TW434247B - Triazole derivatives useful in therapy - Google Patents

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TW434247B
TW434247B TW085116150A TW85116150A TW434247B TW 434247 B TW434247 B TW 434247B TW 085116150 A TW085116150 A TW 085116150A TW 85116150 A TW85116150 A TW 85116150A TW 434247 B TW434247 B TW 434247B
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Peter Thomas Stephenson
Charles W Murtiashaw
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Pfizer Res & Dev
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Description

434247 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 本發明係有關治療用三唑衍生物（特別是用於治療人 類和他種哺乳動物之真菌感染），使用方法，含彼之調合 物及彼之製法。 許多三唑抗菌化合物已爲眾知，例如，歐洲專利案 04 4 0372，實例 7,揭示（2R，3 S)— 2 (2 * 4 一 二氟苯）一3 —（5 —氟—4 一嘧啶基）一 1—( 1H — 1，2，4 —三唑一 1.—基）—丁一2—醇（習知 爲Voriconazole )，其對臨床上重要的麵菌（Aspergillus spp ) 真菌具有特別好的 防制性 。然而 ，此 化合物 在水性介質中之溶解性甚低，必須使用錯合劑以獲得令人 滿意之水性調合物，例如靜脈注射調合物。歐洲專利案 ◦ 4 4 0 3 7 2建議與環糊精共同調製以改良溶解度，然 而，希望達到的是儘量使調合物中成份數目減至最低以減 低病人可能產生之副作用。 英國專利案2 · 1 2 8 * 1 9 3揭示作爲植物殺菌劑 和殺昆蟲劑用之磷酸酯類化合物。 目前發現含三級羥基之三唑抗菌化合物，包含（2 R ，3 S) — 2 — (2，4 一二氣苯基）一3 — (5 —氣一 4—喃 B定基）一 1 一（1H — 1 ’ 2，4 —三哩—1—基 )一丁一2—醇，可轉化成溶解度大爲增進之前驅藥，但 其在活體內立即轉化而提供所欲之活性基團。 本發明提供式I之化合物，或其藥學上可接受之鹽：
R^OPCO) (0H)2 I 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2 i 0 X 297公釐） ， -4 - (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) -1 ---—i I-1 ϋ 434247 A7 ___B7_ 五、發明説明（2 ) 其中R1示含三級羥基之三唑抗菌化合物的非羥基部份。. 本發明之化合物不同於先前技藝，因爲此類三哩抗菌 化合物中之三級羥基本身先前並不知有此功能。 所述之藥學上可接受之鹽包含磷酸基的鹼金屬鹽，例 如二鈉鹽或二鉀鹽；以及與胺抗衡離子（例如乙二胺）所 彤成之鹽，甘胺酸或膽鹼鹽。 較宜的是，R1示下式I a所示之基團，
其中 R2示經一或多個鹵原子所取代之苯基； R 3 示 Η 或 C Η 3 ; 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) R3a示Η，或與R3 —起示=CH2 ;及 R4示一 5或6環含氮雜，而其可任意地被一或多個選自 鹵素，=0，苯基〔可任意地被CN和（CeH4) -OCH2CF2CHF2 所取代〕或 CH=CH — (CeH4 )_0CH2CF2CHF2所取代；，或苯基1任意地被一 或多個選自鹵素和甲基吡唑基所取代）。 當R1示式I a之基團時，如上所定義，R2宜爲2 ，4 -二氟苯基，及R3宜爲Η或甲基》 R4所代表或包含之含氮雜環包含三唑基，嘧啶基和 睡唑基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 434247 A7 B7 五、發明説明（3 ). R1所示之基團較宜包含： .. ⑻ ""S'* ⑼
ύ
F ---------·\ι '--裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ie)
p ί .訂 .hi I Ll· 本紙張尺度適用宁國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 - 4 3 4247,.五、發明説明i： 4 ) |(f) I I . A7 B7
C· 及
CN 對應於上述（a ) —（ g )基團之三嗤殺菌化合物是 -------1--S 裝-- (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁)
議J 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (a ) D — 0 8 7 0 ( Zeneca發展’參見實例19 ’歐 洲專利案 〇 4 7 2 3 9 2 );( b ) fluconazole (輝瑞 (Pfizer )售，參見英國專利案2 〇 9 9 8 1 8 ):( c )歐洲專利案0 4 4 0 3 7 2之實例7 ’ voriconazole ;(d )美國專利4，9 5 2，2 3 2之實例3 5 ; ( e )本發明實例8化合物：（f)W 0 95/22973化 合物A(見第29頁），原揭示於EP 567982實 例 27 化合物 30 ;及（g) ER-3 0 346 (見 Drugs of the Future, 1. 99 6'， 21(1) : 20— 2 4 » Tetrahedron Letters, V o )2 3 7 * 4 5 * 8117-8120，1996及歐洲專利案 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） * ΓΓ· I Ll· . 7 434247 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 0667346，實例88) » 本發明亦提供一種製備式I之化合物（如上所定義） 或其藥學上可接受之鹽的方法，其包含磷酸化式Π化合物 R^H Π 其中R 1如上所定義； 及需要的話，將所得之化合物轉化成藥學上可接受之鹽， 反之亦然。 磷酸化反應可以下列步驟（1. ) _ ( 3 )進行之： (1 )令如上所定義之式π化合物與式m化合物反應，
RaRbN-P(0Rc)(0Rti) 皿 其中Ra和Rb分別示烷基，苯基或經取代的苯基 ’或其與相連接之氮一起形成一環（例如嗎啉環）：及 R61和Rd分別示羥基保護基； 而得式IV之亞磷酸酯化合物
R1-0-P(0Rc)(0Rd) IV 其中R1 ，R。和Rd如上所定義。 反應可在對反應不會產生副作用之溶劑中，在溫和的 酸（例如四唑，5 -甲基四唑或吡啶氫溴酸鹽）和任意地 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ~ -----nil - f,, .1 裝-- (請先閎讀背面之注$項再填窝本頁) -I訂 434247 A7 ___B7__ 五、發明説明（6 ) 4 —二甲胺基吡啶之存在下，在室溫或以上之溫度下進行 (2)令所得之式I V亞磷酸酯與氧化劑（例如’過氧酸 (例如3 —氯過氧苯甲酸）或11202 )反應得式V之磷 酸酯，
