JP4015691B1 - アゾール化合物のモノ−リジン塩 - Google Patents
アゾール化合物のモノ−リジン塩 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4015691B1 JP4015691B1 JP2007509811A JP2007509811A JP4015691B1 JP 4015691 B1 JP4015691 B1 JP 4015691B1 JP 2007509811 A JP2007509811 A JP 2007509811A JP 2007509811 A JP2007509811 A JP 2007509811A JP 4015691 B1 JP4015691 B1 JP 4015691B1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- mono
- solvate
- lysine salt
- lysine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 131
- -1 triazole compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 33
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims abstract description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 7
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- AAAMIRURRQVNFP-JEDNCBNOSA-N (2S)-2,6-diaminohexanoic acid methyl dihydrogen phosphate Chemical compound N[C@@H](CCCCN)C(=O)O.COP(O)(O)=O AAAMIRURRQVNFP-JEDNCBNOSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 4
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- XYUHPPVEDOOPDE-ZIAGYGMSSA-N (2R,5R)-2,5-diamino-2,5-bis(4-aminobutyl)hexanedioic acid Chemical class NCCCC[C@@](N)(CC[C@](N)(CCCCN)C(O)=O)C(O)=O XYUHPPVEDOOPDE-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000008859 change Effects 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- JHNMJKHVPCSTLH-JEDNCBNOSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;ethanol Chemical compound CCO.NCCCC[C@H](N)C(O)=O JHNMJKHVPCSTLH-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 10
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 10
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 6
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 6
- PEUPUKDBCPLDIH-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazole Chemical class C1=NC=N[N]1 PEUPUKDBCPLDIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NAJTZPMBJZTJCV-MDTVQASCSA-N CCO.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O Chemical compound CCO.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NAJTZPMBJZTJCV-MDTVQASCSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- RRJHOMPUEYYASJ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl hydrogen phosphite Chemical compound CC(C)(C)OP(O)OC(C)(C)C RRJHOMPUEYYASJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWFXXDIBJOSNMB-UHFFFAOYSA-J ditert-butyl phosphate tetrabutylazanium phosphate Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CC(C)(C)OP(=O)([O-])OC(C)(C)C.[O-]P(=O)([O-])[O-] HWFXXDIBJOSNMB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 2
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- OKIIEJOIXGHUKX-UHFFFAOYSA-L cadmium iodide Chemical compound [Cd+2].[I-].[I-] OKIIEJOIXGHUKX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- LNJAJHJFSKUCIR-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl chloromethyl phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP(=O)(OCCl)OC(C)(C)C LNJAJHJFSKUCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMBZPMVMLZIOPS-UHFFFAOYSA-M ditert-butyl phosphate;tetrabutylazanium Chemical compound CC(C)(C)OP([O-])(=O)OC(C)(C)C.