CZ20031388A3 - Způsob přípravy ve vodě rozpustných azolových sloučenin - Google Patents

Způsob přípravy ve vodě rozpustných azolových sloučenin Download PDF

Info

Publication number
CZ20031388A3
CZ20031388A3 CZ20031388A CZ20031388A CZ20031388A3 CZ 20031388 A3 CZ20031388 A3 CZ 20031388A3 CZ 20031388 A CZ20031388 A CZ 20031388A CZ 20031388 A CZ20031388 A CZ 20031388A CZ 20031388 A3 CZ20031388 A3 CZ 20031388A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
tert
hydroxyl
water
Prior art date
Application number
CZ20031388A
Other languages
English (en)
Inventor
Chung-Pin Chen
Timothy Paul Connolly
Laxma Reddy Kolla
John D. Matiskella
Richard H. Mueller
Yadagiri Pendri
Dejah T. Petsch
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ20031388A3 publication Critical patent/CZ20031388A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6518—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Způsob přípravy ve vodě rozpustných azolových sloučenin
Tato přihláška vynálezu využívá priority americké přihlášky vynálezu ěíslo 60/252,001, podané 20. listopadu 2000.
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy ve vodě rozpustných azolových sloučenin použitelných pro ošetřování závažných systeniekých houbových onemocnění. Zvláště se vynález týká zlepšeného způsobu přípravy ve vodě rozpustných prodrog obecného vzorce I n R R1 n
HO-P-0 0-A
I
OH kde znamená
Ά nehydroxylový podíl triazolové fungicidní sloučeniny typu obsahujícího sekundární nebo terciární hydroxylovou skupinu,
R a R1 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Dosavadní stav techniky
Triazolové fungicidní sloučeniny jsou ze stavu techniky dobře známy. Z některých známých tříd potentní t ída obsahuje terciární hydroxylovou skupinu. Například americký patentový spis ěíslo US 5 648372 uvádí, že C2R,3R)-3-[4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yll-2-C2,4-difluorfenyl)-1-ClH-l,2,4-triazol -l-yl)butan-2-ol má antifugální vlastnosti.
Použitelnost této třídy sloučenin je omezena jejich nízkou rozpustností ve vodě. Například rozpustnost shora uvedené triazolové sloučeniny ve vodě o hodnotě pH 6,8 je 0,0006 mg/ml. To značně brání vývoji vhodných patenterálních dávkovačích forem .
Jeden ze způsobů, zabývajících sě touto problematikou, je popsán v evropské zveřejněné přihlášce vynálezu číslo 829478, přičemž se rozpustnost azolového fungicidního činidla zvýší navázáním aminokyseliny na azolový podíl molekuly
CN
Naproti tomu světový patentový spis číslo WO 97/28169 uvádí, že fosfátový podíl se může přímo vázat na terciární hydroxy lový podíl fungicidní sloučeniny za získání například sloučeniny vzorce
CN ·«·· · · · ·· · • · · ····· ·· · • ····· · ··· · · • · · · · · · · · ··· ·· · · · · · ·· · ·
Americký patentový spis číslo US 5 70797? a světový patentový spis číslo WO 95/19983 popisují ve vodě rozpustné prodrogy obecného vzorce ?
O
F » kde znamená X skupinu 0PC0)C0H)2 nebo snadno hydrolyzovatelnou esterovou skupinu 0CC0)RNR1R2.
Světový patentový spis číslo WO 95/17407 popisuje ve vodě rozpustné azolové prodrogy obecného vzorce
Λ u
,0X kde znamená X skupinu P(0)(0H)2, CCOj-CCHR1)n0P(0)(0H)2 nebo CCOj-CCHR1jn-COCHR^CHR1)m0R2Světový patentový spis číslo WO 96/38443 popisuje ve vodě rozpustné azolové prodrogy obecného vzorce
F • · · · · · ·· ···· ···· · · · · · · ··· · · · · · · · · • ····· · · · · · · • · · · ····· ··· ·· ·· ··· · · · ·
Americký patentový spis číslo US 5 883097 dě rozpustné aminokyselinové azolové prodrogy cinester obecného vzorce popisuje ve vonapříklad gly-
Zavádění fosfonoxymethylového podílu do drog obsahujících hydroxylovou skupinu je popsáno jakožto způsob přípravy ve vodě rozpustných prodrog hydroxylovou skupinu obsahujících drog.
Evropská zveřejněná přihláška suje fosfonoxymethyltaxanové vynálezu číslo 604910 popi deriváty obecného vzorce
kde alespoň jeden ze symbolů mená skupinu OClfeOPCO)C0H)2R1 * . R2 ’ ’ , R3 * . R6 ' nebo R7 ' zna
Evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo 639577 popisuje fosfonoxymethyltaxanové deriváty obecného vzorce T-[0CH2C0CH2)m0P(0X0H)2ln, kde znamená T taxanový podíl mající na C.13 uhlíkovém atomu substituovanou 3-amino-2-hydroxypropanoyloxyskupinu; n znamená 1, 2 nebo 3, m 0 nebo celé číslo 1 až 6, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Světový patentový spis číslo WO 99/38873 popisuje 0-fosfonoxymethy1etherové prodrogy diary1-1,3,4-oxadiazolonového • · · · otvírače draslíkových kanálků.
Golik a kol. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 6, str. 1837 až 1842, 1996) popisuje nové ve vodě rozpustné prodrogy paclitaxelu například vzorce
V americké přihlášce vynálezu číslo 60/177,169 (podané 20. ledna 2000, autoři Yasutsugu Ueda, John D. Matiskella, Jerzy Golik a Thomas V. Hudyma) popisují řadu ve vodě rozpustných prodrog obecného vzorce I
II
R R1
X,
Ho-p-0 Ό-Α OH kde znamená
A nehydroxylový podíl triazolové fungicidní sloučeniny typu obsahujícího sekundární nebo terciární hydroxylovou skupinu,
R a R1 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I se podle shora uvedené přihlášky vynálezu připravují podle následujícího reakčního schéma ·· ··· · • · · ·· · · ·
A-OH II o R R Wx? X
P-0 Cl PrOZ ...
Pr<\°
PrO
V p_ 0X^'0-A IV ?
Λ R R
II X.
HO—P—O O-A
I
OH
Při tomto způsobu znamená A nehydroxylový podíl triazolové fungicidni sloučeniny typu obsahujícího sekundární nebo terciární hydroxylovou skupinu, Pr běžnou skupinu chránící hydroxylovou skupinu, jako jsou skupina terc-butylová, benzylová nebo allylová, a R a R1 na sobě nezávisle atom jjodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Podle výhodného provedení znamenají jak R tak R1 vždy atom vodíku.
