JPWO2007097386A1 - 安定化医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、抗真菌薬として有用で安定なアゾール系化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明によれば、酸に不安定なアゾール系化合物に、炭酸水酸化マグネシウム、トリエチルアミン、アルギニン等の塩基性物質を配合することによって、上記の課題を解決することができた。上記医薬組成物は、製造、保管中に温度、湿度等の条件が変化しても化合物が分解することなく安定である。また、経口剤、注射剤とすることによって、全身投与が可能であるため、深在性真菌症の治療薬として有用である。

Description

本発明は、アゾール系化合物と塩基性物質を含有する医薬組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、真菌感染症の治療に有効なトリアゾール系化合物と塩基性物質を含有する安定な医薬組成物に関する。
ある種のアゾール系化合物は、抗真菌剤として有用であり、ポリエン系、フルオロピリミジン系及びキャンディン系の抗真菌薬とともに、真菌感染症の治療剤として使用されている。アゾール系抗真菌薬は、ラノステロール１４α−デメチラーゼを阻害し、エルゴステロールの合成を抑制するため、真菌の細胞膜機能障害を起こすと考えられている。アゾール系の抗真菌薬としては、例えばミコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール（例えば、非特許文献１参照）等が知られており、これらの薬剤は外用のみならず経口又は注射による全身投与が可能である。そのため、侵襲性肺アスペルギルス症、肺カンジダ症、真菌性髄膜炎等の深在性真菌症の治療・予防に使用されている。
これらのアゾール系抗真菌薬の中には、経口投与しても消化管から吸収されず、効果を発揮できないものがあることが知られている。そこで、化合物をエステル体としたり（例えば、特許文献１、２参照）、側鎖を付加（例えば、特許文献３、４、５参照）したりして、吸収を改善する試みがなされている。
特表２００３−５２０２３５ 特表平１０−５１２５９９号公報 特開平１１−２２８５４８号公報 特開２０００−１６９３７２ ＵＳ６８１２２３８ Jpn., J., Med., Mycol., 45(2), 2004
しかし、前述のように化合物を修飾すると、かかる修飾を受けたアゾール系抗真菌薬を製剤化して保存するという安定性の観点からは、必ずしも好ましいとは限らない。そのため、本発明では、前述のような修飾されたアゾール系抗真菌薬を製剤化した場合であっても、安定な医薬組成物を提供することを目的とする。
そこで、本発明者らは、上記事情に鑑み、アゾール系抗真菌薬を製剤化した場合の安定化について鋭意検討したところ、特定のアゾール系抗真菌薬が酸に不安定であるという知見を得て、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の第１の態様では、
〔１〕酸に不安定なアゾール系化合物又はその薬理学的に許容され得る塩と、塩基性物質と、を含有する医薬組成物、
〔２〕前記アゾール系化合物が、トリアゾール系化合物である前項〔１〕に記載の医薬組成物、
〔３〕前記トリアゾール系化合物が、
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル ジハイドロジェンフォスフェート、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ビス（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロピル ジハイドロジェンフォスフェート、
４−［（アセチルオキシ）メチル］−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾリル−１−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリウム クロリド、
４−［［［Ｎ−メチル−Ｎ−３−［（メチルアミノ）アセトキシメチル］ピリジン−２−イル］カルバモイロキシ］エタン−１−イル］−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］ブチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イウム クロリド ハイドロクロリド、
［２−［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル］オキシ］メチル ジハイドロジェンフォスフェート、及び
これらの薬理学的に許容され得る塩からなる群から選択される少なくとも１種である前項〔２〕に記載の医薬組成物、
〔４〕前記２−［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル］オキシ］メチル ジハイドロジェンフォスフェートの薬理学的に許容され得る塩が、［２−［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル］オキシ］メチル ジハイドロジェンフォスフェート モノリジン塩、又は［２−［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル］オキシ］メチル ジハイドロジェンフォスフェート ジリジン塩である前項〔３〕に記載の医薬組成物、
〔５〕前記塩基性物質が、無機塩基、有機塩基、塩基性アミノ酸又は塩基性高分子である前項〔１〕〜〔４〕のいずれか一項に記載の医薬組成物、
〔６〕前記塩基性物質が、１％水溶液又は１％水懸濁液としたときにｐＨが８．０以上を示すものである前項〔５〕に記載の医薬組成物、
〔７〕前記塩基性物質が、１％水溶液又は１％水懸濁液としたときにｐＨが１０．０以上を示すものである前項〔５〕に記載の医薬組成物、
〔８〕前記無機塩基が、金属酸化物若しくは金属水酸化物、又はこれらの混合物若しくはこれらの複合体である前項〔５〕〜〔７〕のいずれか一項に記載の医薬組成物、
〔９〕前記無機塩基が、炭酸水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、水酸化マグネシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化バリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの共沈物、水酸化アルミニウムと炭酸マグネシウムと炭酸カルシウムの共沈物、及び水酸化アルミニウムと炭酸水素ナトリウムの共沈物からなる群から選択される少なくとも１種である前項〔５〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の医薬組成物、
〔１０〕前記無機塩基が、炭酸水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム炭酸水素カリウム、酸化カルシウム、及びケイ酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも１種である前項〔５〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の医薬組成物、
〔１１〕前記無機塩基が、炭酸水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリム、及びケイ酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも１種である前項〔５〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の医薬組成物、
〔１２〕前記有機塩基が、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、クエン酸三ナトリウム、安息香酸ナトリウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、及びメグルミンからなる群から選択される少なくとも１種である前項〔５〕に記載の医薬組成物、
〔１３〕前記塩基性アミノ酸が、リジン、オルニチン、ヒスチジン、及びアルギニンからなる群から選択される少なくとも１種である前項〔５〕に記載の医薬組成物、
〔１４〕前記塩基性高分子が、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、及びエチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種である前項〔５〕に記載の医薬組成物、
〔１５〕前記医薬組成物が、抗真菌剤である前項〔１〕〜〔１４〕のいずれか一項に記載の医薬組成物、
を提供する。
また、本発明の第２の態様では、
〔１６〕アゾール系化合物又はその薬理学的に許容され得る塩と、塩基性物質と、を混合する工程を含む医薬組成物の安定化方法、
さらに、本発明の第３の態様では、
〔１７〕アゾール系化合物又はその薬理学的に許容され得る塩と、塩基性物質と、を混合する工程を含む医薬組成物の製造方法、
を提供する。
本発明によれば、抗真菌作用を有するアゾール系化合物を含有する安定な医薬組成物を得ることができる。本発明に係る医薬組成物は、生体への吸収がよく、優れた抗真菌作用を発揮することができる。また、本発明によれば、安定な錠剤、顆粒剤、カプセル剤等を製造できるため、容易に服用可能な抗真菌薬を全身投与すること可能になる。
以下に、本願明細書において用いる用語等の意義、本発明の実施の形態等を示して、本発明を詳細に説明する。
本発明に係る医薬組成物は、酸に不安定なアゾール系化合物又はその薬理学的に許容され得る塩と、塩基性物質と、を含有する。ここで、本発明において用いる用語「酸に不安定なアゾール系化合物」とは、塩基性物質の非存在下、製剤中に化合物を配合し保管すると残存率が低下するが、塩基性物質を配合すると残存率の低下が抑制されるものを意味する。
このような化合物のうち、本発明で用いる酸に不安定なアゾール系化合物の好ましい具体例としては、抗真菌作用を有するトリアゾール系化合物及びその薬理学的に許容され得る塩である。より好ましくは、特表2003-520235号公報に開示された化合物や（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル ジハイドロジェンフォスフェート〔ボリコナゾール ジハイドロジェンフォスフェート〕、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ビス（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロピル ジハイドロジェンフォスフェート〔ホスフルコナゾール〕、４−［（アセチルオキシ）メチル］−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾリル−１−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリウム クロリド〔TAK-457〕、４−［［［Ｎ−メチル−Ｎ−３−［（メチルアミノ）アセトキシメチル］ピリジン−２−イル］カルバモイロキシ］エタン−１−イル］−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］ブチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イウム クロリド ハイドロクロリド〔BAL8557〕、又は下記式（１）で示される［２−［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル］オキシ］メチル ジハイドロジェンフォスフェートである。これらの化合物はラセミ体であってもよく、Ｒ体、Ｓ体などの光学活性体であってもよい。
中でも、［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル］オキシ］メチル ジハイドロジェンフォスフェート又はそのモノリジン塩若しくはジリジン塩がより好ましい。なお、式（１）で示される化合物は、特表2003-520235号に記載された方法により合成することができる。
Figure 2007097386
上記化合物の塩としては、薬理学的に許容され得るものであれば特に限定はされないが、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩等を挙げることができる。
無機塩基との塩の具体例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等を挙げることができる。
有機塩基との塩の具体例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン等のアルキルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等のアルカノールアミン、ピリジン、ピコリン等の複素環式アミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンの塩等を挙げることができる。
塩基性アミノ酸との塩の具体例としては、例えば、リジン、オルニチン、ヒスチジン、アルギニンの塩等を挙げることができる。これらの塩のうち好ましくは、アミノ酸とのモノ、ジ、トリ塩である。特に好ましくはモノリジン塩である。
本発明で使用できる塩基性物質の具体例としては、無機塩基、有機塩基、塩基性アミノ酸、塩基性高分子等を挙げることができる。これらの塩基性物質を２種以上組み合わせて使用してもよい。ここで、本発明で使用する塩基性物質は、その１％水溶液又は懸濁液のｐＨが７以上を示すものであればよく、好ましくはｐＨ８以上を示すものであり、さらに好ましくはｐＨが１０以上のものである。
無機塩基の具体例としては、例えば、炭酸水酸化マグネシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、重質炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミナ・マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化バリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの共沈物、水酸化アルミニウムと炭酸マグネシウムと炭酸カルシウムの共沈物、水酸化アルミニウムと炭酸水素ナトリウムの共沈物等を挙げることができる。好ましくは炭酸水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、ケイ酸カルシウムであり、より好ましくは、炭酸水酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウムである。
有機塩基の具体例としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、クエン酸三ナトリウム、安息香酸ナトリウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン等を挙げることができる。好ましくはステアリン酸カルシウム、クエン酸三ナトリウム、安息香酸ナトリウムであり、より好ましくは安息香酸ナトリウムである。
塩基性アミノ酸の具体例としては、例えば、リジン、オルニチン、ヒスチジン、アルギニン等を挙げることができる。好ましくはリジン、アルギニンであり、より好ましくはアルギニンである。
塩基性高分子の具体例としては、例えば、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、エチルセルロース等を挙げることができる。
本発明に係る医薬組成物において、塩基性物質の配合量は、アゾール系化合物１重量部に対して0.001〜１重量部であり、好ましくは0.01〜0.5重量部、さらに好ましくは0.02〜0.25重量部である。
本発明に係る医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、チュアブル、トローチ等の経口剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、貼付剤等の外用剤、注射剤、舌下剤、吸入剤、点眼剤、坐剤等いずれの剤形としても使用することができる。好ましくは、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤又は注射剤である。
本発明に係る医薬組成物は、第１４改正日本薬局方解説書の製剤総則に記載されている方法等、公知の方法により製造できる。例えば、顆粒剤の場合には、アゾール系化合物に、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、溶媒等を加えて攪拌造粒、押し出し造粒、転動造粒、流動床造粒、噴霧造粒等を行い製造することができる。また、精製白糖球状顆粒、乳糖・結晶セルロース球状顆粒、白糖・デンプン球状顆粒、粒状結晶セルロース等の芯物質に、水、又は白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤溶液を噴霧しながら、アゾール系化合物及びコーンスターチ、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の添加剤を含む散布剤をコーティングしてもよい。さらに、必要に応じて整粒、粉砕を行ってもよい。
このようにして製造した顆粒剤に、さらに必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、矯味剤、着色剤、香料等を加えて打錠して錠剤とすることもできる。また、原薬であるアゾール系化合物又はその薬理学的に許容され得る塩に、必要な賦形剤を加えて直接打錠して錠剤としてもよい。また、アゾール系化合物又はその薬理学的に許容され得る塩に、乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等の賦形剤を添加・混合したものや、上記の顆粒剤をカプセルに充填することもできる。
賦形剤の具体例としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、果糖、デンプン、バレイショデンプン、コーンスターチ、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、エリスリトール、マルチトール、ソルビトール、トレハロース、無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、無水リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等を挙げることができる。
結合剤の具体例としては、例えば、ゼラチン、デンプン、アラビアゴム、トラガント、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、部分α化デンプン、α化デンプン、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、プルラン、グリセリン等を挙げることができる。
崩壊剤の具体例としては、例えば、アミノ酸、デンプン、コーンスターチ、炭酸カルシウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスポビドン等を挙げることができる。
滑沢剤の具体例としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、マクロゴール等を挙げることができる。
抗酸化剤の具体例としては、例えば、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウム、トコフェロール、大豆レシチン等を挙げることができる。
矯味剤の具体例としては、例えば、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５'−イノシン酸ナトリウム、５'−グアニル酸ナトリウム等を挙げることができる。
着色剤の具体例としては、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、コチニール、カルミン、リボフラビン、食用黄色５号、食用青色２号等を挙げることができる。
香料の具体例としては、例えば、レモン油、オレンジ油、メントール、はっか油、ボルネオール、バニラフレーバー等を挙げることができる。
また、液剤を製造する際にも、同様に公知の方法を使用すればよい。主薬であるアゾール系化合物又はその薬理学的に許容され得る塩を精製水やエタノール等の溶媒に溶解し、必要に応じて、界面活性剤、消泡剤等を加えてもよい。
界面活性剤の具体例としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル硫酸ナトリウム等を挙げることができる。
消泡剤の具体例としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、トリオレイン酸ソルビタン等を挙げることができる。
本発明に係る医薬組成物は、カンジダ属、アスペルギルス属、クリプトコッカス属、トリコフィトン属、エピデルモフィトン属、ミクロスポルム属、ヒストプラズマ属、ブラストミセス属、コクシジオイデス属等の真菌類等に対して優れた抗真菌活性を有する。
本発明に係る医薬組成物は、動物、特に哺乳類、より具体的には、ヒトにおいて、真菌感染症の治療または予防に有用である。そのため、本発明に係る医薬組成物は、哺乳類、特にヒトに投与することができ、その組成成分であるアゾール系化合物またはその薬理学的に許容され得る塩の投与量は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得るが、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤またはシロップ剤等による経口投与の場合、10〜2000mg/day、好ましくは100〜1000mg/dayであり、坐剤による投与の場合、10〜2000mg/day、好ましくは100〜1000mg/dayであり、注射剤による投与の場合、1〜1000mg/day、好ましくは10〜500mg/dayである。
以下では、実施例及び比較例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、これらは例示的なものであり、本発明は以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下に示す実施例に様々な変更を加えて本発明を実施することができ、かかる変更は本願特許請求の範囲に包含される。
製造例１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−｛［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル｝−オキシ］メチル フォスフェイト
Figure 2007097386
２Ｌ 四頚フラスコに６２％水素化ナトリウム１７．７７ｇ（０．４６モル）を量り取り、窒素雰囲気下でテトラハイドロフラン（１１３ｍＬ）を加えた。浴温を−５℃に設定し１２分間撹拌後、ヨウ素２０．４４ｇ（０．０８０モル）を溶かしたテトラハイドロフラン溶液（１１３ｍＬ）を滴下した。浴温を２０℃に設定し７８分間撹拌後、再び浴温を−５℃にして６５分間撹拌した。４−｛２−［（１Ｒ,２Ｒ）−２−（２，４−ジフロロフェニル）−２−ハイドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル ７０．５ｇ（０．１６モル）を溶解したテトラハイドロフラン（２８９ｍＬ）溶液を１６分間かけて滴下し、その後浴温−５℃で４８分間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル クロロメチル フォスフェイト６４．３６ｇを含むテトラハイドロフラン（７ｍＬ）溶液を加え、浴温を２０℃に設定して終夜撹拌した。浴温を−５℃に設定し冷却後リン酸３．２ｇを含むｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５２９ｍＬ）を２４分間かけて滴下した。９０分間撹拌後、水３５２ｍＬを加え、さらに水３５２ｍＬを加え分液した。続いて２％ ＮａＯＨ水溶液７０４ｍＬ、食塩水、水で順次洗浄後、分離した有機層にＮ−メチルモルホリン３．２０ｇを加え、浴温３０℃で減圧下濃縮し標記化合物を１９６g（正味１００ｇ含有）として得た。
製造例２
［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル｝−オキシ］メチル ジハイドロジェン フォスフェイト モノリジン塩
Figure 2007097386
製造例１にて得られたジ−ｔｅｒｔ−ブチル−｛［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル｝−オキシ］メチル フォスフェイト粗体１９６ｇ（０．１５モル）をメタノール１６１ｍＬに溶解し、浴温−２０℃で冷却した。濃塩酸２５０ｍＬを２１分間かけて滴下し、０℃で４時間反応し、Ｋ２ＨＰＯ４ ２６４ｇ， Ｎａ２ＨＰＯ４１２水和物 ５４２ｇを溶解した水溶液１７９５ｍＬと酢酸エチル７００ｍＬの混合液に加えた。上層を分液、５％食塩水１Ｌで洗った後、１０％Ｋ３ＰＯ４水（１０３０ｍＬ）で２回に分けて抽出した。３ＬフラスコにＫ３ＰＯ４抽出層を移し、酢酸ブチル５７０ｍＬを加え、撹拌下５Ｎ ＨＣｌ水溶液２１０ｍＬを滴下した。このとき水層のｐＨは２．８になった。続いて、有機層を５％食塩水５７０ｍＬで洗浄した。リジン３０．８２ｇを溶かした水溶液８９ｍＬを加え、下層を分取した。リジン水抽出層にエタノール１１１ｍＬを加え酢酸４１ｍＬを加えた。更にエタノール３３７ｍＬ，水３８ｍＬ、酢酸１４ｍＬを加え３Ｌフラスコに移した。エタノール１３４５ｍＬ加え、タネ結晶を４００ｍｇ加え、浴温４０℃で６時間撹拌し、次いで、浴温を２５℃に設定したまま６０時間撹拌し、生じた結晶を濾取した。エタノール１６０ｍＬで結晶を洗い、浴温５０℃で２時間乾燥し、エタノール溶媒和物として、標記化合物を６４．５ｇ（収率５８％）黄白色の結晶として得た。
1H-NMR （D2O,400MHz）δ：1.21(t,J=7Hz,3H), 1.26(d,J=7Hz,3H), 1.51(m,2H), 1.75(m,2H), 1.93(m,2H), 3.05(t,J=7Hz,2H), 3.68(q,J=7Hz,2H), 3.78(t,J=6Hz,1H), 3.85(q,J=7Hz,1H), 5.10(d,J=16Hz,1H), 5.17(d,J=16Hz,1H), 5.25(dd,J=8,6Hz,1H), 5.41(dd,J=8,7Hz,1H), 6.80(m,1H), 6.83(m,1H), 7.15(m,1H), 7.57(d,J=8Hz,2H), 7.66(s,1H), 7.71(d,J=8Hz,2H), 7.89(s,1H), 8.70(s,1H).
実施例１
製造例２にて得られた［２−［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル］オキシ］メチル ジハイドロジェンフォスフェート モノリジン塩（以下、単に「化合物Ａ」と表記する。）1.0g、噴霧乾燥マンニトール（Parteck M200、MERCK）0.8gに、炭酸水酸化マグネシウム0.2gを混合した。この混合物200mgを秤取し、圧縮成形性測定装置（Tabflex、岡田精工）を用いて製錠し、化合物Ａ 100mgを含有する重量200mg、直径11.3mmの錠剤を得た。
実施例２
化合物Ａ 1.0g、噴霧乾燥マンニトール（Parteck M200、MERCK）0.8gに、水酸化マグネシウム0.2gを混合した。この混合物200mgを秤取し、圧縮成形性測定装置（Tabflex、岡田精工）を用いて製錠し、化合物Ａ 100mgを含有する重量200mg、直径11.3mmの錠剤を得た。
実施例３
化合物Ａ 1.0g、噴霧乾燥マンニトール（Parteck M200、MERCK）0.8gに、酸化マグネシウム0.2gを混合した。この混合物200mgを秤取し、圧縮成形性測定装置（Tabflex、岡田精工）を用いて製錠し、化合物Ａ 100mgを含有する重量200mg、直径11.3mmの錠剤を得た。
実施例４
化合物Ａ 1.0g、噴霧乾燥マンニトール（Parteck M200、MERCK）0.8gに、炭酸ナトリウム0.2gを混合した。この混合物200mgを秤取し、圧縮成形性測定装置（Tabflex、岡田精工）を用いて製錠し、化合物Ａ 100mgを含有する重量200mg、直径11.3mmの錠剤を得た。
実施例５
化合物Ａ 1.0g、噴霧乾燥マンニトール（Parteck M200、MERCK）0.8gに、炭酸水素ナトリウム0.2gを混合した。この混合物200mgを秤取し、圧縮成形性測定装置（Tabflex、岡田精工）を用いて製錠し、化合物Ａ 100mgを含有する重量200mg、直径11.3mmの錠剤を得た。
実施例６
化合物Ａ 1.0g、噴霧乾燥マンニトール（Parteck M200、MERCK）0.8gに、ケイ酸カルシウム0.2gを混合した。この混合物200mgを秤取し、圧縮成形性測定装置（Tabflex、岡田精工）を用いて製錠し、化合物Ａ 100mgを含有する重量200mg、直径11.3mmの錠剤を得た。
実施例７
化合物Ａ 1.0g、噴霧乾燥マンニトール（Parteck M200、MERCK）0.8gに、炭酸カルシウム0.2gを混合した。この混合物200mgを秤取し、圧縮成形性測定装置（Tabflex、岡田精工）を用いて製錠し、化合物Ａ 100mgを含有する重量200mg、直径11.3mmの錠剤を得た。
実施例８
化合物Ａ 1.0g、噴霧乾燥マンニトール（Parteck M200、MERCK）0.8gに、アルギニン0.2gを混合した。この混合物200mgを秤取し、圧縮成形性測定装置（Tabflex、岡田精工）を用いて製錠し、化合物Ａ 100mgを含有する重量200mg、直径11.3mmの錠剤を得た。
実施例９
化合物Ａ 1.0g、噴霧乾燥マンニトール（Parteck M200、MERCK）0.8gに、ステアリン酸カルシウム0.2gを混合した。この混合物200mgを秤取し、圧縮成形性測定装置（Tabflex、岡田精工）を用いて製錠し、化合物Ａ 100mgを含有する重量200mg、直径11.3mmの錠剤を得た。
実施例１０
化合物Ａ 1.0g、噴霧乾燥マンニトール（Parteck M200、MERCK）0.8gに、クエン酸三ナトリウム0.2gを混合した。この混合物200mgを秤取し、圧縮成形性測定装置（Tabflex、岡田精工）を用いて製錠し、化合物Ａ 100mgを含有する重量200mg、直径11.3mmの錠剤を得た。
実施例１１
化合物Ａ 1.0g、噴霧乾燥マンニトール（Parteck M200、MERCK）0.8gに、安息香酸ナトリウム0.2gを混合した。この混合物200mgを秤取し、圧縮成形性測定装置（Tabflex、岡田精工）を用いて製錠し、化合物Ａ 100mgを含有する重量200mg、直径11.3mmの錠剤を得た。
比較例１
化合物Ａ 1.0g、噴霧乾燥マンニトール（Parteck M200、MERCK）1.0gを混合した。この混合物200mgを秤取し、圧縮成形性測定装置（Tabflex、岡田精工）を用いて製錠し、化合物Ａ 100mgを含有する重量200mg、直径11.3mmの錠剤を得た。
試験例１
実施例１〜12及び比較例１で製造した錠剤を、開放下、温度60℃、相対湿度75％の条件で１週間保存し、錠剤中の化合物Ａの残存量を、高速液体クロマトグラフィー法（「HPLC」という。）を用いて測定した。その結果を表１に示した。
HPLC条件：
検出器；紫外吸光光度計(測定波長：282nm)
カラム；内径4.6mm、長さ5cmのステンレス管に3μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの（L-Column ODS (化学物質評価研究機構)）
カラム温度；40℃
移動相；A相：30mM 酢酸アンモニウム
B相：アセトニトリル
流量；1.5mL/分
グラジェント条件；
Figure 2007097386
注入量：5μL
サンプルラック温度；20℃
分析時間；17分
Figure 2007097386
表１から示される通り、種々の塩基性物質を配合することによって、明らかに化合物Ａの残存率が向上した。つまり、化合物Ａを製剤化した場合であっても、保存安定性の改善された医薬組成物が製造できた。
実施例１２
化合物Ａ 1275g、ケイ酸カルシウム 255.0g、クロスカルメロースナトリウム 127.5g、酸化マグネシウム 255.0gおよびマン二トール 331.5gを高速攪拌造粒機（スーパーミキサー：（株）カワタ）で混合した。混合末にエタノール：水＝7：1（w/w）混合液を添加し造粒した。造粒物を、箱型乾燥機（(株)パウレック）を使用して乾燥し、整粒機（パワーミル：昭和技研(株)）により整粒した。整粒末にクロスカルメロースナトリウム 255.0gとステアリン酸マグネシウム 51.0gを添加し、回転式混合機（タンブラーミキサー）により混合した。混合末を打錠機（HT-CVX-SS II：(株)畑鐡工所）で打錠し素錠を得た。この素錠を、フィルムコーティング機（ハイコーターLABO：フロイント産業(株)）を使用して、常法によりフィルムコーティングした。
実施例１３
化合物Ａ 5.0g、ポピドン 0.3g、クロスカルメロースナトリウム 1.5g、酸化マグネシウム 0.1gおよびマンニトール 1.75gを乳鉢で混合した。混合末にエタノール:水＝７:1（w/w）混合液を添加し造粒した。造粒物を、乾燥機（送風定温乾燥機、EYELA）を使用し乾燥し、1mmメッシュの篩を通し整粒した。整粒末にカルメロース 1.2g、ケイ酸カルシウム 0.05gおよびステアリン酸マグネシウム 0.1gを添加し混合した。この混合物170mgを採取し、圧縮成形性測定装置（Tabflex、岡田精工）を用いて製錠し、化合物Ａを85mg含有する重量170mg、直径7.5mmの錠剤を得た。
実施例１４
化合物Ａ 5.0g、ポピドン 0.3g、クロスカルメロースナトリウム 1.5g、酸化マグネシウム 0.3gおよびマンニトール 1.55gを乳鉢で混合した。混合末にエタノール:水＝７:1（w/w）混合液を添加し造粒した。造粒物を、乾燥機（送風定温乾燥機、EYELA）を使用し乾燥し、1mmメッシュの篩を通し整粒した。整粒末にカルメロース 1.2g、ケイ酸カルシウム 0.05gおよびステアリン酸マグネシウム 0.1gを添加し混合した。この混合物170mgを採取し、圧縮成形性測定装置（Tabflex、岡田精工）を用いて製錠し、化合物Ａを85mg含有する重量170mg、直径7.5mmの錠剤を得た。
実施例１５
化合物Ａ 5.0g、ポピドン 0.3g、クロスカルメロースナトリウム 1.5g、酸化マグネシウム 0.5gおよびマンニトール 1.35gを乳鉢で混合した。混合末にエタノール:水＝７:1（w/w）混合液を添加し造粒した。造粒物を、乾燥機（送風定温乾燥機、EYELA）を使用し乾燥し、1mmメッシュの篩を通し整粒した。整粒末にカルメロース 1.2g、ケイ酸カルシウム 0.05gおよびステアリン酸マグネシウム 0.1gを添加し混合した。この混合物170mgを採取し、圧縮成形性測定装置（Tabflex、岡田精工）を用いて製錠し、化合物Ａを85mg含有する重量170mg、直径7.5mmの錠剤を得た。
実施例１６
化合物Ａ 5.0g、ポピドン 0.3g、クロスカルメロースナトリウム 1.5g、水酸化ナトリウム 0.05gおよびマンニトール 1.8gを乳鉢で混合した。混合末にエタノール:水＝７:1（w/w）混合液を添加し造粒した。造粒物を、乾燥機（送風定温乾燥機、EYELA）を使用し乾燥し、1mmメッシュの篩を通し整粒した。整粒末にカルメロース 1.2g、ケイ酸カルシウム 0.05gおよびステアリン酸マグネシウム 0.1gを添加し混合した。この混合物170mgを採取し、圧縮成形性測定装置（Tabflex、岡田精工）を用いて製錠し、化合物Ａを85mg含有する重量170mg、直径7.5mmの錠剤を得た。
実施例１７
化合物Ａ 5.0g、ポピドン 0.3g、クロスカルメロースナトリウム 1.5g、水酸化ナトリウム 0.1gおよびマンニトール 1.75gを乳鉢で混合した。混合末にエタノール:水＝７:1（w/w）混合液を添加し造粒した。造粒物を、乾燥機（送風定温乾燥機、EYELA）を使用し乾燥し、1mmメッシュの篩を通し整粒した。整粒末にカルメロース 1.2g、ケイ酸カルシウム 0.05gおよびステアリン酸マグネシウム 0.1gを添加し混合した。この混合物170mgを採取し、圧縮成形性測定装置（Tabflex、岡田精工）を用いて製錠し、化合物Ａを85mg含有する重量170mg、直径7.5mmの錠剤を得た。
比較例２
化合物Ａ 5.0g、ポピドン 0.3g、クロスカルメロースナトリウム 1.5g、およびマンニトール 1.85gを乳鉢で混合した。混合末にエタノール:水＝７:1（w/w）混合液を添加し造粒した。造粒物を、乾燥機（送風定温乾燥機、EYELA）を使用し乾燥し、1mmメッシュの篩を通し整粒した。整粒末にカルメロース 1.2g、ケイ酸カルシウム 0.05gおよびステアリン酸マグネシウム 0.1gを添加し混合した。この混合物170mgを採取し、圧縮成形性測定装置（Tabflex、岡田精工）を用いて製錠し、化合物Ａを85mg含有する重量170mg、直径7.5mmの錠剤を得た。
試験例２
上記の実施例及び比較例で製造した錠剤を開放下、温度60℃、相対湿度75%の条件で6日間保存し、錠剤中の化合物Aの残存量を、高速液体クロマトグラフィー法（HPLC）を用いて測定した。その結果を表に示した。
HPLC条件：
検出器；紫外吸光光度計(測定波長：287nm)
カラム；内径4.6mm、長さ15cmのステンレス管に3μmの液体クロマトグラフィー用オクチル化シリカゲルを充填したもの（CAPCELL PAK C8 DD、資生堂）
カラム温度；45℃
移動相；A相：30mM 酢酸アンモニウム溶液/アセトニトリル(900:100 v/v)
B相：30mM 酢酸アンモニウム溶液/アセトニトリル(100:900 v/v)
流量；1.0mL/分
グラジェント条件；
Figure 2007097386
注入量：10μL
サンプルラック温度；15℃
分析時間；60分
Figure 2007097386
表から示される通り、酸化マグネシウムもしくは水酸化ナトリウムを化合物Ａに対し2%以上配合することにより化合物Ａの残存率が向上した。
本発明によれば、抗真菌作用を有するアゾール系化合物を含有する安定な医薬組成物を得ることができる。本発明に係る医薬組成物は、生体への吸収がよく、優れた抗真菌作用を発揮することができる。また、本発明によれば、安定な錠剤、顆粒剤、カプセル剤等を製造できるため、容易に服用可能な抗真菌薬を全身投与することが可能になり、深在性真菌症等の各種真菌症治療薬として有用である。

Claims (17)

  1. 酸に不安定なアゾール系化合物又はその薬理学的に許容され得る塩と、
    塩基性物質と、
    を含有する医薬組成物。
  2. 前記アゾール系化合物が、トリアゾール系化合物である請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記トリアゾール系化合物が、
    （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル ジハイドロジェンフォスフェート、
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ビス（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロピル ジハイドロジェンフォスフェート、
    ４−［（アセチルオキシ）メチル］−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾリル−１−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリウム クロリド、
    ４−［［［Ｎ−メチル−Ｎ−３−［（メチルアミノ）アセトキシメチル］ピリジン−２−イル］カルバモイロキシ］エタン−１−イル］−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］ブチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イウム クロリド ハイドロクロリド、
    ［２−［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル］オキシ］メチル ジハイドロジェンフォスフェート、及び
    これらの薬理学的に許容され得る塩からなる群から選択される少なくとも１種である請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 前記２−［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル］オキシ］メチル ジハイドロジェンフォスフェートの薬理学的に許容され得る塩が、
    ［２−［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル］オキシ］メチル ジハイドロジェンフォスフェート モノリジン塩、又は
    ［２−［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）プロピル］オキシ］メチル ジハイドロジェンフォスフェート ジリジン塩である請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 前記塩基性物質が、無機塩基、有機塩基、塩基性アミノ酸又は塩基性高分子である請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 前記塩基性物質が、１％水溶液又は１％水懸濁液としたときにｐＨが８．０以上を示す請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 前記塩基性物質が、１％水溶液又は１％水懸濁液としたときにｐＨが１０．０以上を示す請求項５に記載の医薬組成物。
  8. 前記無機塩基が、金属酸化物若しくは金属水酸化物、又はこれらの混合物若しくはこれらの複合体である請求項５〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 前記無機塩基が、炭酸水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、水酸化マグネシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化バリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの共沈物、水酸化アルミニウムと炭酸マグネシウムと炭酸カルシウムの共沈物、及び水酸化アルミニウムと炭酸水素ナトリウムの共沈物からなる群から選択される少なくとも１種である請求項５〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 前記無機塩基が、炭酸水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酸化カルシウム、及びケイ酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも１種である請求項５〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 前記無機塩基が、炭酸水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリム、及びケイ酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも１種である請求項５〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 前記有機塩基が、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、クエン酸三ナトリウム、安息香酸ナトリウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、及びメグルミンからなる群から選択される少なくとも１種である請求項５に記載の医薬組成物。
  13. 前記塩基性アミノ酸が、リジン、オルニチン、ヒスチジン、及びアルギニンからなる群から選択される少なくとも１種である請求項５に記載の医薬組成物。
  14. 前記塩基性高分子が、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、及びエチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種である請求項５に記載の医薬組成物。
  15. 前記医薬組成物が、抗真菌剤である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. アゾール系化合物又はその薬理学的に許容され得る塩と、塩基性物質と、を混合する工程を含む医薬組成物の安定化方法。
  17. アゾール系化合物又はその薬理学的に許容され得る塩と、塩基性物質と、を混合する工程を含む医薬組成物の製造方法。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4981673B2 (ja) * 2005-09-13 2012-07-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 安定性が改善されたクロロメチルフォスフェイト誘導体を含む組成物およびその製造方法
EP2133355A4 (en) * 2007-03-06 2011-12-28 Eisai R&D Man Co Ltd COMPOSITION WITH A CHLOROMETHYPHOSPHATE DERIVATIVE WITH INCREASED STABILITY AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
CN101744778B (zh) * 2010-02-01 2014-10-29 陕西合成药业有限公司 一种注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐的组合物及其制备方法
WO2013157584A1 (ja) * 2012-04-20 2013-10-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 カプセル剤
KR101217851B1 (ko) * 2012-07-16 2013-01-02 (주)아세아항측 영상도화 정확도 및 생산성 개선을 위한 항공촬영영상 화질 개선 시스템
KR101225757B1 (ko) * 2012-09-14 2013-01-24 (주)아세아항측 도화성과 정밀도 향상을 위한 기준점 정보의 영상도화기내 실시간 합성 표출 시스템
KR101219157B1 (ko) * 2012-09-21 2013-01-09 (주)신한항업 디지털 항공이미지를 이용한 영상도화 시스템
KR101224082B1 (ko) * 2012-09-21 2013-01-21 주식회사 미래지중정보 지아이에스 기반 신규데이터에 따른 영상 업데이트 도화시스템
KR101223187B1 (ko) * 2012-09-26 2013-01-17 주식회사 유성 지형지물에 대한 영상이미지를 도화하는 영상도화 합성시스템
CN103864844B (zh) * 2012-12-09 2016-10-05 正大天晴药业集团股份有限公司 一种福司氟康唑的制备方法
CN103304600B (zh) * 2013-03-04 2018-05-25 陕西合成药业股份有限公司 一种伏立康唑磷酸酯三水合物及其制备方法和用途
CN104211731B (zh) * 2013-06-01 2017-05-17 陕西合成药业股份有限公司 一种制备高纯度伏立康唑磷酸酯的方法
IN2013MU02470A (ja) * 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
CN104860992A (zh) * 2014-02-25 2015-08-26 陕西合成药业股份有限公司 一种高纯度福司氟康唑制备方法
CN106546668A (zh) * 2015-09-22 2017-03-29 陕西合成药业股份有限公司 一种分离福司氟康唑或其药用盐有关物质的hplc方法
WO2019106571A1 (en) 2017-11-28 2019-06-06 Roivant Sciences Gmbh Dosing regimens for the treatment of fungal infections

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2035758C (en) * 1990-03-06 2002-04-02 Yataka Murata Antimycotic external imidazole preparations
JPH07103028B2 (ja) * 1990-03-06 1995-11-08 エスエス製薬株式会社 イミダゾール系抗真菌性外用液剤
JP2969475B2 (ja) * 1990-11-29 1999-11-02 北興化学工業株式会社 安定な水和顆粒状農薬
GB9602080D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
JP3108997B2 (ja) 1997-03-31 2000-11-13 武田薬品工業株式会社 アゾール化合物、その製造法および用途
JP2000169372A (ja) 1998-09-29 2000-06-20 Takeda Chem Ind Ltd 抗真菌薬組成物
US6812238B1 (en) * 1999-11-02 2004-11-02 Basilea Pharmaceutica Ag N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
US6448401B1 (en) 2000-11-20 2002-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Process for water soluble azole compounds
US7323572B2 (en) * 2002-07-16 2008-01-29 Pfizer Inc Process for controlling the hydrate mix of a compound
CA2528493C (en) 2003-06-06 2009-01-20 Sankyo Company Limited Medicinal composition containing triazole compound
JP2005015474A (ja) * 2003-06-06 2005-01-20 Sankyo Co Ltd トリアゾール化合物を含有する医薬組成物
JO2691B1 (en) * 2005-05-03 2013-03-03 ايساي آر آند دي مانجمنت كو.، ليمتد Monolysine salts for azole compounds

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