MXPA02007120A - Profarmacos de compuestos de azol solubles en agua.. - Google Patents

Profarmacos de compuestos de azol solubles en agua..

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Abstract

Se proporcionan profarmacos solubles en agua de compuestos de triazol antifungicos que tienen un grupo hidroxi secundario o terciario. Mas particularmente, se proporcionan nuevos compuestos de triazol antifungicos solubles en agua que tienen la formula general I en donde A es la porcion sin hidroxi de un compuesto de triazol antifungico del tipo que contiene un grupo hidrozoo secundario o terciario, y R y RI son como se definen en la especificacion.

Description

PROFARMACOS DE COMPUESTOS DE AZOL SOLUBLES EN AGUA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos compuestos de azol solubles en agua útiles para el tratamiento de serias infecciones sistémicas por hongos y apropiados tanto para administración oral, y particularmente, de manera parenteral. Más particularmente, la invención se refiere a nuevos profármacos solubles en agua que tienen la fórmula general : en donde A es la porción de no hidroxi de un compuesto de triazol antifúngico del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario o terciario, R y R1 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (C?-C6) , o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA ANTERIOR Los compuestos de triazol antifúngicos son bien conocidos en la técnica anterior. De las varias clases conocidas, una clase particularmente potente contiene un REF. 139708 ¿jfcfaiiJÉá|g* t¿fct-*-- *?wifaa^..-^--..»,_fcia>ji<bMM ^jA-¿^ i ? grupo hidroxilo terciario. Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,648,372 describe que (2R, 3R) -3- [4- (4- cianofenil) tiazol-2-il] -2- (2, 4-difluorofenil) -1- (1H-1, 2, 4- triazol-1-il) -butan-2-ol tiene actividad anti-fúngica.
La utilidad de esta clase de compuestos se limita por su baja solubilidad en agua. Por ejemplo, la solubilidad en agua del compuesto de triazol anterior a pH 6.8 es 0.0006 mg/ml. Esto impide enormemente el desarrollo de formas de dosificación parenteral apropiadas. Un método para solucionar este problema se describe en la Solicitud de Patente Europea 829478, en donde la solubilidad en agua de un agente antifúngico de azol se aumenta enlazando un aminoácido enlazado a la porción del azol de la molécula Alternativamente, el documento WO 97/28169 describe que un radical de fosfato puede enlazarse directamente a la porción de hidroxilo terciario del compuesto anti-fúngico, por ejemplo, el compuesto que tiene la fórmula La Patente Norteamericana No. 5,707 , 977 y el documento WO 95/19983 describen profármacos solubles en agua que tienen la fórmula general en donde X es OP(0) (OH)2 o un éster OCfOJRNR^2 fácilmente hidrolizable. El documento WO 95/17407 describe los profármacos de azol solubles en agua de la fórmula general en donde X es P(0)(OH)2, C (0) - (CHR1) n-0P (0) (OH) 2 o C(0)-(CHR1) n- (OCHR^HR1) m0R2. El documento WO 96/38443 describe los profármacos de azol solubles en agua de la fórmula general La Patente Norteamericana No. 5,883,097 describe los profármacos de azol de aminoácidos solubles en agua, tal como éster de glicina ^^^^^?w¿mg|?^ La introducción del radical de fosfonooximetilo en fármacos que contienen hidroxilo se ha descrito como un método para preparar los profármacos solubles en agua de fármacos que contienen hidroxilo. La Solicitud de Patente Europea 604910 describe los derivados de fosfonooximetil taxano de la fórmula general en donde al menos uno de R , R , R , R o R es OCH2OP(0) (OH) 2. La Solicitud de Patente Europea 639577 describe derivados de fosfonooximetil taxano de la fórmula T- [OCH2 (OCH2)mOP (O) (OH) 2]n en donde T es un radical de taxano que porta en el átomo de carbono C13 un grupo 3-amino-2- hidroxipropanoiloxi sustituido; n es 1, 2 ó 3; m es 0 o un entero de 1 a 6 inclusive, y sales farmacéuticamente aceptablees del mismo.
