NO323771B1 - Triazolderivater nyttige i terapi - Google Patents

Triazolderivater nyttige i terapi Download PDF

Info

Publication number
NO323771B1
NO323771B1 NO19983560A NO983560A NO323771B1 NO 323771 B1 NO323771 B1 NO 323771B1 NO 19983560 A NO19983560 A NO 19983560A NO 983560 A NO983560 A NO 983560A NO 323771 B1 NO323771 B1 NO 323771B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
difluorophenyl
mmol
Prior art date
Application number
NO19983560A
Other languages
English (en)
Other versions
NO983560D0 (no
NO983560L (no
Inventor
Charles W Murtiashaw
Stuart Green
Peter T Stephenson
Original Assignee
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Ireland Pharmaceuticals filed Critical Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Publication of NO983560D0 publication Critical patent/NO983560D0/no
Publication of NO983560L publication Critical patent/NO983560L/no
Publication of NO323771B1 publication Critical patent/NO323771B1/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10Antimycotics
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6515Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6518Five-membered rings
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelsen vedrører triazol-derivater som angitt i krav 1, nyttige i terapi (spesielt i behandlingen av fungale infeksjoner hos mennesker og andre pattedyr), deres anvendelse som angitt i krav 8, formuleringer som inkluderer dem som angitt i krav 7 og fremgangsmåter for deres produksjon som angitt i krav 9.
Et stort antall antifungale triazol-forbindelser er kjent.
For eksempel viser Europeisk patentsøknad 0440372, Eksempel
7, (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-<5-fluor-4-pyrimidinyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-ol (også kjent som voriconazole) som har spesielt god aktivitet mot den kli-nisk viktige Aspergillus spp fungi. Imidlertid har forbindelsen lav løselighet i vandige media, noe som nødvendig-gjør bruken av komplekseringsmidler for å oppnå tilfreds-stillende vandige formuleringer slik som intravenøse formuleringer. Europeisk patentsøknad 0440372 foreslår ko-formuleringer med cyklodekstrinderivater for å forbedre løselighet; imidlertid, er det alltid ønskelig å holde antall ingredienser i en formulering på et minimum for å minimalisere mulige bi-reaksjoner i pasienter.
UK Patentsøknad 2,128,193 viser fosforsyreestere for bruk
som plantefungicider og insekticider.
Maurin et al [Int. J. Pharm, 1993, 94 (1-3), 11-14] beskriver a- (2,4-difluorfenyl) -a-[(l- (2- (3-pyridyl) fenyletenyl) ]-1H-1,2,4-triazol-l-etanolbismesylat, som sies å være et antifungalt middel med høy løselighet.
Andre antifungale triazolmidler er kjent fra Europa-patent-søknaden 0576201 og den internasjonale patentsøknad WO 97/01552.
Europa-patentsøknaden 0413674 beskriver dannelsen av prodroger av terapeutiske glykosidaseinhibitorer ved å fosforylere en fri hydroksygruppe i molekylet. Imidlertid beskrives ikke noen fosforylering av tertiære hydroksygrup-per.
Det er funnet at antifungale triazol-forbindelser av typen som omfatter en tertiær hydroksygruppe, som inkluderer (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluor-4-pyrimidinyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-ol, kan konverteres til pro-legemidler som har kraftig forbedret løselighet, men som konverteres enkelt in vivo for å gi den ønskede aktive enheten.
Ifølge oppfinnelsen, er det fremskaffet en forbindelse med formel I
hvor R<1>representerer ikke-hydroksydélen av en triazol-antifungal forbindelse av den typen som omfatter en tertiær hydroksygruppe;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (heri benevnt "forbindelsene ifølge oppfinnelsen").
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er forskjellige fra tidligere kjent teknikk fordi den tertiære hydroksygruppen i de antifungale triazol-forbindelsene av denne typen ikke tidligere egnet seg til funksjonalisering.
Farmasøytisk akseptable salter som kan nevnes, inkluderer alkalimetallsalter av fosfatgruppen, for eksempel di-natrium eller di-kaliumsalter; og salter med et amin mot-ion, for eksempel etylendiamin, glycin- eller cholin-salter.
Fortrinnsvis representerer R<1>en gruppe med formel Ia,
hvor
R<2>representerer fenyl substituert med ett eller flere halogenatomer;
R<3>representerer H eller CH3;
R<3a>representerer H, eller sammen med R<3>kan representere =CH2; og
R<4>representerer en 5- eller 6-leddet nitrogen-inneholdende heterocyklisk ring som er valgfritt substituert med en eller flere grupper utvalgt fra halogen, =0, fenyl [substituert med en gruppe utvalgt fra CN og (C6H4) -OCH2CF2CHF2] eller CH-CH- (C6H4) -0CH2CF2CHF2; eller fenyl substituert med en eller flere grupper utvalgt fra halogen og metylpyrazo-lyi-
Når R<1>representerer en gruppe med formel Ia, som definert over, er R2 fortrinnsvis 2,4-difluorfenyl, og R<3>er fortrinnsvis H eller metyl.
Nitrogen-inneholdende heterocykliske ringer som R<4>kan representere eller omfatte, inkluderer triazolyl, pyrimidinyl og tiazolyl.
Foretrukne spesifikke grupper som R<1>kan representere, inkluderer; De antifungale triazol-forbindelsene som tilsvarer gruppene (a)-(g) over er: (a) D-0870 (under utvikling av Zeneca, se også eksempel 19, Europeisk patentsøknad 0472392); (b) fluconazol (solgt av Pfizer, se også UK patentsøknad 2099818); (c) Eksempel 7 i Europeisk patentsøknad 0440372, også kjent som voriconazol; (d) Eksempel 35 i US patent nr. 4,952,232; (e) forbindelsen i Eksempel 8 av den foreliggende oppfinnelsen; (f) forbindelse A i WO 95/22973 (se side 29), originalt foreslått som forbindelse 30 i Eksempel 27 i EP 567982; og (g) ER-30346 (se Drugs of the Future, 1996, 21(l):20-24, Tetrahedron Letters, Vol. 37, 45, s. 8117-8120, 1996 og Europeisk patentsøknad 0667346, Eksempel 88). Den foreliggende oppfinnelsen fremskaffer også en fremgangsmåte for fremstillingen av en forbindelse med formel I, som definert over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som omfatter å fosforylere en forbindelse med formel II,
hvorR<1>er som definert over;
og der det er ønsket eller nødvendig å konvertere den
. resulterende forbindelsen til et farmasøytisk akseptabelt salt eller vice versa.
Fosforyleringen kan utføres ved å bruke de følgende trinnene (l)-(3): (1) Å reagere en forbindelse med formel II, som definert over, med en forbindelse med formel III,
hvor Ra og R<b>uavhengig representerer Ci-6-alkyl, fenyl eller substituert fenyl, eller sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet kan representere en ring slik som en morfolinring; og R<c>og Rd uavhengig representerer hydroksybeskyttende grupper utvalgt fra benzyl som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer; for å gi en fosfitt-forbindelse med formel IV,
hvorR<1>,Rc og Rd er som definert over.
Reaksjonen kan utføres i et løsemiddel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig (for eksempel metylenklorid) i nærvær av en mild syre (for eksempel tetrazol, 5-metyltetrazol eller pyridinium-hydrobromid) og valgfritt 4-dimetylaminopyridin, ved romtemperatur eller over. (2) Å reagere det resulterende fosfittet med formel IV med en oksidant (for eksempel en persyre slik som 3-klorperok-sybenzosyre, eller H2O2), for å gi et fosfat med formel V,
hvorR<1>,Rc og Rd er som definert over. Reaksjonen kan utføres i et løsemiddel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig (for eksempel metylenklorid eller etylacetat) under romtemperatur (for eksempel 0- -20°C) . (3) Å fjerne den hydroksybeskyttende gruppen fra forbindelsen med formelen V for å gi en forbindelse med formel I, som definert over.
Som et alternativ til trinn (1), kan fosfitter med formelen IV fremstilles ifølge trinnene (IA) og (IB):
(IA) Reaksjon av en forbindelse med formel II, som definert over, med PCI3i nærvær av en base for å gi en postulert intermediatforbindelse med formel VI,
hvor R<1>er som definert over. Reaksjonen kan utføres i et løsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig (for eksempel metylenklorid eller etylacetat) ved en temperatur i området -20°C til +20°C (for eksempel 0°C) . Egnede baser inkluderer pyridin og N-metylimidazol.