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZMBZPMVMLZIOPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXBZNMSPFZDRFZ-UHFFFAOYSA-M methanol;tetrabutylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].OC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC YXBZNMSPFZDRFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- WFUBYPSJBBQSOU-UHFFFAOYSA-M rubidium iodide Chemical compound [Rb+].[I-] WFUBYPSJBBQSOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQJIRQMOCFESJB-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound CCC(O)CN1C=NC=N1 QQJIRQMOCFESJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical group NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNMYWSMUMWPJLR-UHFFFAOYSA-L Calcium iodide Chemical compound [Ca+2].[I-].[I-] UNMYWSMUMWPJLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUNKQPVLDONENH-MDTVQASCSA-N N[C@@H](CCCCN)C(=O)O.N[C@@H](CCCCN)C(=O)O.CCCC Chemical compound N[C@@H](CCCCN)C(=O)O.N[C@@H](CCCCN)C(=O)O.CCCC SUNKQPVLDONENH-MDTVQASCSA-N 0.000 description 1
- WWNOLBGZXWZCRQ-UHFFFAOYSA-N P(=O)(O)(O)O.C(C)(C)(C)[Ag]C(C)(C)C Chemical compound P(=O)(O)(O)O.C(C)(C)(C)[Ag]C(C)(C)C WWNOLBGZXWZCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- 241000591119 Trichophyton sp. Species 0.000 description 1
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N [amino(dimethyl)silyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)N KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- SGUXGJPBTNFBAD-UHFFFAOYSA-L barium iodide Chemical compound [I-].[I-].[Ba+2] SGUXGJPBTNFBAD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001638 barium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940075444 barium iodide Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N benzene-d6 Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- MCQPCTAAZLWXDH-UHFFFAOYSA-N butane;2-methylpropan-2-amine Chemical compound CCCC.CC(C)(C)N MCQPCTAAZLWXDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229940075417 cadmium iodide Drugs 0.000 description 1
- XQPRBTXUXXVTKB-UHFFFAOYSA-M caesium iodide Chemical compound [I-].[Cs+] XQPRBTXUXXVTKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001640 calcium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940046413 calcium iodide Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- AVWLPUQJODERGA-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+);diiodide Chemical compound [Co+2].[I-].[I-] AVWLPUQJODERGA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L disodium;dioxido(sulfanylidene)-$l^{4}-sulfane Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=S LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- YEWZQCDRZRYAEB-UHFFFAOYSA-M ditert-butyl phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP([O-])(=O)OC(C)(C)C YEWZQCDRZRYAEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000005485 electric heating Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- VBKBIDUVUIYPEC-UHFFFAOYSA-N phosphonooxymethoxymethyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCOCOP(O)(O)=O VBKBIDUVUIYPEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- MHZDONKZSXBOGL-UHFFFAOYSA-N propyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCOP(O)(O)=O MHZDONKZSXBOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical group C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
