar con más detalles el método, el compuesto padre antimicótico de interés, II, se convierte en el compuesto intermedio fosfato IV mediante alquilación en el O con el compuesto intermedio cloruro III en presencia de una base apropiada tal como hidruro sódico, hidruro potásico, amida sódica, t-butóxido sódico, t-butóxido potásico, bis(trimetilsilil)amida sódica, bis(trimetilsilil)amida potásica, o sus combinaciones tales como hidruro sódico más bis(trimetilsilil)amida sódica. Esta etapa de reacción se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico inerte tal como tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, metil-t-butil-éter, dietil-éter o dimetilacetamida, a una temperatura desde alrededor de 0ºC hasta 50ºC, más preferentemente entre alrededor de 20ºC hasta 40ºC, y lo más preferentemente a alrededor de 40ºC. La base más preferida es hidruro sódico y el disolvente más preferido es tetrahidrofurano. Los grupos R y R^{1} más preferidos son hidrógeno.
El compuesto intermedio éster IV se somete después a una etapa de desprotección convencional para eliminar los grupos protectores de hidroxilo Pr. Los reactivos usados en tal etapa dependerán del grupo protector de hidroxilo particular usado, pero serán muy conocidos para los expertos en la técnica. El grupo protector de hidroxilo más preferido es el grupo t-butilo que se puede eliminar con ácido trifluoracético, ácido clorhídrico o ácido fórmico en un disolvente orgánico inerte apropiado. El disolvente inerte puede ser, por ejemplo, cloruro de metileno, dicloroetano, metilbenceno o trifluometilbenceno. En el caso de la etapa de desprotección preferida con el éster de di-terc-butilo, se prefiere hacer la etapa de desprotección en ácido trifluoracético en cloruro de metileno, a una temperatura desde alrededor de 0ºC hasta 40ºC, lo más preferentemente a una temperatura de alrededor de 0-5ºC.
El producto final I se puede recuperar después y purificar por procedimientos convencionales tales como cromatografía en columna de C-18 de fase reversa o extracción con disolventes.
El producto final I se puede convertir, por supuesto, por medios convencionales en una sal farmacéuticamente aceptable deseada como se describe anteriormente.
Se descubrió más tarde por los presentes inventores que el uso del reactivo III purificado daba rendimientos bastante bajos del compuesto intermedio IV (aproximadamente 10-35% de rendimiento) en la anterior reacción, dando como resultado rendimientos globales bajos del producto I. No obstante, cuando se añade una fuente de ion yoduro a la etapa de alquilación en el O de la reacción anterior, el rendimiento del compuesto intermedio IV se incrementa inesperadamente hasta alrededor de 90%, aumentando así también significativamente el rendimiento del producto final I. Se cree que la adición del ion yoduro tiene como resultado la formación in situ del correspondiente compuesto intermedio yoduro III' de fórmula
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y que el uso de este reactivo tiene como resultado un gran aumento del rendimiento del compuesto intermedio de fosfato IV. El intento para sustituir el compuesto intermedio III directamente por el compuesto intermedio III' preformado en la primera etapa de la reacción anterior, no obstante, no tuvo éxito debido a la estabilidad grandemente disminuida del reactivo de yoduro III' comparada con el compuesto intermedio de cloruro III. Un método alternativo que tuvo éxito implica el uso de yodo en la etapa de alquilación en el O junto con el compuesto intermedio de cloruro III en presencia de base tal como NaH (que también puede actuar como un agente reductor para el yodo). Se cree que el yodo se reduce a ion yoduro que después convierte el compuesto intermedio de cloruro III in situ en el compuesto intermedio de yoduro III' para facilitar esta etapa del procedimiento. El ejemplo ilustrativo siguiente muestra la etapa de alquilación en el O usando yodo elemental, que es el método preferido de llevar a cabo esta reacción para conseguir el compuesto intermedio IV.
Formando el reactivo de yoduro III' in situ por adición de una fuente de ion yoduro o por reacción de yodo y el reactivo III en presencia de base fuerte, el rendimiento grandemente aumentado de éster de fosfato IV permite que el producto final I sea también obtenido con rendimiento grandemente aumentado.
La fuente de ion yoduro es preferentemente yoduro sódico, pero también puede incluir yoduro de litio, yoduro de cesio, yoduro de cadmio, yoduro de cobalto, yoduro de cobre, yoduro de rubidio, yoduro de bario, yoduro de cinc y yoduro de calcio. Generalmente se usan alrededor de 2-3 equivalentes de la sal de yoduro por equivalente de compuesto padre de fórmula II (A-OH).