Žádaná fungicidni sloučenina obecného vzorce II se převádí na fosfátový esterový meziprodukt obecného vzorce IV O-alkylací chloridovým meziproduktem obecného vzorce III v přítomnosti vhodné zásady, například hydridu sodného. Esterový meziprodukt obecného vzorce IV se podrobuje o sobě známému způsobu odstraňování chránící skupiny k odstranění skupiny Pr chránící hydroxylovou skupinu, čímž se získá konečný produkt obecného vzorce I, který se popřípadě může převádět na svoji farmaceuticky přijatelnou sůl.
Úkolem vynálezu je výrazně zlepšit způsoby známé ze stavu techniky prováděním O-alkylace za podstatného zvýšení výtěžkuVynález se týká zlepšeného způsobu přípravy ve vodě rozpustných fungicidních prodrog obecného vzorce I n R R1 ° X
HO-P-o X-A OH
Podstata vynálezu
Způsob přípravy ve vodě rozpustných prodrog obecného
0000 • 00 0 0 0 0 0 0 ·0 00*0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 000 0 0 0 0 00000 0 000 0 0
0 *00 0 0000 000 00 00 000 00 00 vzorce I o R R ii ? y/
HO-P-O 0-A i
OH
Cl) kde znamená
A něhydroxylový podíl triazolové fungicidní sloučeniny typu obsahujícího sekundární nebo terč iární^hydroxylovou skupinu,
R a R1 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 az 6 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky přijatelných solí spočívá podle vynálezu v tom, že
Ca) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce A-OH, kde A znamená nehydroxylový podíl triazolové fungicidní sloučeniny typu obsahujícího sekundární nebo terciární hydroxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III
PrO
PrO'
O ^-P-0
R R1
X
Cl
Clil) kde R a R1 mají shora uvedený význam a kde znamená Pr skupinu chránící hydroxylovou skupinu, se zdrojem jodidového iontu v inertním organickém rozpouštědle a v přítomnosti zásady při teplotě v rozmezí přibližně 25 až 50 C za získání meziproduktu obecného vzorce IV
ΡΚ,-Ρ-°
0-A
CIV) kde Pr, A, R a R1 mají shora uvedený význam a
9 9999 • 99 9 • 9 9 9 9 9 · 9
9 9 9999 9 9 • 9 · · · 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 99 9 99 9 9 9· (b) odstraní se chránící skupina Pr z meziproduktu obecného vzorce IV o sobě známými způsoby za získání sloučeniny obecného vzorce I
O V HO-P-O O-A
OH a popřípadě se získaná sloučenina o sobě známými způsoby převádí na farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I působí jako prodrogy při podání in vivo, to znamená, že se převádějí na mateřský, biologicky účinný azol v přítomnosti alkalické fosfatázy.
Výrazem alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku se zde vždy míní nasycená alifatická skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, n-propylová, iso-propylová, n-butylová, sek-butylová, terc-butylová, n-pentylová a n-hexylová skupina .
Výraz farmaceuticky přijatelné soli zahrnuje fosfátové soli, například s amoniem jakožto proti iontem, kovové soli, soli s aminokyselinami, soli s aminy a soli s jinými zásadami, jako je piperidin nebo morfolin. Výraz farmaceuticky přijatelné soli zahrnuje jak monosoli tak bissoli. Zvláště se připomínají soli amoniové, sodné, vápenaté, hořečnaté, česné, lithiové, draselné, barnaté, zinečnaté, hlinité a dále soli se zásadami, jako jsou lyzin, arginin, histidin, methylamin, ethylamin, terč-butylamin, cyklohexylamin, N-methylglukamin, ethylendiamin, glycin, prokain, benzathene, diethanolamin, triethanolamin, piperidin a morfolin. Pro nejvýhodnější provedení jsou výhodné (2R,3R)-3-C4-C4-kyanfeny1>thiazol-2-y1]-2-(2,4difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-y1)-2-[(dihydrogenfosfonoxyjmethoxy]butan, jeho terc-butylaminové a lyzinové soli, je99 9·* · • · ···· «
• · · • · 999
9
9
999 likož se mohou získat jako jednotlivé polymorfní krystalické pevné látky vysoce čisté s dobrou rozpustností a stabilitou.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být solvatované a nesol vatované. Výhodným solvátém je hydrát.
Nejvýhodnější sloučeninou, připravenou způsobem podle vynálezu , je C2R,3R)-3-[4-C4-kyanfeny1)thiazol-2-yll-2-C2,4-difluorfenyl)-l-ClH-l,2,4-triazol-l-y1)-2- [Cdihydrogenfosfonoxy)methoxy]butan nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli- Tato prodroga má značně zlepšenou rozpustnost ve vodě Cviče než 10 mg/ml při hodnotě pH 7 a 5 až 6 mg/ml při hodnotě pH 4,3) ve srovnání s mateřskou sloučeninou, což umožňuje použití pro parenterální podání, jakož také pro orální podání. Tato sloučenina je také v roztoku stabilní, může se izolovat v krystalické formě a in vivo se snadno převádí na mateřskou sloučeninu .
Americká přihláška vynálezu číslo 60/177,169 Cpodaná 20. ledna 2000) se týká sloučenin obecného vzorce I, které se připravují podle následujícího obecného reakčního schéma. Podle tohoto způsobu znamená A něhydroxy1ový podíl triazolové fungicidní sloučeniny typu obsahujícího sekundární nebo terciární hydroxylovou skupinu, Pr znamená běžnou skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například skupinu tec-butylovou, benzylovou nebo allylovou, a R a R1 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Nejvýhodněji znamená jak R tak R1 atom vodíku.
