CN1279033C - 水溶性唑化合物的改善方法 - Google Patents

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CN1279033C CNB018191665A CN01819166A CN1279033C CN 1279033 C CN1279033 C CN 1279033C CN B018191665 A CNB018191665 A CN B018191665A CN 01819166 A CN01819166 A CN 01819166A CN 1279033 C CN1279033 C CN 1279033C
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Abstract

提供了一种制备含仲羟基或叔羟基的三唑抗真菌化合物的水溶性前药的改善方法。更具体地说，所述改善方法涉及具有通式(I)的水溶性三唑抗真菌化合物的制备，其中A是含仲羟基或叔羟基类型的三唑抗真菌化合物的非羟基部分，R和R1如说明书中的定义。

Description

水溶性唑化合物的改善方法
相关申请的交叉引用
本申请要求美国临时申请60/252,001(2000年11月20日提交)的优先权。
发明背景
本发明涉及一种用于制备某些水溶性唑化合物的改善方法，所述唑化合物可用于治疗严重的系统真菌感染。更具体地说，本发明涉及一种用于制备具有以下通式的水溶性前药及其药物可接受的盐的改善方法：
Figure C0181916600071
其中A是含仲羟基或叔羟基类型的三唑抗真菌化合物的非羟基部分，R和R1各自独立地是氢或(C1-C6)烷基。
现有技术说明
三唑抗真菌化合物在现有技术中为大家所熟知。在若干已知类别中，一种特别有效的种类含叔羟基。例如，美国专利5,648,372公开了(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇具有抗真菌活性。
Figure C0181916600072
这类化合物的功用受到它们的低水溶性的限制。例如，上述三唑化合物在pH值为6.8的水中的溶解度为0.0006mg/mL。这严重妨碍研制适合的非经肠道剂型。
欧洲专利申请829478公开了一个解决这一问题的方法，其中通过将一个氨基酸连接到如下分子的唑部分上而增强唑抗真菌剂的水溶性：
另一选择，WO 97/28169公开了可将磷酸根部分直接连接到抗真菌化合物的叔羟基部分上，例如所述的化合物具有下式：
Figure C0181916600082
美国专利5,707,977和WO 95/19983公开了具有以下通式的水溶性前药：
Figure C0181916600083
其中X是OP(O)(OH)2或易于水解的酯OC(O)RNR1R2。
WO 95/17407公开了以下通式的水溶性唑前药：
Figure C0181916600091
其中X是P(O)(OH)2、C(O)-(CHR1)n-OP(O)(OH)2或C(O)-(CHR1)n-(OCHR1CHR1)mOR2。
WO 96/38443公开了以下通式的水溶性唑前药：
美国专利5,883,097公开了水溶性氨基酸唑前药，如甘氨酸酯：
将膦酰氧基甲基部分引入含羟基的药物中已经被公开作为制备含羟基药物的水溶性前药的方法。
欧洲专利申请604910公开了以下通式的膦酰氧基甲基taxane衍生物：
Figure C0181916600101
其中R1′、R2”、R3′、R6′、或R7′的至少一个是OCH2OP(O)(OH)2。
欧洲专利申请639577公开了式T-[OCH2(OCH2)mOP(O)(OH)2]n的膦酰氧基甲基taxane衍生物及其药物可接受的盐，其中T是在C13碳原子上带有一个取代的3-氨基-2-羟基丙醇酰基氧基的taxane部分，n是1、2或3；m是0或1-6(包括端值)的整数。
WO 99/38873公开了二芳基1，3，4-氧杂二唑酮钾通道开放剂(channel opener)的邻膦酰氧基甲基醚前药。
Golik，J.等人， Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，1996，6：18371842公开了paclitaxel的新型水溶性前药，如
Figure C0181916600102
我们的同事Yasutsugu Ueda、John D.Matiskella、Jerzy Golik和Thomas W.Hudyma在2000年1月20日提交的未决美国临时专利申请60/177,169(其公开内容全文在此引入作为参考)描述了一系列具有如下通式I的水溶性前药及其药物可接受的盐，：