El documento WO 99/38873 describe profármacos de O-fosfonooximetil éter de un abridor de canal de diaril 1, 3, 4-oxadiazolona de potasio. Golik, J. et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1996, 6:1837-1842 describe nuevos profármacos solubles en agua de paclitaxel, tal como BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado ahora que los compuestos de triazol anti-fúngicos que contienen un grupo hidroxilo secundario o terciario, que incluyen (2R, 3R) -3- [4- (4- cianofenil) tiazol-2-il] -2- (2, 4-difluorofenil) -1- (1H-1,2,4- triazol-1-il) -butan-2-ol, podrían convertirse en los profármacos con propiedades superiores a las descritas anteriormente, enlazando un radical que contiene fosfato por via de un grupo enlazante. Específicamente, la invención cubre los compuestos de la fórmula: fe1. o R R HO-P "-0 - O-A i OH en donde A es la porción sin niaroxi de un compuesto de triazol antifúngico del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario o terciario, R y R1 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (C?-C6) , o sales farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de fórmula general I funcionan como "profármacos" cuando se administran in vi vo, siendo convertidos en azol madre biológicamente activo en presencia de fosfatasa alcalina. Entre los compuestos preferidos de fórmula I están aquellos en donde R y R1 son hidrógeno. En una modalidad preferida, A representa la porción sin hidroxi de un compuesto de triazol antifúngico del tipo que contiene un grupo hidroxi terciario. En una modalidad preferida de los compuestos del tipo anterior, A puede ser en donde R3 representa fenilo sustituido por uno o más (preferiblemente 1-3) átomos de halógeno; fl4trtfti ÍÍftÉ.I?¡ lÜlf iiTii-rti tl -ff'iTrr t¡titr#lH tii íjj?ÁÁü R representa H o CH3; R5 representa H, o tomado junto con R4 puede representar = CH2; R6 representa un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno que podria sustituirse opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halógeno, = O, fenilo sustituido por uno o más grupos seleccionados de CN, (C6H4) -OCH2CF2CHF2 y CH=CH- (C6H4)-OCH2CF2CHF2, o fenilo sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno y metilpirazolilo. Los heterociclos que contienen nitrógeno en los que R° podria representar, incluyen triazolilo, pirimidinilo, y tiazolilo. Los ejemplos específicos de A incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: ütjui" "-•"-" -------*-**----- Además de la aplicación de la presente invención a estructuras que contienen un alcohol terciario, también deberá entenderse que este descubrimiento puede aplicarse a agentes anti-fúngicos que contienen alcoholes secundarios.
Algunos ejemplos de la porción de sin hidroxi de los compuestos de triazol antifúngicos del tipo que contienen un grupo hidroxi secundario incluyen, pero no se limitan a, los siguientes : "^¡^i¿¿í £ijgy^ £&¡¡&i&i? ¡ií.
DESCRIPCIÓN DETALLADA Como se usa en la presente, "alquilo (C?-C6)" se refiere a un grupo alifático saturado de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc. El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente se pretende que incluya las sales de fosfato con tales contraiones como amonio, sales de metales, sales con aminoácidos, sales con aminas y sales con otras l i f f jtiiii lilliff irTiT^fyti^l fT ítff ^-^^-^- ^-^.. -^-,^-1-.^^.^- ^-.^T^- -, inüfjjírf! 'flíiñiftffi-iifft bases, tal como piperidina o morfolina. Ambas sales mono y bis se pretende que se abarquen por el término "sales farmacéuticamente aceptables". Las modalidades especificas incluyen amonio, sodio, calcio, magnesio, cesio, litio, potasio, bario, zinc, aluminio, lisina, arginina, histidina, metilamina, etilamina, t-butilamina, ciclohexilamina, N-metilglucamina, etilendiamina, glicina, procaina, benzateno, dietanolamina, trietanolamina, piperidina y morfolina. Para la modalidad más preferida, (2R, 3R) -3- [4- (4-cianofenil) tiazol-2-il] -2- (2, 4-difluorofenil) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -2- [ (dihidrógeno fosfonoxi)metoxi]butano, las sales de t-butilamina y lisina se prefieren especialmente conforme puedan obtenerse como sólidos cristalinos polimorfos simples de alta pureza con buena solubilidad y estabilidad. El término "halógeno" como se usa en la presente, incluye cloro, bromo, flúor e yodo, y es preferiblemente cloro o flúor y más preferiblemente flúor. Los compuestos de la presente invención pueden solvatarse o no solvatarse. Un solvato preferido es un hidrato. Una modalidad más preferida de la presente invención es (2R, 3R) -3- [4- (4-cianofenil) tiazol-2-il] -2- (2, -difluorofenil) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) -2- [ (dihidrógeno fosfonoxi) metoxi] butano o una sal farmacéuticamente Érftf^fcA^^f?«fift "^-a¿iaaábi*-'- aceptable del mismo. Este profármaco muestra solubilidad acuosa más mejorada (>10 mg/ml a pH 7.5, 5-6 mg/ml a pH 4.3) comprado con el compuesto madre que permite que se use para la administración parenteral asi como la administración oral. Este compuesto también es estable en solución, puede aislarse en la forma cristalina y se convierte fácilmente al fármaco madre in vivo . Los compuestos de la presente invención pueden hacerse mediante el siguiente esquema de reacción general. En este método, A representa la porción de sin hidroxi de un compuesto de triazol anti-fúngico del tipo que contiene un grupo hidroxilo terciario o secundario, Pr representa un grupo protector hidroxi convencional, tal como t-butilo, bencilo o aillo y R y R1 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (C?-C6) . Más preferiblemente, R y R1 son ambos hidrógeno.