(IB) Reaksjon av forbindelsen med formel VI med en forbindelse med formelR<c>OH og/ellerR<d>OH (hvorR<c>og Rd er som definert over) for å gi en forbindelse med formel IV, som definert over. Reaksjonen utføres uten isolering av for-
bindelsen med formel VI, ved en temperatur rundt romtemperatur.
Hydroksybeskyttelsesgrupper som R<c>og Rd kan representere, inkluderer 2,6-diklorbenzyl eller 2-klor-6-fluorbenzyl. Benzylgrupper kan fjernes ved å bruke katalytisk hydrogene-ring (for eksempel over Pearlmans katalysator eller palladium-på-kull) eller bromtrimetylsilan.
Hvis trinn (3) utføres i nærvær av natriumacetat eller natriumhydroksid, kan di-natriumsaltet oppnås direkte.
Prosesstrinn (3) ovenfor og mellomproduktene med formel V utgjør ytterligere aspekter av oppfinnelsen. Forbindelser med formlene II og III er enten kjent eller er tilgjengelig ved å bruke kjente teknikker.
Det vil være åpenbart for fagmannen at sensitive funksjo-nelle grupper kan trenge beskyttelse og avbeskyttes i løpet av syntesen av en forbindelse av oppfinnelsen. Dette kan oppnås ved konvensjonelle teknikker, for eksempel som beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis av T W Greene og P G M Wuts, John Wiley and Sons Inc., 1991.
Forbindelsene av oppfinnelsen er nyttige fordi de utøver farmakologisk aktivitet i dyr, inklusive mennesker. Spesielt er forbindelsene nyttige i behandling eller forebygging av fungale infeksjoner. For eksempel er de nyttige i å behandle topikale fungale infeksjoner i mennesket forårsaket av, blant andre organismer, arter av Candida, Trichophyton, Microsporum eller Epidermophyton, eller i mucosal-infeksjoner forårsaket av Candida albicans (f.eks. trøske og vaginal candidiasis). De kan også brukes i behandligen av systemiske fungal-infeksjoner av for eksempel arter av Candida (f.eks. Candida albicans), Crypto-coccus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumiga tus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma eller Blastomyces.
Således er det ifølge et annet aspekt av oppfinnelsen, fremskaffet anvendelse av forbindelsene av oppfinnelsen ved fremstilling av et medikament for behandling eller for-hindring av fungale infeksjoner.
In vitro-evalueringen av de anti-fungale aktivitetene av forbindelsene av oppfinnelsen kan utføres ved å bestemme minimum-inhiberingskonsentrasjonen (m.i.c.), som er den konsentrasjonen av testforbindelsene, i et egnet medium, hvor veksten av den spesielle mikroorganismen mislykkes i å skje. I praksis inokuleres en serie med agar-plater, som hver har testforbindelsen inkorporert i en spesiell konsentrasjon, med en standardkultur av for eksempel Candida albicans og hver plate inkuberes deretter i 48 timer ved 37°C. Platene undersøkes deretter for nærvær eller fravær av vekst av soppen og den passende m.i.c.-verdien noteres. Andre mikroorganismer brukt i slike tester kan inkludere Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccous, Coccidioides immitis og Torulopsis glabrata.
Noen forbindelser ifølge oppfinnelsen kan, selv om de er aktive in vivo, ikke oppvise aktivitet i disse in vitro-testene.
In vivo-evalueringen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan utføres i en serie av dosenivåer med intraperitoneale eller intravenøse injeksjoner, eller ved oral administrasjon, til mus som er inokulert med for eksempel en stamme av Candida albicans eller Aspergillus fumigatus. Aktiviteten er basert på overlevelse av en behandlet gruppe med mus etter død av en ubehandlet gruppe med mus. Dosenivået hvor forbindelsen fremskaffer 50% beskyttelse mot den letale effekten av infeksjonen (PD5o) noteres. For Aspergillus spp.- infeksjonsmodelier, tillater antall mus kurert fra infeksjonen etter en sett-dose ytterligere vurdering av aktivitet.
For bruk i mennesker kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres alene, men vil generelt bli administrert i en blanding med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff utvalgt med hensyn til den beregnede administrasjonsruten og en standard farmasøytisk praksis. For eksempel kan de bli administrert oralt i form av tabletter som inneholder slike eksipienter som stivelse eller laktose, eller i kapsler eller ovuler enten alene eller i tett blanding med eksipienter, eller i form av eliksirer, løsninger eller suspen-sjoner som inneholder smaks- eller farge-stoffer. De kan injiseres parenteralt, for eksempel, intravenøst, intra-muskulært eller subkutant. For parenteral administrasjon brukes de mest i form av en steril vandig løsning som kan inneholde andre substanser, for eksempel nok salter eller glukose til å gjøre løsningen isoton med blod.
For oral og parenteral administrasjon til humane pasienter vil det daglige dosenivået av forbindelsene av oppfinnelsen være fra 0,01 til 20 mg/kg (i enkle eller delte doser) når de administreres ved enten den orale eller parenterale ruten. Således vil tabletter eller kapsler av forbindelsene inneholde fra 5 mg til 0,5 g av aktiv forbindelse for administrasjon enkeltvis eller to eller flere på en gang, som passende. Legen vil i hvert tilfelle bestemme den vir-kelige dosen som vil være mest egnet for den individuelle pasient og den vil variere med alder, vekt og den enkelte pasients respons. Dosene over er eksempler på gjennom-snittstilfellet; det kan selvfølgelig være individuelle tilfeller hvor høyere eller lavere doseområder er fordel-aktige.
Alternativt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres i form av en stikkpille eller pessar, eller de kan appliseres topikalt i form av en lotion, løsning, krem {for eksempel som omfatter en vandig emulsjon av polyetylen-glykoler eller flytende parafin); eller de kan inkorporeres ved en konsentrasjon på mellom 1 og 10%, i en salve som består av en hvit voks eller hvit, myk parafinbase sammen med slike stabilisatorer og konserveringsmidler som kan være krevet.
Således er det ifølge et annet aspekt av oppfinnelsen fremskaffet en farmasøytisk formulering som inkluderer fortrinnsvis mindre enn 50.vekt% av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i tett blanding med et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff, diluent eller bærerstoff. Vandige intravenøse formuleringer er av spesiell interesse.
Oppfinnelsen illustreres ved de følgende eksemplene.
Eksempel 1
2-( 2, 4- Difluorfenyl)- 1, 3- bis( lff- 1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2-
propyl dihydrogenfosfat
(a) Dibenzyl 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 1, 3- bis( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl) - 2- propylfosfat
Metode A
En løsning av 2-(2,4-difluorfenyl)-1,3-bis(lff-1,2,4-triazol-l-yl) propan-2-ol {også kjent som fluconazol, 10,0 g, 32,6 mmol), lff-tetrazol (6,85 g, 97,8 mmol), dibenzyl di- isopropyl fosforamidit (22,55 g, 65,2 mmol) i metylenklorid (100 ml) ble rørt ved romtemperatur under nitrogenatmosfære i 2 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til 0°C, og en løsning av 3-klorperoksybenzolsyre (13,5 g, 50-55% vekt/vekt, 39,1 mmmol) i metylenklorid (50 ml) ble tilsatt mens temperaturen ble opprettholdt ved 0°C. Den resulterende blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur i 1 time før den ble vasket med vandig natriummetabisulfitt og natriumbikarbonat. Etter tørking (MgS04) ble løsemidlet fjernet og erstattet med metylisobutylketon (37 ml) og tert-butylmetyleter (74 ml). Etter granulering ved -10°C i 1 time, ble produktet filtrert og vasket med iskald iso-metyl-butylketon og tert-butylmetyleter (1:3, 15 ml) og tørket ved 50°C under vakuum i 18 timer for å gi undertittelforbindelsen (16,05 g, 87%), smp. 93°C.
