NO330352B1 - Vannloselige prodrugs av azol-forbindelser, farmasoytiske blandinger omfattende slike, fremgangsmate for fremstilling av slike samt slike forbindelser for behandling av sykdom. - Google Patents

Vannloselige prodrugs av azol-forbindelser, farmasoytiske blandinger omfattende slike, fremgangsmate for fremstilling av slike samt slike forbindelser for behandling av sykdom. Download PDF

Info

Publication number
NO330352B1
NO330352B1 NO20023468A NO20023468A NO330352B1 NO 330352 B1 NO330352 B1 NO 330352B1 NO 20023468 A NO20023468 A NO 20023468A NO 20023468 A NO20023468 A NO 20023468A NO 330352 B1 NO330352 B1 NO 330352B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
compound according
pharmaceutically acceptable
formula
acceptable salt
Prior art date
Application number
NO20023468A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20023468L (no
NO20023468D0 (no
Inventor
Yasutsugu Ueda
Jerzy Golik
Thomas W Hudyma
John D Matiskella
Chung-Pin Chen
Original Assignee
Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Man Co Ltd filed Critical Eisai R&D Man Co Ltd
Publication of NO20023468D0 publication Critical patent/NO20023468D0/no
Publication of NO20023468L publication Critical patent/NO20023468L/no
Publication of NO330352B1 publication Critical patent/NO330352B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6518—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Polymerization Catalysts (AREA)

Description

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Denne oppfinnelse vedrører vannløselige azol-forbindelser, farmasøytiske blandinger omfattende slike, fremgangsmåte for fremstilling av slike samt slike forbindelser for behandling av sykdom. Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen nye vannløselige prodrugs som har den generelle formel:
hvor A er den ikke hydroksyholdige del av en triazol-fungicidforbindelse av den type som inneholder en sekundær eller tertiær hydroksygruppe, R og R<1>er hver uavhengig hydrogen eller (Ci-C6)alkyl, eller farmasøytisk akseptable salter derav.
BESKRIVELSE AV TEKNIKKENS STAND
Triazol-fungicidforbindelser er velkjente på fagområdet. Av de diverse klasser som er kjent, inneholder én særlig potent klasse en tertiær hydroksylgruppe. For eksempel angir US-patent 5.648.372 at (2R,3R)-3-[4-(4-cyanofenyl)tiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol har fungicid virkning.
Anvendeligheten av denne forbindelsesklasse er begrenset av deres lave vannløselighet. For eksempel er løseligheten av ovennevnte triazolforbindelse i vann ved pH 6,8, 0,0006 mg/mL. Dette hindrer betydelig utvikling av egnede parenterale doseringsformer.
En måte å løse dette problem på er beskrevet i Europeisk patentsøknad 829478, hvor vannløseligheten av et fungicid azol-middel ble øket ved å tilkoble en aminosyre til azol-delen av molekylet
Alternativt angir WO 97/28169 at en fosfatdel kan kobles direkte til den tertiære hydroksyldel av den fungicide forbindelse, dvs. forbindelsen med formelen US-patent 5.707.977 og WO 95/19983 omtaler vannløselige prodrugs som har den generelle formel
hvor X er OP(0)(OH)2eller en lett hydrolyserbar ester OC(0)RNR<1>R<2>.
WO 95/17407 omtaler vannløselige azol-prodrugs med den generelle formel
hvor X er P(0)(OH)2, C(0)-(CHR<1>)n-OP(0)(OH)2eller
C(0)-(CHR<1>)n-(OCHR<1>CHR<1>)mOR2.
WO 96/38443 omtaler vannløselige azol-prodrugs med den generelle formel
US-patent 5.883.097 omtaler vannløselige aminosyre azol-prodrugs, så som glycinesteren
Innføringen av fosfono-oksymetyl-delen i hydroksylholdige medikamenter har vært angitt som en metode for å fremstille vannløselige prodrugs av hydroksylholdige medikamenter.
