CZ291431B6 - Triazolové sloučeniny, jejich použití, způsob zvyšování jejich vodorozpustnosti, způsob jejich výroby, meziprodukty a farmaceutické prostředky - Google Patents
Triazolové sloučeniny, jejich použití, způsob zvyšování jejich vodorozpustnosti, způsob jejich výroby, meziprodukty a farmaceutické prostředky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291431B6 CZ291431B6 CZ19982420A CZ242098A CZ291431B6 CZ 291431 B6 CZ291431 B6 CZ 291431B6 CZ 19982420 A CZ19982420 A CZ 19982420A CZ 242098 A CZ242098 A CZ 242098A CZ 291431 B6 CZ291431 B6 CZ 291431B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- triazole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- -1 Triazole compounds Chemical class 0.000 title claims description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 20
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- ANPWLBTUUNFQIO-UHFFFAOYSA-N n-bis(phenylmethoxy)phosphanyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(N(C(C)C)C(C)C)OCC1=CC=CC=C1 ANPWLBTUUNFQIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BORUAKGKEGMPAA-MGPLVRAMSA-N [(2r,3s)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1([C@H](C)[C@@](CN2N=CN=C2)(OP(O)(O)=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BORUAKGKEGMPAA-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 4
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 4
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 3
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVVUKZXYNNFORQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-1-(4-iodophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1CC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 UVVUKZXYNNFORQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVGFRBWIKFNPEG-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(I)C=C1 NVGFRBWIKFNPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHJWNRRCRIGGIO-UHFFFAOYSA-N Fosfluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(OP(O)(=O)O)CN1C=NC=N1 GHJWNRRCRIGGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 2
- CSWOUZHBOWSVMI-UHFFFAOYSA-N [2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl]-(4-iodophenyl)methanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C1(C(=O)C=2C=CC(I)=CC=2)OC1 CSWOUZHBOWSVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BOJMJLDIETXBDP-UHFFFAOYSA-L disodium;butan-2-yl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCC(C)OP([O-])([O-])=O BOJMJLDIETXBDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZZFCUESFXBCRSC-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-6-fluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=C(F)C=CC=C1Cl ZZFCUESFXBCRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQUGHJXQBAOULL-GOSISDBHSA-N (2r)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(4-iodophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)but-3-en-2-ol Chemical compound C([C@@](O)(C(=C)C=1C=CC(I)=CC=1)C=1C(=CC(F)=CC=1)F)N1C=NC=N1 LQUGHJXQBAOULL-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- GPGLOLDFIZEVKP-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-[4-(2-methylpyrazol-3-yl)phenyl]-1-(1,2,4-triazol-1-yl)but-3-en-2-ol Chemical compound CN1N=CC=C1C1=CC=C(C(=C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)C=C1 GPGLOLDFIZEVKP-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- YJTVKDDLCITHTL-OYHNWAKOSA-N (2r,3s)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-[4-(2-methylpyrazol-3-yl)phenyl]-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C1=CC([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=CC=C1C1=CC=NN1C YJTVKDDLCITHTL-OYHNWAKOSA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGWHDIYEULVUTH-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN1C=NC=N1 DGWHDIYEULVUTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBLMYGXJKQIGSN-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C(F)=C1 IBLMYGXJKQIGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- RJMOJRCMRKUQEM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-2-[1-(4-iodophenyl)ethenyl]oxirane Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C1(C(=C)C=2C=CC(I)=CC=2)OC1 RJMOJRCMRKUQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQUGHJXQBAOULL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3-(4-iodophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)but-3-en-2-ol Chemical compound C=1C=C(I)C=CC=1C(=C)C(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 LQUGHJXQBAOULL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OPAHEYNNJWPQPX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(C)C(SC=1)=NC=1C1=CC=C(C#N)C=C1 OPAHEYNNJWPQPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJAKCIUOTIPYED-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 NJAKCIUOTIPYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2h-tetrazole Chemical compound CC=1N=NNN=1 XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- RNECPSUNUHUBCQ-UHFFFAOYSA-N IC1=CC=C(C=C1)C(=C)C1OC1 Chemical compound IC1=CC=C(C=C1)C(=C)C1OC1 RNECPSUNUHUBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001537205 Paracoccidioides Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- LRNMTOCGEKHHAH-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl dihydrogen phosphate Chemical compound CCC(C)OP(O)(O)=O LRNMTOCGEKHHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- KKNUQLSSPBYKAC-UHFFFAOYSA-L disodium;[2-(2,4-difluorophenyl)-1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-yl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(OP([O-])(=O)[O-])CN1C=NC=N1 KKNUQLSSPBYKAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003316 glycosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- DQKGOGJIOHUEGK-UHFFFAOYSA-M hydron;2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;carbonate Chemical compound OC([O-])=O.C[N+](C)(C)CCO DQKGOGJIOHUEGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylmethanediamine Chemical compound CN(C)CN(C)C VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- NVMNEWNGLGACBB-UHFFFAOYSA-N sodium;1,2-diaza-4-azanidacyclopenta-2,5-diene Chemical compound [Na+].C=1N=C[N-]N=1 NVMNEWNGLGACBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- FLTJDUOFAQWHDF-UHFFFAOYSA-N trimethyl pentane Natural products CCCCC(C)(C)C FLTJDUOFAQWHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6518—Five-membered rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Deriv ty triazolu obecn ho vzorce R.sup.1.n.-OP(O)(OH).sub.2.n., kde R.sup.1.n. p°edstavuje nehydroxylovou st antifung ln ho triazolu typu slou eniny obsahuj c terci rn hydroxyskupinu a jejich farmaceuticky vhodn soli. V²Üe uveden deriv ty triazolu jsou vhodn pro pou it jako farmaceutick inidla p°i l en a prevenci fung ln ch infekc . P°i zp sobu v²roby t chto slou enin se fosforyluje slou enina obecn ho vzorce R.sup.1.n.OH, kde R.sup.1.n. m v²Üe uveden² v²znam. Meziprodukty obecn ho vzorce R.sup.1.n.-OP(O)(OR.sup.c.n.)(OR.sup.d.n.), kde R.sup.1.n. m v²Üe uveden² v²znam a R.sup.c.n. a R.sup.d.n. p°edstavuje ka d² nez visle chr nic skupinu hydroxyskupiny zvolenou ze souboru skl daj c ho se z benzylskupiny pop° pad substituovan jedn m nebo v ce atomy halogenu. Zp sob zlepÜov n vodorozpustnosti antifung ln ho triazolu typu slou eniny obsahuj c terci rn hydroxyskupinu, p°i n m se tato terci rn hydroxyskupina p°evede na skupinu OP(O)(OH).sub.2.n. nebo jej farmaceuticky vhodnou s l.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká antifungálně účinných triazolových sloučenin, způsobů a meziproduktů pro jejich výrobu a farmaceutických prostředků na jejich bázi a jejich použití. Dále se vynález týká způsobu zvyšování vodorozpustnosti výše uvedených triazolových sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Rada antifungálních triazolových sloučenin je známa. Tak například v evropské patentové přihlášce EP 0 440 372, v příkladu 7, je popsán (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluor-4pyrimidinyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol (také známý jako vorikonazol), který vykazuje zvlášť dobrou účinnost proti klinicky významné plísni Aspergillus spp.. Tato sloučenina je však málo rozpustná ve vodných médiích a získání vodných prostředků, například intravenózních, s uspokojivými vlastnostmi, vyžaduje použití komplexotvomých činidel.
V evropské patentové přihlášce EP 0 440 372 jsou popsány přípravky, které pro zlepšení rozpustnosti obsahují jako pomocnou přísadu deriváty cyklodextrinu. Je však vždy žádoucí, aby se počet složek v prostředku udržel co nejnižší, a tak se minimalizovaly možné nežádoucí reakce pacientů.
GB patentová přihláška 2 128 193 popisuje estery fosforečné kyseliny pro použití jako fungicidy a insekticidy u rostlin.
Maurin et al. [Int. J. Pharm. 1993, 94 (1-3), 11 až 14] popisují a-(2,4-difluorfenyl)-a-[(l-(2(3-pyridyl)fenylethenyl)]-lH-l,2,4-triazol-l-ethanolbismethansulfonát, o némž se uvádí, že je antifúngálním činidlem s vysokou rozpustností.
Jiná triazolová antifungální činidla jsou známa z evropské patentové přihlášky EPO 576 201 a mezinárodní patentové přihlášky WO 97/01 552.
V evropské patentové přihlášce EP 0 413 674 je popsána příprava proléčiv terapeuticky účinných inhibitorů glykosidázy fosforylací volné hydroxyskupiny v molekule. Fosforylace terciárních hydroxyskupin však v této přihlášce popsána není.
