JP5058150B2 - 安定化医薬組成物 - Google Patents
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Description
〔1〕酸に不安定なアゾール系化合物又はその薬理学的に許容され得る塩と、塩基性物質と、を含有する医薬組成物、
〔2〕前記アゾール系化合物が、トリアゾール系化合物である前項〔1〕に記載の医薬組成物、
〔3〕前記トリアゾール系化合物が、
(2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(5−フルオロ−4−ピリミジニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブチル ジハイドロジェンフォスフェート、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−ビス(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−プロピル ジハイドロジェンフォスフェート、
4−[(アセチルオキシ)メチル]−1−[(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−[2−オキソ−3−[4−(1H−テトラゾリル−1−イル)フェニル]−1−イミダゾリジニル]ブチル]−1H−1,2,4−トリアゾリウム クロリド、
4−[[[N−メチル−N−3−[(メチルアミノ)アセトキシメチル]ピリジン−2−イル]カルバモイロキシ]エタン−1−イル]−1−[(2R,3R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−[4−(4−シアノフェニル)チアゾール−2−イル]ブチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−4−イウム クロリド ハイドロクロリド、
[2−[4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)プロピル]オキシ]メチル ジハイドロジェンフォスフェート、及び
これらの薬理学的に許容され得る塩からなる群から選択される少なくとも1種である前項〔2〕に記載の医薬組成物、
〔4〕前記2−[4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)プロピル]オキシ]メチル ジハイドロジェンフォスフェートの薬理学的に許容され得る塩が、[2−[4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)プロピル]オキシ]メチル ジハイドロジェンフォスフェート モノリジン塩、又は[2−[4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)プロピル]オキシ]メチル ジハイドロジェンフォスフェート ジリジン塩である前項〔3〕に記載の医薬組成物、
〔5〕前記塩基性物質が、無機塩基、有機塩基、塩基性アミノ酸又は塩基性高分子である前項〔1〕〜〔4〕のいずれか一項に記載の医薬組成物、
〔6〕前記塩基性物質が、1%水溶液又は1%水懸濁液としたときにpHが8.0以上を示すものである前項〔5〕に記載の医薬組成物、
〔7〕前記塩基性物質が、1%水溶液又は1%水懸濁液としたときにpHが10.0以上を示すものである前項〔5〕に記載の医薬組成物、
〔8〕前記無機塩基が、金属酸化物若しくは金属水酸化物、又はこれらの混合物若しくはこれらの複合体である前項〔5〕〜〔7〕のいずれか一項に記載の医薬組成物、
〔9〕前記無機塩基が、炭酸水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、水酸化マグネシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化バリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの共沈物、水酸化アルミニウムと炭酸マグネシウムと炭酸カルシウムの共沈物、及び水酸化アルミニウムと炭酸水素ナトリウムの共沈物からなる群から選択される少なくとも1種である前項〔5〕〜〔8〕のいずれか一項に記載の医薬組成物、
〔10〕前記無機塩基が、炭酸水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム炭酸水素カリウム、酸化カルシウム、及びケイ酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも1種である前項〔5〕〜〔8〕のいずれか一項に記載の医薬組成物、
〔11〕前記無機塩基が、炭酸水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリム、及びケイ酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも1種である前項〔5〕〜〔8〕のいずれか一項に記載の医薬組成物、
〔12〕前記有機塩基が、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、クエン酸三ナトリウム、安息香酸ナトリウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、N−メチルピロリジン、及びメグルミンからなる群から選択される少なくとも1種である前項〔5〕に記載の医薬組成物、
〔13〕前記塩基性アミノ酸が、リジン、オルニチン、ヒスチジン、及びアルギニンからなる群から選択される少なくとも1種である前項〔5〕に記載の医薬組成物、