Europeisk patentsøknad 604910 omtaler fosfono-oksymetyl-taxanderivater med den generelle formel
hvor minst én av R<1>',R2",R3',R<6>eller R<7>' er OCH2OP(0)(OH)2.
Europeisk patentsøknad 639577 omtaler fosfono-oksymetyl-taxanderivater med formelen T-[OCH2(OCH2)mOP(0)(OH)2]n, hvor T er en taxan-del som på C13-karbonatomet bærer en substituert 3-amino-2-hydroksypropanoyloksygruppe; n er 1, 2 eller 3; m er 0 eller et heltall fra 1 til 6, og farmasøytisk akseptable salter derav. WO 99/38873 omtaler O-fosfono-oksymetyleter-prodrugs av en diaryl-1,3,4-oksa-diazolon kaliumkanalåpner.
Golik, J. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1996, 6:1837-1842 omtaler nye vannløselige prodrugs av paklitaxel, så som
SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
Det har nå vist seg at triazol-fungicidforbindelser som inneholder en sekundær eller tertiær hydroksylgruppe, inklusivt (2R,3R)-3-[4-(4-cyanofenyl)tiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol, kan omdannes til prodrugs med overlegne egenskaper i forhold til de til omtalte, ved å tilkoble en fosfatholdig del via en sammenkoblende gruppe. Nærmere bestemt dekker oppfinnelsen forbindelser med formelen:
hvor A er den ikke hydroksyholdige del av en triazol-fungicidforbindelse av den type som inneholder en sekundær eller tertiær hydroksygruppe, R og R<1>er hver uavhengig hydrogen eller (CrC6)alkyl, eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene med den generelle formel I virker som «prodrugs» når de administreres in vivo, idet de omdannes til det biologisk aktive opphavs-azol i nærvær av alkalisk fosfatase.
Foretrukket blant forbindelsene med formel I er de hvor R og R<1>begge er hydrogen.
I en foretrukket utførelsesform representerer A den ikke hydroksyholdige del av en triazol-fungicidforbindelse av den type som inneholder en tertiær hydroksygruppe.
I en mer foretrukket utførelsesform av ovennevnte forbindelsestype, kan A være
hvor R3 representerer fenyl substituert med ett eller flere (fortrinnsvis 1-3) halogenatomer: R<4>representerer H eller CH3;
R<5>representerer H, eller sammen med R4 representerer =CH2;
R<6>representerer en 5- eller 6-leddet nitrogenholdig ring som eventuelt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra halogen, =0, fenyl substituert med én eller flere grupper valgt fra CN, (C6H4)-OCH2CF2CHF2og CH=CH-(C6H4)-OCH2CF2CHF2eller fenyl substituert med én eller flere grupper valgt fra halogen og metylpyrazol.
Nitrogenholdige heterocykliske grupper som R6 kan utgjøre, innbefatter triazolyl, pyrimidinyl og tiazolyl.
Spesifikke eksempler på A innbefatter de følgende:
I tillegg til anvendelsen ifølge foreliggende oppfinnelse av strukturer som inneholder en tertiær alkohol, skal det også bemerkes at denne oppdagelse kan benyttes på fungicide midler som inneholder sekundære alkoholer. Noen eksempler på den ikke hydroksyholdige del av triazol-fungicidforbindelser av den type som inneholder en sekundær hydroksygruppe innbefatter de følgende:
DETALJERT BESKRIVELSE
Om ikke på annen måte definert i kravene gjelder følgende definisjoner:
I denne sammenheng refererer «(Ci-C6)alkyl» seg til en rettkjedet eller forgrenet mettet alifatisk gruppe som har 1 til 6 karbonatomer, så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, t-butyl, n-pentylog n-heksyl.