Para elaborar el método, el compuesto madre antifúngico de interés, II, se convierte en el intermediario de fosfato IV por O-alquilación con el intermediario de cloruro III en presencia de una base apropiada, tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, amida de sodio, t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio, bis (trimetilsilil) amida de sodio, bis (trimetilsilil) amida de potasio o combinaciones de los mismos, tal como hidruro de sodio más bis (trimetilsilil) amida de sodio. Esta etapa de reacción puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico inerte tal como tetrahidrofurano, metil-tetrahidrofurano, metil t-butiléter, dietiléter o dimetilacetamida a una temperatura de aproximadamente 0° a 50°C, más preferiblemente entre aproximadamente 20° y 40°C, y más preferiblemente a aproximadamente 40°C. La base más preferida es hidruro de sodio y el disolvente más preferido es tetrahidrofurano. Los grupos R y R1 más preferidos son hidrógeno. El intermediario del éster IV después se somete a una etapa de desprotección convencional para eliminar los grupos protectores hidroxilo Pr. Los reactivos usados en tal etapa dependerán del grupo protector de hidroxilo particular usado, pero serán bien conocidos para los expertos en la técnica. El grupo protector hidroxi más preferido es el grupo t-butilo que puede eliminarse con ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido fórmico en un disolvente orgánico inerte apropiado. El disolvente inerte, por ejemplo, podria ser cloruro de metileno, diclorometano, metilbenceno o trifluorometilbenceno . En el caso de la etapa de desprotección preferida con el butil éster di-terciario, se prefiere hacer la etapa de desprotección en ácido trifluoroacético en cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente 0° a 40°, más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0-5°C. El producto final I después podria recuperarse y purificarse por procedimientos convencionales, tal como cromatografía de columna C-18 de fase inversa o extracción de disolvente. El producto final I, por supuesto, podria convertirse por los medios convencionales a una sal farmacéuticamente aceptable deseada como se describió anteriormente . Se descubrió después que el uso del reactivo III purificado dio rendimientos bastante bajos del intermediario IV (aproximadamente 10-35% de rendimiento) en la reacción anterior, resultando en rendimientos globales bajos del producto I. Sin embargo, cuando se adiciona una fuente de ion yoduro a la etapa de O-alquilación de la reacción anterior, el rendimiento del intermediario IV se aumenta inesperadamente hasta aproximadamente 90%, de esta manera también se aumenta significativamente el rendimiento del producto final I. Se cree que la adición del ion yoduro podria resultar en la formación in si tu del intermediario de yoduro correspondiente III' de la fórmula ve y que .el uso de este reactivo resulta en un gran aumento en el rendimiento del intermediario de fosfato IV. El intento para sustituir el intermediario desarrollado III' directamente por el intermediario III en la primer etapa de la reacción anterior, sin embargo, no fue exitoso, debido a la estabilidad ampliamente disminuida del reactivo de yoduro III' comparado con el intermediario de cloruro III. Un método alternativo que fue exitoso involucra el uso de yodo en la etapa de O-alquilación junto con el intermediario de cloruro III en presencia de la base tal como NaH (que también podria actuar como un agente reductor para el yodo) . Se cree que el yodo se reduce al ion yoduro que después convierte al intermediario de cloruro III in si t? al intermediario de yoduro III' para facilitar esta etapa del proceso. El ejemplo ilustrativo anterior muestra la etapa de O-alquilación usando yodo elemental que es el método preferido para llevar a cabo esta reacción para obtener el intermediario IV. Formando el reactivo de yoduro III' in si tu mediante la adición de una fuente de ion yoduro o mediante la reacción de yodo y el reactivo III en presencia de base fuerte, el rendimiento ampliamente aumentado del éster de fosfato IV permite que el producto final I también se obtenga en rendimiento ampliamente aumentado. La fuente de ion yoduro es preferiblemente yoduro de sodio, pero también podria incluir yoduro de litio, yoduro de cesio, yoduro de cadmio, yoduro de cobalto, yoduro de cobre, yoduro de rubidio, yoduro de bario, yoduro de zinc e yoduro de calcio. Aproximadamente 2-3 equivalentes de la sal de yoduro, en general, se usa por equivalente del compuesto madre A-OH. Cuando el yodo elemental se usa en la etapa de acoplamiento, aproximadamente 0.1 a 1.0 equivalentes de yodo, preferiblemente 0.5 equivalentes, se emplea por equivalente del compuesto madre A-OH. Las bases y solvatos que se usan cuando se usa yodo o ion yoduro son los mismos como los descritos anteriormente cuando el reactivo III se usa per se . Se entenderá que cuando los grupos sustituyentes usados en las reacciones anteriores contengan ciertos grupos funcionales sensibles de reacción, tal como grupos amino o carboxilato, que podrían resultar en reacciones laterales indeseables, tales grupos podrían protegerse por los grupos protectores convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Se ilustran los grupos y métodos de protección apropiados para su eliminación, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, 1991) . Se pretende que tales intermediarios "protegidos" y los productos terminales se incluyan dentro del alcance de la presente descripción y reivindicaciones. 