である。
((2R,3R)−3−(4−(4−シアノフェニル)チアゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イルオキシ)メチル ジハイドロジェン フォスフェイト モノ−リジン塩エタノール溶媒和物
機械撹拌機、窒素導入アダプター、ゴムセプタム付き等圧滴下ロートおよび温度プローブを備え付けたオーブン乾燥した1L丸底フラスコに、水素化ナトリウム(2.89g、0.069モル、60%)およびTHF(50mL)を装入した。この懸濁液を撹拌しながら、30mLのTHF中の(2R,3R)−3−[4−(4−シアノフェニル)チアゾール−2−イル]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール(式B)(10g、0.023モル)を室温で20分間にわたって滴下した。45分間撹拌した後、THF(30mL)中のヨウ素(2.99g、0.0118モル)の溶液を10分にわたって滴下し、続けて化合物リン酸ジ−tert−ブチルクロロメチル(式III’)(13.29g、0.035モル、約68%純度)を15分にわたって滴下した。反応混合物を約41℃で4時間撹拌して反応を完結させた。反応の完結はインプロセスHPLCによって判断した。
電磁撹拌機、冷却浴、pHプローブおよびN2導入口−排出口を備え付けた丸底フラスコに、CH2Cl2(23mL)中の上記工程Aの生成物(式IV)(7.5g)を装入し、0℃に冷却した。この溶液を撹拌しながら、トリフルオロ酢酸(8.8mL)をゆっくり加え、3時間撹拌して反応を完結させた。反応の完結はインプロセスHPLCによって判断した。反応混合物を2N NaOH(64mL)の冷溶液へ注いだ。反応混合物を酢酸tert−ブチル(2×65mL)で抽出して有機不純物すべてを除去した。ビスナトリウム塩生成物を含有する水層を活性炭(10g)で処理し、セライト(Celite)層を通して濾過した。澄明な濾液を1N HClでpH2.5に酸性化した。遊離酸生成物を酢酸エチル(2×50mL)へ抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して3.39gの粗生成物Vを与えた。あるいは、本発明の好ましい態様では、工程Bは連続プロセスとして実施することができ、その詳細は当業者によって決定することができる。
上記で得られた生成物Vをメタノール(75mL)に溶解させた。この遊離酸溶液へ、L−リジン(1.8g)を、pHを4.2〜5.5に維持しながら加え、混合物を60℃で4.5時間加熱した。熱い反応混合物をセライト層を通して濾過した。濾液を約5mLまで濃縮し、エタノール(10mL)と混合し、65℃に加熱し、モノ−リジン塩の溶媒和物を晶析させた。溶媒和物をブフナー(Buchner)ロート上に集め、真空下に乾燥させて3.71gの標題の溶媒和物化合物を結晶性固体として与えた。
1−((2S,3S)−3−(4−(4−(4−(4−(((3S)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ペンタン−2−イルオキシ)メチル ジハイドロジェン フォスフェイトのモノ−リジン塩
下の化合物を式Bの化合物の代わりに使用する以外は、実施例1の工程Aを繰り返す。
((2R,3R)−3−(3−((E)−4−(2,2,3,3,−テトラフルオロプロポキシ)スチリル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イルオキシ)メチル ジハイドロジェン フォスフェイトのモノ−リジン塩
下の化合物を式Bの化合物の代わりに使用する以外は、実施例1の工程Aを繰り返す。
1−((2S,3S)−3−(4−(4−(4−(4−(((3S)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ペンタン−2−イルオキシ)プロピル ジハイドロジェン フォスフェイトのモノ−リジン塩
下の化合物を式Bの化合物の代わりに使用する以外は、実施例1の工程Aを繰り返す。
((2R,3R)−3−(4−(4−シアノフェニル)チアゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イルオキシ)メチル ジハイドロジェン フォスフェイト モノ−リジン塩イソプロピルアルコール溶媒和物
工程Cでの濾液を濃縮し、イソプロピルアルコール(100mL)と混合し、65℃に加熱してモノ−リジン塩の溶媒和物を結晶化させた以外は、実施例1の工程A、BおよびCを繰り返した。溶媒和物をブフナーロート上で集め、真空下に乾燥させて標題の溶媒和物化合物を結晶性固体として得た。
((2R,3R)−3−(4−(4−シアノフェニル)チアゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イルオキシ)メチル ジハイドロジェン フォスフェイト モノ−リジン塩n−プロピルアルコール溶媒和物
工程Cでの濾液を濃縮し、n−プロピルアルコール(100mL)と混合し、65℃に加熱してモノ−リジン塩の溶媒和物を結晶化させた以外は、実施例1の工程A、BおよびCを繰り返した。溶媒和物をブフナーロート上で集め、真空下に乾燥させて標題の溶媒和物化合物を結晶性固体として得た。
(2R,3R)−3−[4−(4−シアノフェニル)チアゾール−2−イル]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−[(ジハイドロジェン フォスフォノキシ)メトキシ]ブタンのビス−リジン塩
実施例1の工程AおよびB後に、得られた式Vの上記生成物をメタノール(75mL)に溶解させた。これに、L−リジン(1.8g)を加え、pHを7.0〜9.0に維持し、混合物を60℃で4.5時間加熱した。熱い反応混合物をセライト層を通して濾過した。濾液を約5mLまで濃縮し、エタノール(100mL)と混合し、65℃に加熱してビスリジン塩を結晶化させた。該塩をブフナーロート上に集め、真空下に乾燥させて3.71gの標題化合物を真っ白でない結晶性固体として与えた。