I denne sammenheng er betegnelsen «farmasøytisk akseptabelt salt» ment å inkludere fosfatsalter med slike motioner som ammonium, metallsalter, salter med aminosyrer, salter med aminer og salter med andre baser, så som piperidin eller morfolin. Både mono- og bis-salter er ment å omfattes av betegnelsen «farmasøytisk akseptable salter». Spesifikke utførelsesformer innbefatter ammonium, natrium, kalsium, magnesium, cesium, litium, kalium, barium, sink, aluminium, lysin, arginin, histidin, metylamin, etylamin, t-butylamin, cykloheksylamin, N-metylglukamin, etylendiamin, glycin, prokain, benzathene, dietanolamin, trietanolamin, piperidin og morfolin. For den mest foretrukne utførelsesform, (2R,3R)-3-[4-(4-cyanofenyl)tiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(dihydrogenfosfonoksy)-metoksyjbutan, er t-butylamin- og lysinsaltene spesielt foretrukket, idet de kan oppnås som enkle polymorfe krystallinske faststoffer med høy renhet med god løselighet og stabilitet.
Betegnelsen «halogen» innbefatter i denne sammenheng klor, brom, fluor og jod, og er fortrinnsvis klor eller fluor, mest foretrukket fluor.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være solvatiserte eller ikke-solvatiserte. Et foretrukket solvat er et hydrat.
En særlig foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er (2R,3R)-3-[4-(4-cyanofenyl)tiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-1 -(1H-1,2,4-triazoM -yl)-2-[(dihydrogen-fosfonoksy)metoksy]butan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Dette prodrug oppviser sterkt forbedret vandig løselighet (>10 mg/mL ved pH 7, 5-6 mg/mL ved pH 4,3) sammenlignet med opphavsforbindelsen, som gjør det mulig å benytte den for parenteral administrering så vel som peroral administrering. Denne forbindelsen er også stabil i løsning, kan isoleres i krystallinsk form og kan lett omdannes til det parentale medikament in vivo.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles etter det følgende generelle reaksjonsskjema. I denne fremgangsmåte representerer A den ikke hydroksyholdige del av en triazol-fungicidforbindelse av den typen som inneholder en tertiær eller sekundær hydroksylgruppe, Pr representerer en konvensjonell hydroksy-beskyttende gruppe, så som t-butyl, benzyl eller allyl, og R og R<1>er hver uavhengig hydrogen eller (Ci-Ce)alkyl. Mest foretrukket er både R og R<1>hydrogen.
For å utdype fremgangsmåten, omdannes den fungicide opphavsforbindelsen av interesse, II, til fosfatmellomproduktet IV ved O-alkylering med klorid-mellomprodukt III i nærvær av en egnet base, så som natriumhydrid, kaliumhydrid, natrium-amid, natrium-t-butoksyd, kalium-t-butoksyd, natrium-bis(trimetylsilyl)amid, kalium-bis(trimetylsilyl)amid eller kombinasjoner derav, så som natriumhydrid pluss natrium-bis(trimetylsilyl)amid. Dette reaksjonstrinnet kan foretas i et inert organisk løsnings-middel, så som tetrahydrofuran, metyl-tetrahydrofuran, metyl-t-butyleter, dietyleter eller dimetylacetamid, ved en temperatur fra 0°C til 50°C, mer foretrukket mellom 20°C og 40°C, og helst ved ca. 40°C. Den mest foretrukne base er natriumhydrid og det mest foretrukne løsningsmiddel er tetrahydrofuran. De mest foretrukne R- og R<1->grupper er hydrogen.
Ester-mellomprodukt IV underkastes deretter et konvensjonelt avbeskyttelsestrinn for å fjerne de hydroksy-beskyttende gruppene Pr. Reagensene benyttet i et slikt trinn vil avhenge av den spesielt anvendte hydroksyl-beskyttende gruppe, men vil være velkjent for fagmannen. Den mest foretrukne hydroksy-beskyttende gruppe er t-butylgruppen, som kan fjernes med trifluoreddiksyre, saltsyre eller maursyre i et passende inert organisk løsningsmiddel. Det inerte løsningsmiddel kan for eksempel være metylenklorid, dikloretan, metylbenzen eller trifluormetylbenzen. Når det gjelder det foretrukne avbeskyttelsestrinn, med di-tert-butylesteren, foretrekkes det å foreta avbeskyttelsestrinnet i trifluoreddiksyre i metylenklorid ved en temperatur fra 0°C til 40°C, helst ved en temperatur på 0-5°C.
