CN1085213C - 用于治疗的三唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式(I)化合物或其药用盐：R1-OP(O)(OH)2，其中R1代表含叔羟基类型的三唑抗真菌化合物的非羟基部分。本发明化合物用于治疗真菌感染并具有良好的水溶性。
Description
该发明涉及用于治疗的三唑衍生物(特别是用于人和其他哺乳类真菌感染的治疗)，其应用方法，含有它们的制剂和它们的生产方法。
许多三唑类抗真菌化合物是已知的。例如：欧洲专利申请0440372，实施例7，披露了(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇(也称为voriconazole)在临床上对重要的曲霉种属真菌有特别好的抗菌活性。然而，该化合物水溶性低，必需应用复合剂以达到满意的水溶性制剂，如静脉制剂。在欧洲专利申请0440372中建议与环状糊精衍生物一起制成复方以提高溶解性，然而，人们总是期望减少配方的成分数以便减少病人可能产生的副反应。
英国专利申请2,128,193披露了磷酸酯可用于植物的杀真菌剂和杀虫剂。
Maurin等人[国际药物杂志，1993，94(1-3)，11-14]披露了α-(2，4-二氟苯基)-α-[(1-(2-(3-吡啶基)苯基乙基)]-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇二甲磺酸盐可作为具有高溶解性的杀真菌剂。
其它三唑抗真菌剂可见欧洲专利申请0576201和国际专利申请WO97/01552。
欧洲专利申请0413674披露了通过磷酰化分子中游离羟基制备糖苷酶抑制剂前药。但没有披露磷酰化叔羟基。
目前已经发现包含叔羟基类型的三唑抗真菌化合物，包括(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-1-(1H-1，2，4-三唑基)-丁-2-醇，可以转成溶解性有很大提高的前药，其在体内很容易转变成具有期望的活性部分。
本发明提供了式I的化合物或其药用盐，其中R1表示包含叔羟基类型的三唑抗真菌化合物的非羟基部分。
R1-OP(O)(OH)2 I
本发明的化合物可与先前的技术区分开，因为该类型的三唑抗真菌化合物中的叔羟基其自身预先没被功能化。
可提到的药用盐包括磷酸基团的碱金属盐，例如二钠或二钾盐，与胺相反离子成的盐，如乙二胺，甘氨酸或胆碱盐。
R1优选是式Ia的基团，
其中R2表示被一或多个卤素取代的苯基，
R3表示H或甲基，
R3a表示H或与R3一起表示＝CH2，
R4表示一个5或6元的含氮杂环，该杂环可以被一或多个如下基团选择取代：卤素，＝O，苯基[可以被CN和(C6H4)-OCH2CF2CHF2选择取代]或CH＝CH-(C6H4)-OCH2CF2CHF2；或被一或多个卤素和甲基吡唑基取代的苯基。
当R1代表如上所述式Ia时，R2优选是2，4-二氟苯基，R3优选是H或甲基。
R4代表的含氮杂环包括三唑基，嘧啶基，和噻唑基。
R1代表的优选具体基团包括：
(a)
(b)(c)
(d)(e)
(f)
和(g)
与上述基团(a)-(g)相对应的三唑类抗真菌化合物是：
(a)D-0870(由Zeneca开发，参见欧洲专利申请042392，实施例19)；(b)氟康唑(由Pfizer销售，参见英国专利申请2099818)；(c)欧洲专利申请0440372，实施例7，也称为voriconazole；(d)美国专利4,952,232实施例35；(e)本申请实施例8化合物；(f)WO 95/22973中化合物A，(见第29页)，原披露在EP 567982，实施例27化合物30中；(g)ER-30346(见药物的未来，1996，21(1)：20-24，四面体通讯，37卷，45，第8117-8210页，1996和欧洲专利申请0667346，实施例88)。
本发明还提供了如上所述的式I化合物及其药用盐的生产方法，其包括将式II化合物磷酸化，
R1OH II
其中R1如上所定义；如需要或必要的话可将所得化合物转化成药用盐，反之亦然。
磷酸化可以按如下(1)-(3)步骤来完成：
(1)将式III化合物与上述定义的式II化合物反应，
RaRbN-P(ORc)(ORd) III
其中Ra和Rb分别代表C1-6烷基，苯基或取代的苯基，或与和它们相连的氮原子一起表示一个环，如吗啉环；Rc和Rd分别代表选自由1或多个卤原子选择性取代的苄基的羟基保护基团；从而得到式IV的亚磷酸盐化合物，
R1-O-P(ORc)(ORd) IV
其中R1，Rc和Rd如上定义。
该反应可以在室温或室温以上，在弱酸(例如：四唑，5-甲基四唑或吡啶鎓氢溴酸盐)和选择性的4-二甲基氨基吡啶存在下，于对反应无副作用的溶剂(如：二氯甲烷)中进行。
(2)将所得到的式IV亚磷酸盐与氧化剂(如：过酸类，如：3-氯过氧苯甲酸，或过氧化氢)反应得到式V磷酸盐，
R1-OP(ORc)(ORd) V
其中R1，Rc和Rd如上定义。该反应可以在低于室温(如：0-20℃)，于对反应无副作用的溶剂(例如：二氯甲烷或乙酸乙酯)中进行。
(3)除去式V化合物中羟基保护基团，得到如上定义的式I化合物。
作为步骤(1)的替换，式IV亚磷酸盐也可以按照步骤(1A)和(1B)来制备：
(1A)将上述定义的式II化合物在碱性存在下与PCl3反应，得到以式VI表示的假定中间产物，
R1-O-PCl2 VI
其中R1如上定义。该反应可以在-20至+20℃温度范围内(如：0℃)，于对反应无副作用的溶剂(例如：二氯甲烷或乙酸乙酯)中进行。适宜的碱包括吡啶和N-甲基咪唑。