(2R,3R)−3−[4−(4−シアノフェニル)チアゾール−2−イル]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−[(ジハイドロジェン フォスフェノキシ)メトキシ]ブタンのジ−トリス塩
比較例1(10g、11.3ミリモル)を水に溶解させた。22.6mLの1N HClをpH2.65まで加え、抽出のための70mLの酢酸エチルを加えた。混合物を70mL水で洗浄した。EtOAc層中の遊離酸を分離し、ここで、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出し、EtOAc層を真空で濃縮して380mgのガラス状固体を与えた。3.6mL水(70〜80℃)中の2.596gのトリスアミン塩を加えた。ミルク状の懸濁液を得た。反応混合物を50〜55℃に2時間加熱し、室温に冷却し、18時間撹拌した。濾過およびEtOAcでのリンスがそれに続いた。ジ−トリス塩をブフナーロート上に集め、真空下に乾燥させて7.92gの該化合物を真っ白でない結晶性固体として与えた。
(2R,3R)−3−[4−(4−シアノフェニル)チアゾール−2−イル]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−[(ジハイドロジェン フォスフォノキシ)メトキシ]ブタンのtert−ブチルアミン塩
実施例1の工程AおよびB後に、生成物IVの溶液を50mLの酢酸エチルに溶解させ、これにtert−ブチルアミン(5.3mL)を窒素下に加えた。反応混合物を40℃で約1時間撹拌して生成物を結晶化させた。ビスtert−ブチルアミン塩をブフナーロート上に集め、真空下に乾燥させて2.21gの該化合物を真っ白でない結晶性固体として与えた。
(2R,3R)−3−[4−(4−シアノフェニル)チアゾール−2−イル]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−[(ジハイドロジェン フォスフォノキシ)メトキシ]ブタン、ナトリウム塩
リン酸ジ−tert−ブチル(亜リン酸ジ−tert−ブチルからチールザック、クルーバ(Zwierzak and Kluba)著、Tetrahedron、27(1971)、3163ページ)の方法によって得られた)を1当量の炭酸銀と50%水性アセトニトリル中で混合し、乾固まで凍結乾燥させることによって調製される、リン酸ジ−tert−ブチル銀(6.34g、20ミリモル)を、クロロヨードメタン(35g、200ミリモル)と一緒にベンゼンに入れ、室温で18時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮する。残渣をシリカでクロマトグラフィーにかけ、2:1ヘキサン−酢酸エチルで溶出する。適切な画分を濃縮乾固してサブタイトル化合物3(3.7g、71%収率)を得る:1H NMR(CDCl3)δ 5.63(d,2H,J=17),1.51(s,18H);MS MH+=259)。
リン酸テトラブチルアンモニウムジ−tert−ブチルを、リン酸ジ−tert−ブチル[20g、94ミリモル(亜リン酸ジ−tert−ブチルからチールザック、クルーバ著、Tetrahedron、27(1971)、3163ページの方法によって得られた)]を水酸化テトラブチルアンモニウムメタノール溶液(47mLの1M溶液、47ミリモル)に溶解させることによって調製する。反応混合物は23℃の温度および4.33のpHを有する。反応混合物のpHを、水酸化テトラブチルアンモニウムメタノール溶液(48mLの1M溶液、48ミリモル)の0.2時間にわたる添加によって6.5〜7.0に調整する。反応混合物をおおよそ26℃で0.5時間撹拌し、次に減圧下に40℃より下の浴温で濃縮する。粗残渣を、トルエン(3×100mL)を加えることによって3回共沸させ、次に混合物を減圧下に濃縮する。次に、粗残渣を冷ヘキサン(0℃)中で1時間粉砕し、次いで固体を濾過により集め、最少量の冷ヘキサンで洗浄し、乾燥させてリン酸テトラブチルアンモニウムジ−tert−ブチルの第1生成物を白色固体(24.0g)として与える。母液を減圧下に濃縮し、次に冷ヘキサン(20mL)中で1時間粉砕する。固体を濾過により集め、最少量の冷ヘキサンで洗浄し、乾燥させてリン酸テトラブチルアンモニウムジ−tert−ブチルの第2生成物を白色固体として与える。[(8.5g、計32.5g(77%)]。ベンゼン(200mL)中のリン酸テトラブチルアンモニウムジ−tert−ブチル(218g、480ミリモル)の溶液を、撹拌下のクロロヨードメタン(800g、4535ミリモル)に室温で1.5時間にわたって滴下する。反応混合物を室温で追加の1.5時間撹拌し、次に減圧下に濃縮する。油状残渣をEt2Oに溶解させ、沈澱した白色固形分を除去するために濾過する。有機層を飽和NaHCO3およびH2O/食塩水(1/1)で洗浄する。有機層を次に硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して赤褐色オイル(320g)をもたらす。赤褐色オイルをシリカゲル(800g)でクロマトグラフィーにかけ、20%EtOAc/ヘキサン、25%EtOAc/ヘキサン、次に30%EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成物含有画分を減圧下に濃縮して金色オイルをもたらす。該オイルをCH2Cl2(30mL)で希釈し、減圧下に濃縮し、次に真空下に乾燥させて化合物3(61.3g、収率49%)をもたらす。1H NMR(ベンゼン−d6)δ 5.20(2H,d,J=15),1.22(18H,s)。
25℃でヨードクロロメタン(974g、402mL、5.53モル)をリン酸テトラブチルアンモニウムジ−tert−ブチル(250g、0.553モル)で処理する。該リン酸エステルを何回かに分けて10分にわたって添加する。不均一混合物は、おおよそ15分後に透明なピンク色溶液になる。混合物を3時間撹拌し、次にヨードクロロメタンを30℃未満の浴温でロータリーエバポレーションによって除去する。残渣を1Lのtert−ブチルメチルエーテルに溶解し、15分間撹拌して副生物のヨウ化テトラブチルアンモニウムを沈澱させる。ヨウ化テトラブチルアンモニウムを、焼結ガラスロートを通して真空濾過によって除去する。濾液をロータリーエバポレーションによってオイルへ濃縮し、それは3と望ましくないダイマー不純物との5:1混合物を含有する。
モノ−リジン塩について溶媒和物形の単結晶を結晶学によって分析し、エタノール溶媒和物およびn−プロピルアルコール溶媒和物はイソプロピルアルコール溶媒和物と同形であることが分かる(表7)。
実施例1〜3を使用して医薬組成物の実施例4〜6を、以下の通り製造する。