Sluttproduktet I kan deretter gjenvinnes og renses etter konvensjonelle fremgangsmåter, så som omvendt-fase C-18 kolonnekromatografi eller løsningsmiddel-ekstraksjon.
Sluttproduktet I kan selvsagt omdannes på konvensjonell måte til et ønsket farmasøytisk akseptabelt salt, som beskrevet ovenfor.
Det ble senere oppdaget at anvendelsen av renset reagens III ga relativt lave utbytter av mellomprodukt IV (ca. 10-35% utbytte) i ovennevnte reaksjon, hvilket resulterte i et lavt totalutbytte av produkt I. Når det imidlertid ble tilsatt en jodidione-kilde til O-alkyleringstrinnet i ovennevnte reaksjon, ble utbyttet av mellomprodukt IV uventet øket til opp til ca. 90%, hvorved også utbyttet av sluttprodukt I ble vesentlig øket. Det antas at tilsetningen av jodidionet kan resultere i in situ dannelse av det tilsvarende jodid-mellomprodukt IM' med formelen
og at anvendelsen av dette reagens resulterer i en stor økning i utbytte av fosfatmellomproduktet IV. Forsøket på å benytte det forutdannede mellomprodukt IM' direkte i stedet for mellomprodukt III i det første trinn av reaksjonen ovenfor, var imidlertid ikke vellykket som følge av den betydelig nedsatte stabilitet av jodidreagenset III' sammenlignet med klorid-mellomproduktet III. En alternativ fremgangsmåte som var vellykket besto i å benytte jod i O-alkyleringstrinnet sammen
med klorid-mellomproduktet III i nærvær av en base, som f.eks. NaH (som også kan virke som et reduksjonsmiddel for jod). Det antas at jod reduseres til jodidion som deretter omdanner klorid-mellomproduktet III in situ til jodid-mellomprodukt III' som letter dette trinn av prosessen. Det illustrerende eksempel nedenfor viser O-alkyleringstrinnet under bruk av elementært jod, som er den foretrukne fremgangsmåte for utførelse av denne reaksjon for å oppnå mellomprodukt IV.
Ved å danne jodidreagenset IM' in situ ved tilsetning av en jodidione-kilde eller ved omsetning av jod og reagens III i nærvær av en sterk base, gjør det betydelig økte utbytte av fosfatester IV det mulig også å oppnå det endelige produkt I i betydelig økt utbytte.
Jodidione-kilden er fortrinnsvis natriumjodid, men kan også være litiumjodid, cesiumjodid, kadminiumjodid, koboltjodid, kobberjodid, rubidumjodid, bariumjodid, sinkjodid og kalsiumjodid. Det benyttes i alminnelighet 2-3 ekvivalenter av jodidsaltet per ekvivalent av opphavsforbindelsen A-OH. Når elementært jod benyttes i koblingstrinnet, benyttes 0,1 til 1,0 ekvivalent, fortrinnsvis 0,5 ekvivalenter jod per ekvivalent opphavforbindelse A-OH.
De baser og løsningsmidler som benyttes når jod eller jodidion benyttes, er de samme som de som er beskrevet ovenfor når reagens III benyttes som sådant.
Det er klart at når de substituentgruppene som benyttes i reaksjonene ovenfor, inneholder visse reaksjonsfølsomme funksjonelle grupper, som f.eks. amino- eller karboksylatgrupper som kan resultere i uønskede sidereaksjoner, kan slike grupper beskyttes med konvensjonelle beskyttelsesgrupper som vil være kjent for fagmannen. Egnede beskyttelsesgrupper og fremgangsmåter for fjerning avdisse, er illustrert for eksempel i Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, 1991).