Figure C0181916600103
其中A是含仲羟基或叔羟基类型的三唑抗真菌化合物的非羟基部分，R和R1各自独立地是氢或(C1-C6)烷基。
通过以下反应方案制备上述申请中的通式I化合物：
在该方法中，A代表含叔羟基或仲羟基类型的三唑抗真菌化合物的非羟基部分，Pr代表常规的羟基保护基，如叔丁基、苯甲基或烯丙基，R和R1各自独立地是氢或(C1-C6)烷基。在一个优选实施方案中，R和R1两个都是氢。
研究的抗真菌化合物II通过在适合的碱如氢化钠存在下与氯化物中间体III进行邻烷基化反应而变为磷酸酯中间体IV。然后酯中间体IV进行常规的脱保护步骤以除去羟基保护基Pr，得到最终产物I，如果希望，可将其变为所希望的药物可接受的盐。
通过使邻烷基化步骤的产率大为增高，本发明大大地改进了上述方法。
发明概述
本发明提供了一种用于制备以上通式I的水溶性抗真菌前药的改善方法：
更具体地说，本发明涉及一种用于制备具有下式的水溶性前药及其药物可接受的盐的方法：
Figure C0181916600121
其中A是含仲羟基或叔羟基类型的三唑抗真菌化合物的非羟基部分，R和R1各自独立地是氢或(C1-C6)烷基。该方法包括
(a)使式A-OH的化合物(其中A是含仲羟基或叔羟基类型的三唑抗真菌化合物的非羟基部分)与下式化合物以及碘离子源在惰性有机溶剂中在碱存在下、在约25-50℃的温度下进行反应：
Figure C0181916600122
其中R和R1定义如上，Pr代表羟基保护基，形成下式的中间体：
其中Pr、A、R和R1定义如上，和
(b)通过传统方法从中间体IV中除去保护基Pr，生成下式化合物：
并且，如果希望，可将所述化合物I通过传统方法转变为其药物可接受的盐。
当给药于体内时，通式I的化合物起“前药”的作用，即它们在碱性磷酸酯酶存在下变为生物活性的母体唑。
详细说明
如这里所用，“(C1-C6)烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和脂肪族基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
如这里所用，术语“药物可接受的盐”用来包括带有如铵的平衡离子的磷酸盐、金属盐、带有氨基酸的盐、带有胺的盐以及带有其它碱如哌啶或吗啉的盐。术语“药物可接受的盐”包括单盐和二盐。具体的实施方案包括铵、钠、钙、镁、铯、锂、钾、钡、锌、铝、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、甲胺、乙胺、叔丁胺、环己胺、N-甲基葡糖胺、乙二胺、甘氨酸、普鲁卡因、benzathine、二乙醇胺、三乙醇胺、哌啶和吗啉。对于最优选的实施方案，(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[(二氢膦酰氧基)甲氧基]丁烷、叔丁胺和赖氨酸盐是特别优选的，因为可以获得它们的具有优良溶解度和稳定性的高纯度单-多晶型晶体固体。
式I的化合物可以是溶剂化的或非溶剂化的。优选的溶剂合物是水合物。
用本发明制备的最优选的化合物是(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[(二氢膦酰氧基)甲氧基]丁烷或其药物可接受的盐。与母体化合物相比较，这种前药显示出大大改善的水溶性(pH值为7时＞10mg/mL，pH值为4.3时5-6mg/mL)，这使其可用于非经肠胃给药以及口服给药。该化合物在溶液中也是稳定的，可以结晶形态分离，并且易于在体内变为母体药物。
在美国专利申请60/177,169(2000年1月20日提交)中，通过以下概括的反应方案制备式I的化合物。在该方法中，A代表含叔羟基或仲羟基类型的三唑抗真菌化合物的非羟基部分，Pr代表常规的羟基保护基，如叔丁基、苯甲基或烯丙基，R和R1各自独立地是氢或(C1-C6)烷基。最优选，R和R1两个都是氢。
详述该方法，通过使研究的抗真菌母体化合物II在适合的碱存在下与氯化物中间体III发生邻烷基化反应而使其变为磷酸盐中间体IV，所述碱如氢化钠、氢化钾、氨基钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二(三甲基甲硅烷基)氨基钠、二(三甲基甲硅烷基)氨基钾或其组合物，如氢化钠加上二(三甲基甲硅烷基)氨基钠。该反应步骤可在惰性的有机溶剂中进行，所述有机溶剂如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚或二甲基乙酰胺，并且该反应在约0-50℃、更优选约20-40℃、最优选在约40℃的温度下进行。最优选的碱是氢化钠，最优选的溶剂是四氢呋喃。最优选的R和R1基团是氢。