A-OH
II
III
PrO
IV
• · · · • ·· ·♦···· ·« ·*«···· 9 9 · • · · 9 9 999 9 9 9
999 9 9 9 9999 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 9 99 9 9 9 9
Pro provádění tohoto způsobu se fungicidní žádaná sloučenina obecného vzorce II převádí na fosfátový meziprodukt obecného vzorce IV 0-alkylací chloridovým meziproduktem obecného vzorce III v přítomnosti vhodné zásady, jako jsou hydrid sodný, hydrid draselný, natriumamid, terc-butoxid sodný, terc-butoxid draselný, natrium-bis(trimethylsilyl)amid, kaliumbis(trimethylsilyljamid nebo jejich směsi, například směs hydridu sodného a natrium-bis(trimethylsily1)amidu. Tento reakční stupeň se může provádět v inertním organickém rozpouštědle, jako j e tetrahydrofuran, methy1tetrahydrofuran, methy1terč-buty1 et her, diethylether nebo dimethylacetamid, při teplotě v rozmezí o
přibližně 0 až 50 C, výhodněji v rozmezí přibližně 20 až 40 C a nejvýhodněji přibližně 40 C. Nejvýhodnější zásadou je hydrid sodný a nejvýhodnějš£m rozpouštědlem je tetrahydrofuran. Nejvýhodněji znamená jak R tak R1 atom vodíku.
Esterový meziprodukt obecného vzorce IV se pak podrobuje o sobě známému odstraňování skupiny Pr chránící hydroxylovou skupinu. Použité reakční činidlo v tomto stupni závisí na příslušné skupině použité ke chránění hydroxylové skupiny; taková reakční činidla jsou pracovníkům v oboru známa. Nejvýhodnější skupinou pro chránění hydroxylové skupiny je skupina terc-butylová, která se může odstraňovat kyselinou trifluoroctovou, chlorovodíkovou nebo mravenčí ve vhodném inertním organickém rozpouštědle. Inertním rozpouštědlem může být například dichlormethan, dichlorethan, methylbenzen nebo trifluormethylbenzen. V případě výhodné di-terc-butylesterové skupiny je výhodné odstraňovat tuto chránící skupinu kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu při teplotě v rozmezí přibližně 0 až 40 o o
C, nejvýhodněji při teplotě v rozmezí 0 až 5 C.
Konečný produkt obecného vzorce I se pak může izolovat a čistit o sobě známými způsoby například reverzní fázovou C-18 sloupcovou chromatografií nebo rozpouštědlovou extrakcí.
·« ··<· • ·· · • · · φ · • φ · · ··· • · · a · ·
Konečný produkt obecného vzorce I se pak může o sobě známými způsoby převádět na farmaceuticky přijatelné soli.
Dále se s překvapením podle vynálezu zjistilo, že při použití čištěného reakčního činidla obecného vzorce III jsou nižší výtěžky meziproduktu obecného vzorce IV (přibližně 10 až 35%) při shora uvedené reakci, což vede k nižšímu celkovému výtěžku produkt obecného vzorce I. Jestliže se však zdroj jodidového iontu přidá do 0-alkylačního stupně shora uvedené reakce, výtěžek meziproduktu obecného vzorce IV se nečekaně zvýší až na přibližně 90%, takže se také výrazně zvýší výtěžek konečného produktu obecného vzorce I. Je to pravděpodobně tím, že přidání jodidových iontů vede k vytvoření in šitu odpovídajícího jodidového meziproduktu obecného vzorce III'
(III-) a použití tohoto reakčního činidla vede ke značnému zvýšení výtěžku fosfátového meziproduktu obecného vzorce IV. Snaha nahradit zpracovaným meziproduktem obecného vzorce III' přímo meziprodukt, obecného vzorce III v prvním šupni shora uvedené reakce byla však neúspěšná pro značně sníženou stabilitu jodidového činidla obecného vzorce III' ve srovnání s chloridovým meziproduktem obecného vzorce III. Alternativní úspěšný způsob zahrnuje použití jodu v 0-alkylačním stupni spolu s chloridovým meziproduktem obecného vzorce III v přítomnosti zásady například hydridu sodného (který rovněž může působit jako redukční činidlo pro jod). Je to pravděpodobně tím, že se jod redukuje na jodidový iont, který pak převádí chloridový meziprodukt obecného vzorce III in šitu na jodidový meziprodukt obecného vzorce III' k usnadnění tohoto stupně způsobu. Níže uvedený objasňující příklad ukazuje 0-alkylační stupeň za použití elementálního jodu, což je výhodný způsob provádění této ····
♦ ·« ·* ·· * · * · · • * · · · ··· • ··« · · · • 9 9 · *· · · · ·· ·· · reakce k získání meziproduktu obecného vzorce IV.
Vytvářením jodidového reakeního činidla obecného vzorce III' in sítu přidáním zdroje jodidového iontu nebo reakcí jodu a reakčního činidla obecného vzorce III v přítomnosti silné zásady značně zvyšuje výtěžek fosfátového esteru obecného vzorce IV a tím se konečný produkt obecného vzorce I získá rovněž ve značně zvýšeném výtěžku.
Zdrojem jodidového iontu je s výhodou jodid sodný, může se však použít rovněž jodidu lithného, česného, kademnatého, kobaltnatého, měďnatého, rubidného, barnatého, zinečnatého a vápenatého. Přibližně 2 až 3 ekvivalenty jodidové soli se obecně používají na ekvivalent mateřské sloučeniny obecného vzorce II (A-OH).
Při použití elementárního jodu v kopulačním stupni se používá přibližně 0,1 až 1,0 ekvivalentů jodu, s výhodou 0,5 ekvivalentů jodu, na ekvivalent mateřské sloučeniny obecného vzorce II (A-OH).
Zásady a rozpouštědla, kterých se používá při použití jodu nebo jodidového iontu jsou stejné, jako je shora uvedeno pro použití reakčního činidla obecného vzorce III.
Je samozřejmé, že pokud substituční skupiny ve shora uvedených reakcích obsahují určité pro reakci citlivé funkční skupiny, jako jsou aminoskupiny nebo karboxylové skupiny, by mohlo docházet k nežádoucím vedlejším reakcím, takže se takové skupiny mohou chránit o sobě známými chránícími skupinami pracovníkům v oboru- Vhodné chránící skupiny a způsoby pro jejich odstraňování jsou známy z literatury (například Theodora V. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, John Viley Se Sons, 1991). Takové chráněné meziprodukty a konečné produkty vynález zahrnuje.
• A ·· A A * A A AA A • ♦ A A A · A AA A • · A A A AAA AAA
A AAAAA· AAA A A • AAA AAAAA
ΑΑΑ·Α AAAAA A A A A
Určité produkty obecného vzorce I mají substituční skupiny, které mohou vést k vytváření optických izomerů. Vynález zahrnuje všechny takové optické izomery jakož také jejich epimerní směsi, to je R- nebo S- nebo racemické formy.
