PT2078682E - Saco de rede de pl?stico - Google Patents

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PT2078682E
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Agustin Dauder Ferrer
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Daumar Talleres
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Description

1 DESCRIÇÃO ""SAIS DE MONO-LISINA DE COMPOSTOS AZOIS"
Campo Técnico A presente invenção refere-se a novos compostos azóis solúveis em água que são úteis para o tratamento de, por exemplo, infecções fúngicas sistémicas graves e que são adequadas para administração oral, tópica e parentérica. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a novos pró-fármacos de sal solúvel em água que têm a fórmula geral I:
I
Na fórmula I, cada um de R e R1 é um hidrogénio ou um grupo alquil (C1-C6), e A é a porção não hidroxi de um composto antifúngico triazol do tipo que contém um grupo hidroxi secundário ou terciário. A presente invenção também inclui solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de sal da fórmula I, métodos de utilização e processos de fazer os mesmos.
Antecedentes da Invenção
Os compostos antifúngicos triazóis são conhecidos na técnica. Das diversas classes conhecidas, uma classe particularmente potente contém um grupo hidroxil terciário. Por exemplo, a Patente U.S. N° 5, 648, 372 divulga que o composto de (2R, 3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2- (2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-butan-2-ol tem actividade antifúngica. 0 composto da Patente U.S. N° 5.648.372 é mostrado a seguir. 2
No entanto, a utilidade desta classe de compostos é limitada pela solubilidade baixa em água. Por exemplo, a solubilidade do composto triazol anterior em água em pH de 6,8 é 0,0006 mg/mL. Isto enormemente impede de desenvolver formas de dosagem parentérica adequadas.
Um método para abordar este problema é descrito em Pedido de Patente Europeia N° 829478, em que a solubilidade em água de um agente antifúngico azol é aumentada por meio da união de um aminoácido ligado à porção azol da molécula (como será mostrado a seguir).
CN
Alternativamente, o documento WO 97/28169 divulga que uma fracção fosfato pode ser unida directamente à porção hidroxil terciária do composto antifúngico, por exemplo, o composto que tem a fórmula mostrada a seguir.
3
Por outro lado, a Patente U.S. N° 5.707.977 e o documento WO 95/19983 divulgam pró-fármacos solúveis em água que têm a fórmula geral mostrada a seguir. 3
Na fórmula anterior, X é OP (O) (OH)2 ou um éster facilmente hidrolisável OC (O) RNI^R2.
Em contraste, o documento WO 95/17407 divulga pró-fármacos de azol solúveis em água da fórmula geral mostrada a seguir.
° { A>ox
Na fórmula anterior, X é P(O) (OH)2, C (O) -(CHR1) n-OP (O) (OH)2 OU C (O) - (CHR1) n- (OCHR1CHR1) mOR2.
Outros compostos azóis foram propostos. Por exemplo, o documento WO 96/38443 divulga pró-fármacos de azol solúveis em água da fórmula geral mostrada a seguir.
4 4 de de A Patente U.S. 5.883.097 divulga pró-fármacos aminoácido azol solúveis em água, tal como o éster glicina, como será mostrado a seguir.
A introdução da fracção fosfonooximetilo em hidroxilo que contém fármacos é descrita como um método para preparar pró-fármacos solúveis em água de fármacos que contém hidroxilo. O Pedido de Patente Europeia N° 604910 divulga derivados de fosfonooximetil taxano da fórmula geral como será mostrada a seguir.
Na fórmula anterior, pelo menos um de R1 , R2 , R3 , R6 ou R7' é OCH2OP (O) (OH)2. O Pedido de Patente Europeia N° 639577 divulga derivados de fosfonooximetil taxano da fórmula T-[OCH2 (OCH2) mOP (Ο) (OH)2]n, em que T na fórmula é uma fracção taxano que carrega no átomo de carbono C13 um grupo 3-amino-2-hidroxipropanoiloxi substituído, n é 1, 2 ou 3, m é 0 ou um número inteiro desde 1 até 6 incluso. O documento wo 99/38873 divulga pró-fármacos de éster de O-fosfonooximetilo de um abridor de canais de diaril 1,3,4-oxadiazolona de potássio. 5
Golik, J. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 6, pp. 1837-1842 (1996) divulgam novos pró-fármacos solúveis em água de paclitaxel, tal como o mostrado a seguir. A Patente U.S. N°. 6.362.172 divulga pró-fármacos de azol solúveis em água que tem a fórmula geral mostrada a seguir.
O
OH
Na fórmula anterior, A é a porção não hidroxi de um composto antifúngico triazol do tipo que contém um grupo hidroxi secundário ou terciário, R e R1 são cada um independentemente hidrogénio ou alquil(C1-C6) .
No entanto, os pró-fármacos da Patente U.S. N° 6.362.172 não podem ser utilizados facilmente para administração oral. 0 documento WO01/52852 Al é dirigido a pró-fármacos solúveis em água de compostos antifúngicos triazóis que tem um grupo hidroxi secundário ou terciário. Os compostos antifúngicos triazóis solúveis em água têm a fórmula geral I
O
H
HO-P-C
OH
I 6 em que A é a porção não hidroxi de um composto antifúngico triazol do tipo que contém um grupo hidroxi secundário ou terciário e R e Rl são cada um independentemente hidrogénio ou alquil (Ci-C6) .
Ueda et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13, 2003, 3669-3672) reportam sobre as propriedades de síntese e biológicas de derivados de fosfonooximetilo de Ravuconazol.
Descrição da Invenção
Encontrou-se agora que os sais de mono-lisina de compostos antifúngicos triazóis de fosfato que contém um grupo hidroxil secundário ou terciário, que inclui ( (2R, 3R) -3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)—2— (2,4— difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogeno fosfato, têm propriedades inesperadamente superiores a aqueles anteriormente descritos.
Especificamente, a presente invenção refere-se a sais de mono-lisina de compostos, ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, da fórmula I:
OH
I
Na fórmula I, cada um de R e R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquil (Ci—C6), preferentemente um ou ambos sendo hidrogénio. Também na fórmula I, A representa a porção não hidroxi de um composto de sal antifúngico triazol do tipo que contém um grupo hidroxi secundário ou terciário.
Preferidos entre os compostos da fórmula I são aqueles em que A representa a porção não hidroxi de um composto antifúngico triazol do tipo que contém um grupo hidroxi terciário. 7
Numa forma de realização adicional dos compostos de sal do tipo anterior, A pode ser da fórmula (i):
G) em que R3 da fórmula (i) representa um grupo fenilo substituído por um ou mais (preferentemente 1-3) átomos de halogéneo; R4 representa um hidrogénio ou metilo (CH3); R5 representa um hidrogénio, ou tomados juntos com R4 podem representar =CH2; R6 representa um anel que contém azoto de 5 ou 6 membros que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos seleccionados de um halogéneo, =0, CH=CH-(C6H4) -OCH2CF2CHF2, e um fenilo substituído por um ou mais grupos seleccionados de CN e OCH2CF2CHF2, ou um fenilo substituído por um ou mais grupos seleccionados de um halogéneo e metilpirazolilo.
Quando R6 representa um heterociclo que contém azoto, tais exemplos incluem triazolilo, pirimidinilo, e tiazolilo, em que cada anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos seleccionados do grupo que consiste num halogéneo, =0, CH=CH-(C6H4)-OCH2CF2CHF2, e um fenilo substituído por um ou mais grupos seleccionados do grupo que consiste em CN e OCH2CF2CHF2, ou um fenilo substituído por um ou mais grupos seleccionados do grupo que consiste num halogéneo e metilpirazolilo.
Os Exemplos de A incluem, mas não são limitados a, os seguintes: 8
9
Destes compostos específicos anteriores, os seguintes são formas de realização preferidas:
e 10
Uma forma de realização mais preferida do composto de sal de mono-lisina da fórmula I tem a estrutura como será mostrada a seguir.
As formas de solvato dos compostos de sal da fórmula I são também formas de realização adicionais da presente invenção.
Além da aplicação da presente invenção a estruturas que contém um álcool terciário, deve ser entendido também que esta descoberta pode ser aplicada a ingredientes antifúngicos que contêm álcoois secundários. Alguns exemplos da porção não hidroxi de compostos de sal antifúngico triazol do tipo que contém um grupo hidroxi secundário incluem, mas não são limitados a, os seguintes: 11
12
Breve Descrição dos Desenhos A Figura 1 mostra propriedades de absorção de humidade de solvato de bis-lisina de etanol de (2.R, 3.R)-3-(4-(4-cianofenil) tiazol-2-il) -2-(2, 4-dif luorof enil) — 1 — (1 fí— 1.2.4- triazol-l-il)-2-[(dihidrogeno fosfonoxi)metoxi]butano. A Figura 2 mostra propriedades de absorção de humidade de solvato de mono-lisina de etanol de ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H- 1.2.4- triazol-l-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogeno fosfato. A Figura 3 mostra propriedades de absorção de humidade de solvato de mono-lisina álcool isopropílico de ( (2 R, 3-R) -3 - (4 - (4-cianof enil) tiazol-2-il) —2— (2,4 — difluorofenil)-1-(1H-1,2, 4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogeno fosfato. A Figura 4 mostra propriedades de absorção de humidade de um sal de mono-lisina em relação a um sal de bis- lisina . A Figura 5 é um gráfico para os dados de difracção de raios X de pós (DRXP) obtidos para o solvato de mono-lisina de etanol de ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il) -2- (2, 4-dif luorof enil) -1- (liJ-1, 2, 4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metilo di-hidrogeno fosfato.
As Figuras 6A-6C são gráficos que pertencem aos dados de RMN para o solvato de mono-lisina de etanol de ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2, 4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogeno fosfato.
Figura 7 é um calorimetria exploratória diferencial (CED) curve o solvato de mono-lisina de etanol de ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2, 4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogeno fosfato. 13 A Figura 8 é uma curva de análise termogravimétrica (ATG) para o solvato de mono-lisina de etanol de ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil) -1- (lfí-1,2, 4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogeno fosfato. A Figura 9 é um gráfico para os dados de DRXP obtidos para o solvato de mono-lisina de álcool isopropílico de ((2R,3R)-3-{4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2, 4-dif luorof enil) -1- (lfí-1,2, 4-triazol-l-il) butan-2-iloxi)metil dihidrogeno fosfato. A Figura 10 é uma curva de CED para o solvato de mono-lisina de álcool isopropílico de ((2f?,3f?)-3-(4-(4- cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H- 1.2.4- triazol-l-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogeno fosfato. A Figura 11 é uma curva de ATG para o solvato de mono-lisina de álcool isopropílico de ((2R,3R)-3-(4-(4- cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H- 1.2.4- triazol-l-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogeno fosfato. A Figura 12 é um gráfico para os dados de DRXP obtidos para o solvato de mono-lisina de álcool n-propílico de ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2, 4-dif luorof enil )-1-( lfí-1,2, 4-triazol-l-il) butan-2-iloxi)metil dihidrogeno fosfato. A Figura 13 é uma curva de CED para o solvato de mono-lisina de álcool n-propílico de ((2Rf3R)-3-(4-(4- cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1fí- 1.2.4- triazol-l-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogeno fosfato. A Figura 14 é uma curva de ATG para o solvato de mono-lisina de álcool n-propílico de ( (2J?, 3J?) —3— (4— (4— cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2, 4-difluorofenil)-1-(1H- 1.2.4- triazol-l-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogeno fosfato. 14
Melhor Modo para Levar a Cabo a invenção
Os compostos de sal de mono-lisina da fórmula geral I funcionam como "pró-fármacos" quando administrados in vivo, sendo convertidos ao azol de origem biologicamente activo na presença de fosfatase alcalina. Também, os compostos de sal de mono-lisina da fórmula geral I têm estabilidade física inesperadamente melhorada com higroscopicidade baixa, o que leva a melhor manejo durante o fabrico, enquanto mantém solubilidade adequada, tornando os pró-fármacos adequados para utilizações oral, tópica e parentérica.
Os compostos de sal de mono-lisina da presente invenção podem ser hidratos, solvatos ou não solvatos. As estruturas cristalinas de diversas formas isoestruturais de solvato são também possíveis. Por exemplo, tais formas de solvato incluem aquelas derivadas de água, etanol, metanol, álcool isopropílico e álcool n-propílico. Além disso, polimorfos de cristal do sal de mono-lisina ou solvato do mesmo da presente invenção são também possíveis.
Preferentes são solvatos daqueles compostos quando A é:
ou 15
em que o primeiro destes compostos é mais preferido.
Os sais de mono-lisina da presente invenção podem ser obtidos como sólidos cristalinos de pureza alta com solubilidade inesperadamente boa e higroscopicidade baixa, que leva a manejo melhorado em comparação com sais de bis-lisina dos mesmos compostos. Por exemplo, o sal de mono-lisina da presente invenção pode ser um sal cristalizado de ({2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogeno fosfato.