(1B)将式VI化合物与RcOH和/或RdOH(其中Rc和Rd如上定义)反应，得到如上定义的式IV化合物。该反应在室温左右下进行，不需要将式VI化合物分离。
羟基保护基团Rc和Rd可以代表2，6-二氯苄基或2-氯-6-氟苄基。苄基可以通过催化氢化而除去(例如：Pearlman′s催化剂或钯碳)或用溴三甲基甲硅烷而除去。
如果步骤(3)是在有乙酸钠或氢氧化钠存在时进行，则二钠盐可直接得到。
上述步骤(3)方法和式V中间体化合物构成了本发明另一方面。式II和III化合物均为已知的或可通过已知的技术而得到。
很明显，对本领域技术人员讲在合成本发明化合物时敏感官能团需保护和脱保护。这可以通过方便的技术而完成，例如TW Greene和PGMWuts，John Wiley和Sons Inc，1991，在有机合成的保护基团中所描述的。
本发明化合物是有用的，因为它们在包括人类的动物中具有药理活性。特别是该化合物在治疗或预防真菌感染方面有用。例如：它们可用于人类局部真菌感染的治疗，感染的微生物包括念珠菌属，毛癣菌属，小孢子菌属，或表皮癣菌属，或者用于白色念珠菌引起的粘膜感染(如：鹅口疮，和阴道念珠菌病)。它们也可用于由念珠菌属(如：白色念珠菌)，新型隐球菌，黄曲霉，烟曲霉，球孢子菌属，巴西芽生菌，组织胞浆菌或芽生菌等引起的全身真菌感染的治疗。
因此，本发明另一方面还提供了治疗或预防真菌感染的方法，其包括给予患者治疗有效量的本发明化合物。本发明还提供了本发明化合物作为药物的用途及用于制备用于治疗或预防真菌感染的药物的用途。
本发明化合物体外抗真菌活性的评估可以通过测定其最小抑菌浓度(m.i.c)来完成，m.i.c指在适宜的介质中，使某特定微生物出现不能生长时的受试化合物的浓度。实际操作如下：准备一套掺有不同浓度的待测化合物的琼脂盘，在标准培养条件下接种，如，白色念珠菌，每个盘在37℃孵育48小时，然后检查盘中真菌是否生长，并得到m.i.c.值。用于该试验的其他微生物可包括烟曲霉，毛癣菌属，小孢子菌属，絮状表皮癣菌，粗球孢子菌和光滑的球拟酵母菌。
本发明一些化合物可能在体外测试中无活性，但在体内却有活性。
本发明化合物的体内评估可以通过给接种了如：白色念珠菌或烟曲菌的小鼠腹腔或静脉注射，或口服一系列剂量的本发明化合物而进行。药物活性基于非治疗组的小鼠死亡而治疗组小鼠幸免。药物剂量包括50％抗感染致死量(PD50)。对曲菌种属感染模型，一设定剂量的感染治愈的小鼠数目是对药物活性的进一步评估。
在人用方面，本发明化合物可单独服用，但通常是与药物可接收的载体混合而服用，载体的选择依据设计的给药途径和标准的药物实践。例如：口服给药可以用含有淀粉或乳糖等赋型剂的片剂剂型，或单独或与赋型剂混和的胶囊或卵圆囊剂型，或酏剂，溶液或含有调味剂或着色剂的悬浮剂剂型。它们还可以非肠道注射给药，例如：静脉，肌内，皮下。对于非肠道给药方式，最好是应用无菌水溶液剂型，其可含其它物质，如：足够的盐或葡萄糖以使其与血液等渗。
人类患者在口服或非肠道给药时，本发明化合物的日剂量为0.01-20mg/kg(单剂量或分开的剂量)。因此，本发明片剂或胶囊将含有5mg-0.5g活性化合物，按需要每次服一或二或多粒。实际上，医生将根据病人的年龄，体重及个别病人的反应来制定实际用药剂量，以便最适于个体病人。上述剂量是一种平均情况，当然，也会有个别要用更高或更低的剂量，这些剂量也包括在该发明的范围内。
另外，该发明化合物还可以栓剂或阴道药栓的方式给药，或以洗剂，溶液，霜剂的方式局部给药(例如：含有聚乙二醇或液体石蜡的水性乳胶)；或以1-10％的浓度掺入到含有白蜡或白色软石蜡基质(必要时可加稳定剂和防腐剂)的软膏中。
因此，本发明另一方面还提供了药物制剂，其包括将优选低于50重量％的本发明化合物与药物可接受的佐剂，稀释剂或载体混合。特别有意义的是静脉给药的水性制剂。
本发明通过如下实施例说明。
实施例1
2-(2，4-二氟苯基)-1，3-双(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙基磷酸二氢酯
(a)2-(2，4-二氟苯基)-1，3-双(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-2-丙基磷酸二苄基酯
方法A
将2-(2，4-二氟苯基)-1，3-双(1H-1，2，4-三唑基)丙-2-醇(也称为氟康唑，10.0g，32.6mmol)，1H-四唑(6.85g，97.8mmol)，二苄基二异丙基氨基磷酸酯(22.55g，65.2mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液在室温于氮气氛中搅拌2小时。然后，冷却混合物至0℃，维持0℃，加入3-氯过氧苯甲酸(13.5g，50-55％w/w，39.1mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。将反应混合物温热至室温1小时，之后用焦亚硫酸钠和碳酸氢钠水溶液洗，然后用MgSO4干燥，除去溶剂，用甲基异丁基酮(37ml)和叔丁基甲基醚(74ml)取代，在-10℃成粒1小时后，过滤，用冰冷的甲基异丁基酮和叔丁基甲基醚(1∶3，15ml)洗涤，然后在50℃真空条件下干燥18小时，得到小标题化合物(16.05g，87％)，m.p.93℃。
实测值：C，57.12；H，4.46；N，14.85.C27H25F2N6O4P理论值：C，57.24；H，4.46；N，14.84％。