2.5mgの実施例1の化合物をデンプン、マンニトール、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、次に圧縮して錠剤を形成する。好適な成分および量は当業者によって決定され得る。
2.5mgの実施例2の化合物を凍結乾燥形へ変換し、滅菌水、植物油およびポリエチレングリコールと混合して医薬溶液を製造する。好適な成分および量は当業者によって決定され得る。
2.5mgの実施例3の化合物を鉱油、プロピレングリコール、液体ワセリン、乳化蝋および水と混合して(活性成分は処方の1重量%の約0.01%w/wである)ワックス状軟膏を製造する。好適な成分および量は当業者によって決定され得る。
実施例7〜9を対象に次の通り投与する。
実施例7を、カンジダ・アルビカンスに全身感染している第1セットのマウスに1日に2回、2週の期間経口投与する。カンジダ・アルビカンスにまた全身感染した別のセットのマウスを、しかし1日に4回2週間治療する。感染の観察は、各群について7日間毎日実施する。
実施例8を、クリプトコッカス・ネオフォルマンスに全身感染したマウスに1日に2回、1週の期間静脈内投与する。感染の観察は14日間毎日実施する。
実施例9のクリームを、白癬菌種に感染したマウスに1日に2回1週間局所投与する。感染の観察は7日間毎日実施する。
(式中、RおよびR1のそれぞれは水素原子または(C1−C6)アルキル基であり、Aは、第二級または第三級ヒドロキシル基を含有するタイプのトリアゾール抗真菌性塩化合物の非ヒドロキシ部分を表す)のアゾール化合物のモノ−リジン塩、または薬学的に許容されるその溶媒和物が提供される。本発明によるこれらのモノ−リジン塩または薬学的に許容されるその溶媒和物は、例えば、重い全身真菌感染症の治療に有用である。
Claims (43)
- 式Iの化合物のモノ−リジン塩、またはその溶媒和物。
Aが、
ここで、式(i)において
R3が、1つもしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたフェニル基を表し、
R4が、水素またはCH3を表し、
R5が、水素、またはR4と一緒になって=CH2を表し、
R6が、チアゾリル、ピリミジニルもしくはトリアゾリル(各環がハロゲン、=O、CH=CH−(C6H4)−OCH2CF2CHF2、ならびにCNおよびOCH2CF2CHF2からなる群から選択された1つもしくはそれ以上の基で置換されたフェニルから選択された1つもしくはそれ以上の基で、置換されていてもよい)、またはハロゲンおよびメチルピラゾリルからなる群から選択された1つもしくはそれ以上の基で置換されたフェニルを表す) - Aが、式(i)
R3が、1つもしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたフェニル基を表し、
R4が、水素またはCH3を表し、
R5が、水素、またはR4と一緒になって=CH2を表し、
R6が、チアゾリル、ピリミジニルもしくはトリアゾリル(各環がハロゲン、=O、CH=CH−(C6H4)−OCH2CF2CHF2、ならびにCNおよびOCH2CF2CHF2からなる群から選択された1つもしくはそれ以上の基で置換されたフェニルから選択された1つもしくはそれ以上の基で、置換されていてもよい)、またはハロゲンおよびメチルピラゾリルからなる群から選択された1つもしくはそれ以上の基で置換されたフェニルを表す)
を表す、請求項1に記載のモノ−リジン塩またはその溶媒和物。 - 式(i)のR3が、2,4−ジフルオロフェニルである、請求項1または2に記載のモノ−リジン塩またはその溶媒和物。
- 式(i)のR4がメチルであり、R5が水素である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のモノ−リジン塩またはその溶媒和物。
- 式(i)のR6が、4−(4−シアノフェニル)−チアゾール−2−イルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のモノ−リジン塩またはその溶媒和物。
- 式IのRおよびR1のそれぞれが水素である、請求項1〜5のいずれか一項に記載のモノ−リジン塩またはその溶媒和物。
- Aが、
- Aが、
- 前記Aが、
- 前記その溶媒和物が、エタノール溶媒和物である、請求項1〜9のいずれか一項に記載のモノ−リジン塩の溶媒和物。
- 前記その溶媒和物が、イソプロピルアルコール溶媒和物である、請求項1〜9のいずれか一項に記載のモノ−リジン塩の溶媒和物。
- 前記その溶媒和物が、n−プロピルアルコール溶媒和物である、請求項1〜9のいずれか一項に記載のモノ−リジン塩の溶媒和物。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載のモノ−リジン塩、または薬理学的に許容されるその溶媒和物と、
薬理学的に許容される補助剤、希釈剤、または担体と、
を含む医薬組成物。 - 有効な抗真菌性量の請求項1〜9のいずれか一項に記載のモノ−リジン塩、または薬理学的に許容されるその溶媒和物と、
薬理学的に許容される補助剤、希釈剤、または担体と、
を含む、真菌感染症治療用医薬組成物。 - 式I
Aは、
ここで、式(i)において
R3が、1つもしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたフェニル基を表し、
R4が、水素またはCH3を表し、
R5が、水素、またはR4と一緒になって=CH2を表し、
R6が、チアゾリル、ピリミジニルもしくはトリアゾリル(各環がハロゲン、=O、CH=CH−(C6H4)−OCH2CF2CHF2、ならびにCNおよびOCH2CF2CHF2からなる群から選択された1つもしくはそれ以上の基で置換されたフェニルから選択された1つもしくはそれ以上の基で、置換されていてもよい)、またはハロゲンおよびメチルピラゾリルからなる群から選択された1つもしくはそれ以上の基で置換されたフェニルを表す)
の水溶性モノ−リジン塩の製造方法であって、
(a)式A−OH(Aが、式Iで上記にて定義されたものである)の化合物を、式III
の化合物と反応させる工程であって、前記反応が約25℃〜50℃の温度で塩基の存在下に不活性有機溶媒中で実行され、式IV
の第1中間体を形成する工程と、
(b)式IVの保護基Prを有機溶媒中で除去して、式V
の第2中間体を形成する工程と、
(c)式Vの前記第2中間体を、リジンと、溶媒中、4.2〜5.5の範囲のpHで反応させて式Iの前記モノ−リジン塩を製造する工程と、
を含む方法。 - Prの前記保護基が、tert−ブチル基である、請求項15に記載の方法。
- 工程(a)での溶媒がテトラヒドロフランである、請求項15または16に記載の方法。
- 工程(a)で使用される塩基が、水素化ナトリウムである、請求項15〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 式I
Aが、
ここで、式(i)において