Funnet: C, 57,12; H, 4,46; N, 14,85. C27H25F2N6O4P krever C, 57,24; H, 4,46; N, 14,84%.
m/z 567 (MH<+>)
<J>H NMR (300 MHz, CDCI3) = 4,90 (2, 2H) , 4,95 (d, 2H), 5,05 (d, 2H), 5,19 (d, 2H), 6,58-6,73 (rn, 2H), 6,88-6,95 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 4H), 7,32-7,38 (m, 6H), 7,80 (s, 2H), 8,36 (2, 2H)
Metode B
Til rørt etylacetat (1530 ml) ble det tilsatt 2-(2,4-difluorfenyl) -1, 3-(1H,1,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol(også kjent som flucanazol, 306 g, 1,00 mol) og pyridin (237,3 g, 3,00 mmol) før avkjøling til 0°C. Fosfortriklorid (137,4 g, 1,00 mol) ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen under opprettholdelse av temperaturen mellom 0-5°C før reaksjonsblandingen ble tillatt å varmes til 15°C over 30 minutter. Benzylalkohol (216 g, 2,00 mol) ble deretter tilsatt over 30 minutter ved 15-20°C. Etter ytterligere 30 minutter ble hydrogenperoksid (27,5% vekt/vekt i vann, 373
g) under opprettholdelse av temperaturen ved 15-20°C. Etter 30 minutter ble den vandige fasen fjernet og den
organiske fasen vasket med vandig natrium-metabis-sulfitt, fortynnet saltsyre og vann. Løsemidlet ble fjernet ved redusert trykk og erstattet med metyl-isobutylketon (850 ml) og tert-butyl-metyleter (1132 ml). Etter granulering ved 20°C i 1 time og ved 0°C i 1 time, ble produktet filtrert og vasket med iskald tert-butyl metyleter (2 x 220 ml) og tørket ved 50°C under vakuum i 18 timer for å gi undertittelforbindelsen (358 g, 63%). Smeltepunktet og spektroskopiske data var identiske med det stadfestet for metode A.
(b) 2-( 2, 4- Difluorfenvl)- 1, 3- bis( 1H- 1, 2, 4- triazol-1- yl)- 2- propyl dihydroqenfosfat
En slurry av forbindelsen fra trinn (a) (9,80 g, 17,3 mmol), 5% palladium-på-kull katalysator (50% våt, 1,0 g) og natriumhydroksid (1,38 g, 34,6 mmol) i vann (26 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og 414 kPa (60 p.s.i.) i 20 timer. Løsningen ble filtrert gjennom en pute av celite
(varemerke) og vasket med vann (5 ml) . Toluen ble separert og den vandige fasen avkjølt til 0°C hvorpå svovelsyre (1,70 g, 17,3 mmol) ble tilsatt. Den resulterende slurry'en ble granulert ved 0°C i 1 time og deretter filtrert, vasket med vann (2 x 5 ml) og tørket under vakuum ved 50°C for å gi tittelforbindelsen (5,80 g, 87%), smp. 223-224°C.
Funnet: C, 40,28, H, 3,39; N, 21,63. C13Hi3F2N604<p>krever C, 40,43; H, 3,39; N, 21,76%.
<*>H NMR (300 MHZ, DMSO) 8 = 5,07 (d, 2H) 5,24 (d, 2H), 6,77-6,83 (m, 1H), 7,00-7,18 (m, 2H), 7,75 (s, 2H), 8,53 (2, 2H)
Eksempel 2
2-( 2, 4- Difluorfenyl)- 1, 3- bis( lff- 1, 2- 4- triazol- l- yl)- 2- propyl natriumfosfat
En løsning av forbindelsen fra Eksempel l(a) (10,0 g, 17,7 mmol) og natriumacetat (2,90 g, 35,3 mmol) i etanol (160 mol) og vann (20 ml) ble hydrogenert over Pearlmans katalysator (1,00 g) ved romtemperatur og 345 kPa (50 p.s.i) i 16 timer. Løsningen ble filtrert gjennom en pute av celite (varemerke) og løsningsmidlene fjernet ved redusert trykk for å gi en tykk sirup. Denne ble løst i etanol (100 ml) ved hjelp av sonikering og varmet til refluks. Den resulterende løsningen ble tillatt å avkjøle langsomt og granulert i 1 time ved romtemperatur. Produktet ble filtrert, vasket med etanol (10 ml) og tørket under vakuum ved 50°C for å gi tittelforbindelsen (4,48 g, 59%). Smp. 160-162°C<X>H NMR (300 MHz, D20) 8 = 5,01 (d, 2H), 5,40 (d, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 7,11 (rn, 1H), 7,63 (s, 2H), 8,68 (s, 2H)
Eksempel 3
( 2R, 3S)- 2-( 2, 4- Difluorfenyl)- 3-( 5- fluor- 4- pvrimidinvl) -1-( lilf- 1, 2, 4- triazol- l- yl) - 2- butyl dihydrogenfosfat
(a) Dibenzyl( 2R, 3S)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 3-( 5- fluor- 4-pyrimidinyl)- 1-( 1H, 1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2- butyl
En løsning av (2R,33}-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluor-pyrimidinyl)-1-( 1H- 1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol (forbindelsen i Eksempel 7, EP 0440372, også kjent som voriconazol, 17,0 g, 48,7 mmol), 4-dimetylaminopyridin (10,2 g, 83,5 mmol), lff-tetrazol (10,2 g, 146 mmol) og dibenzyl-diisopropylfosforamidit (33,6 g, 97,4 mmol) i metylenklorid (100 ml) ble rørt ved refluks i 2 timer og ytterligere 16 timer ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med saltsyre og deretter natriumbikar bonat, tørket (MgS04) og konsentrert. Råproduktet fosfitt ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, 300 g, eluert med 3:1 til 1:1 heksan:etylacetat gradient) for å gi en blekgul olje. Denne ble løst i metylenklorid (100 ml) og avkjølt ved -10°C, hvorpå en løsning av 3-klorperoksybenzo-syre (14,8 g, 57% vekt/vekt, 48,9 mmol) i metylenklorid (100 ml) ble tilsatt under opprettholdelse av temperaturen under 0°C. Den resulterende blandingen ble tillatt å varmes til romtemperatur i 10 minutter før vasking med vandig natrium-metabisulfitt og natrium-bikarbonat. Etter tørking (MgS04) og konsentrering ble råproduktet renset ved kolon-nekromatograf i (silikagel, 300 g, eluerte med etylacetat) for å gi undertittelforbindelsen som en viskøs sirup (17,86, 60%).
m/z 610 (MH<+>)
<l>H NMR (300 MHz, CDC13) S = 1,39 (d,- 3H), 4,41 (Q, 1H) , 4,79 (d, 2H), 4,96 (d, 2H), 5,34 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 6,59-6,66 (m, 1H), 6,72-6,82 (rn, 1H), 7,02-7,18 (m, 3H), 7,23-7,37 (m, 8H), 7,79 (s, 1H), 8,46 (d, 1H9, 8,52 (s, 1H), 8,90 (d, 1H).
(b) ( 2R, 3S)- 2-( 2, 4- Difluorfenyl)- 3-( 5- fluor- 4- pyrimidinyl)- 1-( lff- 1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2- butyldihydrogenfosfat
En løsning av forbindelsen fra trinn (a) (5,0 g, 8,73 mmol) i metanol (100 ml) ble hydrogenert over Pearlmans katalysa tor (1,0 g) ved romtemperatur og ved 414 kPa (60 p.s.i.) i 16 timer. Løsningen ble filtrert gjennom en pute av celite
(varemerke) og konsentrert. Råproduktet ble gjenløst i varm metanol (20 ml) og granulert ved 0°C i 1 time. Etter filtrering og vasking med metanol (5 ml) ble produktet tør-ket under vakuum ved 50°C for å gi tittelforbindelsen (1,72 g, 49%) . Smp. 145-146°C.
<*>H NMR (300 MHz, DMSO) 6 = 1,31 (d, 3H), 4,01 (q, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 6,90-6,97 (m, 1H), 7,04-7,14 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,89 (d, 1H) .
