PL187237B1 - Nowe związki triazolowe, środek farmaceutyczny, zastosowanie związków triazolowych, sposób ich wytwarzania i nowe związki pośrednie - Google Patents
Nowe związki triazolowe, środek farmaceutyczny, zastosowanie związków triazolowych, sposób ich wytwarzania i nowe związki pośrednieInfo
- Publication number
- PL187237B1 PL187237B1 PL97328436A PL32843697A PL187237B1 PL 187237 B1 PL187237 B1 PL 187237B1 PL 97328436 A PL97328436 A PL 97328436A PL 32843697 A PL32843697 A PL 32843697A PL 187237 B1 PL187237 B1 PL 187237B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- general formula
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 2
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 105
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 20
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- -1 5-fluoro-4-pyrimidinyl Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- GHJWNRRCRIGGIO-UHFFFAOYSA-N Fosfluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(OP(O)(=O)O)CN1C=NC=N1 GHJWNRRCRIGGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract description 7
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract description 6
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 7
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000250507 Gigaspora candida Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 3
- LQUGHJXQBAOULL-GOSISDBHSA-N (2r)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(4-iodophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)but-3-en-2-ol Chemical compound C([C@@](O)(C(=C)C=1C=CC(I)=CC=1)C=1C(=CC(F)=CC=1)F)N1C=NC=N1 LQUGHJXQBAOULL-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVVUKZXYNNFORQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-1-(4-iodophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1CC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 UVVUKZXYNNFORQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVGFRBWIKFNPEG-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(I)C=C1 NVGFRBWIKFNPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical group CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C(Br)C1C2(C)C XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBLMYGXJKQIGSN-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C(F)=C1 IBLMYGXJKQIGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZEJTXCSLUORDW-FPYGCLRLSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-1-[3-[(e)-2-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]ethenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=NC(\C=C\C=2C=CC(OCC(F)(F)C(F)F)=CC=2)=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 FZEJTXCSLUORDW-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- RJMOJRCMRKUQEM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-2-[1-(4-iodophenyl)ethenyl]oxirane Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C1(C(=C)C=2C=CC(I)=CC=2)OC1 RJMOJRCMRKUQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- NJAKCIUOTIPYED-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 NJAKCIUOTIPYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2h-tetrazole Chemical compound CC=1N=NNN=1 XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000287411 Turdidae Species 0.000 description 1
- BORUAKGKEGMPAA-MGPLVRAMSA-N [(2r,3s)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1([C@H](C)[C@@](CN2N=CN=C2)(OP(O)(O)=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BORUAKGKEGMPAA-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- CSWOUZHBOWSVMI-UHFFFAOYSA-N [2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl]-(4-iodophenyl)methanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C1(C(=O)C=2C=CC(I)=CC=2)OC1 CSWOUZHBOWSVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)([O-])OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- KKNUQLSSPBYKAC-UHFFFAOYSA-L disodium;[2-(2,4-difluorophenyl)-1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-yl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(OP([O-])(=O)[O-])CN1C=NC=N1 KKNUQLSSPBYKAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003316 glycosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- DQKGOGJIOHUEGK-UHFFFAOYSA-M hydron;2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;carbonate Chemical compound OC([O-])=O.C[N+](C)(C)CCO DQKGOGJIOHUEGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylmethanediamine Chemical compound CN(C)CN(C)C VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- MDUSUFIKBUMDTJ-UHFFFAOYSA-N sodium;1h-1,2,4-triazole Chemical compound [Na].C=1N=CNN=1 MDUSUFIKBUMDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- FLTJDUOFAQWHDF-UHFFFAOYSA-N trimethyl pentane Natural products CCCCC(C)(C)C FLTJDUOFAQWHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6518—Five-membered rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe zwiazki triazolowe o ogólnym wzorze I R 1 -OP(O) (OH)2 I w którym R 1 oznacza grupe o wzorze Ia I a w którym R2 oznacza fenyl podstawiony jednym lub wieksza liczba atomów chlorowca; R3 oznacza atom wodoru lub CH3; R3 a oznacza atom wodoru, a R4 oznacza 5- lub 6-czlonowy zawierajacy atom azotu pierscien heterocykliczny ewentualnie podsta- wiony jednym lub wieksza liczba podstawników wybranych sposród atomu chlorowca i -CH=CH-(C6 H4)-OCH2 CF2-CHF2; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki triazolowe, środek farmaceutyczny, zastosowanie związków triazolowych, sposób ich wytwarzania i nowe związki pośrednie. Związki triazolowe są użyteczne w terapii, zwłaszcza w leczeniu infekcji grzybiczych u ludzi i innych ssaków-.
Znana jest duża liczba przeciwgrzybiczych związków triazolowych. Przykładowo w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0440372, w przykładzie 7, ujawniono (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenylo)-3-(5-fluoro-4-pirymidinylo)-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -ilo)butan-2-ol (znany również jako voriconazole), wykazujący szczególnie dobrą aktywność przeciw ważnym z klinicznego punktu widzenia grzybom Aspergillus spp. Ten związek ma jednak słabą rozpuszczalność w środowiskach wodnych, co czyni koniecznym stosowanie środków kompleksujących dla otrzymania zadowalających preparatów wodnych, takich jak preparaty do wstrzyknięć dożylnych. W europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0440372 zasugerowano wspólformulowanie z pochodnymi cyklodekstryn dla poprawy rozpuszczalności, jednak zawsze jest korzystne używanie jak najmniejszej liczby składników w preparacie dla zminimalizowania możliwości wystąpienia ubocznych reakcji u pacjentów.
187 237
W brytyjskim zgłoszeniu patentowym nr 2128193 ujawniono zastosowanie estrów kwasu fosforowego do stosowania na rośliny jako fungicydy i insektycydy.
W artykule Maurin i inni, Int. J. Pharm, 1993, 94(1-3), 11-14, ujawniono bismesylan a-(2,4-difluorofenylo)-a-[(1-(2-(3-pirydylo)fenyloetenylo)]-1H-1,2,4-tri<o:olo-1-etanolu i podano, że jest to środek przeciwgrzybiczy o dobrej rozpuszczalności.
Inne triazolowe środki przeciwgrzybicze są znane z europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0576201 i publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 97/01552.
W europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0413674 ujawniono wytwarzanie proleków terapeutycznie działających inhibitorów glikozydazy drogą fosforylowania wolnej grupy hydroksylowej w cząsteczce. Nie opisano jednak fosforylowania III-rzędowej grupy hydroksylowej .
Obecnie stwierdzono, że triazolowe związki przeciwgrzybicze typu zawierającego III-rzędową grupę hydroksylową, w tym (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenylo)-3-(5-fluoro-4-pirymidynylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)butan-2-ol, można przeprowadzić w proleki o znacznie podwyższonej rozpuszczalności, łatwo ulegające przemianie in vivo z uwolnieniem ugrupowania o żądanej aktywności.
Zatem wynalazek dotyczy nowych związków triazolowych o ogólnym wzorze I
R‘-OP(O) (OH )2
W którym R1 oznacza grupę o wzorze Ia
Ia w którym R 2 oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca; R3oznacza atom wodoru lub CH3; R3a oznacza atom wodoru, a R4 oznacza 5- lub 6-członowy zawierający atom azotu pierścień heterocykliczny ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród atomu chlorowca, -CH=CH-(C6H4)-OCH2CF2CHF2 i cyjanofenylu; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystnymi związkami triazolowymi są związki o ogólnym wzorze I, w którym R2 oznacza 2,4-difluorofenyl, a R3 oznacza atom wodoru lub metyl.
Korzystnymi związkami triazolowymi są związki o ogólnym wzorze I, w którym R4 oznacza triazolil, pirymidynyl lub tiazolil.
Do szczególnie korzystnych związków triazolowych według wynalazku należą diwodorofosforan 2-(2,4-difluorofenylo)-1,3-bis(1H-l,2,4-triazol-1-ilo)-2-propylu lub diwodorofosforan (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenylo)-3-(5-fluoro-4-pirymidynylo)- 1-(1H-1,2,4-triazol-1 -ilo)-2-butylu; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnymi konkretnymi grupami R1 mogą być:
(a-
187 237 (b)
(c)
(d)
(e)
Triazolowymi związkami przeciwgrzybiczymi odpowiadającymi powyższym grupom (a)-(e) są:
(a) D-0870 (opracowany przez Zeneca, patrz także przykład 19 w europejskim zgłoszeniu patentowym 0472392);
(b) fluconazole (sprzedawany przez Pfizer, patrz także brytyjskie zgłoszenie patentowe 2099818);
(c) związek z przykładu 7 europejskiego zgłoszenia patentowego 0440372, znany również jako voriconazole;
(d) związek z przykładu 8 niniejszego zgłoszenia patentowego; i (e) ER-30346 (patrz Drugs of the Future, 1996, 21 (1): 20-24, Tetrahedron Letters, tom 37, 45, str. 8117-8120, 1996 i europejskie zgłoszenie patentowe nr 0667346, przykład 88).
Związki według wynalazku różnią się od związków znanych ponieważ nigdy przedtem III-rzędowej grupy hydroksylowej w triazolowym związku przeciwgrzybiczym nie użyto do wytworzenia grupy funkcyjnej.