Nyní bylo zjištěno, že antifungální triazoly typu sloučenin obsahujících terciární hydroxyskupiny, jako je (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluor-4-pyrimidinyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, je možno převést na proléčiva s výrazně zvýšenou rozpustností, která se však snadno in vivo převedou na požadované účinné sloučeniny.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty triazolu obecného vzorce I r'-op(O)(oh)2 (I), kde R1 představuje nehydroxylovou část antifungálního triazolu typu sloučeniny, obsahující terciární hydroxyskupiny, a jejich farmaceuticky vhodné soli. Tyto sloučeniny jsou zde označovány jako „sloučeniny podle vynálezu“.
Sloučeniny podle vynálezu se odlišují od sloučenin podle dosavadního stavu techniky, jelikož terciární hydroxyskupina v antifungálních triazolech tohoto typu doposud nebyla podrobena funkcionalizaci.
Jako farmaceuticky vhodné soli sloučenin podle vynálezu mohou přicházet v úvahu například soli s alkalickými kovy, vznikající na fosfátové skupině, například dvojsodné nebo dvojdraselné soli a soli s aminovým protiiontem, například ethylendiaminové, glycinové nebo cholinové soli.
R1 přednostně představuje skupinu obecného vzorce la
kde
R2 představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo více atomy halogenu;
R3 představuje atom vodíku nebo methylskupinu;
R3a představuje atom vodíku, nebo spolu se skupinou R3 představuje skupinu =CH2; a
R4 představuje pěti- nebo šestičlenný dusíkatý heterocyklický kruh, který je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru skládajícího se z halogenu, skupiny =0, fenylskupiny [která je substituována skupinou zvolenou ze skupin vzorců CN a (C6H4}-OCH2CF2CHF2] a skupiny CH=CH-(C6H4)OCH2CF2CHF2; nebo fenylskupinu substituovanou jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru skládajícího se z halogenu a methylpyrazolylskupiny.
Když R1 představuje skupinu obecného vzorce la uvedeného výše, R2 přednostně představuje 2,4-difluorfenylskupinu a R3 přednostně představuje vodík nebo methylskupinu.
Jako příklady dusíkatých heterocyklických kruhů ve významu R4 nebo částí R4 je možno uvést triazolylskupinu, pyrimidinylskupinu a thiazolylskupinu.
Jako příklady konkrétních skupin, které může R1 představovat, je možno uvést skupiny vzorce a, b, c, d, e, f, g
Antifungálními triazoly, odpovídajícími skupinám vzorců a až g, jsou: (a) D-0870 (vyvinut firmou Zeneca, viz také příklad 19 evropské patentové přihlášky EP 0 472 392); (b) flukonazol (prodávaný firmou Pfizer, viz také GB patentovou přihlášku 2 099 818); (c) sloučenina z příkladu 7 evropské patentové přihlášky EP 0 440 372, také známá jako vorikonazol; (d) sloučenina z příkladu 35 US patentu č. 4 952 232; (e) sloučenina z příkladu 8 tohoto dokumentu; (f) sloučenina A z WO 95/22 973 (viz strana 29), původně popsána jako sloučenina 30 v příkladu 27 EP 567 982; a (g) ER-30346 (viz Drugs of the Future, 1996,21(1): 20 až 24, Tetrahedron Letters, sv. 37, 45, str. 8117 až 8120, 1996 a evropská patentová přihláška EP 0 667 346, příklad 88).
Předmětem vynálezu je také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I definovaného výše a jejich farmaceuticky vhodných solí, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
R’OH (II), kde R1 má výše uvedený význam, fosforyluje, a je-li to žádoucí nebo nezbytné, převede se výsledná sloučenina na svoji farmaceuticky vhodnou sůl nebo se získaná sůl převede na sloučeninu obecného vzorce I.
Fosforylaci je možno provádět za použití tří následujících stupňů (1) až (3):
-4CZ 291431 B6
Ve stupni (1) se sloučenina obecného vzorce II, uvedeného výše, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
RaRbN-P(ORc)(ORd) (III), kde
Ra a Rb představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, nebo dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují kruh, jako morfolinový kruh; a
Rc a Rd představuje každý nezávisle chránící skupinu hydroxyskupinu zvolenou ze souboru skládajícího se z benzylskupinu popřípadě substituované jedním nebo více atomy halogenu;
za vzniku fosfitové sloučeniny obecného vzorce IV
R'-O-P(ORc)(ORd) (IV ), kde R1, Rc a Rd mají výše uvedený význam. Tuto reakci je možno provádět v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci (například methylenchloridu) za přítomnosti slabé kyseliny (například tetrazolu, 5-methyltetrazolu nebo pyridiniumhydrobromidu) a popřípadě 4-dimethylaminopyridinu, při teplotě místnosti nebo vyšší.
Ve stupni (2) se fosfitová sloučeniny obecného vzorce IV nechá reagovat s oxidačním činidlem (například peroxokyselinou, jako 3-chlorperoxobenzoovou kyselinou nebo peroxidem vodíku) za vzniku fosfátu obecného vzorce V
R'-OP(O)(ORc)(ORd) (V ) kde R1, Rc a Rd mají výše uvedený význam. Tuto reakci je možno provádět v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci (například methylenchloridu nebo ethylacetátu) při teplotách nižších, než je teplota místnosti (například při 0 až-20 °C).
Ve stupni (3) se ze sloučeniny obecného vzorce V odstraní chránící skupiny hydroxyskupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, uvedeného výše.
Alternativně je namísto stupně (1) fosfity obecného vzorce IV možno připravovat ve dvou stupních (IA) a (1B):
Ve stupni (IA) se sloučenina obecného vzorce II, definované výše, nechá reagovat s chloridem fosforitým za přítomnosti báze za vzniku meziproduktu obecného vzorce VI
R*-O-PC12 (VI) kde R1 má výše uvedený význam. Tuto reakci je možno provádět v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci (například methylenchloridu nebo ethylacetátu) při teplotě v rozmezí od -20 do 20 °C (například při 0 °C). Jako vhodné báze je možno uvést pyridin a N-methylimidazol.
Ve stupni (1B) se sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce ROH a/nebo RdOH (kde Rc a Rd mají výše uvedený význam) za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, definovaného výše. Tato reakce se provádí bez izolace sloučenin obecného vzorce VI, při teplotách blízkých teplotě místnosti.
-5CZ 291431 B6
Jako chránící skupiny hydroxyskupiny Rc a Rd je možno uvést 2,6-dichlorbenzylskupinu a 2-chlor-6-fluorbenzylskupinu. Benzylskupiny je možno odstraňovat katalytickou hydrogenací (například za přítomnosti Pearlmanova katalyzátoru nebo palladia na uhlíku) nebo za použití bromtrimethylsilanu.
Pokud se stupně (3) provádí za přítomnosti octanu sodného nebo hydroxidu sodného, je možno získat přímo dvojsodnou sůl.
Výše popsaný stupeň (3) a meziprodukty obecného vzorce V tvoří další předmět vynálezu. Sloučeniny obecných vzorců II a III jsou buď známé, nebo jsou dostupné za použití známých postupů.
Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že v průběhu syntézy může být za účelem ochrany citlivých funkčních skupin nutno zavádět a odstraňovat chránící skupiny. Zavádění a odstraňování chránících skupin je možno provádět za použití obvyklých postupů, které jsou například popsány v „Protective Groups in Organic Synthesis“, T. W. Greene a P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, lne. 1991.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují příznivé terapeutické účinky na živočichy, včetně člověka. Tyto sloučeniny jsou zejména užitečné při kurativní nebo profylaktické léčbě fungálních infekcí u živočichů, včetně člověka. Jsou například užitečné při léčbě topických fungálních infekcí u člověka, vyvolaných mj. druhy Candida, Trichophyton, Microsporum nebo Epidermophyton, nebo při léčbě infekcí sliznic vyvolaných Candida albicans (tj. moučnivky a vaginálních kandidóz). Tylo sloučeniny je také možno používat při léčbě systemických fungálních infekcí vyvolaných například druhem Candida (například Candida albicans), Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma nebo Blastomyces.
Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva nebo při léčbě nebo prevenci fungálních infekcí. Dále je předmětem vynálezu použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu nebo prevenci fungálních infekcí.