Eksempel 4
( 2R, 3S)- 2-( 2, 4- Difluorfenyl- 3-( 5- fluor- 4- pyrimidinyl)- 1-( 1H , 1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2- butyl dihydroqenfosfat ( alternativ preparasjon
(a) Bis( 2- klor- 6- fluorbenzyl)( 2R, 3S)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)-3-( 5- fluor- 4- pyrimidinyl)- 1-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl)-2-butyl- fosfat
En løsning av (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluor-4-pyrimidinyl) -1- (lJf-1,2, 4-triazol-l-yl) butan-2-ol(forbindelsen fra Eksempel 7, EP 0440372, også kjent som voriconazol, 10,0 g, 28,6 mmol) og 1-metyimidazol (9,40 g, 114 mmol) i metylenklorid (30 ml) ble avkjølt til 0°C hvorpå en løsning av fosfortriklorid (4,73 g, 34,4 mmol) i metylenklorid (20 ml) ble tilsatt. Under opprettholdelse av temperaturen under 10°C. Etter 15 minutter ble en løs-ning av 2-klor-6-fluorbenzylalkohol (12,0 g, 74,4 mmol) i metylenklorid (40 ml) tilsatt ved mellom 0-10°C. Etter 30 minutter ble hydrogenperoksid (25 ml, 30% løsning i vann) tilsatt dråpevis under opprettholdelsen av temperaturen under 20°C med kjøling. Etter ytterligere 1 time ble reaksjonsblandingen separert og den organiske fasen ble vasket med vann (2 x 100 ml), tørket (MgS04) og konsentrert. Den resulterende viskøse oljen ble granulert med tert-butyl metyleter (60 ml) i 2 timer ved 0°C. Produktet ble filtrert, og vasket med tert-butyl metyleter (20 ml) og tørket ved 50°C in vacuo i 18 timer for å gi undertittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk faststoff (18,1 g, 88% utbyt-te), smp. 140-141°C.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 = 1,39 (d, 3H) , 4,33 (q, 1H), 5,08 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,27 (d, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,32 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 6,60-6,75 (m, 2H), 6,92-7,07 (m, 2H), 7,11-7,37 (m, 5H), 7,81 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,91 (s, 1H)
(b) ( 2R, 3S)- 2-( 2, 4- Difluorfenyl)- 3-( 5- fluor- 4- pyrimidi-nvl)- 1-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2- butyl dihydrogenfosfat
En blanding av forbindelsen fra trinn (a) {50 g, 70 mmol), natriumhydroksid (8,40 g, 210 mmol) og 5% palladium-på-kull katalysator (10 g) i toluen (450 ml9 og vann (150 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og 414 kPa (60 p.s.i.) i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite (varemerke) og toluenlaget separert og kastet. Det vandige laget ble deretter vasket med metylenklorid (2 x 75 ml) og toluen (2 x 75 ml) og deretter avkjølt til 0°C hvorpå svovelsyre (10,3 g, 105 mmol) ble tilsatt. Etter granulering ved 0°C i 1 time ble produktet filtrert, vasket med vann (60 ml) og tørket under vakuum ved 50°C i 16 timer for å gi tittelforbindelsen (20,5 g, 68%). Proton NMR-data var identiske til dem oppnådd i Eksempel 3(b).
Funnet: C, 44,48; H, 3,45; N, 16,19. Ci6Hi5F3N504<p>krever C, 44,77; H, 3,52; N, 16,31%.
Eksempel 5
( 2R, 3S)- 2-( 2, 4- Difluorfenyl)- 3-( 5- fluor- 4- pyrimidinyl)- 1-( lff- 1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2- butyl( 2- hydroksyetyl) trimetyl-ammoniumhydroqenf osf atdihydrat
Til en rørt slurry av forbindelsen fra Eksempel 3(b) (214,7 g, 500 mmol) i aceton (2070 ml) ble det tilsatt en løsning av cholin-bikarbonat (75% vekt/vekt i vann, 110 g, 500 mmol) over 10 minutter. Slurryen ble varmet til refluks i 20 minutter, filtrert gjennom en pute av celite (varemerke) for å fjerne uløselig materiale og deretter avkjølt til 20°C og granulert i 1 time. Det resulterende produktet ble samlet ved filtrering, vasket med aceton (2 x 250 ml) og tørket ved 20°C under vakuum i 18 timer for å gi tittelforbindelsen (233,3 g, 74%), smp. 114-115°C.
<*>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 = 1,23 (d, 3H), 3,07 (s, 9H), 3,38 (t, 2H), 3,60 (q, 1H), 3,78 (q, 2H), 5,50 (s, 2H), 6,72-6,80 (m, 1H), 6,94-6,80 (m, 1H), 6,94-7,01 (m, 1H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 9,35 (s, 1H).
Eksempel 6
2-( 2, 4- Difluorfenyl)-1-(3-{( E)- 4-( 2, 2, 3, 3- tetrafluorprop-oksy) styryll- lH- 1, 2, 4- triazol- l- yl}- 3-( lff- 1, 2, 4- triazol- l-yl) - 2- propyl dihydrogenfosfat
(a) Dibenzyl 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 1- f3- f( E) - 4- ( 2, 2, 3, 3-tetraf luorpropoksy) styryll- lff- 1, 2, 4- triazol- l- yl}- 3-( lff- 1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2- propylfosfat
2-(2,4-Difluorfenyl)-l-{3-[(E) -4- (2,2,3,3-tetrafluorprop-oksy) styryl]-lH-l, 2, 4-triazol-l-yl}-3(ltf-1,2,4-triazol-l-yl) propan-2-ol (racematet fra Eksempel 19, EP 0472392, 475 mg, 0,88 mmol), 1/f-tetrazol (185 mg, 2,64 mmol) og dibenzyl-diisopropylfosforamidit (607 mg, 1,76 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble rørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 20 timer. Blandingen ble deretter avkjølt
til 0°C, og hydrogenperoksid {1,0 ml, 30% løsning i vann) ble tilsatt dråpevis under opprettholdelse av temperaturen under 20°°'Den resulterende blandingen ble rørt ved 20°C i 30 minutter før det organiske laget ble separert, hvilket ble vasket med vann, tørket (MgS04) og løsningsmidlet dampet inn. Den resulterende blekgule oljen ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, eluerte med etylacetat/ heksan) for å gi undertittelforbindélsen som en viskøs sirup (595 mg, 84%).
<X>H NMR (300 MHz, CDC1) 8 = 4,37 (t, 2H), 4,91 (d, 2H), 4,97 {d, 2H), 5,02 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 6,05 (tt, 1H), 6,59-6,78 (m, 2H), 6,82 {d, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,91-7,00 (m, 1H), 7,21-7,38 {m, 10H), 7,42 (d, 2H), 7,42 (d, 1H>, 7,79 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,39 (s, 1H)
(b) 2- ( 2, 4- Di fluor fenyl) - l- 3-[ ( E) - 4- ( 2, 2, 3, 3- tetraf luor-propoksy) styrvll- lff- l, 2, 4- trizaol- l- yl}- 3- ( lff- 1, 2, 4-triazol- l- yl)- 2- propyl dihydroqenfosfat
En løsning av forbindelsen fra trinn (a) (298 mg, 0,37 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med bromtrimetylsilån (254 mg, 1,66 mmol) og pyridin (180 mg, 310 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved 0°C i 3 timer og deretter bråkjølt
("quenched") med vann (1 ml) som inneholdt natriumhydroksid (96 mg, 2,41 mmol). Blandingen ble deretter surgjort med fortynnet svovelsyre og produktet ekstrahert inn i etylacetat. Etter vasking med saltløsning ble etylacetatfasen tørket (MgSCM og løsemidlet dampet inn for å gi tittelforbindelsen som et blekgult skum (202 mg, 88%).
Eksempel 7
( 2RS, 3RS) - 3- ( 4- f4- Cyanofenylltiazol- 2- yl) - 2- ( 2, 4- difluorfenyl) - 1-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2- butyldihydrogenfosfat
(a) Dibenzyl ( 2RS, 3RS)- 3-( 4- fcyanofenyl] tiazol- 2- yl)- 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 1-( lff- 1, 2, 4- triazol- l- yl)-2-butyl-fosfat
3-[4- (4-Cyanofenyl) tiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl) -1- ( 1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol (Eksempel 88, EP 0667346, 900 mg, 2,06 mmol), lff-tetrazol (432 mg, 6,18 mmol), 4-dimetylaminopyridin (100 mg, 0,82 mmol) og dibenzyl-diisopropylfosforamidit (1,42 g, 4,12 mmol) i metylenklorid (10 ml) ble refluksert under en nitrogenatmosfære i 10 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til 0°C, og hydrogenperoksid (2,5 ml, 30% løsning i vann) ble tilsatt dråpevis under opprettholdelse av temperaturen under 20°C. Den resulterende blandingen ble rørt ved 20°C i 30 minutter før det organiske laget ble separert, hvilket ble vasket med vann, tørket (MgS04} og løsemidlet ble dampet inn. Den resulterende blekgule oljen ble renset ved kolonnekromatografi
(silikagel, eluerte med etylacetat/heksan) for å gi under-tittel forbindelsen som en viskøs sirup (732 mg, 51%).