R1-〇P(〇)(〇Rc)C〇R,i) V 其中R1 ，Rc和Rd如上所定義。反應可在不會對反應 產生副作用之溶劑（例如二氯甲烷或乙酸乙酯）中，在低 於室溫（例如0至一2 0°C)之條件下進行。 (3 )除去式V化合物之羥基保護基而得如上所定義之式 I化合物。 或者，步驟（1)中，式I V之亞磷酸酯可由步驟（ 1A)和（1B)製造： (1 A)令如上所定義之式Π化合物與P C)?3在一鹼的 存在下反應而得一假設的中間化合物（式VI)， 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Rx-0-PCi 2 VI 其中R1如上所定義。此反應可在不會對反應產生副作用 之溶劑（例如二氯甲烷或乙酸乙酯）中，在一 2 0至 + 2 0°C之溫度下進行，適當的鹼包含吡啶和N —甲基吡 陡。 本紙铁尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9 - 五、發明説明（7 ) (1 B )令式V I化合物與式Re〇H及/或Rd〇H所示 之化合物（其中Re和Rd如上所定義）反應而得如上所 定義之式I V化合物。此反應是在不單離式V I化合物及 在室溫左右之溫度條件下進行。 R。和R d所示之羥基保護基包含任意經一或多個鹵 原子取代之苄基（例如2，6 —二氯笮基或2 —氯一 6 — 氟苄基），或烷基（例如第三丁基）。苄基可使用 觸媒氫化反應（例如於Pearlman觸媒或碳上鈀進行者） 或溴三甲基甲矽烷除去，及Ca-e烷基可使用水解條件除 去。 當和Rd示苄基或經取代苄基時，如果步驟（3 )是在醋酸鈉或氫氧化鈉的存在下進行，則可直接得到二 鈉鹽。 式Π和ΙΠ化合物是爲已知或可由已知方法獲致》 習知此項技藝之人士均知在合成本發明之化合物時* 敏感的官能基可能需要保護和去保護。此可由習知方法達 成，例如 ^Protective Groups in Organic Synthesis’ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，T. W. Greene and P. G. M. ffuts, John Wiley and Sons Inc, 1 9 9 1 所揭π 者。 由於本發明之化合物對動物，包含人類，具有藥理活 性，因此即爲有用。特別是，本發明之化合物可用於治療 或預防真菌感染，例如其可用於治療人類之由微生物中之 念珠菌屬（Candida )，髮癬菌靥（Trichophyton ) ，小孢黴菌屬（Microsporum )或表皮.癖菌屬（Epide- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ -1U - 4342 4 7.： A7 __B7 五、發明説明i： 8 ) rmophyton )_之菌種所造成之局部真菌想染，或者由白色_ 念珠菌（Candida albicans )所造成之黏膜感染（例如 鵝口瘡和陰道念珠菌病其亦可用於治療由例如念珠菌 屬（例如白色念珠菌（Candida albicans ))，新型隱 珠酵母（Cryptococcus neoformans )，黃麴菌（Aspergillus flarus )， 薰烟色麴 菌 （ Aspergillus fumi-gatus )，珠黴菌屬（Coccidioides.)，副珠徽菌屬（ Paracoccidiodes )，組織孢漿菌屬（Histoplasma ) 或芽酵母菌靥（Blastomyces )所造成之全身真菌感染 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 真.明及 防發， 預本途 或之用 療量之 治效物 種有藥 1 療爲 供治作 提予用 於服物 在投合 的者化 目患明 一 給發 另含本 之包供 明其提 發’亦 本法：時 , 方同 此之-因染物 感合 菌化 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本:發明之化合物用於製造供治療或預防真菌感染之藥物的 用途。 本發明之化合物的殺菌活性的活體外評估可經由測量 最低，抑制濃度（m . i · c .)而達成，最低抑制濃度是 於適當的溶劑中，在特定之微生物停止生長時待測化合物 之濃度。實際上，在分別含有特定濃度之待測化合物的一 系到填脂板上接種以例如白色念珠菌（Cand i da a 1 b i cans ) 之標準培養物 ，接著每個板在 3 7 °C 下培育 4 8 小 時，而後檢査真菌的生長情況1並記錄適當的m. i. c .值。其他用於此試驗之微生物包含薰烟色麴菌（Aspergillus fum i gat us ) ， 髮癬菌 （ Tri dr ophy ton spp. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -11 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 434247 A 7 B7 五、發明説明9 ) )，小孢黴（Microsporum spp.)，絮狀表皮癬菌（ E p i d e ηη 〇 p h y t ο η Π 〇 c c 〇 s u m )，粗珠黴菌（C 〇 c c i d i 〇 i-des immitis )和先滑珠擬酵母（T.orulopsis glabrata )e 雖然在活體內具有活性，但並不證明部份本發明之化 合物在活體外試驗中具有活性* 本發明之化合物的活體內評估可以給已接種有白色念 珠菌（Candida albicans )或薰烟色缠菌（Aspergillus fumigatus ) 之菌珠的老鼠利用 腹膜內或靜脈內注射 ，或經口投服以一系列劑量來進行，活性是根據在未治療 組老鼠死亡後，治療組老鼠的存活率而決定，記錄下可提 供5 0%防止感染致死時之化合物的劑量（PD3〇 )。 對於麴菌（Aspergill iis. spp.)感染模式，在一組劑置 後自感染痊癒之老鼠的數量可進一步進行活性分析。 用於人類時，本發明之化合物可單獨投服，但是一般 均與依據所欲之投服途徑和藥學經驗而擇之藥學上可接受 的載體相混合投服|例如，其可以含有賦形劑（例如澱粉 或乳糖）之錠劑的形式，或於膠襄或胚珠中單獨或混以賦 形劑，或以含有香料或顏料之祕劑，溶液或懸浮液之形式 投服。其可非經腸投服，例如靜脈內，肌內或皮下注射。 對非經腸投服而言，其最好是以無菌水溶液的形式使用， 其可含有他種物質，例如足量的鹽或葡萄糖以形成與血液 等壓之溶液。 對於人類病患之經口和非經腸投服，若以經口或非經 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ------1--^、裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) kj 訂 -12 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 34247 A7 ___R7_ 五、發明説明'（ίο) 腸途徑投服時，本發明之化合物的每日劑量是自〇· 01 至2 0毫克/公斤（單劑或分劑），如此化合物之膠襄將 適當地含有5毫克至〇. 5克以供每次投服一或二或三劑 。醫護人員在任何情況下將決定實際劑量以使最適合於個 別患者，且將依年齡、體重和特殊患者的反應而加以變化 。上述劑量是用以說明一般情形，當然在個別情況其可以 高或低於建議的劑量範圍，而此是在本發明之範圍內》 或者，本發明之化合物可似栓劑或子宫托的形式投服 ，或者以乳液’溶液，膏（例如聚乙二醇或液態石蜡之水 性乳劑）之形式局部施用；或者其可以1至1〇%之濃度 摻入由白蜡或白色軟石蜡基質（需要的話，與安定劑和防 腐劑一起）形成之藥膏中β 本發明將由下面實例說明之。 啻例1
2— (2，4-二氟苯某）-1，3 -二（1Η-1，2 ,4 —二‘哇一1一基）一2 —丙基雛酸 (a) 2 -（2，4 —二氣苯基）— 1 , 3 —二（1H -1二2，4 一三嗤—1—基）一 2 -丙基雛酸二爷酯 方法A 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（·210Χ297公釐） •ml. ^^^1 ^^^1 —^^1 Ί—J· mne .1 Et fi (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 !浓· -13 434247 A7 B7 五、發明説明（11 )
^=N ,P03Bn2
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 1，(BnO)2PNlPr2 ;四唑“..
