KR20080104323A - 안정화 의약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항진균약으로서 유용하고 안정한 아졸계 화합물을 포함하는 의약 조성물을 제공한다. 본 발명에 따르면, 산에 불안정한 아졸계 화합물에, 탄산수산화마그네슘, 트리에틸아민, 아르기닌 등의 염기성 물질을 배합함으로써, 상기 과제를 해결할 수 있다. 상기 의약 조성물은 제조, 보관 중에 온도, 습도 등의 조건이 변화하더라도 화합물이 분해되지 않고 안정하다. 또한, 경구제, 주사제로 함으로써, 전신 투여가 가능하기 때문에, 심재성 진균증의 치료약으로서 유용하다.
아졸계 화합물, 트리아졸계 화합물, 염기성 물질

Description

안정화 의약 조성물{STABILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은 아졸계 화합물과 염기성 물질을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 진균 감염증의 치료에 유효한 트리아졸계 화합물과 염기성 물질을 함유하는 안정한 의약 조성물에 관한 것이다.
어느 종류의 아졸계 화합물은 항진균제로서 유용하여, 폴리엔계, 플루오로피리미딘계 및 칸딘계의 항진균약과 함께 진균 감염증의 치료제로서 사용되고 있다. 아졸계 항진균약은 라노스테롤 14α-디메틸라아제를 저해하고, 에르고스테롤의 합성을 억제하기 때문에, 진균의 세포막 기능 장해를 일으킨다고 생각되고 있다. 아졸계의 항진균약으로서는, 예를 들면 미코나졸, 케토코나졸, 이트라코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 라부코나졸(예를 들면, 하기 비특허 문헌 1 참조) 등이 알려져 있고, 이들 약제는 외용뿐만 아니라 경구 또는 주사에 의한 전신 투여가 가능하다. 그 때문에, 침습성 폐아스페르길루스증, 폐칸디다증, 진균성 수막염 등의 심재성 진균증의 치료·예방에 사용되고 있다.
이들 아졸계 항진균약 중에는 경구 투여하더라도 소화관으로부터 흡수되지 않아 효과를 발휘할 수 없는 것이 있다고 알려져 있다. 따라서, 화합물을 에스테르체로 하거나(예를 들면, 하기 특허 문헌 1, 2 참조), 측쇄를 부가(예를 들면, 하 기 특허 문헌 3, 4, 5 참조)하여 흡수를 개선하는 시도가 이루어지고 있다.
특허 문헌 1: 일본 특허 공표 제2003-520235호
특허 문헌 2: 일본 특허 공표 (평)10-512599호 공보
특허 문헌 3: 일본 특허 공개 (평)11-228548호 공보
특허 문헌 4: 일본 특허 공개 제2000-169372호
특허 문헌 5: US6812238
비특허 문헌 1: Jpn., J., Med., Mycol., 45(2), 2004
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
그러나, 상술한 바와 같이 화합물을 수식(修飾)하면, 이러한 수식을 받은 아졸계 항진균약을 제제화하여 보존하는 안정성 측면에서는 반드시 바람직한 것은 아니다. 그 때문에, 본 발명에서는 상술한 바와 같은 수식된 아졸계 항진균약을 제제화한 경우에도 안정한 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
따라서, 본 발명자들은 상기 사정을 감안하여, 아졸계 항진균약을 제제화한 경우의 안정화에 대하여 예의 검토한 결과, 특정한 아졸계 항진균약이 산에 불안정하다는 지견을 얻어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 제1 양태에서는
[1] 산에 불안정한 아졸계 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용될 수 있는 염과 염기성 물질을 함유하는 의약 조성물,
[2] 상기 아졸계 화합물이 트리아졸계 화합물인 전항 [1]에 기재된 의약 조성물,
[3] 상기 트리아졸계 화합물이
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로-4-피리미디닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부틸 디히드로겐포스페이트,
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로필 디히드로겐포스페이트,
4-[(아세틸옥시)메틸]-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-3-[2-옥소-3-[4-(1H-테트라졸릴-1-일)페닐]-1-이미다졸리디닐]부틸]-1H-1,2,4-트리아졸륨 클로라이드,
4-[[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카르바모일옥시]에탄-1-일]-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-1,2,4-트리아졸-4-륨 클로라이드 히드로클로라이드,
[2-[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)프로필]옥시]메틸 디히드로겐포스페이트, 및
이들의 약리학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 전항 [2]에 기재된 의약 조성물,
[4] 상기 2-[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)프로필]옥시]메틸 디히드로겐포스페이트의 약리학적으로 허용될 수 있는 염이, [2-[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)프로필]옥시]메틸 디히드로겐포스페이트 모노리신염 또는 [2-[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)프로필]옥시]메틸 디히드로겐포스페이트 디리신염인 전항 [3]에 기재된 의약 조성물,
[5] 상기 염기성 물질이 무기 염기, 유기 염기, 염기성 아미노산 또는 염기성 고분자인 전항 [1] 내지 [4] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물,
[6] 상기 염기성 물질이, 1％ 수용액 또는 1％ 수현탁액으로 했을 때에 pH가 8.0 이상을 나타내는 것인 전항 [5]에 기재된 의약 조성물,
[7] 상기 염기성 물질이, 1％ 수용액 또는 1％ 수현탁액으로 했을 때에 pH가 10.0 이상을 나타내는 것인 전항 [5]에 기재된 의약 조성물,
[8] 상기 무기 염기가 금속 산화물 또는 금속 수산화물, 또는 이들의 혼합물 또는 이들의 복합체인 전항 [5] 내지 [7] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물,
[9] 상기 무기 염기가 탄산수산화마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산바륨, 수산화마그네슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 건조 수산화알루미늄겔, 산화마그네슘, 산화칼슘, 산화바륨, 규산칼슘, 규산마그네슘, 규산마그네슘알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 합성 히드로탈사이트, 수산화알루미늄과 수산화마그네슘의 공침물, 수산화알루미늄과 탄산마그네슘과 탄산칼슘의 공침물, 및 수산화알루미늄과 탄산수소나트륨의 공침물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 전항 [5] 내지 [8] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물,
[10] 상기 무기 염기가 탄산수산화마그네슘, 산화마그네슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 산화칼슘 및 규산칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 전항 [5] 내지 [8] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물,
[11] 상기 무기 염기가 탄산수산화마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 및 규산칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 전항 [5] 내지 [8] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물,
[12] 상기 유기 염기가 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨, 시트르산삼나트륨, 벤조산나트륨, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리부틸아민, 디시클로헥실메틸아민, N-메틸피롤리딘 및 메글루민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 전항 [5]에 기재된 의약 조성물,
[13] 상기 염기성 아미노산이 리신, 오르니틴, 히스티딘 및 아르기닌으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 전항 [5]에 기재된 의약 조성물,
[14] 상기 염기성 고분자가 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 및 에틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 전항 [5]에 기재된 의약 조성물,
[15] 상기 의약 조성물이 항진균제인 전항 [1] 내지 [14] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물
을 제공한다.
또한, 본 발명의 제2 양태에서는
[16] 아졸계 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용될 수 있는 염과 염기성 물질을 혼합하는 공정을 포함하는 의약 조성물의 안정화 방법,
또한, 본 발명의 제3 양태에서는
[17] 아졸계 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용될 수 있는 염과 염기성 물질을 혼합하는 공정을 포함하는 의약 조성물의 제조 방법
을 제공한다.
<발명의 효과>
본 발명에 따르면, 항진균 작용을 갖는 아졸계 화합물을 함유하는 안정한 의약 조성물을 얻을 수 있다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 생체로의 흡수가 양호하여, 우수한 항진균 작용을 발휘할 수 있다. 또한, 본 발명에 따르면, 안정한 정제, 과립제, 캡슐제 등을 제조할 수 있기 때문에, 용이하게 복용 가능한 항진균약을 전신 투여하는 것이 가능해진다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하에, 본원 명세서에서 이용하는 용어 등의 의의, 본 발명의 실시 형태 등을 나타내어 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 의약 조성물은 산에 불안정한 아졸계 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용될 수 있는 염과 염기성 물질을 함유한다. 여기서, 본 발명에서 이용하는 용어 "산에 불안정한 아졸계 화합물"이란, 염기성 물질의 비존재하에서 제제 중에 화합물을 배합하여 보관하면 잔존율이 저하되지만, 염기성 물질을 배합하면 잔존율의 저하가 억제되는 것을 의미한다.
이러한 화합물 중, 본 발명에서 이용하는 산에 불안정한 아졸계 화합물의 바람직한 구체예로서는, 항진균 작용을 갖는 트리아졸계 화합물 및 그의 약리학적으로 허용될 수 있는 염이다. 보다 바람직하게는, 일본 특허 공표 제2003-520235호 공보에 개시된 화합물이나, (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로-4-피리미디닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부틸 디히드로겐포스페이트[보리코나졸 디히드로겐포스페이트], 2-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로필 디히드로겐포스페이트[포스플루코나졸], 4-[(아세틸옥시)메틸]-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-3-[2-옥소-3-[4-(1H-테트라졸릴-1-일)페닐]-1-이미다졸리디닐]부틸]-1H-1,2,4-트리아졸륨 클로라이드[TAK-457], 4-[[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카르바모일옥시]에탄-1-일]-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-1,2,4-트리아졸-4-륨 클로라이드 히드로클로라이드[BAL8557], 또는 하기 화학식 1로 표시되는 [2-[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)프로필]옥시]메틸 디히드로겐포스페이트이다. 이들 화합물은 라세미체일 수도 있고, R체, S체 등의 광학 활성체일 수도 있다.
그 중에서도, [(1R,2R)-2-[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)프로필]옥시]메틸 디히드로겐포스페이트 또는 그의 모노리신염 또는 디리신염이 보다 바람직하다. 한편, 화학식 1로 표시되는 화합물은 일본 특허 공표 제2003-520235호에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다.
Figure 112008065968073-PCT00001
상기 화합물의 염으로서는, 약리학적으로 허용될 수 있는 것이면 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들면 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 염기성 아미노산과의 염 등을 들 수 있다.
무기 염기와의 염의 구체예로서는, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염, 암모늄염 등을 들 수 있다.
유기 염기와의 염의 구체예로서는, 예를 들면 트리메틸아민, 트리에틸아민 등의 알킬아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등의 알칸올아민, 피리딘, 피콜린 등의 복소환식 아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민의 염 등을 들 수 있다.
염기성 아미노산과의 염의 구체예로서는, 예를 들면 리신, 오르니틴, 히스티딘, 아르기닌의 염 등을 들 수 있다. 이들 염 중 바람직하게는 아미노산과의 모노, 디, 트리염이다. 특히 바람직하게는 모노리신염이다.
본 발명에서 사용할 수 있는 염기성 물질의 구체예로서는, 무기 염기, 유기 염기, 염기성 아미노산, 염기성 고분자 등을 들 수 있다. 이들 염기성 물질을 2종 이상 조합하여 사용할 수도 있다. 여기서, 본 발명에서 사용하는 염기성 물질은 그의 1％ 수용액 또는 현탁액의 pH가 7 이상을 나타내는 것이면 되고, 바람직하게는 pH가 8 이상을 나타내는 것이고, 더욱 바람직하게는 pH가 10 이상인 것이다.
무기 염기의 구체예로서는, 예를 들면 탄산수산화마그네슘, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산바륨, 중질 탄산마그네슘, 침강 탄산칼슘, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화알루미나·마그네슘, 건조 수산화 알루미늄 겔, 산화마그네슘, 산화칼슘, 산화바륨, 규산칼슘, 규산마그네슘, 규산마그네슘알루미늄, 알루민산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 합성 히드로탈사이트, 수산화알루미늄과 수산화마그네슘의 공침물, 수산화알루미늄과 탄산마그네슘과 탄산칼슘의 공침물, 수산화알루미늄과 탄산수소나트륨의 공침물 등을 들 수 있다. 바람직하게는 탄산수산화마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 규산칼슘이고, 보다 바람직하게는 탄산수산화마그네슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 탄산수소나트륨이다.
유기 염기의 구체예로서는, 예를 들면 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨, 시트르산삼나트륨, 벤조산나트륨, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리부틸아민, 디시클로헥실메틸아민, N-메틸피롤리딘 등을 들 수 있다. 바람직하게는 스테아르산칼슘, 시트르산삼나트륨, 벤조산나트륨이고, 보다 바람직하게는 벤조산나트륨이다.
염기성 아미노산의 구체예로서는, 예를 들면 리신, 오르니틴, 히스티딘, 아르기닌 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 리신, 아르기닌이고, 보다 바람직하게는 아르기닌이다.
염기성 고분자의 구체예로서는, 예를 들면 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 에틸셀룰로오스 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 의약 조성물에 있어서, 염기성 물질의 배합량은 아졸계 화합물 1 중량부에 대하여 0.001 내지 1 중량부이고, 바람직하게는 0.01 내지 0.5 중량부, 더욱 바람직하게는 0.02 내지 0.25 중량부이다.
본 발명에 따른 의약 조성물은 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제, 산제, 액제, 시럽제, 츄어블, 트로키 등의 경구제, 연고제, 겔제, 크림제, 접착제 등의 외용제, 주사제, 설하제, 흡입제, 점안제, 좌제 등 어느 제형으로도 사용할 수 있다. 바람직하게는, 정제, 캡슐제, 산제, 과립제 또는 주사제이다.
본 발명에 따른 의약 조성물은 제14 개정 일본 약전 해설서의 제제 총칙에 기재되어 있는 방법 등, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 과립제의 경우에는 아졸계 화합물에, 필요에 따라서 부형제, 결합제, 붕해제, 용매 등을 가하여 교반 조립, 압출 조립, 전동 조립, 유동상 조립, 분무 조립 등을 행하여 제조할 수 있다. 또한, 정제 백당 구상 과립, 유당·결정 셀룰로오스 구상 과립, 백당·전분 구상 과립, 입상 결정 셀룰로오스 등의 코어 물질에, 물 또는 백당, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 결합제 용액을 분무하면서, 아졸계 화합물 및 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 첨가제를 포함하는 산포제를 코팅할 수 있다. 추가로, 필요에 따라서 정립, 분쇄를 행할 수 있다.
이와 같이 하여 제조한 과립제에, 추가로 필요에 따라서 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 항산화제, 교미제, 착색제, 향료 등을 가하여 타정하여 정제로 할 수도 있다. 또한, 원약인 아졸계 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용될 수 있는 염에, 필요한 부형제를 가하여 직접 타정하여 정제로 할 수 있다. 또한, 아졸계 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용될 수 있는 염에, 젖당, 백당, 포도당, 전분, 미세 결정 셀룰로오스, 감초 분말, 만니톨, 인산칼슘, 황산칼슘 등의 부형제를 첨가·혼합한 것이나, 상기 과립제를 캡슐에 충전할 수도 있다.
부형제의 구체예로서는, 예를 들면 젖당, 백당, 포도당, 과당, 전분, 감자 전분, 옥수수 전분, 밀가루 전분, 쌀 전분, 결정 셀룰로오스, 미세 결정 셀룰로오스, 감초 분말, 만니톨, 에리트리톨, 말티톨, 소르비톨, 트레할로스, 무수규산, 규산칼슘, 탄산수소나트륨, 인산칼슘, 무수인산칼슘, 황산칼슘 등을 들 수 있다.
결합제의 구체예로서는, 예를 들면 젤라틴, 전분, 아라비아 검, 트래거캔스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 부분α화 전분, α화 전분, 폴리비닐알코올, 알긴산나트륨, 플루란, 글리세린 등을 들 수 있다.
붕해제의 구체예로서는, 예를 들면 아미노산, 전분, 옥수수 전분, 탄산칼슘, 카르멜로오스, 카르멜로오스 칼슘, 크로스카르멜로오스 나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 스타치, 크로스포비돈 등을 들 수 있다.
활택제의 구체예로서는, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 탈크, 매크로골 등을 들 수 있다.
항산화제의 구체예로서는, 예를 들면 아스코르브산나트륨, L-시스테인, 아황산나트륨, 토코페롤, 대두 레시틴 등을 들 수 있다.
교미제의 구체예로서는, 예를 들면 시트르산, 아스코르브산, 타르타르산, 말산, 아스파탐, 아세술팜 칼륨, 토마틴, 사카린나트륨, 글리시리진이칼륨, 글루탐산나트륨, 5'-이노신산나트륨, 5'-구아닐산나트륨 등을 들 수 있다.
착색제의 구체예로서는, 예를 들면 산화티탄, 삼이산화철, 황색삼이산화철, 코치닐, 카민, 리보플라빈, 식용 황색5호, 식용 청색2호 등을 들 수 있다.
향료의 구체예로서는, 예를 들면 레몬유, 오렌지유, 멘톨, 박하유, 보르네올, 바닐라향 등을 들 수 있다.
또한, 액제를 제조할 때에도, 마찬가지로 공지된 방법을 사용하면 좋다. 주약인 아졸계 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용될 수 있는 염을 정제수나 에탄올 등의 용매에 용해시키고, 필요에 따라서 계면활성제, 소포제 등을 가할 수 있다.
계면활성제의 구체예로서는, 예를 들면 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌·폴리옥시프로필렌 공중합물, 라우릴황산나트륨 등을 들 수 있다.
소포제의 구체예로서는, 예를 들면 글리세린 지방산 에스테르, 수크로오스 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 트리올레산소르비탄 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 의약 조성물은 칸디다속, 아스페르길루스속, 크립토코커스속, 트리코피톤속, 에피데르모피톤속, 마이크로스포룸속, 히스토플라즈마속, 블라스토마이세스속, 콕시디오이데스속 등의 진균류 등에 대하여 우수한 항진균 활성을 갖는다.
본 발명에 따른 의약 조성물은 동물, 특히 포유류, 보다 구체적으로는 인간에 있어서, 진균 감염증의 치료 또는 예방에 유용하다. 그 때문에, 본 발명에 따른 의약 조성물은 포유류, 특히 인간에게 투여할 수 있고, 그의 조성 성분인 아졸계 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용될 수 있는 염의 투여량은 개개의 약제의 활성, 환자의 증상, 연령, 체중 등의 다양한 조건에 따라 변화될 수 있지만, 예를 들면 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의한 경구 투여의 경우, 10 내지 2000 mg/일, 바람직하게는 100 내지 1000 mg/일이고, 좌제에 의한 투여의 경우, 10 내지 2000 mg/일, 바람직하게는 100 내지 1000 mg/일이고, 주사제에 의한 투여의 경우, 1 내지 1000 mg/일, 바람직하게는 10 내지 500 mg/일이다.
이하에서는 실시예 및 비교예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 이들은 예시적인 것으로서, 본 발명은 이하의 구체예로 제한되는 것은 아니다. 당업자는 이하에 나타내는 실시예에 다양한 변경을 가하여 본 발명을 실시할 수 있고, 이러한 변경은 본원 특허 청구의 범위에 포함된다.
제조예 1
디-tert-부틸-{[(1R,2R)-2-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)프로필}-옥시]메틸 포스페이트
Figure 112008065968073-PCT00002
2 L 4구 플라스크에 62％ 수소화나트륨 17.77 g(0.46몰)을 칭량하고, 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(113 mL)을 가하였다. 욕 온도를 -5℃로 설정하고 12분간 교반한 후, 요오드 20.44 g(0.080몰)을 녹인 테트라히드로푸란 용액(113 mL)을 적하하였다. 욕 온도를 20℃로 설정하고 78분간 교반한 후, 다시 욕 온도를 -5℃로 하여 65분간 교반하였다. 4-{2-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드 록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴 70.5 g(0.16몰)을 용해시킨 테트라히드로푸란(289 mL) 용액을 16분 동안에 걸쳐 적하하고, 그 후 욕 온도 -5℃에서 48분간 교반하였다. 디-tert-부틸 클로로메틸 포스페이트 64.36 g을 포함하는 테트라히드로푸란(7 mL) 용액을 가하고, 욕 온도를 20℃로 설정하여 철야 교반하였다. 욕 온도를 -5℃로 설정하여 냉각한 후 인산 3.2 g을 포함하는 tert-부틸메틸에테르(529 mL)를 24분 동안에 걸쳐 적하하였다. 90분간 교반한 후, 물 352 mL를 가하고, 추가로 물 352 mL를 가하여 분액하였다. 계속해서 2％ NaOH 수용액 704 mL, 식염수, 물로 순차적으로 세정한 후, 분리한 유기층에 N-메틸모르폴린 3.20 g을 가하고, 욕 온도 30℃에서 감압하에 농축하여 표기 화합물을 196 g(정미 100 g 함유) 얻었다.
제조예 2
[(1R,2R)-2-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)프로필}-옥시]메틸 디히드로겐 포스페이트 모노리신염
Figure 112008065968073-PCT00003
제조예 1에서 얻어진 디-tert-부틸-{[(1R,2R)-2-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)프로필}-옥시]메틸 포스페이트 조체 196 g(0.15몰)을 메탄올 161 mL에 용해시키고, 욕 온도 -20℃에서 냉각하였다. 농염산 250 mL를 21분 동안에 걸쳐 적하하고, 0℃에서 4 시간 반응시켜 K2HPO4 264 g, Na2HPO4 12 수화물 542 g을 용해시킨 수용액 1795 mL와 아세트산에틸 700 mL의 혼합액에 가하였다. 상층을 분액, 5％ 식염수 1 L로 세정한 후, 10％ K3PO4수(1030 mL)로 2회로 나누어 추출하였다. 3 L 플라스크에 K3PO4 추출층을 옮기고, 아세트산부틸 570 mL를 가하고, 교반하에 5N HCl 수용액 210 mL를 적하하였다. 이 때 수층의 pH는 2.8이 되었다. 계속해서, 유기층을 5％ 식염수 570 mL로 세정하였다. 리신 30.82 g을 녹인 수용액 89 mL를 가하고, 하층을 분취하였다. 리신 수추출층에 에탄올 111 mL를 가하고 아세트산 41 mL를 가하였다. 추가로 에탄올 337 mL, 물 38 mL, 아세트산 14 mL를 가하여 3 L 플라스크에 옮겼다. 에탄올을 1345 mL 가하고, 종결정을 400 mg 가하고, 욕 온도 40℃에서 6 시간 교반하고, 이어서 욕 온도를 25℃로 설정한 채로 60시간 교반하고, 생성된 결정을 여과 분리하였다. 에탄올 160 mL로 결정을 세정하고, 욕 온도 50℃에서 2 시간 건조하여, 에탄올 용매화물로서 표기 화합물을 64.5 g(수율 58％)을 황백색의 결정으로서 얻었다.
Figure 112008065968073-PCT00004
실시예 1
제조예 2에서 얻어진 [2-[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(2,4-디플루 오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)프로필]옥시]메틸 디히드로겐 포스페이트 모노리신염(이하, 단순히 "화합물 A"라 표기함) 1.0 g, 분무 건조 만니톨(파테크(Parteck) M200, 머크(MERCK)) 0.8 g에, 탄산수산화마그네슘 0.2 g을 혼합하였다. 이 혼합물 200 mg을 칭취하고, 압축 성형성 측정 장치(탑플렉스(Tabflex), 오까다 세이꼬)를 이용하여 제정하여, 화합물 A 100 mg을 함유하는 중량 200 mg, 직경 11.3 mm의 정제를 얻었다.
실시예 2
화합물 A 1.0 g, 분무 건조 만니톨(파테크 M200, 머크) 0.8 g에, 수산화마그네슘 0.2 g을 혼합하였다. 이 혼합물 200 mg을 칭취하고, 압축 성형성 측정 장치(탑플렉스, 오까다 세이꼬)를 이용하여 제정하여, 화합물 A 100 mg을 함유하는 중량 200 mg, 직경 11.3 mm의 정제를 얻었다.
실시예 3
화합물 A 1.0 g, 분무 건조 만니톨(파테크 M200, 머크) 0.8 g에, 산화마그네슘 0.2 g을 혼합하였다. 이 혼합물 200 mg을 칭취하고, 압축 성형성 측정 장치(탑플렉스, 오까다 세이꼬)를 이용하여 제정하여, 화합물 A 100 mg을 함유하는 중량 200 mg, 직경 11.3 mm의 정제를 얻었다.
실시예 4
화합물 A 1.0 g, 분무 건조 만니톨(파테크 M200, 머크) 0.8 g에, 탄산나트륨 0.2 g을 혼합하였다. 이 혼합물 200 mg을 칭취하고, 압축 성형성 측정 장치(탑플렉스, 오까다 세이꼬)를 이용하여 제정하여, 화합물 A 100 mg을 함유하는 중량 200 mg, 직경 11.3 mm의 정제를 얻었다.
실시예 5
화합물 A 1.0 g, 분무 건조 만니톨(파테크 M200, 머크) 0.8 g에, 탄산수소나트륨 0.2 g을 혼합하였다. 이 혼합물 200 mg을 칭취하고, 압축 성형성 측정 장치(탑플렉스, 오까다 세이꼬)를 이용하여 제정하여, 화합물 A 100 mg을 함유하는 중량 200 mg, 직경 11.3 mm의 정제를 얻었다.
실시예 6
화합물 A 1.0 g, 분무 건조 만니톨(파테크 M200, 머크) 0.8 g에, 규산칼슘 0.2 g을 혼합하였다. 이 혼합물 200 mg을 칭취하고, 압축 성형성 측정 장치(탑플렉스, 오까다 세이꼬)를 이용하여 제정하여, 화합물 A 100 mg을 함유하는 중량 200 mg, 직경 11.3 mm의 정제를 얻었다.
실시예 7
화합물 A 1.0 g, 분무 건조 만니톨(파테크 M200, 머크) 0.8 g에, 탄산칼슘 0.2 g을 혼합하였다. 이 혼합물 200 mg을 칭취하고, 압축 성형성 측정 장치(탑플렉스, 오까다 세이꼬)를 이용하여 제정하여, 화합물 A 100 mg을 함유하는 중량 200 mg, 직경 11.3 mm의 정제를 얻었다.
실시예 8
화합물 A 1.0 g, 분무 건조 만니톨(파테크 M200, 머크) 0.8 g에, 아르기닌 0.2 g을 혼합하였다. 이 혼합물 200 mg을 칭취하고, 압축 성형성 측정 장치(탑플렉스, 오까다 세이꼬)를 이용하여 제정하여, 화합물 A 100 mg을 함유하는 중량 200 mg, 직경 11.3 mm의 정제를 얻었다.
실시예 9
화합물 A 1.0 g, 분무 건조 만니톨(파테크 M200, 머크) 0.8 g에, 스테아르산칼슘 0.2 g을 혼합하였다. 이 혼합물 200 mg을 칭취하고, 압축 성형성 측정 장치(탑플렉스, 오까다 세이꼬)를 이용하여 제정하여, 화합물 A 100 mg을 함유하는 중량 200 mg, 직경 11.3 mm의 정제를 얻었다.
실시예 10
화합물 A 1.0 g, 분무 건조 만니톨(파테크 M200, 머크) 0.8 g에, 시트르산삼나트륨 0.2 g을 혼합하였다. 이 혼합물 200 mg을 칭취하고, 압축 성형성 측정 장치(Tabf1ex, 오까다 세이꼬)를 이용하여 제정하여, 화합물 A 100 mg을 함유하는 중량 200 mg, 직경 11.3 mm의 정제를 얻었다.
실시예 11
화합물 A 1.0 g, 분무 건조 만니톨(파테크 M200, 머크) 0.8 g에, 벤조산나트륨 0.2 g을 혼합하였다. 이 혼합물 200 mg을 칭취하고, 압축 성형성 측정 장치(탑플렉스, 오까다 세이꼬)를 이용하여 제정하여, 화합물 A 100 mg을 함유하는 중량 200 mg, 직경 11.3 mm의 정제를 얻었다.
비교예 1
화합물 A 1.0 g, 분무 건조 만니톨(파테크 M200, 머크) 1.0 g을 혼합하였다. 이 혼합물 200 mg을 칭취하고, 압축 성형성 측정 장치(탑플렉스, 오까다 세이꼬)를 이용하여 제정하여, 화합물 A 100 mg을 함유하는 중량 200 mg, 직경 11.3 mm의 정 제를 얻었다.
시험예 1
실시예 1 내지 12 및 비교예 1에서 제조한 정제를, 개방하, 온도 60℃, 상대 습도 75％의 조건으로 1주일간 보존하고, 정제 중의 화합물 A의 잔존량을, 고속 액체 크로마토그래피법("HPLC"라 함)을 이용하여 측정하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
HPLC 조건:
검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 282 nm)
컬럼: 내경 4.6 mm, 길이 5 cm의 스테인레스관에 3 ㎛의 액체 크로마토그래피용 옥타데실실릴화실리카겔을 충전한 것(L-컬럼(Column) ODS(화학 물질 평가 연구 기구))
컬럼 온도: 40℃
이동상: A상: 30 mM 아세트산암모늄
B상: 아세토니트릴
유량: 1.5 mL/분
구배 조건:
Figure 112008065968073-PCT00005
주입량: 5 μL
샘플 랙 온도: 20℃
분석 시간: 17분
Figure 112008065968073-PCT00006
표 1에 나타난 바와 같이, 다양한 염기성 물질을 배합함으로써, 분명히 화합물 A의 잔존율이 향상되었다. 즉, 화합물 A를 제제화한 경우에도 보존 안정성이 개선된 의약 조성물을 제조할 수 있었다.
실시예 12
화합물 A 1275 g, 규산칼슘 255.0 g, 크로스카르멜로오스나트륨 127.5 g, 산화마그네슘 255.0 g 및 만니톨 331.5 g을 고속 교반 조립기(수퍼 믹서: (주)가와타)로 혼합하였다. 혼합 분말에 에탄올:물=7:1(w/w) 혼합액을 첨가하여 조립하였다. 조립물을, 박스형 건조기((주)파우렉스)를 사용하여 건조하고, 정립기(파워밀: 쇼와 기켕(주))에 의해 정립하였다. 정립 분말에 크로스카르멜로오스나트륨 255.0 g과 스테아르산마그네슘 51.0 g을 첨가하고, 회전식 혼합기(텀블러 믹서)에 의해 혼합하였다. 혼합 분말을 타정기(HT-CVX-SS II: (주)하타 뎃코쇼)로 타정하여 소정을 얻었다. 이 소정을, 필름 코팅기(하이 코터 LABO: 프로인드 산교(주))를 사용하여 통상법에 의해 필름 코팅하였다.
실시예 13
화합물 A 5.0 g, 포피돈 0.3 g, 크로스카르멜로오스나트륨 1.5 g, 산화마그네슘 0.1 g 및 만니톨 1.75 g을 유발로 혼합하였다. 혼합 분말에 에탄올:물=7:1(w/w) 혼합액을 첨가하여 조립하였다. 조립물을, 건조기(송풍 정온 건조기, EYELA)를 사용하여 건조하고, 1 mm 메쉬의 체를 통과시켜 정립하였다. 정립 분말에 카르멜로오스 1.2 g, 규산칼슘 0.05 g 및 스테아르산마그네슘 0.1 g을 첨가하여 혼합하였다. 이 혼합물 170 mg을 채취하고, 압축 성형성 측정 장치(탑플렉스, 오까다 세이꼬)를 이용하여 제정하여, 화합물 A를 85 mg 함유하는 중량 170 mg, 직경 7.5 mm의 정제를 얻었다.
실시예 14
화합물 A 5.0 g, 포피돈 0.3 g, 크로스카르멜로오스나트륨 1.5 g, 산화마그네슘 0.3 g 및 만니톨 1.55 g을 유발로 혼합하였다. 혼합 분말에 에탄올:물=7:1(w/w) 혼합액을 첨가하여 조립하였다. 조립물을, 건조기(송풍 정온 건조기, EYELA)를 사용하여 건조하고, 1 mm 메쉬의 체를 통과시켜 정립하였다. 정립 분말에 카르멜로오스 1.2 g, 규산칼슘 0.05 g 및 스테아르산마그네슘 0.1 g을 첨가하여 혼합하였다. 이 혼합물 170 mg을 채취하고, 압축 성형성 측정 장치(탑플렉스, 오까다 세이꼬)를 이용하여 제정하여, 화합물 A를 85 mg 함유하는 중량 170 mg, 직경 7.5 mm의 정제를 얻었다.
실시예 15
화합물 A 5.0 g, 포피돈 0.3 g, 크로스카르멜로오스나트륨 1.5 g, 산화마그네슘 0.5 g 및 만니톨 1.35 g을 유발로 혼합하였다. 혼합 분말에 에탄올:물=7:1(w/w) 혼합액을 첨가하여 조립하였다. 조립물을, 건조기(송풍 정온 건조기, EYELA)를 사용하여 건조하고, 1 mm 메쉬의 체를 통과시켜 정립하였다. 정립 분말에 카르멜로오스 1.2 g, 규산칼슘 0.05 g 및 스테아르산마그네슘 0.1 g을 첨가하여 혼합하였다. 이 혼합물 170 mg을 채취하고, 압축 성형성 측정 장치(탑플렉스, 오까다 세이꼬)를 이용하여 제정하여, 화합물 A를 85 mg 함유하는 중량 170 mg, 직경 7.5 mm의 정제를 얻었다.
실시예 16
화합물 A 5.0 g, 포피돈 0.3 g, 크로스카르멜로오스나트륨 1.5 g, 수산화나트륨 0.05 g 및 만니톨 1.8 g을 유발로 혼합하였다. 혼합 분말에 에탄올:물=7:1(w/w) 혼합액을 첨가하여 조립하였다. 조립물을, 건조기(송풍 정온 건조기, EYELA)를 사용하여 건조하고, 1 mm 메쉬의 체를 통과시켜 정립하였다. 정립 분말에 카르멜로오스 1.2 g, 규산칼슘 0.05 g 및 스테아르산마그네슘 0.1 g을 첨가하여 혼합하였다. 이 혼합물 170 mg을 채취하고, 압축 성형성 측정 장치(탑플렉스, 오까다 세이꼬)를 이용하여 제정하여, 화합물 A를 85 mg 함유하는 중량 170 mg, 직경 7.5 mm의 정제를 얻었다.
실시예 17
화합물 A 5.0 g, 포피돈 0.3 g, 크로스카르멜로오스나트륨 1.5 g, 수산화나트륨 0.1 g 및 만니톨 1.75 g을 유발로 혼합하였다. 혼합 분말에 에탄올:물=7:1(w/w) 혼합액을 첨가하여 조립하였다. 조립물을, 건조기(송풍 정온 건조기, EYELA)를 사용하여 건조하고, 1 mm 메쉬의 체를 통과시켜 정립하였다. 정립 분말에 카르멜로오스 1.2 g, 규산칼슘 0.05 g 및 스테아르산마그네슘 0.1 g을 첨가하여 혼합하였다. 이 혼합물 170 mg을 채취하고, 압축 성형성 측정 장치(탑플렉스, 오까다 세이꼬)를 이용하여 제정하여, 화합물 A를 85 mg 함유하는 중량 170 mg, 직경 7.5 mm의 정제를 얻었다.
비교예 2
화합물 A 5.0 g, 포피돈 0.3 g, 크로스카르멜로오스나트륨 1.5 g 및 만니톨 1.85 g을 유발로 혼합하였다. 혼합 분말에 에탄올:물=7:1(w/w) 혼합액을 첨가하여 조립하였다. 조립물을, 건조기(송풍 정온 건조기, EYELA)를 사용하여 건조하고, 1 mm 메쉬의 체를 통과시켜 정립하였다. 정립 분말에 카르멜로오스 1.2 g, 규산칼슘 0.05 g 및 스테아르산마그네슘 0.1 g을 첨가하여 혼합하였다. 이 혼합물 170 mg을 채취하고, 압축 성형성 측정 장치(탑플렉스, 오까다 세이꼬)를 이용하여 제정하여, 화합물 A를 85 mg 함유하는 중량 170 mg, 직경 7.5 mm의 정제를 얻었다.
시험예 2
상기 실시예 및 비교예에서 제조한 정제를 개방하, 온도 60℃, 상대 습도 75％의 조건으로 6일간 보존하고, 정제중의 화합물 A의 잔존량을, 고속 액체 크로마토그래피법(HPLC)를 이용하여 측정하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
HPLC 조건:
검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 287 nm)
컬럼: 내경 4.6 mm, 길이 15 cm의 스테인레스관에 3 ㎛의 액체 크로마토그래피용 옥틸화실리카겔을 충전한 것(카프셀 팩(CAPCELL PAK) C8 DD, 시세이도)
컬럼 온도: 45℃
이동상: A상: 30 mM 아세트산암모늄 용액/아세토니트릴(900:100 v/v)
B상: 30 mM 아세트산암모늄 용액/아세토니트릴(100:900 v/v)
유량: 1.0 mL/분
구배 조건:
Figure 112008065968073-PCT00007
주입량: 10 μL
샘플 랙 온도: 15℃
분석 시간: 60분
Figure 112008065968073-PCT00008
표 4에 나타난 바와 같이, 산화마그네슘 또는 수산화나트륨을 화합물 A에 대하여 2％ 이상 배합함으로써 화합물 A의 잔존율이 향상되었다.
본 발명에 따르면, 항진균 작용을 갖는 아졸계 화합물을 함유하는 안정한 의약 조성물을 얻을 수 있다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 생체로의 흡수가 양호하여, 우수한 항진균 작용을 발휘할 수 있다. 또한, 본 발명에 따르면, 안정한 정 제, 과립제, 캡슐제 등을 제조할 수 있기 때문에, 용이하게 복용 가능한 항진균약을 전신 투여하는 것이 가능해지고, 심재성 진균증 등의 각종 진균증 치료약으로서 유용하다.

Claims (17)

  1. 산에 불안정한 아졸계 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용될 수 있는 염과 염기성 물질을 함유하는 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아졸계 화합물이 트리아졸계 화합물인 의약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 트리아졸계 화합물이
    (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로-4-피리미디닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부틸 디히드로겐포스페이트,
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로필 디히드로겐포스페이트,
    4-[(아세틸옥시)메틸]-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-3-[2-옥소-3-[4-(1H-테트라졸릴-1-일)페닐]-1-이미다졸리디닐]부틸]-1H-1,2,4-트리아졸륨 클로라이드,
    4-[[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카르바모일옥시]에탄-1-일]-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-1,2,4-트리아졸-4-륨 클로라이드 히드로클로라이드,
    [2-[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)프로필]옥시]메틸 디히드로겐포스페이트, 및
    이들의 약리학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 의약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 2-[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)프로필]옥시]메틸 디히드로겐포스페이트의 약리학적으로 허용될 수 있는 염이
    [2-[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)프로필]옥시]메틸 디히드로겐포스페이트 모노리신염, 또는
    [2-[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)프로필]옥시]메틸 디히드로겐포스페이트 디리신염인 의약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기성 물질이 무기 염기, 유기 염기, 염기성 아미노산 또는 염기성 고분자인 의약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 염기성 물질이, 1％ 수용액 또는 1％ 수현탁액으로 했을 때에 pH가 8.0 이상을 나타내는 것인 의약 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 염기성 물질이, 1％ 수용액 또는 1％ 수현탁액으로 했 을 때에 pH가 10.0 이상을 나타내는 것인 의약 조성물.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 염기가 금속 산화물 또는 금속 수산화물, 또는 이들의 혼합물 또는 이들의 복합체인 의약 조성물.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 염기가 탄산수산화마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산바륨, 수산화마그네슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 건조 수산화알루미늄겔, 산화마그네슘, 산화칼슘, 산화바륨, 규산칼슘, 규산마그네슘, 규산마그네슘알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 합성 히드로탈사이트, 수산화알루미늄과 수산화마그네슘의 공침물, 수산화알루미늄과 탄산마그네슘과 탄산칼슘의 공침물, 및 수산화알루미늄과 탄산수소나트륨의 공침물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 의약 조성물.
  10. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 염기가 탄산수산화마그네슘, 산화마그네슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 산화칼슘 및 규산칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 의약 조성물.
  11. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 염기가 탄산수산화마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 및 규산칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 의약 조성물.
  12. 제5항에 있어서, 상기 유기 염기가 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨, 시트르산삼나트륨, 벤조산나트륨, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리부틸아민, 디시클로헥실메틸아민, N-메틸피롤리딘 및 메글루민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 의약 조성물.
  13. 제5항에 있어서, 상기 염기성 아미노산이 리신, 오르니틴, 히스티딘 및 아르기닌으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 의약 조성물.
  14. 제5항에 있어서, 상기 염기성 고분자가 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 및 에틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 의약 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약 조성물이 항진균제인 의약 조성물.
  16. 아졸계 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용될 수 있는 염과 염기성 물질을 혼합하는 공정을 포함하는 의약 조성물의 안정화 방법.
  17. 아졸계 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용될 수 있는 염과 염기성 물질을 혼합하는 공정을 포함하는 의약 조성물의 제조 방법.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101217851B1 (ko) * 2012-07-16 2013-01-02 (주)아세아항측 영상도화 정확도 및 생산성 개선을 위한 항공촬영영상 화질 개선 시스템
KR101219157B1 (ko) * 2012-09-21 2013-01-09 (주)신한항업 디지털 항공이미지를 이용한 영상도화 시스템
KR101223187B1 (ko) * 2012-09-26 2013-01-17 주식회사 유성 지형지물에 대한 영상이미지를 도화하는 영상도화 합성시스템
KR101224082B1 (ko) * 2012-09-21 2013-01-21 주식회사 미래지중정보 지아이에스 기반 신규데이터에 따른 영상 업데이트 도화시스템
KR101225757B1 (ko) * 2012-09-14 2013-01-24 (주)아세아항측 도화성과 정밀도 향상을 위한 기준점 정보의 영상도화기내 실시간 합성 표출 시스템

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007032263A1 (ja) * 2005-09-13 2007-03-22 Eisai R & D Management Co., Ltd. 安定性が改善されたクロロメチルフォスフェイト誘導体を含む組成物およびその製造方法
WO2008108384A1 (ja) * 2007-03-06 2008-09-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. 安定性が改善されたクロロメチルフォスフェイト誘導体を含む組成物及びその製造方法
CN101744778B (zh) * 2010-02-01 2014-10-29 陕西合成药业有限公司 一种注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐的组合物及其制备方法
ES2616442T3 (es) * 2012-04-20 2017-06-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Formulación encapsulada
CN103864844B (zh) * 2012-12-09 2016-10-05 正大天晴药业集团股份有限公司 一种福司氟康唑的制备方法
CN103304600B (zh) * 2013-03-04 2018-05-25 陕西合成药业股份有限公司 一种伏立康唑磷酸酯三水合物及其制备方法和用途
CN104211731B (zh) * 2013-06-01 2017-05-17 陕西合成药业股份有限公司 一种制备高纯度伏立康唑磷酸酯的方法
IN2013MU02470A (ko) * 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
CN104860992A (zh) * 2014-02-25 2015-08-26 陕西合成药业股份有限公司 一种高纯度福司氟康唑制备方法
CN106546668A (zh) * 2015-09-22 2017-03-29 陕西合成药业股份有限公司 一种分离福司氟康唑或其药用盐有关物质的hplc方法
WO2019106571A1 (en) 2017-11-28 2019-06-06 Roivant Sciences Gmbh Dosing regimens for the treatment of fungal infections

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2035758C (en) * 1990-03-06 2002-04-02 Yataka Murata Antimycotic external imidazole preparations
JPH07103028B2 (ja) 1990-03-06 1995-11-08 エスエス製薬株式会社 イミダゾール系抗真菌性外用液剤
JP2969475B2 (ja) 1990-11-29 1999-11-02 北興化学工業株式会社 安定な水和顆粒状農薬
GB9602080D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
JP3108997B2 (ja) 1997-03-31 2000-11-13 武田薬品工業株式会社 アゾール化合物、その製造法および用途
JP2000169372A (ja) 1998-09-29 2000-06-20 Takeda Chem Ind Ltd 抗真菌薬組成物
US6812238B1 (en) * 1999-11-02 2004-11-02 Basilea Pharmaceutica Ag N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
US6448401B1 (en) * 2000-11-20 2002-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Process for water soluble azole compounds
US7323572B2 (en) * 2002-07-16 2008-01-29 Pfizer Inc Process for controlling the hydrate mix of a compound
JP2005015474A (ja) 2003-06-06 2005-01-20 Sankyo Co Ltd トリアゾール化合物を含有する医薬組成物
WO2004108134A1 (ja) * 2003-06-06 2004-12-16 Sankyo Company, Limited トリアゾール化合物を含有する医薬組成物
JO2691B1 (en) 2005-05-03 2013-03-03 ايساي آر آند دي مانجمنت كو.، ليمتد Monolysine salts for azole compounds

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101217851B1 (ko) * 2012-07-16 2013-01-02 (주)아세아항측 영상도화 정확도 및 생산성 개선을 위한 항공촬영영상 화질 개선 시스템
KR101225757B1 (ko) * 2012-09-14 2013-01-24 (주)아세아항측 도화성과 정밀도 향상을 위한 기준점 정보의 영상도화기내 실시간 합성 표출 시스템
KR101219157B1 (ko) * 2012-09-21 2013-01-09 (주)신한항업 디지털 항공이미지를 이용한 영상도화 시스템
KR101224082B1 (ko) * 2012-09-21 2013-01-21 주식회사 미래지중정보 지아이에스 기반 신규데이터에 따른 영상 업데이트 도화시스템
KR101223187B1 (ko) * 2012-09-26 2013-01-17 주식회사 유성 지형지물에 대한 영상이미지를 도화하는 영상도화 합성시스템

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Publication number Publication date
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