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 = 1,40 (d, 3H), 4,38 (q, 1H), 4,81-4,96 (m, 4H), 5,40 (d, 1H), 5,43 (d, 1H), 6,62-6,71 (m, 1H), 6,74-6,82 (m, 1H), 7,15-7,37 (m, 10H), 7,58 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,48 (s, 1H)
(b) ( 2RS, 3RS) - 3- ( 4- f4- Cyanofenylltiazol- 2- yl) - 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 1( ltf- 1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2- butyl dihydroqenfosfat
En løsning av forbindelsen fra trinn (a)(310 mg, 0,44 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble avkjølt under 0°C og deretter behandlet med bromtrimetylsilan (303 mg, 1,98 mmol) og pyridin (215 mg, 3,70 mmol). Den resulterende reaksjonen ble rørt ved 0°C i 3 timer og deretter stoppet med vann (1 ml) som inneholdt natriumhydroksid (115 mg, 287 mmol). Et gult precipitat ble dannet, hvilket ble isolert ved filtrering og deretter fordelt mellom fortynnet svovelsyre og metylenklorid. Den organiske fasen ble vasket med saltløsning, tørket (MgSC^) og løsningsmidlet ble dampet for å gi tittelforbindelsen som et blekgult faststoff (80 mg, 35%).
*H NMR (300 MHz, DMSO), 8 = 1,38 (d, 3H), 4,22 (q, 1H), 5,37 (d, 1H), 5,41 (d, 1H), 6,88-6,97 (m, 1H), 7,09-7,19 (m, 1H), 7,31-7,40 (rn, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,87 (d., 2H) , 8,05 (d, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,65 (s, 1H)
Eksempel 8
( 2R, 3S) - 2- ( 2, 4- Difluorfenyl) - 3- f4- ( l- metylpyrazol- 5-yl) fenyll- 1-( 1, 2, 4- triazol- l- yl) 2- butyl dinatrlumfosfat (a) 0, N- dimetyl- 4- jodbenzenhydroksadmidsyre
En løsning av pyridin (104 g, 1,32 mol) i diklormetan (115 ml) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 4-jodbenzoyl-klorid (251 g, 0,94 mol) og N,0-dimetylhydroksylamin-hydro-klorid'{97 g, 0,94 mol) i diklormetan (850 ml) ved 0°C. Blandingen ble tillatt å varmes til romtemperatur og ble rørt i 18 timer. Løsningen ble dampet inn under redusert trykk, residuet ble løst i etylacetat (1 liter), og ble deretter vasket med fortynnet saltsyre (2N, 3 x 400 ml) og mettet natriumbikarbonatløsning (300 ml) og tørket (Na2S04) . Det organiske ekstraktet ble dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved destillasjon for å gi undertittelforbindelsen (241 g, 93%) som en gul olje. Kokepunkt 130°C (0,1 mm Hg), som blekarakterisert ved<X>H
NMR.
(b) 2-( 2, 4- Difluorfenyl)- 1-( 4- jodfenyl) etanon
2,4-Difluorbenzylbromid (23,7 ml, 0,114 mol) ble tilsatt dråpevis til en rørt blanding av magnesiumspon (8,1 g, 0,183 mol) i tørr eter (300 ml) under nitrogen. Blandingen ble varmet initielt inntil reaksjonen startet, og deretter ble brom tilsatt med en slik hastighet at roligere refluks ble opprettholdt. Etter 1 time ble den resulterende løs-ningen av Grignard-reagenser tilsatt dråpevis ved -78°C til en løsning av 0,N-dimetyl-4-jodbenzenhydroksamidsyre [se trinn (a)] (45,7 g, 0,157 mol) i tørr eter (300 ml), og blandingen ble tilatt å varmes langsomt i romtemperatur over natten. Blandingen ble fordelt mellom mettet vandig ammoniumklorid og etylacetat, og den organiske løsningen ble separert, tørket (MgS04) og konsentrert under redusert
trykk, for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, 38.71 g (69%), som blekarakterisert ved<l>H NMR spektroskopi.
(c) 2-( 2, 4- Difluorfenyl)- 1-( 4- jodfenyl) prop- 2- enon
Bis(dimetylamino)metan (8,78 ml, 0,075 mol) ble tilsatt dråpevis til en rørt suspensjon av 2-(2,4-difluorfenyl)-1-(4-jodfenyl)etanon [17,73 g, 0,04595 mol, fra trinn (b)] i eddiksyreanhydrid (23,1 ml, 0,248 mol) ved romtemperatur. Det var en eksoterm reaksjon, og temperaturen av blandingen steg til 60°C. Etter slutten av tilsetningen ble blandingen rørt ved romtemperatur i 35 minutter, og deretter ble isvann tilsatt for å hydrolysere overskuddet av eddiksyreanhydrid. Etter ytterligere 30 minutter ble produktet ekstrahert inn i etylacetat, og ekstraktene ble vasket med fortynnet saltsyre, mettet vandig natriumbikarbonat, tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (17,03 g, 93%), som blekarakterisert ved<1>H N.M.R.-spektroskopi.
(d) 2-( 2, 4- Difluorfenyl)- 2-( 4- jodbenzoyl) oksiran
Benzyltrimetylammonium-hydroksid (3,44 ml, 40% vandig løs-ning, 8,2 mmol) ble tilsatt til en porsjon til en løsning av 2-(2,4-difluorfenyl)-1-(4-jodfenyl)prop-2-enon [37,3 g, 100,8 mmol, fra trinn (c)] og t-butylhdroperoksid (36,6 ml, 3M i trimetylpentan, 109 mmol) i toluen (550 ml) ved romtemperatur. Etter 2 timer ble blandingen vasket med vann (2 x 500 ml), tørket (MgSCU) og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (37,46 g, 96%) som blekarakterisert ved^-N.M.R.-spektroskopi.
(e) ( 2, 4- Difluorfenyl) - 2- fl- ( 4- jodfenyl) etenylloksiran
n-Butyllitium (50 ml, 2,5 M i heksan, 125 mmol) ble tilsatt dråpevis over 10 minutter til en rørt suspensjon av metyl-trifenylfosfonium-bromid (45,0 g, 126 mmol) i tørr THF (600 ml) under nitrogen ved -70°C. Bandingen ble tillatt å varmes til -20°C, over 20 minutter, deretter ble en løsning av 2-(2,4-difluorfenyl)-2-(4-jodbenzoyl)oksiran [37,46 g, 97
mmol, fra trinn (d)] i tørr THF (200 ml) tilsatt over 5 minutter. Blandingen ble tillatt å varmes til romtemperatur og rørt i 84 timer. 10% vandig ammoniumklorid (500 ml) ble tilsatt, blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Produktet ble ekstrahert inn i etylacetat og de kombinerte ekstraktene ble tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Det faste residuet ble behandlet med kokende heksan (3 x 500 ml) og det residuale faststoffet kastet. Heksanløsningene ble kombinert, filtrert gjennom en kort pute av silikagel, og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (34,3 g, 92%) som blekarakterisert ved<*>H N.M.R.-spektroskopi.
(f) 2-( 2, 4- Difluorfenyl)- 3-( 4- jodfenyl)- 1-( lff- 1, 2, 4- tri-a2ol- l- yl)- 3- buten- 2- ol
Natrium 1,2,4-triazol (12,15 g, 133 mmol) ble tilsatt til en løsning av (2, 4-difluorfenyl)-2-[l-(4-jodfenyl) etenyl]-oksiran [34,3 g, 89 mmol, fra trinn (e)] i tørr DMP (350 ml) under nitrogen vd 70°C. Blandingen ble rørt i 5 timer, avkjølt, og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom eter (800 ml) og vann (2 x 500 ml). Den organiske løsningen ble tørket (MgSCM, filtrert og silikagel (60-200u, 75 g) ble tilsatt. Eteren ble fjernet under redusert trykk og det residuale faststoffet applisert på toppen av en silikagel-kolonne (40-60u, 300 g) og produktet ble eluert ved å bruke heksan og økende meng-der av etylacetat (0-75%). Produktet ble oppnådd som et hvitt skum (23,8 g, 61%) som blekarakterisert ved<1>H N.M.R.-spektroskopi.