5 Se apreciará que ciertos productos dentro del alcance de la fórmula I podrían tener grupos sustituyentes que pueden resultar en la formación de isómeros ópticos. Se pretende que la presente invención incluya dentro de su alcance todos los isómeros ópticos asi como mezclas 0 epiméricas de los mismos, es decir formas racémicas, R o S. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención podrían usarse solos o formulados como composiciones farmacéuticas que comprenden, además del ingrediente activo de triazol, un portador, adyuvante o 5 diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos podrían administrarse por una variedad de formas, por ejemplo, oral, tópica o parenteralmente (inyección intravenosa o intramuscular) . Las composiciones farmacéuticas podrían ser en la forma sólida, tal como 0 cápsulas, tabletas, polvos, etc. o en la forma liquida, tal como soluciones, suspensiones o emulsiones. Las composiciones para inyección podrían prepararse en la forma de dosificación unitaria en ampolletas o en envases de multidosificación y podrían contener aditivos, tal como agentes de suspensión, estabilización y dispersión. Las composiciones podrían ser en la forma lista para usarse o en la forma de polvo para la reconstitución en el tiempo de la liberación con un portador apropiado, tal como agua esterilizada. Alternativamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en la forma de un supositorio o pesario, o podrían aplicarse tópicamente en la forma de una loción, solución o crema. Adicionalmente, podrían incorporarse (a una concentración de hasta 10%) en un ungüento que consiste de una cera blanca o base de parafina blanca, suave, junto con los estabilizadores y/o preservadores requeridos. Los compuestos de la invención son útiles debido a que poseen actividades farmacológicas en animales, que incluyen particularmente mamíferos y más particularmente, humanos. Específicamente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o prevención de infecciones fúngicas tópicas, que incluyen las causadas por especies de Candida, Tri chophyton, Mi crosporum o Epidermophyton . Adicionalmente, son útiles para el tratamiento de infecciones de la mucosa causadas por Candida albi cans . También pueden usarse en el tratamiento de infecciones fúngicas sistémicas causadas, por ejemplo, por especies de Candida Albicans, Cryptococcus neoformans, YMí?? íñt Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidiodes, Histoplasma o Blastomyces . De esta manera, de acuerdo a otro aspecto de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de una infección fúngica, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto a un huésped, particularmente un huésped mamífero y más particularmente un paciente humano. El uso de los compuestos de la presente invención como farmacéuticos y el uso de los compuestos de la invención también se proporcionan en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de infecciones fúngicas. La dosificación que va a administrarse depende, en gran parte, en el compuesto particular que se usa, la composición particular formulada, la ruta de administración, la naturaleza y condición del huésped y el sitio particular y el organismo que es tratado. La selección de la dosificación y la ruta de aplicación particular preferida, después, se deja al criterio del médico o veterinario. En general, sin embargo, los compuestos pueden administrarse parenteral u oralmente a los huéspedes mamíferos en una cantidad de aproximadamente 5 mg/dia a aproximadamente 1.0 g/dia. Estas dosificaciones son ejemplares del caso promedio, y pueden ser casos individuales en donde se ameriten dosificaciones superiores o inferiores, y tales fea,.*.t..t ?¿?l^ÍÉ^..,->-..»^ dosificaciones están dentro del alcance de la invención. Además, la administración de los compuestos de la presente invención puede llevarse a cabo en dosificaciones simples o divididas . La evaluación in vi tro de las actividades antifúngicas de los compuestos de la invención puede llevarse a cabo determinando la concentración minima inhibidora (MIC) . La MIC es la concentración del compuesto de prueba que inhibe el crecimiento del microorganismo de prueba. En la práctica, una serie de placas de agar, que tiene cada una el compuesto de prueba incorporado en una concentración especifica, se inocula con una cepa fúngica y cada placa después se inocula durante 48 h a 37°C. Las placas se examinan para la presencia o ausencia del crecimiento fúngico y se observa la concentración relevante. Los microorganismos que pueden usarse en la prueba incluyen Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp. , Microsporum ssp. , Epidermophyton foccosum, Coccidioides immi ti s y Torulopsos galbrata . Debe reconocerse que, como profármacos, algunos compuestos de la invención no podrían ser activos en la prueba in vi tro . La evaluación in vivo de los compuestos de la presente invención puede llevarse a cabo en una serie de niveles de dosificación por inyección intraperitoneal o intravenosa o por administración oral a ratones que se han inoculado con una cepa de hongo (por ejemplo Candida albicans) . La actividad se determina comparando la supervivencia del grupo tratado de ratones a diferentes niveles de dosificación después de la muerte de un grupo de ratones sin tratar. Se observa el nivel de dosificación en el cual el compuesto de prueba proporciona 50% de protección contra el efecto letal de la infección. Los compuestos de la presente invención aumentan sustancialmente la solubilidad del compuesto madre antifúngico de triazol y también liberan el compuesto madre bioactivo (es decir función como un profármaco) en experimentos S9 de higado de humano.