Vyhodnocování antifungální účinnosti sloučenin podle vynálezu in vitro se provádí pomocí stanovení minimální inhibiční koncentrace (MIC). MIC představuje koncentraci zkoušené sloučeniny ve vhodném médium, při níž nedojde k růstu konkrétního mikroorganismu. Obvykle se toto stanovení provádí tak, že se série misek s agarem, které obsahují zkoušenou sloučeninu o různých konkrétních koncentracích, inokuluje standardní kulturou, například Candida albicans, a poté se každá miska inkubuje 48 hodin při 37 °C. Misky se poté zkoušejí na přítomnost nebo nepřítomnost růstu houby a zaznamená se odpovídající hodnota MIC. Jako jiné mikroorganismy, které je možno použít při této zkoušce, lze uvést Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis a Torulopsis glabrata.
U některých sloučenin podle vynálezu, přestože jsou účinné in vivo, není možno prokázat účinnost při těchto zkouškách in vitro.
Vyhodnocování účinnosti sloučenin podle vynálezu in vivo se může provádět za použití série úrovní dávky podané intraperitoneální nebo intravenózní injekcí nebo orálně myším inokulovaným například kmenem Candida albicans nebo Aspergillus fumigatus. Účinnost je možno klasifikovat na základě počtu přeživších zvířat v ošetřené skupině po úhynu neošetřené skupiny. Stanoví se úroveň dávky, při níž sloučenina poskytuje 50% ochranu proti letálnímu účinku infekce (PD50). V případě modelů s infekcí Aspergillus spp. umožňuje počet myší vyléčených z infekce po podání určité dávky další stanovení účinnosti.
-6CZ 291431 B6
Sloučeniny podle vynálezu je člověku možno podávat samotné, obvykle však ve směsi s farmaceuticky vhodným nosičem. Vhodné nosiče se volí s ohledem na zamýšlený způsob podávání a standardní farmaceutickou praxi. Sloučeniny podle vynálezu je například možno podávat orálně ve formě tablet, které obsahují takové excipienty, jako je škrob nebo laktóza; kapslí nebo ovulí, které obsahují sloučeninu podle vynálezu samotnou nebo ve směsi s excipienty. V úvahu přicházejí dále elixíry, roztoky nebo suspenze, které dále obsahují aromatizační nebo barvicí činidla. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat parenterálními injekcemi, například intravenózními, intramuskulámími nebo subkutánními. Pro parenterální podávání jsou nejvhodnější sterilní vodné roztoky, které mohou obsahovat další látky, například soli nebo glukózu v množství dostatečném pro vyrovnání izotonicity roztoku s krví.
Při orálním a parenterálním podávání sloučenin podle vynálezu člověku přichází v úvahu denní dávka v rozmezí od 0,01 do 20 mg/kg tělesné hmotnosti, a to ve formě jediné dávky nebo několika dílčích dávek. Tablety nebo kapsle s obsahem sloučeniny podle vynálezu budou tedy obsahovat 5 mg až 0,5 g účinné sloučeniny a budou se podávat jednotlivě nebo v počtu dvou nebo více, podle potřeby. Konkrétní dávku, která bude nejvhodnější pro každého jednotlivého pacienta, stanoví ošetřující lékař. Tato dávka bude kolísat v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi konkrétního pacienta. Uvedené dávky je nutno chápat jako příklady dávek u průměrných případů. V individuálních případech může být vhodnější nižší nebo vyšší úroveň dávkování, aniž by to překročilo rámec tohoto vynálezu.
Alternativně je sloučeniny podle vynálezu možno podávat ve formě čípků nebo pesarů. Rovněž je možno je aplikovat topicky ve formě lotionů, roztoků, krémů, mastí nebo práškových pudrů. Sloučeniny podle vynálezu je možno například přidávat do krémů, které jsou tvořeny vodnou emulzí polyethylenglykolu nebo kapalného parafínu. V koncentraci 1 až 10 % je také možno je přidávat do mastí tvořených základem z bílého vosku nebo bílého měkkého parafínu spolu se stabilizátory a konzervačními činidly, je-li to žádoucí.
Předmětem vynálezu je tedy dále farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem. Tyto farmaceutické prostředky přednostně obsahují méně než 50 % hmotnostních sloučeniny podle vynálezu. Zvláště zajímavými jsou vodné intravenózní prostředky.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-(2,4-Dífluorfenyl)-1,3—bis( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -yl)~2-propyldihydrogenfosfát (a) Dibenzyl-2-(2,4-difluorfenyl)-l ,3-bis( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)-2-propylfosfát
Postup A
Roztok 2-(2,4—difluorfenyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan-2-olu (známého také jako flukonazol, 10,0 g, 32,6 mmol), lH-tetrazolu (6,85 g, 97,8 mmol), dibenzyldiizopropylfosforamiditu (22,55 g, 65,2 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se pod atmosférou dusíku 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se poté ochladí na 0 °C a přidá se k ní roztok 3-chIorperoxobenzoové kyseliny (13,5 g, 50 až 55% hmot., 39,1 mmol) v methylenchloridu (50 ml), přičemž se teplota reakční směsi udržuje na 0 °C. Výsledná směs se během 1 hodiny nechá zahřát na teplotu místnosti, promyje vodným roztokem disiřičitanu sodného a uhličitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z ní rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá methylizobutylketon (37 ml) a terc.butylmethylether (74 ml). Vzniklá směs se nechá granulovat 1 hodinu při -10 °C. Produkt se odfiltruje, promyje ledově chladnou směsí methylizobutylketonu a terc.butylmethyletheru v poměru 1 : 3 (15 ml) a 18 hodin suší za vakua při 50 °C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (16,05 g, 87 %) o teplotě tání 93 °C.
Analýza pro C27H25F2N6O4P: vypočteno: C 57,24, H 4,46, N 14,84, nalezeno: C 57,12. H 4,46, N 14,85%, m/z 567 (MH+), ’H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 4,90 (d, 2H), 4,95 (d, 2Η), 5,05 (d, 2H), 5,19 (d, 2H), 6,58 - 6,73 (m, 2H), 6,88 - 6,95 (m, 1H), 7,20- 7,30 (m, 4H), 7,32- 7,38 (m, 6H), 7,80 (s, 2H), 8,36 (s,2H).
Postup B
1. PC13, pyridin
2. BnOH
--------->
3. H,O2
K míchanému ethylacetátu (1 530 ml) se přidá 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-lyl)propan-2-ol (známý také jako flukonazol, 306 g, 1,00 mol) a pyridin (237,3 g, 3,00 mol). Vzniklá směs se ochladí na 0 °C a přikape se k ní chlorid fosforitý (137,4 g, 1,00 mol), přičemž se teplota udržuje v rozmezí od 0 do 5 °C. Reakční směs se během 30 minut zahřeje na 15 °C a potom se kní během 30 minut při 15 až 20 °C přidá benzylalkohol (216 g, 2,00 mol) a po dalších 30 minutách peroxid vodíku (27,5% hmot, ve vodě, 373 g), přičemž se teplota udržuje v rozmezí 15 až 20 °C. Po 30 minutách se odstraní vodná fáze. Organická fáze se promyje vodným disiřičitanem sodným, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá methylizobutylketon (850 ml) a terc.butyl
-8CZ 291431 B6 methylether (1132 ml). Výsledná směs se nechá granulovat 1 hodinu při 20 °C a 1 hodinu při 0 °C. Produkt se odfiltruje, promyje ledově chladným terc.butylmethyletherem (2 x 220 ml) a 18 hodin suší za vakua při 50 °C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (358 g, 63 %). Teplota tání a spektroskopická data získaného produktu jsou shodné s produktem získaným postupem A.
(b) 2-(2,4-Difluorfenyl)-l ,3—bis( 1 H-l,2,4-triazol-l-yl)-2-propyldihydrogenfosfát
Suspenze sloučeniny ze stupně (a) (9,80 g, 17,3 mmol), 5% palladia na uhlíku jako katalyzátoru (50% vlhkost, 1,0 g) a hydroxidu sodného (1,38 g, 34,6 mmol) ve vodě (26 ml) se 20 hodin hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku 414 kPa, poté přefiltruje přes vrstvu celitu a promyje vodou (5 ml). Toluen se oddělí a vodná fáze se ochladí na 0 °C a přidá se k ní kyselina sírová (1,70 g, 17,3 mmol). Výsledná suspenze se nechá granulovat 1 hodinu při 0°C a přefiltruje. Produkt se promyje vodou (2x5 ml) a vysuší za vakua při 50 °C. .Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,80 g, 87 %) o teplotě tání 223 až 224 °C.
Analýza pro C13H13F2N6O4P: vypočteno: C 40,43, H 3,39, N 21,76, nalezeno. C 40,28, H 3,39, N 21,63%, 'HNMR (300 MHz, DMSO): δ 5,07 (d,2H), 5,24 (d, 2H), 6,77 -6,83 (m, iH), 7,00 - 7,18 (m, 2H), 7,75 (s, 2H), 8,53 (s, 2H).
