ES2361768T3 - Sales mono-lisina de compuestos de azol. - Google Patents

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Abstract

Una sal mono-lisina de un compuesto de fórmula I, o un solvato de la misma: en la que cada uno de R y R 1 es un hidrógeno o alquilo (C1-C6): y A se selecciona entre el grupo que consiste en: y una fórmula (i): en la que, en la fórmula (i) R 3 representa un grupo fenilo sustituido con uno o más átomos de halógeno; R 4 representa un hidrógeno o CH3; R 5 representa un hidrógeno, o tomado junto con R 4 , representa =CH2; y R 6 representa un tiazolilo, pirimidinilo o triazolilo, en la que cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno, =O, CH=CH- (C6H4) -OCH2CF2CHF2, y un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en CN y OCH2CF2CHF2, o un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno y metilpirazolilo.

Description

Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de azol, solubles en agua, que son útiles para el tratamiento de, por ejemplo, infecciones fúngicas sistémicas graves y que son adecuados para administración oral, tópica y parenteral. Más particularmente, la presente invención se refiere a nuevos profármacos de sal soluble en agua que tienen la fórmula general I:
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En la Fórmula I, cada uno de R y R1 es un hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6), y A es la parte no hidroxi de un
10 compuesto antifúngico de triazol, del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario o terciario. La presente invención incluye también solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de sal de fórmula I, procedimientos de uso y procedimientos de fabricación de los mismos.
Técnica Anterior
Los compuestos antifúngicos de triazol se conocen en la técnica. De las varias clases conocidas, una clase 15 particularmente potente contiene un grupo hidroxilo terciario. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº
5.648.372 desvela que el compuesto (2R, 3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1il)-butan-2-ol tiene actividad antifúngica. El compuesto de la Patente de Estados Unidos Nº 5.648.372 se muestra a continuación.
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20 Sin embargo, la utilidad de esta clase de compuestos está limitada por su baja solubilidad en agua. Por ejemplo, la solubilidad del compuesto de triazol anterior en agua, a un pH de 6,8, es de 0,0006 mg/ml. Esto impide, en gran medida, desarrollar formas de dosificación parenterales adecuadas.
Un procedimiento para abordar este problema se desvela en la Solicitud de Patente Europea Nº 829478, en la que la solubilidad en agua del agente antifúngico de azol aumenta fijando un aminoácido enlazado a la parte azol de la
25 molécula (como se muestra a continuación).
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Como alternativa, el documento WO 97/28169 desvela que un resto fosfato puede fijarse directamente a la parte hidroxilo terciario del compuesto antifúngico, por ejemplo, el compuesto que tiene la fórmula mostrada a continuación.
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Por otro lado, la Patente de Estados Unidos Nº 5.707.977 y el documento WO 95/19983 desvelan profármacos solubles en agua que tienen la fórmula general mostrada a continuación.
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En la fórmula anterior, X es OP (O) (OH)2 o un éster fácilmente hidrolizable OC (O) RNR1R2.
En contraste, el documento WO 95/17407 desvela profármacos de azol solubles en agua de la fórmula general mostrada a continuación.
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En la fórmula anterior, X es P(O) (OH)2, C (O) -(CHR1) n-OP (O) (OH)2 o C (O) -(CHR1)n-(OCHR1CHR1)mOR2.
10 Se han propuesto otros compuestos de azol. Por ejemplo, el documento WO 96/38443 desvela profármacos de azol solubles en agua de la fórmula general mostrada a continuación.
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La Patente de Estados Unidos Nº 5.883.097 desvela profármacos de azol de aminoácido solubles en agua, tal como el éster de glicina, como se muestra a continuación.
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La introducción del resto fosfonooximetilo en fármacos que contienen hidroxilo se desvela como un procedimiento para preparar profármacos solubles en agua de fármacos que contienen hidroxilo.
La Solicitud de Patente Europea Nº 604910 desvela derivados de fosfonooximetil taxano de la fórmula general como se muestra a continuación.
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5
En la fórmula anterior, al menos uno de R1’, R2”, R3’, R6’ o R7’ es OCH2OP (O) (OH)2.
La Solicitud de Patente Europea Nº 639577 desvela derivados de fosfonooximetil taxano de la fórmula T[OCH2(OCH2)mOP(O)(OH)2]n, en la que T en la fórmula es un resto taxano que lleva, en el átomo de carbono C13, un grupo 3-amino-hidroxipropanoiloxi sustituido, n es 1, 2 o 3, m es 0 o un número entero de 1 a 6 inclusive.
10 El documento WO 99/38873 desvela profármacos de O-fosfonooximetiléter de un elemento de apertura de canal de potasio de diaril 1,3,4-oxadiazolona.
Golik, J. y col., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 6, pág. 1837-1842 (1996) desvela los profármacos solubles en agua de paclitaxel, tales como el mostrado a continuación.
La Patente de Estados Unidos Nº 6.362.172 desvela profármacos de azol solubles en agua que tienen la fórmula 15 general mostrada a continuación.
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En la fórmula anterior, A es la parte no hidroxi de un compuesto antifúngico de triazol, del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario o terciario, cada uno de R y R1 es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-C6).
20 Sin embargo, los profármacos de la Patente de Estados Unidos Nº 6.362.172 no pueden usarse fácilmente para administración oral. El documento WO 01/52852 se refiere a profármacos solubles en agua de compuestos antifúngicos de triazol que tienen un grupo hidroxi secundario o terciario. Los compuestos antifúngicos de triazol solubles en agua tienen la fórmula general I
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25 en la que A es la parte no hidroxi de un compuesto antifúngico de triazol, del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario o terciario, y cada uno de R y R1 es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-C6).
Ueda y col. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13, 2003, 3669-3672) informan sobre la síntesis y las propiedades biológicas de los derivados de fosfonooximetilo de Ravuconazol.
Divulgación de la invención
Se ha descubierto ahora que las sales mono-lisina de compuestos de fosfato antifúngicos de triazol, que contienen un grupo hidroxilo secundario o terciario, incluyendo ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H1,2,4-triazol-1-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogenofosfato, tienen propiedades inesperadamente mejores que aquellas desveladas previamente. Específicamente, la presente invención se refiere a sales mono-lisina de compuestos, o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, de fórmula I:
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10 En la fórmula I, cada uno de R y R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6), preferiblemente uno o ambos es hidrógeno. También, en la fórmula I, A representa la parte no hidroxi de un compuesto de sal antifúngica de triazol, del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario o terciario.
Entre los compuestos de fórmula I se prefieren aquellos en los que A represente la parte no hidroxi de un compuesto antifúngico de triazol del tipo que contiene un grupo hidroxi terciario.
15 En una realización adicional de los compuestos de sal del tipo anterior, A puede ser de la fórmula (i):
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en la que R3 de la fórmula (I) representa un grupo fenilo sustituido con uno más (preferiblemente 1-3) átomos de halógeno; R4 representa un hidrógeno o metilo (CH3); R5 representa un hidrógeno o, tomado junto con R4, puede R6
representar =CH2; representa un anillo que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros, que puede estar
20 opcionalmente sustituido con uno más grupos seleccionados entre un halógeno =O, CH=CH-(C6H4)-OCH2CF2CHF2 y un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre CN y OCH2CF2CHF2 y un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un halógeno y metilpirazolilo.
Cuando R6 representa un heterociclo que contiene nitrógeno, dichos ejemplos incluyen triazolilo, pirimidinilo y tiazolilo, en el que cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que
25 consiste en un halógeno, =O, CH=CH-(C6H4)-OCH2CF2CHF2, y un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en CN y OCH2CF2CHF2, o un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno y metilpirazolilo.
Los ejemplos de A incluyen, aunque sin limitación, los siguientes:
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y
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De los compuestos específicos anteriores, los siguientes son realizaciones preferidas:
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Una realización más preferida del compuesto de sal mono-lisina de fórmula I tiene la estructura mostrada a continuación.
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10 Las formas de solvato de los compuestos de sal de fórmula I son también realizaciones adicionales de la presente invención.
Además de la solicitud de la presente invención para estructuras que contienen un alcohol terciario, debería entenderse también que este descubrimiento puede aplicarse a ingredientes antifúngicos que contienen alcoholes secundarios. Algunos ejemplos de la parte no hidroxi de los compuestos de sal antifúngica de triazol, del tipo que
15 contiene un grupo hidroxi secundario incluyen, aunque sin limitación, los siguientes:
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Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra las propiedades de captación de humedad del solvato de bis-lisina etanol de (2R,3R)-3-(4(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[(dihidrogenofosfonoxi)metoxi]butano. La Figura 2 muestra las propiedades de captación de humedad del solvato de mono-lisina etanol de ((2R,3R)
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3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogenofosfato. La Figura 3 muestra las propiedades de captación de humedad del solvato de alcohol mono-lisina isopropílico de ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogenofosfato. La Figura 4 muestra las propiedades de captación de humedad de una sal mono-lisina respecto a una sal bislisina. La Figura 5 es un gráfico para los datos de difracción de rayos X de polvo (PXRD) obtenidos para el solvato de mono-lisina etanol de ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2iloxi)metil dihidrogenofosfato. Las Figuras 6A-6C son gráficos relacionados con los datos de RMN para el solvato de mono-lisina etanol de ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogenofosfato. La Figura 7 es una curva de calorimetría de exploración diferencial (DSC) del solvato de mono-lisina etanol de ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogenofosfato. La Figura 8 es una curva de análisis termogravimétrico (TGA) para el solvato de mono-lisina etanol de ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogenofosfato. La Figura 9 es un gráfico para los datos de PXRD obtenidos para el solvato de alcohol mono-lisina isopropílico de ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogenofosfato. La Figura 10 es una curva de DSC para el solvato de alcohol mono-lisina isopropílico de ((2R,3R)-3-(4-(4cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogenofosfato. La Figura 11 es una curva de TGA para el solvato de alcohol mono-lisina isopropílico de ((2R,3R)-3-(4-(4cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogenofosfato. La Figura 12 es un gráfico para los datos de PXRD obtenidos para el solvato de alcohol mono-lisina n-propílico de ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogenofosfato. La Figura 13 es una curva de DSC para el solvato de alcohol mono-lisina n-propílico de ((2R,3R)-3-(4-(4cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogenofosfato. La Figura 14 es una curva de TGA para el solvato de alcohol mono-lisina n-propílico de ((2R,3R)-3-(4-(4cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogenofosfato.
Mejor modo para realizar la invención
Los compuestos de sal mono-lisina de fórmula general I funcionan como “profármacos” cuando se administran in vivo, convirtiéndose en el azol precursor biológicamente activo en presencia de fosfatasa alcalina. También, los compuestos de sal mono-lisina de fórmula general I tienen una estabilidad física inesperadamente mejorada con baja higroscopicidad, que conduce a una mejor manipulación durante la fabricación, mientras que mantienen una solubilidad adecuada, haciendo a los profármacos adecuados para usos orales tópicos y parenterales.
Los compuestos de sal mono-lisina de la presente invención pueden ser hidratos, solvatos o no solvatos. Las estructuras cristalinas de diversas formas de solvato isoestructurales también son posibles. Por ejemplo, dichas formas solvato incluyen aquellas derivadas de agua, etanol, metanol, alcohol isopropílico y alcohol n-propílico. Adicionalmente, también son posibles los polimorfos cristalinos de la sal mono-lisina, o un solvato de la misma, de la presente invención.
Son preferibles los solvatos de aquellos compuestos en los que A es:
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siendo el primero de estos compuestos el más preferido.
Las sales mono-lisina de la presente invención pueden obtenerse en forma de sólidos cristalinos de alta pureza, con una solubilidad inesperadamente buena y baja higroscopicidad, que conduce a una manipulación mejorada en comparación con las sales bis-lisina de los mismos compuestos. Por ejemplo, la sal mono-lisina de la presente invención puede ser una sal cristalizada de ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4triazol-1-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogenofosfato.
Como se usa en el presente documento “alquilo (C1-C6)” se refiere a un grupo alifático saturado, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a seis átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc.