EJEMPLOS ILUSTRATIVOS Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no se destinan como una limitación de la misma. Las abreviaciones usadas en los ejemplos son abreviaciones convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica. Algunas de las abreviaciones usadas son como sigue: h hora (s) ta temperatura ambiente mmol mmol (es) g gramo (s) ^?.J-fl^.
THF tetrahidrofurano ml mililitro (s) 1 litro (s) Et20 dietiléter EtOAc etilacetato TFA ácido trifluoroacético CH2C12 diclorometano CH3CN acetonitrilo En los siguientes ejemplos, todas las temperaturas se dan en grados Centígrados. Los puntos de fusión se determinan en un aparato electrotérmico y no se corrigen, el Los espectros de resonancia magnética nuclear protónica (1H RMN) se registraron en un espectrómetro Bruker -500, Bruker AM-300 o uno Varian Gemini 300. Todos los espectros se determinaron en CDC13 o D20 a menos que se indique lo contrario. Los cambios químicos se reportan en unidades d (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) o un pico de disolvente de referencia y las constantes de acoplamiento interprotónicas se reportan en Hertz (Hz) . Los patrones de separación se designan como sigue: s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br, ancho del pico; dd, doblete de dobletes; dt, doblete de tripletes y app d, doblete aparente, etc. Los espectros de masa se registraron en un instrumento Kratos MS-50 o uno Finnegan 4500 que tA ^A^^A^.^^. A^^A Zz.^i.:^^^ utiliza ionización química directa (DCI, isobuteno) , bombardeo atómico rápido (FAB) o atomizado iónico electrónico (ESI) . La cromatografía de capa fina analítica (CCL) se llevó a cabo en placas de gel de sílice precubiertas (60F-254) y se visualizaron usando luz UV, vapores de yodo y/o teñido calentando con ácido metanólico fosfomolibdico . La cromatografía de fase inversa se realizó en una columna de vidrio usando gel de sílice C18 (Waters Corporation Preparative C18 125A) a presiones bastante por arriba de la presión atmosférica.
EJEMPLO 1 Sal de sodio de (2R, 3R) -3- [4- ( -cianofenil) tiazol-2-il] -2-(2, -difluorofenil )-l- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -2-[ (dihidrógeno fosfonoxi)metoxi] butano A. (2R, 3R) -3- [4- (4-cianofenil) tiazol-2-il] -2- (2,4- difluorofenil) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) -2- [ (di-ter- butil fosfonoxi) metoxi] butano A una solución de (2R, 3R) -3- [4- (4- cianofenil) tiazol-2-il] -2- (2, 4-difluorofenil) -1- (1H-1, 2, - triazol-l-il)butan-2-ol, II, (8.74 g, 20 mmol) en THF (40 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se adicionó hidruro de sodio (0.80 g, 60% en aceite, 20 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0.25 h, después se adicionó fosfato de di- terc-butil clorometilo, III (10.3 g, 40 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 16 h. La mezcla de reacción después de dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en Et20 y se lavó con H20 y salmuera. La capa orgánica se secó con MgS04 y se concentró bajo presión reducida para obtener 17.0 g del compuesto subtitulado crudo, IV, como una goma.
Una pequeña porción de este compuesto crudo se purificó por cromatografía de fase inversa en C-18. La columna se eluyó con CH^CN al 30%/HO, CH3CN al 38%/H20, CH3CN al 45%/H:0 y después CH3CN al 50%/H2O. Las fracciones que contienen el producto se concentraron bajo presión reducida para eliminar el CH3CN. Después la capa acuosa resultante se extrajo con Et:0. Las capas de E ^O se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto subtitulado purificado, IV, como un sólido blanco. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.35 (s, ÍH) , 7.98 (d, 2H, J = 9) , 7.76 (s, ÍH) , 7.71 (d, 2H, J = 9), 7.63 (s, ÍH) , 7.36-7.27 (m, 1H) , 6.86-6.78 (m, 2H) , 5.53 (dd, ÍH, J = 28.6), 5.53 (dd, ÍH, J = 9.6), 5.17 (d, ÍH, J = 15), 5.03 (d, ÍH, J = 15), 4.01 (q, ÍH, J = 7), 1.47 (s, 9H) , 1.45 (s, 9H) , 1.37 (d, 3H, J - 7) . MS [ESI+ (M+H)+] 660.2 obs.