然后使酯中间体IV进行常规的脱保护步骤，以除去羟基保护基Pr。用于这个步骤的试剂取决于所用的具体羟基保护基，但是对于本领域的技术人员而言这是众所周知的。最优选的羟基保护基是叔丁基，它可以在适当的惰性有机溶剂中用三氟乙酸、盐酸或甲酸除去。惰性溶剂可以是例如，二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或三氟甲基苯。在对优选的二叔丁基酯进行脱保护步骤的情况下，优选在约0-40℃、最优选约0-5℃的温度下、在三氟乙酸的二氯甲烷溶的中进行脱保护步骤。
然后可以通过常规方法如反相C-18柱色谱法或溶剂萃取法回收并提纯最终产物I。
当然，可将最终产物I通过传统方法转变为所希望的药物可接受的盐，如上所述。
后来本发明人发现，使用提纯的试剂III在上述反应中使中间体IV的产率相当低(产率大约为10-35％)，这使产物I的总收率低。然而，当向上述反应的邻烷基化步骤中加入碘离子源时，中间体IV的产率出人意料地升高至约90％，从而也显著地提高了最终产物I的产率。据信，加入碘离子使下式的相应的碘中间体III′就地形成：
Figure C0181916600151
而且使用这一试剂使磷酸盐中间体IV的产率大大提高。尝试在上述反应的第一个步骤中用预制的中间体III′直接替代中间体III，然而未成功，这是由于与氯化物中间体III相比碘试剂III′的稳定性大为降低。一个成功的备选方法涉及在邻烷基化步骤中将碘与氯化物中间体III在碱如NaH(也可以作为碘的还原剂)存在下一起使用。据信，碘被还原成碘离子，然后碘离子将氯化物中间体III就地转变为碘中间体III′，促进该方法的这个步骤有利地进行。以下说明性的例子显示了使用单质碘的邻烷基化步骤，这是进行这一反应而得到中间体IV的优选方法。
通过加入碘离子源或通过碘和试剂III在强碱存在下反应而就地形成碘试剂III’，这大大提高了磷酸酯IV的产率，并使最终产物I的产率也大大提高。
碘离子源优选是碘化钠，但是也可以包括碘化锂、碘化铯、碘化镉、碘化钴、碘化铜、碘化铷、碘化钡、碘化锌和碘化钙。通常每当量的式II(A-OH)母体化合物使用约2-3当量的碘盐。
当在偶合步骤中使用单质碘时，每当量的母体化合物A-OH使用约0.1-1.0当量的碘，优选0.5当量。
使用碘或碘离子时使用的碱和溶剂与上述使用试剂III本身时使用的那些相同。
应理解，在用于上述反应的取代基含某些反应敏感性官能团如氨基或羧酸根基团(可能产生所不希望的副反应)的情况下，可以用本领域技术人员公知的常规保护基保护此类基团。在例如 Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene(John Wiley& Sons，1991)中说明了适合的保护基和除去它们的方法。本发明的公开内容和权利要求的范围打算包括这种“保护的”中间体和最终产物。
应理解，在式I范围内的某些产物可能具有引起光学异构体形成的取代基。本发明打算在其范围内包括所有这类光学异构体，以及其差向异构体的混合物，即R-式或S-式或消旋式。
本发明的药物活性化合物可以单独使用或配制成药物组合物来使用，所述药物组合物除含活性的三唑成分外还含有药物可接受的载体、助剂或稀释剂。可以通过多种方式将该化合物进行给药，例如口服给药、局部给药或非经肠道给药(静脉注射或肌肉注射)。该药物组合物可以是固态形式，如胶囊剂、片剂、粉末等，或者是液态形式，如溶液、悬浮体或乳液。注射用组合物可制备成安瓿中的或多剂量容器中的单位剂型，并且可以含添加剂如悬浮剂、稳定剂和分散剂。该组合物可以是即用的形式，或者是在递送时用适合的载体如无菌水进行再组成的粉末形式。
另一选择，本发明的化合物可以以栓剂或阴道栓的形式进行给药，或者它们可以洗液、溶液或乳膏的形式进行局部施用。另外，可以将它们并入(以高达10％的浓度)由白蜡或软、白石蜡碱与所需的稳定剂和/或防腐剂一起组成的软膏中。
本发明的化合物是有用的，因为它们在动物、特别是包括哺乳动物(最特别是人类)体内具有药理学活性。具体地说，本发明的化合物可用于治疗或预防局部真菌感染，包括由假丝酵母属、毛癣菌属、小孢子菌属或表皮癣菌属引起的那些感染。另外，它们可用于治疗由白色假丝酵母所引起的粘膜感染。它们还可以用于治疗由以下真菌引起的全身真菌感染：例如白色假丝酵母、新型隐球酵母、黄曲霉、烟曲霉、球孢子菌属、副球孢子菌属、组织胞浆菌属或芽生菌属。