El término “halógeno” como se usa en el presente documento, incluye cloro, bromo, flúor y yodo, y es preferiblemente cloro o flúor y, más preferiblemente, flúor.
Como se ha mencionado, cada uno de R y R1 de la fórmula I puede ser un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono de longitud. Por ejemplo, R y/o R1 pueden ser un grupo metilo o etilo. Preferiblemente, cada uno de R y R1 de la fórmula I representa hidrógeno.
También, R3-R6 la de fórmula (i) pueden tener varios posibles sustituyentes. En una realización, la sal mono-lisina o solvato de la misma tiene R3 que es 2,4-difluorofenilo. En otra realización, R4 de la sal mono-lisina, o solvato de la misma, es metilo cuando R5 es un átomo de hidrógeno. En otra realización adicional, R6 de la fórmula (i) es 4-(4cianofenil)-tiazol-2-ilo.
Una realización adicional de la presente invención es una sal mono-lisina de ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogenofosfato, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, como se muestra a continuación.
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Las sales mono-lisina y solvatos de la presente invención pueden estar en forma cristalina y usarse en una composición farmacéutica en forma de un comprimido, cápsula, polvo, solución, suspensión, emulsión, pomada, loción, crema o pulverizador. Por ejemplo, un profármaco puede comprender el solvato de etanol cristalino del compuesto de sal mono-lisina.
También, la sal mono-lisina o solvato de fórmula I, sorprendentemente, mantiene su solubilidad acuosa respecto a la sal bis-lisina del mismo, y tiene una manipulación inesperadamente mejorada debido a una baja higroscopicidad, que permite que se use para administración oral, así como para administración parenteral.
Adicionalmente, las sales mono-lisina y solvatos de las mismas presentan una manipulación mejorada durante la fabricación y compactación (comportamiento de compresión) respecto a las sales bis-lisina y, por lo tanto, son adecuadas para las formas de dosificación sólidas (es decir, un comprimido). Se encontró que la sal mono-lisina tiene un menor índice de cohesión comparado con la forma de sal bis-lisina y un índice de cohesión relativa similar al del compuesto precursor (es decir, Ravuconazol). Las sales mono-lisina y solvatos de las mismas presentan también mayor densidad volumétrica y de compensación cuando se compara con la forma bis-lisina. De esta manera, la forma mono-lisina es viable para compactación (en comprimidos), tiene una carga de fármaco reducida y tiene la ventaja adicional de una menor sensibilidad en condiciones de humedad alta (con o sin un revestimiento) frente a la forma bis-lisina. Adicionalmente, las sales mono-lisina y solvatos de las mismas son estables en solución (tanto como una sustancia farmacéutica como en formulación), pueden aislarse en forma cristalina y se convierten fácilmente al fármaco precursor in vivo.
La sal mono-lisina, y el solvato de la misma, presenta también una mejor estabilidad en estado sólido. La estabilidad en estado sólido, en el presente documento, significa la estabilidad del API en condiciones de almacenamiento ambiente y/o acelerado. Por ejemplo, la sal mono-lisina y solvato de la misma tiene una mejor manipulación, mejorada, con menor captación de humedad (y extensión) comparada con la bis-lisina. Dichas propiedades conducen también a una mejor manipulación y estabilidad a largo plazo (menor humedad; menos degradación; etc.).
El comportamiento de captación de humedad de la sal mono-lisina, o un solvato de la misma, es comparable con el de la sal bis-lisina correspondiente, o solvato de la misma, a menores valores de HR (por ejemplo, del 0% hasta el 50% de HR), aunque es sorprendentemente mucho menor a los valores de HR mayores, por encima del 50% de HR (por ejemplo, 2-3% de cambio en peso al 60% de HR para monoetanolato de mono-lisina respecto al 10% de cambio en peso para monoetanolato de bis-lisina). Comparado con el compuesto de sal bis-lisina, el compuesto de sal mono-lisina, tiene una manipulación inesperadamente mejorada y una captación de humedad a una humedad relativamente alta y a temperaturas altas, como puede verse en las Figuras 1-4.
La Figura 1 muestra la captación de humedad del solvato de bis-lisina etanol de ((2R,3R)-3-[4-(4cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[(hidrogenofosfonoxi)metoxi]butano. Se muestra el cambio de peso (eje y) frente a la humedad relativa (eje x), en la que la adsorción se muestra mediante -o-, y la desorción mediante -•La Figura 2 muestra la captación de humedad del solvato de mono-lisina etanol de ((2R,3R)-3-(4-(4cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogenofosfato, en la que se muestra el cambio de peso (eje y) frente a la humedad relativa (eje x), en la que la adsorción se muestra mediante -o-y la desorción mediante -●-. La Figura 3 muestra la captación de humedad del solvato de alcohol mono-lisina isopropílico de ((2R,3R)-3-(4(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogenofosfato, en la que se muestra el cambio de peso (eje y) frente a la humedad relativa (eje x), en la que la adsorción se muestra mediante -o-y la desorción mediante -●-. La Figura 4 muestra los datos de captación de humedad entre una sal mono-lisina, en comparación con la forma bis-lisina (conocida también como di-lisina), en la que se muestra el cambio de peso (eje y) frente a la humedad relativa (eje x), estando representada la forma bis-lisina por -♦-y la forma mono-lisina representada por -▲-. La Figura 5 representa la superposición PXRD del solvato de mono-lisina etanol de ((2R,3R)-3-(4-(4cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogenofosfato (Ejemplo 1), simulada a partir de la estructura monocristalina frente a lo que se recoge experimentalmente de la muestra a granel. Las Figuras 6A-6C son datos de resonancia magnética nuclear para el Ejemplo 1. La Figura 6A se refiere a datos de RMN de H-1; la Figura 6B se refiere a datos de RMN de F-19; y la Figura 6C se refiere a datos de RMN P-31. La Figura 7 es una curva de DSC para el Ejemplo 1, en la que el flujo de calor (W/g) está en el eje y la temperatura (ºC) está en el eje x. La Figura 8 es una curva de TGA para el Ejemplo 1 (% en peso para el eje y; temperatura (ºC) para el eje x). La Figura 9 representa la superposición PXRD del solvato de alcohol mono-lisina isopropílico de ((2R,3R)-3-(4(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogenofosfato (Ejemplo 5), simulado a partir de la estructura monocristalina frente a lo que se recoge experimentalmente de la muestra a granel. La Figura 10 es una curca de DSC para el Ejemplo 5, en la que el flujo de calor (W/g) está en el eje y, y la temperatura (ºC) está en el eje x. La Figura 11 es una curva de TGA para el Ejemplo 5 (% en peso para el eje y; temperatura (ºC) para el eje x). La Figura 12 representa la superposición PXRD del solvato de n-propil mono-lisina de ((2R,3R)-3-(4-(4cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogenofosfato (Ejemplo 6), simulada a partir de la estructura monocristalina frente a lo que se recoge experimentalmente de la muestra a granel. La Figura 13 es una curva de DSC para el Ejemplo 6, en la que el flujo de calor (W/g) está en el eje y, y la temperatura (ºC) está en el eje x. La Figura 14 es una curva de TGA para el Ejemplo 6 (% en peso para el eje y; temperatura (ºC) para el eje x).
Las sales mono-lisina, y solvatos de las mismas, de la presente invención pueden prepararse mediante el siguiente esquema de reacción general. En este procedimiento, A representa la parte no hidroxi de un compuesto antifúngico de tiazol, del tipo que contiene un grupo hidroxilo terciario o secundario, Pr representa grupos hidroxi protectores convencionales, tales como t-butilo, bencilo o alilo y cada uno de R y R1 es, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6). Más preferiblemente R y R1 son ambos hidrógeno.
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Para elaborar el procedimiento, el compuesto precursor antifúngico de interés, II, se convierte en el intermedio éster fosfato IV (el primer intermedio) por O-alquilación con el intermedio de cloruro III, en presencia de una base adecuada. La base adecuada puede ser hidruro sódico, hidruro potásico, amiduro sódico, t-butóxido sódico, tbutóxido potásico, bis(trimetilsilil)amiduro sódico, bistrimetilsilil)amiduro potásico o combinaciones de los mismos, tales como hidruro sódico más bis(trimetilsilil)amiduro sódico. Esta etapa de reacción puede realizarse en un disolvente orgánico inerte, tal como tetrahidrofurano, metil tetrahidrofurano, metil t-butil éter, éter dietílico o dimetil acetamida a una temperatura de aproximadamente 0º a 50ºC, más preferiblemente de aproximadamente 20º a 40ºC, y aún más preferiblemente de aproximadamente de 40ºC. La base más preferida es hidruro sódico y el disolvente más preferido es tetrahidrofurano. El R más preferido es hidrógeno y el R1 más preferido también es hidrógeno.
El intermedio de éster fosfato IV se somete después a una etapa de desprotección convencional para retirar los grupos protectores de hidroxilo Pr y formar después el (segundo) intermedio de fórmula V (véase T.W. Greene y col., Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Son (1991); incorporado en el presente documento por referencia). Los reactivos usados en dicha etapa dependerán del grupo protector de hidroxilo particular usado, aunque serán bien conocidos por los expertos en la materia. El grupo hidroxi protector más preferido es el grupo tbutilo, que puede retirarse con ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido fórmico en un disolvente orgánico inerte apropiado. El disolvente orgánico inerte puede ser, por ejemplo, cloruro de metileno, dicloroetano, metilbenceno o trifluorometil benceno. En el caso de la etapa de desprotección preferida con el éster butílico di-terciario, se prefiere realizar la etapa de desprotección en ácido trifluoroacético, en cloruro de metileno, a una temperatura de aproximadamente 0 ºC a 40 ºC, más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0-5ºC.
El producto intermedio V puede recuperarse entonces y purificarse por procedimientos convencionales, tales como cromatografía en columna C-18 en fase inversa o extracción con disolvente. El producto intermedio V, por supuesto, puede convertirse por medios convencionales en una sal farmacéuticamente aceptable deseada, como se ha descrito anteriormente. El producto intermedio V se mezcla después con una fuente de lisina para obtener la sal mono-lisina de la presente invención.
Específicamente, el producto intermedio V se disuelve en un disolvente (por ejemplo, alcohol inferior) para formar la solución de ácido libre. Después, la solución de ácido libre (que contiene el producto intermedio V) se calienta y se trata con una solución acuosa de lisina (es decir, L-lisina), en la que el pH se ajusta para que esté entre aproximadamente 3,5 y aproximadamente 6,0, preferiblemente entre aproximadamente 4,2 y aproximadamente 5,5, para obtener el producto final I. El estrecho intervalo de pH ayuda a obtener la sal mono-lisina pura de fórmula I sin contaminación que produzca la sal bis-lisina.
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El uso del reactivo III purificado da como resultado rendimientos bastante bajos del intermedio IV (rendimiento de aproximadamente el 10-35%) en la reacción anterior, dando como resultado rendimientos globales bajos del producto I. Sin embargo, cuando se añade una fuente de ión yoduro a la etapa de O-alquilación de la reacción anterior, el rendimiento del intermedio IV aumenta inesperadamente hasta aproximadamente el 90%, aumentando de esta manera también significativamente el rendimiento del producto intermedio V. Se cree que la adición del ión yoduro puede dar como resultado la formación in situ del intermedio de yoduro IIIa correspondiente, de fórmula:
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y que el uso de este reactivo da como resultado un mayor aumento en el rendimiento del intermedio IV. Un intento de sustituir el intermedio IIIa preformado directamente por el intermedio III en la primera etapa de la reacción anterior, sin embargo, fue poco exitoso debido a la estabilidad disminuida en gran medida del reactivo de yoduro IIIa, en comparación con el intermedio de cloruro III. Un procedimiento alternativo que es exitoso implica el uso de yodo en la etapa de O-alquilación, junto con el intermedio de cloruro III, en presencia de una base tal como NaH (que también puede actuar como un agente reductor para el yodo). Se cree que el yodo se reduce a ión yoduro y se convierte después en el intermedio de cloruro III in situ para yodar el intermedio IIIa para facilitar esta etapa del procedimiento. Los ejemplos a continuación muestran la etapa de O-alquilación usando yodo elemental, que es el procedimiento preferido de realización de esta reacción para obtener el intermedio IV.