B. Sai de sodio de (2R, 3R) -3- [4- (4-cianofenil) tiazol-2- il]-2- (2, 4-d?fluorofenil ) -1- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) -2- [ (di-hidrógeno fosfonox ) metoxi] butano El (2R, 3R) -3- [4- (4-cianofenil) tiazol-2-il] -2- (2, 4-difluorofenil) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) -2- [ (di-terc-butil fosfonoxi) metoxi] butano crudo, IV, (17 g) se disolvió en CH2C12 (100 ml) . A esta solución se adicionó TFA (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.25 h. La mezcla de reacción después se concentró bajo presión reducida. Al residuo se adicionó H20 (200 ml) , Et20 (100 ml) y EtOAc (100 ml) . El pH de la capa acuosa se ajustó a 7.6 mediante la adición de Na2C03 sólido, después las capas orgánica y acuosa se separaron. La capa acuosa después se sometió a cromatografía de fase inversa en 400 g de C-18 eluida con H20 a CH3CN al 5%/H20. Las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida, se congelaron y liofilizaron para proporcionar 1.5 g del compuesto subtitulado, I, como un sólido blanco. (1.5 g, 12% en dos etapas). XH RMN (500 MHz, D20) : d 8.91 (s, ÍH) , 7.92 (s, ÍH), 7.81 (d, 2H, J = 8), 7.80 (s, ÍH) , 7.77 (d, 2H, J = 8), 7.21 (dd, ÍH, J = 15.9), 6.99 (ddd, ÍH, J = 9,9,2), 6.91 (ddd, ÍH, J = 9,9,2), 5.35 (dd, ÍH, J = 6.6), 5.29 (d, ÍH, J = 15), 5.21 (dd, ÍH, J = 6.6), 5.19 (d, ÍH, J = 15), 3.86 (q, ÍH, J = 7), y 1.35 (d, 3H, J = 7); MS [ESI" (M-H)"] 546.1]; Análisis calculado para C23Hi8F2N5O5S1.P1/ a2/3.5 H20: C, 42.21: H, 3.85: N, 10.70: Na, 7.03. Encontrado: C, 42.32: H, 3.83: N, 10.60: Na, 7.04.
Fosfato de di-terc-butil clorometilo, III: Podría hacerse fosfato de di-terc-butil clorometilo, III, mediante cualquiera de los siguientes métodos .
Método 1 Di-t-butil fosfato de plata (6.34, 20 mmol), que se preparó mezclando fosfato de di-t-butilo (obtenido de fosfito de di-t-butilo mediante el método de Zwierzak and Kluba, Tetrahedron, 1971, 21, 3163) con un equivalente de carbonato de plata en acetonitrilo acuoso al 50% y liofilizando a sequedad, se colocó junto con cloroyodometano (35 g, 200 mmol) en benceno y se agitó a temperatura ambiente durante 18 hrs. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió en silice y se eluyó con hexanos : acetato de etilo 2:1. Las fracciones apropiadas se concentraron a sequedad para obtener el compuesto subtitulado III (3.7 g, rendimiento del 71%): XH RMN (CDC13) : d 5.63 (d, 2H, J = 17), 1.51 (s, 18H) ; MS (MH+ = 259).
Método 2 Se preparó di-t-butil fosfato de tetrabutilamonio disolviendo fosfato de di-t-butilo [20 g, 94 mmol (obtenido de fosfito de di-t-butilo por el método de Zwierzak and Kluba, Tetrahedron, 1971, 21, 3163)] en hidróxido de tetrabutilamonio metanólico (47 ml de solución ÍM, 47 mmol) . La mezcla de reacción tuvo una temperatura de 23°C y el pH de 4.33. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 6.5-7.0 mediante la adición de hidróxido de tetrabutilamonio metanólico (48 ml de solución ÍM, 48 mmol) durante 0.2 h. La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h a aproximadamente 26°C, y después se concentró bajo presión reducida a una temperatura del baño por debajo de 40°C. El residuo crudo se sometió a azeotropía tres veces adicionando tolueno (3 x 100 ml) y después la mezcla se concentró bajo presión reducida. Después el residuo crudo se trituró en hexanos fríos (0°C) durante 1 h y después el sólido se colectó por filtración, se lavó con una cantidad minima de hexanos frios y se secó para dar un primer cultivo de di-t- butil fosfato de tetrabutilamonio como un sólido blanco (24.0 g) . El licor madre se concentró bajo presión reducida, y después se trituró en hexanos fríos (20 ml) durante 1 h. El sólido se colectó por filtración, se lavó con una cantidad minima de hexanos frios y se secó para dar un segundo cultivo de di-t-butil fosfato de tetrabutilamonio como un sólido blanco. [(8.5 g) , 32.5 g total (77%)]. Se adicionó gota a gota una solución de di-t-butil fosfato de tetrabutilamonio (218 g, 480 mmol) en benceno (200 ml) a cloroyodometano agitado (800 g, 4535 mmol) durante 1.5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó un adicional de 1.5 h a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. El residuo aceitoso se disolvió en Et?O y se filtró para eliminar los sólidos blancos que se hablan precipitado. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y H20/salmuera (1/1) . La capa orgánica después se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para producir un aceite café rojizo (320 g) . El aceite café rojizo se sometió a cromatografía en gel de silice (800 g) eluido con EtOAc al 20%/Hexanos, EtOAc al 25%/Hexanos, después EyOAc al 30%/Hexanos. Las fracciones que contenían el producto se concentraron bajo presión reducida para producir un aceite dorado. El aceite se diluyó con CH2C12 (30 ml) y se concentró najo presión reducida, después se secó bajo vacío para producir el compuesto subtitulado III (61.3 g, rendimiento del 49%) . XH RMN (Benceno-d6) d 5.20 (2H, d, J = 15) , 1.22 (18H, s) .