Enkelte produkter innenfor rammen av formel I kan ha substituentgrupper som kan resultere i dannelse av optiske isomerer. Det er meningen at foreliggende oppfinnelse skal inkludere alle slike optiske isomerer, så vel som epimere blandinger derav, dvs. R- eller S- eller racemiske former.
De farmasøytiske virkestoffene ifølge denne oppfinnelse kan benyttes alene eller formulert som farmasøytiske blandinger som i tillegg til den virksomme triazol-ingrediens, omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer, hjelpestoff eller fortynnings-middel. Forbindelsene kan administreres på en rekke måter, for eksempel peroralt, topisk eller parenteralt (intravenøs eller intramuskulær injeksjon). De farmasøytiske blandingene kan være i fast form, som f.eks. kapsler, tabletter, pulvere, etc, eller i flytende form, så som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Blandinger for injeksjon kan fremstilles i enhetsdoseform i ampuller eller i hetteglass og kan inne-holde tilsetningsstoffer, så som suspenderings-, stabiliserings- og dispergerings-midler. Blandingene kan være i en umiddelbart anvendelig form eller i form av pulver for rekonstituering med en egnet bærer, som f.eks. sterilt vann, på administrasjons-tidspunktet.
Alternativt kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres i form av et suppositorium eller vagitorium, eller de kan påføres topisk i form av en lotion, løsning eller krem. Dessuten kan de inkorporeres (i en konsentrasjon opptil 10%) i en salve bestående av en hvit voks eller myk, farveløs vaselinbasis sammen med de nødvendige stabiliserende og/eller konserverende midlene.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige siden de har farmakologisk virkning i dyr, inklusivt spesielt pattedyr og særlig mennesker. Nærmere bestemt er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige ved behandlingen eller for-hindring av lokale soppinfeksjoner, inklusivt slike som forårsakes av Candida, Trichophyton, Microsporum eller Epidermophyton. De er dessuten anvendelige for behandlingen av slimhinneinfeksjoner forårsaket av Candida albicans. De kan også benyttes ved behandlingen av systemiske soppinfeksjoner forårsaket for eksempel av arter av Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma eller Blastomyces.
I henhold til et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes således forbindelsene over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for behandling av soppinfeksjoner hos et pattedyr, og spesielt en human pasient. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som legemidler og anvendelsen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse til fremstillingen av et medikament til behandlingen av soppinfeksjoner, tilveiebringes også.
Doseringen som administreres avhenger, i stor utstrekning, av den bestemte forbindelse som benyttes, av den bestemte formulering, administrasjonsmåte, vertens natur og tilstand og det bestemte sted og den organisme som behandles. Valget av særlig foretrukket dosering og påføringsmåte avgjøres av behandlede lege eller veterinær. Generelt vil i alminnelighet forbindelsene bli administrert parenteralt eller peroralt til pattedyrverter i en mengde på fra ca. 5 mg/dag til ca. 1,0 g/dag. Disse dosene er eksempler på gjennomsnittstilfellet, og i enkelttilfeller kan det være behov for høyere eller lavere doseringer, og slike doseringer ligger innenfor rammen av denne oppfinnelse. Administreringen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan foretas med enkle eller avdelte doser.
Evalueringen av de fungicide virkningene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan foretas in vitro ved å bestemme den minste inhiberende konsentrasjon (MIC). MIC er den konsentrasjon av testforbindelse som inhiberer veksten av test-mikro-organismen. I praksis inokuleres en rekke agarskåler som hver har testforbindelsen inkorporert i en bestemt konsentrasjon, med en soppstamme, hvoretter hver skål inkuberes i 48 timer ved 37°C. Platene undersøkes med henblikk på forekomst eller ikke av soppvekst, og den relevante konsentrasjon noteres. Mikroorganismer som kan benyttes i testen er Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis og Torulopsos galbrata. Det skal bemerkes at som prodrugs kan enkelte forbindelser ifølge oppfinnelsen være inaktive i in vitro testen.