m/z567(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.90(d，2H)，4.95(d，2H)，5.05(d，2H)，5.19(d，2H)，6.58-6.73(m，2H)，6.88-6.95(m，1H)，7.20-7.30(m，4H)，7.32-7.38(m，6H)，7.80(s，2H)，8.36(s，2H)
方法B
将2-(2，4-二氟苯基)-1，3-双(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇(也称为氟康唑，306g，1.00mol)和吡啶(237.3g，3.00mol)加到搅拌的乙酸乙酯(1530ml)中，然后冷却至0℃，滴加三氯化磷(137.4g，1.00mol)到反应混合物中，并维持温度于0-5℃，然后至少用30分钟将反应混合物温热至15℃。然后在15-20℃，在至少30分钟内加入苄基乙醇(216g，2.00mol)，再过30分钟，加入过氧化氢(27.5％w/w水溶液，373g)，并维持同样温度，再过30分钟，除去水相，用焦亚硫酸钠溶液，稀盐酸和水洗有机相，减压除去溶剂，置于甲基异丁基酮(850ml)和叔丁基甲基醚(1132ml)中。在20℃成粒1小时，在0℃成粒1小时后，过滤，用冰冷的叔丁基甲基醚(2×220ml)洗涤，然后在50℃真空条件下干燥18小时，得到小标题化合物(358g，63％)。熔点和光谱数据与方法A中的一致。
(b)2-(2，4-二氟苯基)-1，3-双(1H-1，2，4-三唑-1-基基)-2-丙基磷酸二氢酯
将步骤(a)得到的化合物的浆状物(9.80g，17.3mmol)，5％钯碳催化剂(50％湿度，1.0g)和氢氧化钠(1.38g，34.6mmol)的水溶液(26ml)在室温，414kPa(60p.s.i.)的条件下氢化20个小时。溶液经硅藻土垫(商标名)过滤并用水(5ml)洗涤。分出甲苯相，水相加入硫酸(1.70g，17.3mmol)并冷却到0℃。所得浆状物于0℃成粒1小时。然后过滤，用水(2×5ml)洗涤，之后在50℃真空条件下干燥，得到标题化合物(5.80g，87％)，m..p.223-224℃。
实测值：C，40.28；H，3.39；N，21.63.C13H13F2N6O4P理论值：C，40.43；H，3.39；N，21.76％。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝5.07(d，2H)5.24(d，2H)，6.77-6.83(m，1H)，7.00-7.18(m，2H)，7.75(s，2H)，8.53(s，2H)
实施例2
2-(2，4-二氟苯基)-1，3-双(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙基磷酸二钠
实施例1(a)的化合物(10.0g，17.7mmol)和乙酸钠(2.90g，35.3mmol)的乙醇(160ml)和水(20ml)溶液在室温，345kPa(50p.s.i.)，在有Pearlman催化剂存在的条件下氢化16个小时。反应液经硅藻土垫(商标名)过滤，减压除去溶剂得到粘稠的糖浆状物。借助超声将该糖浆状物溶于乙醇(100ml)然后温热至回流，所得溶液缓慢冷却然后于室温成粒1小时，过滤产物，用乙醇(10ml)洗涤，在50℃真空条件下干燥，得到标题化合物(4.48g，59％)，m..p.160-162℃。
1H NMR(300MHz，D2O)δ＝5.01(d，2H)，5.40(d，2H)，6.60(m，1H)，6.79(m，1H)，7.11(m，1H)，7.63(s，2H)，8.68(s，2H)
实施例3
(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧定基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁基磷酸二氢酯
(a)(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁基磷酸二苄基酯
(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(欧洲专利0440372，实施例7化合物，也称为voriconazole，17.0g，48.7mmol)，4-二甲基氨基吡啶(10.2g，83.5mmol)，1H-四唑(10.2g，146mmol)，二苄基二异丙基氨基磷酸酯(33.6g，97.4mmol)的二氯甲烷(100ml)搅拌回流2小时，然后继续在室温氮气氛下反应16小时。反应混合物经盐酸，再经碳酸氢钠洗涤，之后干燥(MgSO4)，浓缩。粗产物亚磷酸盐用层析柱(硅胶300g，用3∶1至1∶1的己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到浅黄色的油状物。将其溶解于二氨甲烷(100ml)中并冷却至-10℃，之后在保持0℃以下加入3-氯过氧苯甲酸(14.8g，57％w/w，48.9mmol)的二氯甲烷溶液(100ml)，然后温热至室温10分钟，用焦亚硫酸氢钠和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，粗产物经柱层析(硅胶，300g，用乙酸乙酯洗脱)纯化，得到粘糖浆状的小标题化合物(17.86g，60％)。
m/z610(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.39(d，3H)，4.41(q，1H)，4.79(d，2H)，4.96(d，2H)，5.34(d，1H)，5.40(d，1H)，6.59-6.66(m，1H)，6.72-6.82(m，1H)，7.02-7.18(m，3H)，7.23-7.37(m，8H)，7.79(s，1H)，8.46(d，1H)，8.52(s，1H)，8.90(d，1H)