Como é utilizado no presente documento "alquil(C1-C6)" refere-se a um grupo alifático de cadeia saturada linear ou ramificada que tem 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc. 0 termo "halogéneo" como é utilizado no presente documento inclui cloro, bromo, flúor e iodo, e é preferentemente cloro ou flúor, e mais preferentemente flúor.
Como foi mencionado, cada um de R e R1 da fórmula I pode ser um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que tem um a seis átomos de carbono em comprimento. Por exemplo, R e/ou R1 pode ser um grupo metilo ou etilo. Preferentemente, cada um de R e R1 da fórmula I representa hidrogénio.
Também, R3-R6 da fórmula (i) podem ser diversos substituintes possíveis. Numa forma de realização, o sal de mono-lisina ou solvato do mesmo tem R3 sendo 2,4- 16 difluorofenilo. Em outra forma de realização, R4 do sal de mono-lisina ou solvato do mesmo é metilo quando R5 é um átomo de hidrogénio. Em ainda uma forma de realização adicional, R6 da fórmula (i) é 4-(4-cianofenil)-tiazol-2-ilo.
Uma forma de realização adicional da presente invenção é um sal de mono-lisina de ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil) tiazol-2-il)-2-(2, 4-difluorofenil) — 1 — (1 ií—1,2,4— triazol-l-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogeno fosfato, ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como será mostrado a seguir.
Os sais de mono-lisina e solvatos da presente invenção podem estar na forma cristalina, e utilizados numa composição farmacêutica na forma de um comprimido, cápsula, pó, solução, suspensão, emulsão, pomada, loção, creme ou pulverização. Por exemplo, um pró-fármaco pode compreender o solvato cristalino de etanol do composto de sal de mono-lisina .
Também, o sal de mono-lisina ou solvato da fórmula I surpreendentemente mantém sua solubilidade aquosa em relação à forma de sal de bis-lisina do mesmo, e tem inesperadamente manejo melhorado devido a higroscopicidade baixa, que permite ao mesmo ser utilizado para administração oral bem como administração parentérica. 17
Além disso, os sais de mono-lisina e solvatos dos mesmos exibem manejo melhorado durante o fabrico e compactação (comportamento de compressão) em relação aos sais de bis-lisina e são assim adequados para formas de dosagem sólidas (isto é, um comprimido). Encontrou-se que o sal de mono-lisina tem um menor indice de coesão em comparação com a forma de sal de bis-lisina e similar indice de coesão em relação ao composto de origem (isto é, Ravuconazol). Os sais de mono-lisina e solvatos dos mesmos também exibem maior densidade aparente e de compactação quando em comparação com a forma de bis-lisina. Assim, a forma de mono-lisina é viável para compactação (em comprimidos), tem carga de fármaco reduzida, e tem a vantagem adicional de menos sensibilidade a condições de humidade altas (com ou sem um revestimento) versus a forma de bis-lisina. Além disso, os sais de mono-lisina e solvatos dos mesmos são estáveis em solução (ambos como uma substância de fármaco e em formulação), podem ser isolados na forma cristalina e são prontamente convertidos ao fármaco de origem in vivo. 0 sal de mono-lisina e o solvato do mesmo também exibem melhor estabilidade em estado sólido. Estabilidade em estado sólido no presente documento significa a estabilidade da API sob condições de armazenamento ambiente e/ou aceleradas. Por exemplo, o sal de mono-lisina e o solvato do mesmo tem melhorado, melhor manejo, com menor absorção de humidade (e sua extensão) em comparação com a bis-lisina. Tais propriedades também levam a melhor manejo e estabilidade de longa duração (menor humidade; menos degradação; etc.). 0 comportamento de absorção de humidade do sal de mono-lisina ou solvato do mesmo é comparável a esse do correspondente sal de bis-lisina ou solvato do mesmo a valores de HR mais baixos (por exemplo, de 0% até 50% de HR), mas é surpreendentemente muito mais baixo aos valores 18 de HR mais altos acima de 50% de HR (por exemplo, 2-3% de mudança em peso a 6 0% de HR para monoetanolato de mono-lisina em relação a 10% de mudança em peso para monoetanolato de bis-lisina). Em comparação com o composto de sal de bis-lisina, o composto de sal de mono-lisina tem manejo inesperadamente melhorado e absorção de humidade a humidade relativa alta e a temperaturas altas como pode ser visto nas Figuras 1-4. A Figura 1 mostra a absorção de humidade de solvato de bis-lisina de etanol de (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2—il]—2—(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2, 4-triazol-l-il)-2-[(dihidrogeno fosfonoxi)metoxi]butano. A mudança em peso (eixo y) versus humidade relativa (eixo x) é mostrada, em que a adsorção é mostrada por -o-, e dessorção por A Figura 2 mostra a absorção de humidade de solvato de mono-lisina de etanol de((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2—il) —2— (2, 4-dif luorof enil) — 1 — (1 Fí—1,2, 4-triazol-l-il) butan-2-iloxi)metil dihidrogeno fosfato, em que a mudança em peso (eixo y) versus a humidade relativa (eixo x) é mostrada, em que a adsorção é mostrada por -o-, e a dessorção por A Figura 3 mostra a absorção de humidade de solvato de mono-lisina de álcool isopropilico de ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2, 4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogeno fosfato, em que a mudança em peso (eixo y) versus a humidade relativa (eixo x) é mostrada, em que a adsorção é mostrada por -o-, e a dessorção por -·-. A Figura 4 mostra os dados de absorção de humidade entre um sal de mono-lisina em comparação com a forma de bis-lisina (também conhecida como di-lisina), em que a mudança em peso (eixo y) versus a humidade relativa (eixo x) é mostrada, a forma de bis-lisina representada por -♦-, e a forma de mono-lisina representada por -A-. A Figura 5 representa a sobreposição de DRXP do solvato de mono-lisina de etanol de ((2R,3R)-3-(4-(4- 19 cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogeno fosfato (Exemplo 1), simulada da estrutura cristalina única versus a que foi experimentalmente colhida da amostra bruta.
As Figuras 6A-6C referem-se aos dados de ressonância magnética nuclear para o Exemplo 1. A Fig. 6A refere-se aos dados de RMN de H-l; a Fig. 6B refere-se aos dados de RMN de F-19; e a Fig. 6C refere-se aos dados de RMN de P-31. A Figura 7 é uma curva de CED para o Exemplo 1, em que o fluxo de calor (W/g) é o eixo y e a temperatura (°C) é o eixo x. A Figura 8 é uma curva de ATG para o Exemplo 1 (peso (%) para o eixo y; temperatura (°C) para o eixo x). A Figura 9 representa a sobreposição de DRXP do solvato de mono-lisina de álcool isopropilico de ((2R,3R)~ 3-(4-(4-cianofenil) tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2, 4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogeno fosfato (Exemplo 5), simulada da estrutura cristalina única versus a que foi experimentalmente colhida da amostra bruta. A Figura 10 é uma curva de CED para o Exemplo 5, em que o fluxo de calor (W/g) é o eixo y e a temperatura (°C) é o eixo x. A Figura 11 é uma curva de ATG para o Exemplo 5 (peso (%) para o eixo y; temperatura (°C) para o eixo x) . A Figura 12 representa a sobreposição de DRXP do solvato de mono-lisina n-propilico de ((2R, 3R)-3-(4- (4- cianofenil) tiazol-2-il)-2-(2, 4-dif luorof enil) -l-(lfí-l,2,4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogeno fosfato (Exemplo 6), simulada da estrutura cristalina única versus a que foi experimentalmente colhida da amostra bruta. A Figura 13 é uma curva de CED para o Exemplo 6, em que o fluxo de calor (W/g) é o eixo y e a temperatura (°C) é o eixo x. 20 A Figura 14 é uma curva de ATG para o Exemplo 6 (peso (%) para o eixo y; temperatura (°C) para o eixo x).
Os sais de mono-lisina e os solvatos dos mesmos da presente invenção podem ser feitos pelo seguinte esquema de reacção geral. Neste método, A representa a porção não hidroxi de um composto antifúngico triazol do tipo que contém um grupo hidroxil terciário ou secundário, Pr representa um grupo protector de hidroxi convencional tal como t-butilo, benzilo ou alilo, e R e R1 são cada um independentemente hidrogénio ou um grupo alquil (Ci—C6) ·
Mais preferentemente, R e R1 são ambos hidrogénio. λ-Οβ ft R R1 x ®-<r ^ci O * *l η X * a í1 8 .X II F*0' Ofl „ Para elaboração IV no método, o composto de origem antifúngico de interesse, II, é convertido no intermediário éster de fosfato IV (o primeiro intermediário) por meio de O-alquilação com intermediário cloreto III na presença de uma base adequada. A base adequada pode ser hidreto de sódio, hidreto de potássio, amida de sódio, t-butóxido de sódio, t-butóxido de potássio, bis(trimetilsilil)amida de sódio, bis(trimetilsilil)amida de potássio, ou combinações dos mesmos, tais como hidreto de sódio mais bis(trimetilsilil)amida de sódio. Esta etapa de reacção pode ser levada a cabo num solvente orgânico inerte tal como tetrahidrofurano, metil-tetrahidrofurano, metil t-butil éter, dietiléter ou dimetilacetamida a uma temperatura de desde aproximadamente 0° até 50 °C, mais preferentemente desde aproximadamente 20° até 40 °C, e mais preferentemente a aproximadamente 40 °C. A base mais preferida é hidreto de sódio e o solvente mais preferido é tetrahidrofurano. O R mais preferido é hidrogénio, e o R1 mais preferido é também hidrogénio. 21 0 intermediário éster de fosfato IV é então submetido a uma etapa de desprotecção convencional para remover o grupo protector de hidroxilo Pr, e então formar o (segundo) intermediário da fórmula V (veja-se T.W. Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Son (1991); no presente documento incorporado por referência). Os reagentes utilizados em tal etapa dependerão do grupo protector de hidroxilo particular utilizado, mas serão bem conhecidos a aqueles peritos na especialidade. 0 grupo protector de hidroxi mais preferido é o grupo t-butilo que pode ser removido com ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou ácido fórmico num solvente orgânico inerte apropriado. 0 solvente orgânico inerte pode ser, por exemplo, cloreto de metileno, dicloroetano, metilbenzeno ou trifluorometil benzeno. No caso da etapa de desprotecção preferida com o éster butílico di-terciário, prefere-se fazer a etapa de desprotecção em ácido trifluoroacético em cloreto de metileno a uma temperatura de desde aproximadamente 0° até 40 °C, mais preferentemente a uma temperatura de aproximadamente 0-5 °C. O produto intermediário V pode então ser recuperado e purificado por meio de procedimentos convencionais tais como cromatografia de fase reversa em coluna C-18 ou extracção de solvente. O produto intermediário V pode ser, claro, convertido por meios convencionais a um sal farmaceuticamente aceitável desejado como foi descrito anteriormente. O produto intermediário V é então misturado com uma fonte de lisina para obter o sal de mono-lisina da presente invenção.
Especificamente, o produto intermediário V é dissolvido num solvente (por exemplo, álcool de cadeia curta) para formar a solução livre de ácido. Então, a solução livre de ácido (que contém o produto intermediário V) é aquecida e tratada com uma solução aquosa de lisina (isto é, L-lisina), em que o pH é ajustado para estar entre 22 aproximadamente 3,5 e aproximadamente 6,0, preferentemente entre aproximadamente 4,2, e aproximadamente 5,5, para obter o produto final I. O intervalo de pH estreito ajuda em obter o sal de mono-lisina puro da fórmula I sem
22 contaminação da produção do sal de bis-lisina. _ RR1 NH2u .X R R1
HO—P—O I OH
Ό—A
Usina
HOOC 8 pH~ 4,5 - 5,5
NH3+ -O—p—o OH
O—A A utilização de reagente purificado III resulta em rendimentos toleravelmente baixos do intermediário IV (aproximadamente 10-35% de rendimento) na reacção anterior, resultando em rendimentos globais baixos do produto I. No entanto, quando uma fonte de ião iodo é adicionada à etapa de O-alquilação da reacção anterior, o rendimento do intermediário IV é inesperadamente aumentado a até aproximadamente 90%, assim aumentando também significativamente o rendimento do produto intermediário V. Acredita-se que a adição do ião iodo pode resultar na formação in situ do correspondente intermediário iodeto Illa da fórmula: **\íí K. R1.Λ, II Ia e essa utilização deste reagente resulta num aumento grande em rendimento do intermediário iv. Uma tentativa para substituir o intermediário pré-formado Illa directamente para o intermediário III na primeira etapa da reacção anterior, no entanto, não foi bem sucedida devido à estabilidade enormemente diminuída de reagente iodeto Illa em comparação com o intermediário cloreto III. Um método alternativo que é bem sucedido envolve a utilização de iodo na etapa de O-alquilação juntamente com o intermediário cloreto III na presença de base tal como NaH (que também 23 pode agir como um agente redutor para o iodo). Acredita-se que o iodo é reduzido a ião iodo que então converte o intermediário cloreto III in situ ao intermediário iodeto Illa para facilitar esta etapa do processo. Os exemplos a seguir mostram a etapa de O-alquilação utilizando iodo elementar que é o método preferido de levar a cabo esta reacção para conseguir o intermediário IV.