Evalueringen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse in vivo kan foretas i en rekke doseringsnivåer ved intraperitoneal eller intravenøs injeksjon eller ved peroral administrering til mus som er blitt inokulert med en fungus-stamme (f.eks. Candida albicans). Aktivitet bestemmes ved å sammenligne overlevelsen i den behandlede musegruppe ved forskjellige doseringsnivåer etter at musene i den ubehandlede gruppe er døde. Det doseringsnivå hvor testforbindelsen gir 50% beskyttelse mot den dødelige virkning av infeksjonen, registreres.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse øker betydelig løseligheten av den opphavelige triazol-fungicidforbindelse og frigir også den bioaktive parentale forbindelse (dvs. funksjon som et prodrug) som demonstrert i human lever S9 forsøk.
ILLUSTRERENDE EKSEMPLER
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. De forkortelser som er benyttet i eksemplene er konvensjonelle forkortelser som er velkjente for fagmannen. Noen av de anvendte forkortelsene er følgende:
rt = romtemperatur
mmol = millimol
g = gram
THF = tetrahydrofuran
ml_ = milliliter
L = liter
Et20 = dietyleter
EtOAC = etylacetat
TFA = trifluoreddiksyre
CH2CI2= diklormetan
CH3CN = acetonitril
I de etterfølgende eksempler er alle temperaturer angitt i °C. Smeltepunkter ble bestemt i et elektrotermisk apparat og er ukorrigerte. Proton kjernemagnetisk resonans (<1>H NMR) spektra ble tatt opp på et Bruker -500, Bruker AM-300 eller et Varian Gemini 300 spektrometer. Alle spektra ble tatt opp i CDCI3eller D20, om intet annet er angitt. Kjemiske skift er angitt i 5-enheter (ppm) i forhold til tetrametylsilan (TMS) eller en referansetopp i løsningsmidlet, og interproton-koblingskonstanter er angitt i Hertz (Hz). Splittingsmønstere er angitt som følger: s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; br, bred topp; dd, dobbelt dublett; dt, dobbelt triplett; og app d, tilsynelatende dublett, etc. Massespektra ble tatt opp på et Kratos MS-50 eller et Finnegan 4500 instrument ved å benytte direkte kjemisk ionisasjon (DCI, isobuten), FAB (fast atom bombardment) eller ESI (electron ion spray).
Analytisk tynnskiktkromatografi (TLC) ble foretatt på silikagel ferdigplater (60F-254) og visualisert ved å benytte UV-lys, joddamp og/eller farving ved oppvarming med metanolisk fosfomolybdensyre. Omvendt-fase kromatografi ble foretatt i en glass-søyle ved å benytte C18 silikagel (Waters Corporation Preparative C18 125A) ved trykk noe over atmosfæretrykk.
EKSEMPEL 1
(2R,3R)-3-[4-(4-cyanofenyl)tiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-1 -(1H-1,2,4-triazoM - yl)-2-[(dihydrogen-fosfonoksy)metoksy]butan-natriumsalt
A. (2R,3R)-3-[4-(4-cyanofenyl)tiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-1 -(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(di-ter-butyl-fosfonoksy)metoksy]butan
Til en løsning av (2R,3R)-3-[4-(4-cyanofenyl)tiazol-2-yl]-2-(2,4-difluofrenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol, II, (8,74 g, 20 mmol) i THF (40 ml_) under nitrogenatmosfære, ble det tilsatt natriumhydrid (0,80 g, 60% i olje, 20 mmol) ved rt. Den resulterende blanding ble omrørt ved rt i 0,25 timer og deretter tilsatt di-tert-butyl-klormetylfosfat, III (10,3 g, 40 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen fikk deretter avkjøles til rt og ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i Et20 og vasket med H20 og saltvann. Det organiske lag ble tørket over MgSCvt og konsentrert under redusert trykk for å oppnå 17,0 g rå undertittelforbindelse, IV, som en gummi. En liten del av denne råforbindelsen ble renset ved omvendt-fase kromatografi på C-18. Kolonnen ble eluert med 30% CH3CN/H20, 38% CH3CN/H20, 45% CH3CN/H20 og deretter 50% CH3CN/H20. Produktholdige fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne CH3CN. Det resulterende vandige lag ble deretter ekstrahert med Et20. Et20-lagene ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert under redusert trykk for å gi renset undertittelforbindelse, IV, som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 8,35 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J=9), 7,76 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J=9), 7,63 (s, 1H), 7,36-7,27 (m, 1H), 6,86-6,78 (m, 2H), 5,53 (dd, 1H, J=28,6), 5,53 (dd, 1H, J=9,6), 5,17 (d, 1H, J=15), 5,03 (d, 1H, J=15), 4,01 (q, 1H, J=7), 1,47 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,37 (d, 3H, J=7). MS [ESI<+>(M+H)<+>] 660,2 obs.