(b)(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁基磷酸二氢酯
步骤(a)的化合物(5.0g，8.83mmol)的甲醇(100ml)溶液在室温，414kPa(60p.s.i.)，在Pearlmam催化剂(1.0g)上氢化16小时。反应液经celite垫(商标名)过滤，浓缩，再将粗产物溶于热的甲醇(20ml)中，于0℃成粒1小时，过滤，并用甲醇(5ml)洗涤，50℃真空干燥，得到标题化合物(1.72g，49％)，m.p.145-146℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝1.31(d，3H)，4.01(q，1H)，5.31(d，1H)，5.42(d，1H)，6.90-6.97(m，1H)，7.04-7.14(m，1H)，7.20-7.30(m，1H)，7.95(s，1H)，8.70(d，1H)，8.73(s，1H)，8.89(d，1H)
实施例4
(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-1-(1H-1，2，4-三唑基)-2-丁基二氢磷酸酯(另一种制备方法)
(a)(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁基磷酸双(2-氯-6-氟苄基)酯
将(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(欧洲专利0440372，实施例7化合物，也称为voriconazole，10.0g，28.6mmol)和1-甲基咪唑(9.40g，114mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液冷却到0℃，并在低于10℃的条件下加入三氯化磷(4.73g，34.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。15分钟后，在0-10℃下，加入2-氯-6-氟苄基乙醇(12.0g，74.4mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液，再过30分钟，用冷却的方法维持温度在20℃以下，加入过氧化氢(25ml，30％水溶液)，1小时后，反应混合物被分离，有机相用水(2×100ml)洗，干燥(MgSO4)，浓缩。粘稠的油状产物用叔丁基甲基醚(60ml)在0℃成粒2个小时，过滤，用叔丁基甲基醚(20ml)洗涤，在50℃真空干燥18小时，得到白色结晶状小标题化合物(18.1g，88％产率)，m.p.140-141℃.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.39(d，3H)，4.33(q，1H)，5.08(d，1H)，5.13(d，1H)，5.27(d，1H)，5.31(d，1H)，5.32(d，1H)，5.42(d，1H)，6.60-6.75(m，2H)，6.92-7.07(m，2H)，7.11-7.37(m，5H)，7.81(s，1H)，8.44(d，1H)，8.61(s，1H)，8.91(s，1H)
(b)(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁基磷酸二氢酯
步骤(a)产物(50g，70mmol)，氢氧化钠(8.40g，210mmol)和5％钯碳催化剂(10g)的甲苯(450ml)和水(150ml)混合物在室温和414kPa(60p.s.i.)条件下氢化24小时。反应混合物经celite(商标名称)过滤，甲苯层被分离弃去，水相用二氯甲烷(2×75ml)和甲苯(2×75ml)洗，然后冷却至0℃，再加入硫酸(10.3g，105mmol)，0℃成粒1小时后，过滤，用水(60ml)洗涤，50℃真空干燥16个小时得到标题化合物(20.5g，68％)，质子NMR数据与实施例3(b)得到的数据一致。
实测值：C，44.48；H，3.45；N，16.19.C16H15F3N5O4P理论值：C，44.77；H，3.52；N，16.31％。
实施例5
(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁基(2-羟乙基)三甲基铵磷酸氢盐的二水化物
往搅拌的实施例3(b)产物(214.7g，500ml)的丙酮(2070ml)浆状物中在至少10分钟内加入碳酸氢胆碱(75％w/w在水中，110g，500ml)溶液，浆状物温热至回流20分钟，经celite垫(商标名)过滤，除去不溶物，冷却至20℃然后成粒1小时，过滤收集所得产物，用丙酮(2×250ml)洗，20℃真空干燥18个小时，得到标题化合物(233.3g，74％)m.p.114-115℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝1.23(d，3H)，3.07(s，9H)，3.38(t，2H)，3.60(q，1H)，3.78(q，2H)，5.50(s，2H)，6.72-6.80(m，1H)，6.94-7.02(m，1H)，7.36-7.42(m，1H)，7.82(s，1H)，8.59(d，1H)，8.78(d，1H)，9.35(s，1H)
实施例6