Pela formação do reagente iodeto Illa in situ por meio da adição de uma fonte de ião iodo ou por meio da reacção de iodo e reagente III na presença de base forte, 0 rendimento enormemente aumentado do intermediário IV permite que o produto intermediário V seja obtido no rendimento enormemente aumentado. Isto leva, claro, ao rendimento enormemente aumentado dos sais de mono-lisina e solvatos dos mesmos da fórmula I. A fonte de ião iodeto é preferentemente iodeto de sódio, mas pode também incluir iodeto de litio, iodeto de césio, iodeto de cádmio, iodeto de cobalto, iodeto de cobre, iodeto de rubidio, iodeto de bário, iodeto de zinco e iodeto de cálcio. Aproximadamente 2-3 equivalentes do sal de iodeto são geralmente utilizados por equivalente de composto de origem A-OH.
Quando o iodo elementar é utilizado na etapa de acoplamento, aproximadamente 0,1 a 1,0 equivalente de iodo, preferentemente 0,5 equivalente, é utilizado por equivalente de composto de origem A-OH.
As bases e os solventes que são utilizados quando iodo ou ião iodo é utilizado são os mesmos que aqueles descritos anteriormente quando o reagente III é utilizado em si.
Será entendido que onde os grupos substituintes utilizados nas reacções anteriores contêm certos grupos funcionais sensíveis a reacção tais como grupos amino ou carboxilato que poderia resultar em reacções secundárias não desejáveis, tais grupos podem ser protegidos por grupos protectores convencionais conhecidos a aqueles peritos na 24 especialidade. Os grupos protectores e métodos adequados para a sua remoção são ilustrados, por exemplo, em Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, 1991) .
Será apreciado que certos produtos dentro do âmbito da fórmula I podem ter grupos substituintes que podem resultar na formação de isómeros ópticos. Pretende-se que a presente invenção inclua dentro do seu âmbito todos de tais isómeros ópticos bem como misturas epiméricas dos mesmos, isto é, Fiou S- ou formas racémicas.
Os sais farmaceuticamente activos ou solvatos dos mesmos da presente invenção podem ser utilizados separados ou formulados como composições médicas ou farmacêuticas que compreendem, além do ingrediente triazol activo, um transportador, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas podem ser em forma sólida tal como cápsulas, comprimidos, pós, etc., ou em forma liquida tal como soluções, suspensões ou emulsões. Tais cápsulas, comprimidos, etc., podem conter uma formulação de libertação controlada. Tais formas sólidas, tais como cápsulas de gelatina ou comprimidos, podem ser preparadas em quaisquer técnicas convencionais. Por exemplo, os compostos activos podem ser incorporados numa formulação que inclui transportadores farmaceuticamente aceitáveis tais como excipientes (por exemplo, amido, lactose), ligantes (por exemplo, gelatina, celulose, goma), agentes desintegrantes (por exemplo, alginato, Primogel, e amido de milho), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, dióxido de silício), e agentes adoçantes ou aromatizantes (por exemplo, glicose, sacarose, sacarina, metil salicilato, e hortelã-pimenta). Vários revestimentos podem também ser preparados para as cápsulas e comprimidos para modificar os aromas, gostos, cores, e formas das cápsulas e comprimidos. Além disso, transportadores líquidos tais como 25 óleo gordo, água estéril, polietilenoglicóis, tensioactivos não iónicos e óleos comestíveis tais como óleos de milho, amendoim e gergelim, uma vez que são apropriados à natureza do ingrediente activo e a forma particular de administração desejada. Os adjuvantes habitualmente utilizados na preparação de composições farmacêuticas podem ser vantajosamente incluídos, tais como agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes de conservação, e antioxidantes, por exemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT e BHA. As composições podem estar em forma pronta para o uso ou em forma de pó para a reconstituição no momento da distribuição com um veículo adequado tal como água estéril.
Por exemplo, um comprimido pode ser preparado por meio de compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos podem ser preparados por meio da compressão numa máquina adequada, o ingrediente activo numa forma de livre fluxo, que inclui, mas não é limitado a, pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um transportador farmaceuticamente aceitável, que pode compreender um ou mais de um lubrificante, diluente inerte, agente tensioactivo ou dispersante, ou similares. Os comprimidos moldados podem ser feitos por meio de moldagem numa máquina adequada, uma mistura do composto em pó, humidificado com um diluente líquido inerte. A quantidade de ingrediente activo encontrada na composição pode variar dependendo da quantidade de ingrediente activo a ser administrada ao paciente.
Também, por causa dos sais de mono-lisina e/ou solvatos dos mesmos da fórmula geral I terem manejo melhorado durante o processamento devido a higroscopicidade baixa, e solubilidade boa, a presente invenção pode ser administrada como um formulação liofilizada. Também, tais propriedades permitem que a presente invenção seja administrada por uma variedade de meios. A administração no 26 presente documento significa diversos modos da mesma. Por exemplo, a administração pode ser oral, tópica ou parentérica (que inclui as técnicas de intravenosamente, intravascularmente, intraperitonealmente, subcutaneamente, intramuscularmente, intraesternalmente e infusão), em que a administração utiliza uma quantidade antifúngica ou terapêutica eficaz do composto de sal. 0 indivíduo mamífero (por exemplo, ser humano, cão, gato, cavalo, porco, etc.) pode receber tal administração oral, tópica ou parentérica quando em necessidade do mesmo.
As soluções farmacêuticas adequadas para uso injectável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injectáveis estéreis. Os aditivos incluem um ajudante de dissolução (por exemplo, salicilato de sódio, acetato de sódio), tampão (por exemplo, citrato de sódio, glicerina), agente isotonizante (por exemplo, glicose) e estabilizador (por exemplo, polietilenoglicol). As soluções ou suspensões do sal ou solvato activo como uma base livre podem ser preparadas em glicerol, líquido, polietilenoglicóis, misturas dos mesmos em óleos, ou algum outro diluente ou solvente parentericamente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos aceitáveis e solventes que podem ser utilizados são água, solução de Ringer, e solução de cloreto de sódio isotónica. Além disso, óleos estéreis, fixos são convencionalmente utilizados como um solvente ou meio de suspensão. Sob condições ordinárias de armazenagem e utilização, estas preparações contêm um conservante. Além disso, as composições para injecção podem ser preparadas em forma de dosagem unitária em ampolas ou em recipientes multi-doses e podem conter aditivos tais como agentes de suspensão, estabilizante e dispersante. Em todos os casos, a forma precisa ser estéril e precisa ser fluida ao ponto de que exista seringabilidade fácil. Precisa ser estável 27 sob as condições de fabrico e armazenagem e precisa ser conservada contra a acção contaminante de microrganismos como bactérias. 0 transportador pode ser um solvente ou meio de dispersão que contém, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e líquida polietilenoglicol), misturas adequadas dos mesmos, e óleo vegetal.
Além disso, as dosagens de administração podem variar. A dosagem a ser administrada depende, em grande parte, do composto particular que está a ser utilizado, a composição particular formulada, a via de administração, a natureza e condição do hospedeiro e o situs particular e organismo que está a ser tratado. A selecção da dosagem e via de aplicação particulares preferidas, então, é deixada a critério do médico ou veterinário e pode ser determinada por meio de métodos de rotina.
Além disso, os tempos de administração podem variar. Em geral, no entanto, os compostos de sal ou solvato podem ser administrados parentericamente ou oralmente a hospedeiros mamíferos numa quantidade de desde aproximadamente 5 mg/dia até aproximadamente 1,0 g/dia. Estas doses são exemplares do caso médio, e pode haver circunstâncias individuais onde dosagens mais altas ou mais baixas são merecidas, e tais dosagens estão dentro do âmbito desta invenção. Além disso, a administração dos compostos das presentes invenções pode ser conduzida em doses únicas ou divididas.
Quando administrados oralmente ou parentericamente, um perito na especialidade pode determinar quantidades adequadas do composto de sal e tempos de administração.
Quando administrados oralmente, as quantidades adequadas do composto de sal estão no intervalo de 85 mg a 1020 mg, e em qualquer parte desde uma vez ao dia até três vezes ao dia. 28
Quando administrados parentericamente, as quantidades adequadas do composto de sal estão no intervalo de 85 mg a 1020 mg, e em qualquer parte desde uma vez ao dia até três vezes ao dia.
Alternativamente, os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma de um supositório ou pessário, ou podem ser aplicados topicamente na forma de uma loção, solução, ou creme. Adicionalmente, podem ser incorporados (a uma concentração de até 10%) numa pomada que consiste numa cera branca ou macia, base de parafina branca junto com os estabilizadores e/ou conservantes requeridos.
Para administração tópica, a composição pode ser aplicada às áreas afectadas de duas a três vezes ao dia, ou alguma outra variação da mesma.
As formulações adequadas para administração tópica incluem preparações líquidas ou semi-líquidas adequadas para penetração através da pele (por exemplo, linimentos, loções, pomadas, cremes, ou pastas). Tais formulações tópicas podem incluir um ou mais agentes espessantes, humectantes, e/ou emolientes que incluem, mas não são limitados a goma xantana, petrolatum, cera de abelhas, ou polietilenoglicol, sorbitol, óleo mineral, lanolina, esqualeno, e similares. Por exemplo, em loções ou cremes, o sal ou solvato inventivo é suspenso ou dissolvido em, por exemplo, uma mistura de um ou mais dos seguintes: óleo mineral, monoestearato de sorbitano, um polietilenoglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água. Para formulações de pomadas que contêm o sal ou solvato activo, o ingrediente activo é suspenso ou dissolvido em, por exemplo, uma mistura com um ou mais dos seguintes: óleo mineral, petrolatum líquido, petrolatum branco, propilenoglicol, polioxietileno polioxipropileno composto, cera emulsificante e água. Uma quantidade tópica 29 adequada de ingrediente activo do sal ou solvato da presente invenção é de 0,1 mg a 150 mg administrada uma a quatro, preferentemente uma ou duas vezes diariamente. Para administração tópica, o ingrediente activo pode compreender desde 0,001% até 10% p/p, por exemplo, desde 1% até 2% em peso da formulação, embora possa compreender tanto quanto 10% p/p, mas preferentemente não mais que 5% p/p, e mais preferentemente desde 0,1% até 1% da formulação.
Os sais ou solvatos dos mesmos da presente invenção podem também ser administrados intranasalmente ou por inalação e são convenientemente distribuídos na forma de um inalador de pó seco ou uma apresentação de pulverização em aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, pulverização ou nebulizador com a utilização de um propelente adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, um hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca comercial] ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca comercial]), dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a forma de dosagem unitária pode ser determinada proporcionando uma válvula para distribuir uma quantidade dosada. O recipiente pressurizado, bomba, pulverização ou nebulizador pode conter uma solução ou suspensão do sal ou solvato activo, por exemplo, utilizando uma mistura de etanol e o propelente como o solvente, que pode adicionalmente conter um lubrificante, por exemplo, trioleato de sorbitano. As cápsulas e cartuchos (feitos, por exemplo, de gelatina) para utilização num inalador ou insuflador podem ser formulados para conter uma mistura em pó de um composto da presente invenção e uma base de pó adequada tal como lactose ou amido. Uma composição de pulverização, por exemplo, compreenderia uma solução do novo sal (ou solvato do mesmo) da fórmula I com um transportador líquido farmaceuticamente aceitável como foi mencionado 30 anteriormente. A pulverização pode ser utilizada para administrações tópicas também. A composição inalante teria também o novo sal de mono-lisina ou solvato do mesmo da fórmula I, bem como um propelente aceitável como foi mencionado anteriormente.
Os sais de mono-lisina da presente invenção, ou solvatos dos mesmos, são úteis porque possuem actividades farmacológicas em animais, que incluem particularmente mamíferos e mais particularmente, seres humanos. Especificamente, o sal ou solvatos da presente invenção são úteis para o tratamento ou prevenção de infecções fúngicas tópicas, que incluem aquelas causadas por espécies de Candida, Trichophyton, Microsporum, ou Epidermophyton. Adicionalmente, são úteis para a prevenção ou o tratamento de infecções da mucosa causadas por Candida albicans. Podem também ser utilizados na prevenção ou no tratamento de infecções fúngicas sistémicas causadas, por exemplo, por espécies de Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidiodes, Histoplasma, ou Blastomyces. A utilização dos sais ou solvatos dos mesmos da presente invenção como produtos farmacêuticos e a utilização dos compostos da invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de infecções fúngicas são também proporcionados. A avaliação in vitro das actividades antifúngicas dos compostos da presente invenção pode ser realizada por meio da determinação da concentração inibitória mínima (CIM). A CIM é a concentração do composto de teste que inibe o crescimento do microrganismo de teste. Na prática, uma série de placas de agar, cada uma tendo o composto de teste incorporado a uma concentração específica, é inoculada com uma estirpe fúngica e cada placa é então incubada durante 48 horas a 37 °C. As placas são examinadas para a presença ou ausência de crescimento fúngico, e a concentração 31 relevante é anotada. Os microrganismos que podem ser utilizados no teste incluem Candida albicans, Asperigillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis, e Torulopsos galbrata. Deve ser reconhecido que, como pró-fármacos, algum sal ou solvatos do mesmo da presente invenção pode não ser activo no teste in vitro. A avaliação in vivo de sais ou solvatos dos mesmos da presente invenção pode ser levada a cabo a uma série de níveis de doses por injecção intraperitoneal ou intravenosa ou por administração oral a ratinhos que foram inoculados com uma estirpe de fungo (por exemplo, Candida albicans). A actividade é determinada por meio da comparação da sobrevivência do grupo tratado de ratinhos em diferentes níveis de dosagens após a morte de um grupo não tratado de ratinhos. 0 nível de doses ao qual o composto de sal ou solvato de teste proporciona 50% de protecção contra o efeito letal da infecção é anotado.
Os sais de mono-lisina ou solvato dos mesmos da presente invenção inesperadamente aumentam o manejo devido a higroscopicidade baixa enquanto mantém a solubilidade boa do composto de origem antifúngico triazol e também libertam o composto bioactivo (por exemplo, funcionam como um pró-fármaco). Por exemplo, como é mostrado na Figura 2, existe <2,5% de mudança em peso para adsorção e <5% de mudança em peso para dessorção a 60% de HR para a forma de solvato de etanol. Como outro exemplo, existe <0,5% de mudança em peso para adsorção e <1% de mudança em peso a 60% de HR para o solvato de álcool isopropílico.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção, mas não são intencionados como uma limitação da mesma. As abreviações utilizadas nos exemplos são abreviações convencionais bem conhecidas a aqueles peritos na 32 especialidade. Algumas das abrev: segue: h = hora (s) ta = temperatura ambiente mmol = mmol(es) g = grama(s) THF = tetrahidrofurano mL = mililitro(s) L = litro (s) Et20 = dietil éter EtOAc = acetato de etilo TFA = ácido trifluoroacético CH2C12 = diclorometano CH3CN = acetonitrilo
Nos seguintes exemplos, todas as temperaturas são dadas em graus Centígrados (°C). Os pontos de fusão são determinados num aparelho electrotérmico e não são corrigidos. Os espectros de ressonância magnética nuclear de protão (1H RMN) são registados num espectrómetro Bruker -500, Bruker AM-300 ou um Varian Gemini 300. Todos os espectros são determinados em CDC13 ou D20 a não ser que indicados de outra maneira. Os desvios químicos são reportados em unidades δ (ppm) em relação a tetrametilsilano (TMS) ou um pico de solvente de referência e constantes de acoplamento interprotão são reportadas em Hertz (Hz) . Os padrões de divisão são designados como segue: s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; 1, pico largo; dd, dubleto de dubletos; dt, dubleto de tripletos; e d ap, dubleto aparente, etc. Os espectros de massa são registados num instrumento Kratos MS-50 ou um Finnegan 4500 utilizando ionização química directa (DCI, isobuteno), bombardeamento com átomos rápidos (FAB), ou pulverização de ião electrónico (ESI). 33 A cromatografia de camada fina analítica (TLC) é levada a cabo em placas de sílica gel pré-revestidas (6OF— 254) e visualizada utilizando luz UV, vapores de iodo, e/ou coloração por aquecimento com ácido metanólico fosfomolíbdico. A cromatografia de fase reversa é realizada numa coluna de vidro utilizando sílica gel C18 (Waters Corporation Preparative C18 125A) a pressões um tanto acima da pressão atmosférica. EXEMPLO 1
Sal de solvato de mono-lisina de etanol ((2r,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2, 4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogeno fosfato
Etapa A
Um balão de fundo redondo de 1 L seco em forno equipado com um agitador mecânico, adaptador de entrada de azoto, funil de adição de equalização de pressão instalado com um septo de borracha e a sonda de temperatura foi carregada com hidreto de sódio (2,89 g, 0,069 mol, 60%) e THF (50 mL) . A esta suspensão agitada, (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2, 4-triazol-l-il)butan-2-ol (fórmula B) (10 g, 0,023 mol) em 30 mL de THF foi adicionado gota a gota ao longo de 20 minutos a temperatura ambiente. Após a agitação durante 45 minutos, uma solução de iodo (2,99 g, 0,0115 mol) em THF (30 mL)) foi adicionada gota a gota ao longo de 10 minutos seguida 34 por adição gota a gota do composto di-terc-butil clorometil fosfato (fórmula III') (13,29 g, 0,035 mol, ~68% de pureza) ao longo de 15 minutos. A mistura de reacção foi agitada durante 4 horas a aproximadamente 41 °C para completar a reacção. O fim da reacção foi julgado por HPLC em processo.
Deitou-se a mistura de reacção em água fria com gelo (100 mL). A fase aquosa foi separada e extraida com acetato de etilo (3 x 50 mL) e o extracto orgânico combinado foi lavado com 10% de tiosulfito de sódio (50 mL), água (50 mL), salmoura (50 mL), seco em sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo pálido (22,8 g, HPLC em processo: - 97 por cento de área). O produto bruto (fórmula IV) foi utilizado "tal qual" na etapa B.
Etapa B A um balão de fundo redondo equipado com agitador magnético, banho de arrefecimento, sonda de pH e entrada-saida de N2 foi carregado o produto da Etapa A anterior (fórmula IV) (7,5 g) em CH2C12(23 mL) e arrefecido até 0 35 °C. A esta solução agitada, ácido trifluoroacético (8,8 mL) foi adicionado lentamente e agitado durante 3 h para completar a reacção. 0 fim da reacção foi julgado por HPLC em processo. Deitou-se a mistura de reacção numa solução fria de 2 N NaOH (64 mL). A mistura de reacção foi extraida com acetato de t-butilo (2 x 65 mL) para remover todas as impurezas orgânicas. A camada aquosa que contém o produto de sal bis sódio foi tratada com carvão activado (10 g) e filtrada através de um leito de Celite. O filtrado claro foi acidificado com 1 N HC1 a pH 2,5. O produto livre de ácido foi extraído em acetato de etilo (2 x 50 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com água, seca em MgS04, filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para propiciar 3,39 g de produto bruto V. Alternativamente, num aspecto preferido da presente invenção, a Etapa B pode ser realizada como um processo contínuo, cujos detalhes podem ser determinados por um perito médio na especialidade. 35
v F
Etapa C O produto obtido anteriormente V foi dissolvido em metanol (75 mL) . Com a solução livre de ácido, L-lisina (1,8 g) foi adicionada com o pH mantido a 4,2 a 5,5, e a mistura foi aquecida até 60 °C durante 4,5 h. A mistura de reacção quente foi filtrada através de um leito de Celite. O filtrado foi concentrado a aproximadamente 5 mL, 36 misturado com etanol (100 mL) e aquecido até 65 °C para cristalizar o solvato do sal de mono-lisina. O solvato foi colhido num funil Buchner e seco sob vácuo para propiciar 3,71 g do composto de solvato do titulo como um sólido cristalino.
Os dados de difracção de raios X de pós (DRXP) (veja-se a Figura 5), os dados cristalográficos de raios X de cristal único (Quadros 1-2) e os dados de espectro de ressonância magnética nuclear foram colhidos (Figuras 6A, 37 6Β, 6C), e uma curva de calorimetria exploratória diferencial (Figura 7) e curva de análise termogravimétrica (ATG) (Figura 8) foram obtidas para o Exemplo 1.
Quadro 1: Dados e refino de estrutura cristalina para o Exemplo 1
Temperatura
Comprimento de ondas
Sistema cristalino, grupo de espaço
Dimensões de célula unitária
Volume Z, Densidade calculada
Coeficiente de absorção
Tamanho do cristal intervalo Θ para colheita de dados índices de limitação
Reflexões colhidos / únicos Plenitude a Θ = 65,34 Correcção de absorção Transmissão máx. e mín. Método de refino
Dados / restrições / parâmetros Adequação do ajuste em F2 índices R finais [I>2σ(I)] índices R (todos os dados)
Parâmetro de estrutura absoluta Maior dif. entre picos e vales
293(2) K 1,54178 A
Ortorrômbico, P212121 a = 9,0314(1)A a = 90° b = 10,2534(1)A β = 90° c = 38,7048(5)Ã γ = 90° 3584,16(7) Â3 4, 1,371 Kg/m3 1,819 mm-1 0,60 x 0,18 x 0,04 mm 2,28 a 65,34° -9<=h<=10, -ll<=k<=12, 45<=1<=44 19180 / 5953 [R(int) = 0,0673] 98, 2 %
SADABS 1,000 e 0,664 Mínimos quadrados de matriz completa em F2 5953 /0/459 1,054 RI = 0,0409, wR2 = 0,1116 RI = 0,0424, wR2 = 0,1128 0,024 (18) 0,411 e -0, 273 e.Á“3 38
Quadro 2 : Coordenadas atómicas ( x 104) e parâmetros de deslocamento isotrópico equivalentes (Ã x 103) . U (eq) é definido como um terço do traço do tensor Uij ortogonizado X Y z U (eq) s (1) 6336(1) 3270(1) 1117(1) 56(1) p (1) 4609(1) 9112(1) 606 (1) 32(1) 0(1) 5748(2) 6356 (2) 1196(1) 35(1) 0(2) 5450(2) 9307(2) 907(1) 45(1) 0(3) 5863(2) 10108(2) 510(1) 44(1) 0(4) 3344(2) 9821 (2) 759(1) 52(1) 0(5) 4260(2) 8197(2) 316 (1) 42(1) N(l) 10040(2) 7579(3) 865(1) 51(1) N (2) 9863(3) 6877(3) 1409(1) 59(1) N (3) 8616 (2) 7513 (2) 1315(1) 38(1) N(4) /5365(2) 3376(2) 1734(1) 39(1) N (5) -962(4) -1128(3) 2299(1) . 82(1) F (1) 3340(2) 5337(2) 1502(1) 52(1) F (2) 1877(2) 6905 (3) 2576(1) 84(1) C (1) 8746 (3) 7918(3) 993(1) 48(1) c (2) 10662(3) 6949 (4) 1127(1) 56(1) 0(3) 7379(3) 7640(3) 1558(1) 39(1) C (4) 6300(3) 6470(2) 1544(1) 34(1) C (5) 5075(3) 6636 (3) 1812(1) 37(1) 0(6) 3697(3) 6025 (3) 1788(1) 40(1) C (7) 2616(3) 6094 (3) 2038(1) 52(1) C (8) 2931(4) 6811(4) 2328(1) 56(1) 0(9) 4238(4) 7442 (4) 2375(1) 57(1) 0(10) 5293(3) 7354(3) 2116(1) 47(1) C (11) 4713(3) 7273 (3) 1078(1) 37(1) C (12) 7153(3) 5159(3) 1604(1) 38(1) 0(13) 7825(4) 5043 (3) 1964(1) 53(1) C (14 ) 6247(3) 3974(3) 1521(1) 36(1) c (15) 5129(4) 2093(3) 1246 (1) 54(1) 39 39 C (16) 4724(3) 2303(3) 1578(1) 41(1) 40 (cont) C (17) 3590(3) 1526 (3) 1761(1) 42(1) C (18) 2757(3) 2064 (3) 2025(1) 45(1) C (19) 1603(3) 1388 (3) 2171(1) 49(1) C (20) 1272(4) 136(3) 2056(1) 50(1) C (21) 2123(4) -425 (3) 1800(1) 60(1) C (22) 3275(4) 263(3) 1654(1) 55(1) C (23) 34(4) -559 (3) 2194(1) 61(1) 0(6) 8251(2) 9133 (2) 231(1) 50(1) 0(7) 8850(2) 11116 (2) 42(1) 52(1) N (6) 11004(2) 8174(2) 159(1) 35(1) N (7) 16090(3) 11826(2) -191(1) 51(1) C (2 4 ) 9139(3) 9958(3) 114(1) 37(1) C (25) 10739(3) 9548(2) 51(1) 34(1) C (26) 11140(3) 9726(3) -329(1) 39(1) 0(27) 12792(3) 9627(3) -411(1) 38(1) C (28) 13646 (3) 10790(3) -274(1) 41(1) C (29) 15299(3) 1,0643(3) -318(1) 43(1) 0(8) 1443(4) 11736(3) 770(1) 107(1) C (30) 315(8) 11509(8) 1032(2) 143(3) C (31) 287(10) 12513(11) 1249(2) 207(5) H (30) 6577 9701 417 105(17) H(1A) 8023 8379 874 58 H(2A) 11602 6583 1111 67 H(3A) 6838 8434 1506 47 H(3B) 7770 7718 1790 47 H(7A) 1711 5674 2011 63 H(9A) 4420 7920 2575 69 H(10A) 6187 7791 2145 57 H(11A) 4152 7613 1271 45 H(11B) 4027 6856 920 45 Η(12A) 7986 5159 1441 45 Η(13A) 8340 4227 1984 80 Η(13B) 7051 5080 2134 80 41 (cont) H(13C) 8506 5748 2001 80 H(15A) 4796 1408 1108 65 H(18A) 2982 2896 2105 54 Η(19A) 1044 1767 2346 58 H(2lA) 1918 -1268 1725 72 Η(22A) 3848 -123 1483 66 H(6NA) 11944 7965 119 67(11) Η(6NB) 10414 7645 39 50(9) H(6NC) 10812 8091 384 39(8) Η(7NA) 16088 12436 -358 105(17) Η(7NB) 17029 11620 -136 79(12) H(7NC) 15625 12139 -3 102(16) Η(25A) 11384 10114 189 41 H(2 6A) 10788 10575 -404 47 H(2 6B) 10618 9073 -463 47 H(2 7A) 13186 8834 -310 45 H(2 7B) 12924 9573 -660 45 Η(28A) 13322 11570 -393 49 Η(28B) 13423 10900 -30 49 H(2 9A) 15637 9886 -190 52 H(29B) 15527 10507 -560 52 H (8 0) 2012 11076 777 130(20) H(3 OA) -645 11410 923 172 H (3 OB) 535 10713 1157 172 H(3 IA) -447 12360 1424 310 H (3 lB) 4 6 13294 1124 310 H (31C) 1241 12608 1355 310 EXEMPLO 2 Sal de mono-lisina de 1-( (2S, 3S) - U) 1 1 !4-(4-(4-(( (3S)-5- ,4-triazol- l-il)metil)-5-(2, 4-difluorofenil)- tetrahidro-furan-3- il)metoxi)fenil)piperazin-l-il)fenil)-5- oxo-4,5- dihidro-1,2 ,4-triazol-l-il)pentan- -2-iloxi)metil dihidrogeno fosfato 42 A Etapa A do Exemplo 1 é repetida, excepto em que o composto a seguir é utilizado no lugar do composto da fórmula B:
0 produto bruto do composto da fórmula IV' é obtido e utilizado "tal qual" na etapa B:
A Etapa B do Exemplo 1 é repetida, excepto em que o composto da fórmula IV' é utilizado no lugar do composto da fórmula IV. 0 produto bruto V' é feito:
43 A Etapa C do Exemplo 1 é repetida, excepto em que o composto da fórmula V' é utilizado no lugar do composto da fórmula V para fazer o composto de sal de mono-lisina:
EXEMPLO 3
Sal de mono-lisina de ( (2.R, 3R) -3-(3-( (E) -4-(2,2, 3,3, -tetrafluoropropoxi)styril)-1H-1,2,4-triazol-l-il) -2-(2,4-difluorofenil)-1-(lfl-1,2, 4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metil dihidroqeno fosfato A Etapa A do Exemplo 1 é repetida, excepto em que o composto a seguir é utilizado no lugar do composto da fórmula B: 44
0 produto bruto do composto da fórmula IV" é obtido e utilizado "tal qual" na etapa B:
A Etapa B do Exemplo 1 é repetida, excepto em que o composto da fórmula IV" é utilizado no lugar do composto da fórmula IV. 0 produto bruto V" é feito:
A Etapa C do Exemplo 1 é repetida, excepto em que o composto da fórmula V" é utilizado no lugar do composto fórmula V para fazer o composto de sal de mono-lisina: 45
EXEMPLO 4
Sal de mono-lisina de 1-((25,35)-3-(4-(4-(4-(4-(((35)-5-((1H-1,2,4-triazol-l-il)metil)-5-(2,4-di£luoro£enil)-tetrahidro-furan-3-il)metoxi)fenil)piperazin-l-il)fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-l,2,4-triazol-l-il)pentan-2-iloxi)propil dihidrogeno fosfato A Etapa A do Exemplo 1 é repetida, excepto em que o composto a seguir é utilizado no lugar do composto da fórmula B:
ÕH 0 produto bruto do composto da fórmula IV"' é obtido, em que R1 do intermediário cloreto III etilo e R é hidrogénio, e utilizada "tal qual" na etapa B: 46
A Etapa B do Exemplo 1 é repetida, excepto em que o composto da fórmula IV"' é utilizado no lugar do composto da fórmula IV. 0 produto bruto V"' é feito:
OH I P—OH II 0 A Etapa C do Exemplo 1 é repetida, excepto em que o composto da fórmula V"' é utilizado no lugar do composto da fórmula V para fazer o composto de sal de mono-lisina: 47
EXEMPLO 5
Sal de solvato de mono-lisina de álcool isopropílico ((2Rr3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-Ir2,4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metll dihidrogeno fosfato
As Etapas A, B e C do Exemplo 1 foram repetidas, excepto em que o filtrado na etapa C foi concentrado e misturado com álcool isopropílico (100 mL) e aquecido até 65 °C para cristalizar o solvato do sal de mono-lisina. O solvato foi colhido num funil Buchner e seco sob vácuo para obter o composto de solvato do título como um sólido cristalino.
Os dados de DRXP (veja-se a Figura 9), os dados cristalográficos de raios X de cristal único (Quadros 3-4) foram colhidos, e uma curva de CED (Figura 10) e curva de ATG (Figura 11) foram obtidos para o Exemplo 5. 48
Quadro 3: Dados e refino de estrutura cristalina para o
Exemplo 5
Temperatura Comprimento de ondas Sistema cristalino, grupo de espaço Dimensões de célula unitária
Volume Z, Densidade calculada Coeficiente de absorção Tamanho do cristal intervalo Θ para colheita de dados índices de limitação
Reflexões colhidos / únicos Plenitude a Θ = 65,29 Correcção de absorção Transmissão máx. e min. Método de refino
Dados / restrições / parâmetros Adequação do ajuste em F2 índices R finais [I> 2 σ(I) ] índices R (todos os dados)
Parâmetro de estrutura absoluta Maior dif. entre picos e vales 293(2) K 1,54178 Ã
Ortorrômbico, 'P212121 a = 9,0716(3)Ã α = 90° b = 10,3611(3) Ã β = 90° c = 38,6521(11)Ã γ = 90° 3632,98(19) Ã3 4, 1,378 Kg/m3 1, 805 mm-1 0,40 x 0,18 x 0,10 mm 2,29 a 65,29° -10<=h<=10, -12<=k<=ll, 45<=1<=45 19302 / 5801 [R(int) = 0,0757] 98,0%
SADABS 1,000 e 0,631 Mínimos quadrados de matriz completa em F2 58 01 / 0 / 468 1, 078 RI = o, 0493 , wR2 = o, 1354 RI = 0, 0522 , wR2 = o, 1375 0, 03 (2) 1, 253 e -o, 371 e .Ã-3 49
Quadro 4 : Coordenadas atómicas ( x 104) e parâmetros de deslocamento isotrópico equivalentes (Á x 103) . U (eq) é definido como um terço do traço do tensor Uij ortogonizado X Y z U (eq) S (1) 6247(1) 3328(1) 1114(1) 48(1) p (1) 4521(1) 9094(1) 613(1) 29(1) 0(1) 5671 (2) 6364(2) 1202 (1) 31(1) 0(2) 5343(3) 8315(2) 921(1) 40(1) 0(3) 5766 (3) 10084(2) 519(1) 40(1) 0(4) 3249(3) 9801(3) 760(1) 47(1) 0(5) 4198(3) 8179(2) 325(1) 40(1) N(l) 9942(3) 7464(3) 862(1) 41(1) N (2) 9831(3) 6952(4) 1425(1) 53(1) N (3) 8541(3) 7483(3) 1317(1) 33(1) N (4) 5383(3) 3368(3) 1740(1) 34(1) N(5) -796 (5) -1240(5) 2303(1) 86(1) F (1) 3316 (3) 5308(3) 1514(1) 66(1) F (2) 1871(3) 6753(3) 2596(1) 83(1) C (1) 8637(4) 7775(4) 984(1) 40(1) c (2) 10609(4) 6972(5) 1139(1) 53(1) 0(3) 7316(4) 7631(3) 1559(1) 34(1) C (4) 6229(3) 6476(3) 1550(1) 28(1) C(5) 5032(3) 6616 (3) 1821(1) 31(1) C (6) 3676(4) 5989(4) 1798(1) 37(1) C (7) 2606(4) 6016(4) 2051(1) 49(1) C (8) 2911(5) 6711(5) 2344(1) 53(1) C (9) 4180(4) 7359(5) 2388(1) 51(1) 0(10) 5241(4) 7331(4) 2130(1) 45(1) C (11) 4637(4) 7271(3) 1085(1) 34(1) C (12) 7096(4) 5183(3) 1604(1) 34(1) C (13) 7783(4) 5075(4) 1964(1) 48(1) C (14) 6207(4) 3996(3) 1520(1) 31(1) c (15) 5132(5) 2120(4) 1248(1) 45(1) C (16) 4761(4) 2293(3) 1586(1) 36(1) 50 (cont) C (17) 3677(4) 1497(3) 1775(1) 36(1) C (18) 2777(4) 2025(4) 2025(1) 42(1) C (19) 1640(5) 1323(4) 2169(1) 45(1) C (20) 1400(5) 69(4) 2063(1) 44 (1) C (21) 2327(5) -495(4) 1822(1) 49(1) C (22) 3453(5) 219(4) 1679(1) 46(1) C (23) 170 (5) -667(4) 2200(1) 57(1) 0(6) 8154(3) 9113(3) 240(1) 45(1) 0(7) 8763(3) 11091(2) 58(1) 47(1) N (6) 10897(3) 8162(3) 162(1) 32(1) N (7) 16016 (3) 11822(3) -191(1) 48(1) C (2 4 ) 9044(4) 9935(3) 126(1) 33(1) C (25) 10647(4) 9530(3) 64(1) 28(1) C (26) 11053(4) 9738(3) -318(1) 34(1) 0(27) 12697(4) 9652(3) -396(1) 34(1) C (28) 13566(4) 10807(3) -257(1) 37(1) C (29) 15198(4) 10632(3) -300(1) 39(1) 0(8) 1614(4) 11897(3) 792(1) 83(1) C (30) 829(6) 11841(5) 1115(1) 75(2) C (31) 497(7) 13146(6) 1234(2) 91(2) C (32) -444(9) 10990(7) 1078(3) 134(3) H (30) 6716 9809 413 61(13) Η (IA) 7885 8148 855 47 H(2A) 11570 6 660 1130 6 4 H(3A) 6783 8416 1504 40 H(3B) 7706 7720 1791 40 H(7A) 1716 5582 2024 58 H(9A) 4345 7823 2591 62 H(10A) 6112 7792 2160 54 H(11A) 4065 7586 1279 40 H(11B) 3966 6860 924 40 Η(12A) 7918 5199 1439 41 Η(13A) 8297 4268 1984 72 51 2136 72 1999 72 1111 54 2098 50 2336 55 1757 59 1515 55 378 20(8) 155 35(10) 14 59(13) -77 42(11) -377 73(16) -50 140(30) 207 34 -456 40 -389 40 -644 41 -295 41 -378 44 -13 44 -162 47 -541 47 752 95(19) 1286 90 1261 137 1452 137 1066 137 1012 201 903 201 1294 201 Η(13B) 7021 Η(13C) 8463 Η(15Α) 4819 Η(18Α) 2938 Η(19Α) 1037 Η(2 ΙΑ) 2190 Η(22Α) 4071 Η(6ΝΑ) 10559 Η(6ΝΒ) 11867 Η(6NC) 10409 Η(7ΝΑ) 16843 Η(7ΝΒ) 16251 Η(7NC) 15435 Η(25Α) 11288 Η(26Α) 10541 Η (2 6 Β) 10701 Η(2 7Α) 12835 Η (2 7Β) 13087 Η(28Α) 13259 Η(2 8Β) 13344 Η(2 9Α) 15524 Η(29Β) 15415 Η (80) 2172 Η(3 0Α) 1489 Η(3 ΙΑ) 1398 Η(31Β) -8 Η(31C) -118 Η(32Α) -116 Η(32Β) -1090 Η(32C) -962 52 EXEMPLO 6
Sal de solvato de mono-lisina de álcool n-propílico de ((2R, 3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(lfl-1,2, 4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metil dlhldroqeno fosfato
As Etapas A, B e C do Exemplo 1 foram repetidas, excepto em que o filtrado na etapa C foi concentrado e misturado com álcool n-propílico (100 mL) e aquecido até 65 °C para cristalizar o solvato do sal de mono-lisina. O solvato foi colhido num funil Buchner e seco sob vácuo para obter o composto de solvato do título como um sólido cristalino.
Os dados de DRXP (veja-se a Figura 12), os dados cristalográficos de raios X de cristal único (Quadros 5-6) foram colhidos, e um CED (Figura 13) e curva de ATG (Figura 14) foram obtidos para o Exemplo 6.
Quadro 5: Dados e refino de estrutura cristalina para o
Exemplo 6
Temperatura 293(2) K
Comprimento de ondas 1,54178 A
Sistema cristalino, grupo de espaço Ortorrômbico, P212121
Dimensões de célula unitária Volume Z, Densidade calculada Coeficiente de absorção Tamanho do cristal Intervalo Θ para colheita de índices de limitação a = 9,0728(1)A α = 90° b = 10,3764(1)A β = 90° c = 38,7396(5)Á γ = 90° 3647,06(7) Ã3 4, 1,373 Kg/m3 1, 798 mm1 0,25 x 0,15 x 0,10 mm s 2,28a 65,20° -9<=h<=10, -ll<=k<=ll, 45<=1<=41 53 53 19537 / 6047 [R(int) = 0,0742]
Reflexões colhidos / únicos Plenitude a Θ = 65,34 Correcção de absorção Transmissão máx. e mín. Método de refino 98.0 %
SADABS 1.000 e 0,740 Mínimos quadrados de matriz completa em F2 6047 /0/465 1,050
Dados / restrições / parâmetros Adequação do ajuste em F2 índices R índices R Parâmetro Maior dif. Quadro 6 finais [1>2σ(I)] (todos os dados) de estrutura absoluta entre picos e vales : Coordenadas atómicas RI = 0,0526, wR2 = 0,1449 RI = 0,0539, wR2 = 0,1462 0,04(2) 0,910 e -0,312 e.Ã~3 ( x 104) e parâmetros de deslocamento isotrópico equivalentes (Á X 103) . U(eq) é definido como um terço do traço do tensor Uii ortogonizado X Y z U (eq) S (1) 6078(1) 3387(1) 1093(1) 50(1) p (1) 4526(1) 9111(1) 606(1) 29(1) 0(1) 5639(2) 6391 (2) 1196(1) 32(1) 0(2) 5337(3) 8336 (2) 918(1) 42(1) 0(3) 5784(3) 10080(2) 506(1) 41(1) 0(4) 3260(3) 9840 (3) 752(1) 48(1) 0(5) 4181(3) 8185 (2) 320(1) 40(1) N (1) 9928(3) 7531 (3) 862(1) 45(1) N(2) 9784(3) 6867(4) 1416(1) 56(1) N (3) 8526(3) 7473 (3) 1314(1) 35(1) N(4) 5304(3) 3359 (3) 1727(1) 35(1) N (5) -775(5) -1299(4) 2310(1) 82(1) F (1) 3256(3) 5349 (2) 1502(1) 60(1) F (2) 1865(3) 6725(3) 2594(1) 81(1) C(l) 8632(4) 7860(4) 989(1) 41(1) C (2) 10577(4) 6925 (5) 1128(1) 55(1) C (3) 7292(4) 7610 (3) 1558(1) 36(1) 54 (cont) c (4 ) 6205(3) 6466 (3) 1542(1) . 29(1) C(5) 4990(3) 6613(3) 1816(1) 33(1) C (6) 36355(4) 6002(3) 1790(1) 37(1) C (7) 2571(4) 6012(4) 2042(1) 50(1) C (8) 2883(4) 6693(5) 2339(1) 54(1) C (9) 4161(5) 7343(5) 2388(1) 56(1) C (10) 5201(4) 7306(4) 2123(1) 44(1) C (11) 4612(4) 7294(3) 1080(1) 33(1) C (12) 7030(3) 5164(3) 1592(1) 34(1) C (13) 7723(5) 5021(4) 1952(1) 50(1) C (14 ) 6101(4) 4001(3) 1506(1) 33(1) C (15) 4935(5) 2194(4) 1222(1) 49(1) c (16) 4622(4) 2330(3) 1566(1) 35(1) C (17) 3582(4) 1499(3) 1759(1) 36(1) C (18) 2760(4) 1997(3) 2031(1) 41(1) C (19) 1681(4) 1265(4) 2184(1) 47(1) C (20) 1400(4) 8 (3) 2064 (1) 43 (1) C (21) 2230 (5) -496 (4) 1802 (1) 51(1) C (22) 3313(5) 234(3) 1646(1) 49(1) C (23) 203(5) -729(4) 2209(1) 56(1) 0(6) 8147(3) 9104(3) 230(1) 46(1) 0(7) 8741(3) 11066(2) 42(1) 50(1) N(6) 10896 (3) 8158(2) 159(1) 32(1) N(7) 15977(3) 11804(3) -178(1) 50(1) C (2 4 ) 9035(3) 9923(3) 114(1) 33(1) C (25) 10645 (3) 9514(3) 54(1) 29(1) C (26) 11055(4) 9707(3) -326(1) 36(1) 0(27) 12704 (4) 9646 (3) -403(1) 35(1) C (28) 13546 (4) 10785(3) -260(1) 38(1) C (29) 15176 (4) 10662(3) -317(1) 40(1) 0(8) 1348(4) 11714(3) 751(1) 81(1) C (30) 88 (7) 11246 (6) 952 (2) 90(2) C (31) -80(8) 11882(8) 1265(2) 105(2) C (32) -1357(11) 11214 (9) 1478 (2) 144(4) 55 Η (30) 6537 Η(ΙΑ) 7901 Η(2Α) 11516 Η(3Α) 6765 Η(3Β) 7682 Η(7Α) 1681 Η(9Α) 4338 Η(10Α) 6075 Η(1ΙΑ) 4040 Η(11Β) 3942 Η(12Α) 7849 Η(13Α) 8219 Η(13Β) 6964 Η(13C) 8419 Η(15Α) 4573 Η(18Α) 2941 Η(19Α) 1136 Η(2 ΙΑ) 2061 Η(22Α) 3866 Η(6ΝΑ) 10650 Η(6ΝΒ) 11844 Η(6NC) 10348 Η(7ΝΑ) 15617 Η(7ΝΒ) 15847 Η(7NC) 16945 Η(25Α) 11282 Η(2 6Α) 10561 Η(2 6 Β) 10685 Η(2 7Α) 13104 Η(2 7Β) 12846 Η(2 8Α) 13196 Η(2 8Β) 13354 Η(2 9Α) 15533 Η(2 9Β) 15371 388 120(30 869 49 1113 66 1507 43 1791 43 2014 60 2590 67 2151 53 1274 40 918 40 1427 41 1967 75 2124 75 1989 75 1080 59 2110 49 2366 56 1727 61 1466 59 380 20(7) 131 58(13) 29 41(10) 32 61 -321 61 -160 61 194 35 -462 43 -401 43 -305 42 -651 42 -369 45 -14 45 -205 48 -562 48 56 (cont) H (80) 2096 11228 727 140 (30) H(3 0A) -804 11354 817 108 H(3 0B) 213 10332 996 108 H(3 IA) -322 12780 1225 127 H(3lB) 834 11846 1395 127 Η(32A) -1497 11663 1692 216 Η(32B) -1095 10334 1524 216 H(32C) -2253 11238 1346 216 EXEMPLO COMPARATIVO 1 Sal de bis-lisina de (2R,3R)-3-[4- (4-cianofenil) i tiazol-2- il]-2-(2,4-difluorofenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-[(dihidrogeno fosfonoxi)metoxi]butano 0 produto obtido anteriormente da fórmula V a partir do Exemplo 1, após as Etapas A e B, foi dissolvido em metanol (75 mL). A esta, L-lisina (1,8 g) foi adicionada, o pH mantido a 7,0 a 9,0, e a mistura aquecida até 60 °C durante 4,5 h. A mistura de reacção quente foi filtrada através de um leito de Celite. O filtrado foi concentrado a aproximadamente 5 mL, misturado com etanol (100 mL) e aquecido até 65 °C para cristalizar o sal de bis lisina. O sal foi colhido num funil Buchner e seco sob vácuo para propiciar 3,71 g do composto do título como um sólido cristalino branco pérola. EXEMPLO COMPARATIVO 2
Sal de di-tris de (2R, 3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2, 4-difluorofenil)-1-(lfl-1,2,4-triazol-l-il)-2-[(dihidrogeno fosfonoxi)metoxi]butano O Exemplo Comparativo 1 (10 g, 11,3 mmol) foi dissolvido em água. 22,6 mL de 1 N HC1 são adicionados até pH 2,65, e 70 mL de acetato de etilo para a extracção. A mistura foi lavada com 70 mL de água. O ácido livre na camada de EtOAc foi separado, em que a camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL X 2), a camada de EtOAc foi 57 concentrada a vácuo para propiciar 380 mg de sólido vítreo. 2,596 g de sal de tris amina em 3,6 mL de água (70-80 °C) foi adicionado. Uma suspensão leitosa foi obtida. A mistura de reacção foi aquecida até 50-55 °C durante 2 h, arrefecida até ta e agitada durante 18 h. Seguiu-se a filtração e enxaguadela com EtOAc. O sal de di-tris foi colhido num funil Buchner e seco sob vácuo para propiciar 7,92 g do composto como um sólido cristalino branco pérola. EXEMPLO COMPARATIVO 3
Sal_de_terc-butil_amina_de_(2R, 3R) -3- [4— (4— cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(lfl-1,2,4-triazol-l-il)-2-[(di-hidrogeno fosfonoxi)metoxi]butano
Uma solução do produto IV do Exemplo 1, após as Etapas A e B, foi dissolvida em 50 mL de acetato de etilo e a esta foi adicionado t-butil amina (5,3 mL) sob azoto. A mistura de reacção foi agitada a 40 'C durante aproximadamente 1 hora para cristalizar o produto. O sal de bis t-butil amina foi colhido num funil Buchner e seco sob vácuo para propiciar 2,21 g do composto como um sólido cristalino branco pérola. EXEMPLO COMPARATIVO 4
Sal de sódio de (2R, 3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2, 4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-[(dihidroqeno fosfonoxi)metoxi]butano
i 58
Etapa A
A uma solução de (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)butan-2-ol, 2, (8,74 g, 20 mmol) em THF (40 mL) sob uma atmosfera de azoto foi adicionado hidreto de sódio (0,80 g, 60% em óleo, 20 mmol) a ta. A mistura resultante foi agitada a ta durante 0,25 h e então di-terc-butil clorometil fosfato, 3 (10,3 g, 40 mmol) é adicionado. A mistura de reacção foi aquecida até 50 °C durante 16 h. A mistura de reacção foi então permitida arrefecer até ta e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em Et20 e é lavado com H20 e salmoura. A camada orgânica foi seca em MgS04 e é concentrada sob pressão reduzida para obter 17,0 g de composto bruto, 4, como uma goma. Uma porção pequena deste composto bruto foi purificada por meio de cromatografia de fase reversa em C-18. A coluna foi eluida com 30% de CH3CN/H20, 38% de CH3CN/H20, 45% de CH3CN/H20 e então 50% de CH3CN/H20. O produto que contém fracções é concentrado sob pressão reduzida a fim de remover CH3CN. A camada aquosa resultante foi então extraída com Et20. As camadas de Et20 são lavadas com salmoura, secas e concentradas sob pressão reduzida para propiciar o composto purificado, 4, como um sólido branco. Os dados de espectros são como segue: 1H RMN (300 MHz, CDC13) : 8 8,35 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J = 9), 7,76 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J = 9), 7,63 (s, 1H), 7, 36-7,27 (m, 1H), 6,86-6, 78 (m, 2H), 5,53 59 (dd, 1H, J = 28,6), 5,53 (dd, 1H, J = 9,6), 5,17 (d, 1H, J = 15), 5,03 (d, 1H, J = 15), 4,01 (q, 1H, J = 7), 1,47 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,37 (d, 3H, J = 7). MS [ESI+ (M+H)+] 660,2 obs.
Etapa B
O (2R, 3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il] -2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2-[(di-terc-butilo fosfonoxi)metoxi]butano bruto, 4, (17 g) foi dissolvido em CH2C12 (100 mL). A esta solução foi adicionado TFA (50 mL) e a mistura de reacção foi agitada a ta durante 0,25 h. A mistura de reacção foi então concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado H20 (200 mL), Et20 (100 mL) e EtOAc (100 mL) . O pH da camada aquosa foi ajustado até 7,6 por meio da adição de Na2C03 sólido e então as camadas orgânicas e aquosas são separadas. A camada aquosa foi então submetida a cromatografia de fase reversa em 400 g de C-18 eluído com H20 a 5% de CH3CN/H20. O produto que contém fracções é concentrado sob pressão reduzida, congelado e liofilizado para propiciar 1,5 g do composto, 1, como um sólido branco. (1,5 g, 12% ao longo de duas etapas). Os dados de espectros são como segue: 1H RMN (500 MHz, D20) δ 8,91 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (d, 2H, J = 8), 7,80 (s, 1H), 7,77 (d, 2H, J = 8), 7,21 (dd, 1H, J = 15,9), 6,99 (ddd, 1H, J = = 9,9,2), 6,91 (ddd, 1H, J = 9,9,2), 5,35 (dd, 1H, J = 6 ,6), 5,29 (d, 1H, J = : 15), 5,21 (dd, 1H, J = : 6,6), 5,19 (d, 1H, J = 15), 3,86 (q, 1H, J = 60 7), e 1,35 (d, 3H, J = 7); MS [(ESI- (M-H)- 546,1]; Calcd Anal. para C23Hl8F2N505SlPl/Na2/3,5 H20: C, 42,21: H, 3,85: N, 10,70: Na, 7,03. Encontrado: C, 42,32: H, 3,83: N, 10,60: Na, 7,04. O di-terc-butil clorometil fosfato, 3, pode ser feito por quaisquer dos seguintes métodos. Método 1 O di-t-butilo fosfato de prata (6,34 g, 20 mmol), que é preparado misturando di-t-butil fosfato (obtido a partir de di-t-butil fosfito pelo método de Zwierzak e Kluba, Tetrahedron, Vol. 27, 3163 (1971)) com um equivalente de carbonato de prata em 50% de acetonitrilo aquoso e liofilizando até secura, é colocado junto com cloroiodometano (35 g, 200 mmol) em benzeno e agitado a temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reacção é filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado em silica e eluido com 2:1 hexanos-acetato de etilo. As fracções apropriadas são concentradas até secura - para obter o composto subintitulado 3 (3,7 g, 71% de rendimento): 1H RMN (CDC13) δ 5,63 (d, 2H, J = 17), 1,51 (s, 18H); MS (MH+ = 259). Método 2
Tetrabutilamónio di-t-butil fosfato é preparado por meio da dissolução de di-t-butil fosfato [20g, 94 mmol (obtido a partir de di-t-butil fosfito pelo método de Zwierzak e Kluba, Tetrahedron, Vol. 27, 3163 (1971)] em hidróxido metanólico de tetrabutilamónio (47 mL de solução a 1 M, 47 mmol) . A mistura de reacção tem uma temperatura de 23 °C e pH de 4,33. O pH da mistura de reacção é ajustado a 6,5-7,0 por meio da adição de hidróxido metanólico de tetrabutilamónio (48 mL de solução a 1 M, 48 mmol) ao longo de 0,2 h. A mistura de reacção é agitada durante 0,5 h a aproximadamente 26 "C e então é concentrada sob pressão reduzida a uma temperatura de banho abaixo de 40 °C. O resíduo bruto é tornado azeotrópico três vezes por 61 meio da adição de tolueno (3x100 mL) e então a mistura é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto é então triturado em hexanos frios (0 °C) durante lhe então o sólido é colhido por meio de filtração, lavado com uma quantidade minima de hexanos frios e seco para dar uma primeira colheita de tetrabutilamónio di-t-butil fosfato como um sólido branco. (24,0 g) . O licor mãe é concentrado sob pressão reduzida e então triturado em hexanos frios (20 mL) durante 1 h. O sólido é colhido por meio de filtração, lavado com uma quantidade minima de hexanos frios e seco para dar uma segunda colheita de tetrabutilamónio di-t-butil fosfato como um sólido branco. [(8,5 g), 32,5 g total (77%)]. Uma solução de tetrabutilamónio di-t-butil fosfato (218 g, 480 mmol) em benzeno (200 mL) é adicionada gota a gota a cloroiodometano agitado (800 g, 4535 mmol) ao longo de 1,5 h a ta. A mistura de reacção é agitada durante mais 1,5 h a ta e então é concentrada sob pressão reduzida. O residuo oleoso é dissolvido em Et20 e filtrado para remover os sólidos brancos que precipitaram. A camada orgânica é lavada com NaHC03 saturado e H20/salmoura (1/1). A camada orgânica é então seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para render um óleo castanho avermelhado (320 g). O óleo castanho avermelhado é submetido a cromatografia em sílica gel (800 g) eluído com 20% de EtOAc/Hexanos, 25% de EtOAc/Hexanos então 30% de EtOAc/Hexanos. O produto que contém fracções é concentrado sob pressão reduzida para render um óleo dourado. O óleo é diluído com CH2C12 (30 mL), concentrado sob pressão reduzida e então seco sob vácuo para render o composto 3 (61,3 g, 49% de rendimento). 1H RMN (Benzeno-d6) 8 5,20 (2H, d, J = 15), 1,22 (18H, s) . Método 3
Iodoclorometano (974 g, 402 mL, 5,53 mol) a 25 °C é tratado com tetrabutilamónio di-t-butilfosfato (250 g, 0,553 mol). O fosfato é adicionado porção a porção ao longo 62 de 10 minutos. A mistura heterogénea torna-se uma solução rosa clara após aproximadamente 15 minutos. A mistura é agitada durante três horas, e o iodoclorometano é então removido por meio de evaporação rotatória com uma temperatura de banho de <30 °C. O residuo é levado em 1 L de t-butilo metil éter e agitado durante 15 minutos para precipitar o subproduto iodeto de tetrabutilamónio. Iodeto de tetrabutilamónio é removido por meio de filtração a vácuo através de um funil de vidro sinterizado. O filtrado é concentrado por meio de evaporação rotatória a um óleo que contém uma mistura 5:1 de 3" e impureza de dimero indesejado: T t O » \
O r A mistura pode ser purificada por uma cromatografia em silica gel para obter 3 como composto puro em ~60% de rendimento como um óleo.
Dados cristalinos e Propriedades Fisico-Quimicas
Cristais únicos de formas de solvato para os sais de mono-lisina são analisados por meio de cristalografia, e o solvato de etanol e solvato de álcool n-propilico encontram-se isomorfos com o solvato de álcool isopropilico (Quadro 7).
Quadro 7: Dados cristalinos
Composto de Solvato Locais de Solvente para Z' Solvente % (p/p) Z' Vm Grupo de espaço ^calc g/cc Solubilidade (mg/ ml) Sal de mono- EtOH 5,9 4 896 P212121 1, 371 >200 lisina (etanol) 63 (continuação)
Composto de Solvato Locais de Solvente para Z' Solvente % (p/p) Z' Vm Grupo de espaço ^calc g/cc Solubilidade (mg/ ml) Sal de mono-lisina (álcool isopropilico) iPA LO 4 908 P212121. 1, 378 Sal de mono-lisina (álcool n-propílico) nPA 7,5 4 911 P212121 1,373 0 solvato obtido do sal de mono-lisina de ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2, 4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogeno fosfato é aumentado de escala e completamente caracterizado. As Propriedades Fisico-Quimicas que incluem a solubilidade, estabilidade, absorção de humidade, compactação, etc., são avaliadas e comparadas com o sal de bis-lisina do Exemplo
Comparativo 1. 0 sal de mono-lisina ou solvato do mesmo demonstra higroscopicidade enormemente melhorada (Figuras 1, 2), especialmente em valores de HR mais altos (50% de absorção em relação ao sal de bis-lisina do Exemplo Comparativo 1 a 90% de HR) . Por exemplo, o Exemplo Comparativo 1 tem aproximadamente 10% de mudança em peso a 60% de HR (Fig. 1), ao passo que o Exemplo 1 tem aproximadamente 2-2,5% de mudança em peso no mesmo nivel de humidade (Fig. 2) . Na média, o sal de mono-lisina ou solvato do mesmo tem melhor estabilidade sobre a forma de bis-lisina (Fig. 4).
Dados de absorção de humidade com o solvato de álcool isopropilico mostram melhoras mais altas (Figura 3) . Por 64 exemplo, existe menos de 1% de mudança em peso a 60% de HR (Fig. 3).
Também, o Exemplo 1 retém uma solubilidade aquosa alta (>200 mg/mL) similar a esta do sal de bis-lisina do Exemplo Comparativo 1.
Os cristais de sal de mono-lisina ou solvato do mesmo são crescidos com facilidade e exibem uma morfologia mais desejada. Os estudos físico-químicos ilustram solução superior e estabilidade física em comparação com o sal de bis-lisina. Com base nos dados de estabilidade de 2 semanas colhidos com material armazenado sob condições de estabilidade rigorosas, o solvato cristalino de etanol mostra estabilidade boa a humidade relativa baixa e a temperaturas altas (Quadro 8) com degradação mínima a 40 °C/75% de HR (aberto e fechado). Nenhuma degradação é vista sob quaisquer outras condições de armazenagem. A higroscopicidade baixa da presente invenção por sua vez propicia estabilidade física e manejo de material que tornam os sais de mono-lisina da fórmula I e os solvatos dos mesmos adequados como sólidos orais bem como em formas de dosagem intravenosas (Quadro 8). Outra vantagem maior do sal de mono-lisina ou solvato, além da sua estabilidade física aumentada, é a carga reduzida de fármaco e consequentemente melhor processabilidade.
Quadro 8: Estabilidade física de Solvato do Exemplo 1
Condiçoes de armazenagem Inicial 5 Dias 1 Semana 2 Semanas Por cento de área (AP como derivado de éter de fosfonoxoximetilo de ravuconazol) 99,56 5o C 99, 59 98, 47 99, 60 25° C/60% de HR (Aberto) 99, 61 99, 65 99, 42 65 (continuação)
Condições de armazenagem Inicial 5 Dias 1 Semana 2 Semanas Por cento de área (AP como derivado de éter de fosfonoxoximetilo de ravuconazol) 25° C/60% de HR(Fechado) 99, 59 99,66 99, 21 40° C/75% de HR (Aberto) 98, 97 98, 76 96,90 40° C/75% de HR (Fechado) 99, 20 99, 05 97, 90 Oh O O 99, 70 99, 70 99, 73 HIL/UV (Controlado) 99, 60 99, 64 99, 68 HIL/UV (Exposto) 99, 61 98, 68 99, 68 EXEMPLOS 7-9
Os Exemplos 1-3 são utilizados para fazer composições farmacêuticas dos Exemplos 4-6 como segue. EXEMPLO 7 2.5 mg do composto do Exemplo 1 é misturado com amido, manitol, celulose microcristalina e estearato de magnésio, em que ingredientes e quantidades adequadas podem ser determinados por um perito médio na especialidade, e então compactados para formar um comprimido. EXEMPLO 8 2.5 mg do composto do Exemplo 2 é convertido na forma liofilizada, misturado com água estéril, óleo vegetal e polietilenoglicol, em que ingredientes e quantidades adequadas podem ser determinados por um perito médio na especialidade, para produzir uma solução farmacêutica. EXEMPLO 9 66 2,5 mg do composto do Exemplo 3 é misturado com óleo mineral, propilenoglicol, petrolatum líquido, cera emulsificante e água (ingrediente activo é aproximadamente 0,01% p/p de 1% em peso da formulação), em que ingredientes e quantidades adequadas podem ser determinados por um perito médio na especialidade, para produzir uma pomada cerosa. EXEMPLOS 10-12
Os Exemplos 7-9 são administrados a um sujeito como segue. EXEMPLO 10 O Exemplo 7 é administrado oralmente duas vezes ao dia a um primeiro conjunto de ratinhos que são infectados sistemicamente com Candida albicans para a duração de duas semanas. Outro conjunto de ratinhos também infectados sistemicamente com Candida albicans é tratado, mas quatro vezes ao dia durante duas semanas. A observação da infecção é levada a cabo a cada dia durante 7 dias para cada grupo. EXEMPLO 11 O Exemplo 8 é administrado intravenosamente duas vezes ao dia a ratinhos infectados sistemicamente com Cryptococcus neoformans para a duração de uma semana. A observação da infecção é levada a cabo a cada dia durante 14 dias. EXEMPLO 12 O creme do Exemplo 9 é administrado topicamente a ratinhos infectados com espécie de Trichophyton duas vezes ao dia durante uma semana. A observação da infecção é levada a cabo a cada dia durante 7 dias.
Os sais e solvatos dos mesmos da invenção exibem actividade antifúngica excelente se administrada oralmente, parentericamente ou topicamente.
Aplicabilidade Industrial 67
De acordo com a presente invenção, proporcionaram-se sais de mono-lisina de compostos azóis, ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, da fórmula I:
OH
I em que cada um de R e Rl é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquil(C1-C6), e A representa a porção não hidroxi de um composto de sal antifúngico triazol do tipo que contém um grupo hidroxil secundário ou terciário. Estes sais de mono-lisina ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo de acordo com a presente invenção são úteis para o tratamento de, por exemplo, infecções fúngicas sistémicas graves. 68
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
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Claims (26)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um sal de mono-lisina de um composto da fórmula I, ou um solvato do mesmo: HOOC m2 NH3f
R R1ff XP—0 Q— A OH I em que cada um de R e R1 é um hidrogénio ou alquil (Ci-C6) : e A é seleccionado do grupo que consiste em:
em que na fórmula (i) 3 R3 representa um grupo fenilo substituído por um ou mais átomos de halogéneo; R4 representa um hidrogénio ou CH3; R5 representa um hidrogénio, ou tomado junto com R4 representa =CH2; e R6 representa um tiazolilo, pirimidinilo ou triazolilo em que cada anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos seleccionados do grupo que consiste num halogéneo, =0, CH=CH- (C6H4) -OCH2CF2CHF2, e um fenilo substituído por um ou mais grupos seleccionados do grupo que consiste em CN e OCH2CF2CHF2, ou um fenilo substituído por um ou mais grupos seleccionados do grupo que consiste num halogéneo e metilpirazolilo. 2. 0 sal de mono-lisina ou solvato do mesmo de acordo com a reivindicação 1, em que A representa a fórmula (i):
(0 em que R3 representa um grupo fenilo substituído por um ou mais átomos de halogéneo; R4 representa um hidrogénio ou CH3; R5 representa um hidrogénio, ou tomado junto com R4 representa =CH2; e R6 representa um tiazolilo, pirimidinilo ou triazolilo em que cada anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos seleccionados do grupo que consiste num halogéneo, =0, CH=CH- (C6H4) -OCH2CF2CHF2, e um fenilo substituído por um ou mais grupos seleccionados do grupo que consiste em CN e OCH2CF2CHF2, ou um fenilo substituído por um ou mais grupos seleccionados do grupo que consiste num halogéneo e metilpirazolilo. 4 3. 0 sal de mono-lisina ou solvato do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R3 da fórmula (i) é 2,4-difluorofenilo.
4. O sal de mono-lisina ou solvato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R4 da fórmula (i) é metilo e R5 é hidrogénio.
5. O sal de mono-lisina ou solvato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R6 da fórmula (i) é 4-(4-cianofenil)-tiazol-2-ilo. 6. 0 sal de mono-lisina ou solvato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que cada um de R e R1 da fórmula I é hidrogénio. 7. 0 sal de mono-lisina ou solvato do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que A é
ou 5
8. 0 sal de mono-lisina ou solvato do mesmo de acordo com a reivindicação 1, em que A é seleccionado do grupo que consiste em
6 e
7
9. 0 sal de mono-lisina ou solvato do mesmo de acordo com a reivindicação í, em que o dito A é seleccionado do grupo que consiste em:
e
10. Um solvato do sal de mono-lisina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que o dito solvato do mesmo é ! um solvato de etanol. 11. Um solvato do sal de mono-lisina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que o dito solvato do mesmo é ! um solvato de álcool isopropilico. 12. Um solvato do sal de mono-lisina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que o dito solvato do mesmo é um solvato de álcool n-propílico. 13. Uma composição farmacêutica que compreende: 9 o sal de mono-lisina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um adjuvante, diluente, ou transportador farmaceuticamente aceitável.
14. Sal de mono-lisina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização num método para o tratamento de infecções fúngicas.
15. Um processo para a preparação de um sal de mono-lisina solúvel em água da fórmula I:
OH I em que cada um de R e R1 é um hidrogénio ou alquil (Ci-C6); e A é seleccionado do grupo que consiste em:
10
e uma fórmula (i):
mais R3 representa um grupo fenilo substituído por um ou átomos de halogéneo; 11 R4 representa um hidrogénio ou CH3; R5 representa um hidrogénio, ou tomado junto com R4 representa =CH2; e R6 representa um tiazolilo, pirimidinilo ou triazolilo em que cada anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos seleccionados do grupo que consiste num halogéneo, =0, CH=CH- (C6h4) -OCH2CF2CHF2, e um fenilo substituído por um ou mais grupos seleccionados do grupo que consiste em CN e OCH2CF2CHF2, ou um fenilo substituído por um ou mais grupos seleccionados do grupo que consiste num halogéneo e metilpirazolilo; o dito método que compreende: (a) fazer reagir um composto da fórmula A-OH em que A é como foi definido anteriormente na fórmula I com um composto da fórmula III:
III em que R e R1 na fórmula III são cada um independentemente hidrogénio ou alquil (Ci-C6), e Pr representa um grupo protector de hidroxilo; a dita reacção é num solvente orgânico inerte na presença de base a uma temperatura de desde aproximadamente 25 °C até 50 °C para formar um primeiro intermediário da fórmula IV: 1 PrO 0\H 0 0— A PrO' IV em que R e R1 na fórmula IV são cada um independentemente hidrogénio ou alquil (C2—C6), Pr representa um grupo protector de hidroxilo, e A é como definido na fórmula I; 12 (b) remover os grupos protectores Pr da fórmula IV com um solvente orgânico para formar um segundo intermediário da fórmula V: 12 R R1
OH V em que R e R1 na fórmula V são cada um independentemente hidrogénio ou alquil(Ci-C6), e A é como definido na fórmula I; e (c) fazer reagir o dito segundo intermediário da fórmula V com lisina num solvente a um pH no intervalo de 4,2-5,5 para produzir o dito sal de mono-lisina da fórmula I. 16. 0 processo de acordo com a reivindicação 15, em que o grupo protector de Pr é butilo terciário. 17. 0 processo de acordo com a reivindicação 15 ou 16, em que o solvente na etapa (a) é tetrahidrofurano. 18. 0 processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, em que a base utilizada na etapa (a) é hidreto de sódio.
19. Um processo para a preparação de um solvato solúvel em água de um sal de mono-lisina, o dito sal de mono-lisina que tem a fórmula I: 13 HOOC νη2 R RX. 1 HHq+ "0—P—O O—A OH I em que cada um de R e R1 é um hidrogénio ou alquil (Ci-C6) e A é seleccionado do grupo que consiste em:
14
em que na fórmula (i) R3 representa um grupo fenilo substituído por um ou mais átomos de halogéneo; R4 representa um hidrogénio ou CH3; R5 representa um hidrogénio, ou tomado junto com R4 representa =CH2; e R6 representa um tiazolilo, pirimidinilo ou triazolilo em que cada anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos seleccionados do grupo que consiste num halogéneo, 15 =0, CH=CH- (06¾) -OCH2CF2CHF2, e um fenilo substituído por um ou mais grupos seleccionados do grupo que consiste em CN e OCH2CF2CHF2, ou um fenilo substituído por um ou mais grupos seleccionados do grupo que consiste num halogéneo e metilpirazolilo; o dito método que compreende: (a) fazer reagir um composto da fórmula A-OH em que A é como foi definido anteriormente na fórmula I com um composto da fórmula III: R Rl
III em que R e R1 na fórmula III são cada um independentemente hidrogénio ou alquil (Ci—Ce) , e Pr representa um grupo protector de hidroxilo; a dita reacção é num solvente orgânico inerte na presença de base a uma temperatura de desde aproximadamente 25 °C até 50 °C para formar um primeiro intermediário da fórmula IV: R Rl
IV em que R e R1 na fórmula IV são cada um independentemente hidrogénio ou alquil(Ci-C6), Pr representa um grupo protector de hidroxilo, e A é como definido na fórmula I; (b) remover os grupos protectores Pr da fórmula IV com um solvente orgânico para formar um segundo intermediário da fórmula V: 16 R R1
OH HO— V em que R e R1 na fórmula V são cada um independentemente hidrogénio ou alquil(Ci-C6), e A é como definido na fórmula (c) fazer reagir o dito segundo intermediário da fórmula V com lisina num solvente a um pH no intervalo de 4,2-5,5 para produzir o dito sal de mono-lisina da fórmula I; e (d) cristalizar o dito sal de mono-lisina num solvente para produzir o solvato do dito sal de mono-lisina.
20. O processo de acordo com a reivindicação 19, em que o solvente na etapa (d) é etanol aquoso.
21. O processo de acordo com a reivindicação 19 ou 20, em que o solvente na etapa (d) é álcool isopropilico aquoso.
22. O processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, em que o solvente na etapa (d) é álcool n-propilico aquoso.
23. O processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 22, em que A do material de partida A- OH é a fórmula (i): R*
17
24. Um sal de mono-lisina de ((2R, 3R)—3—(4—(4— cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogeno fosfato que tem a estrutura:
F ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. 25. 0 sal de mono-lisina ou solvato do mesmo de acordo com a reivindicação 24, o dito sal ou solvato do mesmo está na forma cristalina.
26. Um solvato do sal de mono-lisina de acordo com a reivindicação 24, em que o dito solvato do mesmo é um solvato de etanol.
27. Um solvato do sal de mono-lisina de acordo com a reivindicação 24, em que o dito solvato do mesmo é um solvato de álcool isopropilico.
28. Um solvato do sal de mono-lisina de acordo com a reivindicação 24, em que o dito solvato do mesmo é um solvato de álcool n-propílico.
29. Uma composição farmacêutica que compreende: 18 uma quantidade eficaz do sal de mono-lisina de acordo com a reivindicação 24, ou o solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um adjuvante, diluente, ou transportador farmaceuticamente aceitável.
30. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 29, em que a dita composição é um comprimido, cápsula, pó, solução, suspensão, emulsão, pomada, loção, creme ou pulverização.
31. Utilização do sal de mono-lisina de acordo com a reivindicação 24, ou o solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo para a preparação de um medicamento para o tratamento de infecções fúngicas.
32. Utilização de acordo com a reivindicação 31, em que o medicamento é administrado individualmente.
33. Utilização de acordo com a reivindicação 31, em que o medicamento é administrado parentericamente.
34. Um processo para a preparação de um sal de mono-lisina solúvel em água da seguinte fórmula:
19 o dito método que compreende: (a) fazer reagir um composto da fórmula B:
B com um composto da fórmula III': H p'\iíeto^e~° X cl 111' em que Pr da fórmula III' representa um grupo protector de hidroxilo; a dita reacção é num solvente orgânico inerte na presença de base a uma temperatura de desde aproximadamente 25 °C até 50 °C para formar um primeiro intermediário da fórmula IV' : 20
Fr*' -
IV em que Pr da fórmula IV' representa um grupo protector de hidroxilo; (b) remover os grupos protectores Pr da fórmula IV' com solvente orgânico para formar um segundo intermediário da fórmula V': C> OH
F e (c) fazer reagir o dito segundo intermediário da fórmula V' com lisina num solvente a um pH no intervalo de 4,2-5,5 para produzir o dito sal de mono-lisina. 21 35. 0 processo de acordo com a reivindicação 34, em que o grupo protector de Pr é butilo terciário. 36. 0 processo de acordo com a reivindicação 34 ou 35, em que o solvente na etapa (a) é tetrahidrofurano. 37. 0 processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 36, em que a base utilizada na etapa (a) é hidreto de sódio.
38. Um processo para a preparação de um solvato solúvel em água de um sal de mono-lisina, o dito sal de mono-lisina que tem a fórmula:
o dito método que compreende: (a) fazer reagir um composto da fórmula B:
F B 22 com um composto da fórmula III': 22
III em que Pr da fórmula III' representa um grupo protector de hidroxilo; a dita reacção é num solvente orgânico inerte na presença de base a uma temperatura de desde aproximadamente 25 °C até 50 °C para formar um primeiro intermediário da fórmula IV':
9 IV* em que Pr da fórmula IV' representa um grupo protector de hidroxilo; (b) remover os grupos protectores Pr da fórmula IV' com solvente orgânico para formar um segundo intermediário da fórmula V': 23
(c) fazer reagir o dito segundo intermediário da fórmula V' com lisina num solvente a um pH no intervalo de 4,2-5,5 para produzir o sal de mono-lisina; e (d) cristalizar o dito sal de mono-lisina num solvente para produzir o solvato do dito sal de mono-lisina. 39. 0 processo de acordo com a reivindicação 38, em que o solvente na etapa (d) é etanol aquoso.
40. O processo de acordo com a reivindicação 38 ou 39, em que o solvente na etapa (d) é álcool isopropilico aquoso.
41. O processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 40, em que o solvente na etapa (d) é álcool n-propilico aquoso.
42. Uma utilização do sal de mono-lisina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo para o fabrico de um agente para tratar infecções fúngicas.
43. Sal de mono-lisina de acordo com a reivindicação 24 ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo para 24 utilização num método para o tratamento de fúngicas. 24 infecçoes
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