〔14〕前記塩基性高分子が、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、及びエチルセルロースからなる群から選択される少なくとも1種である前項〔5〕に記載の医薬組成物、
〔15〕前記医薬組成物が、抗真菌剤である前項〔1〕〜〔14〕のいずれか一項に記載の医薬組成物、
を提供する。
〔16〕アゾール系化合物又はその薬理学的に許容され得る塩と、塩基性物質と、を混合する工程を含む医薬組成物の安定化方法、
さらに、本発明の第3の態様では、
〔17〕アゾール系化合物又はその薬理学的に許容され得る塩と、塩基性物質と、を混合する工程を含む医薬組成物の製造方法、
を提供する。
このような化合物のうち、本発明で用いる酸に不安定なアゾール系化合物の好ましい具体例としては、抗真菌作用を有するトリアゾール系化合物及びその薬理学的に許容され得る塩である。より好ましくは、特表2003-520235号公報に開示された化合物や(2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(5−フルオロ−4−ピリミジニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブチル ジハイドロジェンフォスフェート〔ボリコナゾール ジハイドロジェンフォスフェート〕、2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−ビス(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−プロピル ジハイドロジェンフォスフェート〔ホスフルコナゾール〕、4−[(アセチルオキシ)メチル]−1−[(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−[2−オキソ−3−[4−(1H−テトラゾリル−1−イル)フェニル]−1−イミダゾリジニル]ブチル]−1H−1,2,4−トリアゾリウム クロリド〔TAK-457〕、4−[[[N−メチル−N−3−[(メチルアミノ)アセトキシメチル]ピリジン−2−イル]カルバモイロキシ]エタン−1−イル]−1−[(2R,3R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−[4−(4−シアノフェニル)チアゾール−2−イル]ブチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−4−イウム クロリド ハイドロクロリド〔BAL8557〕、又は下記式(1)で示される[2−[4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)プロピル]オキシ]メチル ジハイドロジェンフォスフェートである。これらの化合物はラセミ体であってもよく、R体、S体などの光学活性体であってもよい。
中でも、[(1R,2R)−2−[4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)プロピル]オキシ]メチル ジハイドロジェンフォスフェート又はそのモノリジン塩若しくはジリジン塩がより好ましい。なお、式(1)で示される化合物は、特表2003-520235号に記載された方法により合成することができる。
無機塩基との塩の具体例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等を挙げることができる。
有機塩基との塩の具体例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン等のアルキルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等のアルカノールアミン、ピリジン、ピコリン等の複素環式アミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミンの塩等を挙げることができる。
塩基性アミノ酸との塩の具体例としては、例えば、リジン、オルニチン、ヒスチジン、アルギニンの塩等を挙げることができる。これらの塩のうち好ましくは、アミノ酸とのモノ、ジ、トリ塩である。特に好ましくはモノリジン塩である。
ジ−tert−ブチル−{[(1R、2R)−2−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−1−(2,4−ジフロロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)プロピル}−オキシ]メチル フォスフェイト
[(1R、2R)−2−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−1−(2,4−ジフロロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)プロピル}−オキシ]メチル ジハイドロジェン フォスフェイト モノリジン塩
1H-NMR (D2O,400MHz)δ:1.21(t,J=7Hz,3H), 1.26(d,J=7Hz,3H), 1.51(m,2H), 1.75(m,2H), 1.93(m,2H), 3.05(t,J=7Hz,2H), 3.68(q,J=7Hz,2H), 3.78(t,J=6Hz,1H), 3.85(q,J=7Hz,1H), 5.10(d,J=16Hz,1H), 5.17(d,J=16Hz,1H), 5.25(dd,J=8,6Hz,1H), 5.41(dd,J=8,7Hz,1H), 6.80(m,1H), 6.83(m,1H), 7.15(m,1H), 7.57(d,J=8Hz,2H), 7.66(s,1H), 7.71(d,J=8Hz,2H), 7.89(s,1H), 8.70(s,1H).