2-(2，4-二氟苯基)-1-{3-[(E)-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯乙烯基]-1H-1，2，4-三唑-1-基}-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙基磷酸二氢酯
(a)2-(2，4-二氟苯基)-1-{3-[(E)-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯乙烯基]-1H-1，2，4-三唑-1-基}-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙基磷酸二苄基酯
将2-(2，4-二氟苯基)-1-{3-[(E)-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯乙烯基]-1H-1，2，4-三唑-1-基}-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇(欧洲专利0472392，实施例19的消旋化合物，475mg，0.88mmol)，1H-四唑(185mg，2.64mmol)和二苄基二异丙基氨基磷酸酯(607mg，1.76mmol)在室温氮气氛下于二氯甲烷中搅拌20小时，然后将混合物冷却至0℃，保持温度在20℃以下滴加过氧化氢(1.0ml，30％的水溶液)，在20℃搅拌30分钟后分离有机相，用水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂。得到的灰黄色油状物经柱层析(硅胶，洗脱液为乙酸乙酯/己烷)纯化，得到粘稠的糖浆状的小标题化合物(595mg，84％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.37(t，2H)，4.91(d，2H)，4.97(d，2H)，5.02(d，1H)，5.07(d，1H)，5.16(d，1H)，5.18(d，1H)，6.05(tt，1H)，6.59-6.78(m，2H)，6.82(d，1H)，6.90(d，2H)，6.91-7.00(m，1H)，7.21-7.38(m，10H)，7.42(d，1H)，7.79(s，1H)，8.82(s，1H)，8.39(s，1H)
(b)2-(2，4-二氟苯基)-1-{3-[(E)-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯乙烯基]-1H-1，2，4-三唑-1-基}-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙基磷酸二氢酯
将步骤(a)产物(298mg，0.37mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)冷却至0℃，然后用溴三甲基甲硅烷(254mg，1.66mmol)和吡啶(180mg，3.10mmol)处理。反应混合物在0℃搅拌3个小时，之后用含有氢氧化钠(96mg，2.41mmol)的水溶液(1ml)终止反应，混合物再用稀硫酸酸化，用乙酸乙酯萃取产物，用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)乙酸乙酯相，蒸发除去乙酸乙酯，得到浅黄色泡沫状的标题化合物(202mg，88％)。
实施例7
(2RS，3RS)-3-(4-[4-氰基苯基]噻唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁基磷酸二氢酯
(a)(2RS，3RS)-3-(4-[4-氰基苯基]噻唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁基磷酸二苄基酯
3-(4-[4-氰基苯基]噻唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(欧洲专利0667336，实施例88，900mg，2.06mmol)，1H-四唑(432mg，6.18mmol)，4-二甲基氨基吡啶(100mg，0.28mmol)和二苄基二异丙基氨基磷酸酯(1.42g，4.12mmol)在氮气氛中，在二氯甲烷(10ml)中回流20个小时，冷却混合物至0℃，然后控制温度在20℃以下，滴加过氧化氢(2.5ml，30％水溶液)，在20℃搅拌30分钟，分离有机相，用水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发除去溶剂，得到的浅黄色油状物经柱层析(硅胶，洗脱液为乙酸乙酯/己烷)纯化，得到粘稠的糖浆状亚标题化合物(732mg，51％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(d，3H)，4.38(q，1H)，4.81-4.96(m，4H)，5.40(d，1H)，5.43(d，1H)，6.62-6.71(m，1H)，6.74-6.82(m，1H)，7.15-7.31(m，10H)，7.58(s，1H)，7.62(d，2H)，7.73(s，1H)，7.97(d，2H)，8.48(s，1H)
(b)(2RS，3RS)-3-(4-[4-氰基苯基]噻唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁基磷酸二氢酯