Příklad 2
2-(2,4-Difluorfenyl)~ 1,3—bis( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)-2-propylfosfát dvoj sodný
Roztok sloučeniny z příkladu 1 (a) (10,0 g, 17,7 mmol) a octanu sodného (2,90 g, 35,3 mmol) vethanolu (160 ml) a vodě (20 ml) se za přítomnosti Pearlmanova katalyzátoru (1,00 g) hydrogenuje 16 hodin při teplotě místnosti za tlaku 345 kPa. Výsledný roztok se přefiltruje přes vrstvu celitu a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Získaný hustý sirup se za použití sonikace rozpustí v ethanolu (100 ml). Ethanolický roztok se zahřeje ke zpětnému toku, nechá pomalu zchladnout a 1 hodinu granulovat při teplotě místnosti. Produkt se odfiltruje, promyje ethanolem (10 ml) a vysuší za vakua při 50 °C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (4,48 g, 59 %) o teplotě tání 160 až 162 °C.
-9CZ 291431 B6 'HNMR (300 MHz, D2O):5 5.01 (d, 2H), 5,40 (d, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,63 (s, 2H), 8,68 (s, 2H).
Příklad 3 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(5-fluor-4-pyrimidinyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butyldihydrogenfosfát (a) Dibenzyl-(2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluor-4-pyrimidinyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-
1—yl)—2—butylfosfat
Roztok (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluor-4-pyrimidinyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu (sloučenina z přikladu 7 EPO 440 372, známá také jako vorikonazol, 17,0 g, 48,7 mmol), 4-dimethylaminopyridinu (10,2 g, 83,5 mmol), lH-tetrazolu (10,2 g, 146 mmol) a dibenzyldiizopropylfosforamiditu (33,6 g, 97,4 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě zpětného toku a dále 16 hodin při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Poté se reakční směs promyje kyselinou chlorovodíkovou a následně hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Surový fosfitový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (300 g) za použití gradientu hexan : ethylacetát 3 : 1 až 1 : 1 jako elučního činidla. Získaný světle žlutý olej se rozpustí v methylenchloridu (100 ml). Methylenchloridový roztok se ochladí na -10 °C, načež se k němu přidá roztok 3-chlorperoxobenzoové kyseliny (14,8 g, 57% hmot., 48,9 mmol) v methylenchloridu (100 ml), přičemž se teplota udržuje pod 0 °C. Výsledná směs se nechá během 10 minut zahřát na teplotu místnosti, promyje vodným disiřičitanem sodným a hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (300 g) za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě viskózního sirupu (17,86 g, 60 %).
m/z610(MH+)
-10CZ 291431 B6 'HNMR (300 MHz, CDClj): δ 1,39 (d, 3H), 4,41 (q, 1H), 4,79 (d, 2H), 4,96 (d, 2H), 5,34 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 6,59 - 6,66 (m, 1H), 6,72 - 6,82 (m, 1H), 7,02 - 7,18 (m, 3H), 7,23 - 7,37 (m, 8H), 7,79 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,90 (d, 1H).
(b) (2R,3S)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(5-fluor—4-pyrimidinyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2butyldihydrogenfosfát
Pearlmanův katalyzátor --------->
Roztok sloučeniny ze stupně (a) (5,0 g, 8,83 mmol) v methanolu (100 ml) se za přítomnosti Pearlmanova katalyzátoru (1,0 g) 16 hodin hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku 414 kPa. Reakční roztok se přefiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se zkoncentruje. Surový produkt se rozpustí v horkém methanolu (20 ml) a nechá granulovat 1 hodinu při 0 °C. Produkt se odfiltruje, promyje methanolem (5 ml) a vysuší za vakua při 50 °C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,72 g, 49 %) o teplotě tání 145 až 146 °C.
'HNMR (300 MHz, DMSO): δ 1,31 (d,3H),4,01 (q, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,42 (d, IH), 6,90- 6,97 (m, 1H), 7,04 - 7,14 (m, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 1H), 7,95 (s. 1H), 8,70 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,89 (d, 1H).
Příklad 4 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(5-fluor—4-pyrimidinyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butyldihydrogenfosfát (alternativní postup přípravy) (a) Bis(2-chlor-6-fluorbenzyl)-(2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluor-4-pyrimidinyl)-l(1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)-2-butylfosfát
Roztok (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluor-4-pyrimidinyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu (sloučenina z příkladu 7 EPO 440 372, známá také jako vorikonazol, 10,0 g, 28,6 mmol) a 1-methylimidazolu (9,40 g, 114 mmol) v methylenchloridu (30 ml) se ochladí na 0 °C, načež se k němu přidá roztok chloridu fosforitého (4,73 g, 34,4 mmol) v methylenchloridu (20 ml), přičemž se teplota udržuje pod 10 °C. Po 15 minutách se ke vzniklé směsi při teplotě 0 až 10 °C přidá roztok 2-chlor-6-fluorbenzylalkoholu (12,0 g, 74,4 mmol) v methylenchloridu
-11 CZ 291431 B6 (40 ml). K výsledné směsi se po 30 minutách přikape peroxid vodíku (25 ml 30% roztoku ve vodě), přičemž se teplota chlazením udržuje pod 20 °C. Po další 1 hodině se reakční směs rozdělí. Organická fáze se promyje vodou (2 x 100 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Viskózní olejovitý zbytek se nechá granulovat s terc.butylmethyletherem (60 ml) 2 hodiny při 0 °C. Produkt se odfiltruje, promyje terc.butylmethyletherem (20 ml) a suší 18 hodin za vakua při 50 °C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé krystalické pevné látky (18,1 g, 88% výtěžek) o teplotě tání 140 až 141 °C.
‘HNMR (300 MHz, CDC13):5 1,39 (d, 3H), 4,33 (q, 1H), 5,08 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,27 (d, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,32 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 6,60- 6,75 (m, 2H), 6,92 - 7,07 (m, 2H), 7,11-7,37 (m, 5H), 7,81 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,91 (s, 1H).
(b) (2R,3S)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(5-fluor—4-pyrimidinyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-1—yl>—2— butyldihydrogenfosfát
Směs sloučeniny ze stupně (a) (50 g, 70 mmol), hydroxidu sodného (8,40 g, 210 mmol) a 5% palladia na uhlíku (10 g) jako katalyzátoru v toluenu (450 ml) a vodě (150 ml) se 24 hodin hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku 414 kPa a přefiltruje přes celit. Z filtrátu se oddělí toluenová vrstva a zahodí se. Vodná vrstva se poté promyje methylenchloridem (2 x 75 ml) a toluenem (2 x 75 ml), ochladí na 0 °C, načež se k ní přidá kyselina sírová (10,3 g, 105 mmol). Výsledná směs se nechá granulovat 1 hodinu při 0 °C. Produkt se odfiltruje, promyje vodou (60 ml) a 16 hodin suší za vakua při 50 °C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (20,5 g, 68 %). Produkt má data protonové NMR shodná s produktem získaným podle příkladu 3(b).
Analýza pro Ci6Hi5F3N5O4P: vypočteno: C 44,77, H 3,52, N 16,31, nalezeno: C 44,48, H 3,45, N 16,19%.
Příklad 5
Dihydrát (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluor-4-pyrimidinyI)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-
2-butyl-(2-hydroxyethyl)trimethylamoniumhydrogenfosfátu
-12CZ 291431 B6
K. míchané suspenzi sloučeniny z příkladu 3(b) (214,7 g, 500 mmol) v acetonu (2 070 ml) se během 10 minut přidá roztok cholinhydrogenkarbonátu (75% hmot, ve vodě, 110 g, 500 mmol). Vzniklá suspenze se 20 minut zahřívá ke zpětnému toku a přefiltruje přes vrstvu celitu, aby se odstranila veškerá nerozpustná látka. Filtrát se ochladí na 20 °C a 1 hodinu nechá granulovat.
Produkt se shromáždí filtrací, promyje acetonem (2 x 250 ml) a suší 18 hodin za vakua při 20 °C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (233,3 g, 74 %) o teplotě tání 114 až 115 °C.
'HNMR (300 MHz, DMSO): δ 1,23 (d, 3H), 3,07 (s, 9H), 3,38 (t, 2H), 3,60 (q, 1H), 3,78 (q. 2H). 5,50 (s, 2H), 6,72 - 6,80 (m, 1H), 6,94 - 7,02 (m, 1H), 7,36 - 7,42 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), ío 8,59 (d. 1H), 8,78 (d, 1H), 9,35 (s, 1H).