製造例2にて得られた[2−[4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)プロピル]オキシ]メチル ジハイドロジェンフォスフェート モノリジン塩(以下、単に「化合物A」と表記する。)1.0g、噴霧乾燥マンニトール(Parteck M200、MERCK)0.8gに、炭酸水酸化マグネシウム0.2gを混合した。この混合物200mgを秤取し、圧縮成形性測定装置(Tabflex、岡田精工)を用いて製錠し、化合物A 100mgを含有する重量200mg、直径11.3mmの錠剤を得た。
化合物A 1.0g、噴霧乾燥マンニトール(Parteck M200、MERCK)0.8gに、水酸化マグネシウム0.2gを混合した。この混合物200mgを秤取し、圧縮成形性測定装置(Tabflex、岡田精工)を用いて製錠し、化合物A 100mgを含有する重量200mg、直径11.3mmの錠剤を得た。
化合物A 1.0g、噴霧乾燥マンニトール(Parteck M200、MERCK)0.8gに、酸化マグネシウム0.2gを混合した。この混合物200mgを秤取し、圧縮成形性測定装置(Tabflex、岡田精工)を用いて製錠し、化合物A 100mgを含有する重量200mg、直径11.3mmの錠剤を得た。
化合物A 1.0g、噴霧乾燥マンニトール(Parteck M200、MERCK)0.8gに、炭酸ナトリウム0.2gを混合した。この混合物200mgを秤取し、圧縮成形性測定装置(Tabflex、岡田精工)を用いて製錠し、化合物A 100mgを含有する重量200mg、直径11.3mmの錠剤を得た。
化合物A 1.0g、噴霧乾燥マンニトール(Parteck M200、MERCK)0.8gに、炭酸水素ナトリウム0.2gを混合した。この混合物200mgを秤取し、圧縮成形性測定装置(Tabflex、岡田精工)を用いて製錠し、化合物A 100mgを含有する重量200mg、直径11.3mmの錠剤を得た。
化合物A 1.0g、噴霧乾燥マンニトール(Parteck M200、MERCK)0.8gに、ケイ酸カルシウム0.2gを混合した。この混合物200mgを秤取し、圧縮成形性測定装置(Tabflex、岡田精工)を用いて製錠し、化合物A 100mgを含有する重量200mg、直径11.3mmの錠剤を得た。
化合物A 1.0g、噴霧乾燥マンニトール(Parteck M200、MERCK)0.8gに、炭酸カルシウム0.2gを混合した。この混合物200mgを秤取し、圧縮成形性測定装置(Tabflex、岡田精工)を用いて製錠し、化合物A 100mgを含有する重量200mg、直径11.3mmの錠剤を得た。
化合物A 1.0g、噴霧乾燥マンニトール(Parteck M200、MERCK)0.8gに、アルギニン0.2gを混合した。この混合物200mgを秤取し、圧縮成形性測定装置(Tabflex、岡田精工)を用いて製錠し、化合物A 100mgを含有する重量200mg、直径11.3mmの錠剤を得た。
化合物A 1.0g、噴霧乾燥マンニトール(Parteck M200、MERCK)0.8gに、ステアリン酸カルシウム0.2gを混合した。この混合物200mgを秤取し、圧縮成形性測定装置(Tabflex、岡田精工)を用いて製錠し、化合物A 100mgを含有する重量200mg、直径11.3mmの錠剤を得た。
化合物A 1.0g、噴霧乾燥マンニトール(Parteck M200、MERCK)0.8gに、クエン酸三ナトリウム0.2gを混合した。この混合物200mgを秤取し、圧縮成形性測定装置(Tabflex、岡田精工)を用いて製錠し、化合物A 100mgを含有する重量200mg、直径11.3mmの錠剤を得た。
化合物A 1.0g、噴霧乾燥マンニトール(Parteck M200、MERCK)0.8gに、安息香酸ナトリウム0.2gを混合した。この混合物200mgを秤取し、圧縮成形性測定装置(Tabflex、岡田精工)を用いて製錠し、化合物A 100mgを含有する重量200mg、直径11.3mmの錠剤を得た。
化合物A 1.0g、噴霧乾燥マンニトール(Parteck M200、MERCK)1.0gを混合した。この混合物200mgを秤取し、圧縮成形性測定装置(Tabflex、岡田精工)を用いて製錠し、化合物A 100mgを含有する重量200mg、直径11.3mmの錠剤を得た。
実施例1〜12及び比較例1で製造した錠剤を、開放下、温度60℃、相対湿度75%の条件で1週間保存し、錠剤中の化合物Aの残存量を、高速液体クロマトグラフィー法(「HPLC」という。)を用いて測定した。その結果を表1に示した。
検出器;紫外吸光光度計(測定波長:282nm)
カラム;内径4.6mm、長さ5cmのステンレス管に3μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの(L-Column ODS (化学物質評価研究機構))
カラム温度;40℃
移動相;A相:30mM 酢酸アンモニウム
B相:アセトニトリル
流量;1.5mL/分
グラジェント条件;
サンプルラック温度;20℃
分析時間;17分