Farmaceuticky účinné sloučeniny podle vynálezu se mohou používat samotné nebo se mohou formulovat na farmaceutické prostředky obsahující kromě aktivní triazolové složky farmaceuticky vhodný nosič, pomocné činidlo nebo ředidlo. Sloučeniny se mohou podávat nejrůznější cestou, například orálně, topicky nebo parenterá1ně C i ntravenózn i nebo i ntramusku1árn i i n j ekc i). Farmaceutické prostředky mohou mít pevnou formu například kapslí, tablet a prášků, nebo kapalnou formu například roztoků, suspenzí nebo emulzí- Prostředky pro ínjektování se mohou připravovat v jednotkové dávkovači formě v ampulích nebo v několikadávkových kontejnerech a mohou obsahovat přísady, jako jsou suspenzační, stabilizační a dispergační činidla- Prostředky mohou být ve formě pro přímé použití nebo ve formě prášku pro rekonstituci ve chvíli podání po přidání vhodného nosiče například sterilní vody.
Nebo se sloučeniny podle vynálezu mohou podávat ve formě čípku nebo poševnmí vložky nebo se mohou nanášet topicky ve formě vodičky, roztoku nebo krému. Přídavně se mohou začleňovat Cv koncentraci až 10 do masti sestávající z bílé voskové nebo z měkké bílé parafinové báze spolu s požadovanými stabilizátory a/nebo konzervačními činidly.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné, jelikož mají farmakologickou účinnost pro živočichy včetně zvláště savců a především lidí. Zvláště se sloučeniny podle vynálezu hodí pro ošetřování nebo pro prevenci topických houbových infekcí, včetně infekcí působených houbami Candida, Trichophyton, Microsporum nebo Epidermophyton. Přídavně jsou užitečné pro ošetřování infekcí sliznic způsobených houbou Candida albicans.
44 44«· •• 4 4 4 4 4 • «4444 ·4 4
44444« 4444 « > 44 4 4444 ·4»4· 44 444 4 4 ·· *· 4 44 4
Mohou se také používat pro ošetřování systémových houbových infekcí, způsobovaných například druhy Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma nebo Blastomyces.
Vynález se dále také týká způsobu ošetřování houbových infekcí, přičemž se podává terapeuticky účinné množství sloučeniny hostiteli, zvláště savcům a především lidem. Vynález zahrnuje také použití sloučenin podle vynálezu jakožto farmaceutik a použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu léčiv pro ošetřování houbových infekcí.
Podávaná dávka závisí ve velké míře na ux-čité používané sloučenině a na určitém složení používaného prostředku, na cestě podání, na povaze a stavu hostitele a na zvláštním ošetřovaném místě a organizmu. Lékař nebo veterinář volí zvláště výhodné dávky a cesty podání. Obecně se však podává parenterálně nebo orálně savcům v množství v rozmezí přibližně 5 mg/ den až přibližně 1,0 g/den. Tato dávka je příkladná a v jednotlivých případech se mohou používat větší nebo menší dávky, přičemž se takového dávkování vynález rovněž týká- Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat buď jako jedna dávka nebo v rozdělených dávkách.
Hodnocení in vitro fungicidní účinnosti sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu, se může provádět stanovením minimílní inhibiční koncentrace (MIC). MIC je koncentrace testované sloučeniny, která inhibije růst testovaného mikroorganizmu. Při testu se řada agaiOvých destiček, obsahujících testovanou sloučeninu ve specifické koncentraci, naočkuje houbovým kmenem a každá destička se inkubuje po dobu 48 hodin při o
teplotě 37 C. Destičky se zkouší na přítomnost nebo nepřítomnost houbového růstu a příslušná koncentrace se zaznamenává. Při testu se používá následujících mikroorganizmů: Candida al- 15 • 0* 00 0000 00 00» 0 ··»···· 0 0 0 • * 0 0 0 0 • 4 00 0 0 4 »00 0 «
0 0 0 «·>·«
0 0» 00 000 00 00 bicans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis a Torulopsos galbrata. Zjistilo se, ze jakožto prodrogy některé sloučeniny podle vynálezu nemohou být aktivní při testech in vitro.
Hodnocení in vivo sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu, se může provádět s řadou dávek podaných intraperit-oneální nebo intravenózní injekcí nebo podaných orálně myši, která je naočkována knemem hub (například Candida albicans). Účinnost. se stanovuje porovnáním přežívajících myší z ošetřených skupin různou dávkou po úmrtí myší z neošetřené skupiny. Zaznamenává se velikost dávky, při které testovaná sloučenina poskytuje 50¾ ochranu proti letálnímu působení infekce.
Sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, mají podstatěně zvýšenou rozpustnost ve srovnání s mateřskou fungicidní sloučeninou a také uvolňují bioaktivní mateřskou sloučeninu (to je funkce jakožto prodrogy), jak je doloženo v testech lidských jater S9.
Pří způsobu podle vynálezu jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde jak R tak R1 znamená atom vodíku.
Podle určitých provedení vynálezu znamená A v obecném vzorci I něhydroxy1ový podíl triazolové fungicidní sloučeniny typu obsahujícího terciární hydroxylovou skupinu. Podle výhodného provedení znamená A skupinu obecného vzorce
kde znamená
R3 fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo několika (s výhodou jedním až třemi) atomy halogenu,
R4 atom vodíku nebo methylovou skupinu, ···· « ·· Λ· · * • · · • ··< • · ··· ·» • · * • · ··· • · · • · · ·· ··· ·· ···· « · * • · · • · · * • · » <9 ·· ··
R5 atom vodíku nebo popřípadě spolu s R4 skupinu =CH2,
R6 pětičlenný nebo šestičlenný dusík obsahující cyklus, který je popřípadě substituován jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, =0, skupinu fenylovou substituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího CN, CC6H4)-0CH2CF2CHF2 , CH=CH-<C6H-4)-OCH2CF2CHF2 a fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu a methylpyrazolylovou skupinu.
Jakožto dusík obsahující heterocyklickou skupinu mflže R6 znamenat skupinu triazolylovou, pyrimidinylovou a thiazolylovou. Výrazem atom halogenu se zde vždy míní atom chloru, bromu, fluoru a jodu, s výhodou atom. chloru nebo fluoru a především atom fluoru.
Specifickými příklady skupiny symbolu A jsou následující skupiny, které však nejsou míněny jako jakékoliv omezení -
• · · · • · · · · • · .· · · · · '····· · • · · ·· ·· ···
Kromě struktur obsahujících terciární alkoholovou skupinu, se zpfisobu podle vynálezu mflže využít pro fungicidní činidla, která obsahují sekundární alkohólovou skupinu. Některé příklady, tedy nikoliv jako jakékoliv omezení, nehydroxylového podílu triazolové fungicidní sloučeniny typu obsahujícího sekundární hydroxylovou skupinu, se uvádějí-'
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Používanými zkratkami v příkladech jsou obecně známé zkratky pracovníkům v oboru. Význam některých zkratek se uvádí:
h hodina
rt teplota místnosti
mmol mmol
g gram
THF tetrahydrof uran
ml mililitr nebo mililitry
1 1 i t.r nebo 1 i try
Et20 diethylether
EtOAc ethylacetát
TFA kyselina trifluoroctová
CH2CI2 d i ch1ořmethan
CH3CN acetonitri1
V následujících příkladech praktického provedení se všechny teploty uvádějí ve stupních Celsia. Teploty tání se stanovují elektrotermickým zařízením a nejsou korigovány. Pro20 • · · · · ···· · · · ·· · ···· ··· ·· · • · · ····· · · · • ····· · ··· · · • · · · ····· ····· ·· ·· · ·· ·· tonová nukleární magnetická rezonanční spektra NMR) se zaznamenávají na spektrometru Bruker-500, Bruker AM-300 nebo Varian Gemini 300. Všechna spektra se stanovují v CDCI3 nebo v D2O, pokud není uvedeno jinak. Chemické posuny se zaznamenávají v 5 jednotkách (ppm) se zřetelem na tetramethylsilan (TMS) nebo na pík referenčního rozpouštědla a interprotonové kopulační konstanty se zaznamenávají v Hertz CHz). Spektra se označují například následovněs=singlet, d=dublet, t=triplet, q=quartet, m=multiplet, br znamená široký pík, dd=dublet dubletů, dt=dublet tripletů a app d=zdánlivý dublet. Hmotová spektra se zaznamenávají na jednotce Kratos MS-50 nebo Finnegan 4500 za použití přímé chemické ionizace (DC1, isobuten), bombardování rychlým atomem (FAB) nebo elektonového iontového spreje (ESI)Analytická chromatografie v tenké vrstvě (TLC) se provádí na předem povlečených destičkách ze silikagelu (60F-254) a zviditelňuje se za použití ultrafialového světla, jodových par a/nebo zabarvením zahřátím s mathanolovou fosfomolybdenovou ky sellnou- Reverzní fázová chromatografie se provádí ve skleněném sloupci za použití C18 silikagelu (Vaters Corporation Preparát ive C18 125A) za tlaku poněkud vyššího, než je tlak okolí
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (Způsob popsaný v americké přihlášce vynálezu číslo USSN 60/177,169) (2R,3R)-3-[4-(4-Kyanfenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-y1)-2-[(dihydrogenfosfonoxy)methoxy]butan, sodná sůl • •99
ONa
A.
(2R,3R)-3-C4-C4-kyanfenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-1-C1H-1,2,4-tr iazol-l-yl >-2-[ (di-terc-butylf osf onoxy)methoxy] butan
Do roztoku (2R,3R)-3-[4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu, sloučeniny vzorce II, (8,74 g, 20 mmol) v THF (40 ml) se v prostředí dusíku přidá hydrid sodný (0,80 g, 60¾ v oleji, 20 mmol) při teplotě místnosti. Výsledná směs se míchá čtvrt hodiny při teplotě místnosti, načež se přidá di-terc-butylchlormethylfosfát, sloučenina vzorce III, (10,3 g, 40 mmol). Směs se udržuje 16 hodin na teplotě 50 C. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v Et-20 a promyje se vodou a solankou- Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá 17,0 g surové sloučeniny vzorce • · · · ··· · • · · · · • · · · · · · • · · · · · ·
IV v podobě gumy. Malá část této surové sloučeniny se čistí reversní fázovou chromatografií na C-18. Sloupec se eluuje 30% roztokem CH3CN ve vodě, 38% roztokem CH3CN ve vodě, 55% roztokem CH3CN ve vodě a 50% roztokem CH3CN ve vodě. Frakce, obsahující produkt, se zkoncentruje za sníženého tlaku k odstranění CH3CN- Výsledná vodná vrstva se extrahuje Et2 0. Vrstvy Et20 se promyjí solankou, vysuší se a zkoncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina vzorce IV v podobě bílé pěny.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8.,35 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J=9), 7,76 (s, 1H),
7,71 (d, 2H, J=9), 7.63 (s, 1H), 7,36-7,27 (m, 1H), 6,86-6,78 (m, 2H), 5,53 (dd, 1H, J=28,6), 5,53 (dd, ÍH, J=9,6), 5,17 (d, 1H, J=15), 5z03 (d, 1H, J=15),
4,01 (q, 1H, J=7), 1,47 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,37 (d, 3H, J=7). MS [ESI* (M+H)+] 660.2 obs.
B.
<2R,3R)-3-[4-<4-kyanfenyl )t-hiazol -2-y 11 -2-<2,4-difluorfenyl)-1-<1H-1,2,4-triazol-l-y1)-2-1<dihydrogenfosfonoxy)methoxyl-
Surový <2R,3R)-3-14-<4-kyanfenyljthiazol-2-yl]-2-C2.4difluorfenyl)-1-<1H-1,2,4-triazol-l-y1)-2-1<diterč-butylfosfonoxy )met.hoxylbutan, sloučenina vzorce IV, <17 g) se rozpustí ve CH2CI2 <100 ml). Do tohoto roztoku se přidá TFA <50 ml) a reakční směs se míchá čtvrt, hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Do zbytku se přidá voda <200 ml), Et20 <100 ml) a EtOAc <100 ml). Hodnota pH vodné vrstvy se nastaví na 7,6 přísadou pevného uhličitanu sodného, načež se organická vrstva od vodné vrstvy oddělí. Vodná vrstva se podrobí reverzní fázové chromatografi i na 400 g C-18 eluovaného vodou až 5% roztokem CH3CN ve vodě. Frakce, • · ·9·9 ·«····· · · · ··· ····· ·· · ·.····· ·.·«· · · • ··· · · · · · ·*· ·· ·· ··· ·· ·· obsahující produkt, se zkoncentruje za sníženého tlaku, zmrazí se a lyofilizuje se za získání 1,5 g sloučeniny vzorce I v podobě bílé amorfní pevné látky <?1,5 g, 12¾ výtěžek ve dvou krocích).
1H NMR (500 MHz, D2O) δ
8,91 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (d, 2H, J=8), 7,80 (s, 1H), 7,77 (d, 2H, J=8),
7,21 (dd, 1H, J=15,9), 6,99 (ddd, 1H, J=9,9,2), 6,91 (ddd, 1H, J=9,9,2), 5,35 (dd, 1H, J=6,6), 5,29 (d, 1H, J=15), 5.21 (dd, 1H, J=6,6), 5,19 (d, 1H, J=15),
3,86 (q, 1H, J=7), and 1,35 (d, 3H, J=7); MS [(ESI* (M-H) 546/];
Analýza pro C23H18F2N5O5S1 Pi /Na2 /3,5H2O
C
Vy počteno: 42,21 Nalezeno: 42,32
H N Na
3,85 ÍO, 70 7,03
3,83 10,60 7,04
Di -terč-Butylehlořmethy1f osf át sloučenina vzorce III
Di-terc-Butylchlormethylfosfát, sloučenina vzorce III, se může připravit jedním z následujících způsobů.
Způsob 1
Di-terc-But-y lf osf át stříbrný <6,34 g, 20 mmol), připravený smísením di-terc-butylfosfátu (získaného z di-terc-butylfosfi tu způsobem, který popsali Zwierzak a Kluba, Tetrahedron 27, str. 3163, 1971) s jedním ekvivalentem uhličitanu stříbrného v 50¾ vodném roztoku acetonitrilu a lyofilizací k suchu, se vnese spolu s chlorjodmethanem <35 g, 200 mmol) do benzenu a míchá se 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí chromatografií na oxidu křemičitém a eluuje se systémem 2=1 hexany/ethylacetát. Příslušné frakce se odpaří k suchu, čímž se získá sloučenina vzorce III <3,7 g, 71¾ výtěžek). Ml NMR <CDC13) « 5,63 <d,2H,J=17), 1,51 <s,18H): MS <MH+=259).
·· · · ·· ··· · • · • · • · · · • ·
Způsob 2
Připraví se tetrabut.yalamonium-di-terc-butylfosf át rozpuštěním di-terc-butylfosfátu [20 g, 94 mmol Czíslaného ze ditere-butylfosfitu způsobem, který popsali Zwierzak a Kluba, Tetrahedron 27, str. 3163, 1971)3 v methanolovém tetrabutylamoniumhydroxidu <47 ml 1M roztoku, 47 mmol). Reakční směs má o
teplotu 23 Ca hodnotu pH 4,33. Hodnota pH reakční směsi se nastaví na 6,5 až 7,0 přísadou methanolového tetrabutylamoniumhydroxidu <48 ml 1M roztoku, 48 mmol) během 0,2 hodiny.
o
Reakční směs se míchá půl hodiny při teplotě přibližně 26 C a pak se zkoncentruje za sníženého tlaku na lázni o teplotě pod o
C. Surový zbytek se azeotropuje třikrát s přísadou toluenu <3x100 ml), načež se směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Sao rový zbytek se trituruje ve studeném hexanu <0 C)'jednu hodinu a pevná látka se odfiltruje, promyje se minimálním množstvím studeného hexanu a vysuší se, čímž se získá první dávka tetrabutylamonium-di-terc-butylfosfátu v podobě bílé pevné látky <24,0 g). Matečný louh se zkoncentruje za sníženého tlaku a trituruje se jednu hodinu ve studených hexanech <20 ml). Pevná látka se odfiltruje, promyje se minimálním množstvím studených hexanů a vysuší se, čímž se získá druhá dávka tetrabuty lamonium-di -terc-butylf osf átu v podobě bílé pevné látky [<8,5 g), celkem 32,5 g <77% výtěžek)]. Roztok tetrabuty1amonium-di-terc-butylfosfátu <218 g, 480 mmol) v benzenu <200 ml) se přikape do míchaného chlorjodmethanu <800 g, 4535 mmol) během jeden a půl hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá dalších jeden a půl hodin při teplotě místnosti a odpaří se za sníženého tlaku. Olejovit-ý zbytek se rozpustí v Et20 a zfiltruje se k oddělení pevných částic, které se vysrážely. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a směsí 1 = 1 vody a solanky. Organická vi’st.va se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá červenohnědý olej <320
g). Červenohnědý olej se podrobí chromatografií na silikagelu • 4« · • · 4 · · · • · · ·· • · 4
·· ··
800 g) za eluování systémy 20 % EtOAc/hexany, 25 % EtOAc/hexany a 30 % EtOAc/hexany. Frakce, obsahující produkt, se zkoncentruje za sníženého tlaku, áuší se ve vakuu, čímž se získá zlatavý olej. Olej se zředí dichlormethanem (30 ml), zkoncentruje se za sníženého tlaku a suší ve ve vakuu, čímž se získá sloučenina vzorce III (61,3 g, 49% výtěžek).
*H NMR Cbenzen-de) 6 5,20 (2H, d, J=15), 1,22 C18H,s).
Způsob 3
Jodchlormethan (974 g, 402 ml, 5,53 mol) se při teplotě 25 C zpracuje tetrabutylanonium-di-terc-butylfosfátem (250 g, 0,553 mol). Fosfát se přidává po částech během 10 minut. Heterogenní směs se po 15 minutách vyčerí na čirý růžový roztok. Reakční směs se míchá tři hodiny a jodchlormethan se odstraní o
na rotační odparce za teploty lázně nižší než 30 C. Zbytek se vyjme do jednoho litru terc-butylmethyletheru a míchá se 15 minut k vysrážení tetrabutylamoniumjodidu jako vedlejšího produktu. Tetrabutylamoniumjodid se odstraní vakuovpou filtrací přes slinutou skleněnou nálevku. Filtrát se zkoncentruje na rotační odparce za získání oleje, který obsahuje směs 5'-l sloučeniny vzorce III a nežádoucí dimerní nečistoty.
Směs se může vyčistit chromatografií, čímž se získá čistá sloučenina vzorce III v přibližně 60% výtěžku v podobě oleje.
Příklad 2
C2R,3R)-3-14-(4-Kyanfenyl)thiazol-2-yl3-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-y1)-2-[(dihydrogenfosfonoxy)methoxy]butan
A.
V pícce vysušená baňka s kulatým dnem o obsahu 1 1, opatřená mechanickým míchadlem, adapterem přívodu dusíku, dávkovači nálevkou k vyrovnání tlaku, opatřenou kaučukovou zátkou a teplotním čidlem se naplní hydridem sodným (2,89 g, 0,069 mol, 60%) a THF (50 ml). Do této míchané suspense se přikape v průběhu 20 minut při teplotě místnosti (2R,3R)-3-[4-(4-kyanfeny 1 )t.h iazol -2-y 11 -2- (2,4-dif luorf eny 1 )-l-(lH-l, 2,4-t-riazol -1 -y1)butan-2-ol, sloučenina vzorce II, (10 g, 0,023 mol) ve 30 ml THF. Po 45-minutovém míchání se přikape roztok jodu (2,99 g, 0,0115 mol) v THF (30 ml) během 10 minut, načež se po kapkách přidá di-terc-butylchlormethylfosát vzorce III (13,29 g, 0,035 mol, 68% čistoty) během 15 minut. Reakční směs se míchá další čtyři hodiny při teplotě 41 C k dokončení reakce. Úkon·« 44 4 4
4444
4 9 9 4
44 444
944 444 · • · · · ·· ·· ···
cení reakce se ověří v průběhu reakce chromatografií HPLC. Reakční směs se vlije do ledové vody <100 ml). Vodná fáze se oddělí, extrahuje se ethylacetátem <3x50 ml) a spojené organické extrakty se promyjí 10% thiosulfitem sodným <50 ml), vodou <50 ml), solankou <50 ml), vysuší se síranem hořečnatým a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku za získání světle žlutého oleje <22,8 g, podle chromatograf ie v průběhu procesu přibližně 97% čistoty). Surový produkt se přímo použije ve stupni B.
B.
Do baňky s kulatým dnem, vybavené magnetickým míchadlem, chladicí lázní, pH sondou a vstupem a výstupem dusíku, se dávkuje produkt získaný podle odstavce A <7,5 g) v CH2CI2 <23 ml) o
a reakční směs se ochladí na 0 C. Do tohoto míchaného roztoku se pomalu přidá kyselina trifluoroctová <8,8 ml) a reakční směs se míchá po dobu tří hodin k ukončení reakce. Ukončení reakce se sleduje v průběhu procesu chromatografií HPLC. Reakční směs se vlije do studeného roztoku 2N hydroxidu sodného <64 ml). Reakční směs se extrahuje terc-butylacetátem <2 x 65 ml) k odstranění všech organických nečistot- Vodná vrstva, obsahující připravovaný sloučeninu ve formě dvojsodné soli, se zpracuje aktivním uhlím <10 g) a zfilt.ruje se přes vrstvu celitu. Čirý filtrát se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 2,5. Volná kyselina, připravovaný produkt, se extrahuje ethylacetátem <2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 3,39 g surového <2R,3R)-3-[4-<4-kyanfeny1)thiazol-2-y11-2-<2,4-difluorfenyl)-l-<1H-1,2,4-triazol-1-y1)-2-C<dihydrogenfosfonoxy)methoxy3 butanu.
Příklad 3
Bis lyzinová sůl <2R,3R)-3-[4-<4-kyanfeny1)thiazol-2-y13-228 ··*· • · ··· ·
-(2,4-difluorfeny1)-1-(1H-1,2,4-tr iazol-l-y 1 )-2-[ (dihydrogenf osf onoxy )met.hoxy] butanu (2R,3R)-3-t4-(4-Kyanfenyl)thiazol-2-yll-2-(2,4-difluorfenyl )-1-C1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(dihydrogenfosfonoxy)met boxy]butan, získaný způsobem podle příkladu 2, se rozpustí v methanolu (75 ml), přidá se L-lyzin (1,8 g) a reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 60 C po dobu čtyř a půl hodiny. Horká směs se zfiltruje přes vrstvu celitu. Filtrát se zkoncentruje na objem přibližně 5 ml, smísí se s ethanolem (100 ml) a zahřeje se na teplotu 65 C k vykrystalování lyzinové soli. Sůl se odfiltruje na Břichnerově nálevce a vysuší se ve vakuu za získání 3,71 g produktu ve formě bílé krystalické pevné 1á tky.
Příklad 4 terč-Butyl ami nová sůl (2R, 3R)-3-[4-(4-kyanf enyl )t.hiazol-2-y11-2-(2,4-difluorfeny1)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-C Cdihydrogenf osf onoxy )methoxyl butanu (2R,3R)-3-[4-(4-Kyanofenyl)thiazol-2-yll-2-(2,4-difluorfenyl )-1-( 1H-1 ,2,4-triazol-1-yl)-2-[Cdihydrogenfosfonoxy)met hoxylbutan, získaný způsobem podle příkladu 2, se rozpustí 50 ml ethylacetátu, přidá se terč-butylamin (5,3 ml) v proo středí dusíku. Reakční směs se míchá při teplotě 40 C po dobu jedné hodiny k vykrystalování produktu. Bis terč-butylaminová sůl se odfiltruje na Buchnerově nálevce a vysuší se ve vakuu za získání 2,21 g produktu ve formě bílé krystalické pevné látky.
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy ve vodě rozpustné prodrogy azolových sloučenin .-irNOÍ*’
JUDr. Petr Kalenský
120 i i ,, · · i\,·.uímoKÝ . ÍNEPd
2, Hálkova 2 ská republika

Claims (3)

1- Způsob přípravy ve vbdě rozpustné prodrogy obecného vzorce I
O R R1 11 X.
HO-P-O^O-A
OH (I) kde znamená
A nehydroxylový podíl triazolové fungicidni sloučeniny typu obsahujícího sekundární nebo terciární hydroxylovou skupinu,
R a R1 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a její farmaceuticky přijatelné soli, vyznaču j íc í se t í m, že
Ca) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce A-OH, kde A znamená nehydroxy1ový podíl triazolové fungicidni sloučeniny typu obsahujícího sekundární nebo terciární hydroxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III
PrO
PrO'
O ^P-0
R R1
X
Cl
Cíli) kde R a R1 mají shora uvedený význam a kde znamená Pr skupinu chránící hydroxylovou skupinu se zdrojem jodidového iontu v inertním organickém rozpouštědle a v přítomnosti zásady při teplotě v rozmezí přibližně 25 až 50 C za získání meziproduktu obecného vzorce IV
CIV)
PrO
PrO
0 t ♦ 0 4 » · ’ » · · 4 ·· ** »·* ·
0 «»· * kde Pr1, A, R a R1 mají shora uvedený význam a (b) odstraní se chránící skupina Pr z meziproduktu obecného vzorce IV o sobě známými způsoby za získání sloučeniny obecného vzorce I
II
HO-P-O
I
OH
O-A a popřípadě se získaná sloučenina o sobě známými způsoby převádí na farmaceuticky přijatelné soli.
2. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u jící s e tím, že chránící skupinou Pr je s terč-butylová skřípina. 3. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u jící s e tím, že použitým rozpouštědlem ve stupni Ca) je tet-rahydro- f uran - 4. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u jící s e
t í m , že se jodidový iont vytváří in sítu reakcí jodu a hydridu sodného.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že použitou zásadou ve stupni Ca) je hydrid sodný.
6. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že výchozí látkou obecného vzorce A-OH je sloučenina vzorce
CZ20031388A 2000-11-20 2001-10-18 Způsob přípravy ve vodě rozpustných azolových sloučenin CZ20031388A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25200100P 2000-11-20 2000-11-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031388A3 true CZ20031388A3 (cs) 2003-08-13

Family

ID=22954236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031388A CZ20031388A3 (cs) 2000-11-20 2001-10-18 Způsob přípravy ve vodě rozpustných azolových sloučenin

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6448401B1 (cs)
EP (1) EP1345915B1 (cs)
JP (1) JP4579496B2 (cs)
KR (1) KR100734456B1 (cs)
CN (1) CN1279033C (cs)
AT (1) ATE353079T1 (cs)
AU (2) AU2002213317B2 (cs)
BR (1) BR0115448A (cs)
CA (1) CA2429378C (cs)
CZ (1) CZ20031388A3 (cs)
DE (1) DE60126425T2 (cs)
ES (1) ES2280405T3 (cs)
HU (1) HUP0301917A3 (cs)
IL (2) IL155612A0 (cs)
MX (1) MXPA03004332A (cs)
NO (1) NO20032241D0 (cs)
PL (1) PL361003A1 (cs)
WO (1) WO2002042283A1 (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6362172B2 (en) * 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
NZ545270A (en) * 2003-07-30 2010-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-Pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
US20060047135A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-02 Chadwick Scott T Process for preparing chloromethyl di-tert-butylphosphate
EP2161275A1 (en) 2005-01-19 2010-03-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
JO2691B1 (en) * 2005-05-03 2013-03-03 ايساي آر آند دي مانجمنت كو.، ليمتد Monolysine salts for azole compounds
US20090114877A1 (en) * 2005-09-13 2009-05-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition Containing Stability-Improved Chloromethyl Phosphate Derivatve and Process for Producing Same
CA2632842C (en) * 2005-12-20 2013-06-25 Eisai R & D Management Co., Ltd. Process for preparation of water-soluble azole prodrugs
CA2640331C (en) 2006-02-22 2013-07-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
WO2008108384A1 (ja) 2007-03-06 2008-09-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. 安定性が改善されたクロロメチルフォスフェイト誘導体を含む組成物及びその製造方法
FI20070574A0 (fi) * 2007-07-30 2007-07-30 Kuopion Yliopisto Vesiliukoinen propofolin etylideenifosfaatti-aihiolääke
AU2012272804B2 (en) 2011-06-22 2017-07-06 Vyome Therapeutics Limited Conjugate-based antifungal and antibacterial prodrugs
RU2766086C2 (ru) * 2016-10-14 2022-02-07 Пулматрикс Оперэйтинг Компани, Инк. Противогрибковые сухие порошки

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9308012A (es) 1992-12-24 1994-08-31 Bristol Myers Squibb Co Eteres fosfonooximetilicos de derivados de taxano, solubles en agua y composiciones farmaceuticas que los incluyen.
CA2129288C (en) 1993-08-17 2000-05-16 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives
ES2159623T3 (es) 1993-12-21 2001-10-16 Schering Corp Antifungicos de tetrahidrofurano.
WO1995019983A1 (en) * 1994-01-24 1995-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Watersoluble azole antifungals
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
CA2197672C (en) 1995-06-02 2011-05-17 Anil K. Saksena Tetrahydrofuran antifungals
GB9602080D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
EP0829478A3 (en) 1996-09-09 1998-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag N-Benzylimidazolium and N-benzyltriazolium derivatives, their preparation and their use as antifungal and antimycotic agents
DE69912250T2 (de) 1998-01-29 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Co., Wallingford Phosphorylierte derivate des diaryl 1,3,4 oxadiazolon
US5883097A (en) 1998-04-16 1999-03-16 Schering Corporation Soluble azole antifungal salt
US6265584B1 (en) 1998-05-22 2001-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
US6204257B1 (en) * 1998-08-07 2001-03-20 Universtiy Of Kansas Water soluble prodrugs of hindered alcohols
WO2000030655A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
US6362172B2 (en) * 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL155612A (en) 2010-05-31
US6448401B1 (en) 2002-09-10
EP1345915B1 (en) 2007-01-31
ATE353079T1 (de) 2007-02-15
NO20032241D0 (no) 2003-05-19
ES2280405T3 (es) 2007-09-16
AU1331702A (en) 2002-06-03
AU2002213317B2 (en) 2007-03-15
MXPA03004332A (es) 2004-05-04
KR20040020865A (ko) 2004-03-09
DE60126425T2 (de) 2007-10-18
CA2429378A1 (en) 2002-05-30
CN1279033C (zh) 2006-10-11
PL361003A1 (en) 2004-09-20
EP1345915A1 (en) 2003-09-24
IL155612A0 (en) 2003-11-23
US20020062028A1 (en) 2002-05-23
CN1474817A (zh) 2004-02-11
WO2002042283A1 (en) 2002-05-30
JP4579496B2 (ja) 2010-11-10
DE60126425D1 (de) 2007-03-22
CA2429378C (en) 2008-03-18
KR100734456B1 (ko) 2007-07-03
HUP0301917A2 (hu) 2003-09-29
JP2004518640A (ja) 2004-06-24
EP1345915A4 (en) 2005-08-03
HUP0301917A3 (en) 2005-11-28
BR0115448A (pt) 2004-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3766804B2 (ja) アゾール化合物の水溶性プロドラッグ
CZ20031388A3 (cs) Způsob přípravy ve vodě rozpustných azolových sloučenin
AU2006241694B2 (en) Mono-lysine salts of azole compounds
AU2002213317A1 (en) Improved process for water soluble azole compounds
US6620934B2 (en) Water soluble prodrugs of azole compounds
ZA200204332B (en) Water soluble prodrugs of azole compounds.
WO2000071498A1 (en) Improved process for azole antifungal intermediate