ES2351365T3 - Composición farmacéutica estabilizada. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende: [2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil dihidrogenofosfato, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; y una sustancia básica que es al menos una seleccionada entre el grupo que consiste en hidróxido carbonato de magnesio, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de bario, hidróxido de magnesio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, gel de hidróxido de aluminio secado, óxido de magnesio, óxido de calcio, óxido de bario, silicato de calcio, silicato de magnesio, aluminosilicato de magnesio, metasilicato-aluminato de magnesio, hidrogenofosfato sódico, dihidrogenofosfato sódico, hidrotalcita sintética, un co-precipitado de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio, un co-precipitado de hidróxido de aluminio, carbonato de magnesio y carbonato de calcio, un co-precipitado de hidróxido de aluminio e hidrogenocarbonato sódico, estearato de calcio, estearato sódico, estearil fumarato sódico, citrato trisódico, benzoato sódico, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, tributilamina, diciclohexilmetilamina, N-metilpirrolidina, meglumina, lisina, ornitina, histidina, arginina, copolímero E de metacrilato de aminoalquilo, dietilaminoacetato de polivinil acetal, y etil celulosa.
Description
Composición farmacéutica estabilizada.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que contiene
[2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil
dihidrogenofosfato, o una sal farmacológicamente aceptable del
mismo, que es eficaz en el tratamiento de infecciones fúngicas, y
una sustancia básica.
Ciertos tipos de compuestos basados en azol son
útiles como un agente antifúngico, y se han usado junto con agentes
antifúngicos basados en polienos, fluoropirimidina y candina para
tratar infecciones fúngicas. Los agentes antifúngicos basados en
azol inhiben lanosterol 14\alpha-desmetilasa y
suprimen la síntesis de ergoesterol y, por lo tanto, se cree que
provocan el deterioro de la función de la membrana celular en los
hongos. Los ejemplos de agentes antifúngicos basados en azol
conocidos pueden incluir miconazol, quetoconazol, itraconazol,
fluconazol, voriconazol, posaconazol, ravuconazol (véase el
Documento que no es de Patente 1, por ejemplo), y similares, y
estos fármacos pueden usarse no sólo por vía tópica, sino también
por administración sistémica (por vía oral o por inyección). Por lo
tanto, estos pueden usarse para tratar y prevenir aspergilosis
invasiva, candidiasis pulmonar, meningitis fúngica y otras micosis
profunda similares.
Se sabe que algunos de estos agentes
antifúngicos basados en azol no se absorben en el tracto intestinal
cuando se toman por vía oral y, por lo tanto, no muestran su efecto.
En vista de esto, se han producido intentos para mejorar la
absorción, convirtiendo el compuesto en un éster (véanse los
Documentos de Patente 1 y 2, por ejemplo) o añadiendo una cadena
lateral (véanse los Documentos de Patente 3, 4 y 5, por
ejemplo).
Documento de Patente 1: Traducción Japonesa
Publicada Nº 2003-520235 de la Publicación
Internacional PCT.
Documento de Patente 2: Traducción Japonesa
Publicada Nº H10-512599 de la Publicación
Internacional PCT.
Documento de Patente 3: Solicitud de Patente
Japonesa Abierta a Inspección Pública Nº
H11-228548.
Documento de Patente 4: Solicitud de Patente
Japonesa Abierta a Inspección Pública Nº
2000-169372.
Documento de Patente 5: Patente de Estados
Unidos Nº 6.812.238.
Documento que No es de Patente 1: Jpn. J. Med.
Mycol., 45 (2), 2004.
En BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS,
PERGAMON, ELSEVIER SCIENCE, vol. 13, páginas
3669-3672, Y. UEDA et al describen la
síntesis de derivados de fosfonooximetilo del azol antifúngico
rabuconazol, en particular
[2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetilpropil]
oxi]metil dihidrogenofosfato.
El documento JP 2004518640 A describe un proceso
para preparar profármacos solubles en agua de compuestos
antifúngicos de triazol que contienen un grupo hidroxilo secundario
o terciario, tales como
[2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil
dihidrogenofosfato, sal sódica.
El documento WO 2006/118351 A1, que representa
la técnica anterior de acuerdo con el Artículo 54(3) de EPC,
describe una composición que comprende
[2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil
dihidrogenofosfato, sal mono-lisina, solvato de
etanol y estearato de magnesio.
El documento JP 2005015474 A describe la
estabilización de composiciones que comprenden
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadien-1-il]-1,3-dioxan-5-il]tio]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol
con hidrotalcita sintética o hidróxido de magnesio.
Sin embargo, modificar el compuesto como en el
caso anterior no es necesariamente favorable desde el punto de
vista de la estabilidad cuando los agentes antifúngicos basados en
azol que han experimentado dicha modificación se formulan y
almacenan. Por lo tanto, un objeto de la presente invención es
proporcionar una composición farmacéutica que permanezca estable
cuando se formulan los agentes antifúngicos basados en azol que han
experimentado dicha modificación.
En vista de esto, y a la luz de la situación
anterior, los inventores realizaron un estudio diligente con objeto
de estabilizar la formulación de los agentes antifúngicos basados en
azol, con lo que perfeccionaron la presente invención tras darse
cuenta de que el agente antifúngico basado en azol específico era
inestable en ácidos.
Específicamente, en un primer aspecto de la
presente invención se proporciona:
[1] una composición farmacéutica que
comprende:
[2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil
dihidrogenofosfato, o una sal farmacológicamente aceptable del
mismo; y
una sustancia básica, que es al menos una
seleccionada entre el grupo que consiste en hidróxido carbonato de
magnesio, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico,
carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de magnesio,
carbonato de calcio, carbonato de bario, hidróxido de magnesio,
hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, hidróxido
de calcio, gel de hidróxido de aluminio secado, óxido de magnesio,
óxido de calcio, óxido de bario, silicato de calcio, silicato de
magnesio, aluminosilicato de magnesio,
metasilicato-aluminato de magnesio,
hidrogenofosfato sódico, dihidrogenofosfato sódico, hidrotalcita
sintética, un co-precipitado de hidróxido de
aluminio e hidróxido de magnesio, un co-precipitado
de hidróxido de aluminio, carbonato de magnesio y carbonato de
calcio, un co-precipitado de hidróxido de aluminio e
hidrogenocarbonato sódico, estearato de calcio, estearato sódico,
estearil fumarato sódico, citrato trisódico, benzoato sódico,
monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, tributilamina,
diciclohexilmetilamina, N-metilpirrolidina,
meglumina, lisina, ornitina, histidina, arginina, copolímero E de
metacrilato de aminoalquilo, dietilaminoacetato de polivinil acetal
y etil celulosa.
[2] la composición farmacéutica de acuerdo con
el punto [1], en la que la sal farmacológicamente aceptable de
2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil
dihidrogenofosfato
es una sal monolisina de [2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil dihidrogenofosfato o una sal dilisina de [2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil dihidrogenofosfato.
es una sal monolisina de [2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil dihidrogenofosfato o una sal dilisina de [2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil dihidrogenofosfato.
[3] la composición farmacéutica de acuerdo con
uno cualquiera de los puntos [1] a [2], en la que la composición
farmacéutica es un agente antifúngico.
En un segundo aspecto de la invención se
proporciona:
[4] un método para estabilizar una composición
farmacéutica, comprendiendo el método la etapa de mezclar una
sustancia básica, como se ha definido anteriormente, con
[2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil
dihidrogenofosfato o una sal farmacológicamente aceptable del
mismo.
En un tercer aspecto de la presente invención se
proporciona:
[5] un proceso para producir una composición
farmacéutica, comprendiendo el proceso la etapa de: mezclar una
sustancia básica con
[2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil
dihidrogenofosfato o una sal farmacológicamente aceptable del
mismo.
De acuerdo con la presente invención, puede
obtenerse una composición farmacéutica estable que contiene
[2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil
dihidrogenofosfato, o una sal farmacológicamente aceptable del
mismo, que tiene una acción antifúngica. La composición
farmacéutica de acuerdo con la presente invención se absorbe bien en
el cuerpo y presenta una acción antifúngica excelente. De acuerdo
con la presente invención, pueden producirse también comprimidos
estables, gránulos, cápsulas y similares, de manera que el agente
antifúngico se puede dar por administración sistémica por un método
fácil.
El significado de los términos, etc. usados en
esta memoria descriptiva y en la presente invención se describirá en
detalle con referencia a las realizaciones etc. de la invención.
La composición farmacéutica de acuerdo con la
presente invención contiene
[2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil
dihidrogenofosfato, o una sal farmacológicamente aceptable del
mismo, que es inestable en ácidos, o una sal farmacológicamente
aceptable del mismo, y una sustancia básica. La expresión
"[2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil
dihidrogenofosfato, o una sal farmacológicamente aceptable del
mismo, que es inestable en ácidos" como se usa en este documento
significa que la proporción residual del compuesto caerá cuando el
compuesto se mezcla y almacena en la formulación en ausencia de la
sustancia básica, mientras que la adición de una sustancia básica
inhibirá la caída de la proporción residual del compuesto.
\newpage
El
[2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil
dihidrogenofosfato representado por la siguiente Fórmula (1) puede
estar en forma racémica, o puede ser formas R, formas
S u otras formas ópticamente activas.
De estos, se prefiere
[(1R,2R)-2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil
dihidrogenofosfato o una sal monolisina o una sal dilisina del
mismo. El compuesto representado por la Fórmula (1) puede
sinterizarse por el método descrito en la Traducción Japonesa
Publicada Nº 2003-520235 de la Publicación
Internacional PCT.
No hay restricciones particulares sobre las
sales de los compuestos anteriores, siempre y cuando sean
farmacológicamente aceptables, aunque los ejemplos de las sales
pueden incluir sales de bases inorgánicas, sales de bases orgánicas
y sales de aminoácidos básicos.
Los ejemplos específicos de sales de bases
inorgánicas pueden incluir sales de metales alcalinos tales como
sales de sodio, sales de potasio y similares; sales de metales
alcalinotérreos, tales como sales de calcio, sales de magnesio y
similares; sales de amonio o similares.
Los ejemplos específicos de sales de bases
orgánicas pueden incluir sales de alquilaminas, tales como
trimetilamina, trietilamina o similares, sales de alcanolaminas,
tales como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina o similares;
sales de aminas heterocíclicas, tales como piridina, picolina o
similares; diciclohexilamina,
N,N'-dibenciletilendiamina y similares.
Los ejemplos específicos de sales de aminoácidos
básicos pueden incluir sales de lisina, ornitina, histidina y
arginina. De estas sales, las mono-, di- y tri sales de aminoácidos
son preferibles, y las sales de monolisina son particularmente
favorables.
Los ejemplos específicos de sustancias básicas
que se usan en la presente invención incluyen bases inorgánicas,
bases orgánicas, aminoácidos básicos y macromoléculas básicas. Dos o
más de estas sustancias básicas pueden usarse también en
combinación. La sustancia básica usada en la presente invención
presenta, preferiblemente, un pH de al menos 7, más preferiblemente
presenta un pH de al menos 8 y aún más preferiblemente un pH de al
menos 10, cuando se prepara en una solución o suspensión acuosa al
1%.
Los ejemplos específicos de bases inorgánicas
incluyen hidróxido carbonato de magnesio, hidrogenocarbonato
potásico, hidrogenocarbonato sódico, carbonato potásico, carbonato
sódico, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de
bario, bicarbonato de magnesio, carbonato de calcio precipitado,
hidróxido de litio, hidróxido potásico, hidróxido sódico, hidróxido
de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de
magnesio-aluminio, gel de hidróxido de aluminio
secado, óxido de magnesio, óxido de calcio, óxido de bario, silicato
de calcio, silicato de magnesio, aluminosilicato de magnesio,
aluminato de magnesio, metasilicato-aluminato de
magnesio, hidrogenofosfato sódico, dihidrogenofosfato sódico,
hidrotalcita sintética, un co-precipitado de
hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio, un
co-precipitado de hidróxido de aluminio, carbonato
de magnesio y carbonato de calcio, y un
co-precipitado de hidróxido de aluminio e
hidrogenocarbonato sódico. Se prefieren hidróxido carbonato de
magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato
sódico, carbonato de calcio, hidrogenocarbonato sódico y silicato
de calcio, y el hidróxido carbonato de magnesio, hidróxido de
magnesio, óxido de magnesio e hidrogenocarbonato sódico son
especialmente favorables.
Los ejemplos específicos de bases orgánicas
incluyen estearato de calcio, estearato sódico, estearil fumarato
sódico, citrato trisódico, benzoato sódico, monoetanolamina,
dietanolamina, trietanolamina, tributilamina,
diciclohexilmetilamina y N-metilpirrolidina. El
estearato de calcio, citrato trisódico y benzoato sódico son
preferibles y el benzoato sódico es especialmente favorable.
Los ejemplos específicos de aminoácidos básicos
incluyen lisina, ornitina, histidina y arginina. La lisina y
arginina son preferibles, y la arginina es especialmente
favorable.
Los ejemplos específicos de macromoléculas
básicas incluyen copolímero E de metacrilato de aminoalquilo,
dietilaminoacetato de polivinil acetal y etil celulosa.
En la composición farmacéutica de acuerdo con la
presente invención, una cantidad en la que está contenida la
sustancia básica es de 0,001 a 1 partes en peso, preferiblemente de
0,01 a 5,0 partes en peso y aún más preferiblemente de 0,02 a 0,25
partes en peso, basado en una parte en peso de
[2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil
dihidrogenofosfato o una sal farmacológicamente aceptable
del mismo.
del mismo.
La composición farmacéutica de acuerdo con la
presente invención puede usarse en forma de agente orales tales
como un comprimido, una cápsula, gránulos, gránulos finos, un polvo,
un líquido, un jarabe, un producto masticable, una gragea o
similares; agentes tópicos tales como una pomada, un gel, una crema,
un emplasto o similares; una inyección, un comprimido sublingual,
un inhalante; gotas para los ojos; un supositorio o cualquier otra
forma. Se prefieren los comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos e
inyecciones.
La composición farmacéutica de acuerdo con la
presente invención puede producirse por cualquier método conocido,
tal como el método analizado en General Guidelines for Preparations,
que figura en la Farmacopea Japonesa; 14ª Edición. Por ejemplo, en
el caso de los gránulos, se añade un excipiente, aglutinante,
disgregante, disolvente, etc. según sea necesario a
2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil
dihidrogenofosfato o una sal farmacológicamente aceptable del
mismo, y se somete a granulación por agitación, granulación por
extrusión, granulación por volteo, granulación en lecho fluidizado,
granulación por pulverización o similares. Como alternativa, agua o
una solución aglutinante de sacarosa, hidroxipropil celulosa,
hidroxipropil metil celulosa o similares pueden pulverizarse sobre
la sustancia central, tal como gránulos esféricos de azúcar
refinado, gránulos esféricos de lactosa/celulosa cristalina,
gránulos esféricos de sacarosa/almidón, celulosa cristalina
granular o similares, mientras se recubren con un polvo que contiene
2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]
oxi]metil dihidrogenofosfato, o una sal farmacológicamente
aceptable del mismo, y aditivos tales como almidón de maíz,
celulosa cristalina, hidroxipropil celulosa, metil celulosa,
polivinilpirrolidona o similares. Los gránulos también pueden
clasificarse por tamaño y pulverizarse.
Un excipiente, aglutinante, disgregante,
lubricante, antioxidante, aromatizante, colorante, esencia, o
similares, puede añadirse según sea necesario a los gránulos
producidos como en el caso anterior y este producto puede
convertirse en comprimidos. También, puede añadirse un excipiente
necesario a la materia prima de
2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil
dihidrogenofosfato, o una sal farmacológicamente aceptable del
mismo, y este producto prepararse directamente en comprimidos.
También, las cápsulas pueden llenarse con los gránulos mencionados
anteriormente o con el producto de adición y mezclando el
excipiente, tal como lactosa, sacarosa, glucosa, almidón, celulosa
microcristalina, regaliz en polvo, manitol, fosfato de calcio,
sulfato de calcio o similares.
Los ejemplos específicos de excipientes pueden
incluir lactosa, sacarosa, glucosa, fructosa, almidón, almidón de
patata, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz,
celulosa cristalina, celulosa microcristalina, regaliz en polvo,
manitol, eritritol, maltitol, sorbitol, trehalosa, anhídrido
silícico, silicato de calcio, hidrogenofosfato sódico, fosfato de
calcio, fosfato de calcio anhidro, sulfato de calcio o
similares.
Los ejemplos específicos de aglutinantes pueden
incluir gelatina, almidón, goma arábiga, goma de tragacanto,
carboximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil
celulosa, polivinilpirrolidona, metil celulosa, almidón
parcialmente \alpha-convertido, almidón
\alpha-convertido, alcohol polivinílico, alginato
sódico, pululano, glicerol o similares.
Los ejemplos específicos de disgregantes pueden
incluir aminoácidos, almidón, almidón de maíz, carbonato de calcio,
carmelosa, carmelosa cálcica, carmelosa sódica, hidroxipropil
celulosa poco sustituida, hidroxipropil almidón, crospovidona o
similares.
Los ejemplos específicos de lubricantes pueden
incluir estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio,
estearil fumarato sódico, talco, Macrogol o similares.
Los ejemplos específicos de antioxidantes pueden
incluir ascorbato sódico, L-cisteína, sulfito
sódico, tocoferol, lecitina de soja o similares.
Los ejemplos específicos de aromatizantes pueden
incluir ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tartárico, ácido
málico, aspartamo, acesulfamo potásico, taumatina, sacarina sódica,
glicirricina dipotásica, glutamato sódico,
5'-inosinato sódico, 5'-guanilato
sódico o similares.
Los ejemplos específicos de colorantes pueden
incluir óxido de titanio, sesquióxido férrico, sesquióxido férrico
amarillo, cochinilla, carmín, riboflavina, Amarillo Alimentario Nº
5, Azul Alimentario Nº 2 o similares.
Los ejemplos específicos de esencias pueden
incluir aceite de limón, aceite de naranja, mentol, aceite de menta
japonesa, borneol, extracto de vainilla o similares.
\newpage
Análogamente, el método conocido puede emplearse
en la producción de un líquido. El ingrediente activo, el compuesto
basado en azol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, se
disuelve en un disolvente tal como agua purificada, etanol o
similares y un tensioactivo, agente anti-espumante o
similares puede añadirse según sea necesario.
Los ejemplos específicos de tensioactivos pueden
incluir Polisorbato 80, un copolímero de polioxietileno y
polioxipropileno, lauril sulfato sódico o similares.
Los ejemplos específicos de agentes
anti-espumantes pueden incluir ésteres de ácido
graso de glicerol, ésteres de ácido graso de sacarosa, ésteres de
ácido graso de sorbitano, trioleato de sorbitano o similares.
La composición farmacéutica de acuerdo con la
presente invención tiene una acción antifúngica excelente contra
hongos del género candida, aspergillus, cryptococcus, tricophyton,
epidermophyton, microsporum, histoplasma, blastomyces, coccidioides
o similares.
La composición farmacéutica de acuerdo con la
presente invención es útil en el tratamiento y prevención de
infecciones fúngicas en animales, particularmente mamíferos, y más
específicamente seres humanos. Por lo tanto, la composición
farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede
administrarse a mamíferos y, particularmente, a seres humanos y,
aunque la dosificación de
2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]
metil dihidrogenofosfato, o una sal farmacológicamente aceptable
del mismo, que es el componente composicional de la misma, variará
con la actividad de las preparaciones individuales, las condiciones,
edades, pesos, etc. del paciente y otras diversas condiciones, en
el caso de administración oral de comprimidos, cápsulas, gránulos,
un polvo, un jarabe o similares, la dosificación es de 10 a 2000
mg/día y, preferiblemente, de 100 a 1000 mg/día; en el caso de un
supositorio, es de 10 a 2000 mg/día y, preferiblemente, de 100 a
1000 mg/día; y en el caso de una inyección, es de 1 a 1000 mg/día y,
preferiblemente, de 10 a 500 mg/día.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se describirá ahora con
mayor detalle dando ejemplos y ejemplos comparativos, aunque estos
son meramente con propósito ilustrativo, y la presente invención no
se limita a los siguientes ejemplos específicos. Una persona experta
en la materia será capaz de realizar la presente invención
realizando diversos cambios a los ejemplos dados a continuación, y
dichos cambios están abarcados por las reivindicaciones de esta
solicitud de patente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
1
17,77 g (0,46 mol) de hidruro sódico al 62% se
pesaron en un matraz de cuatro bocas de 2 l, y 113 ml de
tetrahidrofurano se añadieron en una atmósfera de nitrógeno. La
temperatura del baño se ajustó a -5ºC y después se agitó durante 12
minutos, después de lo cual 113 ml de una solución de
tetrahidrofurano, en la que se habían disuelto 20,44 g (0,80 mol)
de yodo, se añadió gota a gota al mismo. La temperatura del baño se
ajustó a 20ºC y después de agitó durante 78 minutos, después de lo
cual la temperatura del baño se llevó de nuevo a -5ºC y después se
agitó durante 65 minutos. 289 ml de una solución en
tetrahidrofurano, en la que se habían disuelto 70,5 g (0,16 mol) de
4-{2-[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]-1,3-tiazol-4-il}benzonitrilo,
se añadió gota a gota durante un periodo de 16 minutos, después de
lo cual la mezcla de reacción se agitó durante 48 minutos a una
temperatura del baño de -5ºC. Se añadieron 7 ml de una solución de
tetrahidrofurano que contenía 64,36 g de di-terc-butil
clorometil fosfato, la temperatura del baño se ajustó a 20ºC y
después se agitó durante una noche. La temperatura del baño se
ajustó después a -5ºC para enfriar el sistema, después de lo cual
se añadieron 529 ml de terc-butil metil éter, que contenía
3,2 g de ácido fosfórico, gota a gota durante un periodo de 24
minutos. Después de 90 minutos de agitación, se añadieron 352 ml de
agua, después se añadieron otros 352 ml de agua y ocurrió la
separación del líquido. Este producto se lavó después con 704 ml de
una solución acuosa de NaOH al 2%, solución salina y después agua,
después de lo cual se añadieron 3,20 g de
N-metilmorfolina a la capa orgánica separada, y este
producto se concentró a presión
reducida, a una temperatura del baño de 30ºC, que dio 196 g (peso neto contenido de 100 g) del compuesto del título.
reducida, a una temperatura del baño de 30ºC, que dio 196 g (peso neto contenido de 100 g) del compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
2
Se disolvieron 196 g (0,15 mol) de
di-terc-butil-{[(1R,2R)-2-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil}oxi]metil
fosfato bruto, obtenido en el Ejemplo de Producción 1, en 161 ml de
metanol, y la mezcla se enfrió a una temperatura del baño de -20ºC.
Se añadieron 250 ml de ácido clorhídrico concentrado, gota a gota,
durante un periodo de 21 minutos, se permitió que la mezcla de
reacción reaccionara durante 4 horas a 0ºC y este producto se añadió
a una mezcla de 700 ml de acetato de etilo y 1795 ml de una
solución acuosa de 264 g de K_{2}HPO_{4} y 542 g de
Na_{2}HPO_{4} dodecahidrato. La capa superior se retiró por
decantación y se lavó con 1 l de solución salina, y después se
extrajo dos veces con 1030 ml de K_{3}PO_{4} acuoso al 10%. La
capa de extracción de K_{3}PO_{4} se transfirió a un matraz de
3 l, se añadieron 570 ml de acetato de butilo a la misma y se
añadieron 210 ml de una solución acuosa de HCl 5 N, gota a gota,
mientras se agitaba. El pH de la capa acuosa aquí era 2,8. La capa
orgánica se lavó después con 570 ml de solución salina al 5%. Se
añadieron 89 ml de una solución acuosa, en la que se habían
disuelto 30,82 g de lisina, y la capa inferior se retiró por
separación. Se añadieron 111 ml de etanol a la capa de extracción de
lisina acuosa, y se añadieron 41 ml de ácido acético a la misma.
Después, 337 ml de etanol, 38 ml de agua y 14 ml de ácido acético se
añadieron a la misma, y este producto se transfirió a un matraz de
3 l. Se añadieron 1345 ml de etanol, después se añadieron 400 mg de
cristales de siembra al mismo y el sistema se agitó durante 6 horas
a 40ºC, después de lo cual la mezcla se agitó durante 60 horas, con
la temperatura del baño ajustada a 25ºC, y los cristales producidos
de esta manera se retiraron por filtración. Los cristales se lavaron
con 160 ml de etanol y se secaron durante 2 horas a una temperatura
del baño de 50ºC, lo que dio 64,5 g (rendimiento del 58%) del
compuesto del título como un solvato de etanol, en forma de
cristales blanco-amarillentos.
^{1}H-NMR (D_{2}O, 400 MHz)
5: 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,51 (m, 2H),
1,75 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 3,05 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,68 (c, J = 7
Hz, 2H), 3,78 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,85 (c, J = 7 Hz, 1H), 5,10 (d, J
= 16 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 8, 6 Hz, 1H),
5,41 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 7,15 (m, 1H),
7,57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,89
(s, 1H), 8,70 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 0,2 g de hidróxido carbonato de
magnesio con 1,0 g de la sal monolisina de
[2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil}-oxi]metil
dihidrogenofosfato obtenida en el Ejemplo de Producción 2 (en lo
sucesivo en este documento, denominado simplemente "compuesto
A") y 0,8 g de manitol secado por pulverización (Parteck M200 de
Merck). Se pesaron 200 mg de esta mezcla, los comprimidos se
produjeron usando un analizador de la capacidad de moldeo por
compresión (Tabflex de Okada Seiko), que dio comprimidos con un
peso de 200 mg y un diámetro de 11,3 mm y que contenía 10 mg del
compuesto A.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 0,2 g de hidróxido de magnesio con
1,0 g del compuesto A y 0,8 g de manitol secado por pulverización
(Parteck M200 de Merck). Se pesaron 200 mg de esta mezcla, y los
comprimidos se produjeron usando un analizador de la capacidad de
moldeo por compresión (Tabflex de Okada Seiko), que dio comprimidos
con un peso de 200 mg y un diámetro de 11,3 mm, y que contenían 100
mg del compuesto A.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 0,2 g de óxido de magnesio con 1,0
g del compuesto A y 0,8 g de manitol secado por pulverización
(Parteck M200 de Merck). Se pesaron 200 mg de esta mezcla, y los
comprimidos se produjeron usando un analizador de la capacidad de
moldeo por compresión (Tabflex de Okada Seiko), que dio comprimidos
con un peso de 200 mg y un diámetro de 11,3 mm, y que contenían 100
mg del compuesto A.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 0,2 g de carbonato sódico con 1,0 g
del compuesto A y 0,8 g de manitol secado por pulverización (Parteck
M200 de Merck). Se pesaron 200 mg de esta mezcla, y los comprimidos
se produjeron usando un analizador de la capacidad de moldeo por
compresión (Tabflex de Okada Seiko), que dio comprimidos con un peso
de 200 mg y un diámetro de 11,3 mm, y que contenían 100 mg del
compuesto A.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 0,2 g de hidrogenocarbonato sódico
con 1,0 g del compuesto A y 0,8 g de manitol secado por
pulverización (Parteck M200 de Merck). Se pesaron 200 mg de esta
mezcla, y los comprimidos se produjeron usando un analizador de la
capacidad de moldeo por compresión (Tabflex de Okada Seiko), que dio
comprimidos con un peso de 200 mg y un diámetro de 11,3 mm, y que
contenían 100 mg del compuesto A.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 0,2 g de silicato de calcio con 1,0
g del compuesto A y 0,8 g de manitol secado por pulverización
(Parteck M200 de Merck). Se pesaron 200 mg de esta mezcla, y los
comprimidos se produjeron usando un analizador de la capacidad de
moldeo por compresión (Tabflex de Okada Seiko), que dio comprimidos
con un peso de 200 mg y un diámetro de 11,3 mm, y que contenían 100
mg del compuesto A.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 0,2 g de de carbonato de calcio con
1,0 g del compuesto A y 0,8 g de manitol secado por pulverización
(Parteck M200 de Merck). Se pesaron 200 mg de esta mezcla, y los
comprimidos se produjeron usando un analizador de la capacidad de
moldeo por compresión (Tabflex de Okada Seiko), que dio comprimidos
con un peso de 200 mg y un diámetro de 11,3 mm, y que contenían 100
mg del compuesto A.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 0,2 g de arginina con 1,0 g del
compuesto A y 0,8 g de manitol secado por pulverización (Parteck
M200 de Merck). Se pesaron 200 mg de esta mezcla, y los comprimidos
se produjeron usando un analizador de la capacidad de moldeo por
compresión (Tabflex de Okada Seiko), que dio comprimidos con un peso
de 200 mg y un diámetro de 11,3 mm, y que contenían 100 mg del
compuesto A.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 0,2 g de estearato de calcio con
1,0 g del compuesto A y 0,8 g de manitol secado por pulverización
(Parteck M200 de Merck). Se pesaron 200 mg de esta mezcla, y los
comprimidos se produjeron usando un analizador de la capacidad de
moldeo por compresión (Tabflex de Okada Seiko), que dio comprimidos
con un peso de 200 mg y un diámetro de 11,3 mm, y que contenían 100
mg del compuesto A.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 0,2 g de citrato trisódico con 1,0
g del compuesto A y 0,8 g de manitol secado por pulverización
(Parteck M200 de Merck). Se pesaron 200 mg de esta mezcla, y los
comprimidos se produjeron usando un analizador de la capacidad de
moldeo por compresión (Tabflex de Okada Seiko), que dio comprimidos
con un peso de 200 mg y un diámetro de 11,3 mm, y que contenían 100
mg del compuesto A.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 0,2 g de benzoato sódico con 1,0 g
del compuesto A y 0,8 g de manitol secado por pulverización (Parteck
M200 de Merck). Se pesaron 200 mg de esta mezcla, y los comprimidos
se produjeron usando un analizador de la capacidad de moldeo por
compresión (Tabflex de Okada Seiko), que dio comprimidos con un peso
de 200 mg y un diámetro de 11,3 mm, y que contenían 100 mg del
compuesto A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
1
Se mezclaron 1,0 g del compuesto A y 1,0 g de
manitol secado por pulverización (Parteck M200 de Merck). Se pesaron
200 mg de esta mezcla, y los comprimidos se produjeron usando un
analizador de la capacidad de moldeo por compresión (Tabflex de
Okada Seiko), que dio comprimidos con un peso de 200 mg y un
diámetro de 11,3 mm, y que contenían 100 mg del compuesto A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ensayo
1
Los comprimidos producidos en los Ejemplos 1 a
12 y en el Ejemplo Comparativo 1 se almacenaron durante 1 semana en
un recipiente abierto, a una temperatura de 60ºC y una humedad
relativa del 75%, y la cantidad de compuesto A que quedaba en los
comprimidos se midió por cromatografía liquida de alto rendimiento
(HPLC). Estos resultados se dan en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Detector: absortiómetro de UV (longitud de onda
de la medición: 282 nm).
Columna: un tubo de acero inoxidable con un
diámetro interno de 4,6 mm y una longitud de 5 cm, relleno con gel
de sílice octadecilsililada para cromatografía líquida de 3 \mum
(L-Columna ODS (Chemical Evaluation and Research
Institute)).
Temperatura de la columna: 40ºC.
Fase móvil: Fase A: acetato amónico 30 mM.
\hskip1.65cmFase B: acetonitrilo.
Flujo: 1,5 ml/minuto.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cantidad inyectada: 5 \mul.
Temperatura de la gradilla de muestras:
20ºC.
Tiempo de análisis: 17 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 1, la adición de las
diversas sustancias básicas aumentaba claramente el porcentaje en el
que permanecía el compuesto A. Es decir, cuando se formulaba el
compuesto A, podía producirse una composición farmacéutica con
estabilidad durante el almacenamiento mejorada.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 1275 g del compuesto A, 255,0 g de
silicato de calcio, 127,5 g de croscarmelosa sódica, 255,0 g de
óxido de magnesio y 331,5 g de manitol en un granulador de alta
cizalla (Super Mixer de Kawata). Una mezcla 7:1 (p/p) de etanol y
agua se añadió a esta mezcla en polvo, y esta mezcla se granuló. Los
gránulos se secaron en una secadora de bandeja (fabricada por
Powrex) y se clasificaron por tamaño con un molino fijado a un
tamiz (Power Mill de Showa Giken). Se añadieron 255,0 g de
croscarmelosa sódica y 51,0 g de estearato de magnesio al polvo de
tamaño clasificado y los componentes se mezclaron con una mezcladora
rotatoria (mezcladora de volteo). El polvo mezclado se puso en una
máquina de formación de comprimidos
(HT-CVX-SS II de Hata Iron Works) y
se obtuvieron comprimidos no recubiertos. A estos comprimidos no
recubiertos se les dio un recubrimiento con película, mediante un
método convencional, usando una máquina de recubrimiento con
película (Hicoater Labo de Freund).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 5,0 g del compuesto A, 0,3 g de
popidona, 1,5 g de croscarmelosa sódica, 0,1 g de óxido de magnesio
y 1,75 g de manitol en un mortero. Una mezcla 7:1 (p/p) de etanol y
agua se añadió a esta mezcla en polvo y esta mezcla se granuló. Los
gránulos se secaron en una secadora de aire forzado a temperatura
constante (de Eyela) y se hicieron pasar a través de un tamiz de
malla 1 mm para clasificar por tamaño las partículas. Se añadieron
1,2 g de carmelosa, 0,05 g de silicato de calcio y 0,1 g de
estearato de magnesio al polvo de tamaño clasificado y se
mezclaron. Se recogieron 170 mg de esta mezcla y se pusieron en un
analizador de la capacidad de moldeo por compresión (Tabflex de
Okada Seiko), lo que dio comprimidos con un peso de 170 mg y un
diámetro de 7,5 mm, que contenían 85 mg del compuesto A.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 5,0 g del compuesto A, 0,3 g de
popidona, 1,5 g de croscarmelosa sódica, 0,3 g de óxido de magnesio
y 1,5 g de manitol en un mortero. Una mezcla 7:1 (p/p) de etanol y
agua se añadió a esta mezcla en polvo y esta mezcla se granuló. Los
gránulos se secaron en una secadora de aire forzado a temperatura
constante (de Eyela) y se hicieron pasar a través de un tamiz de
malla 1 mm para clasificar por tamaño las partículas. Se añadieron
1,2 g de croscarmelosa, 0,05 g de silicato de calcio y 0,1 g de
estearato de magnesio al polvo de tamaño clasificado y se
mezclaron. Se recogieron 170 mg de esta mezcla y se pusieron en un
analizador de la capacidad de moldeo por compresión (Tabflex de
Okada Seiko), lo que dio comprimidos con un peso de 170 mg y un
diámetro de 7,5 mm, que contenían 85 mg del compuesto A.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 5,0 g del compuesto A, 0,3 g de
popidona, 1,5 g de croscarmelosa sódica, 0,5 g de óxido de magnesio
y 1,35 g de manitol en un mortero. Una mezcla 7:1 (p/p) de etanol y
agua se añadió a esta mezcla en polvo y esta mezcla se granuló. Los
gránulos se secaron en una secadora de aire forzado a temperatura
constante (de Eyela) y se hicieron pasar a través de un tamiz de
malla 1 mm para clasificar por tamaño las partículas. Se añadieron
1,2 g de croscarmelosa, 0,05 g de silicato de calcio y 0,1 g de
estearato de magnesio al polvo de tamaño clasificado y se
mezclaron. Se recogieron 170 mg de esta mezcla y se pusieron en un
analizador de la capacidad de moldeo por compresión (Tabflex de
Okada Seiko), lo que dio comprimidos con un peso de 170 mg y un
diámetro de 7,5 mm, que contenían 85 mg del compuesto A.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 5,0 g del compuesto A, 0,3 g de
popidona, 1,5 g de croscarmelosa sódica, 0,05 g de óxido de magnesio
y 1,8 g de manitol en un mortero. Una mezcla 7:1 (p/p) de etanol y
agua se añadió a esta mezcla en polvo y esta mezcla se granuló. Los
gránulos se secaron en una secadora de aire forzado a temperatura
constante (de Eyela) y se hicieron pasar a través de un tamiz de
malla 1 mm para clasificar por tamaño las partículas. Se añadieron
1,2 g de croscarmelosa, 0,05 g de silicato de calcio y 0,1 g de
estearato de magnesio al polvo de tamaño clasificado y se
mezclaron. Se recogieron 170 mg de esta mezcla y se pusieron en un
analizador de la capacidad de moldeo por compresión (Tabflex de
Okada Seiko), lo que dio comprimidos con un peso de 170 mg y un
diámetro de 7,5 mm, que contenían 85 mg del compuesto A.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 5,0 g del compuesto A, 0,3 g de
popidona, 1,5 g de croscarmelosa sódica, 0,1 g de óxido de magnesio
y 1,5 g de manitol en un mortero. Una mezcla 7:1 (p/p) de etanol y
agua se añadió a esta mezcla en polvo y esta mezcla se granuló. Los
gránulos se secaron en una secadora de aire forzado a temperatura
constante (de Eyela) y se hicieron pasar a través de un tamiz de
malla 1 mm para clasificar por tamaño las partículas. Se añadieron
1,2 g de croscarmelosa, 0,05 g de silicato de calcio y 0,1 g de
estearato de magnesio al polvo de tamaño clasificado y se
mezclaron. Se recogieron 170 mg de esta mezcla y se pusieron en un
analizador de la capacidad de moldeo por compresión (Tabflex de
Okada Seiko), lo que dio comprimidos con un peso de 170 mg y un
diámetro de 7,5 mm, que contenían 85 mg del compuesto A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
2
Se mezclaron 5,0 g del compuesto A, 0,3 g de
popidona, 1,5 g de croscarmelosa sódica, y 1,85 g de manitol en un
mortero. Una mezcla 7:1 (p/p) de etanol y agua se añadió a esta
mezcla en polvo y esta mezcla se granuló. Los gránulos se secaron
en una secadora de aire forzado a temperatura constante (de Eyela) y
se hicieron pasar a través de un tamiz de malla 1 mm para
clasificar por tamaño las partículas. Se añadieron 1,2 g de
croscarmelosa, 0,05 g de silicato de calcio y 0,1 g de estearato de
magnesio al polvo de tamaño clasificado y se mezclaron. Se
recogieron 170 mg de esta mezcla y se pusieron en un analizador de
la capacidad de moldeo por compresión (Tabflex de Okada Seiko), lo
que dio comprimidos con un peso de 170 mg y un diámetro de 7,5 mm,
que contenían 85 mg del compuesto A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ensayo
2
Los comprimidos producidos en los ejemplos
anteriores y en los ejemplos comparativos se almacenaron durante 6
días en un recipiente abierto, a una temperatura de 60ºC y una
humedad relativa del 75%, y la cantidad de compuesto A que quedaba
en los comprimidos se midió mediante cromatografía liquida de alto
rendimiento (HPLC). Estos resultados se dan en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Detector: absortiómetro de UV (longitud de onda
de la medición: 287 nm).
Columna: un tubo de acero inoxidable con un
diámetro interno de 4,6 mm y una longitud de 15 cm, relleno con gel
de sílice octilado para cromatografía líquida de 3 \mum (Capcell
Pak C8 DD de Shiseido).
Temperatura de la columna: 45ºC.
Fase móvil: Fase A: solución de acetato de
amonio 30 mM/acetonitrilo (900:100 v/v).
\hskip1.65cmFase B: solución de acetato de amonio 30 mM/acetonitrilo (100:900 v/v).
Flujo: 1,0 ml/minuto.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cantidad inyectada : 10 \mul.
Temperatura de la gradilla de muestras:
15ºC.
Tiempo de análisis: 60 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 4, la adición de
óxido de magnesio o hidróxido sódico en una cantidad de al menos el
2,0%, basado en el compuesto A, aumentaba el porcentaje en el que
permanecía el compuesto A.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la presente invención, puede
obtenerse una composición farmacéutica estable que contiene
[2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil
dihidrogenofosfato, o una sal farmacológicamente aceptable del
mismo, que tiene actividad antifúngica. La composición farmacéutica
de acuerdo con la presente invención se absorbe bien en el cuerpo, y
presenta una acción antifúngica. Además, de acuerdo con la presente
invención, pueden producirse comprimidos estables, gránulos,
cápsulas y similares, de manera que un agente antifúngico puede
darse por administración sistémica, por un método fácil, y es útil
como agente terapéutico para diversas micosis, tales como micosis
profunda.
Claims (5)
1. Una composición farmacéutica que
comprende:
[2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil
dihidrogenofosfato, o una sal farmacológicamente aceptable del
mismo; y
una sustancia básica que es al menos una
seleccionada entre el grupo que consiste en hidróxido carbonato de
magnesio, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico,
carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de magnesio,
carbonato de calcio, carbonato de bario, hidróxido de magnesio,
hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, hidróxido
de calcio, gel de hidróxido de aluminio secado, óxido de magnesio,
óxido de calcio, óxido de bario, silicato de calcio, silicato de
magnesio, aluminosilicato de magnesio,
metasilicato-aluminato de magnesio, hidrogenofosfato
sódico, dihidrogenofosfato sódico, hidrotalcita sintética, un
co-precipitado de hidróxido de aluminio e hidróxido
de magnesio, un co-precipitado de hidróxido de
aluminio, carbonato de magnesio y carbonato de calcio, un
co-precipitado de hidróxido de aluminio e
hidrogenocarbonato sódico, estearato de calcio, estearato sódico,
estearil fumarato sódico, citrato trisódico, benzoato sódico,
monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, tributilamina,
diciclohexilmetilamina, N-metilpirrolidina,
meglumina, lisina, ornitina, histidina, arginina, copolímero E de
metacrilato de aminoalquilo, dietilaminoacetato de polivinil acetal,
y etil celulosa.
\vskip1.000000\baselineskip
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en al que la sal farmacológicamente aceptable de
2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil
dihidrogenofosfato es una sal de monolisina de
[2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil
dihidrogenofosfato o una sal de dilisina de
[2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil
dihidrogenofosfato.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en la que la composición farmacéutica es un
agente antifúngico.
4. Un método para estabilizar una composición
farmacéutica, comprendiendo el método la etapa de:
mezclar
[2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil
dihidrogenofosfato, o una sal farmacológicamente aceptable del
mismo, con una sustancia básica que es al menos una seleccionada
entre el grupo que consiste en hidróxido carbonato de magnesio,
hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, carbonato
potásico, carbonato sódico, carbonato de magnesio, carbonato de
calcio, carbonato de bario, hidróxido de magnesio, hidróxido sódico,
hidróxido potásico, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, gel de
hidróxido de aluminio secado, óxido de magnesio, óxido de calcio,
óxido de bario, silicato de calcio, silicato de magnesio,
aluminosilicato de magnesio, metasilicato-aluminato
de magnesio, hidrogenofosfato sódico, dihidrogenofosfato sódico,
hidrotalcita sintética, un co-precipitado de
hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio, un
co-precipitado de hidróxido de aluminio, carbonato
de magnesio y carbonato de calcio, un co-precipitado
de hidróxido de aluminio e hidrogenocarbonato sódico, estearato de
calcio, estearato sódico, estearil fumarato sódico, citrato
trisódico, benzoato sódico, monoetanolamina, dietanolamina,
trietanolamina, tributilamina, diciclohexilmetilamina,
N-metilpirrolidina, meglumina, lisina, ornitina,
histidina, arginina, copolímero E de metacrilato de aminoalquilo,
dietilaminoacetato de polivinil acetal, y etil celulosa.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un proceso para producir una composición
farmacéutica, comprendiendo el proceso la etapa de:
mezclar
[2-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)propil]oxi]metil
dihidrogenofosfato, o una sal farmacológicamente aceptable del
mismo, con una sustancia básica que es al menos una seleccionada
entre el grupo que consiste en hidróxido carbonato de magnesio,
hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, carbonato
potásico, carbonato sódico, carbonato de magnesio, carbonato de
calcio, carbonato de bario, hidróxido de magnesio, hidróxido sódico,
hidróxido potásico, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, gel de
hidróxido de aluminio secado, óxido de magnesio, óxido de calcio,
óxido de bario, silicato de calcio, silicato de magnesio,
aluminosilicato de magnesio, metasilicato-aluminato
de magnesio, hidrogenofosfato sódico, dihidrogenofosfato sódico,
hidrotalcita sintética, un co-precipitado de
hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio, un
co-precipitado de hidróxido de aluminio, carbonato
de magnesio y carbonato de calcio, un co-precipitado
de hidróxido de aluminio e hidrogenocarbonato sódico, estearato de
calcio, estearato sódico, estearil fumarato sódico, citrato
trisódico, benzoato sódico, monoetanolamina, dietanolamina,
trietanolamina, tributilamina, diciclohexilmetilamina,
N-metilpirrolidina, meglumina, lisina, ornitina,
histidina, arginina, copolímero E de metacrilato de aminoalquilo,
dietilaminoacetato de polivinil acetal, y etil celulosa.
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