Método 3 Se trató yodoclorometano (974 m g, 402 ml, .53 mmol) a 25°C con di-t-butilfosfato de tetrabutilamonio (250 g, 0.553 mmol). El fosfato se adicionó porción por porción durante 10 minutos. La mezcla heterogénea llegó a ser una solución rosa claro después de aproximadamente 15 minutos. La mezcla se agitó durante tres horas, y después se removió el yodoclorometano por evaporación giratoria con una temperatura de baño de <30°C. El residuo se colocó en 1 L de t-butilmetiléter y se agitó durante 15 minutos para precipitar el subproducto de yoduro de tetrabutilamonio. El yoduro de tetrabutilamonio se removió por filtración a vacio a través de un embudo de vidrio sinterizado. El filtrado se concentró por evaporación giratoria hasta un aceite que contenía una mezcla 5:1 de III e impureza de dímero indeseable.
IB" La mezcla puede purificarse por cromatografía en gel de sílice para obtener III como el compuesto puro en ~60% de rendimiento como un aceite.
EJEMPLO 2 (2R,3R)-3-[4- (4-cianofenil) tiazol-2-il] -2- (2,4-difluorofenil) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) -2- [ (dihidrógeno fosfonoxi) metoxi] butano á&L? A. Un matraz de fondo redondo de 1 L, secado en el horno equipado con un agitador mecánico, adaptador de entrada de nitrógeno, embudo de adición de igualación de presión ajustado con un pared separadora de hule y sonda de temperatura se cargó con hidruro de sodio (2.89 g, 0.069 mol, 60%) y THF (50 ml) . A esta suspensión agitada, (2R, 3R) -3- [4- (4-cianofenil) tiazol-2-il] -2- (2,4-difluorofenil) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) butan-2-ol, II, ( 10 g, 0 . 023 mol ) en 30 ml de THF se adicionó gota a gota durante 20 minutos a temperatura ambiente. Después de agitar durante 45 minutos, se adicionó gota a gota una solución de yodo (2.99 g, 0.0115 mmol) en THF (30 ml) ) durante 10 minutos seguido por la adición del compuesto di- terc-butilclorometilfosfato, III (13.29 g, 0.035 mol, ~68% de pureza) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a aproximadamente 41 °C para completar la reacción. El término de la reacción se juzgó por la HPLC en proceso. La mezcla de reacción se vertió en agua fría (100 ml) . La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y el extracto orgánico combinado se lavó con tiosulfito de sodio al 10% (50 ml), agua (50 ml), salmuera (50 ml) , se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para dar el aceite amarillo pálido (22.8 g, HPLC en proceso: ~97% puro). El producto crudo se usó "como es" en la etapa B. B. A un matraz de fondo redondo equipado con agitador magnético, baño de enfriamiento, sonda de pH y entrada- salida de N2 se cargó el producto de la Etapa A anterior (7.5 g) en CH2C1 (23 ml) y se enfrió a 0°C. A esta solución agitada, se adicionó lentamente ácido trifluoroacético (8.8 ml) y se agitó durante 3 h para completar la reacción. La reacción se juzgó que se terminó por la HPLC en proceso. La mezcla de reacción se vertió en una solución fría de NaOH 2N (64 ml) . La mezcla de reacción se extrajo con acetato de t-butilo (2 x 65 ml) para eliminar todas las impurezas orgánicas. La capa acuosa que contenía el producto de título como una sal de sodio bis se trató con carbón activado (10 g) y se filtró a través de una almohadilla de Celita: El filtrado claro se acidificó con HCl ÍN a pH 2.5. El ácido libre, es decir el producto de titulo, se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó con MgS04, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 3.39 g del producto de titulo crudo.