化合物A 1275g、ケイ酸カルシウム 255.0g、クロスカルメロースナトリウム 127.5g、酸化マグネシウム 255.0gおよびマン二トール 331.5gを高速攪拌造粒機(スーパーミキサー:(株)カワタ)で混合した。混合末にエタノール:水=7:1(w/w)混合液を添加し造粒した。造粒物を、箱型乾燥機((株)パウレック)を使用して乾燥し、整粒機(パワーミル:昭和技研(株))により整粒した。整粒末にクロスカルメロースナトリウム 255.0gとステアリン酸マグネシウム 51.0gを添加し、回転式混合機(タンブラーミキサー)により混合した。混合末を打錠機(HT-CVX-SS II:(株)畑鐡工所)で打錠し素錠を得た。この素錠を、フィルムコーティング機(ハイコーターLABO:フロイント産業(株))を使用して、常法によりフィルムコーティングした。
化合物A 5.0g、ポピドン 0.3g、クロスカルメロースナトリウム 1.5g、酸化マグネシウム 0.1gおよびマンニトール 1.75gを乳鉢で混合した。混合末にエタノール:水=7:1(w/w)混合液を添加し造粒した。造粒物を、乾燥機(送風定温乾燥機、EYELA)を使用し乾燥し、1mmメッシュの篩を通し整粒した。整粒末にカルメロース 1.2g、ケイ酸カルシウム 0.05gおよびステアリン酸マグネシウム 0.1gを添加し混合した。この混合物170mgを採取し、圧縮成形性測定装置(Tabflex、岡田精工)を用いて製錠し、化合物Aを85mg含有する重量170mg、直径7.5mmの錠剤を得た。
化合物A 5.0g、ポピドン 0.3g、クロスカルメロースナトリウム 1.5g、酸化マグネシウム 0.3gおよびマンニトール 1.55gを乳鉢で混合した。混合末にエタノール:水=7:1(w/w)混合液を添加し造粒した。造粒物を、乾燥機(送風定温乾燥機、EYELA)を使用し乾燥し、1mmメッシュの篩を通し整粒した。整粒末にカルメロース 1.2g、ケイ酸カルシウム 0.05gおよびステアリン酸マグネシウム 0.1gを添加し混合した。この混合物170mgを採取し、圧縮成形性測定装置(Tabflex、岡田精工)を用いて製錠し、化合物Aを85mg含有する重量170mg、直径7.5mmの錠剤を得た。
化合物A 5.0g、ポピドン 0.3g、クロスカルメロースナトリウム 1.5g、酸化マグネシウム 0.5gおよびマンニトール 1.35gを乳鉢で混合した。混合末にエタノール:水=7:1(w/w)混合液を添加し造粒した。造粒物を、乾燥機(送風定温乾燥機、EYELA)を使用し乾燥し、1mmメッシュの篩を通し整粒した。整粒末にカルメロース 1.2g、ケイ酸カルシウム 0.05gおよびステアリン酸マグネシウム 0.1gを添加し混合した。この混合物170mgを採取し、圧縮成形性測定装置(Tabflex、岡田精工)を用いて製錠し、化合物Aを85mg含有する重量170mg、直径7.5mmの錠剤を得た。
化合物A 5.0g、ポピドン 0.3g、クロスカルメロースナトリウム 1.5g、水酸化ナトリウム 0.05gおよびマンニトール 1.8gを乳鉢で混合した。混合末にエタノール:水=7:1(w/w)混合液を添加し造粒した。造粒物を、乾燥機(送風定温乾燥機、EYELA)を使用し乾燥し、1mmメッシュの篩を通し整粒した。整粒末にカルメロース 1.2g、ケイ酸カルシウム 0.05gおよびステアリン酸マグネシウム 0.1gを添加し混合した。この混合物170mgを採取し、圧縮成形性測定装置(Tabflex、岡田精工)を用いて製錠し、化合物Aを85mg含有する重量170mg、直径7.5mmの錠剤を得た。
化合物A 5.0g、ポピドン 0.3g、クロスカルメロースナトリウム 1.5g、水酸化ナトリウム 0.1gおよびマンニトール 1.75gを乳鉢で混合した。混合末にエタノール:水=7:1(w/w)混合液を添加し造粒した。造粒物を、乾燥機(送風定温乾燥機、EYELA)を使用し乾燥し、1mmメッシュの篩を通し整粒した。整粒末にカルメロース 1.2g、ケイ酸カルシウム 0.05gおよびステアリン酸マグネシウム 0.1gを添加し混合した。この混合物170mgを採取し、圧縮成形性測定装置(Tabflex、岡田精工)を用いて製錠し、化合物Aを85mg含有する重量170mg、直径7.5mmの錠剤を得た。
化合物A 5.0g、ポピドン 0.3g、クロスカルメロースナトリウム 1.5g、およびマンニトール 1.85gを乳鉢で混合した。混合末にエタノール:水=7:1(w/w)混合液を添加し造粒した。造粒物を、乾燥機(送風定温乾燥機、EYELA)を使用し乾燥し、1mmメッシュの篩を通し整粒した。整粒末にカルメロース 1.2g、ケイ酸カルシウム 0.05gおよびステアリン酸マグネシウム 0.1gを添加し混合した。この混合物170mgを採取し、圧縮成形性測定装置(Tabflex、岡田精工)を用いて製錠し、化合物Aを85mg含有する重量170mg、直径7.5mmの錠剤を得た。
上記の実施例及び比較例で製造した錠剤を開放下、温度60℃、相対湿度75%の条件で6日間保存し、錠剤中の化合物Aの残存量を、高速液体クロマトグラフィー法(HPLC)を用いて測定した。その結果を表に示した。
検出器;紫外吸光光度計(測定波長:287nm)