因此，根据本发明的另一个方面，提供了一种治疗真菌感染的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物向受体，特别是哺乳动物受体、最特别是人类患者进行给药。也提供了将本发明的化合物作为药物的用途，以及用本发明的化合物制造治疗真菌感染的药物的用途。
给药的剂量在很大程度上取决于所用的具体化合物、配制的具体组合物、给药途径、受体的属性和状况，以及治疗的具体部位和有机体。然后，由医生或兽医来判断对具体优选的剂量和施用路径的选择。然而，通常将该化合物以约5mg/天-1.0g/天的量对哺乳动物受体进行非经肠道给药或口服给药。这些剂量是平均情况的示范，可能在个别的情况中使用较高或较低的剂量，这类剂量在本发明的范围之内。而且，可以一次性或分成多份将本发明的化合物进行给药。
通过测定最低抑菌浓度(MIC)对由本发明方法制备的化合物的抗真菌活性进行体外评价。MIC是试验化合物能抑制试验微生物生长的浓度。在实践中，将真菌菌株植入一系列加入了特定浓度的试验化合物的琼脂平皿中，然后将每个平皿在37℃下培养48小时。检查这些平皿，看是否存在真菌生长，记录相关的浓度。可用于该试验的微生物包括白色念珠菌、烟曲霉、毛癣菌属、小孢子菌属、絮状表皮癣菌、粗球孢子菌和光滑球拟酵母。应该承认，本发明的一些化合物作为前药在体外试验中没有活性。
通过将本发明制备的化合物按一系列剂量水平对已植入了真菌(例如白色念珠菌)菌株的老鼠进行腹膜内注射或静脉注射或者口服给药，来对本发明制备的化合物进行体内评价。在未经治疗老鼠组死后通过比较使用了不同剂量水平进行治疗的老鼠组的存活率来测定活性。记录试验化合物对感染的致命效果能提供50％的保护时的剂量水平。
由本发明制备的化合物大大提高了母体三唑抗真菌化合物的溶解度，并且如人类肝脏S9实验所示，能释放出生理活性母体化合物(即起前药的作用)。
在本发明的方法中，优选的式I化合物是其中R和R1都是氢的那些化合物。
在本发明的某些实施方案中，式I中的基团A代表含叔羟基类型的三唑抗真菌化合物的非羟基部分。在优选实施方案中，A可以是：
Figure C0181916600171
其中R3代表被一个或多个(优选1-3个)卤原子取代的苯基；
R4代表H或CH3；
R5代表H，或与R4一起代表＝CH2；
R6代表5元或6元含氮的环，其可以任选被一个或多个选自以下基团的基团所取代：卤素；＝O；被一个或多个选自以下基团的基团所取代的苯基：CN、(C6H4)-OCH2CF2CHF2和CH＝CH-(C6H4)-OCH2CF2CHF2；或者被一个或多个选自卤素和甲基吡唑基所取代的苯基。
R6可以代表的含氮杂环包括三唑基、嘧啶基和噻唑基。
如这里所用，术语“卤素”包括氯代、溴代、氟代和碘代，优选氯代或氟代，最优选氟代。
A的具体例子包括但不局限于以下基团：
Figure C0181916600191
除了将本发明应用于含叔醇的结构外，也应理解，这一发现可以用于含仲醇的抗真菌剂。含仲羟基类型的三唑抗真菌化合物的非羟基部分的一些例子包括但不局限于以下基团：
Figure C0181916600201
或
Figure C0181916600211
用以下实施例举例说明本发明，但不是对本发明进行限制。用于实施例的缩写词是本领域技术人员众所周知的惯用缩写词。一些使用的缩写词如下：
h＝小时
rt＝室温
mmol＝毫摩尔
g＝克
THF＝四氢呋喃
mL＝毫升
L＝升
Et2O＝乙醚
EtOAc＝乙酸乙酯
TFA＝三氟乙酸
CH2Cl2＝二氯甲烷
CH3CN＝乙腈
在下面的实施例中，所有温度都是按摄氏度计。在电热装置上测定熔点，没有校正。在Bruker-500、Bruker AM-300或Varian Gemini300光谱仪上记录质子核磁共振(1H NMR)光谱。除非另有陈述，所有光谱都是在CDC13或D2O中测定。化学位移相对于四甲基硅烷(TMS)或参考溶剂峰按δ单位(ppm)计，质子间偶合常数按赫兹(Hz)计。如下命名分裂图形：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；dd，双二重峰；dt，双三重峰；和app d，清晰可见的双峰，等。在Kratos MS-50或Finnegan 4500设备上应用直接化学电离(DCI，异丁烯)、快速原子撞击(FAB)或电子离子喷射(ESI)来记录质谱。
在预涂好的硅胶板(60F-254)上进行分析薄层色谱法(TLC)，使用紫外线灯、碘蒸气和/或用甲醇磷钼酸加热染色来使之显象。在稍高于大气压的压力下，使用C18硅胶(Waters CorporationPreparative C18 125A)在玻璃柱中进行反相色谱法。
                     说明性实施例
                       实施例1
        (举例说明现有的USSN 60/177,169的方法)
(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[(二氢膦酰氧基)甲氧基]丁烷，钠盐
Figure C0181916600221
A.(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[(二叔丁基膦酰氧基)甲氧基]丁烷
在rt下，在氮气氛中将氢化钠(0.80g，在油中60％，20mmol)加入(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇II(8.74g，20mmol)的THF(40mL)溶液中。将得到的混合物在rt下搅拌0.25h，然后加入二叔丁基氯甲基磷酸盐III(10.3g，40mmol)。在50℃下将反应混合物加热16小时。然后将反应混合物冷却至rt，并且在减压下浓缩。将残余物溶于Et2O并用H2O和盐水冲洗。用MgSO4干燥有机层并且在减压下浓缩，得到17.0g胶状粗制的标题化合物IV。将小部分这种粗制的化合物在C-18上用反相色谱法提纯。依次用30％的CH3CN/H2O、38％的CH3CN/H2O、45％的CH3CN/H2O和50％的CH3CN/H2O对柱子进行洗脱。将含产物的部分在减压下浓缩以便除去CH3CN。然后用Et2O萃取得到的水层。用盐水冲洗Et2O层，干燥并在减压下浓缩，得到白色泡沫状的纯化标题化合物IV。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.35(s，1H)，7.98(d，2H，J＝9)，7.76(s，1H)，7.71(d，2H，J＝9)，7.63(s，1H)，7.36-7.27(m，1H)，6.86-6.78(m，2H)，5.53(dd，1H，J＝28，6)，5.53(dd，1H，J＝9，6)，5.17(d，1H，J＝15)，5.03(d，1H，J＝15)，4.01(q，1H，J＝7)，1.47(s，9H)，1.45(s，9H)，1.37(d，3H，J＝7).MS[ESI+(M+H)+]660.2obs.
B.(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[(二氢膦酰氧基)甲氧基]丁烷，钠盐
Figure C0181916600231
将粗制的(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[(二叔丁基膦酰氧基)甲氧基]丁烷IV(17g)溶于CH2Cl2(100mL)。向该溶液中加入TFA(50mL)，在r t下将反应混合物搅拌0.25h。然后在减压下浓缩反应混合物。向残余物中加入H2O(200mL)、Et2O(100mL)和EtOAc(100mL)。通过加入固体Na2CO3将水层的pH值调节为7.6，然后分离有机层和水层。然后在400g C-18(用H2O至5％CH3CN/H2O进行洗脱)上用反相色谱法处理水层。将含产物的部分在减压下浓缩，冷冻并冻干，得到1.5g白色无定形固体状标题化合物I。(1.5g，两步产率12％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ8.91(s，1H)，7.92(s，1H)，7.81(d，2H，J＝8)，7.80(s，1H)，7.77(d，2H，J＝8)，7.21(dd，1H，J＝15，9)，6.99(ddd，1H，J＝9，9，2)，6.91(ddd，1H，J＝9，9，2)，5.35(dd，1H，J＝6，6)，5.29(d，1H，J＝15)，5.21(dd，1H，J＝6，6)，5.19(d，1H，J＝15)，3.86(q，1H，J＝7)，和1.35(d，3H，J＝7)；MS[(ESI-(M-H)-546.1]；分析计算C23H18F2N5O5S1P1/Na2/3.5H2O：C，42.21：H，3.85：N，10.70：Na，7.03.实测：C，42.32：H，3.83：N，10.60：Na，7.04.