EJEMPLO 3 Sal de lisina bis de (2R, 3R) -3- [4- (4-cianofenil) tiazol-2- il]-2- (2, 4-difluorofenil) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) -2- [ (dihidrógeno fosfonoxi) metoxi] butano El producto de titulo obtenido anteriormente del Ejemplo 2, se disolvió en metanol (75 ml) y a este se adicionó L-lisina (1.8 g) y se calentó a 60°C durante 4.5 h. La mezcla de reacción caliente se filtró a través de una almohadilla de Celita. El filtrado se concentró a aproximadamente 5 ml, se mezcló con etanol (100 ml) y se calentó a 65°C para cristalizar la sal de lisina bis. La sal se colectó en un embudo Buchner y se secó bajo vacío para proporcionar 3.71 g del compuesto de titulo como un sólido cristalino casi blanco.
EJEMPLO 4 Sal de terc-butilamina de (2R, 3R) -3- [4- (4-cianofenil) tiazol- 2-il] -2- (2, -difluorofenil)-l- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) -2- [ (dihidrógeno fosfonoxi) metoxi] butano Una solución del producto de título del Ejemplo 2 se disolvió en 50 ml de acetato de etilo y a esta se adicionó t-butilamina (5.3 ml) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante aproximadamente 1 hora para cristalizar el producto. La sal de t-butilamina bis se colectó en un embudo Buchner y se secó bajo vacio para proporcionar 2.21 g del compuesto de titulo como un sólido cristalino casi blanco.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula t caracterizado porque A es la porción sin hidroxi de un compuesto de triazol antifúngico del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario o terciario, R y R1 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (Ci-Cß) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa la porción sin hidroxi de un compuesto de triazol antifúngico del tipo que contiene un grupo hidroxi terciario.
  3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque A es un grupo de la fórmula en donde R3 representa un grupo fenilo sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 representa H o CH3; RD representa hidrógeno, o tomado junto con R4 puede representar =CH2; RD representa un anillo de 5 ó 6 mierbros que contiene nitrógeno que puede sustituirse opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halógeno, =0, fenilo sustituido por uno o más grupos seleccionados de CN, (C6H4)-OCH2CF2CHF2 y CH=CH- (C6H4 ) -OCH2CF2CHF2, o fenilo sustituido por uno o mas grupos seleccionados de halógeno y metilpirazolilo .
  4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 es 2,4-difluorofenilo .
  5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4 , caracterizado porque R4 es metilo y R3 es hidrogeno .
  6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R6 es 4- (4-cianofenil) -t?azol-2-?lo . ** ?L¿. Atia*, t^¡^k^..-Mz ám¡ís?M áMi¡^Lt^^?ÁM Á?.Í
  7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R y R1, son cada uno hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. El compuesto llamado (2R, 3R) -3- [ - ( -cianofenil) tiazol-2-il] -2- (2, 4-difluorofenil) -1- (1H-1, 2, -triazol-1-il) -2- [ (dihidrógeno fosfonoxi) metoxi]butano, o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. La sal de lisina bis cristalina de (2R,3R)-3-[4- (4-cianofenil) tiazol-2-il] -2- (2, 4-difluorofenil) -1- (1H-l,2,4-triazol-l-il)-2-[ (dihidrógeno fenoxi) etoxi] butano .
  10. 10. La sal de butilamina tercia¿ia cristalina de (2R, 3R)-3- [4- (4-cianofenil) tiazol-2-?l] -2- (2,4-difluorofenil) -l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-[ (dihidrógeno fenoxi ) metoxi ] utano .
  11. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es
  12. 12. Un compuesto de la fórmula
  13. IA caracterizado porque B es la porción sin hidroxi de un compuesto de triazol antifúngico del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario o terciario, y R y R1 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (C?~C6) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque B es ya sea: tflt|ftt??tf r ftájifi tj? í~ i f ??- nuil i
  14. 14. Un método para el tratamiento de infecciones por hongos, caracterizado porque comprende administrar una cantidad antifúngica efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un huésped mamífero con la necesidad del mismo.
  15. 15. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
  16. 16. Un proceso para la preparación de un profármaco soluble en agua de la fórmula en donde A es la porción sin hidroxi de un compuesto de triazol antifúngico del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario o terciario, R y R1 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (Ci-Cß) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque comprende (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula A- OH en donde A es la porción sin hidroxi de un compuesto de triazol antifúngico del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario o terciario con un compuesto de la fórmula lll en donde R y R1 son como se definen anteriormente y Pr representa un grupo protector hidroxilo en un disolvente orgánico inerte en presencia de la base a una temperatura de **' aproximadamente 25°C a 50°C para formar un intermediario de la fórmula IV en donde Pr, A, R y R1 son como se definen anteriormente, y (b) eliminar los grupos protectores Pr por medios convencionales para producir un compuesto de la fórmula y, si se desea, convertir el compuesto I por medios convencionales a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  17. 17. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el grupo protector Pr es butilo terciario.
  18. 18. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el disolvente usado en la Etapa (a) es tetrahidrofurano.
  19. 19. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la base usada en la Etapa (a) es hidruro de sodio.
  20. 20. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el material iniciador A-OH es
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