Příklad 6
2-(2,4-Difluorfenyl}-l-{3-[(E)-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)styryl]-lH-l,2,4-triazol-l-yl}-
3-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)-2-propyldihydrogenfosfát (a) Dibenzyl-2-(2,4-difluorfenyl)-l-{3-[(E)-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)styryl]-lH-l,2,4triazol— 1 —yl}—3—(1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)-2-propylfosfát
2- (2,4-Difluorfenyl)-l-{3-[(E)-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)styryl]-lH-l,2,4-triazol-l-yl}-
3- (lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol (racemát sloučeniny z příkladu 19 EP 0 472 392,475 mg, 0,88 mmol), lH-tetrazol (185 mg, 2,64 mmol) a dibenzyldiizopropylfosforamidit (607 mg, 1,76 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se 20 hodin pod atmosférou dusíku míchá při teplotě místnosti. Vzniklá směs se poté ochladí na 0 °C a přikape se k ní peroxid vodíku (1,0 ml 30% roztoku ve vodě), přičemž se teplota udržuje pod 20 °C. Výsledný směs se 30 minut míchá při 20 °C. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se z ní rozpouštědlo. Olejovitý světle žlutý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu 30 ve formě viskózního sirupu (595 mg, 84 %).
'HNMR (300 MHz, CDCl3):b4,37 (t, 2H), 4,91 (d, 2H), 4,97 (d, 2H), 5,02 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 6,05 (tt, 1H), 6,59 - 6,78 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,91 - 7,00 (m, 1H), 7,21 - 7,38 (m, 10H), 7,42 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 35 8,39 (s,lH).
(b) 2-(2,4-Difluorfenyl)-l-{3-[(E)-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)styryl]-lH-l,2,4-triazol-lyl}—3—(1 H-l ,2,4-triazol-l -yl)-2-propyldihydrogenfosfát
- 13CZ 291431 B6
CHFj
Roztok sloučeniny ze stupně (a) (298 mg, 0,37 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se ochladí na 0 °C a smísí s bromtrimethylsilanem (254 mg, 1,66 mmol) a pyridinem (180 mg, 3,10 mmol). Výsledná směs se 3 hodiny míchá při 0°C a poté rozloží vodou (1 ml) s obsahem hydroxidu sodného (96 mg, 2,41 mmol). Vzniklá směs se okyselí zředěnou kyselinou sírovou a produkt se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se z ní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pěny (202 mg, 88 %).
Příklad 7 (2RS,3RS)-3-[4-(4-Kyanofenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2!4-triazol-lyl)-2-butyldihydrogenfosfát (a) Dibenzyl-(2RS,3RS)-3-[4-(4-kyanofenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-l-( 1H--1,2,-
4-triazol-l-yl)-2-butylfosfát
3-[4-(4-K.yanofenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol (příklad 88 EP 0 667 346, 900 mg, 2,06 mmol), lH-tetrazol (432 mg, 6,18 mmol), 4-dimethylaminopyridin (100 mg, 0,82 mmol) a dibenzyldiizopropylfosforamidit (1,42 g, 4,12 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se pod atmosférou dusíku 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklá směs se ochladí na 0 °C a přikape se k ní peroxid vodíku (2,5 ml 30% roztoku ve vodě), přičemž se teplota udržuje pod 20 °C. Výsledná směs se 30 minut míchá při 20 °C. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se zní rozpouštědlo. Olejovitý světle žlutý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě viskózního sirupu (732 mg, 51 %).
- 14CZ 291431 B6 'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,40 (d, 3H), 4,38 (q, 1H), 4,81 - 4,96 (m, 4H), 5,40 (d, 1H), 5,43 (d, 1H), 6,62 - 6,ýl (m, 1H), 6,74- 6,82 (m, 1H), 7,15 - 7,37 (m, 10H), 7,58 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,48 (s, 1H).
(b) (2RS,3RS)-3-[4-(4-Kyanofenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-l-( 1 H-l ,2,4-triazoll-yl)-2-butyldihydrogenfosfát
Roztok sloučeniny ze stupně (a) (310 mg, 0,44 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se ochladí na 0 °C a smísí s bromtrimethylsilanem (303 mg, 1,98 mmol) a pyridinem (215 mg, 3,70 mmol). Výsledná směs se 3 hodiny míchá při 0 °C a poté rozloží vodou (1 ml) s obsahem hydroxidu sodného (115 mg, 2,87 mmol). Vyloučená žlutá sraženina se oddělí filtrací a rozdělí mezi zředěnou kyselinu sírovou a methylenchlorid. Organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se z ní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky (80 mg, 35 %).
'HNMR(300 MHz, DMSO): δ 1,38 (d, 3H), 4,22 (q, 1H), 5,37 (d, 1H), 5,41 (d, 1H), 6,88-6,97 (m, 1H), 7,09 - 7,19 (m, 1H), 7,31 - 7,40 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 0,85 (d, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,65 (s, 1H).
Příklad 8 (2R,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[4-(l-methylpyrazol-5-yl)fenyl]-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-2~ butylfosfát dvoj sodný (a) O,N-Dimethyl-4-jodbenzenhydroxamová kyselina
Roztok pyridinu (104 g, 1,32 mol) v dichlormethanu (150 ml) se při 0°C přikape k suspenzi
4-jodbenzoylchloridu (251 g, 0,94 mol) a hydrochloridu N,O-dimethylhydroxylaminu (97 g, 0,94 mmol) v dichlormethanu (850 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a 18 hodin míchá. Vzniklý roztok se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (1 litr) a ethylacetátový roztok se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (2M, 3 x 400 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (300 ml) a vysuší síranem sodným. Organický extrakt se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí destilací. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (241 g, 93%) ve formě žlutého oleje o teplotě varu 130 °C (za tlaku 13,33 kPa), která se charakterizuje 'H NMR spektroskopií.
(b) 2-{2,4-Difluorfenyl)-l-(4-jodfenyl)ethanon
2,4-Difluorbenzylbromid (23,7 ml, 0,114 mol) se pod atmosférou dusíku přikape k míchané směsi hořčíkových hoblin (8,1 g, 0,183 mol) v suchém etheru (300 ml). Vzniklá směs se nejprve zahřívá, dokud nedojde k zahájení reakce, načež se k ní přidává výše uvedený bromid takovou rychlostí, aby se udržel mírný zpětný tok. Po 1 hodině se takto připravený roztok Grignardova činidla při -78 °C přikape k roztoku O,N-dimethyl-4-jodbenzenhydroxamové kyseliny (viz stupeň (a), 45,7 g, 0,157 mol) v suchém etheru (300 ml). Reakční směs se nechá přes noc
-15CZ 291431 B6 pomalu zahřát na teplotu místnosti a rozdělí mezi nasycený vodný chlorid amonný a ethylacetát. Organický roztok se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (38,71 g, 69 %) ve formě bílé pevné látky, která se charakterizuje 'H NMR spektroskopií.
(c) 2-(2,4-Difluorfenyl)-l-(4-jodfenyl)prop-2-enon
Bis(dimethylamino)methan (8,78 ml, 0,075 mol) se při teplotě místnosti přikape k míchané suspenzi 2-(2,4-difluorfenyl)-l-(4-jodfenyl)ethanonu (17,73 g, 0,04595 mol) v acetanhydridu (23,1 ml, 0,248 mol). Dojde kexotermické reakci a teplota reakční směsi vzroste na 60 °C. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá 35 minut při teplotě místnosti, načež se k ní přidá ledová voda, aby se hydrolyzoval přebytek acetanhydridu. Po dalších 30 minutách se produkt extrahuje ethylacetátem. Extrakty se promyjí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (17,03 g, 93 %), která se charakterizuje *H NMR spektroskopií.
(d) 2-(2,4-Difluorfenyl)-2-(4-jodbenzoyl)oxiran
Benzyltrimethylamoniumhydroxid (3,44 ml, 40% vodný roztok, 8,2 mmol) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá k roztoku 2-(2,4-difluorfenyl)-l-(4-jodfenyl)prop-2-enonu (37,3 g, 100,8 mmol, ze stupně c) a terc.butylhydroperoxidu (36,6 ml, 3M v trimethylpentanu, 109 mmol) v toluenu (550 ml). Po 2 hodinách se reakční směs promyje vodou (2x500 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (37,46 g, 96%), která se charakterizuje *HNMR spektroskopií.