(g) ( R)- 2-( 2- Difluorfenyl)- 3-( 4- jodfenyl)- 1-( lff- 1, 2, 4- triazol- l- yl) -3-buten-2-ol(+)- 3- bromkamfer- 10- sulfonat
En løsning av (+)-3-bromkamfer-10-sulfonsyre (36,3 g, 0,110 mol) i IMS (40 ml) ble tilsatt til en løsning av produktet fra trinn (f) (50 g, 0,110 mmol) i IMS (300 ml). Etter krystallisering ble den resulterende slurry granulert i 20 timer ved romtemperatur. Et hvitt faststoff (22 g, 003 mol) ble samlet ved filtrering etter ytterligere granulering i 1 time ved lav temperatur. Den chirale renheten ble vurdert som 95% ee ved chiral HPLC ved å bruke en Chiral-cel™ OD kolonne og eluering med etanol/heksan[40:60J.
(h) ( R)- 2-( 2, 4- Difluorfenyl)- 3-( 4- jodfenyl)- 1-( lff- 1, 2, 4-triazol- l- yl)- 3- buten- 2- ol
Produktet fra trinn (g) (206 g, 0,27 mol) ble tilsatt til metylenklorid (620 ml) og basifisert med 40% NaOH. Blandingen ble rørt i 15 minutter ved romtemperatur og separert. Den vandige fasen ble re-ekstrahert med metylenklorid (310 ml). Den organiske produktløsningen ble vasket med vann (620 ml) og konsentrert i et volum på 245 ml. Til det rørte og anrikede konsentratet ved romtemperatur ble det tilsatt heksan (245 ml) i en stabil hastighet. Den resulterende slurry ble granulert ved 5°C i 1 time. Filtrering ga et hvitt faststoff (117,4 g, 0,26 mol) som blekarakterisert ved<1>H NMR-spektroskopi.
(i) ( 2R) - 2- ( 2, 4- Difluorfenyl) - 3- f4- ( l- metylpyrazol- 5-yl) fenyll- 1- ( 1, 2, 4- triazol- l- yl) - 3- buten- 2- ol
nBuLi (1,6N, 24,1 ml, 0,04 mol) ble tilsatt til en løsning av 1-metylpyrazol (3,28 g, 0,04 mol) i THF (370 ml) ved -70°C mens temperaturen ble holdt ved -60°C og rørt i 30 minutter. Mens temperaturen opprettholdes under -40°C, ble en løsning av sinkklorid (0,5N, 77,1 ml, 0,04 mol) tilsatt, etterfulgt av palladium tetrakis (trifenylfosfin) (15% vekt/vekt, 0,9 g). Fremdeles mens temperaturen holdes under -40°C, ble en løsning av produktet fra trinn (h) (6 g, 0,013 mol) i THF (36 ml) tilsatt med en stabil hastighet. Reaksjonen ble tillatt å varmes i romtemperatur og deretter refluksert i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonen stoppet med eddiksyre (12 ml) og vann (120 ml) mens temperaturen ble holdt under 25°C. Reaksjonsblandingen ble dampet inn under redusert trykk for å fjerne THF. Produktet ble ekstrahert med metylenklorid (120 ml) og den vandige fasen videre ekstrahert med metylenklorid (50 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann (2 x 120 ml) for å gi en olje. Til en rørt, filtrert løsning av oljen i etylacetat (100 ml) ble det tilsatt 5-sulfosalisylsyre (3,3 g, 0,13 mol) i IPA (10 ml). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i en halv time. Det resulterende filtrerte faste stoffet ble gjen-maset ("re-pulped") i etylacetat (50 ml) og rekrystallisert fra IPA (60 ml) for å gi et hvitt faststoff (7,2 g, 0,01 mol). Det faststoffet ble tilsatt til metylenklorid (35 ml) og vann (50 ml) og basifisert med 40% NaOH. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter og separert. Den vandige fasen ble re-ekstrahert med metylenklorid (25 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene vasket med vann (35 ml). Den organiske pro-duktløsningen ble konsentrert til et skum ogkarakterisert.
[a]D= -25,6°C
C22Hi9F2N5O.0,5 H20 krever C,63,45; H,4,84;11,16,82. Funnet: C,63,92; H,4,86; N,16,64.
(j) ( 2R, 3S) - 2- ( 2, 4- Difluorfenyl) - 3- r4- ( l- metylpyrazol- 5-yl) f enyll- 1-( 1, 2, 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol
En løsning av produktet fra trinn (i) (2,0 g, 5 mmol) i etanol (50 ml) ble hydrogenert ved 50 psi (33 kPa) trykk over 5% palladium-på-kull (0,2 g) i 18 timer ved 50°C. En ytterligere batch av katalysator (0,2 g) ble tilsatt, og hydrogeneringen ble fortsatt i ytterligere 18 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Arbocel™ og filtratet dampet inn under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silika med gradient-eluering med etylacetat/heksan/dietylamin (0:95:5-^65:33:2). Fraksjonene som inneholdt det ønskede produktet ble kombinert og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble løst og gjen-inndampet fra etylacetat (x3) deretter fra eter (x3) for å gi et fargeløst faststoff. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra vandig etanol for å gi undertittelforbindelsen (1,25 g, 62%) som et fargeløst faststoff, smp. 144-145°C, [ct]D= -107°C (c = 0,1%, CH2C12, 25°C) .
Elementanalyse (%) .
Funnet: C,64,26; H,5,13, N,17,07
C22H2iF2N50 krever: C, 64,54; H,5,17; N,17,10
(k) Dibenzyl ( 2R, 3S) - 2- ( 2, 4- difluorfenyl) - 3- f4-( 1- metylpyrazol- 5- yl) fenylll- ( 1, 2, 4- triazol- l- yl) - 2- butyl-fosfat
En løsning av produktet fra trinn (j) (2,0 g, 4,4 mmol), dibenzyl diisopropylfosforamidit (2,28 g, 6,6 mmol), tetrazol (0,92, 13,2 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (50 mg) i diklormetan (30 ml) ble varmet under refluks i 13 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt (0°C) og m-klorperbenzosyre (1,52 g, 8,8 mmol) tilsatt. Løsningen ble rørt ved 0°C i ytterligere en time, deretter å tillatt å varme til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med vandig natri-umsulfittløsning (10%, 30 ml), mettet natriumbikarbonatløs-ning (30 ml) og saltløsning (30 ml). Det organiske laget ble tørket (NajS04) og løsningsmidlet dampet inn in vacuo for å gi en olje. Rensing ved kolonnekromatografi (silikagel, 45 g, ved å eluere med toluen til 3,5% dietylamin i toluen-gradient) ga det krevede produktet som en fargeløs olje (0,8 g, 27%), m/z 671 (M++l) ,<J>H N.M.R.
(CDCl3)5«1.3(d,3H); 3,8(s,3H); 3,85(q,lH), 4,8(m,2H); 4,9(m,2H), 5,2(s,2H); 6,25(s,lH), 6,6(m, 1H), 6,8(m, 1H); 7,05(m,lH); 7,15(m,2H), 7,2-7,35(m,12H); 7,5(s,lH); 7,8(s,lH), 8,23{s,lH).
(1) ( 2R, 3S) - 2- ( 2, 4- Dif luorf enyl) - 3- f4- ( 1- metylpyrazol- S-yl) fenyll- 1- ( 1 , 2 , 4- triazol- l- yl)- 2- butyl dinatrium-fosfat
En suspensjon fra trinn (k) (0,5 g, 0,75 mmol) og natriumacetat (0,14 g, 1,65 mmol) i etanol (20 ml) ble hydrogenert over 5% palladium-på-kull (75 mg) ved romtemperatur og 333 kPa (50 p.s.i.) i 24 timer. TLC-analyse viste ufullstendig reaksjon og katalysatoren ble filtrert fra gjennom en pute av filtre (Arbacel, handelsnavn). Pearlmans katalysator (75 mg) ble deretter tilsatt og hydrogeneringen fortsatt i ytterligere 72 timer. Katalysatoren ble filtrert fra gjennom en pute Arbacel og løsemidlet ble fjernet in vacuo. Residuet ble løst i diklormetan (20 ml) og filtrert gjennom en pute av filteret (Hiflow, varemerke) for å fjerne over-skudd av natriumacetat. Løsemidlet ble dampet inn in vacuo og etter finmaling med dietyleter, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff (0,250 g, 68%). Funnet: C,46,66; H, 4,87; N,ll,82; C22H22F2N5Na204P. 0,09 Et20 krever C, 46,62; H,4,36; N,12,16%.<*>H N.M.R. (DMSO)8=l,2 (d,3H); 3,75(q,lH); 3,8(s,3H); 5,1, 5,5 (AB system, 2H); 6,3(s,lH), 6,6(m,lH), 6,9(m,1H); 7,2,7,4(AB system,4H); 7,4(m,3H), 7,45(m,lH), 7,6(s,lH); 9,l(s,lH).