R3が、1つもしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたフェニル基を表し、
R4が、水素またはCH3を表し、
R5が、水素、またはR4と一緒になって=CH2を表し、
R6が、チアゾリル、ピリミジニルもしくはトリアゾリル(各環がハロゲン、=O、CH=CH−(C6H4)−OCH2CF2CHF2、ならびにCNおよびOCH2CF2CHF2からなる群から選択された1つもしくはそれ以上の基で置換されたフェニルから選択された1つもしくはそれ以上の基で、置換されていてもよい)、またはハロゲンおよびメチルピラゾリルからなる群から選択された1つもしくはそれ以上の基で置換されたフェニルを表す)
を有するモノ−リジン塩の水溶性溶媒和物の製造方法であって、
(a)式A−OH(Aが、式Iで上記にて定義されたものである)の化合物を、式III
の化合物と反応させる工程であって、前記反応が約25℃〜50℃の温度で塩基の存在下に不活性有機溶媒中で実行され、式IV
の第1中間体を形成する工程と、
(b)式IVの保護基Prを有機溶媒中で除去して、式V
の第2中間体を形成する工程と、
(c)式Vの前記第2中間体を、リジンと、溶媒中4.2〜5.5の範囲のpHで反応させて、式Iの前記モノ−リジン塩を製造する工程と、
(d)前記モノ−リジン塩を、溶媒中で結晶化させて前記モノ−リジン塩の溶媒和物を製造する工程と、
を含む方法。 - 工程(d)での溶媒が、水性エタノールである、請求項19に記載の方法。
- 工程(d)での溶媒が、水性イソプロピルアルコールである、請求項19または20に記載の方法。
- 工程(d)での溶媒が、水性n−プロピルアルコールである、請求項19〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 出発原料A−OHのAが、式(i)
- 下記構造
- 結晶形である、請求項24に記載のモノ−リジン塩またはその溶媒和物。
- 前記その溶媒和物が、エタノール溶媒和物である、請求項24に記載のモノ−リジン塩の溶媒和物。
- 前記その溶媒和物が、イソプロピルアルコール溶媒和物である、請求項24に記載のモノ−リジン塩の溶媒和物。
- 前記その溶媒和物が、n−プロピルアルコール溶媒和物である、請求項24に記載のモノ−リジン塩の溶媒和物。
- 有効量の請求項24に記載のモノ−リジン塩、または薬理学的に許容されるその溶媒和物と、
薬理学的に許容される補助剤、希釈剤、または担体と、
を含む医薬組成物。 - 錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、乳液、軟膏、ローション、クリームまたはスプレーである、請求項29に記載の医薬組成物。
- 有効な抗真菌性量の請求項24に記載のモノ−リジン塩、または薬理学的に許容されるその溶媒和物と、
薬理学的に許容される補助剤、希釈剤、または担体と、
を含む、真菌感染症治療用医薬組成物。 - 有効な抗真菌性量の請求項24に記載のモノ−リジン塩、または薬理学的に許容されるその溶媒和物と、
薬理学的に許容される補助剤、希釈剤、または担体と、
を含む、真菌感染症治療用経口医薬組成物。 - 有効な抗真菌性量の請求項24に記載のモノ−リジン塩、または薬理学的に許容されるその溶媒和物と、
薬理学的に許容される補助剤、希釈剤、または担体と、
を含む、真菌感染症治療用非経口医薬組成物。 - 下記の式
(a)式B
の化合物と反応させる工程であって、前記反応が約25℃〜50℃の温度で塩基の存在下に不活性有機溶媒中で実行され、式IV’
の第1中間体を形成する工程と、
(b)式IV’の保護基Prを有機溶媒中で除去して、式V’
(c)式V’の前記第2中間体を、リジンと、溶媒中4.2〜5.5の範囲のpHで反応させて前記モノ−リジン塩を製造する工程と、
を含む方法。 - Prの保護基が、tert−ブチル基である、請求項34に記載の方法。
- 工程(a)での溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項34または35に記載の方法。
- 工程(a)で使用される塩基が、水素化ナトリウムである、請求項34〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 式
(a)式B
の化合物と反応させる工程であって、前記反応が約25℃〜50℃の温度で塩基の存在下に不活性有機溶媒中で実行され、式IV’
の第1中間体を形成する工程と、
(b)式IV’の保護基Prを有機溶媒中で除去して、式V’
(c)式V’の前記第2中間体を、リジンと、溶媒中4.2〜5.5の範囲のpHで反応させてモノ−リジン塩を製造する工程と、
(d)前記モノ−リジン塩を溶媒中で結晶化させて前記モノ−リジン塩の溶媒和物を製造する工程と、
を含む方法。 - 工程(d)での溶媒が、水性エタノールである、請求項38に記載の方法。
- 工程(d)での溶媒が、水性イソプロピルアルコールである、請求項38または39に記載の方法。
- 工程(d)での溶媒が、水性n−プロピルアルコールである、請求項38〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 真菌感染症治療薬の製造のための請求項1〜9のいずれか一項に記載のモノ−リジン塩の使用。
- 真菌感染症治療薬の製造のための請求項24に記載のモノ−リジン塩の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US67693205P | 2005-05-03 | 2005-05-03 | |
PCT/JP2006/309435 WO2006118351A1 (en) | 2005-05-03 | 2006-05-01 | Mono-lysine salts of azole compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP4015691B1 true JP4015691B1 (ja) | 2007-11-28 |
JP2008544948A JP2008544948A (ja) | 2008-12-11 |
Family
ID=36910951
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007509811A Active JP4015691B1 (ja) | 2005-05-03 | 2006-05-01 | アゾール化合物のモノ−リジン塩 |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20060264406A1 (ja) |
EP (1) | EP1877403B1 (ja) |
JP (1) | JP4015691B1 (ja) |
KR (1) | KR100887044B1 (ja) |