2. mCPBA 2—（2，4 —二氟苯基）一1，3 —二（1H—1 ，2，4. 一三嗖—1一基）丙一 2 - 醇（即 fluconazole ，10. 0克，32. 6毫莫耳），1H-四唑（ 6. 85克，97. 8毫莫耳），二異丙胺基亞磷酸二苄 酯（22. 55克，65. 2毫莫耳）於二氯甲烷（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 0 0毫升））中在室溫和氮氣下攪拌2小時，而後冷卻 混合物至0°C，在溫度保持在0°C的情況下加入3 -氯過 氧苯甲酸（13. 5克，50 — 55%讯/冗，39· 1 毫莫耳）於二氯甲烷（5 0毫升）之溶液，令所得之混合 物回升至室溫1小時，而後以偏亞硫酸酸氫鈉和碳酸氫鈉 之水溶液沖洗，以Mg S 04乾燥後除去溶劑，換上甲基 異丁基酮（3 7毫升）和第三丁基甲基醚（7 4毫升）， 在-1 0°C下使粒化1小時後過濾產物及以冰甲基異丁基 酮和第三丁基甲基醚（1 : 3，15毫升）沖洗，在50 X真空下乾燥18小時，得標的化合物（16. 05克， 8 7%)，m. p_ 930C。 實!驗值：C，57. 1 2 ； Η > 4 . 4 6 ； N » 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 43424 7,： A7 B7五、發明説明（12 ) 14· 85。C27H25F2Ne〇4P 需 C，57. Η，4· 46;Ν，14· 8 4 %。 m/z 5 6 7 ( Μ Η + ) "H-NMR (300MHz > CDC13 ) δ = 4 . 9 0 ( d * 2 H ) ，4. 95(d，2H) 5. 05 (d，2H) ，5. 19(d，2H) 2 4 6 . 5 8 — 6 . 7 3 ( m » 2 H )， 6 . 8 8 - 6 . 9 5 ( m j 1 H )， 7 . 2 0 - 7 . 3 0 ( m , 4 H )， 7 . 3 2 - 7 . 3 8 ( m » 6 H )， 7 . 8 0 ( s ， 2 Η ) ，8 3 6 (
方法B (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
OH
1. pa3,吡啶 2. BnOH 3. H2〇2
在攪拌的乙酸乙酯（1 5 3 0毫升）中加入2_ ( 2 ，4 一二氟苯基）一1，3_ 二（1H— 1，2，4 —三 哩—1 一 基）丙 一 2 —醇（即 fluconazole ，3 0 6 克 *1. 00莫耳）和吡啶（237· 3克，3. 00莫耳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —15 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 P〇3^
A7 B7 五、發明説明'（13 ) _ )，冷卻至0 °C *在溫度保持在0 — 5 °C的情況下逐滴加 入三氯化磷（137. 4克’1. 00莫耳），而後以 30分鐘時間使反應混合物回溫至1 5°C，在1 5_20 °C下以30分鐘時間加入苯甲醇（216克，2. 00莫 耳），3 0分鐘後在15-20 °C下加入過氧化氫（ 27. 5%w/w於水中，373克），30分鐘後除去 水層及以偏亞硫酸氫鈉水溶液’稀鹽酸和水沖洗有機層， 在低壓下除去溶劑，及以甲基異丁基酮（8 5 0毫升）和 第三丁基甲基醚（1 1 3 2毫升）取代之，在2 0eC下粒 化1小時及在0 °c下粒化1小時後，過濾產物，以冰第三 丁基甲基醚（2x220毫升）沖洗，及在50 °C真空下 乾燥18小時，得標的化合物（358克，63%)，熔 點與光譜資料與方法A中所述者相同》
Cb) 2 — (2，4 一二氟苯某）一1，3 —二（111一 1，2，4_三唑一 1—某）一2 —丙某磷醚
Pd/C h2 步驟（a)化合物（9. 80克，17. 3毫莫耳） 5%碳上鈀觸媒（50%濕，1. 0克）及氫氧化鈉（ 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS > A4^格（210X297公釐） -----—p i—? I i . . 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁). 訂. 伞 -16 4 542 4 7ii A7 B7 五、發明説明（Η ) 1. 38克，34. 6毫莫耳）於水中形成之游漿在室溫 和 4l4kPa(60p. s . i.)下氫化 20 小時， 以寅氏鹽墊過濾溶液及以水（5毫升）沖洗之，分離出甲 基，在加入硫酸（1. 70克，17. 3毫莫耳）時水層 冷卻至0 °c ’所得之瘀漿在0 °C下粒化1小時而後過濾之 ，以水（2 X 5毫升）沖洗及在5 0°C真空下乾燥，得標 的化合物（5. 80 克，87%) > m . p . 223 — 2 2 4 °C。 實驗值：C，40_ 2 8 ； Η * 3 . 3 9 ； N · 2 1 . 6 3。Ci3Hi3F2Ne〇4P 辯 C，40. 43 ； -- - I -Ίϋ -4l·^, .i I I (請先閲讀背面之注^^項再填窝本頁) ·'訂 Η.，3.39;Ν，21·76%β ^-NMR (300MHz *DMSO) <5 = 5 . 〇. 7 ( d ，2 Η )， 5 • 2 4 (d ，2 H )， 6 . 7 7 — 6 .8 3 (m » 1 H ) 9 7 - 0 0 — 7 .1 8 (m » 2 H ) > 7 . 7 5 ( S ，2 Η )， 8 5 3 (s ，2 H )*> 央 標 準 局 員 2二（2，4 —二氟苯基）一 1，3 -二（1H— 1，2 ，4一三唑一 1 —某）_2—丙基磷酴二鈉 經 合 作 社 印 製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規柊（2丨OX297公釐） -17 - 434247 A7 B7 五、發明説明（15 ) POjBi^
Pearlmari 觸媒.., --» NaOAc, Η, P03Na2
Ν、F
•F 實例1 ( a )化合物（1 〇 . 0克 )和醋酸鈉（2. 90克，35. 3毫 160毫升）和水（20毫升）中之溶 k P a ( 5 0 p . s. i.)之情況下 (1 - 0 0克）進行氫化1 6小時，以 ，.在低壓下除去溶劑而得濃漿，在遐音. 於乙醇（1 00毫升）中及加熱至回流 之溶液，及在室溫下粒化1小時|過濾 1 0毫升）沖洗及在5 0°C真空下乾燥 ，1 7 . 7毫莫耳 莫耳）於乙醇（ 液在室溫和3 4 5 以Pear 1 man觸媒 寅氏鹽墊過濾溶液 波的幫助下將之溶 ，緩緩地冷卻所得 產物，以乙醇（ ，得標的化合物（ -------r I 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
I -訂 4 . 4 8 克 9 % )
P . 160-162 °C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 "H-NMR (300MHz · DzO) 5 = 5. 0 1 ( d - 2 Η ) ，5. 40(d，2H 6. 6 0 ( m > 1 H ) ，6. 79(m，lH 7.11(m，lH)，7.63(s，2H 8 6 8 ( s ，2 H )。 實例3 本紙張尺度適用中國國家標準（ass ) A4規格（210X297公釐） _ 18 - 4342J 7 A7 _ B7五、發明説明（I6). (2 R，3 S ) — 2 — (2，4 —二氣苯基）一 3 — (5 一氣—4 —喃陡基）—1— (1H— 1 * 2 * 4 一 二嗤一 1—基）一 2 -丁某磷酸 (a) (2R，3S)— 2— (2，4一二氤苯基）一3 —(5 - 氣一 4 一喃.陡基）~ 1 ~ ( 1 Η — 1，2 * 4 — 三唑一 1 一某）一 2 -丁基磷酸二书酯
ΟΗ^Η3 Ν
Ν
(BnG)2PNPr: -----5 四嗤DMAP
mGPBA
• Ν (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) (·.裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2R，3S) - 2 — (2，4 一二氟苯基）—3 — (5 — Μ— 4 —喃陡基）一1— (1H—1 * 2，4 —三 唑—1 一基）丁 — 2- 醇（ΕΡ0440372 實例 7 化 合物，即 voriconazole，17. 0 克，4 8. 7 毫莫耳 )，4 一二甲胺吡啶（10. 2克，83. 5毫莫耳）， 1H_四唑（10. 2克，146毫莫耳）和二異丙基胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ™ 19 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 基 亞 磷 酸 二 苄 酯 ( 3 3 - 6 克 » 9 7 - 4 毫 莫 耳 ) 於 一 氯 甲 燒 ( 1 0 0 毫 升 ) 中 之 溶 液 在 氮 氣 下 攪 拌 回 流 2 小 時 及 在 室 溫 下 再 攪 拌 1 6 小 時 9 接 著 反 應 混 合 物 以 酸 和 碳 酸 m 鈉 沖 洗 9 以 Μ g S 0 4 乾 燥 和 濃 縮 t 粗 產 物 亞 磷 酸 酯 以 管柱 餍 析 純 化 ( 矽 膠 » 3 0 0 克 > 以 3 1 至 1 1 己 烷 ； 乙 酸 乙 酯 梯度沖 洗 ) 得 淡 黃 油 狀 物 * 將 之 溶 於 二 氯 甲 烷 ( 1 0 0 毫 升 ) 中 及 冷卻 至 — 1 0 °C » 在 溫度 維 持低於 0 V 之 情 況 下 i 加 入3 — 氣 過 氧 苯 甲 酸 ( 1 4 • 8 克 9 5 7 % W / W * 4 8 • g 毫 莫耳 ) 於 二 氯 甲 烷 ( 1 0 0 毫 升 ) 中 之 溶 液 » 以 Μ g s 0 4L ΓβΛ.ι 乾 燥 和 濃 縮 後 t 粗 產 物 以 管 柱層 析 純 化 ) 矽 膠 ί 3 0 0 克 i 以 乙 酸 乙 酯 沖 洗 ) 得檫 題 化 合 物 » 爲 黏 質 漿 狀 物 c 1 7 8 6 克 6 0 % ) 〇 m / Ζ 6 1 0 ( Μ Η + ) 1 Η - -N M R C 5 !( )〔 )Μ Η ζ ，C D C 1 3 ) δ = 1 • 3 9 ( d y 3 Η ) * 4 4 1 ( Q » 1 Η ) > 4 - 7 9 ( d } 2 Η ) 4 9 6 ( d t 2 Η ) » 5 3 4 ( d ϊ 1 Η ) » 5 4 0 ( d 9 1 Η ) 6 5 9 — 6 • 6 6 ( m » 1 Η ) » 6 7 2 — 6 * 8 2 ( m ， 1 Η ) > 7 0 2 一 7 - 1 8 ( m 1 3 Η ) » 7 2 3 — 7 3 7 ( m 9 8 Η' ) 9 7 7 9 ( s ， 1 Η ) 1 8 4 6 ( d i 1 Η ) 9 8 5 2 ( s » 1 Η ) t 8 9 0 ( d 1 Η ) 〇 434247 五、發明説明（π ) I----1--裝-- (請先閎讀背面之注$項再填窝本頁) 訂- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐），ηΛ -20 - 4342 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 ) (b ) (2R，3S) -2— (2，4 —二氟苯基）一3 —(5-氟一 4一 嘧啶基）—1- (1H-1，2，4-三唑一1一基）一？.一丁基磷醅
Pearlmari 觸媒 —： ) H2 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
F 步 驟 ( a ) 化 合 物 ( 5 . 0 克 9 8 . 8 3 毫 莫 耳 ) 於 甲 醇 ( 1 0 0 毫 升 ) 中 之 溶液在 室 溫 和4 1 4 k P a C 6 0 Ρ • S • i - ) 條 件 下於Pear 1 man 觸 媒 上 氫 化 1 6 小 時 9 以 寅 氏 鹽 墊 過 濾 溶 液及濃 縮 之 ，將: 粗 產 物 再 溶於 熱 甲 醇 ( 2 0 毫 升 ) 中 並 使之在0 °C 下 粒化 1 小 時 » 在 過 濾 和 以 甲 醇 ( 5 毫 升 ) 沖 洗後， 在 5 0 〇C真: 空 下 乾 燥 產 物 1 得 標 題 化 合 物 ( 1 - 7 2 克， 4 9 % )， m * P 1 4 5 一 1 4 6 °c 0 1 Η - -N M R 1 ：3 ( 〕C )Μ Η ζ ，D M S 0 ) <5 = 1 ' 3 1 ( d 3 Η ) 4 . 0 1 ( q ’ 1 Η ) » 5 3 1 ( d 1 Η ) i 5 . 4 2 ( d， 1 Η ) i 6 9 0 — 6 < 9 7 ( in > 1 Η ) 9 7 - 0 4 — 7 * 1 4 ( m > 1 Η ) * 7 2 0 一 7 3 0 ( m ，1 Η ) t 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - A7 B7 五、發明説明（μ ) 7. 9 5 ( s > 1 Η ) ，8· 7 Ο ( d > 1 Η ) 8. 73(s，lH) * 8 . 89(d，lH) 實例4 ^1· n -- Ί1 Jl^f — -— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) T訂. (2R，3S) — 2 -（2，4 —二氩苯某）一3—( 職 4 嘧啶基）一 1 -(1 Η 1 ， 2， 4 一=啤一 1 棊 ) 2 -丁某磷酸 (另一種製法） ( a ) —» ( 2 - 氣一 6 氩爷某） ( 2 R ，3 S )-2- ( 2 9 4 二氤苯某） •S -（ 5 氣一 4 - 嘧啶基）一 1 ( 1 Η -1 ，2 ， 4 —三哩一 1 -基 )- 2 - 丁基磷 酸酯 經濟部中央標準局負工消費合作社印製
F (2R，3S) - 2- (2，4 -二氟苯基）—3 — (5 -氟 一4一 嘧啶基）一1- (1H-1 ，2 ’ 4 一三 唑一1—基）丁 一 2 —醇（EP0440372 實例 7 化 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部肀央標準局員工消費合作社印製 434247 A7 __B7_ 五、發明説明（20 ) 合物，即 Voriconazole· 1 0 . 0 克，2 8 - 6 毫莫耳 )和1—甲基咪唑（9. 40克，114毫莫耳）於二氯 甲烷（3 0毫升）之溶液冷卻至0°C，同時在溫度保持在 10 °C以下之情況下，加入三氯化磷（4. 73克， 34. 4毫莫耳）於二氯甲烷（20毫升）之溶液，1 5 分鐘後，在0 — 1 0°C之溫度下加入2 -氯一6 —氟苄醇 (12. 0克，74. 4毫莫耳）於二氯甲烷（40毫升
)之溶液，3 0分後，在冷卻以保持溫度低於2 0°C之情 況下逐滴加入過氧化氫（2 5毫升，3 0%水溶液），再 過1小時後分離反應混合物，有機層以水（2 X 1 0 0毫 升）沖洗，以Mg S 04乾燥及濃縮，所得之黏質油狀物 以第三丁基甲基醚（6 0毫升）在0°C下粒化2小時，產 物經過濾，％第三丁基甲基醚（2 0毫升）沖洗和在5 0 °C真空下乾燥1 8小時，得標題化合物爲白色晶狀固體（ 1 8 . 1 克，88% 產率），m. ρ· 140-141 °C ο iH-NMR (300MHz，CDC13 ) 5 = 1. 3 9 ( d * 3 H ) ，4. 33(q，lH)， 5. 08(d，lH)，5. 1 3 ( d . 1 H ) ’ 5.27(d，lH)，5.31(d，lH)， 5 . 32(d-lH) «5. 42(d>lH)， 6. 60 — 6. 7 5 ( m · 2 H )， 6. 9 2 - 7. 07 (m，2H)， 7. 11-7. 37(m，5H)， 'fli I ΊΊ ϋ ΙΧΤΓ n I (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) τ訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） - 23 - 434247.: A7 B7 五、發明説明（21 ) 7 . 8 1 ( s * 1 Η ) ’8. 44(d’lH) 8 . 6 1 ( s 1 Η 8.91( 1 Η ) (b ) (2尺，3 5)—2—（2，4—二氟茏華、一9 -(5 —氟一4 一 峨啶基）一1 一（1Η— 1’ 2，4- 三唑_1 一某）一2 —丁基磷酸
1) H2, Pd/C, NaOH, HA甲苯' 2) H2S04
(請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟（a )化合物（5 0克’ 7 0毫莫耳），氫氧化 鈉（8_ 40克，210毫莫耳）和5%碳上鈀觸媒（ 10克）於甲苯（450毫升）和水（150毫升）之混 合物在室溫和4l4kPa (60p_ s· i·)下氫化 2 4小時，以寅氏鹽墊過濾反應混合物，分離出甲苯層並 丟棄之，水層經二氯甲烷（2 X 7 5毫升）和甲苯（2 X 7 5毫升）沖洗*接著冷卻至〇°C，同時加入硫酸（ 10. 3克，105毫莫耳），產物在0°C下粒化1小時 ，而後過濾，以水（6 0毫升）沖洗及在5 0°C真空下乾 燥16小時，得標題化合物（20. 5克，68%)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） 4342Λ7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（22 ) H — NMR數據與實例3 (b)所得者相同。 實驗值：c，44.48;H，3. 45;N’ 16. 19°CieH15F3N504P 需 C，44. 77; Η，3. 5 2 ； Ν · 1 6 . 31%。 實例5 R ，3 S ) - 2 - ( 2 - 4 -二氟苯基）—3_ (5 —氟一 4 —嘧啶基）—1 — (1 Η — 1. ，2，4 一 三唑一 1—某）一2_ 丁基磷酸氤仆，（2 —羥乙基）三甲銨二_立 合物
實例3 (b)化合物（214. 7克，500毫莫耳 )於丙酮（2 0 7 0毫升）之淤漿經攪拌及以1 0分鐘之 時間加入膽鹼碳酸氳鹽（7 於水中，1 10克 ，500毫莫耳）之溶液，令淤漿加熱至回流20分鐘， 以寅氏鹽墊過濾以去除任何不溶物質，接著冷卻至2 0°C 及粒化1小時，所得之產物經過濾收集，以丙酮沖洗（2 X2 5 0毫升）和在2 0°C真空下乾燥1 8小時，得標題 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐）_ 25 _ (請先閎讀背面之注$項再填寫本I)
434247 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（23 ) 化合物（233. 3 克，74%) > m . p . 114- 1 1 5 〇C。 ^-NMR (300MHz >DMSO) δ = 1. 23(d，3H) ，3. 07(s，9H)， 3 . 3 8 ( t > 2 H ) - 3 . 6 0 C q · 1 H )， 3 . 7 8 ( Q ' 2 H ) ，5. 5 0 ( s - 2 H )， 6. 7 2 - 6. 80(m，lH)， 6 . 94-7. 02(m，lH)， 7 . 36 — 7. 42(m，lH)， 7 . 8 2 ( s > 1 H ) ，8· 59(d，lH)， 8. 78(d，lH) ，9. 3 5 ( s > 1 H ) » 實例6 2 — (2，4 —二氟苯某）—1- f3 — Γ (E) —4一 (2，2 ，3 ，3 —四氬丙氧某）苯乙烯基〕一 1H— 1 ，2，4 一三哩 _1—某 1 — 3— ( 1 Η — 1 ♦ 2 ’ 4 — 三唑一1一某）一2_丙某磷酸 (a) 2 - (2，4 —二氩苯某）-1— ί (Ε) —4— (2，2，3，3 —四氬丙氬某）苯乙烯某]-1 Η — 1 ，2，4 — 一-啤一1 —基 ΐ ~ 3 ~ C 1 Η — 1 * 2 ，4 _三唑_1 一基）—2 —丙基磷酸二书酯 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS > Α4規格（2丨0Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-26 - 434247 A7 B7 五、發明説明（24 )
m n -- Ί4-*'批衣— — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 一（2，4 —二氟苯基）一1—{3—〔（瓦）— 4 — (2，2，3，3 —四氟丙氧基）苯乙烯基〕—1Η 一1，2，4 一 四哩一 1_基} — 3 —（1Η— 1，2， 4 —三唑—1—基）丙—2 —醇（ΕΡ0472392 實 例19之消旋物，4 7 5毫克，0. 88毫莫耳）’ —四唑（185毫克，2.. 64毫莫耳）和二異丙胺基亞 磷酸二笮酯（607毫克，1. 76毫莫耳）於二氯甲院 (5毫升）中在室溫和氮氣下攪拌2 0小時’而後混合物 冷卻至0 °C，在溫度維持在2 0 °C以下之情況下’逐滴加 入過氧化氫（1. 0毫升，30%水溶液）’所得之混合 物在2 0°C下攪拌3 0分後分離出有機層，以水沖洗之’ 以Mg S 04乾燥及蒸發溶劑，所得之淡黃色油狀物以管 柱層析純化（矽膠，以乙酸乙酯/己烷洗提）’得標題化 合物爲黏質漿狀物（595毫克，84%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —f 經濟部中央標準局J工消費合作社印製 -27 - 434247ά
A B
H -(R S M 説N 明 發 zH Moo cD c 7 3 d ΓΝ 7 9 5 5 d /IV 7o d /f\ 8 1 6 d 7 7 d s sI /IV I - ((( 9 2 1 1 2 9 9 5 8 9 2 4 7 3 6 6 6 7 7 7 8 2 2 1 7 0 3 2 1
HHHH8H08HHH 6 ， 6 ， m ， m m 7 8 1265)o)H28 9010H9H042 OJ 1 1 -c c- d d t ， J ， \lx r-x HΗ Η Η 1 2 1 1 ， H 2 d xly slyΗ H 1 1± d s (請先閱讀背面之注意事項异填寫本頁) •二*--- 某 苯 氣 二 ~4 2 /IV I 2 b 3 2E £
\ly 基 氧 丙 氣 四 I 3 3 2 2 /IV
Η II II IH 1± /{V- 3I '· \ 基 1 1- - 唑 三-4 2 基I IX I 唑 三 I4 酸 磷 基 丙- 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） _ 28 _ 43424 7 A7 B7 五、發明说明（26) N、 f=i/
CHF, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟（a)化合物（298毫克，〇. 37毫莫耳） 於二氯甲烷（5毫升）之溶液冷卻至0°C，接著以溴三甲 基甲矽烷（254毫克，1. 66毫莫耳）和吡啶（ 180毫克，3.10毫莫耳）處理，所得之混合物在0 °C下攪拌3小時，而後以含氫氧化鈉（9 6毫克， 2. 41毫莫耳）之水（1毫升）停止反應，而後混合物 以稀硫酸酸化並以乙酸乙酯萃取出產物，以鹽水沖洗後， 乙酸乙酯層以Mg S 04乾燥，蒸發溶劑，得標題化合物 ，爲淡黃色泡沬（202毫克，88%)。 實例7 2 - 華 ) -2 -( 2 ，4 —二氣苯某）一1— (1H— 1 ，?- > 4 —zr 哗一 1 —甚）—2_ 丁某磷酸 Xa ) ( s ， 3 RS) - 3 -（4. —〔4 一氛苯基] 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） -29 - 434247 A7 B7 五、發明説明（27) 睡啤一 y) - 2— ί__2__!__4.二一氟I 苯基_)-1-^~ί- Η — j —二她一 1 一某）一 2 — 丁某磷酸二爷酯
F F (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鯉濟部中央標準局貝工消費合作社印製 3_〔4 一（4-氰苯基）噻唑—2 —基〕—2 —（ 2，4 一二氟苯基）—1— (1Η— 1 ’ 2，4 —三嗖 _. 1—基）丁 — 2 —醇（ED0667346 實例 88 ’ 9 0〇毫克，2. 〇6毫莫耳）’1Η-四唾（432毫 克，6 18毫莫耳），4_二甲胺基DttB定（100毫克 ，0 . 8 2毫莫耳）和二異丙胺基亞隣酸二爷酯（ 1. 42克，4.12毫莫耳）於二氯甲烷（1〇毫升） 中在氮氣下回流2 0小時’接著混合物冷卻至’及在 溫度保持在2 〇°C以下之情況下逐滴加入過氧化氫（ 2. 5毫升，3 0%水溶液）’所得之混合物在2 0°C下 攪拌30分，而後分離有機層’有機層經水沖洗，以 Mg S 04乾燥及蒸發溶劑，所得之淡黃色油狀物以管柱 層析純化（矽膠，以乙酸乙酯/己垸沖提），得標題化合 物，爲黏質漿狀物（732毫克，51%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -30 - 434247i.5 A7 B7 五、發明説明（28 ) ^-NMRCSOOMHz - CDC13 ) δ 1. 4 0 ( d - 3 Η ) ，4. 3 8 ( q 1 1 Η ： 4 . 8 1 — 4. 96 ( m * 4 Η )， 5. 4 0 ( d * 1 Η ) ，5. 43(d，lH: 6. 62 — 6. 7 1 ( m > 1 Η )， I·Ι1ίI1--Η,)裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (b ) ( 2 R S 嗦唑_ 2 —某） 3RS) -3 — (4 — ί4 —氤苯基] 2-（2，4 —二氬苯基）一1—( 訂 Η - 1 2 4_三唑一 1—某）—2 — 丁基磷酸
6 . 7 4 — 6 . 8 2 ( m t 1 H ) 7 . 1 5 — 7 . 3 7 ( m ) 1 0 H ) 9 7 . 5 8 ( s , 1 Η ) > 7 6 2 ( d ，2 H )， 7 . 7 3 ( S > 1 Η ) 7 9 7 ( d ，2 H )， 8 . 4 8 ( S , 1 Η ) O
CN
F 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟（a)化合物（3 10毫克，0. 44毫莫耳） 於二氯甲烷（5毫升）之溶液冷卻至0°C，接著以溴三甲 基甲矽烷（303毫克，1· 98毫莫耳）和吡啶（ 215毫克，3. 70毫莫耳）處理，所得之混合物在0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -31 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 . 3 8 ( d ， 3 H > 9 4 5 . 3 7 ( d ， 1 H ) 9 5 6 . 8 8 一 6 . 9 7 ( m 7 . 0 9 — 7 . 1 9 ( m > 7 . 3 1 — 7 . 4 0 ( m 7 . 8 0 ( s » 1 H ) 9 7 8 . 0 5 ( d ， 2 H ) » 8 8 . 6 5 ( s ， 1 H ) 0 A7 B7 五、發明説明（29 ). °C下攪拌3小時，而後以含氫氧化鈉（1 1 5毫克， 2. 8 7毫莫耳）之水（1毫升）停止反應，形成一黃色 沈澱，將其過濾以單離出，而後使之在稀硫酸和二氯甲烷 間分配，有機層以鹽水沖洗，以Mg S 04乾燥及蒸發溶 劑，得標題化合物，爲淡黃色固體（80毫克，35%) 〇 "H-NMR (300MHz -DMSO) δ = 2 2 ( q > 1 Η )， 4 1 ( d，1 Η )， Η )， Η )， Η )， 8 7 ( d > 2 Η )， 3 2 ( s ，1 Η )， 實例8 (2 R ， 3 S ) (請先Μ讀背面之注意事頃再填寫衣頁) 裝- (2 1 2 4 —二氣苯基）一3 ί 4 2 32 - 1 (1_甲基吡唑一 5 —某）苯某1 —三唑_1 一某）一 2 — 丁某磷酸二鈉 a) Ο , N —二申基—4_酿苯氣后酸 吡啶（104克，1. 32莫耳）於二氯甲烷（ 2 5 0毫升）之溶液在0°C下逐滴加至4 一碘苯甲醯氯（ 251克，0. 94莫耳）和N，0 —二甲基羥基胺鹽酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 454247 A7 B7 五、發明説明（30 ) 鹽（97克，0. 94莫耳）於二氯甲烷（850毫升） 之懸浮液中，使混合物回溫至室溫並攪拌1 8小時，在低 壓下蒸發溶液，將殘餘物溶於乙酸乙酯（1升）中，以稀 鹽酸（2N，3X400毫升）和飽和碳酸氫鈉（300 毫升）沖洗及以N a2S04乾燥，在低壓下蒸發有機萃 取物，殘餘物經蒸餾純化得標題化合物（2 4 1克，9 3 96 )，爲黃色油狀物；b. p . 1 3 0 °C ( 0 . 1 m m H g )，經1H — NMR 鑑定。 (b) 2 - (2，4 一二氬苯基）-1— (4 —碘苯某） 乙酮 2，4 —二氟苯甲基溴（23. 7毫升，0· 114 莫耳）在氮氣下逐滴加至攪拌中之鎂鏃屑（8.1克， 0. 18 3莫耳）於乾乙醚（300毫升）之混合物中， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 混合物先加熱直到反應開始，而後以使維持緩和回流之速 率加入溴化物，1小時後，所形成之Gr ignard試劑溶液 在一 78 ΐ下逐滴加至〇，N —二甲基一 4 —碘苯氧肟酸 〔具步驟（a)〕（45. 7克，0· 157莫耳）於乾 乙醚（3 0 0毫升）之溶液中，使混合物緩緩地回溫至室 溫一夜，令混合物在飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯間分配 ，分離出有機層，以Mg S 04乾燥及在低壓下濃縮，得 標題化合物，爲黃色固體38. 71克（69%)，經 iH — NMR光譜鑑定。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） -33 - ,4342 4 A7 B7 五、發明説明（31 ) 丄_£ ) 2 — (2，4一二氟苯某）一1 一（4一碘苯某） Μ ~ 2 —烯酮 二（二甲胺基）甲烷（8. 78毫升，0. 075莫 耳）在室溫下加至攪拌中之2 — (2，4 一二氟苯基）— 1— (4 —碘苯基）乙酮〔17. 73 克，0· 0459 5莫耳，得自步驟（b)於醋酸酐（23. 1毫升， 0. 248莫耳）之懸浮液中，此爲放熱反應，混合物的 溫度上升至6 0°C，加完後，混合物在室溫下攪拌3 5分 ，而後加入冰水以水解過量之醋酸酐，再過3 0分後，以 乙酸乙酯萃取產物，以稀鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗 萃取物，以Mg S 〇4乾燥，及在低壓下濃縮，得標題化 合物，爲白色固體（17. 03克，93%)，經1H-N M R鑑定。 (d) 2 —，4 一二氬苯某）一2 -（4一碘笨甲醯 某）環氬乙烷 氬氧化苄基三甲銨（3. 44毫升，40%水溶液， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 8. 2毫莫耳）在室溫下一次加至2 —（2，4一二氟苯 基）—1— (4_碘苯基）丙一 2 —烯酮〔37. 3克， 100. 8毫莫耳，得自步驟（c)〕和第三丁基過氧化 氫（36. 6毫升，3M三甲基戊烷溶液，109毫莫耳 )於甲苯（5 5 0毫升）之溶液中，2小時後，混合物以 水沖洗（2x500毫升），以MgS04乾燥和在低壓 下濃縮得檫題化合物，白色固體（37· 46克’96% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ ^ _ 434 434 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（32 ) (，經1H — NMR光譜鑑定。 (e ) ( 2，4 —二氟苯基）—2- c 1 - (4-碘苯某 )乙烯甚]環氩乙烷 在氮氣及一 7 0°C下以1 〇分鐘時間，將正丁基鋰（ 50毫升’ 2. 5M己烷溶液，125毫莫耳）逐滴加至 攪拌中之溴化甲基三苯鱗（45. 0克，126毫莫耳） 於無水THF ( 6 0 0毫升）的懸浮液中，以2 〇分時間 令混合物回溫至一2 0°C，接著以5分鐘時間加入2_ ( 2 ’ 4 一二氟苯基）一 2_ (4 —碘苯甲醯基）環氧乙烷 〔37. 46克’97毫莫耳，得自步驟（d)〕於無水 TH F ( 2 0 0毫升）之溶液’令混合物回溫至室溫並攪 拌8 4小時，加入1 0%氯化銨水溶液（5 0 0毫升）， 及混合物在低壓下濃縮，以乙酸乙酯萃取產物，合併之萃 取液以Mg S 04乾燥及在低壓下濃縮，固體殘餘物以煮 沸的己烷處理（3x500毫升），丟棄殘餘的固體，合 併己烷溶液，以短矽膠柱過濾及在低壓下濃縮，得標題化 合物，爲淡黃色油狀物（34. 3克，9 2%)，經1Η _NMR光譜鑑定。 (f) 2 — (2，4 —二氩苯某）—3 —（4 一碘苯某） -1-C1H— 1 ，2，4_ 三唑一1-某3 —丁 — 2 -醇 1 ，2，4.—三唑鈉（12. 15克，133毫莫耳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） ------Ί.--)裝·-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .I訂 -35 - 434247, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（33 ) )在氮氣和70 °C下加至（2，4 —二氟苯基）—2 —〔 1一（4 一碘苯基）乙烯基〕環氧乙烷〔34. 3克， 89毫莫耳，得自步驟（e)〕於無水DMF (350毫 升）溶液中，混合物攪拌5小時，冷卻及在低壓下除去溶 劑，殘餘物在乙醚（800毫升）和水（2x500毫升 )間分配，有機層經M g S 04乾燥，過濾及加入矽膠（ 60—200存，75克），在低壓下除去乙醚，殘餘的 固體置於矽膠柱的頂端（40 - 60#，300克），產 物以己烷和增量的乙酸乙酯洗提（0—75%)，所得之 產物爲白色泡沬（23. 8克，61%)，經1H — N M R光譜鑑定》 (g )(尺）一2—(2，4一二氩笨基）一3—（4一 碘苯某）—1— (1. H—1，2，4 —三唑一 1 一基）— 3 — 丁烯一2 —醇（+ ) —3-逋楂腦—10 —碏酸酯 (+ ) - 3—溴樟腦一 10-磺酸（36. 3克， 0. 1 1 0莫耳）於IMS (40毫升）之溶液加至步驟 (f)產物（50克，0. 110莫耳）於IMS ( 3 0 0毫升）之溶液中，植晶後，令所得之淤漿在室溫下 粒化2 0小時，再在低溫下粒化1小時後過濾收集白色固 體（22克，0. 03莫耳），經光學活性HPLC，使 用Chiralcel+M OD管柱和以乙醇/己烷沖提〔40 : 60〕，分析其光學純度爲95%ee。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----Ί--Γ^"'-裝-- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 —·訂 -ΟΌ ~ 434247 A7 __B7_ 五、發明説明（34 ) (h ) (R) -2 —（2，4 一二氤苯某）一3 _ (4 — 碘苯某）一 1 一（1H — 1，2，4 —三唑一1—某）一 3 —丁燔—2 —醇 步驟（g)產物（206· 5克，0. 27莫耳）加 至二氯甲烷（620毫升）中，並以40%Na〇H鹸化 ，混合物在室溫下攪拌1 5分鐘後分離，以二氯甲烷（ 3 1 0毫升）再萃取水層，有機產物溶液以水（6 2 0毫 升）沖洗，並濃縮至2 4 5毫升，在室溫下攪拌和植晶後 以穩定的速率加入己烷（2450毫升），所得之淤漿在 5 °C下粒化1小時，過濾得白色固體（117. 4克， 0 . 2 6莫耳），經1H-NMR光譜鑑定。 (i ) C2R )-2-( 2，4 _ 二氟苯基)-3 — 〔 4 —(1—申甚吡啤—Fi —某）苯某Ί 一 1- (1，2，4 -三哗一1 一某）-3 — 丁烯一2 —醇 在一 70°C 下將 nBuLi (1· 6Ν，24. 1 毫 升，0. 04莫耳）加至1一甲基吡嗤（3. 28克， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 0 04莫耳）於THF(370毫升）之溶液中，溫度 保持在一 6 0°C以下並攪拌3 0分，溫度保持在一 4 0°C 以下加入氯化鋅溶液（0· 5N，77. 1毫升， 0 - 04莫耳）和四（三苯膦）鉻鈀（15%w/w， 〇. 9克），溫度仍維持在—40 °C以下，以穩定速率加 入步驟（h)產物（6克，0. 013莫耳）於THF( 3 6毫升）之溶液，反應回溫至室溫且回流2小時，冷卻 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -37 - 434247 五、發明説明（35 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7 至 室 溫 後 在溫 .度保持在 2 5 °C 以 下 的 情況 下以 醋酸 ( 1 2 毫 升 ) 和水 ( 1 2 0 毫 升 ) 停 止反 應 應 > 在低 壓下 蒸 發 反 應 混 合 物 以除 去 T Η F » 以 二 氯 甲 燒 ( 1 2 0 毫升 ) 萃 取 產 物 9 水 層再 以 二 氛 甲 烷 ( 5 0 毫 升 ) 萃取， 合併 之 有 機 層 以 水沖 洗（ 2 X 1 2 0 毫 升 ) 及 濃 縮 成 油狀 物， 油 於 乙 酸 乙 酯 ( 10 0 毫 升 ) 之 溶液 經 ija, 過 濾 及 攪拌後 加入 5 — 磺 基 水 楊 酸 (3 3 克 t 0 • 1 3 莫 耳 ) 於 IP A ( 1 0 毫 升 ) 之 溶 液， 所得 之 溶 液在 室 溫 下 攪 拌 半 小時及過 濾 » 將 濾 得 之 固 體再 溶 於 乙 酸 乙 酯 ( 5 0 毫 升 ) 中及 以I P A ( 6 0 毫 升 )再 結 晶 i 得 白 色 固 rarffa 體 ( 7 2 克， 0 . 0 1 莫 耳 ) 將 固體 加 至 二 氯 甲 燒 ( 3 5 毫 升 ) 和水 (5 0 毫 升 ) 中 並 以 4 0 % N a 0 Η 鹼 化 » 混 合物在 室溫 下攪 拌 1 5 分 及 分 離之 } 以 二 氯 甲 院 ( 2 5 毫 升 ) 再萃 取水 層 * 以 水 ( 3 5 毫升 ) 沖 洗合 併 之有 機 萃 取 液 > 有機 產物 溶 液 經 濃 縮 得 一 泡沫 並 鑑 定 之 〇 C a ] D = = 25. 6 0 C 2 2 Η 19 F 2N e 丨〇 0 • 5 Η 2 0 需 C 6 3 4 5 t Η y 4 8 4 ； N t 1 6 8 2 0 實 ΚΔ. 驗 值 C ，6 3 . 9 2 ， Η i 4 - 8 6 I N ♦ 1 6 6 4 0 ( i ) ( 2 R， 3 S ) 2 ( 3 9 4 一 氣苯 棊） 3 r 4 ( 1 — 甲 棊 吡 哔 5 棊 ) 苹 棊 1 - (1 9 2 ， 4 三 唑 -1 棊 ) 丁 _ 2 _______ 醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2IOX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 00 434247 A7 B7五、發明説明（36 )
步驟（i)產物（2. 0克，5毫莫耳）於乙醇（ 50毫升）之溶液在50psi (333kPa)下以5 %碳上鈀（0. 2克）在50 °C下氫化18小時，再加入 觸媒（0 . 2克），繼續氫化反應1 8小時，以 ArbocelTM過濾混合物及在低壓下蒸發濾液，殘餘物以矽 膠使用乙酸乙酯/己烷/二乙胺梯度洗提液（0 : 9 5 : 5 — 65 : 33 : 2)層析分離，合併含所欲產物之餾份 及在低壓下蒸發，殘餘物經以乙酸乙酯（X 3 )和乙醚（ X 3 )溶解和再蒸發得無色固體，囿體以水性乙醇再結晶 得標題化合物（1. 25克，62%)，爲無色固體， m. 144 — 145 0C， 〔a〕D=-107〇 (c -------1--、裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製
. 分值 1 o 素驗， II 元實 N H 2 2 c 1 c 2 Η c XJr, CO，% ， % ( c 1 析： 4 2 7 o 7 2 Η H 4 5 4 6 c 需 0 5 N 21 F 1 2 7 1 7 T c p 案 請 甲 y 禾 專 際 國 之 決 未 而 懸 共 於 示 ο 揭 1 亦 .物 合 化 此 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） • fn . -39 - 4342 4 ? A7 __B7___ 五、發明説明（1 2Ό /ΕΡ96/02470〕。 (k ) (211，35)—2—（2，4—二氣苯某）一3 一1：4 一（1—申某吡唑一 5 —某）苯某Ί-1— (1 ， 2，4-三嗥—1 -基）-2_ 丁某磷酸二笔酯
1) _2ΝΡ(ΟΒη)2 2) mepba 〇 BnO - P - ΟΒα Π
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟（j )化合物（ 丙胺亞磷酸二笮酯（2 . (0 . 9 2 克，1 3 . 2 5 0毫克）於二氯甲烷（ 1 3小時，反應混合物冷 (1 . 5 2 克，8 . 8 毫 小時後回溫至室溫，反應 %，30毫升），飽和碳 水（30毫升）沖洗，有 空下蒸發溶劑，得一油狀 沖提梯度自甲苯至3. 5 物，爲無色油狀物（0. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1 0克，4. 4毫莫耳）二異 2 28克，6. 6毫莫耳），四唑 毫莫耳）和4 —二甲胺基吡啶（ 3 0毫升）之溶液經加熱回流 卻至0 °c後加入鄰—氯過苯甲酸. 莫耳），溶液在0°C下再攪拌1 混合物以亞硫酸鈉水溶液（1 0 酸氫鈉水溶液（3 0毫升）·和鹽 機層以Na2S04乾燥，在真 物，管柱層析（矽膠，45克， %二乙胺之甲苯溶液）得所欲產 8 克，27%) ，m/z 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_仙_ ΐ4：2, 〇 ΒηΟ - Ρ ΟΒπ
H2/Pd/C NaOAc 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（38 ) 6 7 1 ( Μ + + 1 ) "π-Ν. Μ. R. ( C D C 1 3) 6=1. 3 ( d - 3 Η ) ； 3 . 8 ( s * 3 Η )； 3 . 8 5 ( q > 1 Η ) ； 4 . 8 ( m > 2 Η ) ； 4 . 9( m，2H) ，5· 2 ( s - 2 Η ) ； 6 . 2 5 ( s > 1 Η )；6 . 6 ( m > 1 Η ) ； 6 . 8 ( m > 1 Η )； 7. 05(m，lH) ； 7 . 15 ( m > 2 Η )； 7 . 2-7 - 3 5 ( m > 1 2 Η ) :7. 5(s，lH) ；7 . 8 ( s - 1 Η ) ； 8 . 2 3 ( s > 1 Η )。 (g ) (2R，3S)— 2—（2，4 一二氟苯基）一3 —Γ4_ (1—甲某吡哗一 5 —某）苯某]—1— ( 1 ， 2，4 —三唑一1 一某）- 丁某磷酸二鈉
步驟（k)產物（0. 5克，0. 75毫莫耳）和醋 酸鈉（0. 14克，1. 65毫莫耳）於乙醇（20毫升 )之懸浮液在室溫及333kPa (5〇p. s. i.) 下以5%碳上鈀（75毫克）氫化24小時，TLC分析 顯示反應不完全，以過濾助劑（Arbacel )墊過濾出觸 媒，而後加入Pearl man觸媒（7 5毫克）並再繼續氫化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
-41 - 43424? A7 B7 五、發明説明（39 ) 7 2小時，以Arbacel墊濾掉觸媒，在真空下除去溶劑 ’殘餘物再溶於二氯甲烷（2 0毫升）中，以過濾助劑（ Hiflov )墊除去過量的醋酸鈉，溶劑在真空下蒸發，以 乙醚研磨，如此得標題化合物，爲白色固體（〇. 250 克，6 8%)。實驗值：C，46. 6 6 ； Η * 4 . 87 ;Ν，1 1. 82 ； C 22H 22F 2N sN a 2〇 4P。 0. 〇9Et20 需 C，46. 6 2 ； H - 4 . 36; N，12.16%〇1H-N.M.R. ( D M S 0 ) δ =1. 2 ( d - 3 H ) ； 3 . 7 5 ( q » 1 H ); 3 . 8(s，3H) ； 5 . 1，5. 5(AB 系，2H) ;6. 3(s，lH) ； 6 . 6(m，lH)； 6. 9 ( m > 1 H ) ;7 - 2，7. 4(AB 系，4H) ;7.4(m，3H);7.45(m，lH); 7 . 6 ( s · 1 H ) ; 9 1 ( s，1 H )。 實例9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1’ 3和8化合物（以其二鈉鹽之形式）的水溶 解度與其個別之母體化合物（未磷酸化者，呈自由鹼形式 )的水溶解度相比較，結果如下表所示》 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -42 - ;7 4 2 4 3 4 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（40 ) 化合物 溶解度（毫克/毫升） 實例1 >150 母體化合物 2 實例3 >150 母體化合物 0. 6 實例8 >50 母體化合物 0. 01 眚例1 0 靜脈洋射用水件調合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝_ -，訂 -43 —
A B7 五、發明説明（41 ) 成份 毫克/毫升 實例1化合物 100.00 氫氧化鈉 22.80 濃鹽酸 q. s. 注射劑用水 至1. 0 0毫升 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 *所得溶液的P Η範圍是經由添加足量之5M鹽酸而調整 至介於ΡΗ8. 5和9. 5間。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) -44 -

Claims (1)

  1. 4 3 7..- 1- A8B8C8D8 Μ 申請專利範圍
    附件X4 :第85116150號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國8 9年3月修正 式I所示之化合物，或其藥學上可接受之鹽， R^OPCO) C〇H)2 I 填 睛委員 明 示 ) 本 其中R 1示一如式 物的非羥基部份， 所示之含三級羥基之三唑抗菌化合 (諳先閲讀贵面之注意事項再填窝本頁> V 悛 Ώ 疋否 變吏原f質内 t
    la 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R2示經2個鹵原子所取代之苯基； R3 示 Η 或 CH3 ; R3a示Η，或與R3 —起示=CH2 ;及 R4示三嗤基’而其可任意地爲一或多個選自=〇和 CH = CH - (CeH4) - 〇CH2CF2CHF2 之 基團所取代；或 嘧啶基，而其可爲一個鹵原子所取代；或 苯基，而其可爲一或多個選自_原子和甲基吡啶基所 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂--- ------線'J ' Α8 Β8 C8 D8 、申請專利範圍 取代：或 瞎唑基，而其可爲具有氰基取代基之苯基所取代。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ra是2 ，4 —二氟苯基。 3.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3 是Η或甲基》 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲磷酸二氣 2- (2，4-二氟苯基）—1 ，3 —二（1Η— 1，2 ，4 —三唑—1_基）一 2_丙酯；或磷酸二氫（2R， 3S) — 2- (2 ，4 —二氟苯基）一3 — (5 -氟一4 —嘧啶基）-1— (1Η— 1 ，2，4 —三唑-1-基） 一 2 - 丁酯；或其藥學上可接受之鹽。 5 . —種用於製造供治療或預防真菌感染之藥物的藥 學組合物，其包含如申請專利範圍第1項所定義之式I化 合物，或其藥學上可接受之鹽•以及藥學上可接受之助劑 ，稀釋劑或載體。 6.如申請專利範圍第1項之式I化合物，或藥學上 可接受之鹽，其是用作爲藥劑。 7 .如申請專利範圍第1項之式I化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其係用於製造供治療或預防真菌感染之藥 物。 8. —種製造如申請專利範圍第1項之式I化合物或 其藥學上可接受之鹽的方法，其包含磷酸化式Π化合物， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀-f面之泫音？事項再填寫本頁) .訂. -----線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    AS B8 C8 DS 4.34247 六、申請專利範圍 R'OH Π 其中R 1如申請專利範圍第1項所定義； 及必要時’將其轉化成其藥學上可接受之鹽，反之亦然》 9.如申請專利範圍第8項之方法，其包含自式V化 合物除去羥基保護基之步驟， R1-0P(0)(0Rc)C0Rd) V 其中R1如申請專利範圍第1項所定義，及R。和Rd分 別示羥基保護基。 1 ◦.如申請專利範圍第9_項之方法，其中R =和 Rb分別示任意被一或多個鹵原子取代之笮基》 11. 一種式V所示之化合物， R1-0P(0)(0RC) (0Rd) V 其中R1 、RC和係如申請專利範圍第9項所定義。 1 2 . —種增進含有三級羥基之三唑抗菌化合物之水 溶解度的方法，其包含將式Π，R1OH，化合物之三級 羥基轉化成式I ，f-OPiOKOHh ，化合物之磷酸基，或 其藥學上可接受之鹽，其中Ri係如申請專利範圍第1項 所定義β 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 Χ 297公釐） (諝先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11 —_l,v，J. ΐ 7 — II — — — — — — — -3 - 4 3 7..- 1- A8B8C8D8 Μ 申請專利範圍
    附件X4 :第85116150號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國8 9年3月修正 式I所示之化合物，或其藥學上可接受之鹽， R^OPCO) C〇H)2 I 填 睛委員 明 示 ) 本 其中R 1示一如式 物的非羥基部份， 所示之含三級羥基之三唑抗菌化合 (諳先閲讀贵面之注意事項再填窝本頁> V 悛 Ώ 疋否 變吏原f質内 t
    la 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R2示經2個鹵原子所取代之苯基； R3 示 Η 或 CH3 ; R3a示Η，或與R3 —起示=CH2 ;及 R4示三嗤基’而其可任意地爲一或多個選自=〇和 CH = CH - (CeH4) - 〇CH2CF2CHF2 之 基團所取代；或 嘧啶基，而其可爲一個鹵原子所取代；或 苯基，而其可爲一或多個選自_原子和甲基吡啶基所 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂--- ------線'J '
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