(e) 2-(2,4-Difluorfenyl)-2-( l-(4-jodřenyl)ethenyl)oxiran
K míchané suspenzi methyltrifenylfosfoniumbromidu (45,0 g, 126 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (600 ml) se pod atmosférou dusíku při -70 °C během 10 minut přikape n-butyllithium (50 ml, 2,5M v hexanu, 125 mmol). Vzniklá směs se během 20 minut nechá zahřát na -20 °C a během 5 minut se k ní přidá roztok 2-(2,4-difluorfenyl)-2-(4-jodbenzoyl)oxiranu (37,46 g, 97 mmol, ze stupně (d)) v suchém tetrahydrofuranu (200 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 84 hodin míchá a přidá se k ní 10% vodný chlorid amonný (500 ml). Vzniklá směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Pevný zbytek se smísí s vroucím hexanem (3 x 500 ml). Zbývající pevná látka se zahodí. Hexanové roztoky se spojí, přefiltrují na krátkém sloupci silikagelu a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (34,3 g, 92 %), který se charakterizuje ’H NMR spektroskopií.
(f) 2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-jodfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol
Natrium-l,2,4-triazol (12,15 g, 133 mmol) se pod atmosférou dusíku při 70 °C přidá k roztoku (2,4-difluorfeny 1)-2-(l-(4-jodfenyl)ethenyloxiranu (34,3 g, 89 mmol, ze stupně (e) v suchém dimethylformamidu (350 ml). Reakční směs se míchá 5 hodin, ochladí a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi ether (800 ml) a vodu (2 x 500 ml). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a k filtrátu se přidá silikagel (60 až 200 μπι, 75 g). Ether se odstraní za sníženého tlaku a pevný zbytek se umístí do horní části kolony s náplní silikagelu (40 až 60 pm, 300 g). Produkt se eluuje za použití hexanu se stoupajícím podílem ethylacetátu (0 až 75 %). Získá se produkt ve formě bílé pěny (23,8 g, 61 %), který se charakterizuje *H NMR spektroskopií.
-16CZ 291431 B6 (g) (+)-3-Bromkafr-l 0-sulfonát (R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-jodfenyl)-l-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-olu
Roztok (+)-3-bromkafr-10-sulfonové kyseliny (36,3 g, 0,110 mol) vIMS (40 ml) se přidá k roztoku produktu ze stupně (f) (50 g, 0,110 mol) v IMS (300 ml). Po zaočkování se vzniklá suspenze nechá 20 hodin granulovat při teplotě místnosti a 1 hodinu při nízké teplotě, načež se filtrací shromáždí bílá pevná látka (22 g, 0,03 mol). Chirální čistota získaného produktu stanovená chirální vysokotlakou kapalinovou chromatografií na sloupci Chiralcel OD® za použití směsi ethanolu a hexanu v poměru 40 : 60 jako elučního činidla je 95 % ee.
(h) (R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-jodfenyl)-l-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol
Produkt ze stupně (g) (206,5 g, 0,27 mol) se přidá k methylenchloridu (620 ml). Vzniklá směs se zalkalizuje 40% hydroxidem sodným, míchá 15 minut při teplotě místnosti a rozdělí. Vodná fáze se reextrahuje methylenchloridem (310 ml). Organický roztok produktu se promyje vodou (620 ml) a zkoncentruje na objem 245 ml. K míchanému zaoČkovanému koncentrátu se při teplotě místnosti rovnoměrnou rychlostí přidává hexan (2 450 ml). Vzniklá suspenze se nechá granulovat 1 hodinu při 5 °C a přefiltruje. Oddělená bílá pevná látka (117,4 g, 0,26 mol) se charakterizuje 'H NMR spektroskopií.
(i) (2R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[4-(l-methylpyrazol-5-yl)fenyl]-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-3buten-2-ol
K roztoku 1-methylpyrazolu (3,28 g, 0,04 mol) v tetrahydrofuranu (370 ml) ochlazenému na -70 °C se přidá n-butyllithium (1,6M, 24,1 ml, 0,04 mol), přičemž se teplota udržuje pod -60 °C. Vzniklá směs se 30 minut míchá a přidá se kní roztok chloridu zinečnatého (0,5M, 77,1 ml, 0,04 mol) a poté palladiumtetrakis(trifenylfosfin) (15% hmotnostně, 0,9 g), přičemž se teplota udržuje pod -40 °C. K výsledné směsi se stálou rychlostí přidává roztok produktu ze stupně (h) (6,0 g, 0,013 mol) v tetrahydrofuranu (36 ml), přičemž se teplota udržuje pod -40 °C. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a rozloží kyselinou octovou (12 ml) a vodou (120 ml), přičemž se teplota udržuje pod 25 °C. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, aby se odstranil tetrahydrofuran. Produkt se extrahuje methylenchloridem (120 ml). Vodná fáze se dále extrahuje methylenchloridem (50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (2 x 120 ml) a zkoncentrují na olejovitý zbytek. Olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml) a ethylacetátový roztok se přefiltruje. K filtrátu se za míchání přidá 5-sulfosalicylová kyselina (3,3 g, 0,13 mol) v izopropylalkoholu (10 ml). Výsledná směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Pevná látka se oddělí filtrací, resuspenduje v ethylacetátu (50 ml) a překrystaluje z izopropylalkoholu (60 ml). Získá se bílá pevná látka (7,2 g, 0,01 mol). Tato látka se přidá k methylenchloridu (35 ml) a vodě (50 ml). Vzniklá směs se zalkalizuje 40% hydroxidem sodným, 15 minut míchá při teplotě místnosti a rozdělí. Vodná fáze se reextrahuje methylenchloridem (25 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (35 ml). Organický roztok produktu se zkoncentruje na vzniku pěnovitého produktu, který se charakterizuje.
[a]D = -25,6°.
Analýza pro C22Hi9F2N5O.0,5H2O: vypočteno: C 63,45, H, 4,84, N 16,82, nalezeno: C 63,92, H4,86,N 16,64%.
(j) (2R,3S)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(l-methylpyrazol-5-yl)fenyl)-l-( 1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
- 17CZ 291431 B6
Roztok produktu ze stupně (i) (2,0 g, 5 mmol) vethanolu (50 ml) se 18 hodin při 50 °C hydrogenuje za tlaku vodíku 333 kPa za přítomnosti 5% palladia na uhlíku (0,2 g). K reakční směsi se přidá další dávka katalyzátoru (0,2 g) a vhydrogenaci se pokračuje dalších 18 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes Arbocel® a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu směsi ethylacetátu, hexanu a diethylaminu (0:95:5 -> 65:33:2) jako elučního činidla. Frakce, které obsahují požadovaný produkt, se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí a odpaří s ethylacetátem (3x) a poté s etherem (3x). Výsledná bezbarvá pevná látka se překrystaluje z vodného ethanolu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,25 g, 62 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 144 až 145 °C, [a]D = -107° (c = 0,1%, CH2C12,25 °C).
Analýza pro C22H2iF2N5O: vypočteno: C 64,54, H5,17, N 17,10, nalezeno: C 64,26, H5,13, N 17,07.
[Výroba této sloučeniny je také popsána v příkladu 67 související ještě nevyřízené mezinárodní patentové přihlášky WO 96/02 470].
(k) Dibenzyl-(2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[4-(l-methylpyrazol-5-yl)fenyl]-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-2-butylfosfát
1) (j-Pr)2NP(OBn)2 tetrazoi ►
2) mcpba
Roztok produktu ze stupně (j) (2,0 g, 4,4 mmol), dibenzyldiizopropylfosforamiditu (2,28 g, 6,6 mmol), tetrazolu (0,92 g, 13,2 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (50 mg) v dichlormethanu (30 ml) se 13 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na 0 °C a přidá se k ní m-chlorperoxobenzoová kyselina (1,52 g, 8,8 mmol). Vzniklý roztok se další 1 hodinu míchá při 0°C a poté nechá zahřát na teplotu místnosti. Reakční směs se promyje vodným roztokem siřičitanu sodného (10%, 30 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (30 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (45 g) za použití gradientu toluen až 3,5% dimethylamin v toluenu jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje (0,8 g, 27 %), m/z 671 (M++l), ’HNMR (CDC13): δ 1,3 (d, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (q, 1H), 4,8 (m, 2H), 4,9 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,8 (, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,2 - 7,35 (m, 12H), 7,5 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,23 (s, 1H).
-18CZ 291431 B6 (1) (2R,3S)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-[4-(l-methylpyrazol-5-yl)fenyl]-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-
2-butylfosfát dvojsodný
O
H2/Pd/C
---------►
NaOAc
Suspenze produktu ze stupně (k) (0,5 g, 0,75 mmol) a octanu sodného (0,14 g, 1,65 mmol) v ethanolu (20 ml) se za přítomnosti 5% palladia na uhlíku (75 mg) 24 hodin hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku 333 kPa. Analýza pomocí chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce není úplná. Katalyzátor se oddělí filtrací přes vrstvu pomocné filtrační látky Arbacel® a k filtrátu se přidá Pearlmanův katalyzátor (75 mg). V hydrogenaci se pokračuje dalších 72 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací přes vrstvu Arbacelu® a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a dichlormethanový roztok se přefiltruje přes vrstvu pomocné filtrační látky (Hiflow®), aby se odstranil přebytek octanu sodného. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s diethyletherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (0,250 g, 68 %).