Formando el reactivo de yoduro IIIa in situ mediante adición de una fuente de ión yoduro, o por reacción de yodo y el reactivo III en presencia de una base fuerte, el rendimiento aumentado en gran medida del intermedio IV permite obtener el producto intermedio V con un rendimiento aumentado en gran medida. Esto conduce, por supuesto, a un rendimiento aumentado en gran medida de las sales mono-lisina y solvatos de las mismas, de fórmula I.
La fuente de ión yoduro es preferiblemente yoduro sódico, aunque puede incluir también yoduro de litio, yoduro de cesio, yoduro de cadmio, yoduro de cobalto, yoduro de cobre, yoduro de rubidio, yoduro de bario, yoduro de cinc y yoduro de calcio. Aproximadamente 2-3 equivalentes de la sal yoduro se usan generalmente por equivalente del compuesto precursor A-OH.
Cuando se usa el yodo elemental en la etapa de acoplamiento, se usan aproximadamente de 0,1 a 1,0 equivalentes de yodo, preferiblemente 0,5 equivalentes, por equivalente del compuesto precursor A-OH.
Las bases y disolventes que se usan cuando se usa yodo o ión yoduro son iguales que las descritas anteriormente, cuando se usa el reactivo III por sí mismo.
Se entenderá que cuando los grupos sustituyentes usados en las reacciones anteriores contienen ciertos grupos funcionales sensibles a la reacción, tales como grupos amino o carboxilato, que podrían dar como resultado reacciones secundarias indeseables, dichos grupos pueden protegerse mediante grupos protectores convencionales conocidos por los expertos en la materia. Los grupos protectores adecuados y los procedimientos para su retirada se ilustran por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, 1991).
Se apreciará que ciertos productos dentro del alcance de la fórmula I pueden tener grupos sustituyentes, y pueden dar como resultado la formación de isómeros ópticos. Se pretende que la presente invención incluya dentro de su alcance todos estos isómeros ópticos, así como mezclas epiméricas de los mismos, es decir, formas R o S o racémicas.
Las sales farmacéuticamente activas, o solvatos de las mismas, de la presente invención pueden usarse solas o formularse como composiciones médicas o farmacéuticas que comprenden, además del ingrediente de triazol activo, un vehículo, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma sólida, tal como cápsulas, comprimidos, polvos, etc., o en forma líquida, tales como soluciones, suspensiones o emulsiones. Dichas cápsulas, comprimidos, etc., pueden contener una formulación de liberación controlada. Dichas formas sólidas, tales como cápsulas de gelatina o comprimidos que se han comprimido, pueden prepararse por cualquier técnica convencional. Por ejemplo, los compuestos activos pueden incorporarse en una formulación que incluye vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como excipientes (por ejemplo, almidón, lactosa), aglutinantes (por ejemplo, gelatina, celulosa, goma), agentes disgregantes (por ejemplo, alginato, Primogel y almidón de maíz), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, dióxido de silicio) y agentes edulcorantes o aromatizantes (por ejemplo, glucosa, sacarosa, sacarina, salicilato de metilo y menta). Pueden prepararse también diversos revestimientos para las cápsulas y comprimidos, para modificar los aromas, sabores, colores y formas de las cápsulas y comprimidos. Además, vehículos líquidos tales como aceite graso, agua estéril, polietilenglicoles, tensioactivos no iónicos y aceites comestibles, tales como aceite de maíz, cacahuete y sésamo, según sea apropiado para la naturaleza del ingrediente activo y la forma particular de administración deseada. Los adyuvantes empleados habitualmente en la preparación de composiciones farmacéuticas pueden incluirse ventajosamente, tales como agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes conservantes y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA. Las composiciones pueden estar en una forma lista para usar o en forma de polvo para reconstitución en el momento del suministro con un vehículo adecuado, tal como agua estéril.
Por ejemplo, puede prepararse un comprimido por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos que se han comprimido pueden prepararse por compresión, en una máquina adecuada, del ingrediente activo en una forma fluida incluyendo, aunque sin limitación, polvos o gránulos, opcionalmente mezclados con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede comprender uno o más de un lubricante, diluyente inerte, agente superficial activo o de dispersión o similares. Los comprimidos moldeados pueden prepararse por moldeo en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo, humedecida con un diluyente líquido inerte. La cantidad de ingrediente activo encontrada en la composición puede variar dependiendo de la cantidad de ingrediente activo a administrar al paciente.
También, debido a que las sales mono-lisina y/o solvatos de las mismas de fórmula general I han mejorado la manipulación durante el procesamiento, debido a una baja higroscopicidad y buena solubilidad, la presente invención puede administrarse como una formulación liofilizada. También, dichas propiedades permiten que la presente invención se administre por diversos medios. La administración en el presente documento significa varios modos de la misma. Por ejemplo, la administración puede ser oral, tópica o parenteral (incluyendo intravenosa, intravascular, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intraesternal y técnicas de infusión), empleando la administración una cantidad antifúngica eficaz o terapéutica del compuesto salino. El sujeto mamífero (por ejemplo, un ser humano, perro, gato, caballo, cerdo, etc.) puede recibir dicha administración oral, tópica o parenteral cuando esté en necesidad de la misma.
Las soluciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles, y polvos estériles, para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los aditivos incluyen un adyuvante de disolución (por ejemplo, salicilato sódico, acetato sódico), tampón (por ejemplo, citrato sódico, glicerina), agente de isotonización (por ejemplo, glucosa) y estabilizador (por ejemplo, polietilenglicol). Las soluciones o suspensiones de la sal activa o solvato como una base libre pueden prepararse en glicerol, líquido, polietilenglicoles, mezclas de los mismos en aceites, o algún otro diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución de cloruro sódico isotónica. Además, los aceites fijos y estériles se emplean convencionalmente como un disolvente o medio de suspensión. En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante. Adicionalmente, las composiciones para inyección pueden prepararse en una forma de dosis unitaria en ampollas, o en recipientes multidosis, y pueden contener aditivos tales como agentes de suspensiones, estabilización y dispersión. En todos los casos, la forma de ser estéril y debe ser fluida hasta la extensión de que exista una fácil administración mediante jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias. El vehículo puede ser un disolvente o un medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceite vegetal.
Adicionalmente, las dosificaciones de administración pueden variar. La dosificación a administrar depende, en gran medida, del compuesto particular que se use, la composición particular formulada, la vía de administración, la naturaleza y estado del hospedador y el sitio y organismo particular a tratar. La selección de la dosificación particular y la vía de administración preferidas entonces, se dejan a discreción del médico o veterinario, y puede determinarse por procedimientos rutinarios.
Además, los tiempos de administración pueden variar. En general, sin embargo, los compuestos de sal o solvato pueden administrarse por vía parenteral u oral a huéspedes mamíferos en una cantidad de aproximadamente 5 mg/día a aproximadamente 1,0 g/día. Estas dosis son ejemplares del caso medio, y puede haber casos particulares en los que se necesiten dosificaciones mayores o menores, y dichas dosificaciones están dentro del alcance de la presente invención. Adicionalmente, la administración de los compuestos de las presentes invenciones puede realizarse en una sola dosis o dosis divididas.
Cuando se administra por vía oral o parenteral, un experto en la materia puede determinar las cantidades adecuadas del compuesto de sal y los tiempos de administración.
Cuando se administra por vía oral, las cantidades adecuadas del compuesto de sal están en el intervalo de 85 mg a 1020 mg, desde una vez al día hasta tres veces al día.
Cuando se administra por vía parenteral, las cantidades adecuadas del compuesto de sal están en el intervalo de 85 mg a 1020 mg, desde una vez al día hasta tres veces al día.
Como alternativa, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de un supositorio o pesario, o pueden aplicarse por vía tópica en forma de una loción, solución o crema. Adicionalmente, pueden incorporarse (a una concentración de hasta el 10%) en una pomada, que consiste en cera blanca o una base de parafina blanca y blanda, junto con los estabilizadores y/o conservantes requeridos.
Para administración tópica, la composición puede aplicarse a las áreas afectadas de dos a cuatro veces al día o alguna otra variación de la misma.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas para penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, pomadas, cremas o pastas). Dichas formulaciones tópicas pueden incluir uno o más agentes espesantes, humectantes y/o emolientes incluyendo, aunque sin limitación, goma de xantano, vaselina, cera de abejas o polietilenglicol, sorbitol, aceite mineral, lanolina, escualeno y similares. Por ejemplo, en lociones o cremas, la sal o solvato de la invención se suspende o disuelve, por ejemplo, en una mezcla de uno más de los siguientes: aceite mineral, nonoestearato de sorbitano, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Para formulaciones de pomada que contienen la sal o solvato activo, el ingrediente activo se suspende o disuelve, por ejemplo, en una mezcla con uno más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Una cantidad tópica adecuada de ingrediente activo de la sal o solvato de la presente invención es de 0,1 mg a 150 mg, administrados de una a cuatro, preferiblemente una o dos veces al día. Para administración tópica, el ingrediente
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activo puede comprender del 0,001% al 10% p/p, por ejemplo, del 1% al 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como el 10% p/p, aunque preferiblemente no más del 5% p/p y más preferiblemente del 0,1% al 1% de la formulación.
Las sales o solvatos de las mismas de la presente invención pueden administrarse también por vía intranasal o por inhalación y se suministran convenientemente en forma de un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverizador en aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca comercial] o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca comercial]), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión de la sal activa, o solvato, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propulsor como el disolvente, que puede contener adicionalmente un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitano. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la presente invención y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón. Una composición de pulverizador, por ejemplo, comprendería una solución de la nueva sal (o solvato de la misma) de fórmula I con un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, como se ha mencionado anteriormente. El pulverizador puede usarse también para administración tópica. La composición de inhalación tendría también la nueva sal mono-lisina o solvato de la misma de fórmula I, así como un propulsor, como se ha mencionado anteriormente.
Las sales mono-lisina de la presente invención, o solvatos de las mismas, son útiles porque poseen actividades farmacológicas en animales, incluyendo particularmente mamíferos y más particularmente seres humanos. Específicamente, la sal o los solvatos de la presente invención son útiles para el tratamiento o prevención de infecciones fúngicas tópicas, incluyendo aquellas provocadas por las especies de Candida, Trichophyton, Microsporum, o Epidermophyton. Adicionalmente, son útiles para la prevención o tratamiento de infecciones de la mucosa provocadas por Candida albicans. Pueden usarse también en la prevención o tratamiento de infecciones fúngicas sistémicas provocadas, por ejemplo, por especies de Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidiodes, Histoplasma, o Blastomyces.
Se proporciona también el uso de las sales o solvatos de las mismas de la presente invención como productos farmacéuticos y el uso de los compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones fúngicas.
La evaluación in vitro de las actividades antifúngicas de los compuestos de la presente invención puede realizarse determinando la concentración inhibidora mínima (CIM). La CIM en la concentración del compuesto de ensayo que inhibe el crecimiento de los microorganismos de ensayo. En la práctica, una serie de placas agar, cada una de las cuales tiene un compuesto de ensayo incorporado a una concentración específica, se inocula con una cepa fúngica y cada placa se incuba después durante 48 horas a 37 ºC. Las placas se examinan para la presencia o ausencia de crecimiento fúngico, y se observa la concentración pertinente. Los microorganismos que pueden usarse en el ensayo incluyen Candida albicans, Asperigillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis, y Torulopsos galbrata. Debe reconocerse que, como profármacos, algunas sales o solvatos de los mismos de la presente invención pueden no ser activos en el ensayo in vitro.
La evaluación in vivo de las sales o solvatos de las mismas de la presente invención puede realizarse a una serie de niveles de dosis por inyección intraperitoneal o intravenosa, o por administración oral a ratones que se han inoculado con una cepa de hongos (por ejemplo, Candida albicans). La actividad se determina comparando la supervivencia del grupo de ratones tratados a diferentes niveles de dosificación después de la muerte de un grupo de ratones no tratados. Se observa el nivel de dosificación al que la sal de ensayo o compuesto de solvato proporciona una protección del 50% frente al efecto letal de la infección.