将步骤(a)产物(310mg，0.44mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)冷却至0℃，然后用溴三甲基甲硅烷(303mg，1.98mmol)和吡啶(215mg，3.70mmol)处理，所得混合物在0℃搅拌3个小时，之后用含有氢氧化钠(115mg，2.78mmol)的水溶液(1ml)终止反应，得到黄色沉淀，过滤分离，再在稀硫酸和二氯甲烷两相中重分配，有机相用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发除去溶剂，得到浅黄色固体状的标题化合物(80mg，35％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝1.38(d，3H)，4.22(q，1H)，5.37(d，1H)，5.41(d，1H)，6.88-6.97(m，1H)，7.09-7.19(m，1H)，7.31-7.40(m，1H)，7.80(s，1H)，7.87(d，2H)，8.05(d，2H)，8.32(s，1H)，8.65(s，1H)
实施例8
(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(1-甲基吡唑-5-基)苯基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁基磷酸二钠
(a)O，N-二甲基-4-碘苯基异羟肟酸
在0℃，将吡啶(104g，1.32mol)的二氯甲烷(150ml)溶液滴加到4-碘苯甲酰氯(251g，.94mol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(97g，0.94mol)的二氯甲烷(850ml)混悬液中，将混合物温热至室温，搅拌18个小时，减压蒸发溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(1L)中，然后用稀盐酸(2N，3×400ml)，和饱和碳酸氢钠溶液(300ml)洗，干燥(Na2SO4)，减压蒸发有机溶剂，残留物经蒸馏纯化得到黄色油状的亚标题化合物(241g，93％)，b.p.130℃(0.1mm Hg)，并用1H NMR鉴定。
(b)2-(2，4-二氟苄基)-1-(4-碘苯基)乙基酮
将2，4-二氟苄基溴(23.7ml，0.114mol)，在氮气氛中，滴加到混有镁屑的无水乙醚(300ml)的搅拌混合物中。在反应开始之前，将该混合物温热，加溴化物的速度控制在反应物能温和地回流，一小时后，在-78℃，将这个反应得到的Grignard试剂滴加到O，N-二甲基-4-碘苯基异羟肟酸[见步骤(a)](45.7g，0.157mol)的无水乙醚(300ml)溶液中，将混合物缓慢加热至室温，过夜，令混合物在饱和的氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配，分离有机相，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到白色固体状的标题化合物38.71g(69％)，并用1H NMR波谱鉴定。
(c)2-(2，4-二氟苯基)-1-(4-碘苯基)丙-2-烯酮
在室温，将双二甲基氨基甲烷(8.78ml，0.075mol)滴加到2-(2，4-二氟苯基)-1-(4-碘苯基)乙基酮[17.73g，0.04595mol，步骤(b)产物]的乙酸酐(23..1ml，0.248mol)搅拌悬浮液中。这是一个放热反应，混合物温度可升到60℃。滴加完毕，在室温继续搅拌35分钟，然后加入冰水以水解多余的乙酸酐，30分钟后，用乙酸乙酯萃取产物，再依次用稀盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到白色固体状的标题化合物(17.03g，93％)，并用1H NMR波谱鉴定。
(d)2-(2，4-二氟苯基)-1-(4-碘苯甲酰基)环氧己烷
在室温，将氢氧化苄基三甲基铵(3.44ml，40％的水溶液，8.2mmol)一次加入2-(2，4-二氟苯基)-1-(4-碘苯基)-丙-2-烯酮[37.3g，100.8mmol，步骤(c)产物]和叔丁基过氧化氢(36.6ml，3M的三甲基戊烷溶液，109mmol)的甲苯(550ml)溶液中，2小时后，用水(2×500ml)洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到白色固体状的标题化合物(37.46g，96％)，并用1H NMR波谱鉴定。
(e)(2，4-二氟苯基)-2-[1-(4-碘苯基)乙烯基]环氧己烷
在-70℃，氮气下，至少用10分钟将正-丁基锂(50ml，2.5M的己烷溶液，125mmol)溶液滴加入溴化甲基三苯基膦(45.0g，126mmol)的无水THF(600ml)搅拌溶液中，将混合物温热至-20℃，至少20分钟，然后至少用5分钟，将2-(2，4-二氟苯基)-1-(4-碘苯甲酰基)环氧己烷[37.46g，97mmol，步骤(d)产物]的无水THF(200ml)溶液加入，混合物温至室温，搅拌84个小时，再加入10％的氯化铵水溶液(500ml)，减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，干燥(MgSO4)，减压浓缩，用煮沸的己烷(3×500ml)处理固体残余物，弃去残余固体，合并己烷溶液，用短的硅胶垫过滤，减压浓缩，得到黄色油状的标题化合物(34.3g，92％)，并用1H NMR波谱鉴定。
(f)2-(2，4-二苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-丁-2-醇
在70℃，氮气下，将1，2，4-三唑钠(12.15g，133mmol)加到(2，4-二氟苯基)-2-[1-(4-碘苯基)乙烯基]环氧己烷[34.3g，89mmol，步骤(e)产物]的无水DMF(350ml)溶液中，混合物搅拌5个小时，冷却，减压除去溶剂，将残留物在乙醚(800ml)和水(2×500ml)之间分配，分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，加入硅胶(60-200μ，75g)，减压除去乙醚，用硅胶柱(40-60μ，300g)处理残留固状物，用己烷和增加的乙酸乙酯(0-75％)洗脱产物，得到白色泡沫状产物(23.8g，61％)，并用1H NMR波谱鉴定。
(g)(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-丁基-2-醇(+)-3-溴樟脑-10-磺酸盐
将(+)-3-溴樟脑-10-磺酸(36.3g，0.110mol)的IMS(40ml)溶液加入步骤(f)产物(50g，0.110mol)的IMS(300ml)溶液中，放入晶种后，在室温放置20个小时使浆状物成粒，再在低温条件下成粒1小时，过滤收集白色固体(22g，0.03mol)。用ChiralcelTMOD柱进行手征性HPLC处理，手征性纯度可达到95％ee，用乙醇/己烷(40∶60)洗脱。
(h)(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-丁-2-醇
将步骤(g)产物(206.5g，0.27mols)加到二氯甲烷(620ml)中，然后用40％的NaOH碱化，混合物在室温搅拌15分钟，分层，用二氯甲烷(310ml)萃取水相，用水(620ml)洗涤有机相，将体积浓缩到245ml，在室温以恒速将己烷(2450ml)加到搅拌的且种入晶种的浓缩物中，所得浆状物于5℃成粒1小时后，过滤得到白色固体(117.4g，0.26mols)，并用1H NMR波谱鉴定。
(i)(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(1-甲基吡唑-5-基)苯基]-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁基-2-醇
在-70℃，将正BuLi(1.6N，24.1ml，0.04mols)加到1-甲基吡唑(3.28g，0.04mols)的THF(370ml)溶液中，维持温度在-60℃以下，搅拌30分钟，在低于-40℃的条件下，加入氯化锌(0.5N，77.1ml，0.04mols)溶液，然后用四(三苯基膦)钯(15％w/w，0.9g)处理，仍在低于-40℃的条件下，以恒速加入步骤(h)产物(6g，0.013mols)的THF(36ml)溶液，温热反应物至室温，回流2小时，再冷却至室温，用乙酸(12ml)和水(120ml)终止反应，保持温度在25℃以下，减压蒸发除去THF，用二氯甲烷(120ml)萃取产物，用二氯甲烷(50ml)进一步提取水相，合并有机萃取液，用水(2×120ml)洗，浓缩得到油状物，往油状物的乙酸乙酯(100ml)搅拌且过滤溶液中加入5-磺基水杨酸(3.3g，0.13mols)的IPA(10ml)溶液，室温搅拌30分钟，过滤收集固体产物，再将其置于乙酸乙酯(50ml)中，用IPA(60ml)重结晶，得到白色固体(7.2g，0.01mols)。将该固体加入二氯甲烷(35ml)和水中然后用40％NaOH碱化，室温搅拌15分钟，分层，水相用二氯甲烷(25ml)再萃取，合并有机相，用水(35ml)洗，有机相被浓缩，得到泡沫状物，鉴定。
[α]D＝-25.6°
C22H19F2N5O.0.5H2O理论值C，63.45；H，4.84；N，16.82。实测值C，63.92；H，4.86；N，16.64。
(i)(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(1-甲基吡唑-5-基)苯基]-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
在50℃，50psi(333KPa)大气压条件下，在5％钯碳存在下，将步骤(i)产物(2.0g，5mmol)的乙醇溶液(50ml)氢化18个小时，再投一次催化剂(0.2g)，继续氢化18个时，用ArbocelTM过滤，滤液减压蒸发，对残留物进行硅胶柱层析，用乙酸乙酯/己烷/二乙胺(0∶95∶5→65∶33∶2)梯度洗脱，合并含有期望产物的组分，减压蒸发，溶残留物于乙酸乙酯中，然后再蒸发，反复三次，用乙醚同样处理三次，得到无色固体，将该固体用含水乙醇重结晶，得到无色固状的亚标题化合物(1.25g，62％)，m.p.144-145℃，[α]D＝-107°(c＝0.1％，CH2Cl2，25℃)。
元素分析(％)
实测值：C，64.26；H，5.13；N，17.07
C22H21F2N5O理论值：C，64.54；H，5.17；N，17.10
[该化合物也披露在共同未决的国际专利申请PCT/EP96/02470实施例67中]。
(k)(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(1-甲基吡唑-5-基)苯基]-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁基磷酸二苄基酯
将步骤(j)的产物(2.0g，4.4mmol)，二苄基二异丙基氨基磷酸酯(2.28g，6.6mmol)，四唑(0.92g，13.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(50mg)的二氯甲烷(30ml)溶液加热回流13个小时，冷却至0℃，加入间-氯过苯甲酸(1.52g，8.8mmol)，搅拌1小时，然后温热至室温，用亚硫酸钠水溶液(10％，30ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)和盐水(30ml)依次洗涤，用(Na2SO4)干燥有机相，真空蒸发溶剂，得到油状物。再用柱层析(硅胶，45g，洗脱液为从甲苯到3.5％二乙胺的甲苯溶液的梯度液)纯化，得到无色油状的所需产物(0.8g，27％)，m/z 671(M++1)。1H N.M.R.(CDCl3)δ＝1.3(d，3H)，3.8(s，3H)，3.85(q，1H)，4.8(m，2H)，4.9(m，2H)，5.2(s，2H)，6.25(s，1H)，6.6(m，1H)，6.8(m，1H)，7.05(m，1H)，7.15(m，2H)，7.2-7.35(m，12H)，7.5(s，1H)；7.8(s，1H)；8.23(s，1H)。
(l)(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(1-甲基吡唑-5-基)苯基]-1-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丁基磷酸二钠
在室温，333Kpa(50p.s.i.)的条件下，将步骤(k)产物(0.5g，0.75mmol)和乙酸钠(0.14g，1.65mmol)的乙醇(20ml)悬浮液在5％钯碳(75mg)上氢化24小时，Tlc分析显示反应不完全，用滤器助垫(Arbacel，商标名)滤除催化剂，然后加入Pearlman催化剂(75mg)，继续进行氢化反应72个小时，用Arbacel垫滤除催化剂，真空除去溶剂，用二氯甲烷(20ml)溶解残留物，滤器助垫(Hiflow，商品名)过滤以除去多余的乙酸钠，真空蒸发溶剂，经乙醚研磨后，得到白色固状的标题化合物(0.250g，68％)。实测值：C，46.66；H，4.87，N，11.82：C22H22F2N5Na2O4P.0.09Et2O理论值：C，46.62；H，4.36；N，12.16％。1H N.M.R.(DMSO)δ＝1.2(d，3H)，3.75(q，1H)，3.8(s，3H)，5.1，5.5(AB系统，2H)，6.3(s，1H)，6.6(m，1H)，6.9(m，1H)，7.2，7.4(AB系统，4H)，7.4(m，3H)，7.45(m，1H)，7.6(s，1H)；9.1(s，1H)。
实施例9
实施例1，3和8的化合物(其本身或其二钠盐)的水溶性与其相应母体化合物(非磷酸化，游离碱型式)的水溶性的比较，结果见下表。
化合物 溶解度(mg/ml)
实施例1 ＞150
母体 2
实施例3 ＞1
母体 0.6
实施例8 ＞50
母体 0.01
实施例10
静脉注射的水溶性制剂
成分 mg/ml
实施例1化合物 100.00
氢氧化钠 22.80
浓盐酸 q.s.*
注射用水 加至1.00ml
*用足量的5M盐酸调整终溶液的pH范围在8.5-9.5。
Claims (15)
1.式I化合物或其药用盐，
R1-OP(O)(OH)2
其中R1是式Ia基团，
其中R2表示被一或多个卤素取代的苯基；
R3表示H或甲基；
R3a表示H或与R3一起表示＝CH2，且
R4表示5或6元的含氮杂环，其可以被一或多个如下基团选择取代：卤素，＝O，可以被CN和(C6H4)-OCH2CF2CHF2选择取代的苯基或CH＝CH-(C6H4)-OCH2CF2CHF2；或被一或多个选自卤素和甲基吡唑基的基团取代的苯基。
2.权利要求1要求的化合物，其中R2为2，4-二氟苯基。
3.权利要求1要求的化合物，其中R3为H或甲基。
4.权利要求2要求的化合物，其中R3为H或甲基。
5.权利要求1要求的化合物，其中R4代表或包括三唑基，嘧啶基或噻唑基。
6.权利要求2要求的化合物，其中R4代表或包括三唑基，嘧啶基或噻唑基。
7.权利要求3要求的化合物，其中R4代表或包括三唑基，嘧啶基或噻唑基。
8.权利要求4要求的化合物，其中R4代表或包括三唑基，嘧啶基或噻唑基。
9.上述权利要求任一要求的化合物，其为2-(2，4-二氟苯基)-1，3-双(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙基磷酸二氢酯；或(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁基磷酸二氢酯；或它们的药用盐。
10.含有权利要求1定义的式I化合物或其药用盐及药物可接受的赋型剂，稀释剂或载体的药物制剂。
11.权利要求1定义的式I化合物或其药用盐用作药物。
12.权利要求1定义的式I化合物或其药用盐用于制备用于治疗或预防真菌感染的药物。
13.权利要求1定义的式I化合物或其药用盐的生产方法，其包括将式II的化合物磷酸化，
R1OH II
其中R1如权利要求1定义；并且如需要或必要的话将所得化合物转变成其药用盐，反之亦然。
14.权利要求13要求的方法，其包括从式V化合物中去除羟基保护基的步骤，
R1-OP(O)(ORc)(ORd) V
其中R1如权利要求1定义，Rc和Rd分别代表选自由一或多个卤原子选择取代的苄基的羟基保护基团。
15.如权利要求14定义的式V化合物。
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