Cuando se usa yodo elemental en la etapa de copulación, se emplean alrededor de 0,1 hasta 1,0 equivalentes de yodo, preferentemente 0,5 equivalentes, por equivalente de compuesto padre A-OH.
Las bases y disolventes que se usan cuando se usa yodo o ion yoduro son las mismas que las descritas anteriormente cuando se usa el reactivo III per se.
Se entenderá que, donde los grupos sustituyentes usados en las anteriores reacciones contengan ciertos grupos funcionales sensibles a la reacción, tales como grupos amino o carboxilato, que pueden dar como resultado reacciones secundarias indeseables, tales grupos se pueden proteger por grupos protectores convencionales conocidos para los expertos en la técnica. Los grupos protectores apropiados y los métodos para su eliminación se ilustran, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, 1991). Se pretende que tales compuestos intermedios y productos finales "protegidos" estén incluidos dentro del alcance de la presente descripción y las reivindicaciones.
Se apreciará que ciertos productos dentro del alcance de la fórmula I pueden tener grupos sustituyentes que pueden tener como resultado la formación de isómeros ópticos. Se pretende que la presente invención incluya dentro de su alcance todos tales isómeros ópticos así como sus mezclas epímeras, es decir, formas R, S o racémicas.
Los compuestos preparados por la presente invención aumentan sustancialmente la solubilidad del compuesto antimicótico de triazol padre y también liberan el compuesto padre bioactivo (es decir, funcionan como un profármaco) como se demostró en experimentos S9 con hígado humano.
En el procedimiento de la presente invención, los compuestos de fórmula I preferidos son aquellos en los que ambos R y R^{1} son hidrógeno.
En ciertas realizaciones de la presente invención, el grupo A en la fórmula I representa la porción no hidroxi de un compuesto antimicótico de triazol del tipo que contiene un grupo hidroxi terciario. En una realización preferida, A puede ser
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en la que R^{3} representa fenilo sustituido con uno o más (preferentemente 1-3) átomos de halógeno;
R^{4} representa H o CH_{3};
R^{5} representa H, o tomado junto con R^{4} puede representar =CH_{2};
R^{6} representa un anillo que contiene nitrógeno, de 5 o 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, =O, fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de CN, (C_{6}H_{4})-OCH_{2}CF_{2}CHF_{2} y CH=CH-(C_{6}H_{4})-OCH_{2}CF_{2}CHF_{2}, o fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno y metilpirazolilo.
Los heterociclos que contienen nitrógeno que puede representar R^{6} incluyen triazolilo, pirimidinilo y tiazolilo.
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El término "halógeno" como se usa en esta invención, incluye cloro, bromo, flúor y yodo, y es preferentemente cloro o flúor, y lo más preferentemente flúor.
Ejemplos específicos de A incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:
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Además de la aplicación de la presente invención a estructuras que contienen un alcohol terciario, también debería entenderse que este descubrimiento se puede aplicar a agentes antimicóticos que contengan alcoholes secundarios. Algunos ejemplos de la porción no hidroxi de compuestos antimicóticos de triazol del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:
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Los siguientes Ejemplos ilustran la invención, pero no pretenden ser una limitación de la misma. Las abreviaturas usadas en los Ejemplos son abreviaturas convencionales muy conocidas para los expertos en la técnica. Algunas de las abreviaturas usadas son las siguientes:
h = hora(s)
ta = temperatura ambiente
mmol = mmol(es)
g = gramo(s)
THF = tetrahidrofurano
ml = mililitro(s)
l = litro(s)
Et_{2}O = dietil-éter
EtOAc = acetato de etilo
TFA = ácido trifluoracético
CH_{2}Cl_{2} = diclorometano
CH_{3}CN = acetonitrilo
En los siguientes Ejemplos, todas las temperaturas se dan en grados centígrados. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato electrotérmico y no están corregidos. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (^{1}H NMR) se registraron en un espectrómetro Bruker-500, un Bruker AM-300 o un Varian Gemini 300. Todos los espectros se determinaron en CDCl_{3} o D_{2}O, a menos que se indique de otro modo. Los desplazamientos químicos se presentan en unidades \delta (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) o un pico de disolvente de referencia y las constantes de acoplamiento interprotón se presentan en Hertz (Hz). Los modelos de partición se designan como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; br, pico ancho; dd, doblete de dobletes; dt, doblete de tripletes; y app d, doblete aparente, etc. Los espectros de masas se registraron en un instrumento Kratos MS-50 o un Finnegan 4500 utilizando ionización química directa (DCI, isobuteno), bombardeo con átomos rápidos (FAB) o ionización por electronebulización (ESI).