Las sales mono-lisina o solvatos de las mismas de la presente invención aumentan inesperadamente la manipulación, debido a una baja higroscopicidad, mientras que mantienen la buena solubilidad del compuesto antifúngico de triazol precursor y también liberan el compuesto bioactivo (por ejemplo, funcionan como profármaco). Por ejemplo, como se muestra en la Figura 2, hay <2,5% en peso de cambio para adsorción y <5% en peso de cambio para desorción, a una HR del 60% para la forma de solvato de etanol. Como otro ejemplo, hay un cambio <0,5% en peso para adsorción y un cambio <1% en peso a una HR del 60% para el solvato de alcohol isopropílico.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención, aunque no pretenden ser una limitación de la misma. Las abreviaturas usadas en los ejemplos son abreviaturas convencionales, bien conocidas por los expertos en la
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materia. Algunas de las abreviaturas usadas son las siguientes:
h = hora u horas
ta = temperatura ambiente
mmol = milimol o milimoles
g = gramo o gramos
THF = tetrahidrofurano
ml = mililitro o mililitros
l = litro o litros
Et20 = éter dietílico
EtOAc = acetato de etilo
TFA = ácido trifluoroacético
CH2CI2 = diclorometano
CH3CN = acetonitrilo
En los siguientes ejemplos, toda la temperatura serán en grados centígrados (ºC). Los puntos de fusión se determinan en un aparato electrotérmico y no están corregidos. Los espectros de resonancia magnética nuclear con protones (1H RMN) se registran en un espectrómetro Bruker-500, Bruker AM-300 o un Varian Gemini 300. Todos los espectros se determinaron en CDCI3 o D2O, a menos que se indique otra cosa. Los desplazamientos químicos se presentan en unidades δ (ppm) respecto a tetrametilsilano (TMS) o un pico de disolvente de referencia, y las constantes de acoplamiento entre protones se presentan en Hercios (Hz). Los patrones de división están designados de la siguiente manera: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho de pico; dd, doblete de dobletes; dt, doblete de tripletes; y d ap, doblete aparente, etc. Los espectros de masas se registran en un instrumento Kratos MS-50 o un Finnegan 4500, utilizando ionización química directa (IQD, isobuteno), bombardeo con átomos rápidos (BAR), ionización por electro nebulización (IEN).
La cromatografía analítica en capa fina (CCF) se realiza en placas de gel de sílice revestida (60F-254) y se visualiza usando luz UV, vapores de yodo y/o tinción con calor con ácido fosfomolíbdico metanólico. La cromatografía en fase inversa se realiza en una columna de vidrio usando gel de sílice C18 (Waters Corporation Preparative C18 125A) a presiones algo por encima de la presión atmosférica.
Ejemplo 1
Solvato de etanol de la sal mono-lisina de ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4triazol-1-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogenofosfato
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Etapa A
Un matraz de fondo redondo, de 1 l, secado al horno, equipado con un agitador mecánico, un adaptador de entrada de nitrógeno, un embudo de adición de presión-ecualización equipado con un tapón de goma y una sonda de temperatura se cargó con hidruro sódico (2,89 g, 0,069 mol, 60%) y THF (50 ml). A esta suspensión agitada, se le añadió gota a gota (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol (fórmula B) (10 g, 0,023 mol) en 30 ml de THF durante 20 minutos a temperatura ambiente. Después de agitar durante 45 minutos, una solución de yodo (2,99 g, 0,0115 mol) en THF (30 ml)) se añadió gota a gota durante 10 minutos seguido de la adición gota a gota del compuesto de fosfato de di-terc-butil clorometilo (fórmula III’) (13,29 g, 0,035 mol, ∼68% de pureza) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a aproximadamente 41 ºC para completar la reacción. La finalización de la reacción se determinó por análisis HPLC durante el procedimiento.
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La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (100 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con
5 acetato de etilo (3 x 50 ml) y el extracto orgánico combinado se lavó con tiosulfito sódico al 10% (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida, dando un aceite de color amarillo pálido (22,8 g, análisis HPLC en procedimiento: ~97 por ciento de área). El producto en bruto (fórmula IV) se usó "tal cual" en la Etapa B.
Etapa B
10 A un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, un baño de refrigeración, una sonda de pH y una entrada-salida de N2, se cargó el producto de la Etapa A anterior (fórmula IV) (7,5 g) en CH2Cl2 (23 ml) y se enfrió a 0 ºC. A esta solución agitada, se le añadió lentamente ácido trifluoroacético (8,8 ml) y se agitó durante 3 h para completar la reacción. La finalización de la reacción se determinó por análisis HPLC durante el procedimiento. La mezcla de reacción se vertió en una solución fría de NaOH 2 N (64 ml). La mezcla de reacción se extrajo con
15 acetato de t-butilo (2 x 65 ml) para retirar todas las impurezas orgánicas. La fase acuosa que contenía el producto de sal bis sódica se trató con carbón activado (10 g) y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado transparente se acidificó con HCl 1 N a pH 2,5. El producto libre de ácido se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando 3,39 g de producto V en bruto. Como alternativa, en un aspecto preferido de la presente invención,
20 la Etapa B puede realizarse como un procedimiento continuo, cuyos detalles puede determinar un experto en la materia.
imagen1
Etapa C
El producto V que se ha obtenido anteriormente se disolvió en metanol (75 ml). Con la solución libre de ácido, se añadió L-lisina (1,8 g) con el pH mantenido de 4,2 a 5,5 y la mezcla se calentó a 60 ºC durante 4,5 h. La mezcla de reacción caliente se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró a aproximadamente 5 ml, se mezcló con etanol (100 ml) y se calentó a 65 ºC para cristalizar el solvato de la sal mono-lisina. El solvato se recogió en un embudo Buchner y se secó al vacío, proporcionando 3,71 g del compuesto de solvato del título en forma de un sólido cristalino.
imagen1
Se recogieron los datos de difracción de rayos X de polvo (PXRD) (véase la Figura 5), los datos cristalográficos de rayos X a partir de un solo cristal (Tablas 1-2) y los datos del espectro de resonancia magnética nuclear (Figuras 6A, 6B, 6C) y se obtuvieron una curva de calorimetría de exploración diferencial (Figura 7) y una curva de análisis termogravimétrico (TGA) (Figura 8) para el Ejemplo 1.
Tabla 1: Datos cristalográficos y refinamiento de estructura para el Ejemplo 1
Temperatura 293(2) K
Longitud de onda 1,54178 Å
Sistema cristalino, grupo espacial Ortorrómbico, P212121
Dimensiones de la celdilla unitaria a = 9,0314(1) Å α = 90º b = 10,2534(1) Å β = 90º
c = 38,7048(5) Å γ = 90º
Volumen 3584,16(7) Å3
Z, densidad calculada 4, 1,371 Kg/m3
Coeficiente de absorción 1,819 mm-1
Tamaño del cristal 0,60 x 0,18 x 0,04 mm
Intervalo θ para recogida de datos 2,28 a 65,34º
Índices limitantes -9<=h<=10, -11<=k<=12, -45<=l<=44
Reflexiones recogidas/única 19180 / 5953 [R(int) = 0,0673]
Integridad a θ = 65,34 98,2%
Corrección de absorción SADABS
Transmisión máx. y mín. 1,000 y 0,664
Procedimiento de refinamiento Mínimos cuadrados de matriz completa sobre F2
Datos/restricciones/parámetros 5953 / 0 / 459
Bondad de ajuste sobre F2 1,054
Índices R finales [I>2σ(I)] R1 = 0,0409, wR2 = 0,1116
Índices R (todos los datos) R1 = 0,0424, wR2 = 0,1128
Parámetro de estructura absoluto 0,024(18)
Mayor diferencia entre pico y valle 0,411 y -0,273 e.Å-3
Tabla 2: Coordenadas atómicas (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalente (Å x 103). U(equiv.) se define como un tercio de la traza del tensor Uij ortogonalizado
x
y z U (equiv.)
S(1)
6336(1) 3270(1) 1117(1) 56(1)
P(1)
4609(1) 9112(1) 606(1) 32(1)
O(1)
5748(2) 6356(2) 1196(1) 35(1)
O(2)
5450(2) 9307(2) 907(1) 45(1)
O(3)
5863(2) 10108(2) 510(1) 44(1)
O(4)
3344(2) 9821(2) 759(1) 52(1)
O(5)
4260(2) 8197(2) 316(1) 42(1)
N(1)
10040(2) 7579(3) 865(1) 51(1)
N(2)
9863(3) 6877(3) 1409(1) 59(1)
N(3)
8616(2) 7513(2) 1315(1) 38(1)
N(4)
/5365(2) 3376(2) 1734(1) 39(1)
N(5)
-962(4) -1128(3) 2299(1). 82(1)
F(1)
3340(2) 5337(2) 1502(1) 52(1)
F(2)
1877(2) 6905(3) 2576(1) 84(1)
C(1)
8746(3) 7918(3) 993(1) 48(1)
C(2)
10662(3) 6949(4) 1127(1) 56(1)
C(3)
7379(3) 7640(3) 1558(1) 39(1)
C(4)
6300(3) 6470(2) 1544(1) 34(1)
C(5)
5075(3) 6636(3) 1812(1) 37(1)
C(6)
3697(3) 6025(3) 1788(1) 40(1)
C(7)
2616(3) 6094(3) 2038(1) 52(1)
C(8)
2931(4) 6811(4) 2328(1) 56(1)
C(9)
4238(4) 7442(4) 2375(1) 57(1)
C(10)
5293(3) 7354(3) 2116(1) 47(1)
C(11)
4713(3) 7273(3) 1078(1) 37(1)
C(12)
7153(3) 5159(3) 1604(1) 38(1)
C(13)
7825(4) 5043(3) 1964(1) 53(1)
C(14)
6247(3) 3974(3) 1521(1) 36(1)
(continuación) (continuación)
x
y z U (equiv.)