Eksempel 9
Den vandige løseligheten av forbindelsene fra Eksempel 1, 3 og 8 (i form av deres dinatriumsalter) ble sammenlignet med løseligheten av deres respektive moder-(ikke-fosforylerte) forbindelser (i fri baseform) . Resultatene er vist i den følgende tabellen.
Eksempel 10
Vandig formulering for i. v.- injeksjon

Claims (12)

1. Forbindelse med formel (I)
hvor R<1>representerer den ikke-hydroksydelen av en triazol-antifungal forbindelse av den typen som omfatter en tertiær hydroksygruppe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1>er en gruppe med formel Ia,
hvor R<2>representerer fenyl substituert med ett eller flere halogenatomer; R<3>representerer H eller CH3; R<3a>representerer H, eller sammen med R3 kan representere =CH2; og R<4>representerer en 5- eller 6-leddet nitrogen-inneholdende heterocyklisk ring som valgfritt er substituert med en eller flere grupper utvalgt fra halogen, =0, fenyl [substituert med en gruppe utvalgt fra CN og <C6H4) -OCH2CF2CHF2] eller CH=CH-(C6H4)-OCH2CF2CHF2; eller fenyl substituert med en eller flere grupper utvalgt fra halogen og metylpyrazo-lyl.
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor R<2>er 2,4-difluorfenyl .
4. Forbindelse ifølge krav 2 eller 3, hvor R<3>er H eller metyl.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 2-4, hvor R<*>representerer eller omfatter en triazolyl-, pyrimidinyl- eller tiazolylgruppe.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de fore-gående kravene, som er: 2-(2,4-difluorfenyl)-1,3-bis(1H-1, 2, 4-triazol-l-yl)-2-propyl dihydrogenfosfat eller (2R,3S)-2-( 2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluor-4-pyrimidinyl)-1-(lff-1, 2, 4-triazpl-l-yl)-2-butyl dihydrogenfosfat, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Farmasøytisk formulering som omfatter en forbindelse med formel I, som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i tett blanding et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff, diluent eller bærerstoff.
8. Anvendelse av en forbindelse med formel I, som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i fremstillingen av et medikament for behandlingen eller forhindringen av fungale infeksjoner.
9. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I), som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert vedat den omfatter å fosforylere en forbindelse med formel (II),
hvor R<1>er som definert i krav 1; og der det er ønsket eller nødvendig å konvertere den resulterende forbindelsen til et farmasøytisk akseptabelt salt eller vice versa.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9,karakterisert vedat den omfatter trinnet å fjerne de hydroksybeskyttende grupper fra en forbindelse med formel V,
hvor R<1>er som definert i krav 1, ogR<c>og Rd uavhengig representerer hydroksybeskyttelsesgrupper valgt fra benzyl som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer.
11. Forbindelse, karakterisert vedat den har formel V
hvor R<1>er som definert i krav 1, ogR<c>og Rd uavhengig representerer hydroksybeskyttelsesgrupper valgt fra benzyl som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer.
12. Fremgangsmåte for å forbedre den vandige løseligheten av en triazol-antifungal forbindelse av den typen som omfatter en tertiær hydroksygruppe,karakterisert vedat den omfatter å konvertere den tertiære hydroksygruppen til en OP(O)(OH) %-gruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
NO19983560A 1996-02-02 1998-08-03 Triazolderivater nyttige i terapi NO323771B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9602080.5A GB9602080D0 (en) 1996-02-02 1996-02-02 Pharmaceutical compounds
PCT/EP1997/000445 WO1997028169A1 (en) 1996-02-02 1997-01-27 Triazole derivatives useful in therapy

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO983560D0 NO983560D0 (no) 1998-08-03
NO983560L NO983560L (no) 1998-08-03
NO323771B1 true NO323771B1 (no) 2007-07-02

Family

ID=10787975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19983560A NO323771B1 (no) 1996-02-02 1998-08-03 Triazolderivater nyttige i terapi

Country Status (43)

Country Link
US (4) US6790957B2 (no)
EP (1) EP0880533B1 (no)
JP (1) JP2959846B2 (no)
KR (1) KR100283546B1 (no)
CN (1) CN1085213C (no)
AP (1) AP678A (no)
AT (1) ATE219089T1 (no)
AU (1) AU709781B2 (no)
BG (1) BG63946B1 (no)
BR (1) BR9707257A (no)
CA (1) CA2240777C (no)
CO (1) CO4761066A1 (no)
CZ (1) CZ291431B6 (no)
DE (1) DE69713284T2 (no)
DK (1) DK0880533T3 (no)
DZ (1) DZ2172A1 (no)
ES (1) ES2175336T3 (no)
GB (1) GB9602080D0 (no)
GT (1) GT199700016A (no)
HK (1) HK1018217A1 (no)
HN (1) HN1997000012A (no)
HR (1) HRP970063B1 (no)
HU (1) HU226133B1 (no)
ID (1) ID15858A (no)
IL (3) IL124865A (no)
IS (1) IS1995B (no)
MY (1) MY116849A (no)
NO (1) NO323771B1 (no)
NZ (1) NZ330654A (no)
OA (1) OA10711A (no)
PL (1) PL187237B1 (no)
PT (1) PT880533E (no)
RS (1) RS49526B (no)
RU (1) RU2176244C2 (no)
SA (1) SA97170578B1 (no)
SI (1) SI0880533T1 (no)
SK (1) SK283136B6 (no)
TN (1) TNSN97023A1 (no)
TR (1) TR199801440T2 (no)
TW (1) TW434247B (no)
UA (1) UA46828C2 (no)
WO (1) WO1997028169A1 (no)
ZA (1) ZA97826B (no)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9602080D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
GB9713149D0 (en) 1997-06-21 1997-08-27 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
DE19751525C2 (de) 1997-11-20 2003-02-13 Bat Cigarettenfab Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Regelung der Ausgangsfeuchte von Tabak
US6265584B1 (en) 1998-05-22 2001-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
WO2000030655A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
US6235728B1 (en) 1999-02-19 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Water-soluble prodrugs of azole compounds
KR20010050557A (ko) * 1999-09-29 2001-06-15 타이도 나오카타 아졸 유도체 또는 그의 염
US6362172B2 (en) * 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
US6448401B1 (en) * 2000-11-20 2002-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Process for water soluble azole compounds
US7540402B2 (en) * 2001-06-29 2009-06-02 Kva, Inc. Method for controlling weld metal microstructure using localized controlled cooling of seam-welded joints
US7323572B2 (en) 2002-07-16 2008-01-29 Pfizer Inc Process for controlling the hydrate mix of a compound
WO2005006860A2 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 The Board Of Governors For Higher Education State Of Rhode Island And Providence Plantations Azole derivatives and methods for making the same
KR20070085093A (ko) * 2004-03-24 2007-08-27 파스젠, 엘엘씨. Amp-활성화 단백질 키나아제의 약리학적 저해에 의한신규한 신경 보호 방법
CN1303073C (zh) * 2005-05-31 2007-03-07 中国人民解放军第二军医大学 取代三唑酮苄胺三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法
EP1964843B1 (en) * 2005-12-20 2013-08-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for production of water-soluble azole prodrug
ES2533007T3 (es) 2005-12-27 2015-04-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto de benzoacepina soluble en agua y su composición farmacéutica