Se llevó a cabo cromatografía de capa fina (TLC) analítica sobre placas de gel de sílice prerrevestidas (60F-254) y se visualizaron usando luz UV, vapores de yodo y/o manchado calentando con ácido fosfomolíbdico metabólico. La cromatografía de fase reversa se llevó a cabo en una columna de vidrio usando gel de sílice de C18 (Waters Corporation Preparative C18 125A) a presiones algo por encima de la presión atmosférica.
Ejemplos ilustrativos Ejemplo 1
(Ilustra el procedimiento previo del documento USSN 60/177.169)
(2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[(dihidrógenofosfonoxi)metoxi]butano, sal sódica
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A. (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[(di-terc-butilfosfonoxi)metoxi]butano
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A una solución de (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol, II, (8,74 g, 20 mmol) en THF (40 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió hidruro sódico (0,80 g, 60% en aceite, 20 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó a ta durante 0,25 h, y después se añadió fosfato de di-terc-butilo y clorometilo, III, (10,3 g, 40 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar después hasta ta y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en Et_{2}O y se lavó con H_{2}O y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró bajo presión reducida para obtener 17,0 g de compuesto subtitulado, IV, crudo como una goma. Una pequeña porción de este compuesto crudo se purificó por cromatografía de fase reversa sobre C-18. La columna se eluyó con 30% de CH_{3}CN/H_{2}O, 38% de CH_{3}CN/H_{2}O, 45% de CH_{3}CN/H_{2}O, y después 50% de CH_{3}CN/H_{2}O. Las fracciones que contenían el producto se concentraron bajo presión reducida con el fin de eliminar el CH_{3}CN. La capa acuosa resultante se extrajo después con Et_{2}O. Las capas de Et_{2}O se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto subtitulado IV purificado como una espuma blanca. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,35 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J=9), 7,76 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J=9), 7,63 (s, 1H), 7,36-7,27 (m, 1H), 6,86-6,78 (m, 2H), 5,53 (dd, 1H, J=28,6), 5,53 (dd, 1H, J=9,6), 5,17 (d, 1H, J=15), 5,03 (d, 1H, J=15), 4,01 (q, 1H, J=7), 1,47 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,37 (d, 3H, J=7). MS [ESI^{+} (M+H)^{+}] 660,2 obs.
B. (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[(dihidrógenofosfonoxi)metoxi]butano, sal sódica
36
El (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[(di-terc-butilfosfonoxi)
metoxi]butano, IV, crudo (17 g), se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). A esta solución se añadió TFA (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 0,25 h. La mezcla de reacción se concentró después bajo presión reducida. Al residuo se añadió H_{2}O (200 ml), Et_{2}O (100 ml) y EtOAc (100 ml). El pH de la capa acuosa se ajustó a 7,6 por adición de Na_{2}CO_{3} sólido y después se separaron las capas orgánica y acuosa. La capa acuosa se sometió después a cromatografía de fase reversa sobre 400 g de C-18 eluída con H_{2}O hasta 5% de CH_{3}CN/H_{2}O. Las fracciones que contenían el producto se concentraron bajo presión reducida, se congelaron y liofilizaron para dar 1,5 g del compuesto subtitulado, I, como un sólido blanco amorfo (1,5 g, 12% sobre las dos etapas). ^{1}H NMR (500 MHz, D_{2}O: \delta 8,91 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (d, 2H, J=8), 7,80 (s, 1H), 7,77 (d, 2H, J=8), 7,21 (dd, 1H, J=15, 9), 6,99 (ddd, 1H, J=9, 9, 2), 6,91 (ddd, 1H, J=9, 9, 2), 5,35 (dd, 1H, J=6, 6), 5,29 (d, 1H, J=15), 5,21 (dd, 1H, J=6, 6), 5,19 (d, 1H, J=15), 3,86 (q, 1H, J=7), y 1,35 (d, 3H, J=7); MS [ESI^{-} (M-H)^{-} 546,1]; Análisis calculado para C_{23}H_{18}F_{2}N_{5}O_{5}S_{1}P_{1}/Na_{2}/3,5 H_{2}O: C, 42,21; H, 3,85; N, 10,70; Na, 7,03. Encontrado: C, 42,32; H, 3,83; N, 10,60; Na, 7,04.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Fosfato de di-terc-butilo y clorometilo, III
El fosfato de di-terc-butilo y clorometilo, III, se puede hacer por cualquiera de los siguientes métodos.
Método 1
Se colocó fosfato de plata y di-t-butilo (6,34 g, 20 mmol), que se preparó mezclando fosfato de di-t-butilo (obtenido a partir de fosfito de di-t-butilo por el método de Zwierzak y Kluba, Tetrahedron, 1971, 27, 3163) con un equivalente de carbonato de plata en acetonitrilo acuoso al 50% y liofilizando hasta sequedad, junto con cloroyodometano (35 g, 200 mmol) en benceno y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre sílice y se eluyó con hexanos-acetato de etilo 2:1. Las fracciones apropiadas se concentraron hasta sequedad para obtener el compuesto subtitulado III (3,7 g, 71% de rendimiento): ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 5,63 (d, 2H, J=17), 1,51 (s, 18H); MS (MH^{+} = 259).
Método 2
Se preparó fosfato de di-t-butilo y tetrabutilamonio disolviendo fosfato de di-t-butilo [20 g, 94 mmol (obtenido a partir de fosfito de di-t-butilo por el método de Zwierzak y Kluba, Tetrahedron, 1971, 27, 3163)] en hidróxido de tetrabutilamonio metanólico (47 ml de solución 1 M, 47 mmol). La mezcla de reacción tenía una temperatura de 23ºC y pH de 4,33. El pH de la mezcla de reacción se ajustó hasta 6,5-7,0 por adición de hidróxido de tetra-butilamonio metanólico (48 ml de solución 1M, 48 mmol) durante 0,2 h. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a aproximadamente 26ºC y después se concentró bajo presión reducida a una temperatura de baño por debajo de 40ºC. El residuo crudo se trató azeotrópicamente tres veces añadiendo tolueno (3 x 100 ml) y después se concentró la mezcla bajo presión reducida. El residuo crudo se trituró después en hexanos fríos (0ºC) durante 1 h y después se recogió el sólido por filtración, se lavó con una cantidad mínima de hexanos fríos y se secó para dar una primera cosecha de fosfato de di-t-butilo y tetrabutilamonio como un sólido blanco (24,0 g). Las aguas madres se concentraron bajo presión reducida y después se trituraron en hexanos fríos (20 ml) durante 1 h. El sólido se recogió por filtración, se lavó con una cantidad mínima de hexanos fríos y se secó para dar una segunda cosecha de fosfato de di-t-butilo y tetrabutilamonio como un sólido blanco [(8,5 g), 32,5 g totales (77%)]. Se añadió goteando una solución de fosfato de di-t-butilo y tetrabutilamonio (218 g, 480 mmol) en benceno (200 ml) a cloroyodometano (800 g, 4535 mmol) agitado durante 1,5 h a ta. La mezcla de reacción se agitó 1,5 h adicionales a ta y después se concentró bajo presión reducida. El residuo aceitoso se disolvió en Et_{2}O y se filtró para separar sólidos blancos que habían precipitado. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado y H_{2}O/salmuera (1/1). La capa orgánica se secó después sobre sulfato magnésico, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un aceite rojo pardo (320 g). El aceite rojo pardo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (800 g) eluído con 20% de EtOAc/hexanos, 25% de EtOAc/hexanos y después 30% de EtOAc/hexanos. Las fracciones que contenían el producto se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite dorado. El aceite se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y se concentró bajo presión reducida y se secó bajo vacío para dar
el compuesto subtitulado III (61,3 g, 49% de rendimiento). ^{1}H NMR (benceno-d_{6}) \delta 5,20 (2H, d, J=15), 1,22 (18H, s).
Método 3
Se trató yodoclorometano (974 g, 402 ml, 5,53 mol), a 25ºC, con fosfato de di-t-butilo y tetrabutilamonio (250 g, 0,553 mol). El fosfato se añadió en forma de porciones durante 10 minutos. La mezcla heterogénea se volvió una solución rosa transparente después de aproximadamente 15 minutos. La mezcla se agitó durante tres horas, y el yodoclorometano se separó después por evaporación rotativa con una temperatura del baño de <30ºC. El residuo se recogió en 1 l de t-butil-metil-éter y se agitó durante 15 minutos para precipitar el subproducto yoduro de tetrabutil-amonio. El yoduro de tetrabutilamonio se separó por filtración a vacío a través de un embudo de vidrio sinterizado. El filtrado se concentró por evaporación rotativa hasta un aceite que contenía una mezcla 5:1 de III y la impureza del dímero indeseado
37
La mezcla se puede purificar por cromatografía sobre gel de sílice para obtener III como compuesto puro con
\sim60% de rendimiento como un aceite.