CN (1) | CN101213193B (ja) |
AR (1) | AR053862A1 (ja) |
AT (1) | ATE503753T1 (ja) |
AU (1) | AU2006241694B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0610423B8 (ja) |
CA (1) | CA2606185C (ja) |
CY (1) | CY1111569T1 (ja) |
DE (1) | DE602006020998D1 (ja) |
DK (1) | DK1877403T3 (ja) |
EC (1) | ECSP077812A (ja) |
ES (1) | ES2361768T3 (ja) |
HK (1) | HK1117502A1 (ja) |
HR (1) | HRP20110467T1 (ja) |
IL (1) | IL187059A (ja) |
JO (1) | JO2691B1 (ja) |
MX (1) | MX2007013605A (ja) |
MY (1) | MY138095A (ja) |
NO (1) | NO20075541L (ja) |
NZ (1) | NZ563092A (ja) |
PE (1) | PE20071423A1 (ja) |
PL (1) | PL1877403T3 (ja) |
PT (1) | PT1877403E (ja) |
RS (1) | RS51779B (ja) |
RU (1) | RU2399625C2 (ja) |
SA (1) | SA06270126B1 (ja) |
SI (1) | SI1877403T1 (ja) |
TW (1) | TWI363630B (ja) |
UY (1) | UY29507A1 (ja) |
WO (1) | WO2006118351A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200709127B (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101337127B1 (ko) * | 2005-12-20 | 2013-12-05 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 수용성 아졸 프로드러그의 제조 방법 |
CN101890028A (zh) | 2006-02-22 | 2010-11-24 | 卫材R&D管理有限公司 | 稳定化药物组合物 |
CN105287403A (zh) * | 2014-08-02 | 2016-02-03 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种泊沙康唑前体药物的冻干组合物及其制备方法和用途 |
CN106432338A (zh) * | 2015-08-08 | 2017-02-22 | 陕西合成药业股份有限公司 | 泊沙康唑衍生物、合成和在长效制剂中的用途 |
WO2019106571A1 (en) | 2017-11-28 | 2019-06-06 | Roivant Sciences Gmbh | Dosing regimens for the treatment of fungal infections |
CN110938093B (zh) * | 2018-09-21 | 2022-08-19 | 华创合成制药股份有限公司 | 一种泊沙康唑磷酸酯单胆碱盐及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100352147B1 (ko) * | 1994-01-24 | 2002-11-11 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 수용성아졸항진균제 |
NZ270418A (en) * | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
US5883097A (en) * | 1998-04-16 | 1999-03-16 | Schering Corporation | Soluble azole antifungal salt |
US6265584B1 (en) * | 1998-05-22 | 2001-07-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
WO2000030655A1 (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
US6235728B1 (en) * | 1999-02-19 | 2001-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Water-soluble prodrugs of azole compounds |
US6362172B2 (en) * | 2000-01-20 | 2002-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
US6448401B1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-09-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for water soluble azole compounds |
-
2006
- 2006-04-17 JO JO2006103A patent/JO2691B1/en active
- 2006-04-28 MY MYPI20061985A patent/MY138095A/en unknown
- 2006-04-28 UY UY29507A patent/UY29507A1/es active IP Right Grant
- 2006-05-01 KR KR1020077001773A patent/KR100887044B1/ko active IP Right Grant
- 2006-05-01 MX MX2007013605A patent/MX2007013605A/es active IP Right Grant
- 2006-05-01 WO PCT/JP2006/309435 patent/WO2006118351A1/en active Application Filing
- 2006-05-01 RS RS20110275A patent/RS51779B/en unknown
- 2006-05-01 AU AU2006241694A patent/AU2006241694B2/en not_active Ceased