187 237
Można wymienić takie farmaceutycznie dopuszczalne sole jak sole metali alkalicznych i ugrupowania fosforanu, np. sole disodowe lub dipotasowe, a także sole z przeciwjonem aminowym, np. sole etylenodiaminy, glicyny lub choliny.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny środek pomocniczy, rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera powyżej zdefiniowany związek o ogólnym wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania wyżej zdefiniowanych nowych związków triazolowych o ogólnym wzorze I, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, jako farmaceutyku.
Wynalazek dotyczy również zastosowania wyżej zdefiniowanych związków triazolowych o ogólnym o wzorze I, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu lub profilaktyce infekcji grzybiczych.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania wyżej zdefiniowanego związku o ogólnym wzorze I, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, który polega na tym, że ia) związek o wzorze II
Roh II w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem fosforylującym o wzorze III
RaRbN-P(ORc) (ORd) III w którym Ra i Rd niezależnie oaaaczają CiO6aahill , fenyl lub podstawiony fenyl, albb> razem z atomem azotm do którego są pzyłączonei mogą oznaczać pierścień, taki jak ρΐεηścień morfoliny; a Rc i Rd oznaczają grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe, korzystnie benzyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, z wytworzeniem fosforynu o wzorze IV
R1-O-P(ORc) (ORd) IV w którym R1, Rc i Rd mają wyżej podane znaczenie; albo ib) związek o wzorze II r'oh II w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z PCh, z wytworzeniem związku o wzorze VI
R1-O-PCl2 VI w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, który następnie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze
R1OP(O) (ORc) (ORd)
ROH i/lub RdOH w którym Rc i Rd mają wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem fosforynu o wzorze IV;
a następnie ii) otrzymany związek o wzorze IV poddaje się reakcji ze środkiem utleniającym, z wytworzeniem związku o wzorze V
187 237 w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a Rc i Rd oznaczają grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe, korzystnie benzyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca;
iii) usuwa się grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe ze związku o wzorze V, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze I; oraz iv) w razie potrzeby lub konieczności przeprowadza się powstały związek w farmaceutycznie dopuszczalną sól lub odwrotnie.
Wynalazek dotyczy także nowych związków pośrednich o ogólnym wzorze V R’-OP(O) (ORc) (ORd) V w którym R1 oznacza grupę o wzorze Ia
w którym R2 oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca; R3 oznacza atom wodoru lub CH3; R3a oznacza atom wodoru, R4 oznacza 5- lub 6-członowy zawierający atom azotu pierścień heterocykliczny ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród atomu chlorowca, CH=CH-(C6H4)-OCH2CF2CHF2 i cyjanofenylu; a Rc i Rd, grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe, niezależnie oznaczają benzyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca.
Zgodnie z wariantem ia) reakcję fosforylowania można prowadzić z użyciem rozpuszczalnika nie oddziaływującego szkodliwie na przebieg reakcji, np. chlorku metylenu, w obecności łagodnego kwasu, np. tetrazolu, 5-metylotetrazolu lub bromowodorku pirydyniowego, i ewentualnie 4-dimetyloaminopirydyny, w temperaturze pokojowej lub wyższej.
Otrzymany związek fosforynowy o wzorze IV poddaje się następnie reakcji ze środkiem utleniającym, np. z nadkwasem, takim jak kwas 3-chloronadbenzoesowy lub H2O2, z wytworzeniem związku o wzorze V. Reakcję tę można prowadzić z użyciem rozpuszczalnika nie oddziaływującego szkodliwie na przebieg reakcji, np. chlorku metylenu lub octanu etylu, poniżej temperatury pokojowej, np. od 0°C do -20°C.
Przez odszczepienie grup zabezpieczających grupę hydroksylową w związku o wzorze V wytwarza się powyższy związek o wzorze I.
Alternatywnie fosforyny o wzorze IV można wytwarzać zgodnie ze sposobem zdefiniowanym w ib).
Reakcję związku o wzorze II z PCl3 w obecności zasady można prowadzić z użyciem rozpuszczalnika nie oddziaływującego szkodliwie na przebieg reakcji, np. chlorku metylenu lub octanu etylu, w temperaturze od -20°C do 20°C, np. w temperaturze 0°C. Odpowiednimi zasadami są pirydyna i N-metyloimidazol.
Otrzymany związek o wzorze VI następnie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze RcOH i/lub RdOH, z wytworzeniem powyższego związku o wzorze IV. Reakcję tę prowadzi się bez wyodrębniania związku o wzorze VI w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej.
Zabezpieczającymi grupę hydroksylową grupami Rc i Rd mogą być 2,6-dichlorobenzyl lub 2-chloro-6-fluorobenzyl. Grupy benzylowe można usuwać drogą katalitycznego uwodorniania, np. nad katalizatorem Pearlmana lub z użyciem palladu na węglu, lub z użyciem bromotrimetylosilanu.
W przypadku prowadzenia etapu iii) w obecności octanu sodu lub wodorotlenku sodu można wytworzyć bezpośrednio sól disodową.
Związki o wzorach II i III są albo znane, albo można je wytworzyć znanymi sposobami.
187 237
Dla fachowców będzie oczywiste, że wrażliwe grupy mogą wymagać zabezpieczania i odbezpieczania podczas syntezy związków według wynalazku. Można to zrealizować z użyciem znanych sposobów, np. opisanych w „Protective Groups in Organie Synthesis” T. W. Greene i P. G M. Wuts, John Wiley and Sons Inc, 1991.
Związki według wynalazku są użyteczne ponieważ wykazują aktywność farmakologiczną w organizmach istot żywych, w tym u ludzi. W szczególności te związki są użyteczne w leczeniu lub profilaktyce infekcji grzybiczych. Przykładowo znajdują zastosowanie w leczeniu miejscowym infekcji grzybiczych u ludzi wywoływanych między innymi przez gatunki Candida, Trichophyton, Microsporum lub Epidermophyton, lub infekcji błon śluzowych wywoływanych przez Candida albicans (np. pleśniawek i kandydiozy pochwy). Mogą być one użyteczne także w leczeniu układowych infekcji grzybiczych wywoływanych np. przez Candida (np. Candida albicans), Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillis fumigatus, Coccidioides, Paracoccidiodes, Histoplasma lub Blastomyces.
Ocenę działania przeciwgrzybiczego związków według wynalazku in vitro można przeprowadzić określiwszy minimalne stężenie hamujące (m.i.c.), to jest stężenie badanego związku w odpowiednim środowisku, przy którym nie następuje wzrost danego mikroorganizmu. W praktyce serię płytek agarowych, z których każda zawiera badany związek w danym stężeniu, zaszczepia się standardową hodowlą, np. Candida albicans, po czym każdą płytkę inkubuje się przez 48 godzin w 37°C. Następnie płytki bada się na obecność lub nieobecność wzrostu grzyba i określa się odpowiednie wartości m.i.c. Innymi mikroorganizmami, które można badać w tych testach są Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis i Torulopsis glabrata.
Niektóre związki według wynalazku, chociaż aktywne in vivo, mogą nie wykazywać aktywności w tych testach in vitro.
Ocenę związków według wynalazku in vivo można prowadzić z użyciem serii dawek podawanych dootrzewnowo lub dożylnie myszom zakażonym np. szczepem Candida albicans lub Aspergillus fumigatus. Aktywność ocenia się na podstawie przeżycia w danej grupie myszy po śmierci grupy nie traktowanej. Określa się poziom dawki, przy którym związek zapewnia 50% ochrony przed śmiertelnym skutkiem infekcji (PDSo). W przypadku modelu zakażenia Aspergillus spp. liczba myszy uleczonych z infekcji po podaniu danej dawki pozwala na dalszą ocenę aktywności.
Przy stosowaniu u ludzi związki według wynalazku można podawać same, lecz na ogół podaje się je w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami dobranymi w zależności od przewidzianej drogi podawania i zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną. Przykładowo można je podawać doustnie w postaci tabletek zawierających takie zarobki jak skrobia lub laktoza, albo w kapsułkach lub gałkach, same lub w mieszaninie z zarobkami, względnie w postaci eliksirów; roztworów lub zawiesin zawierających środki smakowo-zapachowe lub barwiące. Można je także wstrzykiwać pozajelitowo, np. dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. W przypadku podawania pozajelitowego najlepiej stosuje się je w postaci wodnego roztworu, który może zawierać inne substancje, np. tyle soli lub glukozy, by nadać roztworowi izotoniczność z krwią.
W przypadku podawania doustnego lub pozajelitowego pacjentom ludziom poziom dawki dziennej związków według wynalazku będzie wynosił 0,01 - 20 mg/kg (w dawce pojedynczej lub podzielonej), gdy podaje się je doustnie lub pozajelitowe. Tak, więc tabletki lub kapsułki z tymi związkami będą zawierać od 5 mg do 0,5 g substancji czynnej i będzie się je podawać po jednej, dwie lub więcej na raz, stosownie do potrzeb. W każdym przypadku lekarz określi konkretną dawkę najodpowiedniejszą 'dla danego pacjenta, przy czym będzie się ona zmieniać w zależności od wieku, wagi i reakcji tego pacjenta. Powyższe dawki są przykładowymi dawkami dla przeciętnego przypadku, jednak mogą oczywiście występować poszczególne przypadki, w których będą potrzebne dawki mniejsze lub większe, co jest objęte zakresem wynalazku.
Alternatywnie związki według wynalazku można podać w postaci czopka lub pessarium, względnie można je stosować miejscowo w postaci lotonu, roztworu, kremu (np. zawierającego wodną emulsję glikoli polietylenowych lub ciekłej parafiny), lub też można je
187 237 wprowadzać, w stężeniu 1 - 10%, do maści zawierającej biały wosk lub miękką parafinę białą oraz, w razie potrzeby, stabilizatory i konserwanty.
Szczególnie korzystne są wodne preparaty do podawania dożylnego.
Przykład 1
Diwodorofosforan 2-(2,4-difluorofenylo)-1,3-bis( 1H-1,2,4-triazol-1 -ilo)-2-propylu Dibenzylofosforan 2-(2,4-difluo.rofenylo)-1,3-bis( 1H-1,2,4-triazol-1 -ilo)-2-propylu
Sposób A
W atmosferze azotu roztwór 2-(2,4-difluorofenylo)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)propan-2-olu (znanego także jako fluconazole, 10,0 g, 32,6 mmola), 1H-tetrazolu (6,85 g, 97,8 mmola) i dibenzyloksy(diizopropyloamido)fosforu (22,55 g, 65,2 mmola) w chlorku metylenu (10θ ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę następnie ochłodzono do 0°C i dodano, utrzymując temperaturę 0°C, roztworu kwasu 3-chloronadbenzoesowego (13,5 g, 50-55% wag./wag., 39,1 mmola) w chlorku metylenu (50 ml). Pozwolono by uzyskana mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej przez 1 godzinę, a potem przemyto ją wodnymi roztworami metawodorosiarczynu sodu i wodorowęglanu sodu. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu rozpuszczalnik usunięto i zastąpiono go ketonem metylowo-izobutylowym (37 ml) i eterem t-butylowo-metylowym (74 ml). Po granulacji w -10°C przez 1 godzinę produkt odsączono i przemyto ochłodzonym lodem ketonem metylowo-izobutylowym i eterem t-butylowo-metylowym (1:3, 15 ml), a potem suszono pod próżnią w 50°C przez 18 godzin, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (16,05 g, 87%). T.t. = 93°C.
Stwierdzono: C, 57,12; H, 4,46; N, 14,85. Dla C27H25F2N-O4P obliczono: C, 57,24; E, 4,46; N, 14,84%. m/z 567 (MH+).
‘H NMR (300 MHz, CDCla) δ = 4,90 (d, 2H), 4,95 (d, 2H), 5,05 (d, 2H), 5,19 (d, 2H), 6,58-6,73 (m, 2H), 6,88-6,95 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 4H), 7,32-7,38 (m, 6H), 7,80 (s, 2H), 8,36 (s, 2H).
Sposób B
W trakcie mieszania do octanu etylu (1530 ml) dodano 2-(2,4-difluorofenylo)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)propan-2-olu (znanego także jako fluconazole, 306 g, 1,00 mola) i pirydyny (237,3 g, 3,00 mola), a potem całość ochłodzono do 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej utrzymywanej w temperaturze 0-5°C wkroplono trichlorek fosforu (137,4 g, 1,00 mola),
187 237 a potem pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do 15 °C w ciągu 30 minut. Następnie w 15-20°C dodano w ciągu 30 minut alkoholu benzylowego (216 g, 2,00 mola). Po dalszych 30 minutach do tej mieszaniny, utrzymywanej w temperaturze 15-20°C, dodano nadtlenku wodoru (27,5% wag./wag. w wodzie, 373 g). Po 30 minutach fazę wodną usunięto, a fazę organiczną przemyto wodnym roztworem meSawodorosiarczynu sodu, a potem rozcieńczono kwasem solnym i wodą. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i zastąpiono go ketonem meSylowo-izobuSylowym (850 ml) i eterem t-butylowo-metylowym (1132 ml). Po granulacji w 20°C przez 1 godzinę i w 0°C przez 1 godzinę produkt odsączono i przemyto go ochłodzonym lodem eterem t-butylowo-metylowym (2 x 220 ml), a potem wysuszono pod próżnią w 50°C w ciągu 18 godzin i otrzymano związek tytułowy (358 g, 63%). Temperatura topnienia i dane spektroskopowe były identyczne jak w przypadku produktu ze sposobu A.
(b) Diwodorofosforan 2-(2,4-difluorofenylo)-1,3-bis(1H-1,2,4-tnazol-1-ilo)-2-propylu
Zawiesinę związku z etapu (a) (9,80 g, 17,3 mmola) i wodorotlenku sodu (1,38 g, 34,6 mmola) w wodzie (26 ml) poddano uwodornianiu z użyciem 5% palladu na węglu jako katalizatora (50% dyspersji, 1,0 g), w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem 414 kPa (60 funtów/caP), w ciągu 20 godzin. Roztwór przesączono przez złoże ceUtu (znak towarowy) i przemyto wodą (5 ml). Toluen oddzielono i fazę wodną ochłodzono do 0°C, a potem dodano kwasu siarkowego (1,70 g, 17,3 mmola). Otrzymaną zawiesinę poddano granulacji w 0°C przez 1 godzinę, a następnie odsączono, przemyto wodą (2x5 ml) i wysuszono pod próżnią w 50°C, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (5,80 g, 87%). T.t. = 223-224°C.
Stwierdzono: C, 40,28; H, 3,39; N, 21,63. Dla C13H13F2N6O4P obliczono: C, 40,43; H, 3,39; N, 21,76%.
‘H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 5,07 (d, 2H) 5,24 (d, 2H), 6,77-6,83 (m, 1H), 7,00-7,18 (m, 2H), 7,75 (s, 2H), 8,53 (s, 2H).
Przykład 2
Sól disodowa fosforanu 2-(2,4-difluorofenylo)-1,3-bis-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-propylowego
F
F
187 237
Roztwór związku z przykładu 1(a) (10,0 g, 17,7 mmola) i octanu sodu (2,90 g, 35,3 mmola) w etanolu (160 ml) i wodzie (20 ml) poddano uwodornianiu nad katalizatorem Pearlmana (1,00 g) w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 345 kPa (50 funtów/caP) przez 16 godzin. Roztwór przesączono przez złoże Celite®, rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano gęsty syrop. Ten syrop rozpuszczono w etanolu (100 ml) z użyciem sonifikacji i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Pozwolono by otrzymany roztwór ochłodził się powoli i następnie poddano go granulacji w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Produkt odsączono, przemyto etanolem (10 ml) i wysuszono pod próżnią w 50°C, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (4,48 g, 59%). T.t. - 160-162°C.
'H NMR (300 MHz, D20) δ = 5,01 (d, 2H), 5,40 (d, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,63 (s, 2H), 8,68 (s, 2H).
Przykład 3
Diwodorofosforan (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenylc)-3-(5-fluoro-4-pirymidynylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1 -ilo)-2-butylu (a) Fosforan dibenzylowo-(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenylo)-3-(5-fluoro-4-pirymidynylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butylowy
W atmosferze azotu roztwór (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenylo)-3-(5-fluoro-4-pirymidynylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-butan-2-olu (związek z przykładu 7, EP 0440372, znany również jako voriconazole, 17,0 g, 48,7 mmola), 4-dimetylo-aminopirydyny (10,2 g, 83,5 mmola), 1H-tetrazolu (10,2 g, 146 5 mmola) i dibenzyloksy(diizopropylamido)fosforu (33,6 g, 97,4 mmola) w chlorku metylenu (100 ml) mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a potem jeszcze w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto kwasem solnym, a następnie wodorowęglanem sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Surowy fosforyn oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 300 g, z elucją gradientową od 3:1 do 1:1 heksanem/octanem etylu) i otrzymano bladożółty olej. Ten olej rozpuszczono w chlorku metylenu (100 ml) i ochłodzono do -10°C, a potem dodano roztworu kwasu 3-chloronadbenzoesowego (14,8 g, 57% wag./wag., 48,9 mmola) w chlorku metylenu (100 ml), utrzymując temperaturę
187 237 poniżej 0°C. Pozwolono by uzyskana mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej w ciągu 10 minut, a potem przemyto ją wodnym roztworem metawodorosiarczynu sodu i wodorowęglanem sodu. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i zatężeniu surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 300 g, z elucją octanem etylu) i otrzymano związek tytułowy w postaci gęstego syropu (17,86 g, 60%).
m/z 610 (MH+).
NMR (300 MHz, CDC() δ = 1,39 (d, 3H), 4,41 (q, 1H), 4,79 (d, 2H), 4,96 (d 2H), 5,34 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 6,59-6,66 (m, 1H), 6,72-6,82 (m, 1H), 7,02-7,18 (m, 3H), 7,237,37 (m, 8H), 7,79 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,90 (d, 1H).
(b) Diwodorofosforan (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenylo)-3-(5-fluoro-4-pirymidynylo)-1 -(1H-1,2,4-triazol-1 -ilo)-2-butvlu
Roztwór związku z etapu (a) (5,0 g, 8,83 mmola) w metanolu (100 ml) poddano uwodornianiu nad katalizatorem Pearlmana (1,0 g) w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 414 kPa (60 funtów/cal2) przez 16 godzin. Roztwór przesączono przez złoże celitu (znak towarowy) i zatężono. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w gorącym metanolu (20 ml) i poddano granulacji w 0°C przez 1 godzinę. Po odsączeniu i przemyciu metanolem (5 ml) produkt wysuszono pod próżnią w 50°C, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (1,72 g, 49%). T.t. = 145-146°C.
Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ = 1,31 (d, 3H), 4,01 (q, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 6,90-6,97 (m, 1H), 7,04-7,14 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,89 (d, 1H).
Przykład 4
Diwodorofosforan (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenylo)-3-(5-fluoro-4-pirymidynylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butylu (przepis alternatywny) (a) Fosforan bis(2-chloro-6-fluorobenzylowo)-(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenylo)-3-(5-fluoro-4-pirymidynylo)-l -(1H-1,2,4-triazol-1 -ilo)-2-butylowy
F
Roztwór (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenylo)-3-(5-fluoiO-4-pirymidyriylo)- 1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)butan-2-olu (związku z przykładu 7, EP 0440372, znanego także jako voriconazole,
10,0 g, 28,6 mmola) i 1-metyloimidazolu (9,40 g, 114 mmoli) w chlorku metylenu (30 ml) ochłodzono do 0°C, a potem, utrzymując temperaturę poniżej 10°C, dodano roztworu trichlorku
187 237 fosforu (4,73 g, 34,4 mmola) w chlorku metylenu (20 ml). Po 15 minutach w temperaturze 0 - 10°C dodano roztworu alkoholu 2-chloro-6-fluorobfnzylowfgo (12,0 g, 74,4 mmola) w chlorku metylenu (40 ml). Po 30 minutach w trakcie chłodzenia do temperatury poniżej 20°C do tej mieszaniny wkroplono nadtlenek wodoru (25 ml, 30% roztwór w wodzie). Następnie po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną rozdzielono i fazę organiczną przemyto wodą (2 x 100 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Otrzymany lepki olej poddano granulacji z użyciem eteru t-butylowo-metylowego (60 ml) w 0°C w ciągu 2 godzin. Produkt odsączono, przemyto eterem t-butylowo-metylowym (20 ml), wysuszono pod próżnią w 50°C w ciągu 18 godzin i otrzymano związek tytułowy w postaci białej krystalicznej substancji stałej (18,1 g, wydajność 88%). T.t. = 140-M1°C.
Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1,39 (d, 3H), 4,33 (q, 1H), 5,08 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,27 (d, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,32 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 6,60-6,75 (m, 2H), 6,92-7,07 (m, 2H), 7,11-7,37 (m, 5H), 7,81 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8, 91 (s, 1H) (b) Diwodorofosforan (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenylo)-3-(5-fluoiO-4-pirymidynylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1 -ilo)-2-butylu
F
Mieszaninę związku z etapu (a) (50 g, 70 mmoli), wodorotlenku sodu (8,40 g, 210 mmoli), 5% palladu na węglu jako katalizatora (10 g) w toluenie (450 ml) i wody (150 ml) poddano uwodornianiu w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 414 kPa (60 funtów/caa2) przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit (znak towarowy), a potem warstwę toluenową oddzielono i odrzucono. Warstwę wodną przemyto chlorkiem metylenu (2 x 75 ml) i toluenem (2 x 75 ml), a następnie ochłodzono do 0°C, a potem dodano kwasu siarkowego (10,3 g, 105 mmoli). Po granulacji w 0°C w ciągu 1 godziny produkt odsączono, przemyto wodą (60 ml) i wysuszono pod próżnią w 50°C przez 16 godzin, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (20,5 g, 68%). Wyniki analizy 'H NMR były identyczne do otrzymanych w przykładzie 3 (b).
Stwierdzono: C, 44,48; H, 3,45; N, 16,19. Dla CHH11F3N5O4P obliczono: C, 44,77; H, 3,52; N, 16,31%.
Przykład 5
Dihydrat wodorofosforanu (2R,3S)-2-(2,4-difluoroffnylo)-3-(5-fluoro-4-pirymidynylo)-1 -(1H-1,2,4-triazol-1 -ilo)-2-butylo(2-hydroksyftylo)trimftyloamoniowfgo
H.O
187 237
W trakcie mieszania do zawiesiny związku z przykładu 3(b) (214,7 g, 500 mmoli) w acetonie (2070 ml) dodano w ciągu 10 minut roztworu wodorowęglanu choliny (75% wag./wag. w wodzie, 110 g, 500 mmoli). Zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 minut, przesączono przez złoże celitu (znak towarowy) w celu usunięcia nierozpuszczalnego materiału, a następnie ochłodzono do 20°C i poddano granulacji przez 1 godzinę. Otrzymany produkt odsączono, przemyto acetonem (2 x x 250 ml) i wysuszono pod próżnią w 20°C przez 18 godzin, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (233,3 g, 74%). T.t. = 114-115°C.
Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ = 1,23 (d, 3H), 3,07 (s, 9H), 3,38 (t, 2H), 3,60 (q, 1H), 3,78 (q, 2H), 5,50 (s, 2H), 6,72-6,80 (m, 1H), 6,94-7,02 (m, 1H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 9,35 (s, 1H).
Przykład 6
Diwodorofosforan 2-(2,4-difluorofenylo)-l-{3-[(E)-4-(2, 2,3,3-tetrefluoropropoksy)styrylo]- 1H-1,2,4-triazol-1 -ilo} -3-(1H- 1,2,4-triazol-1 -ilo)-2-propylu (a) Fosforan dibenzylowo-2-(2,4-difluorofenylo)-l-{3-[(E)-4-(2,2,3,3-tetrefluoropropoksy)styrylo]-1 H-1,2,4-triazol-1 -ilo}-3- (1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-propylowy
W atmosferze azotu 2-(2,4-difluorofenylo)-l-{3-[(E)-4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)styrylo)- 1H-1,2,4-triazol- 1-ilo} -3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -ilo)propan-2-ol (związek racemiczny z przykładu 19, EP 0472392, 475 mg, 0,88 mmola), 1H-tetrazol (185 mg, 2,64 mmola) i dibenzyloksy(diizopropyloamido)fosfor (607 mg, 1,76 mmola) w chlorku metylenu (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę ochłodzono do 0°C. a potem, utrzymując temperaturę poniżej 20°C, wkroplono nadtlenek wodoru (1,0 ml, 30% roztwór w wodzie). Uzyskaną mieszaninę mieszano w 20°C przez 30 minut, a potem oddzielono warstwę organiczną, którą przemyto wodą. wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymany bladożółty olej oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, elucja octanem etylu/heksanem), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci gęstego syropu (595 mg, 84%).
' 'H NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 4,37 (t, 2H), 4,91 (d, 2H), 4,97 (d, 2H), 5,02 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 6,05 (tt, 1H), 6,59-6,78 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,90
187 237 (d, 2H), 6,91-7,00 (m, 1H), 7,21-7,38 (m, 10H), 7,42 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,39 (s, 1H).
(b) Diwodorofosforan 2-(2,4-difluoroffny]o)-1-{3-[(E)-4-(2,2,3,3-tetrefluoropropoksy)styrylo]-1 H-1,2,4-triazol-1 -ilo} -3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -ilo)-2-propylu
Roztwór związku z etapu (a) (298 mg, 0,37 mmola) w chlorku metylenu (5 ml) ochłodzono do 0°C, a następnie poddano działaniu bromotrimetylosilanu (254 mg, 1,66 mmola) i pirydyny (180 mg, 3,10 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano w 0°C przez 3 godziny, a potem zadano wodą(1 ml) zawierającą wodorotlenek sodu (96 mg, 2,41 mmola). Mieszaninę następnie zakwaszono z użyciem rozcieńczonego kwasu siarkowego i produkt wyekstrahowano octanem etylu. Po przemyciu solanką fazę octanową wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano i otrzymano tytułowy związek w postaci bladożółtej piany (202 mg, 88%).
Przykład 7
Diwodorofosforan (2RS,3RS)-3-(4-[4-cyjanoffnylo]tiazol-2-ilo)-2-(2,4-difluoroffnylo)-1 -(1H-1,2,4-triazol-1 -ilo)-2-butylu (a) Fosforan dibfnzylowo-(2RS,3RS)-3-(4-[4-cyjanoffnylo]tiazol-2-ilo)-2-(2,4-difluorofenylo)- 1-(1H-1,2,4-triazol-1 -ilo)-2-butylowy
187 237
W atmosferze azotu 3-[4-(4-cyjanofenylo)tiazol-2-ilo]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(lH-1,2,4-triazol-1-ilo)butan-2-ol (przykład 88, EP 0667346, 900 mg, 2,06 mmola.), 1H-tetrazol (432 mg, 6,18 mmola), 4-dimetyloaminopirydynę (100 mg, 0,82 mmola) i dibenzyloksy(diizopropyloamido)fosfo- (1,42 g, 4,12 mmola) w chlorku metylenu (10 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin. Mieszaninę ochłodzono do 0°C, a potem, utrzymując temperaturę poniżej 20°C, wkroplono nadtlenek wodoru (2,5 ml, 30% roztwór w wodzie). Uzyskaną mieszaninę mieszano w 20°C przez 30 minut, a potem oddzielono organiczną warstwę, którą przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymany bladożółty olej oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, elucja octanem etylu/heksanem), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci gęstego syropu (732 mg, 51%).
NMR (300 MHz, CDClj) δ = 1,40 (d, 3H), 4,38 (q, 1H), 4,81-4,96 (m, 4H), 5,40 (d, 1H), 5,43 (d, 1H), 6,52-6,71 (m, 1H), 6,74-6,82 (m, 1H), 7,15-7,37 (m, 10H), 7,58 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,48 (s, 1H).
(b) Diwodorofosforan (2RS,3RS)-3-(4-[4-cyjanofenylo]tiazol-2-ilo)-2-(2,4-difluorofenylo)- 1-(1H -1,2,4-triazol-1 -ilo)-2-butylu
Roztwór związku z etapu (a) (310 mg, 0,44 mmola) w chlorku metylenu (5 ml) ochłodzono do 0°C, a następnie poddano działaniu bromotrimetylosilanu (303 mg, 1,98 mmola) i pirydyny (215 mg, 3,70 mmola). Uzyskaną mieszaninę mieszano w 0°C przez 3 godziny, a następnie zadano ją wodą (1 ml) zawierającą wodorotlenek sodu (115 mg, 2,87 mmola). Wytrącony żółty osad odsączono, a następnie rozdzielono między rozcieńczony kwas siarkowy i chlorek metylenu. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci bladożółtej substancji stałej (80 mg, 35%).
Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ = 1,38 (d, 3H), 4,22 (q, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,41 (d, 1H), 6,88-6,97 (m, 1H), 7,09-7,19 (m, 1H), 7,31-7,40 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,65 (s, 1H).
Przykład 8
Sól disodowa fosforanu (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenylo)-3-[4-(1-metylopn’azol-5-ilo)fenylo]-1 -(1,2,4-triazol-1 -ilo)-2-butylowego
a) Kwas O,N-dimetylo-4-jodobenzenohydroksamowy
Do suspensji chlorku 4-jodobenzoilu (251 g, 0,94 mola) i chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloaminy (57 g, 0,94 mola) w dichlorometanie (850 ml) wkroplono w 0°C roztwór pirydyny (104 g, 1,32 mola) w dichlorometanie (150 ml). Pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i całość mieszano przez 18 godzin. Roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (1 litr), a potem przemyto rozcieńczonym kwasem solnym (2N, 3 x 400 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (300 ml) i wysuszono nad siarczanem sodu. Ten ekstrakt organiczny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą destylacji i otrzymano związek tytułowy (241 g, 93%) w postaci żółtego oleju o temperaturze wrzenia 130°C (0,1 mm Hg), który scharakteryzowano drogą analizy spektroskopowej metodą 'H NMR.
187 237 (b) 2-(2,4-Difluorofenylo)-1-(4-jodofenylo)etanon
W atmosferze azotu i w trakcie mieszania do mieszaniny wiórków magnezu (8,1 g, 0,183 mola) w bezwodnym eterze (300 ml) wkroplono bromek 2,4-difluorobenzylu (23,7 ml, 0,114 mola). Mieszaninę początkowo ogrzewano do chwili rozpoczęcia reakcji, a następnie dodawano bromku z taką szybkością, żeby mieszaninę utrzymać w stanie łagodnego wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 1 godzinie otrzymany roztwór odczynnika Grignarda wkroplono w -78°C do roztworu kwasu O,N-dimetylo-4-jodobenzenohydroksamowego [patrz etap (a)] (45,7 g, 0,157 mola) w bezwodnym eterze (300 ml) i pozwolono by mieszanina ogrzała się powoli do temperatury pokojowej w ciągu nocy. Mieszaninę rozdzielono między nasycony wodny roztwór chlorku ammonowego i octan etylu, a następnie roztwór organiczny oddzielono, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej, 38,71 g (69%), którą scharakteryzowano drogą analizy spektroskopowej metodą 'HNMR.
(c) 2-(2,4-Difluorofenylo)-1-(4-jodofenylo)prop-2-enon
W trakcie mieszania do suspensji 2-(2,4-difluorofenylo)-1-(4-jodofenylo)etanonu (17,73 g, 0,04595 mola z etapu (b)) w bezwodniku octowym (23,1 ml, 0,248 mola) wkroplono w temperaturze pokojowej bis(dimetyloamino)metan (8,78 ml, 0,075 mola). Reakcja miała charakter egzotermiczny i temperatura mieszaniny wzrosła do 60°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 35 minut, a następnie dodano wody z lodem w celu zhydrolizowania nadmiaru bezwodnika octowego. Po dalszych 30 minutach produkt wyekstrahowano octanem etylu i ekstrakty przemyto rozcieńczonym kwasem solnym i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (17,03 g, 93%), którą scharakteryzowano drogą analizy spektroskopowej metodą 'H NMR.
(d) 2-(2,4-Difluorofenylo)-1-(4-jodobenzoilo)oksiran
Wodorotlenek benzylotrimetyloamoniowy (3,44 ml, 40% wodny roztwór, 8,2 mmola) dodano w jednej porcji, w temperaturze pokojowej, do roztworu 2-(2,4-difluorofenylo)-1-(4-jodofenylo)prop-2-enonu [37,3 g, 100,8 mmola, z etapu (c)] i wodoronadtlenku t-butylu (36,6 ml, 3M roztworu w trimetylopentanie, 109 mmoli) w toluenie (550 ml). Po 2 godzinach mieszaninę przemyto wodą (2 x 500 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (37,46 g, 96%), którą scharakteryzowano drogą analizy spektroskopowej metodą Ή NMR.
(e) 2-(2,4-Difluorofenylo)-2-[1-(4-jodofenylo)etenylo]oksiran
W atmosferze azotu i w trakcie mieszania do suspensji bromku metylotrifenylofosfoniowego (45,0 g, 126 mmoli) w bezwodnym THF (600 ml) wkroplono w temperaturze -78°C w ciągu 10 minut n-butylolit (50 ml, 2,5M roztworu w heksanie, 125 mmoli). Pozwolono by mieszanina ogrzała się do -20°C w ciągu 20 minut, a następnie dodano w ciągu 5 minut roztworu 2-(2,4-difluorofenylo)-2-(4-jodobenzoilo)oksiranu (37,46 g, 97 mmoli z etapu (d)) w bezwodnym THF (200 ml). Pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i całość mieszano przez 84 godziny. Dodano 10% wodnego roztworu chlorku amonowego (500 ml) i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyekstrahowano octanem etylu, a potem połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stalą pozostałość poddano działaniu wrzącego heksanu (3 x 500 ml), a potem tę stałą pozostałość odrzucono. Te heksanowe roztwory połączono, przesączono przez niskie złoże żelu krzemionkowego i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju (34,3 g, 92%), który scharakteryzowano drogą analizy spektroskopowej metodą !H NMR.
(f) 2j(2,4-DifluoΓofenylo)-3-(4-jodofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-3jbuten-2-ol
W atmosferze azotu w 70°C do roztworu (2,4-difluorfenylo)-2-[1-(4-jodofenylo)etenyj lojoksiranu [34,3 g, 89 mmoli z etapu (e)) w bezwodnym DMF (350 ml) dodano soli sodowej 1,2,4-triazolu (12,15 g, 133 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 5 godzin, a potem ochłodzono ją i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono
187 237 między eter (800 ml) i wodę (2 x 500 ml). Ten roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i dodano żelu krzemionkowego (60 - 200 (i, 75 g). Eter usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i stałą pozostałość wprowadzono od góry do kolumny z żelem krzemionkowym (40 - 60 μ, 300 g). Produkt wyeluowano z użyciem heksanu i wzrastającej ilości octanu etylu (0 - 75%). Produkt otrzymano w postaci białej piany (23,8 g, 61%), którą scharakteryzowano drogą analizy spektroskopowej metodą 1 H NMR.
(g) (+)-3-Bromokamforo-10-sulfonian (R)-2-(2,4-difluorofenylo)-3-(4-jodofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1 -ilo)-3 -buten-2-olu
Roztwór kwasu (+)-3-bromokamforo-10-sulfonowego (36,3 g, 0,11 mola) w IMS (40 ml) dodano do roztworu produktu z etapu (f) (50 g, 0,110 mola) w IMS (300 ml). Po zaszczepieniu otrzymaną zawiesinę granulowano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Po dalszej granulacji w niskiej temperaturze przez 1 godzinę odsączono białą substancję stałą (22 g, 0,03 mola). Oceniono, że czystość chiralna odpowiadała czystości enoncjomerycznej 95% według chiralnej HPLC w kolumnie Chiralcel™ OD z elucją etanolem/heksanem (40:60).
(h) (R)-2-(2,4-Difluorofenylo)-3 -(4-jodofenylo)- 1-(1H-1,2,4-triazol-1 -ilo)-3 -buten-2-ol
Produkt z etapu (g) (206,5 g, 0,27 mola) dodano do chlorku metylenu (620 ml) i zalkalizowano z użyciem 40% NaOH. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, a potem ją rozdzielono. Wodną fazę ponownie wyekstrahowano chlorkiem metylenu (310 ml). Roztwór produktu organicznego przemyto wodą (620 ml) i zatężono do objętości 245 ml. W trakcie mieszania do zaszczepionego koncentratu dodano w temperaturze pokojowej ze stalą szybkością heksanu (2450 ml). Otrzymaną zawiesinę poddano granulacji w 5°C przez 1 godzinę. Po odsączeniu otrzymano białą substancję stałą (117,4 g, 0,26 mola), którą scharakteryzowano drogą analizy spektroskopowej metodą Ή nMr.
(i) (2R)-2-(2,4-Diflnorofenylo)-3-[4-(1-mrSylopirazol-5-ilo)fenylo]-1-(1,2,4-triazol-1-ilo)-3-buten-2-ol
Do roztworu 1-metylopirazolu (3,28 g, 0,04 mola) w THF (370 ml) dodano w -70°C roztworu nBuLi (1,6N, 24,1 ml, 0,04 mola) i całość utrzymując w temperaturze poniżej -60°C mieszano przez 30 minut. Do tej mieszaniny utrzymywanej w temperaturze poniżej -40°C dodano roztworu chlorku cynku (0,5N, 77,1 ml, 0,04 mola), a potem tetrakis(trifenylofosfina)palladu (15% wag./wag., 0,9 g), a następnie, w dalszym ciągu utrzymując temperaturę poniżej -40°C, dodano ze stałą szybkością roztworu produktu z etapu (h) (6 g, 0,013 mola) w THF (36 ml). Pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej, a następnie ogrzewano ją w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godzin. Po ochłodzenńu do temperaaury pokoóowej mieszzaunę rećdccyjną uttzymywano w temperaturze poniżej 25°C i zadano ją kwasem octowym (12 ml) i wodą (120 ml). Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia THF. Produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu (120 ml), a fazę wodną wyekstrahowano jeszcze chlorkiem metylenu (50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (2 x 120 ml) i zatężono, w wyniku czego otrzymano olej. W trakcie mieszania do przesączonego roztworu tego oleju w octanie etylu (100 ml) dodano kwasu 5-sulfosalicylowego (3,3 g, 0,13 mola) w IPA (10 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny. Odsączoną substancję stałą ponownie roztworzono w octanie etylu (50 ml) i poddano rekrystalizacji z IPA (60 ml), w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (7,2 g, 0,01 mola). Tę substancję stałą dodano do chlorku metylenu (35 ml) i wody (50 ml) i zalkalizowano z użyciem 40% NaOH. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, a potem ją rozdzielono. Fazę wodną ponownie wyekstrahowano chlorkiem metylenu (25 ml) i połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (35 ml). Roztwór produktu organicznego zatężono do postaci piany i określono jej właściwości.
[α]0 = -25,6°
Dla C22 H19F2N5O · 0,5 H2O obliczono: C, 63,45; H, 4,84; N, 16,82,
Stwierdzono C, 63,92; H, 4,86; N, 16,64, (j) (2R,3S)-2-(2,4-Dlflnorofenylo)-3-[4-(1-mrtylopirazol-5-ilo)fenylo]-1-(1,2,4-triazol-1-ilo)-3-bntrn-2-ol
187 237
Roztwór produktu z etapu (i) (2,0 g, 5 mmoli) w etanolu (50 ml) poddano uwodornianiu pod ciśnieniem 50 funtów/cal2 (333 kPa) w temperaturze 50°C z użyciem 5% palladu na węglu drzewnym (0,2 g) przez 18 godzin. Dodano dalszą porcję katalizatora (0,2 g) i uwodornianie kontynuowano jeszcze przez 18 godzin. Mieszaninę przesączono przez Arbocel® i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce z elucją gradientową octanem etylu/heksanem/dietyloaminą (od 0:95:5 do 65:33:2). Frakcję zawierające żądany produkt połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono i ponownie odparowano trzykrotnie z octanu etylu, a następnie trzykrotnie z eteru, w wyniku czego otrzymano bezbarwną substancję stałą. Tę substancję stalą poddano rekrystalizacji z wodnego roztworu etanolu i otrzymano związek tytułowy (1,25 g, 62%) w postaci bezbarwnej substancji stałej.
T.t. = 144-145°C, [α]ο = -107° (c = 0,1%, CH2G2, 25°C).
Analiza elementarna (%) stwierdzono: C, 64,26; H, 5,13; N, 17,07 dla C22H21F2N5O obliczono: C, 64,54; H, 5,17; N, 17,10.
[Ten związek ujawniono także w przykładzie 67 w będącym w trakcie badania międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr PCT/EP96/02470], (k) Fosforan dibenzylowo-(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenylo)-3-[4-( 1 -metylopirazol-5-ilo)fenylo]-1-(1,2,4-triazol-1 -ilo)-2-butylowy o
Roztwór produktu z etapu (j) (2,0 g, 4,4 mmola), dibenzyloksy(diizopropyloamido)fosforu (2,28 g, 6,6 mmola), tetrazolu (0,92 g, 13,2 mmola) i 4-dimetyloaminopirydyny (50 mg) w dichlorometanie (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 13 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono (0°C) i dodano kwasu m-chloronadbenzoesowego (1,52 g, 8,8 mmola). Roztwór mieszano jeszcze w 0°C przez godzinę i pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem siarczynu sodu (10%, 30 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (30 ml) i solanką (30 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano olej. Po oczyszczeniu drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 45 g z elucją gradientową toluenem do 3,5% dietyioaminv w toluenie) otrzymano żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (0,8 g, 27%). '
187 237 m/z 671 (M+ + 1).
‘H NMR (CDCla) δ = 1,3 (d, 3H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (q, 1H); 4,8 (m, 2H); 4,9 (m, 2H), 5,2 (s, 2H); 6,25 (s, 1H); 6,6 (m, 1H); 6,8 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 7,15 (m, 2H); 7,2-7,35 (m, 12H); 7,5 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,23 (s, 1H).
(1) Sól disodowa fosforanu (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenyio)-3-[4-(1-mftylopirazol-5-ilo)fenylo]-1 -(1,2,4-triazol-1 -ilo)-2-butylowego o
II
Suspensję produktu z etapu (k) (0,5 g, 0,75 mmola) i octanu sodu (0,14 g, 1,65 mmola) w etanolu (20 ml) poddano uwodornianiu z użyciem 5% palladu na węglu (75 mg) w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 333 kPa (50 funtów/cai) przez 24 godzin. Analiza metodą TLC wykazała, że reakcja nie zaszła do końca i katalizator odsączono przez warstwę środka ułatwiającego filtrację (Arbacel®). Dodano katalizatora Pearlmana (75 mg) i uwodornianie kontynuowano jeszcze przez 72 godziny. Katalizator odsączono za pośrednictwem złoża Arbacel® i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (20 ml) i przesączono przez warstwę środka ułatwiającego filtrację (Hiflow®) w celu usunięcia nadmiaru octanu sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i po roztarciu z eterem dietylowym otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (0,250 g, 68%).
Stwierdzono: C, 46,66; H, 4,87; N, 11,82; dla C22H22F2N5Nz2C>4P · 0,09 Et2O obliczono: C, 46,62; H, 4,36; N, 12,16%.
'H NMR (DMSO) δ = 1,2 (d, 3H); 3,75 (q, 1H); 3,8 (s, 3H); 5,1, 5,5 (układ AB, 2H); 6,3 (s, 1H); 6,6 (m, 1H); 6,9 (m, 1H); 7,2, 7,4 (układ AB, 4H); 7,4 (m, 3H); 7,45 (m, 1H); 7,6 (s, 1H); 9,1 (s, 1H).
Przykład 9
Rozpuszczalność w wodzie związków z przykładów 1, 3 i 8 (w postaci soli di sodowych) porównano z rozpuszczalnością odpowiednich związków macierzystych (nie fosforylowanych, w postaci wolnej zasady). Wyniki przedstawiono w następującej tabeli.
| Związek | Rozpuszczalność (mg/ml) |
| Przykład 1 | >150,0 |
| Macierzysty | 2,0 |
| Przykład 3 | >150,0 |
| Macierzysty | 0,6 |
| Przykład 8 | >50,0 |
| Macierzysty | 0,01 |
187 237
Przykład 10
Wodny preparat do iniekcji dożylnej
| Składnik | mg/ml |
| Związek z przykładu 1 | 100,00 |
| Wodorotlenek sodu | 22,80 |
| Stężony kwas solny | q.s. * |
| Woda do iniekcji | do 1,00 ml |
* Wartość pH otrzymanego roztworu doprowadzono do 8,5-9,5 dodatkiem dostatecznej ilości 5M kwasu solnego.
187 237
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz
Cena 4,00 zł.
Claims (19)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe związki tir^:^olow(e o ogólnym wzorze I RkOP(O) (OH)2 w którym R1 oznacza grupę o wzorze IaIa w którym R2 oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca; R3 oznacza atom wodoru lub CH3; R3a oznacza atom wodoru, a R4 oznacza 5- lub 6-członowy zawierający atom azotu pierścień heterocykliczny ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród atomu chlorowca i -CH=CH-(C6H4)-OCH 2CF2CHF2; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym r2 oznacza 2,4-difluorofenyl.
- 3. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza atom wodoru lub metyl.
- 4. Związek według zastrz. 1, w którym R4 oznacza triazolil lub pirymidynyl.
- 5. Związek według zastrz. 1, którym jest diwodorofosforan 2-(2,4-difluorofenylo)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-propylu lub diwodorofosforan (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenylo)-3-(5-fluoro-4-pirymidynylo))l-(1H-1,2,4-triazol-1.-iIo)-2-butylu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 6. Nowe związki triazolowe o ogólnym wzorze IRhOP(O) (OH )2 w którym R1 oznacza grupę o wzorze IaIa w którym R 2 oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca; R3 oznacza atom wodoru lub CH3; R3a oznacza atom wodoru, a R4 oznacza 5- lub 6-członowy zawierający azot pierścień heterocykliczny podstawiony cyjanofenylem; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 7. Związek według zastrz. 6, w którym r2 oznacza 2,4-difluorofenyl.
- 8. Związek według zastrz. 6, w którym R3 oznacza atom wodoru lub metyl.
- 9. Związek według zastrz. 6, w którym R4 oznacza tiazolil.
- 10. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny środek pomocniczy, rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję187 237 czynną zawiera związek o ogólnym wzorze I, zdefiniowany w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 11. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny środek pomocniczy, rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze I, zdefiniowany w zastrz. 6 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 12. Nowe związki triazolowe o ogólnym wzorze I, zdefiniowane w zastrz. 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, do stosowania jako farmaceutyk.
- 13. Nowe związki triazolowe o ogólnym wzorze I, zdefiniowane w zastrz. 6 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, do stosowania jako farmaceutyk.
- 14. Zastosowanie nowych związków triazolowych o ogólnym wzorze I, zdefiniowanych w zastrz. 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu lub profilaktyce infekcji grzybiczych.
- 15. Zastosowanie nowych związków triazolowych o ogólnym o wzorze I, zdefiniowanych w zastrz. 6 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu lub profilaktyce infekcji grzybiczych.
- 16. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze I, zdefiniowanego w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że ia) związek o wzorze IIR‘OH II w którym R1 ma znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze środkiem fosforylującym o wzorze IIIRaRbN-P(ORc) (ORd) III w którym Ra i Rb niezależnie oznaczają Cj-Có-alkil, fenyl lub podstawiony fenyl, albo razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, mogą oznaczać pierścień, taki jak pierścień morfoliny; a Rc i Rd oznaczają grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe, korzystnie benzyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, z wytworzeniem fosforynu o wzorze IVR‘-O-P(ORC) (ORd) IV w którym R1, Rc i Rd mają wyżej podane znaczenie; albo ib) związek o wzorze IIR‘OH II w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z PCI3, z wytworzeniem związku o wzorze VIR1-O-PCl2 VI w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, który następnie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorzeRCOH i/lub RdOH w którym Rc i Rd mają wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem fosforynu o wzorze IV; a następnie ii) otrzymany związek o wzorze IV poddaje się reakcji ze środkiem utleniającym, z wytworzeniem związku o wzorze V187 237R*-OP(O) (ORC) (ORd) V w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a Rc i Rd oznaczają grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe, korzystnie benzyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca;iii) usuwa się grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe ze związku o wzorze V, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze I; oraz iv) w razie potrzeby lub konieczności przeprowadza się powstały związek w farmaceutycznie dopuszczalną sól lub odwrotnie.
- 17. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze I, zdeliniowanego w zastrz. 6, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że ia) związek o wzorze IIR‘OH II w którym R1 ma znaczenie zdefiniowane w zastrz. 6, poddaje się reakcji ze środkiem fosforylującym o wzorze IIIRaRbN-P(ORC) (ORd) III w którym Ra i Rb niezale:żiie oznaczaaą CrCe-alkil, fenyl lub p<^<^i^t^tawii^i^jy fsi^^l, aabo razem z atomem zootu, do którego są przyłączone, mogą oznaczać pierścień, taki jak pii^rścień morfoliny; a Rc i Rd oznaczają grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe, korzystnie benzyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, z wytworzeniem fosforynu o wzorze IVR*-O-P(ORC) (ORd) IV w którym R1, Rc i Rd mają wyżej podane znaczenie; albo ib) związek o wzorze IIR’OH II w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z PCh, z wytworzeniem związku o wzorze VIRl-O-PCl2 VI w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, który następnie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorzeROH i/lub RdOH w którym Rc i Rd mają wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem fosforynu o wzorze IV; a następnie ii) otrzymany związek o wzorze IV poddaje się reakcji ze środkiem utleniającym, z wytworzeniem związku o wzorze VR'-OP(O) (ORc) (ORd) V w którym R'ma wyżej podane znaczenie, a Rc i Rd oznaczają grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe, korzystnie benzyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca;187 237 iii) usuwa się grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe ze związku o wzorze V, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze I; oraz iv) w razie potrzeby lub konieczności przeprowadza się powstały związek w farmaceutycznie dopuszczalną sól lub odwrotnie.
- 18. Nowe związki pośrednie o ogólnym wzorze VR'-OP(O) (ORc) (ORd) V w którym R1 oznacza grupę o wzorze Ia3a w którym R2 oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca; R3oznacza atom wodoru lub CH3; R3a oznacza atom wodoru, R4 oznacza 5- lub 6-członowy zawierający atom azotu pierścień heterocykliczny ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród atomu chlorowca i CH=CH-(CóH4)-OCH2CF2CHF2; a Rc i Rd, grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe, niezależnie oznaczają benzyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca.
- 19. Nowe związki pośrednie o ogólnym wzorze VR*-OP(O) (ORC) (ORd) V w którym R1 oznacza grupę o wzorze IaIa9 » T w którym R2 oznacza fenyl podstawiony jednym lub większuliczbąatomów chlorowca; R oznacza atom wodoru lub CH3; R3a oznacza atom wodoru, a R4 oznacza 5- lub 6-członowy zawierający azot pierścień heterocykliczny podstawiony cyjanofenylem; a Rc i Rd, grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe, niezależnie oznaczają benzyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9602080.5A GB9602080D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-02-02 | Pharmaceutical compounds |
| PCT/EP1997/000445 WO1997028169A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-01-27 | Triazole derivatives useful in therapy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL328436A1 PL328436A1 (en) | 1999-02-01 |
| PL187237B1 true PL187237B1 (pl) | 2004-06-30 |
Family
ID=10787975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97328436A PL187237B1 (pl) | 1996-02-02 | 1997-01-27 | Nowe związki triazolowe, środek farmaceutyczny, zastosowanie związków triazolowych, sposób ich wytwarzania i nowe związki pośrednie |
Country Status (43)
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9602080D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB9713149D0 (en) | 1997-06-21 | 1997-08-27 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
| DE19751525C2 (de) | 1997-11-20 | 2003-02-13 | Bat Cigarettenfab Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur Regelung der Ausgangsfeuchte von Tabak |
| US6265584B1 (en) | 1998-05-22 | 2001-07-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| AU1915500A (en) | 1998-11-20 | 2000-06-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| US6235728B1 (en) | 1999-02-19 | 2001-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Water-soluble prodrugs of azole compounds |
| KR20010050557A (ko) * | 1999-09-29 | 2001-06-15 | 타이도 나오카타 | 아졸 유도체 또는 그의 염 |
| US6362172B2 (en) * | 2000-01-20 | 2002-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| US6448401B1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-09-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for water soluble azole compounds |
| US7540402B2 (en) * | 2001-06-29 | 2009-06-02 | Kva, Inc. | Method for controlling weld metal microstructure using localized controlled cooling of seam-welded joints |
| US7323572B2 (en) | 2002-07-16 | 2008-01-29 | Pfizer Inc | Process for controlling the hydrate mix of a compound |
| WO2005006860A2 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-27 | The Board Of Governors For Higher Education State Of Rhode Island And Providence Plantations | Azole derivatives and methods for making the same |
| BRPI0509085A (pt) * | 2004-03-24 | 2007-08-21 | Fasgen Llc | processo de neuroproteção através da inibição farmacológica da proteìna quinase ativada por amp |
| CN1303073C (zh) * | 2005-05-31 | 2007-03-07 | 中国人民解放军第二军医大学 | 取代三唑酮苄胺三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法 |
| AU2006328455B2 (en) * | 2005-12-20 | 2012-02-09 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Process for production of water-soluble azole prodrug |
| BRPI0620715A2 (pt) | 2005-12-27 | 2011-11-22 | Otsuka Pharma Co Ltd | composto da benzoazepina solúvel em água e a sua composição farmacêutica |
| JP5058150B2 (ja) * | 2006-02-22 | 2012-10-24 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 安定化医薬組成物 |
| EP2285351A2 (en) * | 2008-04-15 | 2011-02-23 | Schering Corporation | Oral pharmaceutical compositions in a solid dispersion comprising preferably posaconazole and hpmcas |
| CN101575330B (zh) * | 2008-05-05 | 2012-10-31 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 伏立康唑广谱抗真菌药物化合物、其组合物及用途 |
| WO2011064558A2 (en) | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
| CN103857440B (zh) | 2011-06-22 | 2018-09-25 | 维奥姆生物科学有限公司 | 基于缀合物的抗真菌和抗细菌前药 |
| EP2561863A1 (en) | 2011-08-22 | 2013-02-27 | Farmaprojects, S.A.U. | Pharmaceutical compositions comprising voriconazole |
| KR102061137B1 (ko) | 2012-01-20 | 2019-12-31 | 마이코비아 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 금속효소 억제제 화합물 |
| SI3677252T1 (sl) * | 2012-03-19 | 2024-02-29 | Cidara Therapeutics, Inc. | Sheme odmerjanja za spojine iz razreda ehinokandinov |
| CN103864844B (zh) * | 2012-12-09 | 2016-10-05 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种福司氟康唑的制备方法 |
| CN103304600B (zh) * | 2013-03-04 | 2018-05-25 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种伏立康唑磷酸酯三水合物及其制备方法和用途 |
| RU2719579C2 (ru) * | 2013-03-14 | 2020-04-21 | Сидара Терапьютикс, Инк. | Режимы дозирования для соединений класса эхинокандинов |
| CA2904670A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-13 | Fresenius Kabi Usa, Llc | Voriconazole formulations |
| EP3003031A1 (en) | 2013-06-04 | 2016-04-13 | Vyome Biosciences Pvt Ltd | Coated particles and compositions comprising same |
| CN103524560A (zh) * | 2013-09-28 | 2014-01-22 | 陕西合成药业有限公司 | 伏立康磷酸酯钠水合物及其多晶型 |
| CN104650140B (zh) * | 2013-11-18 | 2017-11-10 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种高纯度福司氟康唑的制备方法 |
| AU2015212312A1 (en) | 2014-01-29 | 2016-08-18 | Vyome Therapeutics Limited | Treatments for resistant acne |
| CN104860992A (zh) * | 2014-02-25 | 2015-08-26 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种高纯度福司氟康唑制备方法 |
| CN105985377A (zh) * | 2015-02-09 | 2016-10-05 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种福司氟康唑盐水合物及其制备方法 |
| CN106279280A (zh) * | 2015-05-25 | 2017-01-04 | 西藏卫信康医药股份有限公司 | 一种化合物及其制备方法和应用 |
| CN106518922A (zh) * | 2015-09-12 | 2017-03-22 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种三唑类化合物及其制备方法和用途 |
| CN106546668A (zh) * | 2015-09-22 | 2017-03-29 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种分离福司氟康唑或其药用盐有关物质的hplc方法 |
| CN105237569B (zh) * | 2015-10-21 | 2017-07-25 | 西南科技大学 | 一种制备2，4‑二氟‑α，α‑二（1氢‑1，2，4‑三唑‑1‑基甲基）苯甲醇磷酸二苄酯的合成方法 |
| CN105753902B (zh) * | 2016-04-11 | 2017-08-25 | 浙江诚意药业股份有限公司 | 一种福司氟康唑的制备方法 |
| CN108676031A (zh) * | 2018-05-29 | 2018-10-19 | 重庆威鹏药业有限公司 | 水溶性三唑类抗真菌膦酸化合物及其制备方法和应用 |
| CN111171075B (zh) * | 2020-04-03 | 2022-07-12 | 北京四环生物制药有限公司 | 一种福司氟康唑的制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2099818A (en) * | 1981-06-06 | 1982-12-15 | Pfizer Ltd | Triazoles |
| US4528284A (en) * | 1982-10-15 | 1985-07-09 | Ciba-Geigy Corporation | Fungicidal 2-(azolylmethyl-1'-yl)-2-aryl-2-(cyano, alkoxycarbonyl, alkylthiocarbonyl and aminocarbonyl)-2-phosphorus acid esters |
| US4952232A (en) * | 1987-04-29 | 1990-08-28 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antifungal carbinols |
| US5043273A (en) * | 1989-08-17 | 1991-08-27 | Monsanto Company | Phosphorylated glycosidase inhibitor prodrugs |
| GB9002375D0 (en) * | 1990-02-02 | 1990-04-04 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| US5278175A (en) * | 1990-02-02 | 1994-01-11 | Pfizer Inc. | Triazole antifungal agents |
| TW211006B (pl) * | 1990-08-24 | 1993-08-11 | Mochida Pharm Co Ltd | |
| TW218017B (pl) * | 1992-04-28 | 1993-12-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| US5358939A (en) * | 1992-06-25 | 1994-10-25 | Rohm And Haas Company | Fungicidal 2-aryl-2,2-disubstituted ethyl-1,2,4-triazoles |
| AU688455B2 (en) * | 1994-01-24 | 1998-03-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Watersoluble azole antifungals |
| NZ270418A (en) * | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
| EP0746318A1 (en) * | 1994-02-25 | 1996-12-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Injectable emulsions containing antifungal triazole derivatives |
| GB9512961D0 (en) * | 1995-06-26 | 1995-08-30 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
| FR2741061B1 (fr) * | 1995-11-13 | 1998-03-20 | Alcatel Fibres Optiques | Procede de fabrication d'une fibre optique monomode et amplificateur optique utilisant une telle fibre |
| GB9602080D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US5767977A (en) * | 1996-12-19 | 1998-06-16 | Hewlett-Packard Co. | Method and apparatus for a carriage latch and power cord lock-out system for an optical scanner |
-
1996
- 1996-02-02 GB GBGB9602080.5A patent/GB9602080D0/en active Pending
- 1996-12-27 TW TW085116150A patent/TW434247B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-27 EP EP97902288A patent/EP0880533B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-27 NZ NZ330654A patent/NZ330654A/xx unknown
- 1997-01-27 CA CA002240777A patent/CA2240777C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-27 RU RU98116435/04A patent/RU2176244C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 SA SA97170578A patent/SA97170578B1/ar unknown
- 1997-01-27 CN CN97192005A patent/CN1085213C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-27 WO PCT/EP1997/000445 patent/WO1997028169A1/en active IP Right Grant
- 1997-01-27 JP JP9527312A patent/JP2959846B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-27 AT AT97902288T patent/ATE219089T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 HU HU9900949A patent/HU226133B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 CZ CZ19982420A patent/CZ291431B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 AU AU15985/97A patent/AU709781B2/en not_active Ceased
- 1997-01-27 HN HN1997000012A patent/HN1997000012A/es unknown
- 1997-01-27 BR BR9707257A patent/BR9707257A/pt active Search and Examination
- 1997-01-27 PT PT97902288T patent/PT880533E/pt unknown
- 1997-01-27 ES ES97902288T patent/ES2175336T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-27 IL IL12486597A patent/IL124865A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 UA UA98094671A patent/UA46828C2/uk unknown
- 1997-01-27 DK DK97902288T patent/DK0880533T3/da active
- 1997-01-27 SI SI9730341T patent/SI0880533T1/xx unknown
- 1997-01-27 DE DE69713284T patent/DE69713284T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-27 TR TR1998/01440T patent/TR199801440T2/xx unknown
- 1997-01-27 SK SK1022-98A patent/SK283136B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 KR KR1019980705961A patent/KR100283546B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 PL PL97328436A patent/PL187237B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-01-28 RS YU2997A patent/RS49526B/sr unknown
- 1997-01-29 TN TNTNSN97023A patent/TNSN97023A1/fr unknown
- 1997-01-29 DZ DZ970017A patent/DZ2172A1/fr active
- 1997-01-30 AP APAP/P/1997/000923A patent/AP678A/en active
- 1997-01-30 GT GT199700016A patent/GT199700016A/es unknown
- 1997-01-31 CO CO97004868A patent/CO4761066A1/es unknown
- 1997-01-31 ZA ZA97826A patent/ZA97826B/xx unknown
- 1997-01-31 MY MYPI97000389A patent/MY116849A/en unknown
- 1997-01-31 ID IDP970289A patent/ID15858A/id unknown
- 1997-01-31 HR HR970063A patent/HRP970063B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-11 IL IL13313598A patent/IL133135A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-26 IS IS4785A patent/IS1995B/is unknown
- 1998-07-06 BG BG102603A patent/BG63946B1/bg unknown
- 1998-07-10 OA OA9800110A patent/OA10711A/en unknown
- 1998-08-03 NO NO19983560A patent/NO323771B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-29 HK HK99103264A patent/HK1018217A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-25 IL IL13313599A patent/IL133135A0/xx unknown
-
2003
- 2003-01-09 US US10/339,087 patent/US6790957B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-03-26 US US10/810,100 patent/US6977302B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-28 US US11/046,266 patent/US20050130940A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-09-29 US US11/540,375 patent/US20070027115A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL187237B1 (pl) | Nowe związki triazolowe, środek farmaceutyczny, zastosowanie związków triazolowych, sposób ich wytwarzania i nowe związki pośrednie | |
| RU2036194C1 (ru) | Способ получения производных триазола | |
| US6235728B1 (en) | Water-soluble prodrugs of azole compounds | |
| SK283035B6 (sk) | Tetrahydrofuránová zlúčenina, spôsob jej prípravy, jej farmaceuticky prijateľný ester, soľ a farmaceutický prostriedok | |
| CZ284318B6 (cs) | Triazolové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a meziprodukty tohoto postupu | |
| LV12634B (en) | WATER SOLUBLE ANTIMICOTICS OF AZOLA | |
| IE852022L (en) | Antifungal azoles | |
| EP0115400B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| US5981560A (en) | Triazole antifungal agents | |
| CA2304624C (en) | Tetrahydrofuran phosphate- and hydroxy esters, as prodrugs for the corresponding antifungal agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100127 |