C(15)
5129(4) 2093(3) 1246(1) 54(1)
C(16)
4724(3) 2303(3) 1578(1) 41(1)
C(17)
3590(3) 1526(3) 1761(1) 42(1)
C(18)
2757(3) 2064(3) 2025(1) 45(1)
C(19)
1603(3) 1388(3) 2171(1) 49(1)
C(20)
1272(4) 136(3) 2056(1) 50(1)
C(21)
2123(4) -425(3) 1800(1) 60(1)
C(22)
3275(4) 263(3) 1654(1) 55(1)
C(23)
34(4) -559(3) 2194(1) 61(1)
O(6)
8251(2) 9133(2) 231(1) 50(1)
O(7)
8850(2) 11116(2) 42(1) 52(1)
N(6)
11004(2) 8174(2) 159(1) 35(1)
N(7)
16090(3) 11826(2) -191(1) 51(1)
C(24)
9139(3) 9958(3) 114(1) 37(1)
C(25)
10739(3) 9548(2) 51(1) 34(1)
C(26)
11140(3) 9726(3) -329(1) 39(1)
C(27)
12792(3) 9627(3) -411(1) 38(1)
C(28)
13646(3) 10790(3) -274(1) 41(1)
C(29)
15299(3) 1,0643(3) -318(1) 43(1)
O(8)
1443(4) 11736(3) 770(1) 107(1)
C(30)
315(8) 11509(8) 1032(2) 143(3)
C(31)
287(10) 12513(11) 1249(2) 207(5)
H(30)
6577 9701 417 105(17)
H(1A)
8023 8379 874 58
H(2A)
11602 6583 1111 67
H(3A)
6838 8434 1506 47
H(3B)
7770 7718 1790 47
H(7A)
1711 5674 2011 63
H(9A)
4420 7920 2575 69
H(10A)
6187 7791 2145 57
H(11A)
4152 7613 1271 45
H(11B)
4027 6856 920 45
H(12A)
7986 5159 1441 45
H(13A)
8340 4227 1984 80
H(13B)
7051 5080 2134 80
H(13C)
8506 5748 2001 80
H(15A)
4796 1408 1108 65
H(18A)
2982 2896 2105 54
H(19A)
1044 1767 2346 58
H(21A)
1918 -1268 1725 72
H(22A)
3848 -123 1483 66
H(6NA)
11944 7965 119 67(11)
H(6NB)
10414 7645 39 50(9)
H(6NC)
10812 8091 384 39(8)
H(7NA)
16088 12436 -358 105(17)
H(7NB)
17029 11620 -136 79(12)
H(7NC)
15625 12139 -3 102(16)
H(25A)
11384 10114 189 41
H(26A)
10788 10575 -404 47
x y z U (equiv.) H(26B) 10618 9073 -463 47 H(27A) 13186 8834 -310 45 H(27B) 12924 9573 -660 45 H(28A) 13322 11570 -393 49 H(28B) 13423 10900 -30 49 H(29A) 15637 9886 -190 52 H(29B) 15527 10507 -560 52
H(80) 2012 11076 777 130(20) H(30A) -645 11410 923 172 H(30B) 535 10713 1157 172 H(31A) -447 12360 1424 310 H(31B) 46 13294 1124 310 H(31C) 1241 12608 1355 310
Ejemplo 2
Sal mono-lisina de 1-((2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(((3S)-5-((1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-5-(2,4-difluorofenil)-tetrahidrofurano3-il)metoxi)fenil)piperazin-1-il)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)pentan-2-iloxi)metil dihidrogenofosfato
La Etapa A del Ejemplo 1 se repite, excepto que se usa el siguiente compuesto en lugar del compuesto de fórmula
B:
imagen1
El producto en bruto del compuesto de fórmula IV’ se obtiene y se usa "tal cual" en la Etapa B:
imagen1
10 La Etapa B del Ejemplo 1 se repite, excepto que se usa el compuesto de fórmula IV’ en lugar del compuesto de fórmula IV. Se fabrica el producto en bruto V’:
imagen1
La Etapa C del Ejemplo 1 se repite, excepto que se usa el compuesto de fórmula V’ en lugar del compuesto de fórmula V para fabricar el compuesto de sal mono-lisina:
imagen1
Ejemplo 3
Sal mono-lisina de ((2R,3R)-3-(3-((E)-4-(2,2,3,3,-tetrafluoropropoxi)estiril)-1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogenofosfato
La Etapa A del Ejemplo 1 se repite, excepto que se usa el siguiente compuesto en lugar del compuesto de fórmula
B:
imagen1
El producto en bruto del compuesto de fórmula IV" se obtiene y se usa "tal cual" en la Etapa B:
imagen1
La Etapa B del Ejemplo 1 se repite, excepto que se usa el compuesto de fórmula IV" en lugar del compuesto de fórmula IV. Se fabrica el producto en bruto V":
imagen1
La Etapa C del Ejemplo 1 se repite, excepto que se usa el compuesto de fórmula V" en lugar del compuesto de fórmula V para fabricar el compuesto de sal mono-lisina:
imagen1
Ejemplo 4
Sal mono-lisina de 1-((2S,3S)-3-(4-(4-(4-(4-(((3S)-5-((1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-5-(2,4-difluorofenil)-tetrahidrofuran-3il)metoxi)fenil)piperazin-1-il)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)pentan-2-iloxi)propil dihidrogenofosfato
La Etapa A del Ejemplo 1 se repite, excepto que se usa el siguiente compuesto en lugar del compuesto de fórmula
B:
imagen1
Se obtiene el producto en bruto del compuesto de fórmula IV"', en el que el R1 del intermedio de cloruro III es etilo y R es hidrógeno y se usa "tal cual" en la Etapa B:
imagen4
imagen1
La Etapa C del Ejemplo 1 se repite, excepto que se usa el compuesto de fórmula V"' en lugar del compuesto de fórmula V para fabricar el compuesto de sal mono-lisina:
imagen1
5 Ejemplo 5
Solvato de alcohol isopropílico de la sal mono-lisina de ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogenofosfato
Las Etapas A, B y C del Ejemplo 1 se repitieron, excepto que el filtrado en la Etapa C se concentró y se mezcló con alcohol isopropílico (100 ml) y se calentó a 65 ºC para cristalizar el solvato de la sal mono-lisina. El solvato se
10 recogió en un embudo Buchner y se secó al vacío, obteniendo el compuesto de solvato del título en forma de un sólido cristalino.
Se recogieron los datos de PXRD (véase la Figura 9), los datos cristalográficos de rayos X a partir de un solo cristal (Tablas 3-4) y se obtuvieron una curva de DSC (Figura 10) y una curva de TGA (Figura 11) para el Ejemplo 5.
Tabla 3: Datos cristalográficos y refinamiento de estructura para el Ejemplo 5
Temperatura 293(2) K
Longitud de onda 1,54178 Å
Sistema cristalino, grupo espacial Ortorrómbico, P212121
Dimensiones de la celdilla unitaria a = 9,0716(3) Å α = 90º b = 10,3611(3) Å β = 90º
c = 38,6521(11) Å γ = 90º
Volumen 3632,98(19) Å3
Z, densidad calculada 4, 1,378 Kg/m3
Coeficiente de absorción 1,805 mm -1
Tamaño del cristal 0,40 x 0,18 x 0,10 mm
Intervalo θ para recogida de datos 2,29 a 65,29º
Índices limitantes -10<=h<=10, -12<=k<=11, -45<=1<=45
Reflexiones recogidas/única 19302 / 5801 [R(int) = 0,0757]
Integridad a θ = 65,29 98,0 %
Corrección de absorción SADABS
Transmisión máx. y mín. 1,000 y 0,631
Procedimiento de refinamiento Mínimos cuadrados de matriz completa sobre F2
Datos/restricciones/parámetros 5801 / 0 / 468
Bondad de ajuste sobre F2 1,078
Índices R finales [I>2σ(I)] R1 = 0,0493, wR2 = 0,1354
Índices R (todos los datos) R1 = 0,0522, wR2 = 0,1375
Parámetro de estructura absoluto 0,03(2)
Mayor diferencia entre pico y valle 1,253 y -0,371 e.Å-3
Tabla 4: Coordenadas atómicas (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalente (Å x 103). U(equiv.) se define como un tercio de la traza del tensor Uij ortogonalizado
x
y z U (equiv.)
S(1)
6247(1) 3328(1) 1114(1) 48(1)
P(1)
4521(1) 9094(1) 613(1) 29(1)
O(1)
5671 (2) 6364(2) 1202 (1) 31(1)
O(2)
5343(3) 8315(2) 921(1) 40(1)
O(3)
5766(3) 10084(2) 519(1) 40(1)
O(4)
3249(3) 9801(3) 760(1) 47(1)
O(5)
4198(3) 8179(2) 325(1) 40(1)
N(1)
9942(3) 7464(3) 862(1) 41(1)
N(2)
9831(3) 6952(4) 1425(1) 53(1)
N(3)
8541(3) 7483(3) 1317(1) 33(1)
N(4)
5383(3) 3368(3) 1740(1) 34(1)
N(5)
-796(5) -1240(5) 2303(1) 86(1)
F(1)
3316(3) 5308(3) 1514(1) 66(1)
F(2)
1871(3) 6753(3) 2596(1) 83(1)
C(1)
8637(4) 7775(4) 984(1) 40(1)
C(2)
10609(4) 6972(5) 1139(1) 53(1)
C(3)
7316(4) 7631(3) 1559(1) 34(1)
C(4)
6229(3) 6476(3) 1550(1) 28(1)
C(5)
5032(3) 6616(3) 1821(1) 31(1)
C(6)
3676(4) 5989(4) 1798(1) 37(1)
C(7)
2606(4) 6016(4) 2051(1) 49(1)
C(8)
2911(5) 6711(5) 2344(1) 53(1)
C(9)
4180(4) 7359(5) 2388(1) 51(1)
C(10)
5241(4) 7331(4) 2130(1) 45(1)
C(11)
4637(4) 7271(3) 1085(1) 34(1)
C(12)
7096(4) 5183(3) 1604(1) 34(1)
C(13)
7783(4) 5075(4) 1964(1) 48(1)
5
(continuación) (continuación)
x
y z U (equiv.)
C(14)
6207(4) 3996(3) 1520(1) 31(1)
C(15)
5132(5) 2120(4) 1248(1) 45(1)
C(16)
4761(4) 2293(3) 1586(1) 36(1)
C(17)
3677(4) 1497(3) 1775(1) 36(1)
C(18)
2777(4) 2025(4) 2025(1) 42(1)
C(19)
1640(5) 1323(4) 2169(1) 45(1)
C(20)
1400(5) 69(4) 2063(1) 44 (1)
C(21)
2327(5) -495(4) 1822(1) 49(1)
C(22)
3453(5) 219(4) 1679(1) 46(1)
C(23)
170(5) -667(4) 2200(1) 57(1)
O(6)
8154(3) 9113(3) 240(1) 45(1)
O(7)
8763(3) 11091(2) 58(1) 47(1)
N(6)
10897(3) 8162(3) 162(1) 32(1)
N(7)
16016(3) 11822(3) -191(1) 48(1)
C(24)
9044(4) 9935(3) 126(1) 33(1)
C(25)
10647(4) 9530(3) 64(1) 28(1)
C(26)
11053(4) 9738(3) -318(1) 34(1)
C(27)
12697(4) 9652(3) -396(1) 34(1)
C(28)
13566(4) 10807(3) -257(1) 37(1)
C(29)
15198(4) 10632(3) -300(1) 39(1)
O(8)
1614(4) 11897(3) 792(1) 83(1)
C(30)
829(6) 11841(5) 1115(1) 75(2)
C(31)
497(7) 13146(6) 1234(2) 91(2)
C(32)
-444(9) 10990(7) 1078(3) 134(3)
H(30)
6716 9809 413 61(13)
H(1A)
7885 8148 855 47
H(2A)
11570 6660 1130 64
H(3A)
6783 8416 1504 40
H(3B)
7706 7720 1791 40
H(7A)
1716 5582 2024 58
H(9A)
4345 7823 2591 62
H(10A)
6112 7792 2160 54
H(11A)
4065 7586 1279 40
H(11B)
3966 6860 924 40
H(12A)
7918 5199 1439 41
H(13A)
8297 4268 1984 72
H(13B)
7021 5115 2136 72
H(13C)
8463 5773 1999 72
H(15A)
4819 1436 1111 54
H(18A)
2938 2869 2098 50
H(19A)
1037 1693 2336 55
H(21A)
2190 -1351 1757 59
H(22A)
4071 -159 1515 55
H(6NA)
10559 8028 378 20(8)
H(6NB)
11867 7983 155 35(10)
H(6NC)
10409 7646 14 59(13)
H(7NA)
16843 11601 -77 42(11)
H(7NB)
16251 12304 -377 73(16)
H(7NC)
15435 12288 -50 140(30)
x y z U (equiv.) H(25A) 11288 10076 207 34 H(26A) 10541 9098 -456 40 H(26B) 10701 10581 -389 40 H(27A) 12835 9600 -644 41 H(27B) 13087 8867 -295 41 H(28A) 13259 11582 -378 44 H(28B) 13344 10921 -13 44 H(29A) 15524 9904 -162 47 H(29B) 15415 10445 -541 47
H(8O) 2172 11183 752 95(19) H(30A) 1489 11449 1286 90 H(31A) 1398 13621 1261 137 H(31B) -8 13106 1452 137 H(31C) -118 13570 1066 137 H(32A) -116 10144 1012 201 H(32B) -1090 11326 903 201 H(32C) -962 10939 1294 201
EJEMPLO 6
Solvato de alcohol n-propílico de la sal mono-lisina de ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogenofosfato
5 Las Etapas A, B y C del Ejemplo 1 se repitieron, excepto que el filtrado en la Etapa C se concentró y se mezcló con alcohol n-propílico (100 ml) y se calentó a 65 ºC para cristalizar el solvato de la sal mono-lisina. El solvato se recogió en un embudo Buchner y se secó al vacío, obteniendo el compuesto de solvato del título en forma de un sólido cristalino.