カラム;内径4.6mm、長さ15cmのステンレス管に3μmの液体クロマトグラフィー用オクチル化シリカゲルを充填したもの(CAPCELL PAK C8 DD、資生堂)
カラム温度;45℃
移動相;A相:30mM 酢酸アンモニウム溶液/アセトニトリル(900:100 v/v)
B相:30mM 酢酸アンモニウム溶液/アセトニトリル(100:900 v/v)
流量;1.0mL/分
グラジェント条件;
サンプルラック温度;15℃
分析時間;60分
Claims (14)
- [2−[4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)プロピル]オキシ]メチル ジハイドロジェンフォスフェート モノリジン塩と、
塩基性物質と、
を含有する医薬組成物。 - 前記塩基性物質が、無機塩基、有機塩基、塩基性アミノ酸又は塩基性高分子である請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記塩基性物質が、1%水溶液又は1%水懸濁液としたときにpHが8.0以上を示す請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記塩基性物質が、1%水溶液又は1%水懸濁液としたときにpHが10.0以上を示す請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記無機塩基が、金属酸化物若しくは金属水酸化物、又はこれらの混合物若しくはこれらの複合体である請求項2〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記無機塩基が、炭酸水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、水酸化マグネシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化バリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの共沈物、水酸化アルミニウムと炭酸マグネシウムと炭酸カルシウムの共沈物、及び水酸化アルミニウムと炭酸水素ナトリウムの共沈物からなる群から選択される少なくとも1種である請求項2〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記無機塩基が、炭酸水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酸化カルシウム、及びケイ酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも1種である請求項2〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記無機塩基が、炭酸水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリム、及びケイ酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも1種である請求項2〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記有機塩基が、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、クエン酸三ナトリウム、安息香酸ナトリウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、N−メチルピロリジン、及びメグルミンからなる群から選択される少なくとも1種である請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記塩基性アミノ酸が、リジン、オルニチン、ヒスチジン、及びアルギニンからなる群から選択される少なくとも1種である請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記塩基性高分子が、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、及びエチルセルロースからなる群から選択される少なくとも1種である請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、抗真菌剤である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- [2−[4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)プロピル]オキシ]メチル ジハイドロジェンフォスフェート モノリジン塩と、塩基性物質と、を混合する工程を含む医薬組成物の安定化方法。
- [2−[4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)プロピル]オキシ]メチル ジハイドロジェンフォスフェート モノリジン塩と、塩基性物質と、を混合する工程を含む医薬組成物の製造方法。
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