Analýza pro C22H22F2N5Na2O4P.0,09Et2O: vypočteno: C 46,62, H 3,46, N 12,16 %, nalezeno: C 46,66, H 4,87, N 11,82.
'HNMR (DMSO): 8 1,2 (d, 3H), 3,75 (q, IH), 3,8 (s, 3H), 5,1, 5,5 (AB systém, 2H), 6,3 (s, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,2, 7,4, (AB systém, 4H), 7,4 (m, 3H), 7,45 (m, IH), 7,6 (s, 1H), 9,1 (s, IH).
Příklad 9
Porovná se vodorozpustnost sloučenin z příkladů 1, 3 a 8 (ve formě dvojsodných solí) svodorozpustností jejich rodičovských sloučenin (nefosforylovaných, ve formě volné báze).
Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:
| Sloučenina | Rozpustnost (mg/ml) |
| z příkladu 1 rodičovská z příkladu 3 rodičovská z příkladu 8 rodičovská | >150 2 >150 0,6 >50 0,01 |
- 19CZ 291431 B6
Příklad 10
Vodný prostředek pro intravenózní injekce
| Složka sloučenina z příkladu 1 hydroxid sodný koncentrovaná kyselina chlorovodíková voda pro injekce | mg/ml 100,00 22,80 q.s.* do 1,00 ml |
*Hodnota pH výsledného roztoku se nastaví v rozmezí od 8,5 do 9,5 přídavkem dostatečného množství 5M kyseliny chlorovodíkové.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (14)
1. Deriváty triazolu obecného vzorce I
R*-OP(O)(OH)2 (I), kde R1 představuje nehydroxylovou část antifungálního triazolu typu sloučeniny, obsahující terciární hydroxyskupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. Deriváty triazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu obecného vzorce Ia kde
R2
R3
R3a
R4 (Ia), představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo více atomy halogenu;
představuje atom vodíku nebo methylskupinu;
představuje atom vodíku, nebo spolu se skupinou R3 představuje skupinu =CH2; a představuje pěti- nebo šestičlenný dusíkatý heterocyklický kruh, který je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru skládajícího se z halogenu, skupiny =0, fenylskupiny, která je substituována skupinou zvolenou ze skupin vzorců CN a (C6H4)-OCH2CF2CHF2, a skupiny CH=CH-(C6H4)OCH2CF2CHF2; nebo fenylskupinu substituovanou jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru skládajícího se z halogenu a methylpyrazolylskupiny.
3. skupinu.
Deriváty triazolu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R2 představuje 2,4-difluorfenyl-20CZ 291431 B6
4. Deriváty triazolu podle nároku 2 nebo 3 obecného vzorce I, kde R3 představuje vodík nebo methylskupinu.
5. Deriváty triazolu podle některého z nároků 2 až 4 obecného vzorce I, kde R4 představuje nebo obsahuje triazolylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo thiazolylskupinu.
6. Derivát triazolu kterým je 2-(2,4-difluorfenyl)-l ,3-bis( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)-2-propyldihydrogenfosfát nebo (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)--3-(5-fluor-4-pyrimidinyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-butyldihydrogenfosfát nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát triazolu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl ve směsi s farmaceuticky vhodným adjuvantem, ředidlem nebo nosičem.
8. Deriváty triazolu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako farmaceutická činidla.
9. Použití derivátů triazolu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodných solí pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci fungálních infekcí.
10. Deriváty triazolu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití pro léčení nebo prevenci fungálních infekcí.
11. Způsob výroby derivátů triazolu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se fosforyluje sloučenina obecného vzorce II
R’OH (II), kde R1 má význam uvedený v nároku 1; a je-li to žádoucí nebo nezbytné, převede se výsledná sloučenina na svoji farmaceuticky vhodnou sůl nebo se získaná sůl převede na sloučeninu obecného vzorce I.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň odstraňování chránících skupin hydroxyskupiny ze sloučeniny obecného vzorce V
R*-OP(O)(ORc)(ORd) (V) kde
R1 má význam uvedený v nároku 1 a
Rc a Rd představuje každý nezávisle chránící skupinu hydroxyskupiny zvolenou ze souboru skládajícího se z benzylskupiny popřípadě substituované jedním nebo více atomy halogenu.
13. Sloučenina obecného vzorce V definovaná v nároku 12.
14. Způsob zlepšování vodorozpustnosti antifungálního triazolu typu sloučeniny obsahující terciární hydroxyskupinu, vyznačující se tím, že se tato terciární hydroxyskupina převede na skupinu OP(O)(OH)2 nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9602080.5A GB9602080D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-02-02 | Pharmaceutical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ242098A3 CZ242098A3 (cs) | 1999-05-12 |
| CZ291431B6 true CZ291431B6 (cs) | 2003-03-12 |
Family
ID=10787975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982420A CZ291431B6 (cs) | 1996-02-02 | 1997-01-27 | Triazolové sloučeniny, jejich použití, způsob zvyšování jejich vodorozpustnosti, způsob jejich výroby, meziprodukty a farmaceutické prostředky |
Country Status (43)
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9602080D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB9713149D0 (en) | 1997-06-21 | 1997-08-27 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
| DE19751525C2 (de) | 1997-11-20 | 2003-02-13 | Bat Cigarettenfab Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur Regelung der Ausgangsfeuchte von Tabak |
| US6265584B1 (en) | 1998-05-22 | 2001-07-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| AU1915500A (en) | 1998-11-20 | 2000-06-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| US6235728B1 (en) | 1999-02-19 | 2001-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Water-soluble prodrugs of azole compounds |
| KR20010050557A (ko) * | 1999-09-29 | 2001-06-15 | 타이도 나오카타 | 아졸 유도체 또는 그의 염 |
| US6362172B2 (en) * | 2000-01-20 | 2002-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| US6448401B1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-09-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for water soluble azole compounds |
| US7540402B2 (en) * | 2001-06-29 | 2009-06-02 | Kva, Inc. | Method for controlling weld metal microstructure using localized controlled cooling of seam-welded joints |
| US7323572B2 (en) | 2002-07-16 | 2008-01-29 | Pfizer Inc | Process for controlling the hydrate mix of a compound |
| WO2005006860A2 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-27 | The Board Of Governors For Higher Education State Of Rhode Island And Providence Plantations | Azole derivatives and methods for making the same |
| BRPI0509085A (pt) * | 2004-03-24 | 2007-08-21 | Fasgen Llc | processo de neuroproteção através da inibição farmacológica da proteìna quinase ativada por amp |
| CN1303073C (zh) * | 2005-05-31 | 2007-03-07 | 中国人民解放军第二军医大学 | 取代三唑酮苄胺三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法 |
| AU2006328455B2 (en) * | 2005-12-20 | 2012-02-09 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Process for production of water-soluble azole prodrug |
| BRPI0620715A2 (pt) | 2005-12-27 | 2011-11-22 | Otsuka Pharma Co Ltd | composto da benzoazepina solúvel em água e a sua composição farmacêutica |
| JP5058150B2 (ja) * | 2006-02-22 | 2012-10-24 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 安定化医薬組成物 |
| EP2285351A2 (en) * | 2008-04-15 | 2011-02-23 | Schering Corporation | Oral pharmaceutical compositions in a solid dispersion comprising preferably posaconazole and hpmcas |
| CN101575330B (zh) * | 2008-05-05 | 2012-10-31 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 伏立康唑广谱抗真菌药物化合物、其组合物及用途 |
| WO2011064558A2 (en) | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
| CN103857440B (zh) | 2011-06-22 | 2018-09-25 | 维奥姆生物科学有限公司 | 基于缀合物的抗真菌和抗细菌前药 |
| EP2561863A1 (en) | 2011-08-22 | 2013-02-27 | Farmaprojects, S.A.U. | Pharmaceutical compositions comprising voriconazole |
| KR102061137B1 (ko) | 2012-01-20 | 2019-12-31 | 마이코비아 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 금속효소 억제제 화합물 |
| SI3677252T1 (sl) * | 2012-03-19 | 2024-02-29 | Cidara Therapeutics, Inc. | Sheme odmerjanja za spojine iz razreda ehinokandinov |
| CN103864844B (zh) * | 2012-12-09 | 2016-10-05 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种福司氟康唑的制备方法 |
| CN103304600B (zh) * | 2013-03-04 | 2018-05-25 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种伏立康唑磷酸酯三水合物及其制备方法和用途 |
| RU2719579C2 (ru) * | 2013-03-14 | 2020-04-21 | Сидара Терапьютикс, Инк. | Режимы дозирования для соединений класса эхинокандинов |
| CA2904670A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-13 | Fresenius Kabi Usa, Llc | Voriconazole formulations |
| EP3003031A1 (en) | 2013-06-04 | 2016-04-13 | Vyome Biosciences Pvt Ltd | Coated particles and compositions comprising same |
| CN103524560A (zh) * | 2013-09-28 | 2014-01-22 | 陕西合成药业有限公司 | 伏立康磷酸酯钠水合物及其多晶型 |
| CN104650140B (zh) * | 2013-11-18 | 2017-11-10 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种高纯度福司氟康唑的制备方法 |
| AU2015212312A1 (en) | 2014-01-29 | 2016-08-18 | Vyome Therapeutics Limited | Treatments for resistant acne |
| CN104860992A (zh) * | 2014-02-25 | 2015-08-26 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种高纯度福司氟康唑制备方法 |
| CN105985377A (zh) * | 2015-02-09 | 2016-10-05 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种福司氟康唑盐水合物及其制备方法 |
| CN106279280A (zh) * | 2015-05-25 | 2017-01-04 | 西藏卫信康医药股份有限公司 | 一种化合物及其制备方法和应用 |
| CN106518922A (zh) * | 2015-09-12 | 2017-03-22 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种三唑类化合物及其制备方法和用途 |
| CN106546668A (zh) * | 2015-09-22 | 2017-03-29 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种分离福司氟康唑或其药用盐有关物质的hplc方法 |
| CN105237569B (zh) * | 2015-10-21 | 2017-07-25 | 西南科技大学 | 一种制备2，4‑二氟‑α，α‑二（1氢‑1，2，4‑三唑‑1‑基甲基）苯甲醇磷酸二苄酯的合成方法 |
| CN105753902B (zh) * | 2016-04-11 | 2017-08-25 | 浙江诚意药业股份有限公司 | 一种福司氟康唑的制备方法 |
| CN108676031A (zh) * | 2018-05-29 | 2018-10-19 | 重庆威鹏药业有限公司 | 水溶性三唑类抗真菌膦酸化合物及其制备方法和应用 |
| CN111171075B (zh) * | 2020-04-03 | 2022-07-12 | 北京四环生物制药有限公司 | 一种福司氟康唑的制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2099818A (en) * | 1981-06-06 | 1982-12-15 | Pfizer Ltd | Triazoles |
| US4528284A (en) * | 1982-10-15 | 1985-07-09 | Ciba-Geigy Corporation | Fungicidal 2-(azolylmethyl-1'-yl)-2-aryl-2-(cyano, alkoxycarbonyl, alkylthiocarbonyl and aminocarbonyl)-2-phosphorus acid esters |
| US4952232A (en) * | 1987-04-29 | 1990-08-28 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antifungal carbinols |
| US5043273A (en) * | 1989-08-17 | 1991-08-27 | Monsanto Company | Phosphorylated glycosidase inhibitor prodrugs |
| GB9002375D0 (en) * | 1990-02-02 | 1990-04-04 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| US5278175A (en) * | 1990-02-02 | 1994-01-11 | Pfizer Inc. | Triazole antifungal agents |
| TW211006B (cs) * | 1990-08-24 | 1993-08-11 | Mochida Pharm Co Ltd | |
| TW218017B (cs) * | 1992-04-28 | 1993-12-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| US5358939A (en) * | 1992-06-25 | 1994-10-25 | Rohm And Haas Company | Fungicidal 2-aryl-2,2-disubstituted ethyl-1,2,4-triazoles |
| AU688455B2 (en) * | 1994-01-24 | 1998-03-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Watersoluble azole antifungals |
| NZ270418A (en) * | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
| EP0746318A1 (en) * | 1994-02-25 | 1996-12-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Injectable emulsions containing antifungal triazole derivatives |
| GB9512961D0 (en) * | 1995-06-26 | 1995-08-30 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
| FR2741061B1 (fr) * | 1995-11-13 | 1998-03-20 | Alcatel Fibres Optiques | Procede de fabrication d'une fibre optique monomode et amplificateur optique utilisant une telle fibre |
| GB9602080D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US5767977A (en) * | 1996-12-19 | 1998-06-16 | Hewlett-Packard Co. | Method and apparatus for a carriage latch and power cord lock-out system for an optical scanner |
-
1996
- 1996-02-02 GB GBGB9602080.5A patent/GB9602080D0/en active Pending
- 1996-12-27 TW TW085116150A patent/TW434247B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-27 EP EP97902288A patent/EP0880533B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-27 NZ NZ330654A patent/NZ330654A/xx unknown
- 1997-01-27 CA CA002240777A patent/CA2240777C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-27 RU RU98116435/04A patent/RU2176244C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 SA SA97170578A patent/SA97170578B1/ar unknown
- 1997-01-27 CN CN97192005A patent/CN1085213C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-27 WO PCT/EP1997/000445 patent/WO1997028169A1/en active IP Right Grant
- 1997-01-27 JP JP9527312A patent/JP2959846B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-27 AT AT97902288T patent/ATE219089T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 HU HU9900949A patent/HU226133B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 CZ CZ19982420A patent/CZ291431B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 AU AU15985/97A patent/AU709781B2/en not_active Ceased
- 1997-01-27 HN HN1997000012A patent/HN1997000012A/es unknown
- 1997-01-27 BR BR9707257A patent/BR9707257A/pt active Search and Examination
- 1997-01-27 PT PT97902288T patent/PT880533E/pt unknown
- 1997-01-27 ES ES97902288T patent/ES2175336T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-27 IL IL12486597A patent/IL124865A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 UA UA98094671A patent/UA46828C2/uk unknown
- 1997-01-27 DK DK97902288T patent/DK0880533T3/da active
- 1997-01-27 SI SI9730341T patent/SI0880533T1/xx unknown
- 1997-01-27 DE DE69713284T patent/DE69713284T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-27 TR TR1998/01440T patent/TR199801440T2/xx unknown
- 1997-01-27 SK SK1022-98A patent/SK283136B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 KR KR1019980705961A patent/KR100283546B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 PL PL97328436A patent/PL187237B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-01-28 RS YU2997A patent/RS49526B/sr unknown
- 1997-01-29 TN TNTNSN97023A patent/TNSN97023A1/fr unknown
- 1997-01-29 DZ DZ970017A patent/DZ2172A1/fr active
- 1997-01-30 AP APAP/P/1997/000923A patent/AP678A/en active
- 1997-01-30 GT GT199700016A patent/GT199700016A/es unknown
- 1997-01-31 CO CO97004868A patent/CO4761066A1/es unknown
- 1997-01-31 ZA ZA97826A patent/ZA97826B/xx unknown
- 1997-01-31 MY MYPI97000389A patent/MY116849A/en unknown
- 1997-01-31 ID IDP970289A patent/ID15858A/id unknown
- 1997-01-31 HR HR970063A patent/HRP970063B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-11 IL IL13313598A patent/IL133135A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-26 IS IS4785A patent/IS1995B/is unknown
- 1998-07-06 BG BG102603A patent/BG63946B1/bg unknown
- 1998-07-10 OA OA9800110A patent/OA10711A/en unknown
- 1998-08-03 NO NO19983560A patent/NO323771B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-29 HK HK99103264A patent/HK1018217A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-25 IL IL13313599A patent/IL133135A0/xx unknown
-
2003
- 2003-01-09 US US10/339,087 patent/US6790957B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-03-26 US US10/810,100 patent/US6977302B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-28 US US11/046,266 patent/US20050130940A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-09-29 US US11/540,375 patent/US20070027115A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ291431B6 (cs) | Triazolové sloučeniny, jejich použití, způsob zvyšování jejich vodorozpustnosti, způsob jejich výroby, meziprodukty a farmaceutické prostředky | |
| US5567817A (en) | Triazole antifungal agents | |
| AU602638B2 (en) | Triazole antifungal agents | |
| SK283035B6 (sk) | Tetrahydrofuránová zlúčenina, spôsob jej prípravy, jej farmaceuticky prijateľný ester, soľ a farmaceutický prostriedok | |
| EP0122693A1 (en) | Antifungal di(azolyl)propanol derivatives | |
| FI108131B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen triatsolijohdannaisen valmistamiseksi sekä uusi välituote | |
| WO1999045008A1 (en) | 3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y)]-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol derivatives having antifungal activity | |
| US5278175A (en) | Triazole antifungal agents | |
| IE852022L (en) | Antifungal azoles | |
| DK159205B (da) | Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion | |
| EP0115400B1 (en) | Triazole antifungal agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100127 |