CN101389333A (zh) * 2006-02-22 2009-03-18 卫材R&D管理有限公司 稳定化药物组合物
AR072858A1 (es) * 2008-04-15 2010-09-29 Schering Corp Composiciones de alta densidad que contienen posaconazol y formulaciones que lo comprenden
CN101575330B (zh) * 2008-05-05 2012-10-31 丽珠医药集团股份有限公司 伏立康唑广谱抗真菌药物化合物、其组合物及用途
WO2011064558A2 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Cipla Limited Pharmaceutical composition
EA032840B8 (ru) 2011-06-22 2020-06-18 Вайоми Терапеутикс Лимитед Пролекарства на основе конъюгатов противогрибковых агентов и их применение
EP2561863A1 (en) 2011-08-22 2013-02-27 Farmaprojects, S.A.U. Pharmaceutical compositions comprising voriconazole
BR112014017751B1 (pt) 2012-01-20 2021-12-07 Mycovia Pharmaceuticals, Inc Compostos inibidores de metaloenzima, composições compreendendo os ditos compostos e uso dos ditos compostos
HRP20231151T1 (hr) * 2012-03-19 2024-01-05 Cidara Therapeutics, Inc. Režimi za doziranje spojeva iz klase ehinokandina
CN103864844B (zh) * 2012-12-09 2016-10-05 正大天晴药业集团股份有限公司 一种福司氟康唑的制备方法
CN103304600B (zh) * 2013-03-04 2018-05-25 陕西合成药业股份有限公司 一种伏立康唑磷酸酯三水合物及其制备方法和用途
EP2968595A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Fresenius Kabi USA LLC Voriconazole formulations
RU2719579C2 (ru) * 2013-03-14 2020-04-21 Сидара Терапьютикс, Инк. Режимы дозирования для соединений класса эхинокандинов
US20160128944A1 (en) 2013-06-04 2016-05-12 Vyome Biosciences Pvt. Ltd. Coated particles and compositions comprising same
CN103524560A (zh) * 2013-09-28 2014-01-22 陕西合成药业有限公司 伏立康磷酸酯钠水合物及其多晶型
CN104650140B (zh) * 2013-11-18 2017-11-10 正大天晴药业集团股份有限公司 一种高纯度福司氟康唑的制备方法
BR112016017690A2 (pt) 2014-01-29 2017-08-08 Vyome Biosciences Pvt Ltd Tratamentos para acne resistente
CN104860992A (zh) * 2014-02-25 2015-08-26 陕西合成药业股份有限公司 一种高纯度福司氟康唑制备方法
CN105985377A (zh) * 2015-02-09 2016-10-05 陕西合成药业股份有限公司 一种福司氟康唑盐水合物及其制备方法
CN106279280A (zh) * 2015-05-25 2017-01-04 西藏卫信康医药股份有限公司 一种化合物及其制备方法和应用
CN106518922A (zh) * 2015-09-12 2017-03-22 陕西合成药业股份有限公司 一种三唑类化合物及其制备方法和用途
CN106546668A (zh) * 2015-09-22 2017-03-29 陕西合成药业股份有限公司 一种分离福司氟康唑或其药用盐有关物质的hplc方法
CN105237569B (zh) * 2015-10-21 2017-07-25 西南科技大学 一种制备2,4‑二氟‑α,α‑二(1氢‑1,2,4‑三唑‑1‑基甲基)苯甲醇磷酸二苄酯的合成方法
CN105753902B (zh) * 2016-04-11 2017-08-25 浙江诚意药业股份有限公司 一种福司氟康唑的制备方法
CN108676031A (zh) * 2018-05-29 2018-10-19 重庆威鹏药业有限公司 水溶性三唑类抗真菌膦酸化合物及其制备方法和应用
CN111171075B (zh) * 2020-04-03 2022-07-12 北京四环生物制药有限公司 一种福司氟康唑的制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2099818A (en) * 1981-06-06 1982-12-15 Pfizer Ltd Triazoles
US4528284A (en) * 1982-10-15 1985-07-09 Ciba-Geigy Corporation Fungicidal 2-(azolylmethyl-1'-yl)-2-aryl-2-(cyano, alkoxycarbonyl, alkylthiocarbonyl and aminocarbonyl)-2-phosphorus acid esters
US4952232A (en) * 1987-04-29 1990-08-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
US5043273A (en) * 1989-08-17 1991-08-27 Monsanto Company Phosphorylated glycosidase inhibitor prodrugs
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5278175A (en) * 1990-02-02 1994-01-11 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
TW211006B (no) * 1990-08-24 1993-08-11 Mochida Pharm Co Ltd
TW218017B (no) * 1992-04-28 1993-12-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5358939A (en) * 1992-06-25 1994-10-25 Rohm And Haas Company Fungicidal 2-aryl-2,2-disubstituted ethyl-1,2,4-triazoles
CN1078210C (zh) * 1994-01-24 2002-01-23 詹森药业有限公司 水溶性吡咯系杀真菌剂
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
EP0746318A1 (en) * 1994-02-25 1996-12-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Injectable emulsions containing antifungal triazole derivatives
GB9512961D0 (en) * 1995-06-26 1995-08-30 Pfizer Ltd Antifungal agents
FR2741061B1 (fr) * 1995-11-13 1998-03-20 Alcatel Fibres Optiques Procede de fabrication d'une fibre optique monomode et amplificateur optique utilisant une telle fibre
GB9602080D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
US5767977A (en) * 1996-12-19 1998-06-16 Hewlett-Packard Co. Method and apparatus for a carriage latch and power cord lock-out system for an optical scanner

Also Published As

Publication number Publication date
RS49526B (sr) 2006-12-15
SK283136B6 (sk) 2003-03-04
CN1085213C (zh) 2002-05-22
HN1997000012A (es) 1997-06-26
CA2240777C (en) 2002-06-11
AP9700923A0 (en) 1997-01-31
GB9602080D0 (en) 1996-04-03
HK1018217A1 (en) 1999-12-17
DZ2172A1 (fr) 2002-12-01
CZ242098A3 (cs) 1999-05-12
US20040236105A1 (en) 2004-11-25
IL124865A (en) 2002-03-10
BG63946B1 (bg) 2003-07-31
SA97170578B1 (ar) 2006-01-28
SK102298A3 (en) 1999-08-06
KR100283546B1 (ko) 2001-04-02
JP2959846B2 (ja) 1999-10-06
ES2175336T3 (es) 2002-11-16
AU709781B2 (en) 1999-09-09
IL133135A0 (en) 2001-03-19
HUP9900949A2 (hu) 2001-05-28
UA46828C2 (uk) 2002-06-17
EP0880533B1 (en) 2002-06-12
JPH10512599A (ja) 1998-12-02
MY116849A (en) 2004-04-30
DK0880533T3 (da) 2002-07-15
TR199801440T2 (xx) 1998-10-21
EP0880533A1 (en) 1998-12-02
YU2997A (sh) 2000-10-30
US20050130940A1 (en) 2005-06-16
DE69713284T2 (de) 2003-03-27
BG102603A (en) 1999-03-31
CA2240777A1 (en) 1997-08-07
AU1598597A (en) 1997-08-22
US20070027115A1 (en) 2007-02-01
ATE219089T1 (de) 2002-06-15
KR19990082233A (ko) 1999-11-25
BR9707257A (pt) 1999-04-06
NO983560D0 (no) 1998-08-03
ZA97826B (en) 1998-07-31
US6977302B2 (en) 2005-12-20
HRP970063A2 (en) 1998-06-30
PL187237B1 (pl) 2004-06-30
DE69713284D1 (de) 2002-07-18
TW434247B (en) 2001-05-16
OA10711A (en) 2001-06-04
WO1997028169A1 (en) 1997-08-07
CZ291431B6 (cs) 2003-03-12
PT880533E (pt) 2002-09-30
SI0880533T1 (en) 2002-08-31
HUP9900949A3 (en) 2001-08-28
NZ330654A (en) 1999-08-30
NO983560L (no) 1998-08-03
ID15858A (id) 1997-08-14
PL328436A1 (en) 1999-02-01
US6790957B2 (en) 2004-09-14
GT199700016A (es) 1998-07-24
CO4761066A1 (es) 1999-04-27
AP678A (en) 1998-09-28
RU2176244C2 (ru) 2001-11-27
IL133135A (en) 2003-07-06
IL124865A0 (en) 1999-01-26
HU226133B1 (en) 2008-05-28
IS1995B (is) 2005-03-15
TNSN97023A1 (fr) 2005-03-15
IS4785A (is) 1998-06-26
CN1210540A (zh) 1999-03-10
HRP970063B1 (en) 2001-12-31
US20030144250A1 (en) 2003-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323771B1 (no) Triazolderivater nyttige i terapi
US5773443A (en) Triazole antifungal agents
EP0122693A1 (en) Antifungal di(azolyl)propanol derivatives
IE852022L (en) Antifungal azoles
KR880002275B1 (ko) 트리아졸 유도체의 제조방법
EP0321131A2 (en) Triazole antifungal agents
US5981560A (en) Triazole antifungal agents
US4992454A (en) Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof
US4466974A (en) Bistriazole antifungal agents
EP0101212B1 (en) Triazole antifungal agents
DK157134B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(5-chlorpyrid-2-yl)-1-(2,4-dihalogenphenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanol-forbindelser eller deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte
HU192296B (en) Process for producing triazol derivatives
MXPA97002060A (en) Antifungic agents triazoli

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees