UA46828C2 - Похідні триазолу, спосіб їх одержання, фармацевтичний препарат, спосіб лікування або профілактики грибкових інфекцій та проміжна сполука - Google Patents
Похідні триазолу, спосіб їх одержання, фармацевтичний препарат, спосіб лікування або профілактики грибкових інфекцій та проміжна сполука Download PDFInfo
- Publication number
- UA46828C2 UA46828C2 UA98094671A UA98094671A UA46828C2 UA 46828 C2 UA46828 C2 UA 46828C2 UA 98094671 A UA98094671 A UA 98094671A UA 98094671 A UA98094671 A UA 98094671A UA 46828 C2 UA46828 C2 UA 46828C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- formulas
- difluorophenyl
- acceptable salt
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical class C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- -1 methylpyrazolyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 9
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract description 8
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 4
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 4
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 3
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- ANPWLBTUUNFQIO-UHFFFAOYSA-N n-bis(phenylmethoxy)phosphanyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(N(C(C)C)C(C)C)OCC1=CC=CC=C1 ANPWLBTUUNFQIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHJWNRRCRIGGIO-UHFFFAOYSA-N Fosfluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(OP(O)(=O)O)CN1C=NC=N1 GHJWNRRCRIGGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000989747 Maba Species 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical group CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N Sec-butyl alcohol Natural products CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000006909 Tilia x europaea Species 0.000 description 2
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- YXXPNGIZHZHBTQ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CC[C](C)O YXXPNGIZHZHBTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C(Br)C1C2(C)C XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQUGHJXQBAOULL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3-(4-iodophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)but-3-en-2-ol Chemical compound C=1C=C(I)C=CC=1C(=C)C(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 LQUGHJXQBAOULL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJAKCIUOTIPYED-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 NJAKCIUOTIPYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2h-tetrazole Chemical compound CC=1N=NNN=1 XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100262777 Caenorhabditis elegans umps-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- FDTVHXRVVBTTKN-UHFFFAOYSA-N dibenzyl [2-(2,4-difluorophenyl)-1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-yl] phosphate Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C(OP(=O)(OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)(CN1N=CN=C1)CN1N=CN=C1 FDTVHXRVVBTTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003316 glycosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- GDZRTEFTKDMZGR-UHFFFAOYSA-N hydrogen phosphate trimethylazanium Chemical compound P(=O)(O)([O-])[O-].C[NH+](C)C.C[NH+](C)C GDZRTEFTKDMZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- DQKGOGJIOHUEGK-UHFFFAOYSA-M hydron;2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;carbonate Chemical compound OC([O-])=O.C[N+](C)(C)CCO DQKGOGJIOHUEGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- MDUSUFIKBUMDTJ-UHFFFAOYSA-N sodium;1h-1,2,4-triazole Chemical compound [Na].C=1N=CNN=1 MDUSUFIKBUMDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- FLTJDUOFAQWHDF-UHFFFAOYSA-N trimethyl pentane Natural products CCCCC(C)(C)C FLTJDUOFAQWHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6518—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Даний винахід відноситься до сполук формули I R1-OP(O)(OН)2, де R1 являє собою негідроксильну частину протигрибкової сполуки триазолу типу сполуки, що включає третинну гідроксильну групу; або їх фармацевтично прийнятні солі. Сполуки за винаходом можуть використовуватися при лікуванні грибкових інфекцій і мають добру розчинність у воді.
Description
Опис винаходу
Данное изобретение относится к производньм триазола, которье могут использоваться в терапии (в 2 частности, для лечения грибковьїх инфекций людей и других млекопитающих), способу их применения, содержащим их препаратам и способам их получения.
Известно большое количество противогрибковьїх соединений триазола. Например, в Европейской патентной заявке 0440372, пример 7, описан (2к,35)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фтор-4-пиримидинил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (так же известньй, 710 как вориконазол), которьій обладаєт особо хорошей активностью против клинически важньйх грибков Азрегоіїїш5 взрр. Однако зто соединение имеет низкую растворимость в водной среде, что делает необходимьм применение комплексообразующих агентов для получения удовлетворительньїх водньїх препаратов, таких как препарать! для внутривенного введения. В Европейской патентной заявке 0440372 предлагаются совместнье препарать! с "производньими циклодекстрина для повьішения растворимости; однако всегда желательно свести число 79 компонентов в препарате до минимума для минимизации возможньх вредньх реакций у пациентов.
В патентной заявке Великобританий 2128193 описаньї зфирьі фосфорной кислотьї для применения в качестве фунгицидов и инсектицидов растений.
Машгіпе и др. МАЄ у. Рпагт, 1993, 94 (1 - З), 11 - 141 описьівают бисмезилат «-(2,4-дифторфенил)-о-((1-(2--"З-пиридил)фенилотенил)|-1Н-1,2,4-триазол-1-зтанола, которьїй, как установлено, является противогрибковь!м агентом с вьісокой растворимостью.
Другие триазольнье противогрибковье средства известньї из Европейской патентной заявки 0576201 и
Международной патентной заявки УУО 97/01552.
В Европейской патентной заявке 0413674 описано получение пролекарств терапевтических ингибиторов гликозидазьь путем фосфорилирования свободной гидроксильной группьі зтой молекуль. Однако сч фосфорилирование третичньїх гидроксильньїх групп не описано. Го)
В настоящее время обнаружено, что противогрибковніе соединения триазола типа соединений, содержащих третичную гидроксильную группу, включая (2к,35)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фтор-4-пиримидинил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-бутан-2-ол, могут бьіть со преобразовань! в пролекарства со значительно большей растворимостью, которье легко преобразуются іп мімо, давая желаемьй активньй радикал. с
Согласно данному изобретению предложено соединение формульї! 1 со
В! - ОР(О) (ОН) », где КЕ! представляет негидроксильную часть противогрибкового соединения триазола типа соединения, ісе) з5 содержащего третичную гидроксильную группу; «г или его фарамацевтически приемлемая соль (здесь обозначень как "соединения по изобретению").
Соединения по изобретению отличаются от известньїх соединений, так как третичная гидроксильная группа в противогрибковьїх соединениях триазола данного типа раньше не подвергалась функционализации.
Фармацевтически пригоднье соли, которье можно указать, включают соли щелочньїх металлов фосфатной « группьії, например, динатриєвье или дикалиевье соли; и соли с противойоном амина, например, соли 7-3 с зтилендиамина, глицина или холина. й В", предпочтительно, представляет группу формульі Іа "» з
Кк Ей Ід
І 2 с» ми
Ф 0 й і -- КЕ со М з 50 где с В? представляет фенил, замещенньй одним или несколькими атомами галогена;
ВЗ представляєт Н или СНз да представляеєт Н или вместе с ВЗ может представлять - СН»; и 27 представляєт 5- или б--ленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое необязательно о замещено одной или несколькими группами, вьібранньмми из галогена, - ОО, фенила Ізамещенного группой, вьібранной из СМ и (СеНл)-ОСНоОСЕ2 СНР» или СН - СН - (СеНу) - ОСНОСЕСНЕ»; или фенил, замещенньй одной ко или несколькими группами, вьібранньїми из галогена и метилпиразолила.
Когда Б! представляєт группу формуль Іа, как определено вьше, В ?, предпочтительно, является бо 2,4-дифторфенилом и в, предпочтительно, является Н или метилом.
Азотсодержащие гетероциклические кольца, которье может представлять или содержать БК", включают триазолил, пиримидинил и тиазолил.
Предпочтительньсе конкретнье группь, которне может представлять ВК, включают; б5
(а) но Е 7
С й Баш ОСК,СЕ,СТЕ я чен, й ит У. 70 ' - Е Й (5), й
М рр ре ча дае
І що що
Е с о (с) сн, Е - со
Но В ч М й | сі (се) «
Е
(9) і ч сн, - с Е
Із» дн : с
М г по
Ге) (ее) Е му о (Че)
Ф. ко 60 б5
(е) ся, н ш тк : - сн
Сі тк рий
М Е ТУ Н.
М у і
Е
(0) х
СН, о
М рад - 6; й Як 7 СН.СЕ,СНЕ, -/ 27: 1
М - М ші/
Е с - Е (о) и (9) со
СН, се р к чі : ді" Си « / Ф -/ Е
М Н «
Е ші с
Й Противогрибковьми соединениями триазола, соответствующими указанньм вьше группам (а) - (9), а являются: (а) О - 0870 (в разработке у 7епеса, смотри также пример 19 Европейской патентной заявки 0472392); (Б) флуконазол (Писопагоіе) (продает Ріїгег, смотри таюке патентную заявку Великобританий 2099818); (с) пример 7 їх Европейской патентной заявки 0440372, также известен как вориконазол (могісопагоїіе); (4) пример 35 патентной заявки Великобританий 4952232; (е) соединение примера 8 настоящей заявки; (Її) соединение А из УУО 95/22973
Ме, їсмотри стр.29), первоначально описанное как соединение ЗО в примере 27ЕРБ5б67982; и (9) ЕК-30346 (смотри
Го! Огдв ої (Ве Ешіиге, 1996, 21(1): 20 - 24, Тейгапейгоп Іецег5, Мої.37, 45, рр.8117 - 8120, 1996 и
Европейскую патентную заявку 0667346, пример 88). о Как указано вьіше, настоящее изобретение относится также к способу получения соединения формульї І или с его фармацевтически приемлемой соли, которьій включает фосфорилирование соединения формульі ІЇ
В'ОН І, где В определено вьіше; и, когда желательно или необходимо, преобразование полученного соединения в фармацевтически о приемлемую соль или обратно.
Фосфорилирование может бьіть осуществлено, используя следующие стадии (1) - (3): іме) (1) Взаймодействие соединения формульі ІІ, указанной вьіше с соединением формульїі ЇЇ вавем - Р(ІОВУ) (089) ПІ, 60 где КЗ и В, независимо, представляют С. валкил, фенил или замещенньй фенил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединень, они могут представлять кольцо, такое как морфолиновое кольцо; и КУ и
ВЗ, независимо, представляют гидроксизащитнье группь, вьібраннье из бензила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена; с получением фосфитного соединения формуль ЇМ дБ в! - о - Р(ОВУ) (ОКУ) м, где В", 27 и ВЗ определень! вьіше.
Реакцию можно проводить в растворителе, которьій не оказьівает вредного влияния на реакцию (например, метиленхлорид), в присутствии слабой кислоть! (например, тетразол, 5-метилтетразол или гидробромид пиридиния) и, необязательно, 4-диметиламинопиридина при комнатной температуре или более вьісокой. (2) Взаймодействие полученного фосфита формуль! ІМ с окислителем (например, перкислота, такая как
З-хлорпероксибензойная кислота или НьО») с получением фосфата формуль! М
В! - ОР(О) (ОВ) (ОВУ) М, где В", В? и КУ определеньії вьше. Реакцию можно проводить в растворителе, которьій не оказьіваєт вредного влияния на реакцию (например, метиленхлорид или зтилацетат) при температуре ниже комнатной 70 (например, 0 - -207С). (3) Удаление гидроксизащитньїх групп соединения формульі М с получением соединения формульі |, указанного вьіше.
В качестве альтернативь! стадии (1) фосфитьї формуль! ІМ можно получить согласно стадии (ТА) и (18): (ТА) Взаймодействие указанного вьіше соединения формульі ІІ с РСІз в присутствиий основания с получением 75 постулированного промежуточного соединения формуль! МІ
В - О-РСІ» МІ, где КЕ" определено вьіше. Реакцию можно проводить в растворителе, которьій не оказьвает вредного влияния на реакцию (например, метиленхлорид или зтилацетат) при температуре в диапазоне от - 207С до 207С (например, 0"С). Подходящие основания включают пиридин и М-метилимидазол. (18) Взаймодействиє соединения формуль! МІ с соединением формуль! Б ОН и/или ЕЗОН (где Вс и КЗ определеньі вьіше), с получением указанного вьіше соединения формуль ІМ. Зту реакцию проводят без вьіделения соединения формуль! МІ при температуре около комнатной.
Гидроксизащитнье группь, которье могут представлять БК З и БК, включают 2,6б-дихлорбензил. и 2-хлор-б6-фторбензил. Бензильнье группь! можно удалить путем каталитического гидрирования (например, над сч катализатором Перлмана "Реагітап'з сайаузі" или палладием-на-угле) или с помощью бромтриметилсилана. о
Если стадию (3) проводят в присутствий ацетата натрия или гидроксида натрия, можно сразу получить динатриевую соль.
Указанная вьіше стадия (3) способа и промежуточнье соединения формуль! М являются дополнительньіми аспектами данного изобретения. Соединения формуль! ІІ и ЇЇ либо являются известньми, либо их можно со получить, применяя известнье методь. с
Специалистам понятно, что в процессе синтеза соединения данного изобретения может потребоваться защита чувствительньїх функциональньх групп и удаление защить». Зтого можно достичь общеизвестньми со способами, например, как описано Т. МУ. Сгееп и Р. б. М. Му/ців "Рго(есіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевзів", дойп. о (о
УМіеу апа Бопвз Іпс, 1991.
Соединения по изобретению могут использоваться для животньїх, включая человека, вследствие своей ч фармакологической активности. В частности, соединения могут использоваться при лечениий или профилактике локальньх грибковьїх инфекций у людей, вьзванньїх, среди прочих организмов, штаммами Сагпаїаа,
Тгіспорпуїп, Місгозрогит или Ерідепторпуїп или инфекцией слизистой оболочки, вьізванньїх Сапаїйда аїрісапз « дю (например, кандидозного стоматита и вагинального кандидоза). Их также можно применять при лечений -о грибковьїх инфекций организма, вьізванньїх, например, штаммами Сапаїда (например, Сапаїйда аїрісапв), с Стуріососсивз пеоїогтапз, Авзрегойив5 Шамив, Аврегаі-/5 їТитідай5, Соссідіоїде5, Рагасоссідіодев, :з» Нівіоріазта или Віазіотусез.
Таким образом, согласно другому аспекту данного изобретения предложен способ лечения или профилактики грибковой инфекции, которьій включает введение пациенту терапевтически зффективного їз 75 количества соединения по изобретению. Предложено также применение соединений по изобретению в качестве фармацевтических препаратов и применение соединений по изобретению при получении лекарственньх (о) препаратов для лечения или профилактики грибковьїх инфекций. со Оценку противогрибковой активности соединений данного изобретения іп омйго проводили путем определения минимальной ингибирующей концентрации (м. и. к.), которая является концентрацией іме) 50 исследуемого соединения в подходящей среде, при которой не происходит роста конкретного микроорганизма. со На практике серии чашек с агаровой средой, каждая из которьїх включает конкретную концентрацию исследуемого соединения, засевают стандартной культурой, например, Сапаїда аІрісапв, и затем каждую чашку инкубируют в течение 48 часов при 37"С. Затем чашки исследуют на присутствие или отсутствие роста грибков и отмечают соответствующее значение минимальной ингибирующей концентрации, м. и. к. Другие используемьсе в зтом тесте микроорганизмь! могут включать Азрегойиз Титідайив, Тгіспорпуюп грр., Місгозрогит
ГФ) зрр., Ерідеппорпуїюп ПЙоссозит, Соссідіоідез іттійів и ТогцІорвіз діабгайа. 7 Некоторьне соединения по изобретению, хотя и являются активньми іп мімо, могут не проявлять активность в зтих тестах іп міго.
Оценить соединения данного изобретения іп мімо можно по сериям доз при внутрибрюшинной или 60 внутривенной иньекции или при оральном введений мьішам, зараженньім, например, штаммом Сапаїада аІрісапз или Ттідай5. Активность основана на продолжительности жизни обработанной группь! мьішей после смерти мьшей из необработанной группьі. Отмечают величину дозьі, при которой данное соединение обеспечивает 5096 защиту против летального действия инфекции (РОво). Для моделей инфекции Агзрегаоїїив врр. количество мьішей, прошедших курс лечения после установленной дозьї, позволяет дополнительно оценить активность. 65 Людям можно вводить соединения по изобретению сами по себе, но обьічно в смеси с фармацевтически пригодньім носителем, вьібранньм в соответствии с предполагаемьм способом введения и обьічной фармацевтической практикой. Например, их можно принимать орально в виде таблеток, содержащих такой наполнитель, как крахмал или лактоза, или в виде капсул или драже, самих по себе или в смеси с Наполнителем, или в виде зликсиров, растворов или суспензий, содержащих вкусовне или подкрашивающие агенть. Их можно вводить парентерально, например, внутривенно, внутримьшечно или подкожно. Для парентерального введения лучше всего применять их в виде стерильньїх водньїх растворов, которье могут содержать другие вещества, например, соли или глюкозу в количестве, достаточном для достижения изотоничности раствора с кровью. 70 Ежедневная доза соединений данного изобретения для орального и парентерального введения людям составляет от 0,01 до 2Омг/кг (в виде разовой дозьі или разделенной на несколько раз), когда введение производят орально или парентерально. Следовательно, таблетки или капсуль! зтих соединений содержат от 5мг до 0,5г активного соединения для введения одного соединения или двух или более одновременно, как предусмотрено. В любом случаеє врач определяет фактическую дозировку, которая наийболее подходит 7/5 Конкретному пациенту, и она меняется в зависимости от "Возраста, веса и реакции конкретного пациента.
Указанная вьіше дозировка является примером среднего случая, конечно, могут бьіть отдельнье случаи, когда предпочтительньї диапазоньії больших или меньших доз, и такие случай входят в обьем данного изобретения.
Альтернативно, соединения по изобретению можно вводить в виде суппозитория или пессария, или их можно наносить наружно в виде лосьона, раствора, крема (например, включающего водную змульсию го полизтиленгликолей или вазелинового масла), или их можно ввести в состав при концентрации от 1 до 1095 мазей, содержащих основу из белого воска или бесцветного мягкого парафина вместе со стабилизаторами и консервантами, которье могут потребоваться.
Таким образом, согласно еще одному аспекту, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей, предпочтительно, менее 5БОмас. 95 соединения по изобретению в смеси с с фармацевтически пригодньм адьювантом, разбавителем или носителем. Особьй интерес представляют воднье препарать! для внутривенного введения. і)
Приведеннье далее Примерьі иллюстрируют данное изобретение.
Пример 1. 2-(2,4-Дифторфенил)-1,3-бис(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пропилдигидрофосфат (а) Дибензил 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пропилфосфат со зо Способ А Й Що Й с
РО,Вп, он о їй м ак ше ма їй 1 в» Мш/ Щ У 000 в Ваоуемех Мег/ і ій
Е М Тетразол Е М 2. пСРВА «
І
; Е - Е 8 ін Раствор 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-ола (известного так же, как флуконазол, ;» 10,0г, 32,бммоль), 1Н-тетразола (6,85г, 97,вммоль), дибензилдиизопропилфосфорамидита) (рпозрпогатіайе) (22,55г, 65,2ммоль) в метиленхлориде (100мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 часов. Затем смесь охлаждают до 07С и добавляют раствор З-хлорпероксибензойной кислоть (13,5г, їз 50 - 55965 мас/мас, 39,1ммоль) в метиленхлориде (50мл), поддерживая температуру при 0"С. Полученной смеси дают нагреться до комнатной температурьі в течение 1 часа, затем промьівают водньім метабисульфитом
Ме. натрия и бикарбонатом натрия. После сушки (Ма95О)4) растворитель удаляют и заменяют метилизобутилкетоном
Го! (37мл) и трет-бутилметиловьім зфиром (74мл). После гранулирования при - 107"С в течение 1 часа продукт фильтруют, промьівают охлажденньми на льду метилизобутидкетоном и трет-бутилметиловьм зфиром (1 : 3, ю 15мл) и сушат при 50"С в вакууме в течение 18 часов, получая указанное в подзаголовке соединение (16,05г, с 8790), т. пл. 9376.
Найдено: С 57,12; Н 4,46; М 14,85.
Рассчитано для С27НовР»МеОуд Р: С 57,24; Н 4,46; М 1484905. т/2 567 (МН") о "ЯН ЯМР (ЗО00МГЦц, СОСІї) 5 - 4,90 (д, 2Н), 4,95 (д, 2Н), 5,05 (д, 2Н), 5,19 (д, 2Н), 6,58 - 6,73 (м, 2Н), 6,88 - 6,95 (м, 1Н), 7,20 - 7,30 (м, 4Н), 7,32 - 7,38 (м, 6Н), 7,80 (с, 2Н), 8,36 (с, 2Н). іме) Способ В 60 б5
Р ОВ,
М он о ох «М - М
Стр З І. РСЇ,, пиридин 7 м ме
М - і;
Е -х 2. ВЛОН М/ Х-- - «6: - НН тт Е їх 3. БО,
Е
Е
К перемешиваемому зтилацетату (1530Омл) добавляют 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-ол (известньій так же как флуконазол, 306,0г, 1,00ммоль) у/5 М пиридин (237,3г, З3,0О0моль) перед охлаждением до 0"С. К реакционной смеси добавляют по каплям треххлористьій фосфор (137,4г, 1,00моль), поддерживая температуру между 0 и 5"С, затем дают реакционной смеси нагреться до 15"7С за 30 минут. Затем добавляют бензиловьйй спирт (216г, 2,00моль) за 30 минут при 15 - 20"С. Еще через 30 минут добавляют перекись водорода (27,59омас/мас в воде, 37З3г), поддерживая температуру при 15 - 2070. Через ЗО минут отделяют водную фазу, и органическую фазу промьівают водньім 2о метабисульфитом натрия, разбавленной соляной кислотой и водой. Растворитель удаляют при пониженном давлений и заменяют метилизобутилкетоном (850мл) и трет-бутилметиловьм зфиром (1132мл). После гранулирования при 207"С в течение 1 часа и при 0"С в течение 1 часа продукт фильтруют и промьівают охлажденньми на льду трет-бутилметиловьм зфиром (2 х 220мл) и сушат при 50"С в вакууме в течение 18 часов, получая указанное в подзаголовке соединение (358г, 6390). Точка плавления и спектроскопические с г5 даннье идентичнь данньїм, установленньм в способе А. (6). 2-(2,4-Дифторфенил)-1,3-бис(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-про-пилдигидрофосфат і)
РОН
РО,Ва, й к с зо 9 ;М - -М.
ТИ ра/с М/ ЩО й
М: Е ї-к 2000 дюн яння я т ух Е М (ге)
Н, (о; «
Е ! Е
Пасту соединения стадии (а) (9,80г, 17,3ммоль), катализатора 596 палладия-на-угле (5095 влажность, 1,0г) и « гидроксида натрия (1,38г, 34,бммоль) в воде (2бмл) гидрируют при комнатной температуре и давлений 414 килопаскалей (бОрві - 4,219кг/см2) в течение 20 часов. Раствор фильтруют через набивку из целлита (торговая т с марка) и промьівают водой (мл). Отделяют толуол и охлаждают водную фазу до 0"С, после чего добавляют ч» серную кислоту (1,70г, 17,3ммоль). Полученную ласту гранулируют при 0"С в течение 1 часа и затем " отфильтровьівают, промьувают водой (2 х бмл) и сушат в вакууме при 50"С, получая указанное в заголовке соединение (5,80г, 8790), т. пл. 223 - 22476.
Найдено: С 40,28; Н 3,39; М 21,63. ве Рассчитано для С413Н/ізЕР»МеОуР: С 40,43; Н 3,39; М 21,76905. б "Н ЯМР (З00МГЦ, ДМСО) 5 - 5,07 (д, 2Н), 6,77 - 6,83 (м, 1Н), 7,00 - 7,18 (м, 2Н), 7,75 (с, 2Н), 8,53 (с, 2Н). со Пример 2. 2-(2,4-Дифторфенил) -1, 3-бис(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пропилдинатрийфосфат му РО,Вп, РО Ма, с М о М ті о М ту , її х ; й М М З Катализатор Перлмана М М З
М ї-- вогер Ма х-
Е М -06т и » Е М
МабАс, Н,
Ф) іме)
Е Е бо "Раствор соединения Примера 1(а) (10,0Ог, 17,7ммоль) и (ацетата натрия (2,90г, 35,3ммоль) в зтаноле (1б0мл) и воде (20мл) гидрируют на катализаторе Перлмана (1,00г) при комнатной температуре и давлений 345 килопаскалей (БОрві - 3,515кг/см?) в течение 16 часов. Раствор фильтруют через набивку из целлита (торговая марка), и растворители удаляют при пониженном давлений, оставляя густой сироп. Его растворяют в зтаноле (100мл) при помощи ультразвука и нагревают до кипения с обратньм холодильником. Полученному раствору бо дают медленно остьїть и гранулируют в течение 1 часа при комнатной температуре. Продукт отфильтровьвают,
промьівают зтанолом (1Омл) и сушат в вакууме при 50"С, получая указанное в заголовке соединение (4,48Гг, 5996), т. пл. 160 - 16276. "ЯН ЯМР (ЗО0МГЦ, 020) 5 - 5,01 (д, 2Н), 5,40 (д, 2Н), 6,60 (м, 1Н), 6,79 (м, 1Н), 7,11 (м, 1Н), 7,63 (с, 2Н), 8,68 (с, 2Н).
Пример З. (2кК,35) 2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фтор-4-пиримиди-нил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутилдигидрофосфат (а) Дибензил (2,35). 2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фтор-4-пирими-динил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутилфосфат то сн РО;Во,
М нен, М о СН, ща » і М дох А М
М | З сь їй
М Мои
Е Е М (ВпО),РМіРт, Е щ-щ М - 6 (Я ( ' - - 5 - -я-- жо
Тетразол, ЮМАР
Е х Е 3 пСРВА с
РО.Вп, и Го)
М о С її х Я М і й 7 ПМ | со
Е Е - М с с
Е (Се)
Зо Раствор 12,35) 2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фтор-4-пирими-динил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-ола т (соединение Примера 7, ЕР 0440372, известное так же, как вориконазол, 17,0г, 48,7ммоль), 4-диметиламинопиридина (10,2г, 83,5мМмоль), 1Н тет-разола (10,2г, 146бммоль) и дибензилдиизопропилфосфорамидита) (33,6бг, 97,4ммоль) в метиленхлориде (100мл) перемешивают при « кипячениий с обратньм холодильником в течение 2 часов и еще 16 часов при комнатной температуре в З7З 70 атмосфере азота. После зтого реакционную смесь промьівают соляной кислотой и затем бикарбонатом натрия, с сушат (М950)5) и концентрируют. Сьрой продукт (фосфит) очищают методом колоночной хроматографийи з (силикагель - З00г, злюирование гексаном : зтилацетатом от З : 1 до 1 : 1), получая светло-желтое масло. Его растворяют в метиленхлориде (100мл) и оохлаждают до - 10"С, после чего добавляют раствор
З-хлорпероксибензойной кислоть! (14,8г, 5790омас/мас, 48,9ммоль) в метиленхлориде (100мл), поддерживая ї» 395 температуру ниже 07"С. Полученной смеси дают нагреться до комнатной температурь! в течение 10 минут и затем промьвают водньм метабисульфитом натрия и бикарбонатом натрия. После сушки (Мо5О /) и
Ге») концентрирования сьюрой продукт очищают методом колоночной хроматографии (силикагель - ЗоООгГг, со злюирование зтилацетатом), получая указанное в подзаголовке соединение в виде вязкого сиропа (17,86г, боб). іме) т/2 610 (МН7) со "ЯН яЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІї) 5 - 1,39 (д, ЗН), 4,41 (квартет, 1Н), 4,79 (д, 2Н), 4,96 (д, 2Н), 5,34 (д, 1Н), 5,40 (д, 1Н), 6,59 - 6,66 (м, 1Н), 6,72 - 6,82 (м, 1Н), 7,02 .- 7,18 (м, ЗН), 7,23 - 7,37 (м, 8Н), 7,79 (с, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,90 (д, 1Н). (6) (2К,35) 2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фтор-4-пиримидинил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутилдигидрофосфат і сн у сн, о о СН; М Р
М : М оо» т М о І я ИСТТ тр.
Ма/ ана М
Е Б -М Катализатор Перлм Е Е М
Н, б5 Е Е
Раствор соединения со стадии (а) (5,0г, 8,83ммоль) в метаноле (100мл) гидрируют на катализаторе
Перлмана (Реагітап' саїаі(узО) (1,0г) при комнатной температуре и давлении 414 килопаскалей (бОрві - 4,219кг/см?2) в течение 16 часов. Раствор фильтруют через набивку из целлита (торговая марка) и Кконцентрируют. Сьірой продукт снова растворяют в горячем метаноле (20мл) и гранулируют при 0"С в течение 1 часа. После фильтрования и промьшвания метанолом (бмл) продукт сушат в вакууме при 50"С, получая указанное в заголовке соединение (1,72г, 49905), т. пл.145 - 14676.
ТН яЯМР (З00МГц, ДМСО) 5 - 1,31 (д, ЗН), 4,01 (квартет, 1Н), 5,31 (д, 1Н), 5,42 (д, 1Н), 6,90 - 6,97 (м, 1Н), 7,04 - 7,14 (м, 1Н), 7,20 - 7,30 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,70 (д, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,89 (д, 1Н).
Пример 4. (2кК,35) 2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фтор-4-пиримиди-нил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутилдигидрофосфат (Альтернативньй способ получения) (а) Бис(2-хлор-6-фторбензил) (2кК,35) 2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фтор-4-пиримидинил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил). -2-бутилфосфат
Е Е о;
Олп,о
Й Я сі о тс онен, М, 2 М
М 7 2-2 - я : М М Ді
М и | М 1. ЕСІз, М-метилимидазол Ма Е т, М Ге » Е ЕМ 2.2-хлор-б-фторбензиловнй спирт Е о оон леж 3. Но,
Е Е со 30
Раствор (2кК,35) 2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фтор-4-пирими-динил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-ола сч (соединение Примера 7, ЕР 0440372, известное так же, как вориконазол, 10,0г, 28,6ммоль) и 1-метилимидазола о (9,40г, 114ммоль) в метиленхлориде (ЗОмл) охлаждают до 0"С, после чего добавляют раствор треххлористого фосфора (4,73г, 34, А4ммоль) в метиленхлориде (20мл), поддерживая температуру ниже 10"С. Через 15 минут іш 35 добавляют раствор 2-хлор-б6-фторбензилового спирта (12,0г, 74,4ммоль) в метиленхлориде (40мл) при чЕ температуре между 0 и 10"С. Через 30 минут добавляют по каплям перекись водорода (25мл, 3095 раствор в воде), поддерживая температуру ниже 207"С при охлаждении. Еще через 1 час реакционную смесь разделяют 7 и органическую фазу промьівают водой (20 х 100мл), сушат (Ма5О)) и концентрируют. Полученное вязкое « масло гранулируют с трет-бутилметиловьм зфиром (бОмл) в течение 2 часов при 0"С. Продукт 40 отфильтровьвают, промьвают трет-бутилметиловьим зфиром (20мл) и сушат при 507С в течениє 18 часов, щей с получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого кристаллического вещества (18,1г, вьіхОД ц 88906), т. пл.140 - 14176. ,» ТН яЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІї) 5 - 1,39 (д, ЗН), 4,33 (квартет, 1Н), 5,08 (д, 1Н), 5,13 (д, 1Н), 5,27 (д, 1Н), 5,31 (д, 71Н), 5,32 (д, 1Н), 5,42 (д, 1Н), 6,60 - 6,75 (м, 2Н), 6,92 - 7,07 (м, 2Н), 7,11 - 7,37 (м, 5Н), 7,81 45 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н). - (6) (2к,35) 2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фтор-4-пиримидинил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутилдигидрофосфат
Ф Е Е
(ее) 50 о тю 0.1,о тон,
ІЧ е) ам об а | М о св ц : М І)Н» РОС, Ман, д. Е М
Є М : а З "НО, толуол (й М щ В | М-/
Мк М з Е хи и М о Е вх -- «(Й(ТтА-- Е ю гуньво, 60 Е Е
Смесь соединения со стадии (а) (50г, 7Оммоль), гидроксида натрия (8,40г, 210ммоль) и катализатора 590 палладия-на-угле (10г) в толуоле (450мл) и воде (150мл) гидрируют при комнатной температуре и давлений 414 килопаскалей (бОрві - 4,219кг/см7) в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит (торговая бо марка), и толуольньій слой отделяют и вьібраськвают. Водньій слой промьівают метиленхлоридом (2 х 7бмл) и толуолом (2 х 75мл) и затем охлаждают до 0"С, после чего добавляют серную кислоту (10,3г, 105ммоль). После гранулирования при 0"С в течение 1 часа продукт отфильтровьівают, промьшают водой (бОмл) и сушат в вакууме при 50"С в течение 16 часов, получая указанное в заголовке соединение (20,5г, 6890). Даннье протонного ЯМР идентичнь данньїм, полученньїм в Примере З (б).
Найдено: С 44,48; Н 3,45; М 16,19.
Рассчитано для Сі16Н/і5ЕзМ5Оу Р: С 44,77; Н 3,52; М 16,31905.
Пример 5. Дигидрат (2кК,35) 2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фтор-4-пиримидинил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутил(2-гидроксизтил) 70 триметиламмонийгидрофосфата то, Гон(мемснснюн)
М о СН, м холин- М о си, її М : з бикарбонат (7 м В щ
М | вода М
Е ЕМ сс о ж Е ЕК М 2
Е Е
К перемешиваєемой пасте из соединения Примера З (б) (214,7г, Х0Оммоль) в ацетоне (207О0мл) добавляют в течение 10 минут раствор холинбикарбоната (7595мас/мас в воде, 110г, Х0О0ммоль), фильтруют через набивку из с Целлита (торговая марка) для удаления нерастворимьхх продуктов, затем охлаждают до 20"С и гранулируют в течение 1 часа. Полученньій продукт собирают фильтрацией, промьувают ацетоном (2 х 250мл) и сушат при і) 20"7С в вакууме в течение 18 часов, получая указанное в заголовке соединение (233,3г, 7490), т. пл.114 - 115760.
ІН яЯМР (ЗООМГц, ДМСО) 5 - 1,23 (д, ЗН), 3,07 (с, 9Н), 3,38 (т, 2Н), 3,60 (квартет, 1Н), 3,78 (квартет, 2Н), 5,50 (с, 2Н), 6,72 - 6,80 (м, 1Н), 6,94 - 7,02 (м, 1Н), 7,36 - 7,42 (м, 71Н), 7,82 (с, 1Н), 8,59 (д, ІН), с 8,78 (д, 1Н), 9,35 (с, 1Н).
Пример 6. сч 2-(2,4-Дифторфенил)-1-3-КЕ)-4-(2,2,3,3-тетрафтор-пропокси)стирил|-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-(1Н-1,2,4-триазол (ее) -1-ил)-2-пропилдигидрофосфат (а) (Дибензил) шо 2-(2,4-дифторфенил)-1-13-КЕ)-4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)стирил|-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-(1Н-1,2,4-триазол- ч;Е 1-ил)-2-пропилфосфат с - ІХВпОУРМРЕ, са путь у тетразол «
Ї ЯУтид-Н- лм ч-м ВІ вно, шо с Й і: й СНЕ, и?
Е
15 РО,Вп, х ;
М їй Сн пут і 7 шо: о Е А ко Е СНЕ,
ІЧ е)
Е
2-(2,4-Дифторфенил)-1-13-КЕ)-4-(2,2,3,3-тетрафторпроп-окси)стирил|-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-(1Н-1,2,4-три 59 азол-1-ил)пропан-2-ол (рацемат по примеру 19, ЕР 0472392, 475мг, 0,8в8ммоль), 1Н-тетразол (185мг, 2,64ммоль)
ГФ) и дибензилдиизопропилфосфорамидит (607мг, 1,7/бммоль) в метиленхлориде (мл) перемешивают при т комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 часов. Затем смесь охлаждают до 0"С и добавляют по каплям перекись водорода (1,0мл, 3095 раствор в воде), поддерживая температуру ниже 2070. Полученную смесь перемешивают при 20"С в течение 30 минутки затем отделяют органический слой, которьій промьївают 60 водой, сушат (М9505), и вьіпаривают растворитель. Полученное светло-желтое масло очищают методом колоночной хроматографии (силикагель, злюирование зтилацетатом / гексаном), получая указанное в подзаголовке соединение в виде вязкого сиропа (595мг, 8490).
ТН яЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 5 - 4,37 (т, 2Н), 4,91 (д, 2Н), 4,97 (д, 2Н), 5,02 (д, 1Н), 5,07 (д, 1Н), 5,16 65 (д, 71), 5,18 (д, 71Н), 6,05 (тт, 1Н), 6,59 - 6,78 (м, 2Н), 6,82 (д, 1Н), 6,90 (д, 2Н), 6,91 - 7,00 (м, тн), 7,21 - 7,38 (м, 1ОН), 7,42 (д, 2Н), 7,42 (д, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н).
2-(2,4-Дифторфенил)-1-13-КЕ)-4-(2,2,3,3-тетрафтор-проп-окси)стирил|-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-(1Н-1,2,4-триазо л-1-ил)-2-пропилдигидрофосфат й РО,Во,
М о І) тМ5Ве, у ;М о чех ск М - пиридин
М ши - тТ9ИУО тЯт
Е ча м Е А 2) маон " РЕ А
СНР, 3) НБО,
Е
РО, Н, , о
М М
- "м М Б їх о
М х/ ї-
Е М Е
ЕК СНЕ,
Е
Раствор соединения стадии (а) (298мг, О0,37ммоль) в метиленхлориде (бмл) охлаждают до 0"С и затем обрабатьввают бромтриметилсиланом (254мг, 1,6бммоль) и пиридином (18Омг, З,1Оммоль). Полученную смесь перемешивают при 0"С в течение З часов и затем резко охлаждают водой (1мл), содержащей гидроксид натрия сч ов (Збмг, 2,41мМмоль). Затем смесь подкисляют разбавленной серной кислотой, и продукт зкстрагируют в зтилацетат. После промьвания солевьм раствором фазу зтилацетата сушат (Мо950О0 /) и вьіпаривают і) растворитель, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтой пень (202мг, 8890).
Пример 7. (2к5,3К5)-3-(4-(4-цианфенил|гиазол-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутилдигидрофосф со зо ат (а) Дибензил с (24к5,3кК5)-3-(4-(4-цианфенилі|тиазол-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутилфосфат со
СН, х | -
ОН о сн, Ї «
М. си М О(ВпОУРМР; Мо ХРО МО
М 7 А ли нь с -2 -/ г. тетразол, ОМАР с ші Й
МУ Е 5 шин « юю Х т 5 « 2уно, - - Е » Е 3-(4--4-Дианфенил)тиазол-2-иліІ-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (пример 88, ЕР 0667346, 90Омг, 2,0бммоль), 1Н-тетразол (432мг, 6,18ммоль), 4-диметиламинопиридин (100мг, О0,82ммоль) и т» дибензилдиизопропилфосфорамидит (1,42г, 4,12ммоль) в метиленхлориде (1Омл) кипятят с обратньм б холодильником в атмосфере азота в течение 20 часов. Затем смесь охлаждают до 0"С и добавляют по каплям перекись водорода (2,5мл, 3095 раствор в воде), поддерживая температуру ниже 207"С. Полученную смесь (ее) перемешивают при 207С в течение 30 минут и затем отделяют органический слой, которьій промьівают водой, юю 50 сушат (М950,)) и вьшпаривают растворитель. Полученное светло-желтое масло очищают методом колоночной хроматографии (силикагель, злюирование зтилацетатом / гексаном), получая указанное в подзаголовке со соединение в виде вязкого сиропа (732мг, 51905).
ТН яЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 5 - 1,40 (д, ЗН), 4,38 (квартет, 1Н), 4,81 - 4,96 (м, 4Н), 5,40 (д, 1Н), 5,43 (д, 1), 6,62 - 6,71 (м, 1Н), 6,74 - 6,82 (м, 1Н), 7,15 - 7,37 (м, ТОН), 7,58 (с, 1Н), 7,62 (д, 2Н), 7,73 (с, 29 1Н), 7,97 (д, 2Н), 8,48 (с, 1Н).
Ге) (6) юю (245,3кК5)-3-(4-(4-цианфенилі|гиазол-2-ил)-2-(2,4-дифтор-фенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутилдигидрофосф ат 60 б5
РО.В й й п си РОН, см. б о - !
М. Я М І)ТМ5Вг, пиридин М : М ! 7 й то -/ / Ман іч Й, /
МУ Е 5 ден, Я М КЕ 5
У) НО, ' 70
Е Е
Раствор соединения стадии (а) (310мг, О044ммоль) в метиленхлориде (бмл) охлаждают до 0"С и затем обрабатьшвают бромтриметилсиланом (30Змг, 1,р98ммоль) и пиридином (215мг, З,7ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0"С в течение З часов и потом резко охлаждают водой (1мл), содержащей гидроксид натрия (115мг, 2,87ммоль). Получают желтьій осадок, которьій вьіделяют путем фильтрации и затем делят между разбавленной серной кислотой и метиленхлоридом. Органическую фазу промьівают солевьім раствором, сушат (М950,3), и вьіпаривают растворитель, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого 2о твердого вещества (8Омг, 35965).
ТН ЯМР (З00МГц, ДМСО) 5 - 1,38 (д, ЗН), 4,22 (квартет, 1Н), 5,37 (д, 1Н), 5,41 (д, 1Н), 6,88 - 6,97 (м, 1Н), 7,09 - 7,19 (м, 1Н), 7,31 - 7,40 (м, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,87 (д, 2Н), 8,05 (д, 2Н), 8, 32 (с, 1Н), 8, 65 (с, 1Н).
Пример 8. (2к,35)-2-(2,4-дифторфенил)-3-І(4--1-диметилпиразол-5-ил)фенилі/)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутилдинатрийфосф Ге ат о (а) О,М-диметил-4-йодбензолгидроксамовая кислота
Раствор пиридина (104г, 1,32моль) в дихлорметане (150мл) добавляют по каплям к суспензии 4-йодбензоилхлорида (251г, 0,94моль) и М,О-диметилгидроксиамингидрохлорида (97г, 0,94моль) в дихлорметане (850мл) при 0"С. Смеси дают нагреться до комнатной температурь и перемешивают в течение 18 (00 часов. Раствор вьіпаривают при пониженном давлений, остаток растворяют в зтилацетате (Тл) и затем промьівают разбавленной соляной кислотой (2Н, З х 400мл) и насьшщенньм раствором бикарбоната натрия сч (З00мл) и сушат (Ма»5О)). Органический зкстракт вьіпаривают при пониженном давлений. Остатокчистят путем с перегонки, получая указанное в подзаголовке соединение (241г, 9395) в виде желтого масла, т. кип. 13072 (01мм рт. ст.), которое характеризуют методом "Н ЯМР. ї-о (6) 2-(2,4-Дифторфенил)-1-(4-иодфенил)зтанон «І 2,А4-Дифторбензилбромид (23,7мл, 0,114моль) добавляют по каплям к перемешиваеємой смеси магниевьмх стружек (8,1г, 0,183моль) в сухом зфире (З0О0мл) под азотом. Сначала смесь нагревают до тех пор, пока не начнется реакция, и после зтого добавляют бромид с такой скоростью, чтобьї поддерживать спокойное кипение « с обратньім холодильником. Через 1 час полученньій раствор реактива Гриньяра добавляют по каплям при - 787С к раствору О,М-диметил-4-иодбензолгидроксамовой кислоть! |см. Стадию (а)) (45,7г, О0,157моль) в сухом - с зфире (З00мл), и смеси дают медленно нагреться до комнатной температурьі в течение ночи. Смесь делят в между насьищенньм водньм хлоридом аммония и зтилацетатом, органический раствор отделяют, сушат я (М950)4) и концентрируют при пониженном давлений, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (38,71г, 6995), которое характеризуют методом "Н ЯМР спектроскопии. (в) 2-(2,4-Дифторфенил)-1-(4-иодфенил)проп-2-енон пи Бис(диметиламино)метан (8,78мл, 0,075моль) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии б 2-(2,4-дифторфе-нил)зтанона (|17,73г, 0,04595моль из стадии (6))| в уксусном ангидриде (23,1мл, 0,248моль) при комнатной температуре. Зта реакция является зкзотермической, и температура смеси возрастаєт до 60"С. По со окончаний добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 35 минут и затем добавляют
Ге 20 ледяную воду для гидролиза избьтка уксусного ангидрида. Еще через 30 минут продукт зкстрагируют в зтилацетат, и зкстрактьї промьівают разбавленной соляной кислотой, насьщенньм водньм бикарбонатом со натрия, сушат (Ма5О)) и концентрируют при пониженном давлениий, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества(17,03г, 9396), которое характеризуют методом: "Н ЯМР-спектроскопии. (г) 2--2,4-Дифторфенил)-2-(4-иодбензоил)оксиран 52 Гидроксид бензилтриметиламмония (3,44мл, 4095 водньій раствор, 8,2ммоль) добавляют одной порцией к (ФІ раствору /2-(2,4-дифторфенил)-1--4-йодфенил)проп-2-енона |З7,ЗгГ, 100,ммоль из стадии (в)Ї и юю трет-бутилгидропероксида (3б,бмл, ЗМ в триметилпентане, 109ммоль) в толуоле (500мл) при комнатной температуре. Через два часа смесь промьшвают водой (2 х 500мл), сушат (М95О)) и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (37 46г, бо 9696), которое характеризуют методом "Н ЯМР-спектроскопийи. (д) (2,4-Дифторфенил)-2-(І1-(4-иодфенил)зтенил|оксиран н-Бутиллитий (5Омл, 2,5М в гексане, 125ммоль) добавляют по каплям за 10 минут к перемешиваеємой суспензий метилтрифенилфосфонийбромида (45,0г, 12бммоль) в сухом ТГФ (б0Омл) под азотом при - 70"С.
Смеси дают о нагреться до - 20"С за 20 минут, затем добавляют за 5 минут раствор бо 2-(2,4-дифтофенил)-2-(4-подбензоил)оксирана (37 ,46г, 97ммоль из стадии (г)| в сухом ТГФ (200мл). Смеси дают нагреться до комнатной температурьї и перемешивают в течение 84 часов. Добавляют 1095 водньій хлорид аммония (500мл) и смесь концентрируют при пониженном давлении. Продукт зкстрагируют в зтилацетат и обьединенньй зкстракть! сушат (Мо95О,))и концентрируют при пониженном давлении.
Твердьй остаток обрабатьвают кипящим гексаном (З х 500мл), и вьібрасьвают оставшееся твердое вещество. Гексановье растворьі обьединяют, фильтруют через небольшую набивку из силикагеля и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (34,3г, 9296), которое характеризуют методом "Н ЯМР-спектроскопии. (е). 2-(2,4-Дифторфенил)-3-(4-йодфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-бутен-2-ол 70 Натрий (1,2,4-триазол) (12,15г, 13Зммоль) добавляют Кк раствору (2,4-дифторфенил)-2-(1--4-иодфенил)зтенил|оксирана ІЗ4,Зг, вВ9Уммоль из стадии (д) в сухом ДМФ (З5Омл) в атмосфере с азотом при 70"С. Смесь перемешивают в течение 5 часов, охлаждают и удаляют растворитель при пониженном давлениий. Остаток делят между зфиром (800мл) и водой (2 х 500мл). Органический раствор сушат (М9504), фильтруют и добавляют силикагель (60 - 200т, 75г). Зфир удаляют при пониженном давлении; и 75 оставшееся твердое вещество наносят на верхний коней колонки с силикагелем (40 - бот, 75г) и злюируют продукт, используя гексан и возрастающее количество зтилацетата (0 - 7595). Получают продукт в виде белой пень (23,8г, 6196), которьій характеризуют методом "Н ЯМР-спектроскопии. (ж)
КРО-2-(2,4-Дифторфенил)-3-(4-йодфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-бутен-2-олі|(ї)-3-бромкамфор-10-сульфона 20. т
Раствор (ї)-3-бромкамфор-10-сульфоновой кислоть (36,3г, 0,110моль) в ІМ5 (40мл) добавляют к раствору продукта стадии (е) (50г, О0,11Омоль) в ІМ5 (З0Омл). После внесения затравки полученную пасту гранулируют в течение 20 часов при комнатной температуре. Белое твердое вещество (22г, О0,0Змоль) собирают посредством фильтрации после дополнительного гранулирования в течение 1 часа при низкой температуре. Хиральная с чистота, оцененная способом хиральной вьісокозффективной жидкостной хроматографии с применением о колонки СпігаІсеі ОО и злюирования зтанолом / гексаном І|40 : 60), составляет 9595 (9590 ее). (з). (Кк)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-(4-йодфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-бутен-2-ол
Продукт стадии (ж) (206,5г, О0,27моль) добавляют к метиленхлориду (620мл) и подщелачивают 4095 Маон.
Смесь перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре и делят. Водную фазу повторно (ее) зкстрагируют метиленхлоридом (З31Омл). Органический раствор продукта промьшвают водой (620мл) и концентрируют до обьема 245мл. К перемешиваемому концентрату с затравкой добавляют при комнатной с температуре гексан (2450мл) с постоянной скоростью. Полученную пасту гранулируют при 5"С в течение 1 часа. 00
Фильтрация даєт белоє твердоє вещество (117,4г, 0,2бмоль), которое характеризуют методом /Н «со
ЯМР-спектроскопии. (и). (2К)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-І(4-(1-метилпиразол-5-ил)фенилі-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-3-бутен-2-ол « н-Вигі (1,6Н, 24,1мл, О,04моль) добавляют к раствору 1-метилпиразола (3,28г, О,04моль) в ТГФ (37Омл) при - 70"С, сохраняя температуру ниже - 60"С, и перемешивают в течение ЗО минут. Поддерживая температуру ниже - 40"С, добавляют раствор хлорида цинка (0,5Н, 77,їмл, 0,04моль), а затем палладий-тетракис « (трифенилфосфин) (1590мас/мас, 0,9г). Поддерживая температуру ниже - 40"С, добавляют с постоянной скоростью раствор стадии (з) (бг, 0,01Змоль) в ТГФ (Збмл). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной т с температурь! и затем кипятят с обратньмм холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной ч температурьї реакцию резко охлаждают уксусной кислотой (12мл) и водой (120мл), поддерживая температуру » ниже 25"С. Реакционную смесь вьшаривают при пониженном давлении для удаления ТГФ. Продукт зкстрагируют метиленхлоридом (120мл) и затем водную фазу зкстрагируют метиленхлоридом (5Омл).
Обьединеннье органические зкстрактьь промьівают водой (2 х 120мл) и концентрируют, получая масло. К - перемешиваеємому раствору масла в зтилацетате (100мл) добавляют 5-сульфосалициловую кислоту (3,Зг, б 0О,1Змоль) в ІРА (1О0мл). Полученную смесь перемешивают в течение 1 / 2 часа при комнатной температуре.
Полученное отфильтрованное твердое соединение повторно суспендируют в зтилацетате (50мл) и со перекристаллизовьвают из ІРА (бОмл), получая белое твердое вещество (7,2г, 0, 01моль). Зто твердое з 20 вещество добавляют к метиленхлориду (Збмл) и воде (5О0мл) и подщелачивают 4095 МаонН. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут и делят. Водную фазу повторно зкстрагируют со метиленхлоридом (25мл), и обьединеннье органические зкстрактьї промьівают водой (Зб5мл). Органический раствор продукта концентрируют до пень и характеризуют. (Чо - - 25,6" 99 Рассчитано для Со7НобРоМеОд Р: С 63,45; Н 4,84; М 16,8290.
ГФ! Найдено: С 63,92; Н 4,86; М 16,64. юю (ю (2К,35)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-І(4-(1-метилпиразол-5-ил)фенилі-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-3-бутан-2-ол 60 б5 сн сн г- М они
М АОеН во сн "мо 00 СоНБОН МІ хи ,
Е
Е
Раствор продукта стадии (и) (2,0г, бммоль) в зтаноле (5Омл) гидрируют при 507"С и давленийи 5Орзі (333 75 килопаскаля - З,515кКг/см 2) над 596 палладием-на-угле (0,2г) в течение 18 часов. Добавляют еще порцию катализатора (0,2г) и продолжают гидрирование еще в течение 18 часов. Смесь фильтруют через АгросеЇтм и вьпаривают фильтрат при пониженном давлении. Остаток хроматорафируют на диоксиде кремния при градиентном злюированиий зтилацетатом / гексаном / дизтиламином (0:95: 565: 33: 2). Фракции, содержащие требуемьй продукт, обьединяют и вьіпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в дизтилацетате и повторно вьіпаривают его (х3), затем растворяют в зфире и вьіпаривают (х3), получая бесцветное твердое вещество. Зто твердое вещество перекристаллизовьивают из водного зтанола, получая указанное в подзаголовке соединение (1,25г, 6295) в виде бесцветного твердого вещества, т. пл. 144 - 1452С,
Іо - - 1077 (с 5 0,195, СНЬСІ», 2575)
Злементньй анализ (95) Ге
Найдено: С 64,26; Н 5,13; М 17,07. (5)
Рассчитано для Со7НобРоМеОу Р: С 64,54; Н 5,17; М 17,10.
ЇЗто соединение раскрьто так же, как Пример 67 в совместно поданной международной патентной заявке
РСТ /ЕРОб / 02470). (л) (Дибензил) (ее) (2К,35)-2-(2,4-дифторфенил)-3-І(4--1-метилпира-зол-5-ил)фенил/-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутилфосфат сч о за (ее)
ВпО - Р. ОВи 5: сн о сн їй 6) І є | І «
М З М. : "м сн М сн, с ; 3 13) . (Ч й - РО»МРОВИ - не ко ВОРОМРО В, я же дю | р тетразол | , -о с Е 2) тера Е . є» Раствор продукта со стадии (к) (2,0г, 44ммоль), дибензилдиизопропилфосфорамидита (2,28г, 6б,бммоль), тетразола (0,92г, 13,2ммоль) и 4-диметиламинопиридина (5Омг) в дихлорметане (ЗОмл) нагревают при кипячений с обратньм холодильником в течение 13 часов. Реакционную смесь охлаждают (0"С) и добавляют т» мета-хлорпербензойную кислоту (1,52г, 8,8ммоль). Раствор перемешивают при 0"С в течение часа, затем дают б нагреться до комнатной температурь Реакционную смесь промьшвают водньм раствором сульфита натрия (1095, ЗОмл), насьщенньм раствором бикарбоната натрия (ЗОмл) и солевьм раствором (1095, ЗОмл). (ее) Органический слой сушат (Ма»5О)), и виіпаривают растворитель в вакууме, получая масло. Очистка методом т 50 колоночной хроматографии (силикагель - 45г, градиентное злюирование от толуола до 3,596 дизтиламина в толуоле) даєет требуеємьй продукт в виде бесцветного масла (0,8г, 2790), т/2 671 (М 1). со ТН ЯМР (СОСІз) 58 - 1,3 (д, ЗН), 3,8 (с, ЗН), 3,85 (квартет, 1Н), 4,8 (м, 2Н), 4,9 (м, 2Н), 5,2 (с, 2Н), 6,25 (с, 1Н), 6,6 (м, 1Н), 6,8 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,15 (м, 2Н), 7,2 - 7,35 (м, 12Н), 7,5 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н). (м) 29 (2к,35)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-І4-(1-метилпиразол-5-ил)фенилі/-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутилдинатрийфосфат
Ф) іме) 60 б5 і; й РО,Ма,
ВоО-Р.ОВа і.
Й о сн, о СН,
Мі вивас о Устя си с св г! го м М - »й«-'БЖ-Ш--» М" ІЧ
Іф бос МабАс Фу Щ 2
Е Е
Суспензию продукта стадии (л) (0,5г, 0,/75ммоль) и ацетата натрия (0,14г, 1,65ммоль) в зтаноле (20мл) гидрируют над 595 палладийи-на-угле (75мг) при комнатной температуре и давлений 333 килопаскалей (5Орві - 3,515кг/см?) в течение 24 часов. Тонкослойная хроматография показьіваєт неполноє прохождение реакции, й катализатор отфильтровьівают через набивку фильтра Агбрасеї! (торговая марка). Затем добавляют катализатор
Перлмана (Регітапе сайаійуз) и о продолжают сгидрирование еще в течение 72 часов. Катализатор отфильтровьвают через набивку АграсеіІ, и удаляют растворитель в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане (20мл), и фильтруют через набивку фильтра (НіШому, торговая марка) для удаления избьтка ацетата натрия. Растворитель вьпаривают в вакууме, и после обработки дизтиловьім зфиром получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,250г, 68905).
Найдено: С 46,66; Н 4,87; М 11,82.
Рассчитано для С22НооР2МеМаг2О4Р. 0,09ЕБО: С 46,62; Н 4,36; М 12,16905.
ІН яЯМР (ДМСО) 5 - - 1,2 (д, ЗН), 3,75 (квартет, 71Н), 3,8 (с, ЗН), 5,1, 5,5 (АВ система, 2Н), 6,3 (с, Ге! 1Н), 6,9 (м, 1Н), 7,2, 7,4 (АВ система, 4Н), 6,6 (м, 1Н), 6,8 (м, 1Н), 7,05 (м, 71Н), 7,15 (м, 2Н), 7,4 (м, (5)
ЗН), 7,45 (м, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 9,1 (с, 1Н).
Пример 9
Сравнивают растворимость в воде соединений Примеров 71, З и 8 (в виде их динатриевьх солей) с растворимостью соответствующих им исходньїх (нефосфорилированньх) соєдинений (в виде свободньх 09 оснований). Результать! представлень! в следующей таблице. сч со
Фо зв «
Усходноє соединя| 05 « - с ї» 4 г о (ее) з 50
Claims (11)
1. Производнье триазола формуль! І: В"-ОР(ОХОН)», І о где В! представляет собой группу формуль! Іа Із, бо 4 ак В с - " М б5 где
В? представляєт фенил, замещенньй одним или несколькими атомами галогена; в представляет Н или СН»; діа представляет Н или вместе с ВЗ может представлять «СН»; и в представляет 5- или б-ч-ленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое произвольно замещено одной группой или более, вьібранное из галогена, ХО, фенила |замещенного группой, вьібранной из СМ и (СеН/.)-ОСНоОСЕосСНЕ»І| или СНАСН(ССНООСНоСТОСНЕ»; или фенила, замещенного одной или несколькими группами, вьібранньми из галогена и метилпиразолила, или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соєдинениеє по п. 1, где 2 являєтся 2,4-дифторфенилом.
3. Соединение по пп. 1 или 2, где ВЗ является Н или метилом.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где в представляет собой или содержит триазолильную, пиримидинильную или тиазолильную группу.
5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, которое представляет собой: т 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-пропилдигидрофосфат или (2к,35)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фтор-4-пиримидинил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутандигидрофосфат или их фармацевтически приемлемье соли.
6. Фармацевтический препарат, содержащий зффективное количество соединения формуль І по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически пригмлемьм адьювантом, разбавителем или носителем.
7. Соединение формуль! | по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного препарата для лечения или профилактики грибковьїх инфекций.
8. Способ лечения или профилактики грибковьїх инфекций, заключающийся во введений соединения формуль! І по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в таком лечении пациенту. сч
9. Способ получения соединения формуль і! по п. 7 или его фармацевтически приемлемой соли, о заключающийся в фосфорилирований соединения формуль! ЇЇ Вон, где В! определено в п. 1; со зо когда, желательно или необходимо, преобразование полученного соединения в фармацевтически приемлемую соль или обратно. с
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что включает стадию удаления гидроксизащитньх групп соединения /- ду формуль! М к'-ОоР(ОХОВ ОКУ) М ї-оі где БК! определено в п. 1 и КО ий КУ независимо представляют гидроксизащитнье группьі, вьібранньюе из «І бензила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена.
11. Соединение формуль! М В ОР(ІООХОВ (ОВУ), М « где БК! определено в п. 1 и КО ий КУ независимо представляют гидроксизащитнье группьі, вьібранньюе из бензила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена. З с "» Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних " мікросхем", 2002, М 6, 15.06.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. щ» (22) (ее) з 50 ІЧ е) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9602080.5A GB9602080D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-02-02 | Pharmaceutical compounds |
| PCT/EP1997/000445 WO1997028169A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-01-27 | Triazole derivatives useful in therapy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA46828C2 true UA46828C2 (uk) | 2002-06-17 |
Family
ID=10787975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98094671A UA46828C2 (uk) | 1996-02-02 | 1997-01-27 | Похідні триазолу, спосіб їх одержання, фармацевтичний препарат, спосіб лікування або профілактики грибкових інфекцій та проміжна сполука |
Country Status (43)
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9602080D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB9713149D0 (en) | 1997-06-21 | 1997-08-27 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
| DE19751525C2 (de) | 1997-11-20 | 2003-02-13 | Bat Cigarettenfab Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur Regelung der Ausgangsfeuchte von Tabak |
| US6265584B1 (en) | 1998-05-22 | 2001-07-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| WO2000030655A1 (en) | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| US6235728B1 (en) | 1999-02-19 | 2001-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Water-soluble prodrugs of azole compounds |
| KR20010050557A (ko) * | 1999-09-29 | 2001-06-15 | 타이도 나오카타 | 아졸 유도체 또는 그의 염 |
| US6362172B2 (en) * | 2000-01-20 | 2002-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| US6448401B1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-09-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for water soluble azole compounds |
| US7540402B2 (en) * | 2001-06-29 | 2009-06-02 | Kva, Inc. | Method for controlling weld metal microstructure using localized controlled cooling of seam-welded joints |
| US7323572B2 (en) | 2002-07-16 | 2008-01-29 | Pfizer Inc | Process for controlling the hydrate mix of a compound |
| WO2005006860A2 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-27 | The Board Of Governors For Higher Education State Of Rhode Island And Providence Plantations | Azole derivatives and methods for making the same |
| KR20070085093A (ko) * | 2004-03-24 | 2007-08-27 | 파스젠, 엘엘씨. | Ａｍｐ-활성화 단백질 키나아제의 약리학적 저해에 의한신규한 신경 보호 방법 |
| CN1303073C (zh) * | 2005-05-31 | 2007-03-07 | 中国人民解放军第二军医大学 | 取代三唑酮苄胺三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法 |
| EP1964843B1 (en) * | 2005-12-20 | 2013-08-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Process for production of water-soluble azole prodrug |
| ES2533007T3 (es) | 2005-12-27 | 2015-04-06 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Compuesto de benzoacepina soluble en agua y su composición farmacéutica |
| CN101389333A (zh) * | 2006-02-22 | 2009-03-18 | 卫材R&D管理有限公司 | 稳定化药物组合物 |
| AR072858A1 (es) * | 2008-04-15 | 2010-09-29 | Schering Corp | Composiciones de alta densidad que contienen posaconazol y formulaciones que lo comprenden |
| CN101575330B (zh) * | 2008-05-05 | 2012-10-31 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 伏立康唑广谱抗真菌药物化合物、其组合物及用途 |
| WO2011064558A2 (en) | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
| EA032840B8 (ru) | 2011-06-22 | 2020-06-18 | Вайоми Терапеутикс Лимитед | Пролекарства на основе конъюгатов противогрибковых агентов и их применение |
| EP2561863A1 (en) | 2011-08-22 | 2013-02-27 | Farmaprojects, S.A.U. | Pharmaceutical compositions comprising voriconazole |
| BR112014017751B1 (pt) | 2012-01-20 | 2021-12-07 | Mycovia Pharmaceuticals, Inc | Compostos inibidores de metaloenzima, composições compreendendo os ditos compostos e uso dos ditos compostos |
| HRP20231151T1 (hr) * | 2012-03-19 | 2024-01-05 | Cidara Therapeutics, Inc. | Režimi za doziranje spojeva iz klase ehinokandina |
| CN103864844B (zh) * | 2012-12-09 | 2016-10-05 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种福司氟康唑的制备方法 |
| CN103304600B (zh) * | 2013-03-04 | 2018-05-25 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种伏立康唑磷酸酯三水合物及其制备方法和用途 |
| EP2968595A2 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-20 | Fresenius Kabi USA LLC | Voriconazole formulations |
| RU2719579C2 (ru) * | 2013-03-14 | 2020-04-21 | Сидара Терапьютикс, Инк. | Режимы дозирования для соединений класса эхинокандинов |
| US20160128944A1 (en) | 2013-06-04 | 2016-05-12 | Vyome Biosciences Pvt. Ltd. | Coated particles and compositions comprising same |
| CN103524560A (zh) * | 2013-09-28 | 2014-01-22 | 陕西合成药业有限公司 | 伏立康磷酸酯钠水合物及其多晶型 |
| CN104650140B (zh) * | 2013-11-18 | 2017-11-10 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种高纯度福司氟康唑的制备方法 |
| BR112016017690A2 (pt) | 2014-01-29 | 2017-08-08 | Vyome Biosciences Pvt Ltd | Tratamentos para acne resistente |
| CN104860992A (zh) * | 2014-02-25 | 2015-08-26 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种高纯度福司氟康唑制备方法 |
| CN105985377A (zh) * | 2015-02-09 | 2016-10-05 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种福司氟康唑盐水合物及其制备方法 |
| CN106279280A (zh) * | 2015-05-25 | 2017-01-04 | 西藏卫信康医药股份有限公司 | 一种化合物及其制备方法和应用 |
| CN106518922A (zh) * | 2015-09-12 | 2017-03-22 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种三唑类化合物及其制备方法和用途 |
| CN106546668A (zh) * | 2015-09-22 | 2017-03-29 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种分离福司氟康唑或其药用盐有关物质的hplc方法 |
| CN105237569B (zh) * | 2015-10-21 | 2017-07-25 | 西南科技大学 | 一种制备2，4‑二氟‑α，α‑二（1氢‑1，2，4‑三唑‑1‑基甲基）苯甲醇磷酸二苄酯的合成方法 |
| CN105753902B (zh) * | 2016-04-11 | 2017-08-25 | 浙江诚意药业股份有限公司 | 一种福司氟康唑的制备方法 |
| CN108676031A (zh) * | 2018-05-29 | 2018-10-19 | 重庆威鹏药业有限公司 | 水溶性三唑类抗真菌膦酸化合物及其制备方法和应用 |
| CN111171075B (zh) * | 2020-04-03 | 2022-07-12 | 北京四环生物制药有限公司 | 一种福司氟康唑的制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2099818A (en) * | 1981-06-06 | 1982-12-15 | Pfizer Ltd | Triazoles |
| US4528284A (en) * | 1982-10-15 | 1985-07-09 | Ciba-Geigy Corporation | Fungicidal 2-(azolylmethyl-1'-yl)-2-aryl-2-(cyano, alkoxycarbonyl, alkylthiocarbonyl and aminocarbonyl)-2-phosphorus acid esters |
| US4952232A (en) * | 1987-04-29 | 1990-08-28 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antifungal carbinols |
| US5043273A (en) * | 1989-08-17 | 1991-08-27 | Monsanto Company | Phosphorylated glycosidase inhibitor prodrugs |
| GB9002375D0 (en) * | 1990-02-02 | 1990-04-04 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| US5278175A (en) * | 1990-02-02 | 1994-01-11 | Pfizer Inc. | Triazole antifungal agents |
| TW211006B (uk) * | 1990-08-24 | 1993-08-11 | Mochida Pharm Co Ltd | |
| TW218017B (uk) * | 1992-04-28 | 1993-12-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| US5358939A (en) * | 1992-06-25 | 1994-10-25 | Rohm And Haas Company | Fungicidal 2-aryl-2,2-disubstituted ethyl-1,2,4-triazoles |
| CN1078210C (zh) * | 1994-01-24 | 2002-01-23 | 詹森药业有限公司 | 水溶性吡咯系杀真菌剂 |
| NZ270418A (en) * | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
| EP0746318A1 (en) * | 1994-02-25 | 1996-12-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Injectable emulsions containing antifungal triazole derivatives |
| GB9512961D0 (en) * | 1995-06-26 | 1995-08-30 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
| FR2741061B1 (fr) * | 1995-11-13 | 1998-03-20 | Alcatel Fibres Optiques | Procede de fabrication d'une fibre optique monomode et amplificateur optique utilisant une telle fibre |
| GB9602080D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US5767977A (en) * | 1996-12-19 | 1998-06-16 | Hewlett-Packard Co. | Method and apparatus for a carriage latch and power cord lock-out system for an optical scanner |
-
1996
- 1996-02-02 GB GBGB9602080.5A patent/GB9602080D0/en active Pending
- 1996-12-27 TW TW085116150A patent/TW434247B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-27 WO PCT/EP1997/000445 patent/WO1997028169A1/en active IP Right Grant
- 1997-01-27 DK DK97902288T patent/DK0880533T3/da active
- 1997-01-27 RU RU98116435/04A patent/RU2176244C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 CA CA002240777A patent/CA2240777C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-27 HN HN1997000012A patent/HN1997000012A/es unknown
- 1997-01-27 EP EP97902288A patent/EP0880533B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-27 TR TR1998/01440T patent/TR199801440T2/xx unknown
- 1997-01-27 CZ CZ19982420A patent/CZ291431B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 KR KR1019980705961A patent/KR100283546B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 SK SK1022-98A patent/SK283136B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 BR BR9707257A patent/BR9707257A/pt active Search and Examination
- 1997-01-27 SA SA97170578A patent/SA97170578B1/ar unknown
- 1997-01-27 PL PL97328436A patent/PL187237B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 UA UA98094671A patent/UA46828C2/uk unknown
- 1997-01-27 JP JP9527312A patent/JP2959846B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-27 AT AT97902288T patent/ATE219089T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 ES ES97902288T patent/ES2175336T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-27 NZ NZ330654A patent/NZ330654A/xx unknown
- 1997-01-27 IL IL12486597A patent/IL124865A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 CN CN97192005A patent/CN1085213C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-27 AU AU15985/97A patent/AU709781B2/en not_active Ceased
- 1997-01-27 SI SI9730341T patent/SI0880533T1/xx unknown
- 1997-01-27 PT PT97902288T patent/PT880533E/pt unknown
- 1997-01-27 DE DE69713284T patent/DE69713284T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-27 HU HU9900949A patent/HU226133B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-01-28 RS YU2997A patent/RS49526B/sr unknown
- 1997-01-29 TN TNTNSN97023A patent/TNSN97023A1/fr unknown
- 1997-01-29 DZ DZ970017A patent/DZ2172A1/fr active
- 1997-01-30 GT GT199700016A patent/GT199700016A/es unknown
- 1997-01-30 AP APAP/P/1997/000923A patent/AP678A/en active
- 1997-01-31 HR HR970063A patent/HRP970063B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-31 MY MYPI97000389A patent/MY116849A/en unknown
- 1997-01-31 CO CO97004868A patent/CO4761066A1/es unknown
- 1997-01-31 ID IDP970289A patent/ID15858A/id unknown
- 1997-01-31 ZA ZA97826A patent/ZA97826B/xx unknown
-
1998
- 1998-06-11 IL IL13313598A patent/IL133135A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-26 IS IS4785A patent/IS1995B/is unknown
- 1998-07-06 BG BG102603A patent/BG63946B1/bg unknown
- 1998-07-10 OA OA9800110A patent/OA10711A/en unknown
- 1998-08-03 NO NO19983560A patent/NO323771B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-29 HK HK99103264A patent/HK1018217A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-25 IL IL13313599A patent/IL133135A0/xx unknown
-
2003
- 2003-01-09 US US10/339,087 patent/US6790957B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-03-26 US US10/810,100 patent/US6977302B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-28 US US11/046,266 patent/US20050130940A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-09-29 US US11/540,375 patent/US20070027115A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA46828C2 (uk) | Похідні триазолу, спосіб їх одержання, фармацевтичний препарат, спосіб лікування або профілактики грибкових інфекцій та проміжна сполука | |
| US4935520A (en) | Compound, oleyl-2-pyridinioethyl phosphate having antifungal and antiprotozoal properties | |
| US4565865A (en) | Phospholipid carbamates | |
| US6235728B1 (en) | Water-soluble prodrugs of azole compounds | |
| US4775758A (en) | Phospholipids | |
| EP0040039B1 (en) | Ethylene glycol derivatives of ammonioethyl phosphate, their production and use | |
| PT97581B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 1h-substtuido-1,2,4-triazole, uteis para o tratamento de perturbacoes cardiovasculares | |
| JP4015691B1 (ja) | アゾール化合物のモノ−リジン塩 | |
| US4699990A (en) | Antihypertensive phosphate derivatives | |
| JPH0617307B2 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| US5126291A (en) | Sulfur inhibitors of phospholipase A-Z | |
| US4883816A (en) | Antihypertensive derivatives | |
| CA2304624C (en) | Tetrahydrofuran phosphate- and hydroxy esters, as prodrugs for the corresponding antifungal agent | |
| FR2694936A1 (fr) | Dérivés substitués du désoxy-myoinositol, procédé pour leur préparation et leur utilisation dans des médicaments. |