二叔丁基氯甲基磷酸盐，III：
可以由以下任何一个方法制备二叔丁基氯甲基磷酸盐III。
方法1
通过将二叔丁基磷酸盐(用Zwierzak和Kluba，Tetrahedron，1971，27，3163的方法从二叔丁基亚磷酸盐获得)与一当量碳酸银在50％的含水乙腈中混合并冻干至干燥而制备二叔丁基磷酸银(6.34g，20mmol)，将其与氯碘甲烷(35g，200mmol)一起放入苯中并在室温下搅拌18h。过滤反应混合物，将滤液在减压下浓缩。在二氧化硅上用2∶1的己烷-乙酸乙酯洗脱对残余物进行色谱分离。将适当的部分浓缩至干燥，获得标题化合物III(3.7g，产率71％)：
1H NMR(CDCl3)δ5.63(d，2H，J＝17)，1.51
(s，18H)；MS(MH+＝259).
方法2
将二叔丁基磷酸盐[20g，94mmol(用Zwierzak和Kluba，Tetrahedron，1971，27，3163的方法从二叔丁基亚磷酸盐获得)]溶入甲醇四丁铵氢氧化物(47mL的1M溶液，47mmol)中，制得二叔丁基磷酸四丁铵。反应混合物的温度为23℃，pH值为4.33。通过在0.2h内加入甲醇四丁铵氢氧化物(48mL的1M溶液，48mmol)将反应混合物的pH值调节为6.5-7.0。在大约26℃下将反应混合物搅拌0.5h，然后在减压下、在低于40℃的浴温下浓缩。通过加入甲苯(3×100mL)将粗制的残余物共沸三次，然后在减压下浓缩混合物。然后将粗制的残余物在冷己烷(0℃)中研磨1h，然后通过过滤收集固体，用最少量的冷己烷冲洗并且干燥，得到白色固体状的第一次获得的二叔丁基磷酸四丁铵。(24.0g)。在减压下浓缩母液，然后在冷己烷(20mL)中研磨1h。通过过滤收集固体，用最少量的冷己烷冲洗并且干燥，得到白色固体状的第二次获得的二叔丁基磷酸四丁铵。[(8.5g)，总计32.5g(77％)]。在rt下，在1.5h内将二叔丁基磷酸四丁铵(218g，480mmol)的苯(200mL)溶液逐滴加入搅拌着的氯碘甲烷(800g，4535mmol)中。在rt下再搅拌反应混合物1.5h，然后在减压下浓缩。将油状残余物溶于Et2O，并过滤除去沉淀的白色固体。用饱和NaHCO3和H2O/盐水(1/1)冲洗有机层。然后用硫酸镁干燥有机层，过滤并将滤液在减压下浓缩，得到棕红色油(320g)。通过在硅胶(800g)上用20％的EtOAc/己烷、25％的EtOAc/己烷接着30％的EtOAc/己烷洗脱对该棕红色油进行色谱分离。将含产物的部分在减压下浓缩，得到金色的油。用CH2Cl2(30mL)稀释该油，并在减压下浓缩，在真空下干燥，得到标题化合物III(61.3g，产率49％)。
1H NMR(Benzene-d6)δ5.20(2H，d，J＝15)，1.22(18H，s).
方法3
在25℃下用二叔丁基磷酸四丁铵(250g，0.553mol)处理碘氯甲烷(974g，402mL，5.53mol)。在10分钟内逐份加入磷酸盐。大约15分钟后非均匀混合物变为澄清的粉红色溶液。搅拌混合物三小时，然后在＜30℃的浴温下通过旋转蒸发除去碘氯甲烷。将残余物用1L叔丁基甲醚吸收中并搅拌15分钟，沉淀出碘化四丁铵副产品。通过真空过滤通过烧结玻璃漏斗来除去碘化四丁铵。通过旋转蒸发浓缩滤液至油状，其含5∶1的III和不希望的二聚物杂质的混合物。
用硅胶色谱法提纯混合物，得到油状纯化合物III(产率～60％)。
                     实施例2
(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[(二氢膦酰氧基)甲氧基]丁烷
Figure C0181916600262
A.将氢化钠(2.89g，0.069mol，60％)和THF(50mL)装入烘干的1L圆底烧瓶中，该圆底烧瓶装备了机械搅拌器、氮气入口转接器、装有橡胶隔片的压力平衡加料漏斗和温度传感器。在室温下，在20分钟内向这一搅拌着的悬浮液中逐滴加入30mL THF中的(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇II(10g，0.023mol)。搅拌45分钟后，在10分钟内逐滴加入碘(2.99g，0.0115mol)的THF(30mL)溶液，随后在15分钟内逐滴加入二叔丁基氯甲基磷酸盐III(13.29g，0.035mol，纯度约68％)。在大约41℃下将反应混合物搅拌4h以完成反应。用生产中的HPLC判断反应的完成。将反应混合物倒入冰冷的水(100ml)中。分离水相并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，用10％的硫代亚硫酸钠(50mL)、水(50ml)、盐水(50mL)冲洗合并的有机萃取液，用硫酸镁干燥并且在减压下浓缩滤液，得到浅黄色油(22.8g，生产中的HPLC：约97％纯)。将粗品“原样”用于步骤B。
B.将CH2Cl2(23mL)中的以上步骤A的产物(7.5g)装入圆底烧瓶并冷却至0℃，该圆底烧瓶装备了磁性搅拌器、冷却槽、pH值传感器和N2进口-出口。将三氟乙酸(8.8mL)慢慢加入这一搅拌着的溶液中，搅拌3小时以完成反应。用生产中的HPLC判断反应的完成。将反应混合物倒入冷的2N NaOH溶液(64ml)中。用乙酸叔丁酯(2×65mL)萃取反应混合物，以除去所有有机杂质。用活性炭(10g)处理含标题产物的二钠盐的水层，通过硅藻土床进行过滤。用1N HCl将清滤液酸化至pH值为2.5。游离酸即标题产物被萃取入乙酸乙酯(2×50mL)。用水冲洗合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到3.39g粗制的标题产物。
                       实施例3
(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[(二氢膦酰氧基)甲氧基]丁烷的二赖氨酸盐
将上述实施例2获得的标题产物溶于甲醇(75mL)并向其中加入L-赖氨酸(1.8g)，在60℃下加热4.5h。通过硅藻土床过滤热反应混合物。浓缩滤液直到体积约为5mL，与乙醇(100mL)混合并加热到65℃，结晶出二赖氨酸盐。在布氏漏斗上收集该盐并且在真空下干燥，得到3.71g米色的结晶固体。
                     实施例4
(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[(二氢膦酰氧基)甲氧基]丁烷的叔丁胺盐
将实施例2所得标题产物的溶液溶于50mL乙酸乙酯中，并在氮气下向其中加入叔丁胺(5.3mL)。在40℃下将反应混合物搅拌约1h以结晶出产物。在布氏漏斗上收集二叔丁胺盐并且在真空下干燥，得到2.21g米色结晶固体状标题化合物。

Claims (6)

1.一种制备下式的水溶性前药或其药物可接受的盐的方法：
其中A是：
Figure C018191660002C2
Figure C018191660004C1
或
Figure C018191660004C2
R和R1各自独立地是氢或(C1-C6)烷基，该方法包括：
(a)使式A-OH的化合物，其中A定义如上，与下式化合物以及碘离子源在惰性有机溶剂中、在碱存在下、在25-50℃的温度下进行反应，其中，所述碘离子源选自碘化钠、碘化锂、碘化铯、碘化镉、碘化钴、碘化铜、碘化铷、碘化钡、碘化锌、碘化钙或单质碘：
其中R和R1定义如上，Pr代表羟基保护基，反应形成下式的中间体：
其中Pr、A、R和R1定义如上，和
(b)通过传统方法从中间体IV除去保护基Pr，生成下式化合物：
Figure C018191660005C3
(c)进行或不进行以下步骤：将所述化合物I通过传统方法转变为其药物可接受的盐。
2.权利要求1的方法，其中保护基Pr是叔丁基。
3.权利要求1的方法，其中用于步骤(a)的溶剂是四氢呋喃。
4.权利要求1的方法，其中通过I2与氢化钠的反应就地生成碘离子。
5.权利要求1的方法，其中用于步骤(a)的碱是氢化钠。
6.权利要求1的方法，其中起始物质A-OH是
Figure C018191660006C1
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