Se recogieron los datos de PXRD (véase la Figura 12), los datos cristalográficos de rayos X a partir de un solo cristal 10 (Tablas 5-6) y se obtuvieron una curva de DSC (Figura 13) y una curva de TGA (Figura 14) para el Ejemplo 6.
Tabla 5: Datos de cristal y refinamiento de estructura para el Ejemplo 6
Temperatura 293(2) K
Longitud de onda 1,54178 Å
Sistema cristalino, grupo espacial Ortorrómbico, P212121 Dimensiones de la celdilla unitaria a = 9,0728(1) Å α = 90º b = 10,3764(1) Å β = 90º
c = 38,7396(5) Å γ = 90º Volumen 3647,06(7) Å3 Z, densidad calculada 4, 1,373 Kg/m3 Coeficiente de absorción 1,798 mm -1 Tamaño del cristal 0,25 x 0,15 x 0,10 mm Intervalo θ para recogida de datos 2,28 a 65,20º Índices limitantes -9<=h<=10, -11<=k<=11, -45<=1<=41 Reflejos recogidos/único 19537 / 6047 [R(int) = 0,0742] Integridad a θ = 65,34 98,0%
Corrección de absorción SADABS Transmisión máx. y mín. 1,000 y 0,740 Procedimiento de refinamiento Mínimos cuadrados de matriz completa en F2 Datos/restricciones/parámetros 6047 / 0 / 465 Bondad en ajuste sobre F2 1,050 Índices R finales [I>2σ(I)] R1 = 0,0526, wR2 = 0,1449
Índices R (todos los datos) R1 = 0,0539, wR2 = 0,1462 Parámetro de estructura absoluto 0,04(2) Mayor diferencia entre pico y valle 0,910 y -0,312 e.Å-3
Tabla 6: Coordenadas atómicas (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalente (Å x 103). U(equiv.)
se define como un tercio de la traza del tensor Uij ortogonalizado (continuación)
x
y z U (equiv.)
S(1)
6078(1) 3387(1) 1093(1) 50(1)
P(1)
4526(1) 9111(1) 606(1) 29(1)
O(1)
5639(2) 6391(2) 1196(1) 32(1)
O(2)
5337(3) 8336(2) 918(1) 42(1)
O(3)
5784(3) 10080(2) 506(1) 41(1)
O(4)
3260(3) 9840(3) 752(1) 48(1)
O(5)
4181(3) 8185(2) 320(1) 40(1)
N(1)
9928(3) 7531(3) 862(1) 45(1)
N(2)
9784(3) 6867(4) 1416(1) 56(1)
N(3)
8526(3) 7473(3) 1314(1) 35(1)
N(4)
5304(3) 3359(3) 1727(1) 35(1)
N(5)
-775(5) -1299(4) 2310(1) 82(1)
F(1)
3256(3) 5349(2) 1502(1) 60(1)
F(2)
1865(3) 6725(3) 2594(1) 81(1)
C(1)
8632(4) 7860(4) 989(1) 41(1)
C(2)
10577(4) 6925(5) 1128(1) 55(1)
C(3)
7292(4) 7610(3) 1558(1) 36(1)
C(4)
6205(3) 6466(3) 1542(1) . 29(1)
C(5)
4990(3) 6613(3) 1816(1) 33(1)
C(6)
36355(4) 6002(3) 1790(1) 37(1)
C(7)
2571(4) 6012(4) 2042(1) 50(1)
C(8)
2883(4) 6693(5) 2339(1) 54(1)
C(9)
4161(5) 7343(5) 2388(1) 56(1)
C(10)
5201(4) 7306(4) 2123(1) 44(1)
C(11)
4612(4) 7294(3) 1080(1) 33(1)
C(12)
7030(3) 5164(3) 1592(1) 34(1)
C(13)
7723(5) 5021(4) 1952(1) 50(1)
C(14)
6101(4) 4001(3) 1506(1) 33(1)
C(15)
4935(5) 2194(4) 1222(1) 49(1)
C(16)
4622(4) 2330(3) 1566(1) 35(1)
C(17)
3582(4) 1499(3) 1759(1) 36(1)
C(18)
2760(4) 1997(3) 2031(1) 41(1)
C(19)
1681(4) 1265(4) 2184(1) 47(1)
C(20)
1400(4) 8 (3) 2064 (1) 43 (1)
C (21)
2230 (5) -496 (4) 1802 (1) 51(1)
C(22)
3313(5) 234(3) 1646(1) 49(1)
C(23)
203(5) -729(4) 2209(1) 56(1)
O(6)
8147(3) 9104(3) 230(1) 46(1)
O(7)
8741(3) 11066(2) 42(1) 50(1)
N(6)
10896(3) 8158(2) 159(1) 32(1)
N(7)
15977(3) 11804(3) -178(1) 50(1)
C(24)
9035(3) 9923(3) 114(1) 33(1)
C(25)
10645(3) 9514(3) 54(1) 29(1)
x
y z U (equiv.)
C(26)
11055(4) 9707(3) -326(1) 36(1)
C(27)
12704(4) 9646(3) -403(1) 35(1)
C(28)
13546(4) 10785(3) -260(1) 38(1)
C(29)
15176(4) 10662(3) -317(1) 40(1)
O(8)
1348(4) 11714(3) 751(1) 81(1)
C(30)
88 (7) 11246(6) 952 (2) 90(2)
C(31)
-80(8) 11882(8) 1265(2) 105(2)
C (32)
-1357(11) 11214 (9) 1478 (2) 144(4)
H(30)
6537 9874 388 120(30)
H(1A)
7901 8299 869 49
H(2A)
11516 6570 1113 66
H(3A)
6765 8400 1507 43
H(3B)
7682 7679 1791 43
H(7A)
1681 5580 2014 60
H(9A)
4338 7796 2590 67
H(10A)
6075 7762 2151 53
H(11A)
4040 7610 1274 40
H(11B)
3942 6888 918 40
H(12A)
7849 5167 1427 41
H(13A)
8219 4206 1967 75
H(13B)
6964 5064 2124 75
H(13C)
8419 5705 1989 75
H(15A)
4573 1543 1080 59
H(18A)
2941 2829 2110 49
H(19A)
1136 1599 2366 56
H(21A)
2061 -1335 1727 61
H(22A)
3866 -112 1466 59
H(6NA)
10650 8060 380 20(7)
H(6NB)
11844 7963 131 58(13)
H(6NC)
10348 7637 29 41(10)
H(7NA)
15617 12000 32 61
H(7NB)
15847 12478 -321 61
H(7NC)
16945 11626 -160 61
H(25A)
11282 10068 194 35
H(26A)
10561 9052 -462 43
H(26B)
10685 10538 -401 43
H(27A)
13104 8859 -305 42
H(27B)
12846 9612 -651 42
H(28A)
13196 11568 -369 45
H(28B)
13354 10855 -14 45
H(29A)
15533 9888 -205 48
H(29B)
15371 10583 -562 48
H(80)
2096 11228 727 140 (30)
H(30A)
-804 11354 817 108
H(30B)
213 10332 996 108
H(31A)
-322 12780 1225 127
H(31B)
834 11846 1395 127
H(32A)
-1497 11663 1692 216
H(32B)
-1095 10334 1524 216
H(32C)
-2253 11238 1346 216
Ejemplo comparativo 1
Sal bis-lisina de (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2[(dihidrogenofosfonoxi)metoxi]butano
El producto de fórmula V que se ha obtenido anteriormente a partir del Ejemplo 1, después de las Etapas A y B, se disolvió en metanol (75 ml). A esto, se le añadió L-lisina (1,8 g), el pH se mantuvo de 7,0 a 9,0 y la mezcla se calentó a 60 ºC durante 4,5 h. La mezcla de reacción caliente se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró a aproximadamente 5 ml, se mezcló con etanol (100 ml) y se calentó a 65 ºC para cristalizar la sal bis lisina. La sal se recogió en un embudo Buchner y se secó al vacío, proporcionando 3,71 g del compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanquecino.
Ejemplo comparativo 2
Sal di-tris (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[(dihidrogenofosfonoxi) metoxi]butano
El Ejemplo Comparativo 1 (10 g, 11,3 mmol) se disolvió en agua. Se añadieron 22,6 ml de HCl 1 N a pH 2,65 y 70 ml de acetato de etilo para extracción. La mezcla se lavó con 70 ml de agua. El ácido libre en la fase de EtOAc se separó, en la que la fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml X 2), la fase de EtOAc se concentró al vacío, proporcionando 380 mg de sólido vítreo. Se añadieron 2,596 g de sal tris amina en 3,6 ml de agua (70-80 ºC). Se obtuvo una suspensión lechosa. La mezcla de reacción se calentó a 50-55 ºC durante 2 h, se enfrió a ta y se agitó durante 18 h. Se siguió con la filtración y el aclarado con EtOAc. La sal di-tris se recogió en un embudo Buchner y se secó al vacío, proporcionando 7,92 g del compuesto en forma de un sólido cristalino de color blanquecino.
Ejemplo comparativo 3
Sal terc-butil amina de (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2[(dihidrogenofosfonoxi)metoxi]butano
Una solución de producto IV del Ejemplo 1, después de las Etapas A y B, se disolvió en 50 ml de acetato de etilo y a esto se le añadió t-butil amina (5,3 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 40 ºC durante aproximadamente 1 hora para cristalizar el producto. La sal bis t-butil amina se recogió en un embudo Buchner y se secó al vacío, proporcionando 2,21 g del compuesto en forma de un sólido cristalino de color blanquecino.
Ejemplo comparativo 4
(2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[(dihidrogenofosfonoxi) metoxi]butano, sal sódica
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Etapa A
clorometilo, 3 (10,3 g, 40 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 ºC durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se dejó enfriar a ta y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en Et2O y se lavó con H2O y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida obteniendo 17,0 g del compuesto 4, bruto, en forma de una goma. Una pequeña porción de este compuesto bruto se purificó por cromatografía de fase inversa sobre C-18. La columna se eluyó con CH3CN al 30%/H2O, CH3CN al 38%/H2O, CH3CN al 45%/H2O y después CH3CN al 50%/H2O. Las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida para retirar el CH3CN. La fase acuosa resultante se extrajo después con Et2O. Las fases de Et2O se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron a presión reducida dando el compuesto 4, purificado, en forma de un sólido de color blanco. Los datos del espectro fueron los siguientes: 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,35 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J = 9), 7,76 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J = 9), 7,63 (s, 1H), 7,36-7,27 (m, 1H), 6,86-6,78 (m, 2H), 5,53 (dd, 1H, J = 28,6), 5,53 (dd, 1H, J = 9,6), 5,17 (d, 1H, J = 15), 5,03 (d, 1H, J = 15), 4,01 (c, 1H, J = 7), 1,47 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,37 (d, 3H, J = 7). EM [ENI+ (M+H)+] 660,2 obs.
Etapa B
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El (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[(di-terc-butil fosfonoxi)metoxi] butano 4, bruto, (17 g) se disolvió en CH2Cl2 (100 ml). A esta solución se le añadió TFA (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 0,25 h. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió H2O (200 ml), Et2O (100 ml) y EtOAc (100 ml). El pH de la fase acuosa se ajustó a 7,6 mediante la adición de Na2CO3 sólido y después las fases orgánica y acuosa se separaron. La fase acuosa se sometió después a cromatografía de fase inversa sobre 400 g de C-18, eluyendo con H2O hasta CH3CN al 5%/H2O. Las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida, se congelaron y se liofilizaron dando 1,5 g del compuesto, 1, en forma de un sólido de color blanco. (1,5 g, 12% en dos etapas). Los datos del espectro fueron los siguientes: 1H RMN (500 MHz, D2O) δ 8,91 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (d, 2H, J = 8), 7,80 (s, 1H), 7,77 (d, 2H, J = 8), 7,21 (dd, 1H, J = 15,9), 6,99 (ddd, 1H, J = 9,9,2), 6,91 (ddd, 1H, J = 9,9,2), 5,35 (dd, 1H, J = 6,6), 5,29 (d, 1H, J = 15), 5,21 (dd, 1H, J = 6,6), 5,19 (d, 1H, J = 15), 3,86 (c, 1H, J = 7), y 1,35 (d, 3H, J = 7) ; EM [(ENI-(M-H)-546,1]; Anál. Calc. para C23H18F2N505S1P1/Na2/3,5 H2O: C, 42,21: H, 3,85: N, 10,70: Na, 7,03, Encontrado: C, 42,32: H, 3,83: N, 10,60: Na, 7,04. El fosfato de di-terc-butil clorometilo, 3, puede prepararse por cualquiera de los siguientes procedimientos.
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Procedimiento 1
Se puso fosfato de di-t-butilo de plata (6,34 g, 20 mmol), que se preparó mezclando fosfato de di-t-butilo (obtenido a partir de fosfito de di-t-butilo por el procedimiento de Zwierzak y Kluba, Tetrahedron, Vol. 27, 3163 (1971)) con un equivalente de carbonato de plata en acetonitrilo acuoso al 50% y liofilizando a sequedad, junto con cloroyodometano (35 g, 200 mmol) en benceno, y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre sílice y se eluyó con hexanos-acetato de etilo 2:1. Las fracciones apropiadas se concentraron a sequedad -para obtener el compuesto del título 3 (3,7 g, rendimiento del 71%): 1H RMN (CDCl3) δ 5,63 (d, 2H, J = 17), 1,51 (s, 18H); EM (MH+ = 259).
Procedimiento 2
Se preparó fosfato de di-t-butil tetrabutilamonio disolviendo fosfato de di-t-butilo [20 g, 94 mmol (obtenido a partir de fosfito de di-t-butilo por el procedimiento de Zwierzak y Kluba, Tetrahedron, Vol. 27, 3163 (1971)] en hidróxido de tetrabutilamonio metanólico (47 ml de solución 1 M, 47 mmol). La mezcla de reacción tenía una temperatura de 23 ºC y un pH de 4,33. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 6,5-7,0 mediante la adición de hidróxido de tetrabutilamonio metanólico (48 ml de solución 1 M, 48 mmol) durante 0,2 h. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a aproximadamente 26 ºC y después se concentró a presión reducida en un baño a una temperatura por debajo de 40 ºC. El residuo en bruto se calentó azeotrópicamente tres veces, añadiendo tolueno (3x100 ml) y después la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trituró después en hexanos fríos (0 ºC) durante 1 h y después el sólido se recogió por filtración, se lavó con una cantidad mínima de hexanos fríos y se secó para dar un primer cultivo de fosfato de di-t-butil tetrabutilamonio en forma de un sólido de color blanco. (24,0 g). Las aguas madre se concentraron a presión reducida y después se trituraron en hexanos fríos (20 ml) durante 1 h. El sólido se recogió por filtración, se lavó con una cantidad mínima de hexanos fríos y se secó para dar un segundo cultivo de fosfato de di-t-butil tetrabutilamonio en forma de un sólido de color blanco. [(8,5 g), 32,5 g total (77%)]. Una solución de fosfato de di-t-butil tetrabutilamonio (218 g, 480 mmol) en benceno (200 ml) se añadió gota a gota a cloroyodometano agitado (800 g, 4535 mmol) durante 1,5 h a ta. La mezcla de reacción se agitó 1,5 h más a ta y después se concentró a presión reducida. El residuo oleoso se disolvió en Et2O y se filtró para retirar los sólidos blancos que precipitan. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado y H2O/salmuera (1/1). La fase orgánica se secó después sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para producir un aceite de color pardo rojizo (320 g). El aceite de color pardo rojizo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (800 g) eluyendo con EtOAc al 20%/Hexanos, EtOAc al 25%/Hexanos y después EtOAc al 30%/Hexanos. Las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida para producir un aceite dorado. El aceite se diluyó con CH2Cl2 (30 ml), se concentró a presión reducida y después se secó al vacío para producir el compuesto 3 (61,3 g, rendimiento del 49%). 1H RMN (Benceno-d6) δ 5,20 (2H, d, J = 15), 1,22 (18H, s).
Procedimiento 3
Se trató yodoclorometano (974 g, 402 ml, 5,53 mol) a 25 ºC con fosfato de di-t-butil tetrabutilamonio (250 g, 0,553 mol). El fosfato se añadió en porciones durante 10 minutos. La mezcla heterogénea se convirtió en una solución rosa transparente después de aproximadamente 15 minutos. La mezcla se agitó durante tres horas, y el yodoclorometano se retiró entonces por evaporación rotatoria con una temperatura del baño de <30 ºC. El residuo se recogió en 1 l de t-butil metil éter y se agitó durante 15 minutos para precipitar el sub-producto de yoduro de tetrabutilamonio. El yoduro de tetrabutilamonio se retiró por filtración al vacío a través de un embudo de vidrio sinterizado. El filtrado se concentró por evaporación rotatoria hasta un aceite que contenía una mezcla 5:1 de 3" y una impureza dimérica indeseada:
imagen1
La mezcla puede purificarse por cromatografía sobre gel de sílice para obtener 3 en forma de un compuesto puro, con un rendimiento de ∼60% en forma de un aceite.
Datos cristalinos y propiedades físico-químicas
Se analizan mono-cristales de formas solvato para las sales mono-lisina por cristalografía, y se encuentra que el solvato de etanol y el solvato de alcohol n-propílico son isomorfos con el solvato de alcohol isopropílico (Tabla 7).
Tabla 7: Datos cristalinos
Compuesto Solvato
Sitios del disolvente para Z’ % Disolvente (p/p) Z’ Vm Grupo espacial dcalc g/cc Solubilidad (mg/ml)
Sal mono-lisina (etanol)
EtOH 5,9 4 896 P212121 1,371 >200
Sal mono-lisina (alcohol isopropílico)
iPA 7,5 4 908 P212121, 1,378 -
Sal mono-lisina (alcohol npropílico)
nPA 7,5 4 911 P212121 1,373 -
El solvato obtenido de la sal mono-lisina de ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4triazol-1-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogenofosfato se aumenta de escala y se caracteriza completamente. Las 5 propiedades físico-químicas, incluyendo solubilidad, estabilidad, captación de humedad, compactación, etc., se evalúan y comparan con las de la sal bis-lisina del Ejemplo Comparativo 1.
La sal mono-lisina, o un solvato de la misma, demuestra una higroscopicidad muy mejorada (Figuras 1, 2), especialmente a mayores valores de HR (captación del 50%, respecto a la sal bis-lisina del Ejemplo Comparativo 1 a una HR del 90%). Por ejemplo, el Ejemplo Comparativo 1 tiene aproximadamente un 10% de cambio en peso a una
10 HR del 60% (Fig. 1), mientras que el Ejemplo 1 tiene aproximadamente un 2-2,5% de cambio en peso al mismo nivel de humedad (Fig. 2). Como promedio, la sal mono-lisina, o solvato de la misma, tiene mejor estabilidad que la forma bis-lisina (Fig. 4).
Los datos de captación de humedad para el solvato de alcohol isopropílico muestran una mayor mejora (Figura 3). Por ejemplo, hay menos del 1% de cambio en peso a una HR del 60% (Fig. 3).
15 También, el Ejemplo 1 retiene una alta solubilidad acuosa (>200 mg/ml) similar a la de la sal bis-lisina del Ejemplo Comparativo 1.
Los cristales de la sal mono-lisina, o un solvato de la misma, se desarrollan con facilidad y presentan una morfología más deseada. Los estudios físico-químicos ilustran una mejor solución y estabilidad física, en comparación con la sal bis-lisina. En base a los datos de estabilidad de 2 semanas, recogidos con el material almacenado en condiciones
20 de estabilidad en tensión, el solvato de etanol cristalino muestra buena estabilidad a una humedad relativa baja y a altas temperaturas (Tabla 8) con una degradación mínima a 40 ºC/75% HR (abierto y cerrado). No se observa degradación en ninguna otra condición de almacenamiento.
La baja higroscopicidad de la presente invención, a su vez, proporciona estabilidad física y manipulación del material que hace a las sales mono-lisina de fórmula I, y solvatos de las mismas, adecuados como sólidos orales, así como
25 formas de dosificación intravenosa (Tabla 8). Otra ventaja principal de la sal mono-lisina, o solvato, además de su estabilidad física potenciada, es la carga de fármaco reducida y, en consecuencia, su mejor capacidad de procesado.
Tabla 8: Estabilidad física del solvato del Ejemplo 1 5
Condiciones de almacenamiento
Inicial 5 Días 1 Semana 2 Semanas
Porcentaje de área (PA como derivado de fosfonoxoximetil éter de ravuconazol)
99,56
5 ºC
99,59 98,47 99,60
25 ºC/60% HR (Abierto)
99,61 99,65 99,42
25 ºC/60% HR (Cerrado)
99,59 99,66 99,21
40 ºC/75% HR (Abierto)
98,97 98,76 96,90
40 ºC/75% HR (Cerrado)
99,20 99,05 97,90
60 ºC
99,70 99,70 99,73
10
15
20
25
30
35 (continuación)
Condiciones almacenamiento
de Inicial 5 Días 1 Semana 2 Semanas
Porcentaje de área (PA como derivado de fosfonoxoximetil éter de ravuconazol)
HIL/UV (Controlado)
99,60 99,64 99,68
HIL/UV (Expuesto)
99,61 98,68 99,68
Ejemplos 7-9
Los Ejemplos 1-3 se usaron para preparar las composiciones farmacéuticas de los Ejemplos 4-6, como sigue.
Ejemplo 7
Se mezclaron 2,5 mg del compuesto del Ejemplo 1 con almidón, manitol, celulosa microcristalina y estearato de magnesio, pudiendo un experto en la materia determinar los ingredientes y cantidades adecuadas, y después se compactaron para formar un comprimido.
Ejemplo 8
Se convirtieron 2,5 mg del compuesto del Ejemplo 2 en una forma liofilizada, se mezclaron con agua estéril, aceite vegetal y polietilenglicol, pudiendo un experto en la materia determinar los ingredientes y cantidades adecuadas, para producir una solución farmacéutica.
Ejemplo 9
Se mezclaron 2,5 mg del compuesto del Ejemplo 3 con aceite mineral, propilenglicol, vaselina líquida, cera emulsionante y agua (el ingrediente activo es de aproximadamente el 0,01% p/p al 1% en peso de la formulación), pudiendo un experto en la materia determinar los ingredientes y cantidades adecuadas, para producir una pomada cerosa.
Ejemplos 10-12
Los Ejemplos 7-9 se administraron a un sujeto de la siguiente manera.
Ejemplo 10
El Ejemplo 7 se administró por vía oral dos veces al día a un primer conjunto de ratones que se habían infectado por vía sistémica con Candida albicans, por una duración de dos semanas. Otro conjunto de ratones, que se habían infectado también por vía sistémica con Candida albicans, se trató pero cuatro veces al día durante dos semanas. La observación de la infección se realizó cada día durante 7 días, para cada grupo.
Ejemplo 11
El Ejemplo 8 se administró por vía intravenosa dos veces al día a ratones, infectados por vía sistémica con Cryptococcus neoformans, por una duración de una semana. La observación de la infección se realiza cada día durante 14 días.
Ejemplo 12
La crema del Ejemplo 9 se administra por vía tópica a ratones infectados con la especie Trichophyton dos veces al día, durante una semana. La observación de la infección se realiza cada día durante 7 días.
Las sales, y solvatos de las mismas, de la invención presentan una excelente actividad antifúngica, se administren por vía oral, por vía parenteral o por vía tópica.
Aplicabilidad industrial
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos de sales mono-lisina de azol, o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la fórmula I:
imagen1
en la que cada uno de R y R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6), y A representa la parte no hidroxi de un compuesto de sal antifúngica de triazol del tipo que contiene un grupo hidroxilo secundario o terciario. Estas sales mono-lisina o los solvatos farmacéuticamente aceptables de las mismas de acuerdo con la presente invención son útiles para el tratamiento de, por ejemplo, infecciones fúngicas sistémicas graves.

Claims (37)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una sal mono-lisina de un compuesto de fórmula I, o un solvato de la misma:
    imagen1
    en la que cada uno de R y R1 es un hidrógeno o alquilo (C1-C6): y A se selecciona entre el grupo que consiste en:
    imagen1
    imagen2
    5 en la que, en la fórmula (i) R3 representa un grupo fenilo sustituido con uno o más átomos de halógeno; R4 representa un hidrógeno o CH3; R5 representa un hidrógeno, o tomado junto con R4, representa =CH2; y R6 representa un tiazolilo, pirimidinilo o triazolilo, en la que cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o más
    10 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno, =O, CH=CH-(C6H4) -OCH2CF2CHF2, y un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en CN y OCH2CF2CHF2, o un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno y metilpirazolilo.
  2. 2. La sal mono-lisina, o un solvato de la misma, de acuerdo con la reivindicación 1, en la que A representa la fórmula (i):
    imagen1
    15 en la que R3 representa un grupo fenilo sustituido con uno o más átomos de halógeno; R4 representa un hidrógeno o CH3; R5 representa un hidrógeno, o tomado junto con R4 representa =CH2; y 20 R6 representa un tiazolilo, pirimidinilo o triazolilo, en el que cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno, =O, CH=CH-(C6H4) -OCH2CF2CHF2, y un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en CN y OCH2CF2CHF2, o un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno y metilpirazolilo.
  3. 3.
    La sal mono-lisina, o un solvato de la misma, de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que R3 de la fórmula (i) es 2,4-difluorofenilo.
  4. 4.
    La sal mono-lisina, o un solvato de la misma, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R4 de la fórmula (i) es metilo y R5 es hidrógeno.
  5. 5.
    La sal mono-lisina, o un solvato de la misma, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que R6 de la fórmula (i) es 4-(4-cianofenil)-tiazol-2-ilo.
  6. 6.
    La sal mono-lisina, o un solvato de la misma, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que cada uno de R y R1 de la fórmula I es hidrógeno.
  7. 7.
    La sal mono-lisina, o un solvato de la misma, de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que A es
    o
    imagen1
  8. 8. La sal mono-lisina, o un solvato de la misma, de acuerdo con la reivindicación 1, en la que A se selecciona entre el grupo que consiste en
    imagen1
    y
    imagen1
    imagen1
  9. 9. La sal mono-lisina, o un solvato de la misma, de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho A se selecciona entre el grupo que consiste en:
    imagen1
    imagen3
  10. 10. Un solvato de la sal mono-lisina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho 5 solvato de la misma es un solvato de etanol.
  11. 11.
    Un solvato de la sal mono-lisina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho solvato de la misma es un solvato de alcohol isopropílico.
  12. 12.
    Un solvato de la sal mono-lisina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho solvato de la misma es un solvato de alcohol n-propílico.
    10 13. Una composición farmacéutica que comprende:
    la sal mono-lisina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  13. 14. Sal mono-lisina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en un procedimiento para el tratamiento de infecciones fúngicas.
    15 15. Un procedimiento para la preparación de una sal mono-lisina, soluble en agua, de fórmula I:
    imagen1
    en la que cada uno de R y R1 es un hidrógeno o alquilo (C1-C6) ; y A se selecciona entre el grupo que consiste en:
    y una fórmula (i):
    imagen1
    en la que, en la fórmula (i) R3 representa un grupo fenilo, sustituido con uno o más átomos de halógeno; R4 representa un hidrógeno o CH3; R5 representa un hidrógeno, o tomado junto con R4, representa =CH2; y
    5 R6 representa un tiazolilo, pirimidinilo o triazolilo, en el que cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno, =O, CH=CH-(C6H4) -OCH2CF2CHF2, y un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en CN y OCH2CF2CHF2, o un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno y metilpirazolilo;
    comprendiendo dicho procedimiento:
    10 (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula A-OH, en la que A es como se ha definido anteriormente en la fórmula I, con un compuesto de fórmula III:
    imagen1
    en la que cada uno de R y R1 en la fórmula III es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-C6), y Pr representa un grupo protector de hidroxilo; dicha reacción es en un disolvente orgánico inerte, en presencia de base a una 15 temperatura de aproximadamente 25 ºC a 50 ºC, para formar un primer intermedio de fórmula IV:
    imagen1
    en la que cada uno de R y R1 en la fórmula IV es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-C6), Pr representa un grupo protector de hidroxilo, y A es como se ha definido en la fórmula I;
    (b) retirar los grupos protectores Pr de fórmula IV con un disolvente orgánico, para formar un segundo intermedio de 20 fórmula V:
    imagen1
    en la que cada uno de R y R1 en la fórmula V es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-C6), y A es como se ha definido en la fórmula I; y
    (c) hacer reaccionar dicho segundo intermedio de fórmula V con lisina en un disolvente, a un pH en el intervalo de 25 4,2-5,5, para producir dicha sal mono-lisina de fórmula I.
  14. 16.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el grupo protector de Pr es butilo terciario.
  15. 17.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15 o 16, en el que el disolvente en la etapa (a) es tetrahidrofurano.
  16. 18. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que la base usada en la 30 etapa (a) es hidruro sódico.
  17. 19. Un procedimiento para la preparación de un solvato soluble en agua de una sal mono-lisina, teniendo dicha sal mono-lisina la fórmula I:
    imagen1
    en la que cada uno de R y R1 es un hidrógeno o alquilo (C1-C6): y A se selecciona entre el grupo que consiste en:
    imagen1
    y una fórmula (i):
    imagen1
    en la que, en la fórmula (i) R3 representa un grupo fenilo sustituido con uno o más átomos de halógeno; R4 representa un hidrógeno o CH3;
    5 R5 representa un hidrógeno, o tomado junto con R4, representa =CH2; y R6 representa un tiazolilo, pirimidinilo o triazolilo, en la que cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno, =O, CH=CH-(C6H4) -OCH2CF2CHF2, y un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en CN y OCH2CF2CHF2, o un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno y metilpirazolilo; 10 comprendiendo dicho procedimiento:
    (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula A-OH, en la que A es como se ha definido anteriormente en la fórmula I, con un compuesto de fórmula III:
    imagen1
    en la que cada uno de R y R1 en la fórmula III es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-C6), y Pr representa 15 un grupo protector de hidroxilo; dicha reacción es en un disolvente orgánico inerte en presencia de base, a una temperatura de aproximadamente 25 ºC a 50 ºC, para formar un primer intermedio de fórmula IV:
    imagen1
    en la que cada uno de R y R1 en la fórmula IV es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-C6), Pr representa un grupo protector de hidroxilo, y A es como se ha definido en la fórmula I;
    20 (b) retirar los grupos protectores Pr de fórmula IV con un disolvente orgánico, para formar un segundo intermedio de fórmula V:
    imagen1
    en la que cada uno de R y R1 en la fórmula V es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-C6), y A es como se ha definido en la fórmula I; y
    25 (c) hacer reaccionar dicho segundo intermedio de fórmula V con lisina en un disolvente, a un pH en el intervalo de 4,2-5,5, para producir dicha sal mono-lisina de fórmula I; y
    (d) cristalizar dicha sal mono-lisina en un disolvente, para producir el solvato de dicha sal mono-lisina.
  18. 20. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el disolvente en la etapa (d) es etanol acuoso.
  19. 21. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19 o 20, en el que el disolvente en la etapa (d) es alcohol 30 isopropílico acuoso.
  20. 22.
    El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, en el que el disolvente en la etapa (d) es alcohol n-propílico acuoso.
  21. 23.
    El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 22, en el que A del material de partida A-OH es la fórmula (i):
  22. 24.
    Una sal mono-lisina de ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2iloxi)metil dihidrogenofosfato, que tiene la estructura:
    imagen1
    imagen1
    o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
    10 25. La sal mono-lisina, o un solvato de la misma, de acuerdo con la reivindicación 24, estando dicha sal o solvato de la misma en forma cristalina.
  23. 26. Un solvato de la sal mono-lisina de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicho solvato de la misma es un solvato de etanol.
  24. 27. Un solvato de la sal mono-lisina de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicho solvato de la misma es un 15 solvato de alcohol isopropílico.
  25. 28.
    Un solvato de la sal mono-lisina de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicho solvato de la misma es un solvato de alcohol n-propílico.
  26. 29.
    Una composición farmacéutica que comprende: una cantidad eficaz de la sal mono-lisina de acuerdo con la reivindicación 24, o el solvato farmacéuticamente
    20 aceptable de la misma; y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  27. 30. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29, en la que dicha composición es un comprimido, cápsula, polvo, solución, suspensión, emulsión, pomada, loción, crema o pulverización.
  28. 31. Uso de la sal mono-lisina de acuerdo con la reivindicación 24, o el solvato farmacéuticamente aceptable de la 25 misma, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones fúngicas.
  29. 32.
    Use de acuerdo con la reivindicación 31, en el que el medicamento se administra en solitario.
  30. 33.
    Uso de acuerdo co la reivindicación 31, en el que el medicamento se administra por vía parenteral.
  31. 34.
    Un procedimiento para la preparación de una sal mono-lisina soluble en agua de la siguiente fórmula:
    imagen1
    comprendiendo dicho procedimiento:
    (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula B:
    con un compuesto de fórmula III’:
    imagen1
    en la que Pr de la fórmula III’ representa un grupo protector de hidroxilo;
    dicha reacción es en un disolvente orgánico inerte, en presencia de base, a una temperatura de aproximadamente 25 ºC a 50 ºC, para formar un primer intermedio de fórmula IV’:
    imagen1
    en la que Pr de la fórmula IV’ representa un grupo protector de hidroxilo;
    (b)
    retirar los grupos protectores Pr de fórmula IV’ con un disolvente orgánico, para formar un segundo intermedio de fórmula V’:
    y
    (c)
    hacer reaccionar dicho segundo intermedio de fórmula V’ con lisina en un disolvente, a un pH en el intervalo de 4,2-5,5, para producir dicha sal mono-lisina.
    imagen1
    5 35. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 34, en el que el grupo protector de Pr es butilo terciario.
  32. 36.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 34 o 35, en el que el disolvente en la etapa (a) es tetrahidrofurano.
  33. 37.
    El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 34 a 36, en el que la base usada en la etapa (a) es hidruro sódico.
    10 38. Un procedimiento para la preparación de un solvato soluble en agua de una sal mono-lisina, teniendo dicha sal mono-lisina la fórmula:
    imagen1
    comprendiendo dicho procedimiento:
    (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula B:
    con un compuesto de fórmula III’:
    imagen1
    en la que Pr de la fórmula III’ representa un grupo protector de hidroxilo; dicha reacción es en un disolvente orgánico inerte en presencia de base, a una temperatura de aproximadamente 25 ºC a 50 ºC, para formar un primer intermedio de fórmula IV’:
    imagen1
    en la que Pr de la fórmula IV’ representa un grupo protector de hidroxilo;
    (b) retirar los grupos protectores Pr de fórmula IV’ con un disolvente orgánico para formar un segundo intermedio de fórmula V’:
    imagen1
    (c) hacer reaccionar dicho segundo intermedio de fórmula V’ con lisina en un disolvente, a un pH en el intervalo de 10 4,2-5,5, para producir la sal mono-lisina; y
    (d) cristalizar dicha sal mono-lisina en un disolvente, para producir el solvato de dicha sal mono-lisina.
  34. 39.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 38, en el que el disolvente en la etapa (d) es etanol acuoso.
  35. 40.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 38 o 39, en el que el disolvente en la etapa (d) es alcohol isopropílico acuoso.
    15 41. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 38 a 40, en el que el disolvente en la etapa (d) es alcohol n-propílico acuoso.
  36. 42. Un uso de la sal mono-lisina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, para la fabricación de un agente para tratar infecciones fúngicas.
  37. 43. Una sal mono-lisina de acuerdo con la reivindicación 24, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, 20 para su uso en un procedimiento para el tratamiento de infecciones fúngicas.
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