B. (2R,3R)-3-[4-(4-cyanofenyl)tiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-1 -(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(dihydrogen-fosfonoksy)metoksy]butan-natriumsalt
Det rå (2R,3R)-3-[4-(4-cyanofenyl)tiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(di-tert-butyl-fosfonoksy)metoksy]butan, IV (17 g) ble løst i CH2CI2(100 mL). Denne løsningen ble tilsatt TFA (50 ml_), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 0,25 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble tilsatt H20 (200 mL), Et20 (100 mL) og EtOAc (100 mL). pH av det vandige lag ble justert til 7,6 ved tilsetning av fast Na2C03, hvorpå de organiske og vandige lag ble separert. Det vandige lag ble deretter underkastet omvendt-fase kromatografi på 400 g C-18 eluert med H20 til 5% CH3CN/H20. De produktholdige fraksjonene ble konsentrert under redusert trykk, frosset og lyofilisert for å gi 1,5 g undertittelforbindelse, I, som et hvitt faststoff (1,5 g, 12% over to trinn).<1>H NMR (500 MHz, D20) 5 8,91 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (d, 2H, J=8), 7,80 (s, 1H), 7,77 (d, 2H, J=8), 7,21 (dd, 1H, J=15,9), 6,99 (ddd, 1H, J=9,9,2), 6,91 (ddd, 1H, J=9,9,2), 5,35 (dd, 1H, J=6,6), 5,29 (d, 1H, J=15), 5,21 (dd, 1H, J=6,6), 5,19 (d, 1H, J=15), 3,86 (q, 1H, J=7)og 1,35 (d, 3H, J=7); MS [ESI" (M-HV 546,1],
anal. bereg. for C23H18F2N505SiPi/Na2/3,5 H20: C, 42,21; H, 3,85; N, 10,70; Na, 7,03.
Funnet: C, 42,32; H, 3,83; N, 10,60; Na, 7,04.
Di-tert-butyl-klormetylfosfat, III:
Di-tert-butyl-klormetylfosfat, III, ble fremstillet etter en av de følgende metoder.
Metode 1
Sølv-di-t-butylfosfat (6,34 g, 20 mmol), som var fremstillet ved å blande di-t-butylfosfat (oppnådd fra di-t-butyl-fosfitt etter metoden til Zwierzak & Kluba, Tetrahedron, 1971, 27, 3163) med én ekvivalent sølvkarbonat i 50% vandig acetonitril, og lyofilisering til tørrhet, ble anbragt sammen med klorjodmetan (35 g, 200 mmol) i benzen og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silika og eluert med 2:1 heksanenetylacetat. Riktige fraksjoner ble konsentrert til tørrhet for å oppnå forbindelsen, III (3,7 g, 71% utbytte):
<1>H NMR (CDCI3) 5 5,63 (d, 2H, J=17), 1,51 (s, 18H); MS (MH<+>= 259).