Ejemplo 2 (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[(dihidrógenofosfonoxi)metoxi]butano
38
A. Se cargó con hidruro sódico (2,89 g, 0,069 mol, 60%) y THF (50 ml) un matraz de fondo redondo, de 1 l, secado en horno, equipado con un agitador magnético, adaptador de entrada de nitrógeno, embudo de adición de presión compensada equipado con un septo de goma, y sonda de temperatura. A esta suspensión agitada, se añadió goteando (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol, II, (10 g, 0,023 mol) en 30 ml de THF durante 20 minutos, a temperatura ambiente. Después de agitar 45 minutos, se añadió goteando una solución de yodo (2,99 g, 0,0115 mol) en THF (30 ml) durante 10 minutos, seguido por adición goteando de fosfato de di-terc-butilo y clorometilo, III (13,29 g, 0,035 mol, \sim68% de pureza) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a alrededor de 41ºC hasta completar la reacción. La compleción se la reacción se calculó por HPLC en curso. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (100 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y el extracto orgánico combinado se lavó con tiosulfito sódico al 10% (50 ml), agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato magnésico y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un aceite amarillo pálido (22,8 g, HPLC en curso: \sim 97% puro). El producto crudo se usó "como está" en la etapa B.
\global\parskip1.000000\baselineskip
B. A un matraz de fondo redondo, equipado con agitador magnético, baño de refrigeración, sonda de pH y entrada-salida de N_{2}, se cargó el producto de la etapa A (7,5 g) en CH_{2}Cl_{2} (23 ml) y se enfrió hasta 0ºC. A esta solución agitada se añadió lentamente ácido trifluoracético (8,8 ml) y se agitó durante 3 horas hasta completar la reacción. La compleción se la reacción se calculó por HPLC en curso. La mezcla de reacción se vertió en una solución fría de NaOH 2N (64 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de t-butilo (2 x 65 ml) para separar todas las impurezas orgánicas. La capa acuosa que contenía el producto del título como sal bisódica se trató con carbón vegetal activado (10 g) y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado claro se acidificó con HCl 1 N hasta pH 2,5. El ácido libre, el producto del título, se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua y se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 3,39 g del producto del título crudo.
Ejemplo 3 Sal de bis-lisina de (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[(dihidróge-nofosfonoxi)metoxi]butano
El producto del título obtenido anteriormente del Ejemplo 2 se disolvió en metanol (75 ml) y a esto se añadió L-lisina (1,8 g) y se calentó a 60ºC durante 4,5 h. La mezcla de reacción caliente se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró hasta un volumen de alrededor de 5 ml, se mezcló con etanol (100 ml) y se calentó hasta 65ºC para cristalizar la sal de bis-lisina. La sal se recogió en un embudo Buchner y se secó bajo vacío para dar 3,71 g como un sólido cristalino blancuzco.
Ejemplo 4 Sal de terc-butilamina de (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[(dihi-drógenofosfonoxi)metoxi]butano
Una solución del producto del título del Ejemplo 2 se disolvió en 50 ml de acetato de etilo y a esto se añadió t-butilamina (5,3 ml) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante alrededor de 1 h para cristalizar el producto. La sal de bis-t-butilamina se recogió en un embudo Buchner y se secó bajo vacío para dar 2,21 g del compuesto del título como un sólido cristalino blancuzco.

Claims (6)

1. Un procedimiento para la preparación de un profármaco soluble en agua de la fórmula
39
en la que A es la porción no hidroxi de un compuesto antimicótico de triazol del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario o terciario, R y R^{1} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de (C_{1}-C_{6}), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula A-OH, en la que A es la porción no hidroxi de un compuesto antimicótico de triazol del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario o terciario, con un compuesto de la fórmula
40
en la que R y R^{1} son como se definen anteriormente y Pr representa un grupo protector de hidroxilo, con una fuente de ion yoduro en un disolvente orgánico inerte y en presencia de base, a una temperatura desde alrededor de 25ºC hasta 50ºC, para formar un compuesto intermedio de la fórmula
41
en la que Pr, A, R y R^{1} son como se definen anteriormente, y
(b) eliminar los grupos protectores Pr del compuesto intermedio IV por medios convencionales para producir un compuesto de la fórmula
42
y, si se desea, convertir dicho compuesto I por medios convencionales en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el grupo protector Pr es butilo terciario.
3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el disolvente usado en la etapa (a) es tetrahidrofurano.
4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el ion yoduro se produce in situ por la reacción de I_{2} e hidruro sódico.
5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la base usada en la etapa (a) es hidruro sódico.
6. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el material de partida A-OH es
43
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