- 2006-05-01 SI SI200630984T patent/SI1877403T1/sl unknown
- 2006-05-01 ES ES06746245T patent/ES2361768T3/es active Active
- 2006-05-01 PL PL06746245T patent/PL1877403T3/pl unknown
- 2006-05-01 RU RU2007140788/04A patent/RU2399625C2/ru active
- 2006-05-01 BR BRPI0610423A patent/BRPI0610423B8/pt active IP Right Grant
- 2006-05-01 DE DE602006020998T patent/DE602006020998D1/de active Active
- 2006-05-01 AT AT06746245T patent/ATE503753T1/de active
- 2006-05-01 JP JP2007509811A patent/JP4015691B1/ja active Active
- 2006-05-01 NZ NZ563092A patent/NZ563092A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-05-01 EP EP06746245A patent/EP1877403B1/en active Active
- 2006-05-01 DK DK06746245.7T patent/DK1877403T3/da active
- 2006-05-01 PT PT06746245T patent/PT1877403E/pt unknown
- 2006-05-01 CN CN2006800150290A patent/CN101213193B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-01 CA CA2606185A patent/CA2606185C/en active Active
- 2006-05-02 AR ARP060101759A patent/AR053862A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-05-02 PE PE2006000458A patent/PE20071423A1/es active IP Right Grant
- 2006-05-03 SA SA06270126A patent/SA06270126B1/ar unknown
- 2006-05-03 US US11/416,322 patent/US20060264406A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-03 TW TW095115682A patent/TWI363630B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-10-16 EC EC2007007812A patent/ECSP077812A/es unknown
- 2007-10-23 ZA ZA200709127A patent/ZA200709127B/en unknown
- 2007-10-31 IL IL187059A patent/IL187059A/en active IP Right Grant
- 2007-11-02 NO NO20075541A patent/NO20075541L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-07-14 HK HK08107745.5A patent/HK1117502A1/xx unknown
-
2011
- 2011-06-17 CY CY20111100582T patent/CY1111569T1/el unknown
- 2011-06-21 HR HR20110467T patent/HRP20110467T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100748299B1 (ko) | 아졸 화합물의 수용성 프로드럭 | |
US6812238B1 (en) | N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives | |
PT2078682E (pt) | Saco de rede de pl?stico | |
JP4015691B1 (ja) | アゾール化合物のモノ−リジン塩 | |
JP4579496B2 (ja) | 水溶性アゾール化合物の改良された方法 | |
AU2002213317A1 (en) | Improved process for water soluble azole compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20070306 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070306 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070306 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20070306 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20070829 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070905 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070913 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100921 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 4015691 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110921 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110921 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120921 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130921 Year of fee payment: 6 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |