SA06270126B1 - أملاح ليسين احادية لمركباتازول - Google Patents

أملاح ليسين احادية لمركباتازول Download PDF

Info

Publication number
SA06270126B1
SA06270126B1 SA06270126A SA06270126A SA06270126B1 SA 06270126 B1 SA06270126 B1 SA 06270126B1 SA 06270126 A SA06270126 A SA 06270126A SA 06270126 A SA06270126 A SA 06270126A SA 06270126 B1 SA06270126 B1 SA 06270126B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
formula
mono
lysine
salt
group
Prior art date
Application number
SA06270126A
Other languages
English (en)
Inventor
بليسي فاكالاجادا
سوزان كياو
شونج-بين اتش. شين
قوي جاو
ياداجيري آر. بيندري
مايكل جي. فاكيس
Original Assignee
إيساي آر آند دي منجمنت كو.، ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by إيساي آر آند دي منجمنت كو.، ليمتد filed Critical إيساي آر آند دي منجمنت كو.، ليمتد
Publication of SA06270126B1 publication Critical patent/SA06270126B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع بتوفير أملاح ليسين أحادية Mono-lysine salts لمركبات triazole تحتوي على مجموعة هيدروكسي ثنائية أو ثلاثية secondary or tertiary hydroxy . ويتم بشكل محدد جدا توفير أملاح ليسين أحادية mono-lysine salt lysine لمركبات triazole جديدة وقابلة للذوبان في الماء ومضادة للفطريات أو ذوابات منها ويكون لها الصيغة العامة I:حيث A في الصيغة I تمثل الجزء غير hydroxy لمركب triazole مضاد للفطريات من النوع الذي يحتوي على مجموعة هيدروكسيل ثنائية أو ثلاثية secondary or tertiary hydroxyl . ويمكن لكل من R وR1 في الصيغة I أن تكون ذرة هيدروجين hydrogen atom أو مجموعة alkyl تحتوي على ١ إلى ٦ ذرات كربون. وتعتبر مركبات azole الجديدة والقابلة للذوبان في الماء مفيدةفي علاج الإصابات الفطرية ويمكن إعطاؤها عن طريق الفم orally وموضعيا topically وعن غير طريق القناة الهضمية parenterally .

Description

‎Y —‏ _ أملاح ليسين أحادية لمركبات ازول ‎Mono-lysine salts of azole compounds‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات ‎azole‏ جديدة ‎ALB‏ للذوبان في الماء والتي تكون مفيدة على سبيل المثال في علاج الإصابات الفطرية الجهازية الخطيرة والتي تكون مفيدة للإعطاء عن طريق الفم وموضعيا وللاستخدام عن غير طريق القناة الهضمية. ويتعلق الاختراع ‎Mall‏ بشكل ‎٠‏ محدد ‎clas‏ بعقاقير أولية ملحية جديدة ‎ALE‏ للذوبان في الماء ولها الصيغة العامة [: ‎NH, R R!‏ م 1 ‎AAA‏ ‎HOOC NH,* 0-2-0 O—A‏ ‎OH‏ ‎I‏ ‏في الصيغة ‎of‏ تكون كل من © ‎R's‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎As « alkyl (Ci-Cq)‏ تكون الجزء غير ‎triazole Sel hydroxy‏ مضاد للفطريات من النوع الذي يحتوي على مجموعة هيدروكسي ثنائية أو ثلائية ‎or tertiary hydroxy‏ 560000207 . ويشتمل الاختراع الحالي ‎٠‏ أيضاً على ذوابات مقبولة صيدلانياً لمركبات الملح التي لها الصيغة 1 وطرق استخدامها وعمليات ‎ROR‏ ‎YYAN‏
‎Y —_‏ — تعتبر مركبات 206 المضادة للفطريات معروفة في هذا المجال. ومن بين الفئات العديدة المعروفة؛ تحتوي ‎gaa)‏ الفئات الفعالة بالتحديد على مجموعة ‎tertiary hydroxyl‏ . وتوضح البراءة الأمريكية رقم 5,744,777 على سبيل المثال أن للمركب : ‎(2R,3R)-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorophenyl)-1 -(1H-1,2 4-triazol-‏ ‎1-yl)-butan-2-ol °‏ فعالية مضادة للفطريات. ويتم ‎Lad‏ يلي بيان مركب البراءة الأمريكية رقم ‎OL TEATYY‏ ‎OH‏ ‎=N 2‏ و لياح 7 ردلا كلا ‎F‏ ‎F‏ ‎CN‏ ‏ومع ذلك؛ فإن فائدة هذه الفئة من المركبات ‎pan‏ في الذوبائية المنخفضة في الماء. فعلى سبيل المثال؛ تكون ذوبانية مركب ‎triazole‏ السابق في الماء عند رقم هيدروجيني ‎TA pH‏ قيمتها ‎yee "1 \ ٠‏ مجم/ ‎Ja‏ . ويعوق ذلك تحسن ‎Jp‏ الجرعات المناسبة التي تعطى عن غير طريق القناة الهضمية بشكل كبير. ويتم الكشف عن إحدى الطرق التي ترتبط بتلك ‎AA‏ في ‎Bell ills‏ الأوربي رقم ‎Cus (AYAEVA‏ تتم زيادة ذوبانية عامل 06 المضاد للفطريات في الماء بربط حمض أميني متصل بجزء ‎azole‏ للجزيء ‎LS)‏ هو مبين فيما يلي). اح ‎Nes N 9 ١ 5‏ ‎NH ©O‏ ‎F‏ ‎CN‏
— $ _ وبشكل بديل؛ يكشف الطلب الدولي رقم ‎a A AVA‏ أنه ‎(Say‏ توصيل جزء ‎phosphate‏ مباشرة مع جزء ‎tertiary hydroxyl‏ للمركب المضاد للفطريات مثل المركب الذي تكون له الصيغة المبينة فيما يلي. ‎LPO3Na,‏ ‏0 ‏ع ل 9 ريل 5 : ‎F‏ ‎CN‏ ‎٠‏ ومن ناحية أخرى؛ تكشف البراءة الأمريكية رقم 5,707,997 والطلب الدولي رقم 58/199487 عن عقاقير أولية ‎AL‏ للذوبان في الماء لها الصيغة العامة المبينة فيما يلي. 0 ‎OO‏ صا ‎Nw =‏ مل ‎Md‏ ‎N=/_ 0‏ ‎F‏ ‏وفي الصيغة السابقة؛ ‎X‏ تكون ‎OP(O) (OH)z‏ أو ‎ester OC(O)RNR'R?‏ قابل للتحلل في الماء بسهولة. ‎٠‏ وعلى عكس ذلك؛ يكشف الطلب الدولي رقم 95/176409 عن عقاقير أولية لل ‎azole‏ قابلة للذوبان في الماء لها الصيغة العامة المبينة فيما يلي. 0 لطن حر ‎oon od‏ يرا نبا ‎NTT‏ ‎N=/‏ ‎F‏ ‎F‏
—- م ب وفي الصيغة ‎X Addl‏ تكون ‎C(O)-(CHR),-OP(O)(OH), si P(O) (OH),‏ أ ‎.C(0)-(CHR"),-(OCHR'CHR"),,OR?‏ ‏ولقد ثم اقتراح مركبات ‎azole‏ أخرى. ‎(lad‏ سبيل المثال؛ يكشف الطلب الدولي رقم ‎TALLY‏ 1 عن عقاقير أولية لل ‎ALE azole‏ للذوبان في الماء لها الصيغة العامة المبينة فيما ‎٠‏ يلي. ‎R‏ 0 ‎sn, OO oy‏ ‎LS 1 \=y 0 Rg?‏ ‎F‏ ‎F‏ ‏وتكشف البراءة الأمريكية رقم 5,887,091 عن عقاقير أولية ‎amino acid azole‏ قابلة للذوبان في ‎glycine ester Jia celal‏ ؛ كما هو مبين ‎Lad‏ يلي. ‎LL‏ 2 0 / ‎N N‏ 0 9 ‎J) N_ J 1‏ سا 0 ‎N‏ اح ‎N=‏ ‎F‏ ‎F‏ ‎٠‏ ويتم الكشف عن إدخال جزء ‎phosphonooxymethyl‏ 3 عقاقير تحتوي على ‎hydroxyl‏ ‏كطريقة لتحضير عقاقير أولية قابلة للذوبان في الماء من عقاقير تحتوي على ‎hydroxyl‏ . ويكشف طلب البراءة الأوروبي رقم ‎١‏ عن مشتقات ‎phosphonooxymethyl taxane‏ لها الصيغة العامة المبينة فيما بعد . ‎YYAN‏
‎A —‏ — 6 3 0 ‎Rg Romp‏ “م ا | 0 بور رمك ‎RS AA Olin. aD‏ ‎R" i = E 0‏ ‎HO 6 6‏ ‎Ph‏ سل وفي الصيغة السابقة؛ تكون واحدة على الأقل من "8 أو 82 أو ‎SRY‏ “8 أو 87 عبارة عن 001:0)0)07. ويكشف طلب البراءة الأوربي رقم ‎Yaovy‏ 1 عن مشتقات ‎phosphonooxymethy! taxane‏ لها ‎٠‏ الصيغة ,[:001:)0011007)0()011]-7؛ ‎T Cus‏ في الصيغة تكون جزء ‎taxane‏ يحمل على ذرة الكربون ,© ‎3-amino-2-hydroxypropanoyloxy de gana‏ بها استبدال؛ و« تكون ‎١‏ أو ؟ أو ؛ و« تكون صفر أو عدد صحيح من ‎١‏ إلى 7 حصرياً. ويكشف الطلب الدولي رقم ‎G4/FAAVY‏ عن عقاقير أولية ‎O-phosphonooxymethyl ether‏ لفاتح ‎.1,3,4-oxadiazolone potassium sl‏ ‎٠١‏ ويكشف : ‎Golik, J. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 6, pp. 1837-1842‏ .)1996( عن عقاقير جديدة قابلة للذوبان في الماء ‎Jie ¢ paclitaxel‏ ذلك المبين ‎Lad‏ بعد. وتكشف البراءة الأمريكية رقم 777,1777,+ عن عقاقير أولية لل ‎ALE azole‏ للذوبان في الماء ‎\o‏ لها الصيغة العامة المبينة فيما يبعد.
‎VY —_‏ _ 0 ‎AcO 0‏ ‎OCH,0PO(OH),‏ : 7 بي السرم ‎P PAE Olin. ha‏ 0 2 = 0 ‎HOBzO AcO‏ _=0 سسا لي ‎R‏ ‏0 ‎HO— TT 0 O—A‏ ‎OH‏ ‏وفي الصيغة السابقة؛ ‎A‏ تكون عبارة عن الجزء غير ‎hydroxy‏ لمركب ‎triazole‏ مضاد للفطريات من النوع الذي يحتوي على مجموعة هيدروكسي ‎Aili‏ أو ‎secondary or ADE‏ ‎Rs « tertiary hydroxy‏ ولع تكون ‎JS‏ منهما على حدة عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎.alkyl (C;-Ce)‏ 0 ومع ذلك؛ فإنه لا يمكن بسهولة استخدام العقاقير الأولية للبراءة الأمريكية رقم 1,317,197 فى الإعطاء عن طريق الفم. الوصف العام ‎SAM‏ £1 لقد أكتشف حالياً أن أملاح ‎mono-lysine‏ لمركبات ‎triazole phosphate‏ المضادة للفطريات والتي تحتوي على مجموعة هيدروكسيل ثنائية أو ثلاثية ‎sly secondary or tertiary hydroxyl‏ ‎٠‏ تشتمل على : ‎((2R,3R)-3-(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1#-1 ,2,4-triazol-‏ ‎1-yl)butan-2-yloxy)methy! dihydrogen phosphate.‏
يم - لها خواص فائقة بشكل غير متوقع بالنسبة لما سبق الكشف عنه. ويتعلق الاختراع الحالي بالتحديد بأملاح ليسين أحادية ‎Mono-lysine salts‏ لمركبات أو ذوابات منها مقبولة صيدلانياً؛ لها الصيغة 1: لج ‎NH; R‏ م 1 ‎AAA‏ ‎HOOC NH; 0 Bo" No—n‏ ‎bi‏ ‏1 ‎٠‏ في الصيغة ‎of‏ تكون كل من ‎RIG R‏ عبارة عن ذرة هيدروجين ‎hydrogen atom‏ أو مجموعة ‎JSS «alkyl (G1-Co)‏ مفضل_تكون ‎Lalas)‏ أو كلتيهما عبارة عن 30 هيدروجين ‎hydrogen atom‏ وفي الصيغة ‎I‏ أيضاًء تمثل م الجز ء غير ‎Sal hydroxy‏ ملح ‎triazole‏ ‏المضاد_ للفطريات _ من النوع الذي يحتوي على مجموعة هيدروكسي ثنائية أو ثلاثية ‎secondary or tertiary hydroxy‏ . ‎٠‏ ويتم من بين المركبات التي لها الصيغة 1 تفضيل المركبات التي فيها ‎A‏ تمثل الجزء غير ‎hydroxy‏ لمركب ©1206 المضاد للفطريات من النوع الذي يحتوي على مجموعة هيدروكسي ثلاثية ‎tertiary hydroxyl‏ . وفي نموذج آخر لمركبات ملح النوع السابق؛ يمكن أن يكون للمجموعة ‎A‏ الصيغة (): ‎Nl Cre 0‏ ا ‎P‏
حيث تمثل تع التي يكون لها الصبغة ‎(i)‏ مجموعة ‎phenyl‏ بها استبدال بواحدة أو أكثر (وبشكل مفضل ‎(Y=)‏ من ‎halogen ld‏ ؛ ‎R's‏ تمثل ‎halogen‏ أو (يلا©) ‎«methyl‏ وت تمثل ‎hydrogen‏ أو يمكن بأخذها مع ‎RY‏ أن تمثل ‎RY = CHy‏ تمثل حلقة تحتوي على ‎mo‏ أو +- ذرات ‎nitrogen‏ يمكن أن يوجد بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎halogen 5‏ » و0-؛ 3 ‎phenyl 5 CH=CH-(C¢H4)-OCH,CF,CHF,‏ به استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎ON‏ و:0011:07:0117 أو ‎phenyl‏ به استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎halogen‏ و ‎methylpyrazolyl‏ . وعندما تمثل ‎RS‏ حلقة ‏ غير متجانسة تحتوي على ‎«nitrogen‏ فإن تلك الأمثلة تشتمل على ‎thiazolyl s pyrimidinyl s triazolyl‏ حيث يوجد بكل حلقة استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو ‎٠‏ أكثر يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من ‎CH=CH-(CgHs)-5 «=O ¢ halogen‏ ‎OCH,CF,CHF;‏ و1ردعطم_به استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من ‎OCH,CF,CHE; 5 «CN‏ أر ‎phenyl‏ 4 استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من ‎methylpyrazolyl 5 halogen‏ . وتشتمل أمثلة ‎A‏ على سبيل المثال لا الحصر على ما يلي: ‎N : 5‏ ‎N =‏ ~ ا > ‎N=" N‏ ‎F‏ ‎CN‏ ‎\o‏ 3 ‘ 1م
- ١. ‏حص‎ 5 q \ _ N
N
F
F CN
F
= H
MDS) ‏ردلا‎ 7 NN FF
F
F
N or = \ = ‏بلا‎ ‎N = /
Nx~/ N ‏ياي‎ ‎F ‎F , = N ~~ F
N 2
N ‏بخ زح‎ \ N
F ‏كم‎ ‎E ’
YYAN
= ci
N
RE
‏جلت‎ ‎TO ‎F 3
I~ N iz N. ~ CT 0 ٍ and 0 0 : ‏اع‎ ‏لخي‎ ‏ل م" ل ياج‎ 0 F
Nat SON FF
N
F
: ‏ومن بين المركبات المحددة السابقة؛ يمثل ما يلي النماذج المفضلة:‎ : 5
N = ~N > ‏أ | لك‎
N= N
F
CN
F ‏م‎ ‏و‎
: ‎N 9‏ ار ب ‎J‏ ‎N‏ ‎F‏ ‎F CN‏ والنموذج المفضل جدا لمركب ملح ‎mono-lysine‏ الذي له الصيغة 1 تكون له الصيغة البنائية المبينة فيما بعد . ‎OH‏ 0 ‎NH, > 7‏ ‎AAA TON‏ ‎HOOC NH,* 8 © N‏ ‎ro‏ ‎TTR‏ ‎F‏ ‎F‏ ‏ف وتعتبر صور الذوابات للمركبات الملحية التي لها الصيغة 1 نماذجاً أخرى أيضاً للاختراع all
وبالإضافة إلى تطبيق الاختراع الحالي على الصيغ البنائية التي تحتري على ‎tertiary alcohol‏ ¢
فإنه ينبغي أيضا إدراك أنه يمكن تطبيق هذا الاكتشاف على المكونات المضادة للفطريات التى
تحتوي على كحولات ثانوية ‎.secondary alcohols‏ وتشتمل بعض أمثلة الجزء غير ‎hydroxy‏ ‎GS Hd ٠‏ ملح ‎triazole‏ المضادة للفطريات من النوع الذي يحتوي على مجموعة هيدروكسى
ثنائية ‎secondary hydroxy‏ على سبيل المثال لا الحصر على ما يلى:
F F
N-nN ¢ Jo 0
AO
Orr ‏نك“‎ \=n er
F F
N-N 2 ‏نه‎ ٍ opi ‏من‎ A, ‏ا‎ \=nN
F F
7 0
Jo 0 ‏لا كن‎ — 0 1 0-+ ‏ل — ل لا ل‎ ١ ‏ا‎ ‏مد يرجا ما‎ ٍ
F F
¢ J 0 © 0
N - ‏بح لا‎ MN oO 0-0-7
F F
7 0 o
N = 0 ‏ال ال سل‎ 1
LOO
‏لت“‎ NA . ‏أو‎
F F
N-N 2 od :
N
‏له‎ /\ MN 0 N N ‏7لا‎ 'N 0+0 ‏شرح مختصر للرسومات‎ : ‏من‎ bis-lysine ethanol ‏يبين خواص امتصاص الرطوبة لذوابة‎ :)١( ‏شكل‎ ‎(2R,3R)-3 -(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y1)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1 ,2,4-triazol-1- y1)-2-[ (dihydrogen phosphonoxy)methoxy]butane ° : ‏من‎ mono-lysine ethanol ‏يبين خواص امتصاص الرطوبة لذوابة‎ :)١( ‏شكل‎ ‎((2R,3R)-3-(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y1)-2-(2 ,4-difluorophenyl)-1-(1 H-1,2,4-triazol- 1-yl)butan-2-yloxy)methy! dihydrogen phosphate : ‏من‎ mono-lysine isopropyl alcohol ‏شكل )¥( : يبين خواص امتصاص الرطوبة لذوابة‎ ((2R,3R)-3-(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y1)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1 H-1,2,4-triazol- ١ 1-yl)butan-2-yloxy)methyl dihydrogen phosphate ‏لملح‎ dually mono-lysine ethanol ‏شكل (4): يبين خواص امتصاص الرطوبة لملح‎ .bis-lysine ‏التي يتم الحصول‎ (PXRD) ‏شكل (5): يبين رسم بياني لبيانات حيودالأشعة السينية للمسحوق‎ : ‏للمركب‎ mono-lysine ethanol ‏عليها لذوابة‎ ٠
— \ ‏اج‎ — (2R,3R)-3 -(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y1)-2-(2 4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)butan-2-yloxy)methyl dihydrogen phosphate mono-lysine ‏الأشكال ) ١أ-1ج): رسوم بيانية تتعلق ببيانات الرنين النووي المغناطيسي لذوابة‎ : ‏للمركب‎ ethanol ((2R,3R)-3 -(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)- 1-(1H-1,2,4-triazol- ° 1-yl)butan-2-yloxy)methyl dihydrogen phosphate mono-lysine ethanol ‏لذوابة‎ (DSC) ‏شكل (7): منحنى القياس الحراري المسحي التفاضلي‎ : ‏للمركب‎ ‎((2R,3R)-3 -(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y1)-2-(2,4-difluorophenyl)- 1-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)butan-2-yloxy)methyl dihydrogen phosphate ٠١ mono-lysine ethanol ‏لذوابة‎ (TGA) ‏منحنى التحليل بالقياس الوزني الحراري‎ (A) ‏شكل‎ ‎: ‏للمركب‎ ‎((2R,3R)-3-(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y1)-2-(2 ,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)butan-2-yloxy)methyl dihydrogen phosphate mono-lysine isopropyl ‏التي تم الحصول عليها لذوابة‎ PXRD ‏شكل )3( رسم بياني لبيانات‎ ve : ‏للمركب‎ alcohol ((2R,3R)-3-(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(14-1 ,2,4-triazol- 1-yl)butan-2-yloxy)methyl dihydrogen phosphate
: ‏للمركب‎ mono-lysine isopropyl alcohol ‏لذوابة‎ DSC ‏منحنى‎ : )٠١( ‏شكل‎ ‎((2R,3R)-3- (4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y1)-2-(2 ,4-diftuorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)butan-2-yloxy)methyl dihydrogen phosphate : ‏للمركب‎ mono-lysine isopropyl alcohol ‏لذوابة‎ TGA ‏منحنى‎ : (VY) ‏شكل‎ ‎((2R,3R)-3-(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)- 1-(1H-1,2,4-triazol- ° 1-yl)butan-2-yloxy)methyl dihydrogen phosphate mono-lysine n- ‏التي تم الحصول عليها لذوابة‎ PXRD ‏رسم بياني لبيانات ال‎ (VY) ‏شكل‎ ‎: ‏للمركب‎ propyl alcohol ((2R,3R)-3-(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)- 1-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)butan-2-yloxy)methyl dihydrogen phosphate ٠١ : ‏للمركب‎ mono-lysine n-propyl alcohol ‏لذوابة‎ DSC ‏منحنى‎ :)١( ‏شكل‎ ‎((2R,3R)-3-(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y1)-2-(2 ,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)butan-2-yloxy)methyl dihydrogen phosphate : ‏للمركب‎ mono-lysine n-propyl alcohol ‏لذوابة‎ TGA ‏منحنى‎ :)١4( ‏شكل‎ ‎((2R,3R)-3 -(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2 ,4-triazol- Vo 1-yl)butan-2-yloxy)methyl dihydrogen phosphate
الوصف التفصيلي : تعمل مركبات الأملاح أحادية الل ‎mono-lysine salt lysine‏ التي لها الصيغة العامة 1 "كعقافير أولية" عند إعطائها للكائن الحي؛ ويتم تحويلها إلى ‎azole‏ أصلي فعال بيولوجياً في وجود إنزيم ‎alkaline phosphatase‏ كما يكون لمركبات ل ‎mono-lysine salt lysine‏ التي لها الصيغة © العامة 1 ‎BLS‏ طبيعيا مطوراً مع استرطابية منخفضة ‎low hygroscopicity‏ © تؤدي إلى تداول أفضل أثناء التصنيع؛ في حين يتم الحفاظ على الذوبانية المناسبة؛ مما يجعل العقاقير الأولية مناسبة للاستخدام عن طريق الفم وموضعيا وعن غير طريق القناة الهضمية. ويمكن لمركبات ‎gl 5230 mono-lysine salt lysine‏ الحالي أن تكون ‎hydrates‏ أو ذوابات أو غير ذوابات. ويمكن أيضاً عمل صيغ بنائية متبلرة في صور ذوابات عديدة متماثلة التركيب. ‎٠‏ فعلى سبيل المثال ‎٠‏ تشتمل صور تلك الذوابات على تلك المشتقة من ماء ‎methanol 5 ethanol y‏ ‎n-propyl alcohol s isopropyl alcohol 5‏ . وبالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أيضاً عمل صور متعددة الشكل البلوري لملح ‎mono-lysine ethanol‏ أو ذوابة منها للاختراع الحالي. وتكون الذوابات من تلك المركبات مفضلة عند م: ‎N. : 5‏ ‎~N =‏ ا > ‎N= N‏ ‎F‏ ‎CN‏ ‎F‏ ‎\o‏ أو
‎No NE 5‏ ما > — ‎N N‏ ‎F‏ ‎F CN‏ حيث يكون الأول من تلك المركبات هو المفضل ‎Le‏ ‏ويمكن الحصول على أملاح ‎mono-lysine‏ للاختراع الحالي كمواد صلبة متبلرة عالية النقاء وبذوبانية جيدة بشكل غير متوقع واسترطابية منخفضة ‎«dow hygroscopicity‏ تؤدي إلى تداول ‎Gale ©‏ بالمقارنة مع أملاح ‎bis-lysine‏ _لنفس المركبات. ويمكن على سبيل المثال للملح ‎mono-‏ ‎gD lysine ethanol‏ الحالي أن يكون ملحاً متبلراً للمركب : ‎((2R,3R)-3 -(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y})-2-(2 4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-‏ ‎1-y})butan-2-yloxy)methyl dihydrogen phosphate‏ ويشير تعبير ‎alkyl (Cr-Co)'‏ ' كما هو مستخدم في هذه الوثيقة إلى مجموعة أليفاتية مشبعة ذات ‎٠‏ سلسلة مستقيمة أو متفرعة تضم ‎١‏ إلى 7 ذرات كربون؛ ‎methyl Jie‏ أو ‎ethyl‏ أو ‎n-propyl‏ ‎isopropyl‏ أو ‎n-butyl‏ أو ‎SEC-BUTYL‏ أو ‎t-butyl‏ أو ‎n-pentyl‏ أو ‎n-hexyl‏ ؛... الخ. ويشتمل تعبير ‎halogen’‏ " كما هو مستخدم في هذه الوثيقة على ‎fluoro s bromo chloro‏ و1000 ؛ ويكون بشكل مفضل ‎chloro‏ أو ‎fluoro‏ ؛ وبشكل مفضل ‎fluoro We‏ .
وكما سبقت الإشارة ؛ يمكن لكل من 1 و8 اللذين يكون لهما الصيغة 1 أن يكونا ذرة هيدروجين ‎hydrogen atom‏ أو مجموعة ‎alkyl‏ تضم ‎١‏ إلى + ذرات كربون بالطول. ويمكن على سبيل المثال ل ‎R‏ و/أو ‎RY‏ أن تكون مجموعة ‎methyl‏ أو الطاء . وبشكل مفضل.ء فإن كل من 8 و81 التي لها الصيغة ‎I‏ تمثل ‎hydrogen‏ . © ويمكن ‎Lad‏ للمجموعات 85-83 التي لها الصيغة )1( أن تكون مجموعات استبدال محتملة عديدة. وفي أحد ‎oz Sail‏ يكون لملح ‎mono-lysine‏ أو ذوابة منه مجموعة 3ع التي تكون عبارة عن ‎2,4-difluorophenyl‏ . وفي نموذج ‎Al‏ ؛ تكون ‎RY‏ لملح ‎mono-lysine‏ أو ذوابة منه عبارة عن ‎methyl‏ عندما تع ‎5S‏ 30 هيدروجين ‎hydrogen atom‏ . وفي نموذج آخر أيضاًء تكون ‎RS‏ ‏التي لها الصيغة ‎(i)‏ عبارة عن ‎4-(4-cyanophenyl)-thiazol-2-yl‏ . : ‏للمركب‎ mono-lysine ‏ويتمثل نموذج آخر للاختراع الحالي في ملح‎ ٠ ((2R,3R)-3-(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)butan-2-yloxy)methyl dihydrogen phosphate أو ذوابة منه مقبول صيدلانياً؛ كما هو مبين فيما يلي. ‎OL OH‏ ‎NH, > P‏ - a
JAA + °° °
HOOC NH; N_ : N 2 N T CN ‏ل‎ 5
F
F
Y YAN
ل ويمكن لأملاح ‎mono-lysine‏ وذوابات الاختراع الحالي أن تكون في صورة متبلرة وتستخدم في تركيبة صيدلانية في صورة قرص أو كبسولة أو مسحوق أو محلول أو معلق أو مستحلب أو مرهم أو غسول أو كريم أو رش. ويمكن على سبيل المثال للعقار الأولي أن بتضمن ذوابة ‎ethanol‏ متبلرة لمركب ملح ‎mono-lysine‏ .
‎٠‏ وأيضاً يحافظ ملح ‎mono-lysine‏ أو الذوابة التي لها الصيغة 1 بشكل مدهش على ذوبائيتها المائية بالنسبة لصورة ملح ‎ade bis-lysine‏ ويكون_ لها تداول محسن بشكل غير متوقع بسبب الاسترطابية المنخفضة التي تؤدي إلى استخدامها في التناول عن ‎Gob‏ الم بالإضافة إلى الإعطاء عن غير الطريق الهضمي. وتظهر أيضاً أملاح ‎mono-lysine‏ _وذواباتها_تداول ‎ak‏ أثناء التصنيع والدمج (طريقة
‎٠‏ الانضغاط) بالنسبة لأملاح ‎bis-lysine‏ وبالتالي تكون مناسبة لصور الجرعات الصلبة (مثل؛ القرص). ولقد وجد أن لملح ‎Jalae mono-lysine‏ تماسك منخفض بالمقارنة بصورة ملح ‎bis-lysine‏ ومعامل تماسك مماثل بالنسبة للمركب الأصلي ‎esl)‏ راثوكون»8201 ). وتظهر أيضاً أملاح ‎mono-lysine‏ وذواباتها كثافة حجمية وسطح أكبر عن مقارنتها بصورة ملح ‎bis-lysine‏ . وبالتالين تكون صورة ‎mono-lysine‏ قابلة للبقاء للاندماج (في أقراص)؛ وبها تحميل منخفض
‎١‏ _للعقار ولها ميزة أخرى ‎Jia‏ في حساسيتها المنخفضة بالنسبة لظروف الرطوبة المرتفعة (سواء كانت مغلفة أو بدون تغليف) مقابل صورة ‎bis-lysine‏ . وبالإضافة إلى ذلك؛ تكون أملاح ‎mono-‏ ‏6 وذواباتها ثابتة في الذوبان (كمادة عقار وفي الصيغة ويمكن عزلها في صورة متبلرة ويتم تحويلها بسهولة إلى العقار الأصلي في الكائن الحي.
ويُظهر أيضاً ملح ‎mono-lysine‏ وذوابته ثبات أفضل في الحالة الصلبة. ويعني ثبات الحالة الصلبة في هذه الوثيقة ثبات ال ‎API‏ تحت ظروف التخزين المحيطة و/أو السريعة. فعلى سبيل ‎Jil‏ يكون لملح ‎mono-lysine‏ وذوابته تداول ‎ual‏ وأفضل وامتصاص منخفض للرطوبة (ولمداها) بالمقارنة بال ‎is-lysine‏ . وتؤدي تلك الخواص أيضاً إلى تداول أفضل وثبات طويل ‎٠‏ المدى (رطوبة منخفضة وتحلل أقل؛.. الخ). وتكون طريقة امتصاص الرطوبة لملح ‎mono-lysine‏ أو ذوابته ‎ALG‏ للمقارنة مع تلك المناظرة لملح ‎bis-lysine‏ أو ذوابته عند قيم ‎RH‏ منخفضة (مثل؛ صفر / حتى ‎«(RH / Ou‏ ولكنها تكون بشكل مدهش منخفضة جداً عند قيم ‎RH‏ مرتفعة تزيد عن 756 ‎RH‏ (مثل؛ تغيير 77-7 في الوزن عند ‎RH Ihe‏ بالنسبة ‎mono-lysine monoethanolate‏ بالنسبة إلى تغيير ‎7٠١‏ في الوزن ‎٠‏ بالنسبة ‎bis-lysine monoethanolate‏ ). وبالمقارنة مع مركب ملح ‎bis-lysine‏ ¢ يكون لمركب ملح ‎mono-lysine‏ تداول مطور بشكل غير متوقع وامتصاص للرطوبة عند رطوبة نسبية مرتفعة ودرجات حرارة مرتفعة كما يمكن أن يتضح ذلك في الأشكال ‎(EY)‏ ‏ويبين شكل ‎(V)‏ امتصاص الرطوبة لذوابة ‎oS yall bis-lysine ethanol‏ : ‎2R,3R)-3- [4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorophenyl)- 1-(1H-1,2,4-triazol-1-‏ ‎yl)-2-[(dihydrogen phosphonoxy)methoxy]butane \o‏ ويتم بيان تغير الوزن (بالمحور ‎(Y‏ مقابل الرطوبة النسبية (بالمحور ‎o(X‏ حيث يتم بيان الامتزاز بواسطة -,©-. ويبين شكل ( ") امتصاص رطوبة ذوابة ‎mono-lysine ethanol‏ للمركب :
‎Y Y —‏ — ‎((2R,3R)-3-(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-‏ ‎1-yl)butan-2-yloxy)methyl dihydrogen phosphate‏ حيث يتم بيان تغير الوزن (بالمحور ‎(Y‏ مقابل الرطوبة النسبية (بالمحور ‎of X‏ وحيث يتم بيان
‏الامتزاز بواسطة -0)- والمج بواسطة - © © ويبين شكل )¥( امتصاص رطوبة ذوابة ‎mono-lysine — isopropyl alcohol‏ للمركب : ‎((2R,3R)-3-(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-‏ ‎1-yl)butan-2-yloxy)methy! dihydrogen phosphate‏ حيث يتم بيان تغير الوزن (بالمحور ‎(VY‏ مقابل الرطوبة النسبية (بالمحور ‎((X‏ وحيث يتم بيان الامتزاز بواسطة -0)- والمج بواسطة - ©-, ‎Ye‏ ويبين شكل )£( بيانات امتصاص الرطوبة بين ملح ‎mono-lysine‏ بالمقارنة مع صورة ال ‎bis-‏ ‎lysine‏ (المعروفة أيضا 58 01-1)؛ حيث يتم بيان تغيير الوزن (بالمحور 7) مقابل الرطوبة النسبية (بالمحور ‎((X‏ وتمثيل صورة ‎bis-lysine‏ بواسطة -*+-؛ وتمثيل صورة ‎mono-lysine‏ ‏بواسطة -لل -. ويبين شكل )0( غشاء ال ‎PXRD‏ لذوابة ‎mono-lysine ethanol‏ للمركب : ‎((2R,3R)-3-(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol- Vo‏ ‎1-yl)butan-2-yloxy)methyl dihydrogen phosphate‏ (مثال ١)؛‏ يتم تصنيعها من الصيغة البنائية البلورية الأحادية مقابل ما تم تجميعه بشكل تجريبي من العينة الحجمية .
_ 7 7 _ والأشكال (+أ - ١ج)‏ تتعلق ببيانات الرئين النووي المغناطيسي للمثال ‎.)١(‏ ويتعلق شكل ) =( ببيانات ‎¢H-INMR‏ ويتعلق شكل ) 1( بالبيانات ‎F-19NMR‏ ويتعلو شكل ) 7 ح) بالبيانات ‎.P-31NMR‏ ‏ويكون شكل ‎(١‏ عبارة عن منحنى ‎DSC‏ للمثال ‎dua 1 ١‏ يتمثل التدفق الحراري ° (وزن/ حجم) في المحور ‎Y‏ وتتمثل درجة الحرارة (بالدرجات ‎(sad‏ في المحور ‎X‏ ‏ويكون شكل ‎(A)‏ عبارة عن منحنى ‎TGA‏ للمثال ‎)١(‏ (بالوزن )7( بالمحور ‎oY‏ ودرجة الحرارة (بالدرجات المئوية) بالمحور ). ويبين شكل )9( غشاء ال ‎PXRD‏ لذوابة ‎isopropyl alcohol‏ لل ‎mono-lysine‏ للمركب: ‎((2R,3R)-3 -(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y1)-2-(2 4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-‏ ‎1-yl)butan-2-yloxy)methyl dihydrogen phosphate. ١‏ (مثال 0( يتم تصنيعها من الصيغة البنائية البلورية الأحادية مقابل ما تم تجميعه بشكل تجريبي من العينة الحجمية. ويكون شكل ‎)٠١(‏ عبارة عن منحنى ‎DSC‏ للمثال )0( حيث يتمثل التدفق الحراري (وزن/ حجم) في المحور 7 وتتمثل درجة الحر ‎Bl‏ (بالدرجات المئوية) في المحور ‎X‏ : ‏للمركب‎ mono-lysine n-propyl ‏لذوابة‎ PXRD ‏غشاء ال‎ (VY) ‏ويبين شكل‎ ٠ ((2R,3R)-3 -(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y1)-2-(2,4-difluorophenyl)- 1-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)butan-2-yloxy)methyl dihydrogen phosphate
YYAN
‎xs —‏ — (مثال 7)؛ يتم تصنيعها من الصيغة البنائية البلورية الأحادية مقابل ما تم تجميعه بشكل تجريبي من العينة الحجمية. ويكون_مثال )17( عبارة عن متحنى ‎Ji DSC‏ )1( حيث_يتمثل التدفق الحراري (وزن/ حجم) في المحور لا وتتمثل درجة الحرارة (بالدرجات المئوية) في المحور 7. ‎oo‏ ويكون شكل ‎(VE)‏ عبارة عن منحنى ‎TGA‏ للمثال )1( (بالوزن (7) بالمحور ‎oY‏ ودرجة الحرارة (بالدرجات المئوية) بالمحور ‎(XX‏ ‏ويمكن عمل أملاح ‎mono-lysine‏ وذواباتها في الاختراع الحالي بمخطط التفاعل العام التالي. وفي هذه الطريقة؛ ‎A‏ تمثل الجزء غير ‎hydroxy‏ لمركب 56 مضاد للفطريات من النوع الذي يحتوي على مجموعة ‎hydroxyl‏ ثلاثية أو ثنائية؛ ‎Pry‏ تمثل مجموعات حماية تفليدية لل ‎hydroxy | ٠‏ مثل ‎t-butyl‏ أو ‎benzyl‏ أو ‎allyl‏ « و ولج تكون كل منهما على حدة عبارة عن ‎hydrogen‏ أو مجموعة (ن©-©) ‎alkyl‏ . وبشكل مفضل غالباًء 8 و18 تكون كل منهما عبارة عن ‎hydrogen‏ ‏لج “© و ‎hoa fm‏ ال لوس ‎A—OH Fo Pod NC‏ ‎ad Iv on v‏ 2 وللتوسع في الطريقة؛ يتم تحويل المركب الأصلي المعني ]1 المضاد للفطريات إلى المركب ‎١٠‏ الوسيط ‎ester phosphate IV‏ (المركب الوسيط الأول) بالألكلة ‎Sb alkylation‏ الموضع -0 باستخدام المركب الوسيط لل ‎chloride ITT‏ في وجود قاعدة مناسبة. ويمكن للقاعدة المناسبة أن تكون ‎sodium hydride‏ أو ‎potassium hydride‏ أو ‎sodium t-butoxide sl sodium amide‏
- Yo —
أو ‎potassium t-butoxide‏ أو ‎sodium bis(trimethylsilyl)amide‏ أو ‎potassium‏ ‎bis(trimethylsilyl)amide‏ أو توليفات منهاء مثل ‎sodium hydride‏ بالإضافة إلى ‎potassium‏ ‎.bis(trimethylsilyl)amide‏ ويمكن إجراء خطوة هذا التفاعل في مذيب عضوي خامل ‎Jie‏ ‎tetrahydrofuran‏ أو ‎tetrahydrofuran — methyl‏ أو ‎methyl t-butyl ether‏ أو ‎diethylether‏ ‎٠‏ أو ‎dimethylacetamide‏ عند درجة حرارة من حوالي صفر درجة مئوية إلى ‎٠١‏ م؛ وبشكل مفضل جداً من ١7م‏ إلى £0 درجة مئوية؛ وبشكل مفضل غالباً من حوالي ١7م‏ إلى 56 أم؛ وبشكل مفضل ‎We‏ عند حوالي £0 م. وتكون القاعدة المفضلة ‎Ue‏ عبارة عن ‎sodium‏ ‏056 » ويكون المذيب المفضل غالباً عبارة عن ‎«tetrahydrofuran‏ وتكون ‎R‏ المفضلة غالباً
عبارة عن ‎chydrogen‏ وتكون ' المفضلة غالباً عبارة عن ‎hydrogen‏ أيضاً. ‎٠‏ ويتم بعدئذ إخضاع المركب الوسيط ل ‎ester phosphate IV‏ إلى خطوة نزع حماية تقليدية لإزالة مجموعات حماية ‎hydroxy‏ ل ‎Pr‏ وبعدئذ تشكيل المركب الوسيط (الثاني) الذي له الصيغة ‎V‏ ‏(أنظر : ‎T.W.
Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Son‏ (1991)؛ الذي يتم تضمين محتوياته بالإشارة إليه). وتعتمد المواد المتفاعلة المستخدمة في تلك الخطوة على مجموعة الحماية المحددة ‎ hydroxyld)‏ المستخدمة وهي معلومة جيداً للمهرة في ‎١‏ هذا المجال. وتكون مجموعة حماية ‎hydroxy‏ المفضلة غالباً عبارة عن مجموعة ‎t-butyl‏ التي يمكن إزالتها باستخدام ‎hydrochloric acid J trifluoroacetic acid‏ أو ‎A formic acid‏ مذيب عضوي خامل مناسب. ويمكن على سبيل المثال للمذيب العضوي الخامل أن يكون ‎methylene‏ ‎chloride‏ أو ‎dichloroethane‏ أو ‎methylbenzene‏ أو ‎trifluoromethyl benzene‏ . وفي حالة خطوة نزع الحماية المفضلة باستخدام ‎tertiary butyl ester‏ فإنه يفضل ‎el al‏ خطوة نزع
ا - الحماية في ‎trifluoroacetic acid‏ في ‎methylene chloride‏ عند درجة حرارة من حوالي صفر درجة مئوية إلى ‎5٠‏ م؛ وبشكل مفضل غالباً عند درجة حرارة من حوالي صفر إلى 20 ويمكن بعدئذ استخلاص ناتج المركب الوسيط ‎V‏ وتنقيته بطرق تقليدية ‎Jie‏ كروماتوجراف عمود 8 بالطور العكسي أو استخلاص المذيب. ويمكن بالطبع تحويل ناتج المركب الوسيط ‎V‏ ‎٠‏ _بوسيلة تقليدية إلى ملح مطلوب مقبول صيدلانياً مثلما سبق وصف ذلك. ويتم بعدئذ مزج ناتج ‏المركب الوسيط ‎V‏ مع مصدر لل ‎lysine‏ للحصول على ملح ‎mono-lysine‏ للاختراع الحالي. ‏ويتم بالتحديد إذابة ناتج المركب الوسيط ‎SV‏ مذيب (متل كحول صغير ‎(lower alcohol‏ لتشكيل ‏محلول الحمض الحر. ويتم بعد ذلك تسخين محلول الحمض الحر (الذي يحتوي على ناتج ‏المركب الوسيط ‎(V‏ ومعالجته باستخدام محلول ‎lysine‏ مائي (أي؛ ‎Cus L-lysine‏ يتم تضبيط ‎٠‏ الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ ليكون بين حوالي 7,5 وحوالي 7 وبشكل مفضل بين 7,؛ وحوالي ‏0,0 للحصول على الناتج النهائي ‎I‏ ويساعد مدى الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ الضيق في الحصول ‏على ملح ‎mono-lysine‏ نقي له الصيغة 1 بدون مخالطة في إنتاج ملح ‎bis-lysine‏ . ‎o R 81 NH, ‏لج ع‎
HO— DB ‏محل 88 اجن كل‎ NH;* ooo A on pH~42-5.5 oH 7 I ‏ويؤدي استخدام المادة المتفاعلة النقية 111 إلى نواتج منخفضة إلى حد ما من المركب الوسيط ‎IV‏ ‎١5‏ (بناتج ‎(Lj 770-٠١‏ في التفاعل السابق؛ مما يؤدي إلى نتائج ‎Allan)‏ منخفضة من الناتج 1. ‏ومع ذلك؛ ‎Lexie‏ تتم إضافة مصدر ‎iodide fon‏ إلى خطوة ألكلة في الموضع -0 للتفاعل السابق؛ ‏يتم بشكل غير متوقع زيادة ناتج المركب الوسيط 17 إلى ما يصل إلى حوالي ‎dae‏ وبالتالي
الا - زيادة ناتج المنتج الوسيط 7 إلى حد كبير أيضاً. ويعتقد أنه يمكن لإضافة ‎iodide ion‏ أن يؤدي إلى التشكيل في الموضع للمركب الوسيط ‎jodide‏ المناظر 1118 الذي له الصيغة: ‎R R!‏ ‎Pro 0 NM‏ ‎Pro 8-0 I‏ 1118 ويؤدي ذلك الاستخدام لهذه المادة المتفاعلة إلى زيادة كبيرة في ناتج المركب الوسيط ‎IV‏ ومع ‎٠‏ ذلك؛ كانت محاولة استبدال المركب الوسيط 1118 المشكل مسبقاً بالمركب الوسيط 111 مباشرة في الخطوة الأولى للتفاعل السابق غير ناجحة بسبب ‎GUE‏ المنخفض بشكل كبير لمادة ‎iodide‏ ‏المتفاعلة ‎Ia‏ بالمقارنة مع المركب الوسيط لل ‎chloride IT‏ تشتمل الطريقة البديلة الناجحة على استخدام ‎iodide‏ في خطوة الألكلة في الموضع -0 مع المركب الوسيط لل ‎chloride TIT‏ في وجود قاعدة مثل ‎NaH‏ (والتي يمكن أن تعمل أيضاً كعامل اختزال ‎(iodine‏ ويعتقد أنه يتم ‎iodide Jl jal.‏ إلى ‎ion‏ 100108 الذي يتحول بعد ذلك إلى المركب الوسيط لل ‎chloride ITT‏ موضعه إلى المركب الوسيط ‎Tia iodide‏ لتسهيل هذه الخطوة في العملبة. وتبين الأمثلة فيما بعد خطوة ألكلة في الموضع -0 تستخدم ‎elemental iodine‏ وهي طريقة مفضلة لإجراء هذا التفاعل؛ للحصول على المركب الوسيط ‎IV‏ ‏وبتكوين مادة ‎jodide‏ المتفاعلة ‎[Ma‏ في موضعها بإضافة مصدر ‎iodide ion‏ أو بتفاعل ‎iodide‏ ‎١‏ ومادة التفاعل 111 في وجود قاعدة قوية؛ فإن ناتج المركب الوسيط ‎TV‏ المزاد بشكل كبير يسمح بالحصول على المركب الوسيط 7 في النائج المزاد بشكل كبير. ويؤدي ذلك بالطبع إلى ناتج مزاد بشكل كبير من أملاح ‎mono-lysine‏ وذواباتها التي لها الصيغة 1.
وبشكل مفضل؛ يكون مصدر ‎iodide‏ عبارة عن ‎sodium iodide‏ ؛ ويمكن أن يشتمل أيضاً على: ‎lithium iodide, cesium iodide, cadmium iodide, cobalt iodide, copper iodide, rubidium‏ ‎iodide, barium iodide, zinc iodide and calcium iodide.‏ ويتم بشكل عام استخدام حوالي ‎TY‏ مكافئات من ملح 100506 بكل مكافئ لمركب الأصلي ‎Ae‏ ‎.OH 0‏ وعندما يتم استخدام ‎elemental iodine‏ في خطوة الإقران؛ فإنه يتم استخدام مكافئ لل ‎iodide‏ ‏بحوالي ‎١١‏ إلى ‎٠‏ وبشكل مفضل ‎١5‏ مكافئ لكل مكافئ من المركب الأصلي ‎A-OH‏ ‏وتكون القواعد والمذيبات التي يتم استخدامها عندما يتم استخدام 100106 أو ‎Jas iodide ion‏ لتلك التي سبق وصفها عندما يتم استخدام ‎sale‏ التفاعل ‎IT‏ في حد ذاتها. ‎ys‏ وسيتم إدراك أنه عندما تحتوي مجموعات الاستبدال المستخدمة في التفاعلات السابقة مجموعات وظيفية ‎dime‏ حساسة للتفاعل مثل مجموعات ‎amino‏ أو ‎carboxylate‏ التي يمكن أن تؤدي إلى تفاعلات جانبية غير مرغوب ‎ele‏ فإنه يمكن حماية تلك المجموعات بمجموعات حماية تقليدية معروفة للمهرة في هذا المجال. ويتم إيضاح مجموعات حماية مناسبة وطرق لإزالتها على سبيل ‎Jal‏ في : ‎Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W.
Greene (John Wiley & Sons, Vo‏ .)1991 وسيتم إدراك أنه يمكن أن يكون لنواتج معينة ضمن مجال الصيغة 1 مجموعات الاستبدال التي يمكن أن تؤدي إلى تشكيل أيزومرات ضوئية ‎optical isomers‏ . ويقصد من ذلك أن الاختراع
‎va -‏ ~ الحالي يشتمل ضمن مجاله على كل تلك الأيزومرات الضوئية ‎optical isomers‏ بالإضافة إلى مخاليط لمتشاكلات سكرية منهاء أي 8- أو 5- أو صور راسمية ‎racemic‏ . ويمكن ‎Lad‏ استخدام أملاح فعالة صيدلانياً أو ذواباتها الخاصة بالاختراع الحالي بمفردها أو مصاغة كتركيبات طبية أو صيدلانية تتضمن مادة حاملة أو مساعد أو مخفف مقبولين صيدلانياً ‎oo‏ بالإضافة إلى مكون ‎triazole‏ الفعال.
‏ويمكن للتركيبات الصيدلانية أن تكون ‏ في صورة صلبة ‎Jie‏ الكبسولات والأقراص والمساحيق.... الخ؛ أو في صورة سائلة ‎Jie‏ المحاليل أو المعلقات أو المستحلبات. ويمكن لتلك الكبسولات أو الأقراص... الخ أن تحتوي على صيغة مقننة المفعول. ويمكن تحضير تلك الصور الصلبة؛ مثل الكبسولات ‎gelatin‏ ية أو الأقراص المضغوطة بأي أساليب تقنية تقليدية. ويمكن
‎٠‏ على سبيل المثال تضمين المركبات الفعالة في الصيغة التي تشتمل على مواد ‎Alda‏ مقبولة صيدلانياً ‎Las Jie) excipients lel gu Jie‏ و ‎lactose‏ ( ومواد رابطة (مثل ‎gelatin‏ ‎cellulose 5‏ وصمغ) وعوامل تفتيت (مثل الجينات و ‎Wiss Primogel‏ الذرة) ومزلقات (مثل ‎(silicon dioxide 5 magnesium stearate‏ وموا تحلية أو منكهة ‎sucrose s glucose Jia)‏ ‎methyl salicylates saccharin‏ والنعناع الفلفي). ويمكن أيضاً تحضير تغليفات مختلفة
‎١‏ للكبسولات والأقراص لتعديل النكهات والطعم والألوان وأشكال الكبسولات والأقراص. وبالإضافة إلى ذلك؛ فإن المواد الحاملة السائلة مثل الزيت الدهني والماء المعقم و ‎polyethylene‏ ‎glycols‏ والمواد الخافضة للتوتر السطحي غير الأيونية والزيوت القابلة للأكل مثل زيوت الذرة وجوز الهند والسمسم تعتبر مناسبة لطبيعة المكون الفعال وللصورة المحددة للإعطاء المطلوب. ويمكن بشكل مفيد تضمين مواد مساعدة تستخدم بشكل معتاد في تحضير التركيبات الصيدلانية؛
‎Ji ٠‏ العوامل المنكهة وعوامل التلوين والمواد الحافظة ومضادات الأكسدة ‎Jie‏ قيتامين 1 وحمض oo ‏و8111 و8118. ويمكن للتركيبات أن تكون في صورة جاهزة للاستخدام في صورة‎ ascorbic ‏مسحوق لإعادة التجهيز في وقت الإعطاء مع مادة حاملة مناسبة مثل الماء المعقم.‎ ‏ويمكن على سبيل المثال تحضير القرص بالانضغاط أو القولبة مع مكون إضافي واحد أو أكثر‎ ‏مضغوطة بواسطة الكبس في آلة مناسبة؛ ويكون المكون‎ gal JH ‏بشكل اختياري. ويمكن تحضير‎ ‏الفعال في صورة حرة التدفق تشتمل على سبيل المثال لا الحصر على مسحوق أو حبيبات‎ ٠ ‏مقبولة صيدلانياً؛ يمكن أن تشتمل على مزلق واحد أو ض‎ Alda ‏مخلوطة بشكل اختياري مع مادة‎ ‏أكثر ومخفف خامل وعامل منشط سطحي أو مشتت أو ما شابه ذلك. ويمكن عمل الأقراص‎ ‏بالقولبة في آلة مناسبة؛ ويكون خليط المركب المسحوق مرطب باستخدام مخفف سائل‎ ASE ‏خامل. ويمكن لمقدار المكون الفعال الموجود في التركيبة أن يختلف بالاعتماد على مقدار المكون‎ ‏الفعال الذي يتم إعطائه للمريض.‎ ٠
Chante ‏و/أو ذواباتها التي لها الصيغة العامة 1 يكون لها تداول‎ mono-lysine ‏ونظراً لأن أملاح‎ ‏ويمكن إعطاء الاختراع الحالي‎ sual ‏أثناء المعالجة بسبب الاسترطابية المنخفضة والذوبانية‎ ‏كصيغة مجففة بالتجميد. وتسمح تلك الخواص بإعطاء الاختراع الحالي بعدة وسائل. ويقصد‎ ‏بالإعطاء في هذه الوثيقة طرقه المختلفة. ويمكن للإعطاء على سبيل المثال أن يكون عن طريق‎ ‏الفم أو موضعياً أو عن غير طريق القناة الهضمية (والذي يشمل أساليب الإعطاء في الوريد وفي‎ ٠ ‏الأوعية وفي الغشاء البريتوني وتحت الجلد وفي العضل وفي القص وبالتسريب في الوريد)؛‎ ‏حيث يستخدم الإعطاء مقدار فعال أو علاجي مضاد للفطريات من مركب الملح. ويمكن للكائن‎ ‏الثديي (مثل إنسان أو كلب أو قطعة أو حصان أو خنزير.. الخ). تناول ذلك عن طريق الفم أو‎ ‏موضعياً أو عن غير طريق القناة الهضمية عندما يكون في احتياج لذلك.‎
YYAN
‎vy -‏ - وتشتمل المحاليل الصيدلانية المناسبة للاستخدام بالحقن على محاليل مائية معقمة أو مشتتات ومساحيق معقمة للتحضير المرتجل للمحاليل أو المشتتات المعقمة القابلة للحقن. وتشتمل مواد الإضافة على مساعد إذابة (مثل؛ ‎sodium salicylate‏ أو ‎(sodium acetate‏ ومحلول منظم للرقم الهيدروجيني ‎pH‏ (مثل؛ ‎sodium citrate‏ أو ‎glycerine‏ ) وعامل متساوي التوتر (مثل ‎glucose‏ ( © ومادة مثبتة (مثل ‎polyethylene glycol‏ ). ويمكن تحضير محاليل أو معلقات لملح فعال أو ذوابة كقاعدة حرة في ‎glycerol‏ أو سائل أو ‎polyethylene glycols‏ أو مخاليط منها في زيوت أو في مخفف أو مذيب آخر غير سام ومقبول عن غير طريق القناة الهضمية كمحلول على سبيل المثال في ‎3-butanediol‏ ,1. وتتمثل المواد الحاملة والمذيبات المقبولة والتي يمكن استخدامها في الماء ومحلول 5 ومحلول ‎sodium chloride‏ متساوي التوتر. وبالإضافة إلى ذلك؛ يتم بشكل ‎٠‏ تقليدي استخدام زيوت ثابتة ومعقمة كمذيب أو وسط تعليق. وتحت الظروف العادية للتخزين والاستخدام؛ تحتوي تلك المستحضرات على مادة حافظة. ويمكن أيضاً تحضير تركيبات للحقن في صورة وحدة جرعة في أمبولات أوفي أوعية متعددة الجرعات ويمكن أن تحتوي على مواد إضافة مثل عوامل تعليق وتثبيت وتشتت. وينبغي في كل الأحوال أن تكون الصورة معقمة وأن تكون سائلة إلى الحد الذي يجعل إعطائها سهل باستخدام المحقنة. ويجب أن تكون ثابتة تحت ‎١‏ ظروف الإنتاج والتخزين وينبغي الحفاظ عليها ضد التأثير الملوث للكائنات الدقيقة مثل البكتريا. ويمكن للمادة الحاملة أن تكون مذيب أو وسط تشتت يحتوي على سبيل المثال على ماء و ‎ethanol, polyol‏ (مثل ‎glycerol, propylene glycol‏ وسائل ‎«(polyethylene glycol‏ ومخاليط مناسبة منها وزيت نباتي. ويمكن أيضاً لجرعات الإعطاء أن تختلف. وتعتمد الجرعات التي يتم إعطائها إلى حد كبير على ‎٠‏ المركب المحدد الذي يتم استخدامه والتركيبة المحددة المصاغة وطريقة الإعطاء وطبيعة وحالة ‎YYAN‏
— YY -—
العائل والموضع المحدد والكائن الحي الذي يتم علاجه. ويتم بعد ذلك ترك اختيار الجرعات
المفضلة المحددة وطريقة الاستخدام لتقدير الطبيب أو البيطري ويمكن تحديدها بطرق روتينية.
وبالإضافة إلى ذلك؛ يمكن لأوقات الإعطاء أن تختلف. ومع ذلك؛ فإنه يمكن بشكل عام إعطاء
مركبات الأملاح أو الذوابة عن غير طريق القناة الهضمية أو عن طريق الفم إلى كائنات ثديية ° بمقدار من حوالي 5 مجم/ يوم إلى حوالي ‎[o> ١‏ يوم. وتعتبر تلك الجرعات نموذجية للحالة
العادية ويمكن أن توجد أمثلة فردية حيث تستحق جرعات مرتفعة أو منخفضة وتكون تلك
الجرعات ضمن مجال هذا الاختراع وعلاوة على ذلك؛ يمكن إعطاء مركبات الاختراعات الحالية
إما بجرعات أحادية أو مقسمة.
وعند إعطائها عن طريق الفم أو عن غير طريق القناة الهضمية؛ يمكن للشخص الماهر في هذا
‎٠‏ المجال تحديد كميات مناسبة من مركب الملح وأوقات الإعطاء.
‏وعند الإعطاء عن طريق الف تكون الكميات المناسبة لمركب الملح في مدى من عم مجم إلى ‎٠٠‏ مجم وإلى أي موضع من مرة واحدة يومياً إلى ثلاث مرات يومياً.
‏وعند الإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية؛ تكون الكميات المناسبة لمركب الملح في مدى من ‎AO‏ مجم إلى ‎٠ ٠١‏ مجم؛ وإلى أي موضع من مرة واحدة يومياً إلى ثلاث مرات يومياً .
‎١‏ ويمكن بشكل بديل إعطاء مركبات الاختراع الحالي في صورة تحاميل أو فرزجات أو يمكن استخدامها موضعيا في صورة غسول أو محلول أو كريم. ويمكن بشكل إضافي تضمينها (عند تركيز يصل إلى ‎)7٠١‏ في مرهم يتكون من شمع أبيض أو لبن أو قاعدة بارافين بيضاء مع مواد التثبيت و/أو المواد الحافظة المطلوبة.
‏اررض
اسم ويمكن بالنسبة للإعطاء الموضعي استخدام التركيبة على المواضع المتأثرة لمرتين إلى أربعة مرات يومياً أو بطريقة أخرى مختلفة عن ذلك. وتشتمل الصيغ المناسبة للإعطاء الموضعي على سائل أو مستحضرات شبه سائلة مناسبة لاختراق الجلد ‎(Jia)‏ مروخات أو غسولات أو مراهم أو كريمات أو معاجين). ويمكن ‎A‏ ‎٠‏ الصيغ الموضعية أن تشتمل على واحد أو أكثر من عوامل التغليظ و/أو المرطبات و/أو الملينات التي تشتمل على سبيل المثال لا الحصر على صمغ زانثان أو فازلين أو شمع النحل أو ‎polyethylene glycol‏ أو ‎sorbitol‏ أو زيت معدني أو ‎lanolin‏ أو ‎squalene‏ »+ وما شابه ذلك. ويتم على سبيل المثال في الغسولات والكريمات تعليق أو إذابة الملح المتبلر أو ذوابة في خليط واحد أو أكثر على سبيل المثال مما يلي : زيت معدني و ‎sorbitan monostearate‏ و ‎polyethylene‏ ‎glycol ٠‏ وبارافين سائل و60 ‎polysorbate‏ ¢ وشمع ‎cetearyl alcohols cetyl esters‏ و ‎benzyl alcohol 5 2-octyldodecanol‏ _وماء. ويتم بالنسبة لصيغ المراهم التي تحتوي على الملح الفعال أو ذوابة تعليق أو إذابة المكون الفعال على سبيل المثال في خليط مع واحد أو أكثر مما يلي: زيت معدني وفازلين سائل وفازلين أبيض 3 ‎propylene glycol‏ ومركب ‎polyoxyethylene‏ ‎polyoxypropylene‏ وشمع مستحلب ‎ebay‏ ويكون المقدار الموضعي المناسب للمكون الفعال ‎١‏ _للملح أو ذوابة الاختراع الحالية )+ مجم إلى ‎١5١‏ مجم تعطى من مرة إلى أربعة مرات؛ وبكل مفضل لمرة أو مرتين يومياً. وبالنسبة للإعطاء الموضعي؛ يمكن للمكون الفعال أن يشتمل على 2000 إلى ‎72٠١‏ وزن/وزن؛ مثل أن يكون ذلك من ‎7١‏ إلى 727 بالوزن من الصيغة؛ برغم أنه يمكن أن يتضمن ما مقداره ‎7٠١0‏ وزن/ وزن؛ وبشكل مفضل ما لا يزيد عن 75 وزن/ وزن؛ وبشكل مفضل جداً من ‎١.١‏ إلى ‎7١‏ من الصيغة.
يوسم - ويمكن أيضاً إعطاء الأملاح أو ذواباتها الخاصة بالاختراع الحالي داخل الأنف أو بالاستنشاق ويتم توصيلها بشكل مناسب في صورة وسيلة استنشاق لمسحوق جاف أو تقديم رش أيروسول من وعاء مضغوط ومضخة ورشاش أو مذرة ‎daily sale مادختسا ae‏ مناسبة ‎Jie‏ ‎dichlorodifluoromethane‏ أو ‎trichlorofluoromethane‏ أو ‎dichlorotetrafluoroethane ٠‏ أو ‎hydrofluoroalkane‏ مثل : ‎HFA 134A) 1,1,1,2-tetrafluoroethane‏ [علامة تجارية] أو ‎ide] HFA 227EA)1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane‏ تجارية]) أو ‎carbon dioxide‏ أو غاز آخر مناسب. وفي حالة الأيروسول المضغوط ‎pressurized aerosol‏ ؛ يمكن تحديد وحدات الجرعات بتوفير صمام لتوصيل مقدار معاير. ويمكن للوعاء المضغوط والمضخة والرشاش أو ‎٠‏ المذرة أن تحتوي على محلول أو معلق الملح الفعال أو ذوابة ‎Jie‏ استخدام خليط من ‎ethanol‏ ‏ومادة دافعة وحيث يمكن للمذيب أن يحتوي بشكل إضافي على مزلق مثل ‎sorbitan trioleate‏ . ويمكن صياغة الكبسولات والخرطوشات (المصنوعة على سبيل المثال من ‎(gelatin‏ للاستخدام في وسائل الاستنشاق أو المذرات لاحتواء خليط مسحوق من مركب الاختراع الحالي وقاعدة مسحوق مناسبة مثل ‎lactose‏ أو نشاء ويمكن على سبيل المثال لتركيبة الرش أن تشتمل على ‎١‏ محلول الملح الجديد (أو ذوابته) الذي له الصيغة 1 مع مادة ‎Alda‏ سائلة مقبولة صيدلانياً مثلما سبقت الإشارة. ويمكن استخدام الرش في الاستعمالات الموضعية أيضاً. ويمكن ‎Lad‏ لتركيبة المادة المستنشقة أن تحتوي على ملح ‎mono-lysine‏ الجديد أو ذوابته التي لها الصيغة 1 بالإضافة إلى مادة دافعة مقبولة كما سبقت الإشارة.
‎vo -‏ - وتعتبر أملاح ‎mono-lysine‏ للاختراع ‎Jal‏ أو ذواباتها مفيدة حيث يكون لها فعاليات دوائية في الحيوانات التي تشتمل على الثدييات بالتحديد والبشر بشكل محدد ‎Le‏ وتعتبر أملاح وذوابات الاختراع الحالي مفيدة بالتحديد في العلاج أو الوقاية من الإصابات الفطرية الموضعية؛ التي تشتمل على تلك التي تحدث بواسطة أنواع المبيضات أو الفطريات الشعرية المتفرعة أو الفطر ‎٠‏ السعفي أو الفطر البشروي. وتكون مفيدة بالإضافة إلى ذلك في الوقاية أو العلاج من الإصابات المخاطية التي تحدث بواسطة المبيضات البيض. ويمكن استخدامها أيضاً في الوقاية أو العلاج من الإصابات الفطرية الجهازية التي تحدث على سبيل المثال بواسطة أنواع المبيضات البيض أو المستخفية المحدثة أو الرشاشية الباهتة أو الرشاشية الدخناء أو الفطريات الكرويانية أو الفطريات شبه الكرويانية أو الفطر الطفيلي أو الفطر الجرثومي. ‎Jal ٠‏ يتم طبقاً لمظهر ‎AT‏ للاختراع ‎Mal‏ توفير طريقة لعلاج الإصابة الفطرية؛ تتضمن إعطاء مقدار فعال صيدلانياً أو علاجياً من المركب للعائل. ويكون العائل بالتحديد عبارة عن عائل ثديي وبشكل محدد غالبا مريض بشري. ويتم ‎Lad‏ توفير استخدام للأملاح أو ذواباتها الخاصة بالاختراع الحالي كمركبات صيدلانية واستخدام مركبات الاختراع في إنتاج دواء لعلاج الإصابات الفطرية. ‎ve‏ ويمكن إجراء تقييم في المعمل للفعاليات المضادة للفطريات لمركبات الاختراع ‎Jal‏ بتحديد أدنى تركيز تثبيطي ‎(MIC)‏ ويكون ‎MIC‏ عبارة عن تركيز مركب الاختبار ‎١‏ لذي يثبط نمو الكائئات الدقيقة للاختبار.
اا
ويتم في التطبيق تلقيح سلسلة لأطباق أجار؛ يحتوي كل منها على مركب الاختبار المُتضمن عند
تركيز محدد باستخدام سلالة فطرية ويتم بعد ذلك حضانة كل طبق لمدة £4 ساعة عند ‎TY‏ م.
ويتم فحص الأطباق ‎tay‏ عن وجود أو عدم وجود نمو فطري وتتم ملاحظة التركيز المناسب.
وتشتمل الكائنات المجهرية الدقيقة التي يمكن استخدامها في الاختبار على المبيضات البيض ‎٠‏ والرشاشية الدخناء وأنواع من الفطريات الشعرية المتفرعة وأنواع من الفطريات السعفية والفطر
البشروي السبنحي والفطريات الكرويانية ‎-Torulopsos galbrata y immitis‏ وينبغي إدراك أن
بعض الأملاح أو ذواباتها الخاصة بالاختراع الحالي قد لا تكون فعالة كعقاقير أولية في الاختبار
في المعمل.
ويمكن إجراء التقييم في الكائن الحي للأملاح أو ذواباتها الخاصة بالاختراع الحالي على سلسلة
‎٠‏ .من مستويات الجرعات بالحقن في الغشاء البريتوني أو في الوريد أو بالإعطاء عن طريق الفم إلى الفثران التي يتم تطعيمها بسلالة من الفطريات ‎Jie)‏ المبيضات البيض). ويتم تحديد الفعالية بمفارنة البقاء لمجموعة الفئران المعالجة عند مستويات الجرعات المختلفة بعد وفاة مجموعة ‎of) ul‏ غير المعالجة. وتتم ملاحظة مستوى الجرعات التي يوفر عندها مركب ملح الاختبار أو الذوابة حماية بنسبة ‎75٠‏ ضد التأثير المميت للإصابة.
‎١‏ وتزيد أملاح ‎mono-lysine‏ أو ذواباتها الخاصة بالاختراع الحالي بشكل غير متوقع من التداول بسبب انخفاض الاسترطابية في حين يتم الحفاظ على الذوبانية الجيدة لمركب ‎triazole‏ الأصلي المضاد للفطريات ويتحرر أيضاً المركب الفعال حيوباً (أي يعمل كعقار أولي). فعلى سبيل ‎JU‏ يوجد كما هو مبين في شكل ‎)١(‏ تغير بنسبة وزنية تقل عن 77,5 بالنسبة للإمتزاز وتغير بنسبة وزنية تقل عن 75 بالنسبة للمج عند 7550 ‎RH‏ بالنسبة لصورة ذوابة ‎ethanol)‏ .
وكمثال ‎AT‏ يوجد تغير بنسبة وزنية تقل عن 70.09 بالنسبة للامتزاز وتغير بنسبة وزنية تقل . isopropyl alcohol ‏بالنسبة لذوابة‎ RH 798 ‏عند‎ 7١ ‏عن‎ الأمثلة: توضح ‎AES‏ التالية للاختراع الحالي ولكن ‏ لا يقصد منها أن تكون محددة له. وتعت م الاختصارات المستخدمة في الأمثلة اختصارات تقليدية معروفة جداً للمهرة في هذا المجال. وتتمثل بعض الاختصارات المستخدمة فيما يلي: ey - 7
FIO Ea السو لي مول
Cn ir TE tetrahydrofuran | THF ال ا ملي لتر (ملي لترات) ‎A BN‏ لترات) ‎diethylether =| EvO ‎ewes eee ‏ال اا ‎dichloromethane B CH,Cl, ‎ew [ow ‏يتم في الأمثلة التالية إعطاء كل درجات الحرارة بالدرجات المئوية ( م). ويتم تحديد نقاط ‏الانصهار على جهاز حراري كهربائي ولا يتم تصحيحها. ويتم تسجيل أطياف الرنين النووي ‎٠‏ المغناطيسي للبروتون ‎(IH NMR)‏ على مقياس الطيف 500 - ‎Bruker‏ أو ‎Bruker AM-300‏ أو
‎Varian Gemini‏ ويتم تحديد كل الأطياف في 0013© أو 120 ما لم يتم بيان ذلك بطريقة أخرى. ‎gl Aug‏ الإزاحات الكيميائية بالوحدات 5 (بالجزء في المليون) بالنسبة لل ‎ tetramethylsilane (TMS)‏ يتم بيان ثوابت الاقتران لقمة المذيب المرجعية والبروتون البيني بالهيرتز (110). ويتم تحديد أنماط الانقسام كالتالي: 5 تعني مفردة ول تعني مزدوجة ‎ty‏ تعني ‎ADE ©‏ وي تعني رباعية و« تعني متعددة ‎bry‏ تعني قمة عريضة ‎dds‏ تعني ثنائية الإزدواج ‎dis‏ ‏تعني مزدوجة الثلاثيات و0ممه تعني مزدوجة واضحة؛.. الخ. ويتم تسجيل الأطياف الكتلية ‎Kratos MS-50‏ أو جهاز 4500 ‎Finnegan‏ يستخدم تأين كيمائية مباشر ‎(DCI, isobutene)‏ أو القذف السريع بالذرات ‎(FAB)‏ أو الرش الإلكتروني للأيونات ‎-electron ion spray (ESI)‏ ويتم إجراء كروماتوجراف طبقة رقيقة تحليل ‎(TLC)‏ على أطباق ‎silica gel‏ مغلفة مسبقاً ‎F-‏ 60( ‎٠‏ (254 ومرئية باستخدام الأشعة فوق البنفسجية و/أو أبخرة 100108 و/أو التبقع بالتسخين مع ‎methanolic phosphomolybdic acid‏ . ويتم إجراء كروماتوجراف الطور المعكوس في عمود ‎als)‏ باستخدام ‎(Waters Corporation Preparative C18 125A) 018 silica gel‏ عند ضغوط تزيد إلى حد ما عن الضغط الجوي. ‎:)١( Jb‏ ‎vo‏ ذوابة ‎ethanol‏ لملح ‎mono-lysine ethanol‏ للمركب : ‎((2R,3R)-3-(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1 A-1,2,4-triazol-‏ ‎1-yl)butan-2-yloxy)methyl dihydrogen phosphate‏ ‎YYAN‏
0. as -o No
NH; 0
AAA Mn 5 ‏ل ا‎ + 7 CN C,H5OH
HOOC NH; < 5
F
F
0 ‏الخطوة‎ ‏مل) في دورق‎ 50١( ‏جم؛ 4 مول» £70( و1115‎ +Y,A%) sodium hydride ‏تمت تعبئة‎ ‏لتر ومجفف في فرن ومزود بوسيلة تقليب ميكانيكية وبوصلة مهايئة لدخول‎ ١ ‏مستدير القاع سعة‎ ‏وقمع إضافة معادلة للضغط مزود بحاجز مطاطي ومسبار لدرجة الحرارة. وتمت إلى‎ nitrogen ٠ : ‏هذا المعلق المتقلب إضافة المركب‎ (2R,3R)-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y1]-2-(2,4-difluorophenyl)- 1-(1 H-1,2,4-triazol- 1-yDbutan-2-ol. ‏دقيقة عند‎ ٠٠ ‏وذلك نقطة نقطة خلال‎ THE ‏مول) في © مل‎ YY can ٠ ( (B ‏(الصيغة‎ ‏جمء‎ ¥,14) iodide ‏درجة حرارة الغرفة. وبعد التقليب لمدة £0 دقيقة؛ تم بالتنقيط إضافة محلول‎ t= ‏دقائق وتبع ذلك إضافة بالتنقيط للمركب داي‎ ٠١ ‏مل)) خلال‎ ¥+) THF ‏مول) في‎ 5 ‏مول؛ بنقاء حوالي‎ 075 aa ١7,79( (III' ‏(الصيغة‎ methyl phosphate chloro butyl ‏م لاستكمال‎ ١ ‏دقيقة. وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات عند حوالي‎ ١١ ‏خلال‎ (7A
HPLC ‏إكتمال التفاعل بواسطة المعالجة في‎ pais ‏التفاعل. وتم‎
ام — لح 8 ‎OH‏ ‎N_ i H H‏ ‎N Y CN 0 0 \‏ 6 كا كن 5 ‎J‏ _ نه- 20-7 5 ل ‎A 111‏ ‎F‏ ‏لك ‎B‏ ‎NaH, THF, I, 0 0‏ 57 > + مد ‎N‏ 1 ‎i‏ ل ‎an : SC)‏ \ < ‎F‏ ‎Iv‏ ‎F‏ ‏وتم صب خليط التفاعل في ماء مبرد بالثلج ‎٠٠١(‏ مل). وتم فصل الطور المائي واستخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ )¥ مرات ‎(Ja Ov X‏ وتم غسيل الخلاصة العضوية المشتركة باستخدام ‎7٠١ sodium thiosulfite‏ )04 مل) ثم ماء )00 مل) ثم محلول ملحي )00 ‎(Je‏ وتجفيفها على ‎magnesium sulfate ©‏ وتركيزها تحت ضغط مخفض للحصول على زيت أصفر باهت ‎YY,A)‏ ‏جم؛ المعالجة في ‎(HPLC‏ حوالي 7499 من المساحة). وتم استخدام الناتج الخام (الصيغة ‎(IV‏ ‏"كما هو" في الخطوة (ب). الخطوة )=<( : إلى دورق مستدير القاع مزود بوسيلة تقليب مغناطيسية وحمام تبريد ومسبار ‎pH‏ ومدخل - ‎٠‏ مخرج 2 تمت تعبئة الناتج من الخطوة 0( السابقة (الصيغة ‎(IV‏ (5,/ جم) في ‎CHyCly‏ ‏9 أ ‎(Ja‏ وتبريده حتى صفر ‎Aa sia da yo‏ وثم ببطء إلى هذا المحلول المتقلب إضافة ‎(Ja A,A) trifluoroacetic acid‏ وتقليبه لمدة 7 ساعات لاستكمال التفاعل. وتم تقدير استكمال التفاعل بالمعالجة في ‎(HPLC‏ وتم صب خليط التفاعل في محلول بارد من ‎NaOH‏ ¥ عياري
‎٠ (Ja 1¢ )‏ وتم استخلاص خليط التفاعل باستخدام ‎t-butyl acetate‏ (مرتان ‎(Ja 10 X‏ لإزالة كل الشوائب العضوية. وتمت معالجة الطبقة المائية التي تحتوي على ناتج ملح ‎bis sodium‏ باستخدام فحم نباتي منشط ‎٠١(‏ جم) وترشيحها من خلال طبقة من ‎Celite‏ . وتم تحميض ناتج الترشيح الرائق باستخدام ‎١ HCL‏ عياري إلى رقم هيدروجيني ‎pH‏ ©,7. وتم استخلاص ‎mil‏ الحمض ‎Jado‏ في ‎ethyl acetate‏ (مرتان ‎X‏ +0 مل). وتم غسيل الطبقة العضوية المشتركة باستخدام ‎cola‏ ‏وتجفيفها على ,14850 وترشيحها وتركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض للحصول على 97,5 جم من الناتج الخام ‎V‏ وبشكل بديل ¢ يمكن في مظهر مفضل للاختراع الحالي إرجاء الخطوة )=( كعملية مسثمرة؛ ويمكن تحديد تفاصيلها بواسطة الشخص ذي المهارة العادية في هذا المجال. 1" ‎P‏ ‎Seen‏ ‏© 80 8 0 ‎P‏ 3 ]11 ‎CN HO" "0‏ 6ل ‎yg XN‏ 9 > 5 < ‎F Ny : 8 CN‏ ‎CF3;COOH 7 4 J‏ ‎J 5‏ < 3 8 د80 ‎F‏ ‎Iv‏ ‎F 7 ٠‏ الخطوة (ج): تمت إذابة الناتج ‎V‏ السابق الذي تم الحصول عليه في ‎methanol‏ )° ل مل). ‎Cadi‏ مع محلول الحمض الحر إضافة 1-175106 )1,4 جم) مع الحفاظ على الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ عند 7,؛ إلى 0,0 وتم تسخين الخليط عند ‎Te‏ م لمدة € ساعات ونصف. وتم ترشيح خليط التفاعل الساخن من ‎BA ١‏ طبقة سليت. وتم تركيز ناتج الترشيح إلى حوالي © مل وخلطه مع ‎(Je ٠٠١( ethanol‏
‎Y —-—‏ $ _ وتسخينه حتى © م لتبلر ذوابة ملح ‎mono-lysine‏ . وتم تجميع الذوابة على قمع بوكنر وتجفيفها تحث تفريغ للحصول على لا جم من مركب ذوابة العنوان كمادة صلبة متبلرة. م80 2 2 ‎HO 0 ١‏ ‎x‏ |9 0 ٍ بد 2 ‎OY‏ ‎F adjust pH ~4.2-5.5‏ ‎lysine‏ ‎O_ OH‏ ‎CY -‏ هه 00 ‎NH,‏ ‏0 ‎AA Noy 7‏ ‎HOOC NH;* 2 N 7+ CN‏ _ ‎N‏ ‎F‏ ‎F‏ ‎ethanol‏ ‎crystallize‏ ‎SN 0‏ 7 - ‎Fe‏ ‎N__ 8 N‏ + ‎HOOC NH; ¢ 5 =) CN 3‏ ‎N= 8‏ ‎F‏ ‎F‏ ‏م تم تجميع بيانات حيود الأشعة السينية للمسحوق ‎(PXRD)‏ (أنظر_شكل 0( وبيانات_التبلور بالأشعة السينية من بلورة أحادية (بالجداول ١-؟)‏ وبيانات طيف الرنين النووي المغناطيسي ‎YYM‏
اع (الأشكال “أ واب 7( وتم الحصول على منحنى القياسات الحرارية بالمسح التفاضلي (شكل ‎(V‏ ومنحنى التحليل بالقياس الوزني الحراري ‎(TGA)‏ (شكل ‎(A‏ للمثال ‎.)١(‏ ‏جدول ‎:)١(‏ بيانات البلورة وتنقية التركيبة للمثال ‎)١(‏ ‏أبعاد خلية الوحدة = ‎)١( 4,070 E‏ أنجستروم ‎"=a‏ ‏ب- ‎)١( Ve YOYE‏ أنجستروم م 0# 6 ج< ‎AVL EA‏ )0( أنجستروم 7ح 6 معاملات التحديد ‎<h=>4-‏ = اد الا م)< = )>= £4 ‎Sn ons‏ ص 3 ‎a‏ ‏0
— ¢ 3 — ‏ومتغيرات الإزاحة الموحدة الخواص المكافئة‎ )٠١ x) AM تايثادحإلا_:)١( ‏جدول‎ ‏كثلث دال على الكمية الممتدة زلا متعامدة المحاور:‎ u(eq) ‏ويتم تحديد‎ .)"٠١ X ‏(أنجستروم‎ ‎Xx y z U (eq) 8)1( 6336 (1) 3270 (1) 1117 (1) 56 (1)
P (1) 4609 (1) 9112 (1) 606 (1) 32(1) 0(1) 5748 (2) 6356 (2) 1196 (1) 35(1) 0(2) 5450 (2) 8307 (2) 907 (1) 45(1) 0(3) 5863 (2) 10108 (2) 510 (1) 44)1( 0(4) 3344 (2) 9821 (2) 759 (1) 52 (1) 0(5) 4260 (2) 8197 (2) 316 (1) 42)1(
N (1) 10040 (2) 7579 (3) 865 (1) 51(1)
N(2) 9863 (3) 6877 (3) 1409 (1) 59(1)
N (3) 8616 (2) 7513 (2) 1315 (1) 38 (1)
N (4) 5365 (2) 3376 (2) 1734 (1) 39(1)
N (53) -962 (4) -1128 (3) 2299 (1) 82 (1)
F (1) 3340 (2) 5337 (2) 1502 (1) 52(1)
F (2) 1877 (2) 6905 (3) 2576(1) 84(1)
C (1) 8746 (3) 7918 (3) 993(1) 48 (1) c(2) 10662 (3) 6949 (4) 1127 (1) 56 (1) c(3) 7379(3) 7640 (3) 1558 (1) 39(1)
C (4) 6300 (3) 6470 (2) 1544 (1) 34)1(
C (5) 5075 (3) 6636 (3) 1812 (1) 37 (1)
C (6) 3697 (3) 6025 (3) 1788 (1) 40(1) c(7) 2616 (3) 6094 (3) 2038 (1) 52 (1)
C (8) 2931 (4) 6811 (4) 2328 (1) 56(1) c (9) 4238 (4) 7442 (4) 2375(1) 57 (1)
C (10) 5293(3) 7354 (3) 2116 (1) 47 (1)
Cc (11) 4713 (3) 7273 (3) 1078 (1) 37(1)
C(12) 7153 (3) 5159 (3) 1604 (1) 38(1)
C (13) 7825 (4) 5043 (3) 1964 (1) 53 (1)
Cc (14) 6247 (3) 3974 (3) 1521 (1) 36(1)
C (15) 5129 (4) 2093 (3) 1246 (1) 54)1( 06)16( 4724)3( 2303)3( 1578 (1) 41 (1)
C17) 3590(3) 1526 (3) 1761 (1) 42 (1)
C (18) 2757 (3) 2064 (3) 2025(1) 45(1)
C (19) 1603 (3) 1388 (3) 2171 (1) 49 (1)
C (20) 1272 (4) 136 (3) 2056 (1) 50 (1) c (21) 2123 (4) -425(3) 1800 (1) 60 (1)
Cc (22) 3275 (4) 263(3) 1654 (1) 55 (1)
C (23) 34 (4) -559 )3( 2194 (1) 61(1) 0(6) 8251 (2) 9133 (2) 231 (1) 50 (1) 0(7) 8850 (2) 11116(2) 42 (1) 52 (1)
N (6) 11004 (2) 8174 (2) 159 (1) 35 (1)
N (7) 16090 (3) 11826 (2) 191 (1) 51 (1)
C (24) 9139 (3) 9958 (3) 114 (1) 37(1)
C (25) 10739(3) 9548 (2) 51(1) 34 (1)
C (26) 11140¢(3) 9726 (3) ~-329(1) 39 (1)
C27) 12792(3) 9627 (3) -411 (1) 38(1)
C (28) 13646 (3) 10790 (3) -274 (1) 41 (1)
C (29) 15299(3) 10643 (3) -318(1) 43(1) 0(8) 1443 (4) 11736 (3) 770 (1) 107 (1)
C (30) 31518) 11509 (8) 1032 (2) 143 (3)
C (31) 287(10) 12513 (11) 1249 (2) 207 (5)
H (30) 6577 9701 417 105 (17)
H (1A) 8023 8379 874 58
H (2A) 11602 6583 1111 67 8 (3B) 6838 8434 1506 47
H (3B) 7770 7718 1790 47
H (7A) 1711 5674 2011 63
—-— $ ‏مج‎ —
H (9A) 4420 7920 2575 69
H(10A) 6187 7791 2145 57
H(11A) 4152 7613 1271 45
H(11B) 4027 6856 920 45
H(12A) 7986 5159 1441 45
H(13A) 8340 4227 1984 80
H(13B) 7051 5080 2134 80
H(13C) 8506 5748 2001 80
H (153) 4796 1408 1108 65
H(18A) 2982 2896 2105 54
H (193) 1044 1767 2346 58
H(21A) 1918 -1268 1725 72
H(22A) 3848 -123 1483 66
H (6NA) 11944 7965 119 67(11)
H (6NB) 10414 7645 39 50 (9)
H (6NC) 10812 8091 384 39(8)
H (7NA) 16088 12436 -358 105(17)
H (7NB) 17029 11620 -136 79(12)
H (7NC) 15625 12139 -3 102 (16)
H(25A) 11384 10114 189 41
H(26A) 10788 10575 -404 47
H(26B) 10618 9073 -463 47
H(27R) 13186 8834 -310 45
H(27B) 12924 9573 -660 45
H (283) 13322 11570 -393 49
H(28B) 13423 10900 -30 49
H (292) 15637 9886 -190 52
H(29B) 15527 10507 -560 52
H (80) 2012 11076 777 130 (20)
H (30a) -645 11410 923 172 ! H(30B) 535 10713 1157 172
H(31A) -447 12360 1424 310
H(31B) 46 13294 1124 310
H(31C) 1241 12608 1355 310 :)7( ‏مثال‎ ‎: : ‏للمركب‎ mono-lysine ‏ملح‎ ‎1-((28,38)-3-(4-(4-(4-(4-(((35)-5-((1 H-1,2 4-triazol-1-yl)methyl)-5-(2,4- difluorophenyl)-tetrahydrofuran-3-yl)methoxy)phenyl)piperazin-1-yl)phenyl)-5-oxo- ° 4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)pentan-2-yloxy)methy! dihydrogen phosphate
_ "5 $ -_ يتم تكرار الخطوة (أ) للمثال (١)؛‏ فيما عدا أنه يتم استخدام المركب أدناه بدلا من المركب الذي له الصيغة ‎:B‏ ‎F F‏ ‎N-N‏ ‎١‏ ب 1# ‎N‏ ‎TN‏ ‏كبن )0 ‎\=N :‏ 9ك“ ‎OH‏ ‏ويتم الحصول على الناتج الخام للمركب الذي له الصيغة “17 واستخدامه "كما هو" في الخطوة هه (ب) : ‎F F‏ يجحلا 0 00ر9“ ‎CeO‏ 7 ‎OOO‏ ‎fed \=N i‏ 3 ‎V' L 0‏ هه ‎Se 0 ١‏
0 ويثم تكرار الخطوة (ب) للمثال (١)؛‏ فيما عدا أنه يتم استخدام المركب الذي له الصيغة ‎IV"‏ بدلاً من المركب الذي له الصيغة ‎dV‏ ويثم عمل الناتج الخام ‎Vv‏
F F
N-N ¢ _ 0 0 7 iors .. ‏“جو رن‎ =n 0 : 1
HO—F— OH 0 ‏تكرار الخطوة (ج) للمثال (١)؛ فيما عدا أنه يتم استخدام المركب الذي له الصيغة “17 بدلاً‎ os : mono-lysine ‏لعمل مركب ملح‎ V ‏من المركب الذي له الصيغة‎
F F
N-n ‘J fo : “- ‏مص(ا‎ OO 0 N N N N ‏ال‎ ‎7 \= N & lysine | adjust pH ~4-5.5 0
HO— i OH 0 ‏اا‎ F
N. N ‘3 fog : “> ‏كلمل صق محص‎ 0 N N N N ‏يب‎ =n 1
NH, 0
AANA -O— P— OH
HOOC NH3* 0
مثال (3): ملح ‎mono-lysine‏ للمركب : ‎((2R,3R)-3-(3-((£)-4-(2,2,3,3,-tetrafluoropropoxy)styryl)-1H-1,2 4-triazol-1-yl)-2-(2,4-‏ ‎difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yloxy)methy! dihydrogen phosphate‏ ‎٠‏ يتم تكرار الخطوة )1( للمثال (١)؛ ‎Leg‏ عدا أنه يتم استخدام المركب أدناه ‎Ya‏ من المركب الذي له الصيغة ‎‘B‏ ‎F‏ ‏ه 99 » ‎oS F‏ محم وأ ‎Nr NN F F‏ ‎F‏ ‎F .‏ ويتم الحصول على الناتج الخام للمركب الذي له الصيغة 17 واستخدامه "كما هو" في ‎shall‏ ‏(ب): ‏م9 ‎P‏ ‎Yo‏ صن ‎Tu‏ \ = ب الا 7 ‎I N : N= oS F‏ ‎x NW F ©‏ ‎F‏ ‎Iv"‏ ‎F 0‏ ويتم تكرار الخطوة (ب) للمثال (١)؛ ‎Lad‏ عدا أنه يتم استخدام المركب الذي له الصيغة ‎IV‏ ويتم عمل الناتج الخام ‎Vv‏
— $ 4 — oN OH
P
‏حارم‎ ‎HO = F
N 0 = 8 ‏يصمح انلا‎ ‏رح اه‎ 5 NN F F
F
‏انوا«‎ ‎F ‏لعمل‎ V ‏عدا أنه يتم استخدام المركب الذي له الصيغة‎ Lad 6) 4) ‏ويتم تكرار الخطوة (ج) للمثال‎ : mono-lysine ‏مركب ملح‎ 9 8 aN
HC STN, F ‏حم الخ‎ Oye ‏“ا ب رلا‎ F F
F adjust pH ~ 4.2-5.5
F lysine
Vv" oN of
Hz PN “0 0
NN 0 ‏مح‎ F 8 ‏بخص بهم ام‎ ‏رحا‎ ٍّ NN F F
F
F
:) ¢ ) ‏مثال‎ 2 : ‏للمركب‎ mono-lysine ‏ملح‎ ‎1-))25,33(-3-)4-)4-)4-)4-)))35(-5-))177-1,2,4-0118201-1 -yl)methyl)-5-(2,4- difluorophenyl)-tetrahydrofuran-3-yl)methoxy)phenyl)piperazin- 1-yDphenyl)-5-oxo- 4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)pentan-2-yloxy)propyl dihydrogen phosphate
د .0 ا تم تكرار الخطوة (أ) للمثال (١)؛‏ فيما عدا أنه يتم استخدام المركب أدناه ‎Yay‏ من المركب الذي له الصيغة 8: ‎F F‏ ‎NNT‏ ‏; ل 6# ‎N‏ ‎OOO re‏ ‎bn‏ \ ‎OH‏ ‏ويتم الحصول على الناتج الخام للمركب الذي له الصيغة ‎(IV‏ حيث أن ‎RY‏ للمركب الوسيط ‎II‏ ‏م للكلوريد تكون ‎ethyl‏ و1 تكون ‎hydrogen‏ ؛ وتستخدم "كما هي" في الخطوة (ب): ‎F F‏ ‎N-N‏ ‎J rod 0‏ ¢ ‎Oe‏ , ‎OOO‏ ‎=N 0‏ — ‎P— od‏ 0 0 0 ‎Iv" T‏ ويتم تكرار الخطوة (ب) للمثال (١)؛ ‎Lag‏ عدا أنه يتم استخدام المركب الذي له الصيغة ‎IV"‏ ‎Ya‏ من المركب الذي له الصيغة 17. ويتم عمل الناتج ‎Val‏ ‎F F‏ ‎N-N‏ ‎J ro 0‏ ¢ كمامح 7 ‎OOO‏ ‎\=N 8 |‏ 6ك“ ‎OH‏ ب بان 0 0 ‎AA T‏ .3 ويتم تكرار الخطوة (ج) للمثال (١)؛‏ فيما عدا أنه يتم استخدام المركب الذي له الصيغة "7 بدلاً من المركب الذي له الصيغة ‎V‏ لعمل مركب ملح ‎mono-lysine‏ :
— \ م ‎F F‏ ‎N.‏ ‏1 بار ا( »+- ‎N TN‏ ‎N N N N‏ 0 ‎ew I‏ ‎vr 5‏ 9 لم ‎lysine‏ ‎adjust pH - 4.2-5 HO— i OH‏ 0 ‎F F‏ ‎N-n‏ ‎Re j‏ ‎N‏ ‎OOO‏ ‎\=y i‏ نا 0 ‎NH, PN o‏ 1 ا —0 “و1111 محا ل مثال (*): ذرابة ‎isopropyl alcohol‏ لملح ‎mono-lysine ethanol‏ للمركب : ‎((2R,3R)-3-(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2 ,4-triazol-‏ ‎1-yl)butan-2-yloxy)methyl dihydrogen phosphate. °‏ تم تكرار الخطوات )1( و(ب) و(ج) للمثال (١)؛‏ فيما عدا أنه تم تركيز ناتج الترشيح في الخطوة ‎(z)‏ وخلطه مع ‎(Je Ver) isopropyl alcohol‏ وتسخينه حتى 19 . لتبلر ذوابة ملح ‎mono-‏ ‎lysine‏ + وتم تجميع الذوابة على قمع ‎Buchner funnel Ss‏ وتجفيفها تحت تفريغ للحصول على مركب ذوابة العنوان كمادة صلبة متبلرة ‎-crystalline solid‏ ‎1s‏ وتم تجميع بيانات ال ‎PXRD‏ (أنظر شكل 3( وبيانات التبلورية بالأشعة السينية من بلورة أحادية (الجداول ع ( ¢ وثم الحصول على منحنى ‎DSC‏ (شكل ‎Yo‏ ( ومنحنى ‎TGA‏ ‏(شكل ‎)١١‏ للمثال )0(
0 جدول (©): بيانات البلورة وتنقية التركيبة للمثال (5)
أبعاد خلية الوحدة = الا () أنجستروم » - 90
ب< ‎(V) ٠١,3111‏ أنجستروم م = 90
= 78,3671 )0( أنجستروم ‎y‏ = 90 معاملات التحديد 4 ‎(Vy = <p=>)‏ ل حصا ‎ee‏ الس
- ‏م‎ Tv — ‏ومتغيرات الإزاحة الموحدة الخواص المكافئة‎ (FV x) 4M ‏جدول (؛): الإحداثيات‎ ‏متعامدة المحاور:‎ uj ‏كثلث دال على الكمية الممتدة‎ eq) ‏ويتم تحديد‎ .)"٠١ X ‏(أنجستروم‎ ‎X y 2 U(eq)
S(1) 6247 (1) 3328(1) 11141) 48 (1)
P(1) 4521 (1) 95094 (1) 613 (1) 29(1) 0)1( 5671)2( 6364)2( 1202)1( 31)1( 0)2( 5343(3) 8315(2) 921 (1) 40 (1) 0(3) 5766 (3) 10084 (2) 519 (1) 40 (1) 0 (4) 3249 (3) 9801 (3) 760 (1) 47 (1) 0 (5) 4198 (3) 8179 (2) 325(1) 40 (1) i N(1l) 9942 (3) 7464 (3) 862 (1) 41 (1)
N (2) 9831 (3) 6952 (4) 1425 (1) 53(1)
N (3) 8541 (3) 7483 (3) 1317 (1) 33 (1)
N (4) 5383(3) 3368 (3) 1740(1) 34 (1)
N (5) -796 (5) -1240 (5) 2303(1) 86 (1)
F(1) 3316(3) 5308 (3) 1514(1) 66 (1) ! F(2) 1871 (3) 6753(3) 2596 (1) 83 (1) 01) 8637)4( 7775 (4) 984 (1) 40 (1)
C(2) 10609 (4) 6972 (5) 1139(1) 53(1)
C(3) 7316(4) 7631 (3) 1559(1) 34 (1)
C (4) ©6229 (3) ©6476 (3) 1550 (1) 28 (1)
C(5) 5032 (3) 6616 (3) 1821 (1) 31 (1)
C(6) 3676 (4) 5989 (4) 1798 (1) 37 (1)
C(7) 2606 (4) 6016 (4) 2051 (1) 49 (1)
C(8) 2911 (5) 6711 (5) 2344 (1) 53 (1)
C (9) 4180 (4) 7359 (5) 2388(1) 51 (1)
C (10) 5241 (4) 7331 (4) 2130 (1) 45 (1) 0)11( 4637)4( 7271)3( 1085)1( 34)1(
C(12) 7096 (4) 5183 (3) 1604 (1) 34 (1)
C(13) 7783 (4) 5075 (4) 1964 (1) 48 (1)
C(14) 6207 (4) 3996 (3) 1520(1) 31 (1)
C(15) 5132 (5) 2120 (4) 1248 (1) 45(1)
C(le) 4761 (4) 2293 (3) 1586 (1) 36(1)
C(17) 3677 (4) 1497 (3) 17751) 36(1)
C(18) 2777 (4) 2025 (4) 2025(1) 42 (1)
C(19) 1640 (5) 1323 (4) 2169 (1) 45 (1)
C (20) 1400 (5) 69 (4) 2063 (1) 44 (1)
C(21) 23275) -495 (4) 1822 (1) 49 (1)
C(22) 3453 (5) 219 (4) 1679(1) 46 (1)
C (23) 170 (5) -667 (4) 2200(1) 57(1) 0(6) 8154 (3) 9113 (3) 240 (1) 45 (1) 0)7( 8763)3( 11091)2( 58)1( 47 )1(
N(©) 10897 (3) 8162 (3) 162 (1) 32 (1)
N(7) 16016 (3) 11822 (3) -191(1) 48 (1)
C(24) 9044 (4) 9835 (3) 126 (1) 33(1)
C(25) 10647 (4) 9530 (3) 64 (1) 28 (1)
C (26) 11053 (4) 9738 (3) -318(1) 34(1)
C(27) 12697 (4) 9652 (3) -396 (1) 34 (1)
C(28) 13566 (4) 10807 (3) -257 (1) 37 (1)
C(29) 15198 (4) 10632 (3) -300)1( 39(1) 0 (8) 1614 (4) 11897 (3) 792 (1) 83 (1)
C (30) 829 (6) 11841 (5) 1115(1) 75(2)
C(31) 497 (7) 13146 (6) 1234 (2) 91 (2)
C(32) -444 (9) 10990 (7) 1078 (3) 134 (3)
H (30) 6716 9809 413 61 (13)
E (1A) 7885 8148 855 47
H (2A) 11570 6660 1130 64
H (3A) 6783 8416 1504 40
TYAN
— 0 3 —
H (3B) 7706 7720 1791 40
H (TA) 1716 5582 2024 58
H (9A) 4345 7823 2591 62
H(10A) 6112 7792 2160 54
H(11A) 4065 7586 1279 40
H(11B) 3966 6860 924 40
H(12A) 7918 5199 1439 41
H(13A) 8297 4268 1984 72
H(13B) 7021 5115 2136 72
H(13C) 8463 5773 1999 72
H(15a) 4819 1436 1111 54
H(18A) 2938 2869 2098 50
H(19A) 1037 1693 2336 55
H(21A) 2190 ~1351 1757 59
H(22R) 4071 -159 1515 55
H (6NA) 10559 8028 378 20(8)
H (6NB) 11867 7983 155 35(10)
H (6NC) 10409 7646 14 59(13)
H (TNA) 16843 11601 -77 42 (11)
H(7NB) 16251 12304 -377 73(16)
H (TNC) 15435 12288 -50 140 (30)
H (253) 11288 10076 207 34
H(26A) 10541 9098 -456 40
H(26B) 10701 10581 -389 40
H(27A) 12835 9600 -644 41
H(27B) 13087 8867 -295 41
H(28A) 13259 11582 -378 44
H(28B) 13344 10921 -13 44
H(29A) 15524 9904 -162 47
H(29B) 15415 10445 -541 47
H (80) 2172 11183 752 95(19)
EH (30R) 1489 ٠ 11449 1286 90
H(31A) 1398 13621 1261 137
H(31B) -8 13106 1452 137
H(31C) -118 13570 1066 137
H (323) -116 10144 1012 201
H(32B) -1090 11326 903 201
H (320) - 2 10939 1294 201 مثال )1( : ‏للمركب‎ mono-lysine ethanol ‏لملح‎ n-propyl alcohol ‏ذوابة‎ ((2R,3R)-3-(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H4-1,2,4-triazol- ‎1-yl)butan-2-yloxy)methyl dihydrogen phosphate. °‏ : تم تكرار الخطوات 0( و(ب) و(ج) للمثال ) ‎١‏ 1 فيما عدا أنه تم تركيز ناتج الترشيح في الخطوة (ج) وخلطه مع ‎(Je Ver) n-propyl alcohol‏ وتسخينه ‎Ja‏ © .م لتبلر ذوابة ملح ‎mono-lysine‏ . وتم تجميع الذوابة على قمع بوكنر وتجفيفها تحت تفريغ للحصول على مركب ‏ذوابة العنوان كمادة صلبة متبلرة.
دوه - وتم تجميع بيانات ال ‎PXRD‏ (أنظر شكل ‎(OY‏ وبيانات التبلورية بالأشعة السينية من بلورة أحادية (الجداول 1-5)؛ وتم الحصول على منحنى ‎DSC‏ (شكل ‎(V7‏ ومنحنى ‎TGA‏ (شكل ‎)٠4‏ ‎Jal‏ )1( جدول (0): بيانات البلورة وتنقية التركيبة للمثال )1( ‎eos‏ ‏نظام للورة المجموعة القراغية ‎CT eae]‏ ب< ‎)١( ٠١7764‏ أنجستروم ‎B‏ = 90 ج< 74,7795 )0( أنجستروم ‎=v‏ 90 ‎eal]‏ 07 0 ألجترو ا الثافة المصوية ‎Twa‏ ‎x na‏ ‎=>f0-‏ )>= ١؛‏ ‎le ALI Hl 5 jonall cles‏ ‎R‏ = تام ‎LEY = WR2‏ ‎eye‏ )1
—- 4 م — جدول )3( ‎(Ye x) ALA allay)‏ ومتغيرات الإزاحة الموحدة الخواص المكافئة (أنجستروم ‎٠١ X‏ ( ويتم تحديد ‎GES neq)‏ دال على الكمية الممتدة ‎Uj‏ متعامدة المحاور: x y 2 U (eq)
S(1) 6078 (1) 3387 (1) 1093 (1) 50(1)
P(1) 4526 (1) 9111 (1) 606 (1) 29 (1) 0)1( 5639)2( 6391)2( 1196)1( 32(1) 0(2) 5337 (3) 8336 (2) 918(1) 42 (1) 0 (3) 5784 (3) 10080(2) 506 (1) 41 (1) 0)4( 3260)3( 9840)3( 752 (1) 48 (1) 0 (5) 4181 (3) 8185 (2) 320 (1) 40(1)
N(1) 9928 (3) 7531 (3) 862 (1) 45(1)
N(2) 9784 (3) 6867 (4) 1416 (1) 56 (1)
N (3) 8526 (3) 7473 (3) 1314 (1) 35(1)
N (4) 5304 (3) 3359¢(3) 1727 (1) 35(1)
N (5) -775)5( -1299)4( 2310)1( 82)1(
F(1) 3256 (3) 5349(2) 1502 (1) 60 (1)
F(2) 1865 (3) 6725(3) 2594 (1) 81(1) ©0)1( 8632 (4) 7860 (4) 989 (1) 41 (1)
C(2) 10577 (4) 6925 (5) 1128(1) 55(1)
C(3) 7292 (4) 7610 (3) 1558 (1) 36 (1)
C(4) 6205 (3) 6466 (3) 1542 (1) 29(1)
C (5) 4990 (3) 6613 (3) 1816 (1) 33(1)
C(6) 3635 (4) 6002 (3) 1790(1) 37(1) c(7) 2571 (4) 6012 (4) 2042 (1) 50(1)
C(8) 2883 (4) 6693 (5) 2339 (1) 54 (1)
C(9) 4161 (5) 7343(5) 2388 (1) 56 (1)
C(10) 5201 (4) 7306 (4) 2123(1) 44 (1)
C(11) 4612 (4) 7294 (3) 1080(1) 33(1)
C(12) 7030(3) 5164 (3) 1592 (1) 34 (1)
C(13) 7723 (5) 5021 (4) 1952 (1) 50(1)
C(14) 6101 (4) 4001 (3) 1506 (1) 33(1)
C(15) 4935(5) 2194 (4) 1222 (1) 49(1) 0)16( 4622 (4) 2330(3) 1566 (1) 35(1)
C(17) 3582 (4) 1499 (3) 1759(1) 36(1)
C(18) 2760 (4) 1997 (3) 2031 (1) 41 (1)
C(19) 1681 (4) 1265 (4) 2184 (1) 47 (1)
C(20) 1400 (4) 8 (3) 2064 (1) 43 (1)
C (21) 2230(5) -496 (4) 1802 (1) 51(1)
C(22) 3313 (5) 234 (3) 1646 (1) 49 (1)
C(23) 203 (5) ~729 (4) 2209 (1) 56 (1) 0 (6) 8147 (3) 9104 (3) 230(1) 46 (1) 0)7( 8741)3( 11066)2() 42)1( 50(1)
N (6) 10896 (3) 8158 (2) 159 (1) 32 (1)
N(7) 15977 (3) 11804 (3) -178 (1) 50 (1) c(24) 9035 (3) 9923 (3) 114 (1) 33 (1)
C(25) 10645 (3) 9514 (3) 54 (1) 29(1)
Cc(26) 11055 (4) 9707 (3) -326(1) 36(1)
C(27) 12704 (4) 9646 (3) -403(1) 35(1) c(28) 13546 (4) 10785 (3) ~-260(1) 38(1)
C(29) 15176 (4) 10662 (3) -317(1) 40 (1) 0)8( 1348 )4( 11714)3( 751)1( 81)1(
C(30) 88 (7) 11246 (6) 952 (2) 90 (2)
C(31) -80(8) 11882 (8) 1265(2) 105(2)
C(32) -1357 (11) 11214 (9) 1478 (2) 144 (4)
H (30) 6537 9874 388 120 (30)
اسم 7 م ‎H(1R) 7901 8299 869 49‏ ‎H (2A) 11516 6570 1113 66‏ ‎H (3A) 6765 8400 1507 43‏ ‎H (3B) 7682 7679 1791 43‏ ‎H (7A) 1681 5580 2014 60‏ ‎H (9A) 4338 7796 2590 67‏ ‎H (10a) 6075 7762 2151 53‏ ‎H(11A) 4040 7610 1274 40‏ ‎H(11B) 3942 6888 918 40‏ ‎H(12A) 7849 5167 1427 41‏ ‎H (133) 8219 4206 1967 75‏ ‎H(13B) 6964 5064 2124 75‏ ‎H (130) 8419 5705 1989 75‏ ‎H (153) 4573 1543 1080 59‏ 49 2110 2829 2941 (182) 8 ‎H (193) 1136 1599 2366 56‏ ‎H(21A) 2061 -1335 1727 61‏ ‎H(22R) 3866 - 2 1466 59‏ ‎H (6NA) 10650 8060 380 20(7)‏ ‎H (6NB) 11844 7963 131 58 (13)‏ ‎H (6NC) 10348 7637 29 41 (10)‏ ‎H (TNA) 15617 12000 32 61‏ ‎H (7NB) 15847 12478 -321 61‏ ‎H (TNC) 16945 11626 -160 61‏ ‎H (25A) 11282 10068 194 35‏ ‎H(26R) 10561 9052 - 2 43‏ ‎H (26B) 10685 10538 -401 43‏ ‎H(27R) 13104 8859 -305 42‏ ‎H(27B) 12846 9612 -651 42‏ ‎H(28R) 13196 11568 -369 45‏ ‎H (28B) 13354 10855 -14 45‏ ‎H(29A) 15533 ٠ 9888 -205 48‏ ‎H(29B) 15371 10583 - 2 48‏ ‎H (80) 2096 11228 727 140(30)‏ ‎H (303) -804 11354 817 108‏ ‎H (30B) 213 10332 996 108‏ ‎H(31A) -322 12780 1225 127‏ ‎H(31B) 834 11846 1395 127‏ ‎H (328A) -1497 11663 1692 216‏ ‎H (32B) - 5 10334 1524 216‏ ‎H(32C) -2253 11238 1346 216‏ ملح ‎bis-lysine‏ للمركب : ‎(2R,3R)-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1 H-1,2,4-triazol-‏ ‎1-yl)-2-[(dihydrogen phosphonoxy)methoxy]butane. °‏ تمت إذابة الناتج السابق الذي تم الحصول عليه والذي له الصيغة } من مثال ) ‎١‏ ( بعد الخطوتين (أ) و(ب) في ‎Vo) methanol‏ مل). وتم إليه إضافة ‎V,A) L-LYSINE‏ جم)؛ والحفاظ على
‎OA —_‏ _ الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ عند 7 إلى 9؛ وتسخين الخليط عند ‎6١‏ م لمدة ؛ ساعات ونصف. وتم ترشيح خليط التفاعل الساخن من خلال طبقة سيليت. وتم تركيز ناتج الترشيح حتى حوالي 0 مل؛ ومزجه مع ‎(Je ٠٠١( ethanol‏ وتسخينه حتى 5+ م لتبلر ملح ال ‎bis-lysine‏ . وتم تجميع الملح على قمع بوكنر وتجفيفه تحت تفريغ للحصول على ‎,7١‏ من مركب العنوان كمادة ‎٠‏ صلبة متبلرة بيضاء ضاربة إلى الصفرة.
‏مثال المقارنة رقم ‎:(Y)‏
‏ملح ‎Di-tris‏ للمركب : ‎(2R,3R)-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-‏ ‎1-y1)-2-[(dihydrogen phosphonoxy)methoxy]butane.‏ ‎٠‏ تمت إذابة مثال المقارنة رقم ‎٠ ( ١(‏ جمء ‎١١,7‏ ملي مول) في ماء. وتمت إضافة ‎YY,‏ مل ‎١ HCI‏ عياري ‎As‏ )8 هيدروجيني ‎Y,10 pH‏ وإضافة ‎V+‏ مل من ‎thyl acetate‏ للاستخلاص ‎٠‏ وثم غسيل الخليط باستخد ام ولا مل ماء. وثم فصل الحمض الحر في طبقة ال ‎Cus (EtOAc‏ تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎Yo) EtOAc‏ مل ‎X‏ مرتان)؛ وتم تركيز طبقة ال ‎EtOAc‏ في الفراغ للحصول على ‎VAL‏ مجم من مادة صلبة كالزجاج. وتمت إضافة ‎\o‏ 7( جم من ملح تريس أمين في 1, مل ماء (عند ‎Av — Va‏ م وتم الحصول على معلق لبني. وتم تسخين خليط التفاعل حتى ‎5٠‏ — 00 م لمدة ساعتين؛ وتبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ‎YA‏ ساعة. وترشيحه وشطفه بعد ذلك باستخدام ‎EtOAc‏ وثم تجميع ملح 101-585 على قمع بوكنر وتجفيفه تحت تفريغ للحصول على 1,57 جم من المركب كمادة صلبة متبلرة
‏بيضاء ضاربة إلى الصفرة.
_— 8 خم مثال المقارنة رقم (): ملح ‎Tert-butyl amine‏ للمركب: ‎(2R,3R)-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1 H-1,2 4-triazol-‏ ‎1-yl)-2-[(dihydrogen phosphonoxy)methoxy butane.‏ م تمت إذابة محلول الناتج 17 ‎)١( Jad‏ بعد الخطوتين )1( و(ب) في 00 مل من ‎ethyl‏ ‎ud acetate‏ إلى ذلك إضافة ‎(Je ©,Y) Tert-butyl amine‏ تحت ‎nitrogen‏ . وتم تقليب خليط التفاعل عند 60 م حوالي ساعة لتبلر الناتج. وتم تجميع ملح ‎bis t-butyl amine‏ على قمع بوكنر وتجفيفه تحت تفريغ للحصول على ‎YA‏ , ¥ جم من المركب كمادة صلبة متبلرة بيضاء ضاربة إلى الصفرة. ‎١‏ مثال المقارنة رقم (6): ملح ‎sodium‏ للمركب : ‎(2R,3R)-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl}-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-‏ ‎1-y1)-2-[(dihydrogen phosphonoxy)methoxy]butane.‏ ‎Ona‏ ‎oo 1 ONa‏ حص . ‎gy : 3‏ ‎F NY‏ ‎F‏ ‎CN‏ ‏1
ال الخطوة (أ): ‎Cl A‏ 0 ° 03 22 عبد ‎SA‏ ‎N : 8 0 7‏ 7 0 5 11 0 5 رحا 0 ل 3 7 1 ‎F‏ ‏7 ا الي ‎F N‏ ‎F‏ ‎CN F‏ 2 ‎CN‏ 4 ‎Cad‏ عند درجة حرارة الغرفة إضافة أن ‎٠ JA ) sodium hydride‏ جم طم في زيت؛ ‎Yo‏ ‏ملي مول إلى محلول من : ‎(2R,3R)-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1 H-1,2,4-triazol- °‏ ‎1-yl)butan-2-ol‏ ‎٠١ can AVE ) )(‏ ملي مول) في ‎(Je £0) THE‏ تحت جو من ‎nitrogen‏ . وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ربع ساعة؛ وتم بعد ذلك إضافة : ‎٠7( )7( ¢ ditert-butyl chloromethyl phosphate‏ جم؛ 56 ملي مول). وتم تسخين خليط ‎٠‏ التفاعل عند ‎p00‏ لمدة ‎١‏ ساعة. وتم بعد ذلك السماح لخليط التفاعل بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة وتم تركيزه تحت ضغط مخفض. وتمت إذابة البقية في 15170 وتم غسيلها باستخدام ‎HO‏ ‏ثم محلول ملحي . وثم تجفيف الطبقة العضوية على 0ع ‎٠]‏ وثم تركيزها تحت ضغط مخفض للحصول على يا جم من المركب الخام؛ ) ¢ ل كصمغ. وتمت تنقية جزء صغير من هذا المركب الخام بكروماتوجراف الطور المعكوس على 01858 . وثم عمل تصفية تتابعية للعمود ‎\o‏ باستخدام ‎iy + H,O/CH-;CN‏ ثم ‎ARS H,0O/CH;CN‏ ثم 1120/0110 ‎leo‏ ثم ‎H,0/CH;CN‏ ‎YYAY‏
.011:077 ‏ويتم تركيز الأجزاء التي تحتوي على الناتج تحت ضغط مخفض لإزالة ال‎ .٠ ‏باستخدام‎ EO ‏وتم غسيل الطبقات‎ (EO ‏وتم بعد ذلك استخلاص الطبقة المائية الناتجة باستخدام‎ ‏ضغط مخفض للحصول على مركب نقي؛ ) ¢ ( ؛» كمادة‎ cual ‏محلول ملحي وتجفيفها وتركيزها‎ ‏صلبة بيضاء. وتكون بيانات الأطياف كالتالي:‎ 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 6 8.35 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J=9), 7.76 (s, 1H), 7.71 (d, ° 2H, J=9), 7.63 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 1H), 6.86-6.78 (m, 2H), 5.53 (dd, 1H, J=28,6), 5.53 (dd, 1H, J=9,6), 5.17 (d, 1H, J=15), 5.03 (d, 1H, J=15), 4.01 (q, 1H, J=7), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.37 (d, 3H, J=7). MS [ESI+ (M+H)+] 660.2 obs. ‏الخطوة (لب):‎ or ONa
A __P-0 o No P- ONa 07 07 _N : 0 2 N 5 0 < deprotection = 'N 5 5 ‏ردلا 5 تحال‎ x x | —_—> 7 ‏ل ج‎ ٍْ F N
F
F
4 CN oN ١ ‏تمت إذابة المركب الخام:‎ (2R,3R)-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yi]-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1 H-1,2,4-triazol- 1-yl)-2-[(di-tert-butyl phosphonoxy)methoxy]butane ‏مل) وتم‎ 0. ) TFA ‏مل). وتمت إلى ذلك المحلول إضافة‎ Yeo ) CH,Cl, ‏جم) في‎ ١ V) 1 1 ) ‏تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ربع ساعة. وتم بعد ذلك تركيز خليط التفاعل‎ ١
تحت ضغط مخفض. وتمت إلى البقية إضافة 11:0 ‎Yoo)‏ مل) ثم ‎(Je ٠٠١( EO‏ ثم ‎EtOAc‏ ‎(de ٠٠١(‏ وتم تضبيط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ للطبقة المائية حتى ‎V,1‏ بإضافة ‎Na,CO;‏ ‏لكروماتوجراف الطور المعكوس على £40 جم من ‎C-18‏ مع تصفية تتابعية باستخدام ‎H,0‏ حتى ٠ه‏ 11:0/011:07 ©72. وتم تركيز الأجزاء التي تحتوي على الناتج تحت ضغط مخفض وتجميدها وتجفيفها بالتجميد للحصول على 0 جم من ‎١ oS yall‏ ( كمادة صلبة بيضاء. ) 0,\ ‎JARI (ax‏ خلال الخطوتين). وتكون بيانات الأطياف كالتالي: 1H NMR (500 MHz, D20) 6 8.91 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (d, 2H, J=8), 7.80 (s, 1H), 7.77 (d, 2H, J=8), 7.21 (dd, 1H, J=15.9), 6.99 (ddd, 1H, J=9,9,2), 6.91 (ddd, 1H,
J=9,9,2), 5.35 (dd, 1H, J=6,6), 5.29 (d, 1H, J=15), 5.21 (dd, 1H, J=6,6), 5.19 (d, 1H, ٠١
J=15), 3.86 (q, 1H, J=7), and 1.35 (d, 3H, 1-7(: MS [(ESI- (M-H)- 546.1]; Anal. Calcd for C23H18F2N505S1P1/Na2/3.5 H20: C, 42.21: H, 3.85: N, 10.70: Na, 7.03. Found:
C, 42.32: H, 3.83: N, 10.60: Na, 7.04. ويمكن عمل مركب ‎٠ di-tert-butyl chloromethyl phosphate‏ (7)؛ بأي من الطرق التالية. :)١( ‏الطريقة‎ ١٠ ‏ملي_مول)؛_ الذي يتم تحضيره بخلط‎ Yo can LYE) ‏الفضي‎ dit-butyl phosphate ‏إن‎ ‏بواسطة طريقة‎ di-t-butyl phosphite ‏(الذي يتم الحصول عليه من‎ di-t-butyl phosphate ‏من‎ aly ‏باستخدام مكافئ‎ (Zwierzak and Kluba, Tetrahedron, Vol. 27, 3163 (1971) ‏وبالتجفيف بالتجميد حتى الجفاف؛ يتم وضعه مع‎ 70 ٠ ‏مائي‎ acetonitrile ‏كربونات الفضلة في‎
داس ‎V0) chloroiodomethane‏ جم؛ ‎٠٠١‏ ملي ‎(Use‏ في ‎benzene‏ وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١8‏ ساعة. ويتم ترشيح خليط التفاعل وتركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض. ويتم عمل فصل كروماتوجرافي للبقية على ‎silica‏ وعمل تصفية تتابعية باستخدام ‎hexanes-ethyl acetate‏ بنسبة : ‎.١‏ ويتم تركيز الأجزاء المناسبة حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان الفرعي ‎YY) )*( ٠‏ جم؛ بناتج ‎(AVY‏ ‎1H NMR (CDCI3) § 5.63 (d, 2H, J=17), 1.51 (s, 18H); MS (MH+ = 259).‏ : الطريقة (3): يتم تحضير ‎Tetrabutylammonium di-t-butyl phosphate‏ بإذابة ‎di-t-butyl phosphite‏ ]1 ¥ جم؛ 54 ملي مول [تم الحصول عليه من ‎di-t-butyl phosphite‏ بطريقة : ‎[Zwierzak and Kluba, Tetrahedron, Vol. 27, 3163 (1971) ٠١‏ في : ‎methanolic tetrabutylammonium hydroxide‏ (7؛ مل لمحلول ‎١‏ مولارء 7؛ ملي مول). ويكون لخليط التفاعل درجة حرارة 77م ورقم هيدروجيني ‎EY pH‏ ويتم تضبيط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ لخليط التفاعل إلى ,1-7 بإضافة: ‎Je €A) methanolic tetrabutylammonium hydroxide‏ لمحلول ‎١‏ مولارء ‎£A‏ ملي مول) ‎١١ Da ١‏ دقيقة. ويتم تقليب خليط التفاعل لمدة نصف ساعة عند 77م تقريباً ويتم تركيزه بعد ذلك تحت ضغط مخفض عند درجة حرارة ‎plea‏ تقل عن ‎5٠‏ م. ويتم تثبيت درجة الغليان للبقية الخام ‎ADE‏ مرات بإضافة ‎toluene‏ )¥ مرات * ‎(Je ٠٠١‏ ويتم تركيز الخليط بعد ذلك تحت ضغط مخفض. ويتم بعد ذلك سحق البقية الخام في ‎hexanes‏ باردة (عند صفر درجة مئوية) لمدة ساعة ويتم تجميع المادة الصلبة بعد ذلك بالترشيح وغسيلها باستخدام أقل مقدار من ‎hexanes‏ ‎sa lly.‏ وتجفيفها للحصول على جزء أول من :
- 16 - ض ‎tetrabutylammonium di-t-butyl phosphate‏ كمادة ‎dda‏ بيضاء. ‎YE)‏ جم). ‎uy‏ تركيز المحلول الأصلي تحت ضغط مخفض وسحقه بعد ذلك ‎hexanes‏ باردة ‎(de Yo)‏ لمدة ساعة. ويتم تجميع المادة الصلبة بالترشيح وغسيلها باستخدام أقل مقدار من ‎hexanes‏ الباردة وتجفيفها للحصول على جزء ثان من ‎tetrabutylammonium di-t-butyl phosphate‏ كمادة صلبة بيضاء. : ‏جم)؛ 7,5 جم بإجمالي (797/97)]. ويتم بالتنقيط إضافة محلول من‎ AC) ٠ ٠٠١( benzene ‏جم 480 ملي مول) في‎ TVA) tetrabutylammonium di-t-butyl phosphate ‏ملي مول) خلال ساعة ونصف عند‎ 4577 aa Av) ‏متقلب‎ chloroiodomethane ‏إلى‎ (Je ‏درجة حرارة الغرفة. ويتم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة ونصف إضافية عند درجة حرارة‎ ‏وترشيحها‎ ERO ‏البقية الزيتية في‎ AY ‏الغرفة ويتم بعد ذلك التركيز تحت ضغط مخفض. وتتم‎
NaHCO; ‏الإزالة المواد الصلبة البيضاء التي تترسب. ويتم غسيل الطبقة العضوية باستخدام‎ ‏ويتم بعد ذلك تجفيف الطبقة العضوية على‎ .)1/١ ‏و11:0/ محلول ملحي (بنسبة‎ pale ‏وترشيحها وتركيزها تحت ضغط مخفض للحصول على زيت بني ماني‎ magnesium sulfate silica ‏ويتم إخضاع الزيت البني المائل للاحمرار إلى كروماتوجراف على‎ (an YY 4) ‏للاحمرار‎ ‎hexanes [EtOAc ai ZX + hexanes [EtOAc ‏جم) مع تصفية تتابعية باستخدام‎ 00( gel ‏تركيز الأجزاء المحتوية على الناتج تحت ضغط‎ aus 27٠١ hexanes [EtOAc ‏دلخم‎ ye ‏وتركيزه‎ «(de Yo) CHCl ‏مخفض للحصول على زيت ذهبي. ويتم تخفيف الزيت باستخدام‎ ‏جم؛ بناتج‎ TT) )7( ‏تحت ضغط مخفض وتجفيفه بعد ذلك تحت تفريغ للحصول على المركب‎ (749 1H NMR (Benzene-d6) 6 5.20 (2H, d, J=15), 1.22 (18H, s).
— مج ‎ht‏ — الطريقة (7): تتم معالجة 1:000010:0060208 ‎AVE)‏ جمء 407 ‎(Js 5,57 «Jo‏ عند ‎Yo‏ م باستخدام ‎٠,207 can You) tetrabutylammonium di-t-butylphosphate‏ مول). وتتم على أجزاء إضافة ‎phosphate‏ خلال ‎٠١‏ دقائق. ويصبح الخليط غير المتجانس محلول قرنفلي رائق بعد ‎١5‏ دقيقة ‎٠ Ly ji °‏ ويتم تقليب الخليط لمدة ؟ ساعات؛ وتتم بعد ذلك إزالة ‎jodochloromethane‏ بتبخير دوّار باستخدام حمام بدرجة حرارة أقل من 70 م. ويتم رفع البقية في ‎١‏ لتر من : ‎t-butyl methyl ether‏ وتقليبها لمدة ‎Vo‏ دقيقة لترسيب الناتج الثانوي ‎tetrabutylammonium‏ ‎iodide‏ . وتتم إزالة ‎Tetrabutylammonium iodide‏ بالترشيح في الفراغ من خلال قمع زجاجي ملبد. ويتم تركيز ناتج الترشيح بتبخير دوّار إلى الزيت الذي يحتوي على خليط بنسبة #: ‎١‏ من ‎٠‏ (3) وشوائب ثنائية الوحدات غير مطلوبة: 00" ‎0-P-0 0.2‏ جد اج < ~~ ‎I"‏ ‎PoC‏ 0 0 "3 ويمكن تنقية الخليط بكروماتوجراف ‎silica gel‏ للحصول على ‎oS S(T)‏ نقي بناتج ‎he‏ ‏تقريباً كزيت. بيانات التبلر والخواص الفيزيائية - الكيميائية: يتم تحليل بلورات أحادية لصور ذوابات لأملاح ليسين أحادية ‎Mono-lysine salts‏ بالتبلورية؛ ولقد أكتشف أن ذوابة ‎ethanol‏ وذوابة ‎n-propyl alcohol‏ تعتبر متماتلة التبلور مع ذوابة ‎isopropyl alcohol‏ (جدول ‎-(Y‏
‏جدول (7): بيانات التبلور‎ ‏الذوبائية‎ ١ deale | ‏المجموعة‎ : ‏جاب‎ arg | 17 12| ‏مركب الذوابة المذيب الوذنية‎ ‏الفراغية جم سم مجم/لتر‎ . 1 bf ‏للمذيب‎ 7. 7 7°
Yoo > [yew | P2220 faq ‏؛‎ ١ 4 EtOH mono-lysine ‏ملح‎ ‎( ethanol)
You > | ‏الم 271 حرا‎ ¢ v,e IPA mono-lysine ‏ملح‎ ‎( isopropyl alcohol)
Yoo< ‏ريا‎ | P2220 ayy |g | vie ‏خط‎ mono-lysine ‏ملح‎ ‎( n-propyl alcohol) إن الذوابة التي تم الحصول عليها من ملح : ‎((2R,3R)-3-(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-‏ ‎1-yl)butan-2-yloxy)methy! dihydrogen phosphate‏ ‎٠‏ زادت بنسبة معينة وكانت مميزة بالكامل. ويتم تقييم ومقارنة الخواص الفيزياية - الكيميائية التي تشتمل على الذوبانية والثبات وامتصاص الرطوبة والاندماج؛ 0 الخ مع ملح ‎bis-lysine‏ للمثال المقارن رقم ‎.)١(‏ ‏ويظهر ملح ‎mono-lysine‏ أو ذوابته استرطابية محسنة بشكل كبير (بالأشكال ‎١‏ و7)؛ وبالتحديد عند القيم المرتفعة ل ‎RH‏ (امتصاص ‎٠‏ 75 بالنسبة لملح ‎bis-lysine‏ لمثال المقارنة رقم ‎)١(‏ عند ‎RH \‏ +4 7%( فعلى سبيل المثال؛ يكون للمثال المقارن رقم ‎sd ( ١‏ بحوالي ‎Yo‏ / بالوزن عند ‎72٠١ RH‏ (في شكل ١)؛‏ في حين يكون ‎(V) JA‏ تغيير بحوالي 77,5-7 في الوزن عند نفس
‎Vv -—‏ — مستوى الرطوبة (في شكل ‎.)١‏ وفي المتوسط؛ يكون لملح ‎mono-lysine‏ أو ذوابته ثبات بشكل جيد يفوق صورة ‎bis-lysine‏ (شكل 4). وتظهر بيانات امتصاص الرطوبة لذوابة ‎isopropyl alcohol‏ تحسن أكبر (في شكل ‎L(Y‏ فعلى سبيل المثال؛ يوجد تغيير أقل من ‎7١‏ بالوزن عند ‎RH‏ 7760 (في شكل 7( © ويحافظ مثال ‎)١(‏ على ذوبانية مائية مرتفعة (> ‎(Jo fone Yoo‏ مماثلة لتلك الخاصة بملح ‎JE bis-lysine‏ المقارنة رقم ‎.)١(‏ ‏ويتم نمو بلورات ملح ‎mono-lysine‏ أو ذوابته بسهولة وتظهر أشكال مفضلة جداً. وتوضح الدراسات الفيزيائية الكيميائية محلول ‎GU‏ وثبات فيزيائي بالمقارنة مع ملح ‎bis-lysine‏ . واعتماداً على بيانات ثبات لمدة أسبوعين تم تجميعها مع مادة مخزنة تحت ظروف ثبات مشددة؛ ‎٠‏ أظهرت ذوابة ‎solid) ethanol‏ ثبات جيد عند رطوبة نسبية منخفضة وعند درجات حرارة مرتفعة (في جدول ‎(A‏ مع تحلل أقل عند 560 م/ ‎RH‏ 7975 (مفتوحة ومقفلة). ولا يتم بيان تحلل تحت أي ظروف تخزين أخرى. وتعطى الاسترطابية المنخفضة للاختراع الحالي بدورها ثبات فيزيائي وتداول للمادة يجعل أملاح ‎mono-lysine‏ التي لها الصيغة ! وذواباتها مناسبة كمواد صلبة للإعطاء عن طريق الفم وأيضا ا لصور الجرعات التي تعطى في الوريد (في شكل ‎(A‏ وتتمثل فائدة رئيسية أخرى لملح ‎mono-lysine‏ أو ذوابته؛ بالإضافة إلى ثباته الفيزيائي المُحسّن؛ في التحميل المنخفض للعقار وبالتالي قابلية المعالجة بشكل جيد.
جدول (8): الثبات الفيزيائي لذوابة المثال ‎)١(‏ ‎7m og‏ ] بد لبوع ظروف التخزين النسبة المساحية ‎AP)‏ كمشتق إيثر فوسفونوكس أوكسي ‎methyl‏ للراقوكون»201ة ) ‎I EE EE‏ ‎ITE TY CN‏ ‎on | mim‏ ااه ‎Ce‏ ‎Con ee ve | ming‏ ‎oa on oe | em pein‏ ‎dem‏ ا الت ‎Te ee‏ ا ‎CC CS‏ ا ‎Ch ee am‏ ‎oe Toe Lee mn‏ يتم استخدام الأمثلة ‎)3-١(‏ في عمل تركيبات صيدلانية للأمثلة )18( كالتالي. مثال (1): يثم خلط ‎Y,0‏ مجم من مركب المثال ‎(V)‏ مع ‎celluloses mannitol ys Li‏ دقيق التبلر ‎magnesium stearate so‏ « حيث يمكن تحديد المكونات المناسبة والمقادير بواسطة الشخص ذي المهارة العادية في هذا المجال؛ ودمجها بعد ذلك لتكوين قرص. مثال ‎(A)‏ : يثم تحويل م مجم من مركب المثال ) ‎Y‏ ( إلى صورة مجففة بالتجميد ‘ وخلطها مع ماء معقم وزيت نباتي 5 ‎polyethylene glycol‏ ؛ حيث يمكن تحديد المكونات المناسبة والمقادير بواسطة .1 الشخص ذي المهارة العادية في هذا المجال؛ لإنتاج محلول صيدلاني.
مثال )9(:
يتم خلط 3,5 مجم من مركب المثال (7) مع زيت معدني ‎propylene glycols‏ وفازلين سائل
وشمع استحلاب وماء (ويكون المكون الفعال حوالي 750.07 وزن/ وزن من ‎72١‏ بالوزن من
الصيغة) ¢ ‎dua‏ يمكن تحديد المكونات المناسبة والمقادير بواسطة الشخص ذي المهارة العادية في ° هذا المجال ¢ لإنتاج مرهم شمعي .
(YY) 4) ‏الأمثلة‎
يتم إعطاء (4-7) إلى الحالة كالتالي.
:) Yo ) ‏مثال‎
يتم عن طريق الفم إعطاء مثال (7) مرتين يوميا إلى مجموعة الفئران الأولى التي تم إصابتها ‎٠‏ جهازياً بالمبيضات البيض لمدة أسبوعين. ويتم علاج مجموعة أخرى أيضاً من الفئران المصابة
جهازياً بالمبيضات البيض» ولكن أربعة مرات يومياً ولمدة أسبوعين. ويتم إجراء ملاحظة
للإصابة يومياً ولمدة 7 ايام بالنسبة لكل مجموعة.
:)١١( ‏مثال‎
يتم إعطاء المثال ‎(A)‏ في الوريد مرتين يومياً للفثران المصابة جهازياً بالمستخفية المحدثة لمدة ‎\o‏ أسبو 2 واحد . ويتم إجرا 6 ملاحظة للإصابة يومياً لمدة أسبوعين .
(VY) ‏مثال‎
يتم استخدام كريم المثال )3( موضعيا مع الفئران المصابة بأنواع الفطريات الشعرية المتفرعة
مرتين يوميا لمدة أسبوع.
‎VY. =‏ -— وتظهر أملاح الاختراع وذواباتها فعالية ممتازة مضادة للفطريات سواء تم إعطائها عن طريق الفم أو عن غير طريق القناة الهضمية أو موضعيا. قابلية التطبيق الصناعي: طبقاً للاختراع ‎Jal‏ يتم توفير أملاح ليسين أحادية ‎Mono-lysine salts‏ لمركبات ‎azole‏ ‎٠‏ أو ذوابات منها مقبولة صيدلانياً لها الصيغة 1: لي ‎NH; R‏ ‎AAA 1‏ ‎HOOC NH3* 0-2-0 0-12‏ ‎OH‏ ‎I‏ ‏حيث تكون كل من ‎Ris R‏ عبارة عن ذرة هيدروجين ‎hydrogen atom‏ أو مجموعة ‎(C1-Cs)‏ ‎alkyl‏ ¢ وه تمثل الجزء غير ‎oS jal hydroxy‏ ملح ‎triazole‏ المضاد للفطريات من النوع الذي يحتوي على مجموعة ‎«secondary or tertiary hydroxyl‏ وتكون أملاح ‎mono-lysine‏ أو ‎٠‏ ذواباتها المقبولة صيدلانياً طبقاً للاختراع ‎Ja‏ مفيدة في العلاج على سبيل المثال من الإصابات الفطرية الجهازية الخطيرة.

Claims (1)

  1. _ Vv \ -— ‏عناصر الحماية‎ aie ‏أو ذوابة‎ (I) ‏لمركب له الصيغة‎ mono-lysine ‏ملح‎ =) ١ NH 2 R R! AAA ] ‏كل‎ ‎HOOC ‏و لوقلا‎ Pe 0 0-1 Y OH I i . ‏1ج ادي‎ . 5 v ¢ alkyl (C-Cg) 3 hydrogen ‏تكون‎ R 3 R (po ‏حيث كل‎ ‏و‎ ¢ ‏يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من:‎ A ° F F N-N = rod 0 : N Ome ‏ع احا نك“‎ F F N USN 41 J © 0 7 / A OOO ‏وجا ما‎ F F 7 0 © 0 > ‏نا‎ ~ A ‏بمج‎ ‏م احا سا‎ F F 7 0 0 0 v ‏.لا‎ an A On Or _/ ‏رجا‎ | 9 YYM
    F F ‏لأ‎ ‎¢ J ~ J 0 ١ - ‏كد مضه مح‎ 0 N N NT ONT ‏حا نا‎ N vgs , 0 ١١ F F 31 - ‏ور‎ ‎4 — ‏لكل‎ 0 " ‏له‎ 2 A 0 N N NN \Y 0-0-0. :)( ‏ب والصيغة‎ Ye
    N . —N 0 13 ‏6ج‎ - )( ‏ل‎ ‎N ‎() ‏حيث في الصيغة‎ Vo ‏؛‎ halogen ‏بها استبدال بواحدة أو أكثر من ذرات‎ phenyl dc gana ‏تمثل‎ 3 5 ¢(CHs) ‏أن‎ hydrogen Ji R* VV ¢= CH, ‏تمثل‎ of RY ‏أو يمكن بأخذها مع‎ hydrogen ‏ا تج تمثل‎ ‏بها استبدال اختياري‎ ass Cus thiazolyly pyrimidinyls triazolyl ‏كج تمثل‎ 8 «=O ‏؛‎ halogen ‏تتكون من‎ Al ‏بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من المجموعة‎ Yo ‏استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر يتم‎ 4 phenyl s CH=CH-(C¢H,)-OCH,CF,CHF, 5 7١ ‏استبدال‎ 4 phenyl ‏أو‎ OCH,CF2CHF, 5 ON ‏اختيارها من المجموعة التي تتكون من‎ YY
    ‎YY‏ بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من ‎halogen‏ ‎methylpyrazolyly3 4‏ . ‎١‏ "- ملح ‎mono-lysine‏ أو ذوابة منه طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث ‎A‏ تمثل الصيغة ‎Y‏ (): 8 + ‎N bs re © ;‏ ا 7
    ¢ حيث ‎R’ o‏ تمثل مجموعة ‎phenyl‏ بها استبدال بذرة ‎halogen‏ واحدة أو أكثر؛ ‎R* 1‏ تمثل ‎‘CH; 3 hydrogen‏ ل تج تمثل ‎halogen‏ أو بأخذها مع ‎R*‏ تمثل ‎¢=CH,‏ و ‎JS ang Cua thiazolyls pyrimidinyls triazolyl R® A‏ حلقة أستبدال اختياري 9 بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من المجموعة التي تتثكون من ‎halogen‏ « و0-؛ و ‎٠‏ | 0011202011727 -(ملام0)-11-011 5 ‎phenyl‏ ;4 استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر يتم ‎١‏ اختيارها من المجموعة التي تتكون من ‎«ON‏ :0011:07:01 أو ‎phenyl‏ _به استبدال ‎de seme NY‏ واحدة أو أكثر يتم ‎Labial‏ من المجموعة التي تتكون من ‎halogen‏ ‏بل و ‎methylpyrazolyl‏ . ‎mono-lysine gle -* ١‏ أو ذوابة منه طبقاً لعنصر الحماية ‎)١(‏ أو ‎oY)‏ حيث 8 التي ‎Y‏ يكون لها الصيغة )1( تكون ‎.2,4-difluorophenyl‏
    YYAD
    ‎0١‏ ؛- ملح ‎mono-lysine‏ أو ذوابة منه طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى (3)؛ ‎RY dua Y‏ التي يكون لها الصيغة )1( تكون ‎methyl‏ و87 تكون ‎hydrogen‏ ‎١‏ ©— ملح ‎mono-lysine‏ أو ‎aia al gd‏ طبقاً لأي من عناصر الحماية ) 0( إلى 8 ‎R® Cua Y‏ التي يكون لها الصيغة ‎(i)‏ تكون ‎.4-(4-cyanophenyl)-thiazol-2-yl‏ ‎١‏ 1 ملح ‎mono-lysine‏ أو ذوابة منه طبقا لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى )0( ‎Y‏ حيث كل من ول8 التي لها الصيغة )1( تكون ‎hydrogen‏ ‎—V ١‏ ملح ‎mono-lysine‏ أو ذوابة منه طبقاً لعنصر الحماية ‎)١(‏ أو (7)؛ حيث ‎A‏ تكون ‎S‏ : 15 ‎J‏ < ‎N= N‏ ‎F ¥‏ ‎CN‏ ‎F‏ : 1 أو - ‎S‏ : ‎N_ 8‏ نا - ل»> 1 ب ‎F ¢‏ ‎F CN‏ .
    ا © 7 — ‎mono-lysine gle —A ١‏ أو ذوابة منه ‎lida‏ لعنصر الحماية ‎of)‏ حيث يتم اختيار ‎A‏ من ‎Y‏ المجموعة التي تتكون من ‎~ N ~~ ‏5 ٍِ 1 ردلا /_\ ‎F N‏
    ‎. ‎F ‎CN ‏د لمحم ل‎ F ‏رحلا‎ 7 NON F F F 3 َ i N AN ANYON N = 7 ‏رح لا‎ N nN F >“ َ
    رسي ' ب ب ‎N‏ \ < ردلا " و ‎F‏ ‎F 3‏ ‎Cl‏ = 7 - \ ‎N 2‏ ‎N J‏ ‎F‏ ‎F‏ ‏8 : ‎N 3‏ ‎N =‏ ~~ \ 7 ‎1A‏ < ‎F‏ ‎F CN‏ 4 = لم و © ‎I‏ بحا 0 ‎F and‏
    ‎kK Ve‏ 1 ص لاحم ‎z N 0 F‏ = ‎F F‏ ا( ~ ‎J‏ 0 5 رلا ‎N‏ 1 ‎I‏ ‎١‏ 4- . ملح ‎mono-lysine‏ أو ذوابة منه طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث يتم اختيار ‎A‏ ‎vo‏ المذكورة من المجموعة التي تتكون من ‎F F‏ ‎v‏ 0 9 ل ‎HN‏ ‎TN — J (‏ و ا ‎H H H 8 ~~‏ 0 ‎A‏ رحا ا ل“ -67- ‎F F‏ ‎N‏ ‏1 لون مان _من.٠‏ م ‎Waa‏ ‎F ry F‏ ‎Hwy - x‏ ‎TT Ie‏ ‎JN = x‏ = ~ ‎i" = 1‏ ِ م ~— و م »- 0 ‎F‏ + ع ‎J ~N XT‏ ‎J 0 0 0‏ مجم ‎OO‏ - ‎XT‏ ا مخ نك ب “ ‎YYAN‏
    ‎YA —‏ _ ‎Fon F‏ ‎Hon =‏ ل 0 1 ل { ‎ya‏ مس © ‎N 0 H H \ / H N oe‏ 0 ‎Fas F‏ ‎Ny =‏ ‎A‏ 0 0 )= ¢ ‎TNO Oy‏ / \ ‎Jey x‏ رأ ‎٠ ١‏ ذوابة ملح ‎mono-lysine‏ طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى )3( حيث تكون ‎Y‏ الذوابة المذكورة عبارة عن ذوابة ‎ethanol‏ . ‎١١ ١‏ ذوابة ملح ‎mono-lysine‏ طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى )3( حيث تكون ‎Y‏ الذوابة المذكورة عبارة عن ذوابة ‎isopropyl alcohol‏ . ‎ddd ١7 ١‏ ملح ‎mono-lysine‏ طبقاً لأي من عناصر الحماية )1( إلى (9)؛ حيث تكون ‎Y‏ الذوابة المذكورة عبارة عن ذوابة ‎n-propyl! alcohol‏ . ‎١ Vv ١‏ _ تركيبة صيدلانية ‎ate‏ . : ‎Y‏ ملح ‎mono-lysine‏ طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى )1( أو ذوابة ‎Lie‏ ‎Y‏ مقبولة دوائياً؛ ومساعد أو مخفف أو مادة حاملة مقبولين صيد لانياً.
    ‎١‏ 4 استخدام ‎Jade‏ فعال مضاد للفطريات من ملح ‎mono-lysine‏ وفقا لعنصر الحماية ‎١١ Y‏ أو ذوابة منه مقبولة صيدلانياً في تصنيع دواء لعلاج حالات العدوى. ‎-١ ١‏ عملية لتحضير ملح ‎mono-lysine‏ قابل للذوبان في الماء له الصيغة ‎(I)‏ ‏اج ‎NH, R‏ ‎PNA 1 NM‏ ‎HOOC NH;* 0— 8 0 O—A Y‏ ‎OH‏ ‏1 ‎um 7‏ تكون كل من وا عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl (C1-Ce)‏ ¢ و ‎A‏ يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من: ‎F F‏ ‎N-N‏ ‏+ 5 ‎N |‏ يمسر ‎oO Won‏ مك لوحا با“ ‎F F‏ ير حلا 0 نل 2 يحصر ‎OOO‏ ‎ry‏ ‎F F‏ = ‎~N IT‏ 3 ‎P‏ 0 0 0 7 لا 1 ‎J‏ — نا ل ‎N‏ ‏مم0 ‏مك رحا ب“ ‎F F‏ ‎IT‏ لم - 2 70“ 7 ‎J 9 0‏ ‎N‏ ‎A‏ صر .نا ‎'N 3‏ 7لا ‎N N‏ 0 ‎Lome‏ ‎Y YAN‏
    ‎A+ —‏ - ‎F F‏ ‎N-N‏ ‎SLT 0 q‏ ¢ ‎OO‏ مح - ‎N N N” °N‏ 0 مد يم حا نا ‎F F‏ ‎N-x‏ ‏0 لكي ب ¢ ‎SN PS‏ .له َ ‎N N N N Ya‏ 0 صر ‎١١‏ والصيغة (): ‎RS‏ ار ! 17-7 )1( 6 ‎rR? R VY‏ 2 { _ ‎N‏ ‏,| حيث في الصيغة (): ‎١‏ 3 تمثل مجموعة ‎phenyl‏ بها استبدال بذرة ‎halogen‏ واحدة أو أكثر؛ ‎R* Vo‏ تمثل ‎hydrogen‏ أو ‎¢CH;‏ ‎R® 4‏ تمثل ‎hydrogen‏ أو بأخذها مع ‎R*‏ تمثل ‎=CH;‏ ؛ و ‎triazolyl R® 7‏ و ‎Gus thiazolyl pyrimidinyl‏ يوجد بكل حلقة استبدال اختياري ‎de gana YA‏ واحدة أو أكثر يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من ‎halogen‏ ؛ و0-؛ و م ‎phenyl CH=CH-(C¢H)-OCH,CF,CHF,‏ ;4 استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر يتم
    ‎Y.‏ اختيارها من المجموعة التي تتكون من ‎OCH,CF,CHF,; 5 «CN‏ أو ‎phenyl‏ 4 استبدال ‎"١‏ بمجموعة واحدة أو أكثر .يتم اختيارها من المجموعة_ ‎A‏ تتكون من ‎halogen‏ ‎methylpyrazolyl s YY‏ ¢
    ‎YY‏ وتتضمن الطريقة المذكورة: ؛؟ | () تفاعل مركب له الصيغة 8-011 حيث م تكون كما سبق تحديدها في الصيغة (1) مع ‎YO‏ مركب له الصيغة (111): لج ‎R‏ ‏م ‎rol‏ ‎cl‏ 0ط ‎Pro 5‏ 111 ‎YY‏ حيث ‎RGR‏ الصيغة (111) تكون كل منهما على حدة عبارة عن ‎halogen‏ أو ‎Pry « alkyl (C1-Ce) YA‏ تمثل مجموعة ‎Ales‏ لل ‎hydroxyl‏ ويكون التفاعل المذكور في ‎Yq‏ مذيب عضوي خامل في وجود قاعدة عند درجة حرارة من حوالي ‎Yo‏ . إلى م م ‎Yo‏ لتكوين المركب الوسيط الأول الذي له الصيغة ‎HIV)‏ ‎R RI!‏ ‎PrO 0‏ : م مالك ‎—A‏ — ‎A‏ ورج 117 ‎vy‏ حيث 8 ول8 في الصيغة ‎(IV)‏ تكون كل منهما على حدة عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎ry‏ (و--0) ‎Pry « alkyl‏ تمثل مجموعة حماية لل ‎hydroxyl‏ وهم تكون كما سبق تحديدها ‎vg‏ في الصيغة ‎(I)‏ ‎vo‏ (ب) إزالة مجموعات الحماية ‎(IV) Pr‏ باستخدام مذيب عضوي لتكوين المركب الوسيط ‎v1‏ الثاني الذي له الصيغة (6): لج ‎R‏ ‎TM‏ ‎HO— - 0 0-1‏ ب ‎OH‏ ‏7 ‎YA‏ حيث 1# و18 في الصيغة ‎(V)‏ تكون كل منهما على حدة عبارة عن ‎hydrogen‏ أو -0)
    ‎alkyl Ce) vq‏ يوط تكون كما سبق تحديدها في الصيغة ‎«(I‏ و )© تفاعل المركب الوسيط الثاني المذكور الذي له الصيغة ‎(V)‏ مع الل ‎lysine‏ ‏41 - مذيب عن رقم هيدروجيني ‎PH‏ .في مدى من 5.7 إلى 8 لإنتاج ملح ‎mono-lysine‏ ‏إل المذكور الذي له الصيغة ‎(I)‏ ‎١١١‏ عملية طبقاً لعنصر الحماية (15)؛ ‎Cum‏ تكون مجموعة الحماية لل ‎Pr‏ عبارة ‎Y‏ عن ‎t-butyl‏ . ‎١7 ١‏ عملية ‎Gd‏ لعنصر الحماية ‎)١5(‏ أو )11( حيث يكون المذيب الموجود فى ‎Y‏ الخطوة 0 ا ا ‎tetrahydrofuran‏ . ‎SYA)‏ عملية طبقاً لأي من عناصر الحماية )10( إلى (7١)؛‏ حيث تكون القاعدة ‎Y‏ المستخدمة في ‎shall‏ 3 )( عبارة عن ‎sodium hydride‏ . ن ‎Adee YA‏ لتحضير ذوابة ‎ALE‏ للذوبان في الماء لملح ‎mono-lysine ethanol‏ ويكون ‎Y‏ لملح ‎mono-lysine‏ المذكور الصيغة (1): ‎NH, R rR!‏ ‎IAN 1 Pe‏ ‎v‏ 7 0ن 0 ‎HOOC NH," OF‏ ‎OH‏ ‎I‏ ‏¢ حيث تكون كل من 18 و18 عبارة عن هيدروجين ‎alkyl (C1-Co) of‏ ؛ و ‎A 0‏ يتم اختيارها من ‎١‏ لمجموعة التي تتكون من:
    F F N-N Ww wo ١ Oe ‏علد اليا ب“‎ F F N-N 0 ‏تح‎ ٍ .. ‏يمن‎ ١ ٠0 ‏ما كا‎ I F F 0 ‏لحل‎ ‎7 0 J 9 0 N ‏با يح نلا‎ 1 A 0-+ : ٍ —N N— \ ‏ر‎ N N ‏ا سكا‎ N a F F 0 J / 0 J 9 0 N ‏نلا‎ — 1 0 N N N N ‏الغو‎ ‎F F _ J ~N ~ 7 ‏ل‎ 2 0 ‏اها > يس و كن‎ ٠ 0 1 N N ‏ب‎ =N ‏م‎ ‎F F 0 ! ١١ ‏يز -آ1‎ ¢ _ SLT 0
    7. ‏يبو رن‎ 0 N N N N Cory
    م - ‎VY‏ والصيغة (:): ‎N z3 RE ® VY‏ 0 ب ‎VE‏ حيث في الصيغة ((): ‎JiR? VO‏ مجموعة ‎phenyl‏ بها استبدال بذرة ‎halogen‏ واحدة أو أكثر؛ 87 تمثل هيدروجين أو ‎‘CHy‏ ‎VV‏ 87 تمثل ‎hydrogen‏ أو بأخذها مع ‎R*‏ تمثل ‎¢=CH,‏ و ‎YA‏ كم 18201 ‎JS aa gy Cus thiazolyls pyrimidinyls‏ حلقة استبدال اختياري 14 بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من ‎halogen‏ ؛ و0-؛ و ‎٠‏ :001:0:0177-(ملام0)-011-011 ‎phenyl y‏ ;4 استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر يتم ‎١‏ اختيارها من المجموعة التي تتكون من ‎«CN‏ و 0011:07:07 أو ‎phenyl‏ به استبدال ‎YY‏ بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من ‎halogen‏ ‎methylpyrazolyly ٠‏ ¢ ‎Yo‏ وتتضمن الطريقة المذكورة: 1 () تفاعل مركب له الصيغة 8-011 حيث م تكون كما سبق تحديدها في الصيغة ‎(I)‏ مع ‎YY‏ مركب له الصيغة ‎(II)‏ ‎rR R!‏ ‎P OL 1 NM‏ ‎pro ct YA‏ ‎III‏
    4 | حيث ‎R‏ ول8 في الصيغة ‎(II)‏ تكون ‎JS‏ منهما على حدة عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎(Ci-‏ ‏© | م© ‎alkyl‏ ؛ ‎Pry‏ تمثل مجموعة حماية ‎hydroxyld!‏ ويكون التفاعل المذكور في مذيب ‎game ©١‏ خامل في وجود قاعدة عند درجة حرارة من حوالي ‎YO‏ م إلى ‎#٠0‏ م لتكوين
    YYAD
    ‎AO —_‏ _ ‎YY‏ المركب الوسيط الأول الذي له الصيغة ‎HIV)‏ ‎R RI‏ ‎Pro vv‏ > 0-18 0ط ومع ‎IV‏ ‎vs‏ حيث ‏ وأ8 في الصيغة ‎(IV)‏ تكون كل منهما على حدة عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎(Ci-‏ ‎Pry « alkyl Cg) Yo‏ تمثل مجموعة حماية لل ‎A hydroxyl‏ تكون كما سبق تحديدها في ‎vn‏ الصيغة (1)؛ ‎vy‏ (ب) إزالة مجموعات الحماية +7 ‎(IV)‏ باستخدام مذيب عضوي لتكوين المركب الوسيط ‎yA‏ الثاني الذي له الصيغة ‎HV)‏ ‎RR!‏ ‎١‏ ‎HO—P—0 0-8‏ ‎vq‏ ‎OH‏ ‏7 ‏حيث ‏ ول8 في الصيغة (7) تكون كل منهما على حدة عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎«alkyl )©-©0 gy‏ وه تكون كما سبق تحديدها في الصيغة (1)؛ و ‎gy‏ (ج) ‎Jeli‏ المركب الوسيط الثاني المذكور الذي له الصيغة ‎(V)‏ مع الل ‎lysine‏ ‎gp‏ مذيب عن رقم هيدروجيني ‎pH‏ في مدى من 4,7 إلى 0,0 لإنتاج ملح ‎mono-lysine‏ ‏$4 المذكور الذي له الصيغة 1(« و ‎go‏ (د) تبلور ملح ‎mono-lysine‏ المذكور في مذيب لإنتاج ذوابة ملح ‎mono-lysine‏ ‏> المذكور.
    ).= عملية طبقاً لعنصر الحماية ‎(V4)‏ حيث يكون المذيب في الخطوة (د) عبارة عن ‎ethanol‏ ماني. ‎-”7١ ١‏ عملية طبقاً لعنصر الحماية )09( أو (١٠)؛‏ حيث يكون المذيب في الخطوة (د) ‎Y‏ عبارة عن ‎isopropyl alcohol‏ ماني. ‎-YY ١‏ عملية طبقاً لأي من عناصر الحماية )09( إلى (١7)؛‏ حيث يكون المذيب في ‎Y‏ الخطوة (د) عبارة عن ‎n-propyl alcohol‏ . ‎-YY‏ عملية طبقاً لأي من عناصر الحماية )10( إلى ‎(TY)‏ حيث تكون ‎A‏ للمادة البادئة ‎A-OH Y‏ لها الصيغة ():
    ‎BR‏ ~~ ‎N_ :‏ ‎v‏ 0 6ج ‎R3‏ 7 2 ‎N‏ ‎Y ¢ ١‏ — ملح ‎mono-lysine‏ للمركب : ‎((2R,3R)-3-(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1 H-1,2 4- Y‏ ‎triazol-1-yl)butan-2-yloxy)methy! dihydrogen phosphate ¥‏ ¢ له الصيغة البنائية:
    9 OH NH, > 2 AANA o oN HOOC NH," 8 : N ° YOO ‏ب‎ 5 F F ‏أو ذوابة منه مقبولة صيدلانياً.‎ ١ ‏أو ذوابة منه طبقا لعنصر الحماية (7)؛ حيث يكون الملح‎ mono-lysine ‏ملح‎ - Yo) ‏المذكور أو ذوابته في صورة متبلرة.‎ 7 ‏حيث تكون ذوابته‎ (YE) ‏لعنصر الحماية‎ lik mono-lysine ethanol ‏ذوابة لملح‎ - 7 ١ . ethanol ‏المذكورة عبارة عن ذوابة‎ Y ‏حيث تكون ذوابته‎ (YE) ‏طبقا لعنصر الحماية‎ mono-lysine ethanol ‏لملح‎ 44 53 - YY) . isopropyl alcohol ‏المذكورة عبارة عن ذوابة‎ Y ‏حيث تكون ذوابته‎ (YE) ‏طبقا لعنصر الحماية‎ mono-lysine ethanol ‏ذوابة لملح‎ - YA ١ ٠ n-propyl alcohol ‏المذكورة عبارة عن ذوابة‎ Y ‏تركيبة صيدلانية تتضمن:‎ - 79 ١ ‏أو ذوابة منه‎ (YE) ‏لعنصر الحماية‎ lida mono-lysine ‏مقدار فعال من ملح‎ ‏مقبولة صيدلانياً؛ و‎
    مساعد أو مخفف أو مادة حاملة مقبولين صيدلانياً. ‎Th)‏ - تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (79)؛ حيث تكون التركيبة المذكورة عبارة " عن قرص أو كبسولة أو مسحوق أو محلول أو معلق أو مستحلب أو مرهم أو غسول أو "0 كريم أو رش. ‎FY)‏ = استخدام مقدار فعال مضاد للفطريات من ملح ‎mono-lysine‏ طبقاً لعنصر الحماية ‎(YE) X‏ أو ذوابة منه مقبولة صيدلانياً في تصنيع دواء لعلاج حالات العدوى الفطرية. ‎YY ١‏ - عملية لتحضير ملح ‎mono-lysine‏ قابل للذوبان في الماء له الصيغة التالية: 008 ‎NH, Np‏ \ 7 ‎AAA >‏ ‎HOOC NH5* 7 ٍِ N‏ ‎TNT CN‏ ‎J { 5 :‏ 4 ‎N= S‏ ‎F‏ ‎F‏ ‎v‏ وتتنضمن الطريقة المذكورة: ¢ (أ) تفاعل مركب له الصيغة 8:
    OH N_ : N ° ¢ N CN ps 5 F F B :011( ‏مع مركب له الصيغة‎ 4 o H H P oe Pro— ‏ل‎ ‎111] ‎¢ hydroxyld! ‏التي لها الصيغة (]111) تمثل مجموعة حماية‎ Pr ‏حيث‎ A ‏ويكون التفاعل المذكور في مذيب عضوي خامل في وجود قاعدة عند درجة حرارة من‎ ١ HIV) ‏أم لتكوين المركب الوسيط الأول الذي له الصيغة‎ #٠ ‏إلى‎ AYO ‏حوالي‎ ‎Pro , 0 p’ EN PxO 0— ° N N_ : ‏من بصن‎ ‏ل‎ ‎F 1) 1 Iv! ‏؛‎ hydroxyl ‏تمثل مجموعة حماية‎ (IV) ‏التي لها الصيغة‎ Pr ‏حيث‎ 5 ‏باستخدام مذيب عضوي لتكوين‎ (IV) ‏من الصيغة‎ Pr ‏(ب) إزالة مجموعات الحماية‎ Vy
    4 المركب الوسيط الثاني الذي له الصيغة (17): ‎Os OH‏ ‎Pp‏ ‏\ 7 ‎OH 0—_‏ ‎N‏ © ‎N 9‏ ‎~N 9‏ ‎\e‏ : _< ‎F‏ ‎F‏ ‎Vv 1‏ 05 و؛ ‎٠"‏ (ج) تفاعل المركب الوسيط الثاني المذكور الذي له الصيغة ‎(V)‏ مع ليسين في مذيب - عند رقم هيدروجيني 11 في مدى من ‎£,Y‏ إلى 0,0 لإنتاج ملح ‎mono-lysine‏ المذكور. ‎TF‏ - عملية طبقاً لعنصر الحماية (77)؛ حيث تكون مجموعة الحماية لل 73 عبارة عن ‎t-butyl‏ . ‎FE‏ - عملية طبقاً لعنصر الحماية ‎(TY)‏ أو ‎(TY)‏ حيث يكون المذيب في الخطوة (أ) ‎Y‏ عبارة عن ‎٠ tetrahydrofuran‏ ‎FO)‏ - عملية طبقاً لعنصر الحماية ‎(TY)‏ إلى ‎(TE)‏ حيث تكون القاعدة المستخدمة في الخطوة 0 عبارة عن ‎٠ sodium hydride‏ ‎١‏ © - عملية لتحضير ذوابة ‎ALE‏ للذوبان في الماء من ملح ‎mono-lysine‏ ويكون لملح " | 000-1781026 المذكور الصيغة:
    ‎NH, vp’‏ مه“ - ‎AAA + 0‏ ‎HOOC NH, 2 ٍ N‏ ‎CN‏ 4 ‎J‏ )© _< ‎F‏ ‎F‏ ‏؟؛ - وتتضمن الطريقة المذكورة: © () تفاعل مركب له الصيغة 3: ‎om|‏ ‏5 ]1 ‎N ¥ CN‏ 2 نم 7 ‎١‏ ل ‎F‏ ‏+ ‎F‏ ‎B‏ ‎y‏ مع مركب له الصيغة (111): ‎H H‏ ‎Poll‏ ‎c1‏ مط الصو رج ‎III‏ ‎A‏ حيث © التي لها الصيغة ‎(IIT)‏ تمثل مجموعة حماية ‎hydroxyld!‏ ؛ ويكون التفاعل ‎q‏ المذكور في مذيب عضوي خامل في وجود قاعدة عند درجة حرارة من حوالي ‎a Yo‏ إلى ‎#٠‏ ام لتكوين المركب الوسيط الأول الذي له الصيغة ‎(IVY)‏
    ‎PxO 0‏ - به ‎Pro”‏ ‎N‏ 9 ]1 ‎N Y CN‏ َ نما ل ‎SR‏ ‎F‏ ‎F‏ ‏| 171 ‎dua ١١‏ 7# التي لها الصيغة (17) تمثل مجموعة حماية لل ‎hydroxyl‏ ؛ ‎VY‏ (ب) إزالة مجموعات الحماية ‎Pr‏ من الصيغة ‎(IVY)‏ باستخدام مذيب عضوي لتكوين ¢\ المركب الوسيط الثاني الذي له الصيغة ‎(VY)‏ ‎o, OH‏ ‎or’ 0‏ ‎TN‏ ‎N‏ © ‎N_ 8‏ ‎CN‏ ل — ‎N Y‏ 6 ‎Yo‏ 5 ل ‎F‏ ‎F‏ ‎Vv 7‏ ‎yn‏ )2( تفاعل المركب الوسيط الثاني المذكور الذي له الصيغة ‎(V7)‏ مع ليسين في مذيب ‎yy‏ عند رقم هيدروجيني ‎pH‏ .في مدى من 4,9 إلى 5,5 لإنتاج ملح ‎mono-lysine‏ ‎٠8‏ - المذكور؛ و ‎١‏ (د) تبلور ملح ‎mono-lysine‏ المذكور في مذيب لإنتاج ذوابة من ملح ‎mono-lysine‏ ‎١‏ المذكور .
    ‎TY‏ - عملية طبقاً لعنصر الحماية ‎oT)‏ حيث يكون المذيب في الخطوة (د) عبارة عن ‎+s ethanol Y‏ ‎YA)‏ - عملية طبقاً لعنصر الحماية (7©) أو ‎(TY)‏ حيث يكون المذيب في الخطوة )3( عبارة عن ‎isopropyl alcohol‏ مائي. ‎dle - YR)‏ طبقاً لأي من عناصر الحماية (77)؛ إلى ‎(TA)‏ حيث يكون المذيب في ‎Y‏ الخطوة (د) عبارة عن ‎+S n-propyl alcohol‏ ‎٠ ١‏ - استخدام لملح ‎mono-lysine‏ طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى (4)؛ في إنتاج ‎Y‏ عامل لعلاج الإصابات الفطرية. ‎١‏ ١؛‏ - استخدام لملح ‎mono-lysine‏ طبقاً لعنصر الحماية ‎(YE)‏ إنتاج عامل لعلاج الإصابات الفطرية.
SA06270126A 2005-05-03 2006-05-03 أملاح ليسين احادية لمركباتازول SA06270126B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67693205P 2005-05-03 2005-05-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA06270126B1 true SA06270126B1 (ar) 2009-09-02

Family

ID=36910951

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA06270126A SA06270126B1 (ar) 2005-05-03 2006-05-03 أملاح ليسين احادية لمركباتازول

Country Status (34)

Country Link
US (1) US20060264406A1 (ar)
EP (1) EP1877403B1 (ar)
JP (1) JP4015691B1 (ar)
KR (1) KR100887044B1 (ar)
CN (1) CN101213193B (ar)
AR (1) AR053862A1 (ar)
AT (1) ATE503753T1 (ar)
AU (1) AU2006241694B2 (ar)
BR (1) BRPI0610423B8 (ar)
CA (1) CA2606185C (ar)
CY (1) CY1111569T1 (ar)
DE (1) DE602006020998D1 (ar)
DK (1) DK1877403T3 (ar)
EC (1) ECSP077812A (ar)
ES (1) ES2361768T3 (ar)
HK (1) HK1117502A1 (ar)
HR (1) HRP20110467T1 (ar)
IL (1) IL187059A (ar)
JO (1) JO2691B1 (ar)
MX (1) MX2007013605A (ar)
MY (1) MY138095A (ar)
NO (1) NO20075541L (ar)
NZ (1) NZ563092A (ar)
PE (1) PE20071423A1 (ar)
PL (1) PL1877403T3 (ar)
PT (1) PT1877403E (ar)
RS (1) RS51779B (ar)
RU (1) RU2399625C2 (ar)
SA (1) SA06270126B1 (ar)
SI (1) SI1877403T1 (ar)
TW (1) TWI363630B (ar)
UY (1) UY29507A1 (ar)
WO (1) WO2006118351A1 (ar)
ZA (1) ZA200709127B (ar)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5046959B2 (ja) * 2005-12-20 2012-10-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 水溶性アゾールプロドラッグの製造方法
CN101890028A (zh) 2006-02-22 2010-11-24 卫材R&D管理有限公司 稳定化药物组合物
CN105287403A (zh) * 2014-08-02 2016-02-03 陕西合成药业股份有限公司 一种泊沙康唑前体药物的冻干组合物及其制备方法和用途
CN106432338A (zh) * 2015-08-08 2017-02-22 陕西合成药业股份有限公司 泊沙康唑衍生物、合成和在长效制剂中的用途
WO2019106571A1 (en) 2017-11-28 2019-06-06 Roivant Sciences Gmbh Dosing regimens for the treatment of fungal infections
CN110938093B (zh) * 2018-09-21 2022-08-19 华创合成制药股份有限公司 一种泊沙康唑磷酸酯单胆碱盐及其制备方法和用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2179640C (en) * 1994-01-24 2005-11-15 Jan Heeres Watersoluble azole antifungals
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
US5883097A (en) * 1998-04-16 1999-03-16 Schering Corporation Soluble azole antifungal salt
US6265584B1 (en) * 1998-05-22 2001-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
WO2000030655A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
US6235728B1 (en) * 1999-02-19 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Water-soluble prodrugs of azole compounds
US6362172B2 (en) * 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
US6448401B1 (en) * 2000-11-20 2002-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Process for water soluble azole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SI1877403T1 (sl) 2011-05-31
ZA200709127B (en) 2008-07-30
JP4015691B1 (ja) 2007-11-28
BRPI0610423A2 (pt) 2010-06-22
RU2007140788A (ru) 2009-06-10
IL187059A0 (en) 2008-02-09
PL1877403T3 (pl) 2011-08-31
AU2006241694A1 (en) 2006-11-09
EP1877403A1 (en) 2008-01-16
CY1111569T1 (el) 2015-10-07
ECSP077812A (es) 2008-01-23
CN101213193B (zh) 2011-02-02
WO2006118351A1 (en) 2006-11-09
HRP20110467T1 (hr) 2011-07-31
PE20071423A1 (es) 2006-12-17
UY29507A1 (es) 2006-11-30
MY138095A (en) 2009-04-30
HK1117502A1 (en) 2009-01-16
PT1877403E (pt) 2011-05-31
KR100887044B1 (ko) 2009-03-04
CA2606185C (en) 2012-08-28
CA2606185A1 (en) 2006-11-09
KR20070088460A (ko) 2007-08-29
AR053862A1 (es) 2007-05-23
TW200722093A (en) 2007-06-16
DE602006020998D1 (de) 2011-05-12
RU2399625C2 (ru) 2010-09-20
ES2361768T3 (es) 2011-06-22
IL187059A (en) 2012-08-30
US20060264406A1 (en) 2006-11-23
MX2007013605A (es) 2008-01-24
DK1877403T3 (da) 2011-05-09
TWI363630B (en) 2012-05-11
EP1877403B1 (en) 2011-03-30
CN101213193A (zh) 2008-07-02
ATE503753T1 (de) 2011-04-15
BRPI0610423B8 (pt) 2021-05-25
NZ563092A (en) 2010-06-25
AU2006241694B2 (en) 2011-10-20
NO20075541L (no) 2007-11-28
JO2691B1 (ar) 2013-03-03
BRPI0610423B1 (pt) 2020-11-10
JP2008544948A (ja) 2008-12-11
RS51779B (en) 2011-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2247131T3 (es) Procedimiento de compuestos de azol solubles en agua.
US6235728B1 (en) Water-soluble prodrugs of azole compounds
EP0035375B1 (en) Carbamic acid esters, their production and use
SA06270126B1 (ar) أملاح ليسين احادية لمركباتازول
PT2078682E (pt) Saco de rede de pl?stico
JPH07500605A (ja) 三置換テトラヒドロフラン抗真菌化合物
KR100734456B1 (ko) 수용성 아졸 화합물의 개선된 제조 방법
Ichikawa et al. Optically active antifungal azoles. XII. Synthesis and antifungal activity of the water-soluble prodrugs of 1-[(1R, 2R)-2-(2, 4-difluorophenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1, 2, 4-triazol-1-yl) propyl]-3-[4-(1H-1-tetrazolyl) phenyl]-2-imidazolidinone
US6359141B2 (en) Water soluble prodrugs of azole compounds
AU2002213317A1 (en) Improved process for water soluble azole compounds
HU195502B (en) Process for producing triazol derivatives of fungicide activity and pharmaceutical compositions containing them
WO1999054327A1 (en) Soluble azole antifungal lactate salt
SA00210602B1 (ar) مشتقات تريازول triazole لها فعالية مضادة للفطريات
US6326509B1 (en) Process for azole antifungal intermediate
KR19980073433A (ko) 테트라하이드로푸란 항진균제