Metode 2
Tetrabutylammonium-di-t-butylfosfat ble fremstillet ved å løse di-t-butylfosfat [20 g, 94 mmol (oppnådd fra di-t-butyl-fosfitt etter metoden til Zwierzak & KLuba, Tetrahedron, 1971, 27, 3163] i metanolisk tetrabutylammoniumhydroksyd (47 mL av en 1M løsning, 47 mmol). Reaksjonsblandingen hadde en temperatur på 23°C og pH 4,33. Reaksjonsblandingens pH ble justert til 6,5-7,0 ved tilsetning av metanolisk tetrabutylammoniumhydroksyd (48 mL av en 1M løsning, 48 mmol) i løpet av 0,2 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 0,5 timer ved ca. 26°C og ble deretter konsentrert under redusert trykk ved en badtemperatur lavere enn 40°C. Det rå residuet ble azeotropisk behandlet tre ganger ved tilsetning av toluen (3 x 100 mL), hvorpå blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Råresiduet ble deretter utgnidd i en kald blanding av heksaner (0°C) i 1 time, hvorpå faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med en minst mulig av en kald heksanblanding og tørket for å gi en fraksjon tetrabutylammonium-di-t-butylfosfat som et hvitt faststoff (24,0 g). Moderluten ble konsentrert under redusert trykk og deretter utgnidd i kald heksanblanding (20 mL) i 1 time. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med minst mulig kald heksanblanding og tørket for å gi en andre fraksjon av tetrabutylammonium-di-t-butylfosfat som et hvitt faststoff. [(8,5 g), 32,5 g totalt (77%)]. En løsning av tetrabutylammonium-di-t-butylfosfat (218 g, 480 mmol) i benzen (200 mL) ble dråpevis tilsatt til omrørt klorjodmetan (800 g, 4535 mmol) i løpet av 1,5 timer ved rt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1,5 timer ved rt, og ble deretter konsentrert under redusert trykk. Det oljeaktige residuet ble løst i Et.20 og filtrert for å fjerne hvitt utfelt faststoff. Det organiske lag ble vasket med mettet NaHC03og H20/saltvann (1/1). Det organiske lag ble deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi en rødbrun olje (320 g). Den rød-brune oljen ble underkastet kromatografi på silikagel (800 g) eluert med 20% EtOAc/heksaner, 25% EtOAc/heksaner og deretter 30% EtOAc/heksaner. Produktholdige fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk for å gi en gylden olje. Oljen ble fortynnet med CH2CI2(30 mL), konsentrert under redusert trykk og deretter tørket under vakuum for å gi forbindelsen, III (61,3 g, 49% utbytte).
<1>H NMR (benzen-de) 5 5,20 (2H, d, J=15), 1,22 (18H, s).
Metode 3
Jodklormetan (974 g, 402 mL, 5,53 mol) ble ved 25°C behandlet med tetrabutylammonium-di-t-butylfosfat (250 g, 0,553 mol). Fosfatet ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 10 minutter. Den heterogene blandingen gikk over i en klar, rosa oppløsning etter ca. 15 minutter. Blandingen ble omrørt i 3 timer, hvorpå jod-klormetanet ble fjernet ved rotasjonsinndampning ved en badtemperatur på <30°C. Residuet ble tatt opp i 1 L t-butylmetyleter og omrørt i 15 minutter for å utfelle tetrabutylammoniumjodid biprodukt. Tetrabutylammoniumjodid ble fjernet ved vakuumfiltrering gjennom en sintrert glasstrakt. Filtratet ble konsentrert ved rotasjonsinndampning til en olje som inneholdt en 5:1 blanding av III og uønsket dimer urenhet
Blandingen kan renses ved silikagel kromatografi for å oppnå III som en ren forbindelse i~60% utbytte som en olje.
EKSEMPEL 2
(2R,3R)-3-[4-(4-cyanofenyl)tiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1 - yl)-2-[(dihydrogen-fosfonoksy)metoksy]butan
A. En ovnstørket, 1 L rundkolbe forsynt med mekanisk rører, nitrogeninnløp, trykkutlignende dråpetrakt forsynt med et gummiseptum og en temperaturføler ble tilsatt natriumhydrid (2,89 g, 0,069 mol, 60%) og THF (50 mL). Denne omrørte suspensjon ble dråpevis tilsatt (2R,3R)-3-[4-(4-cyanofenyl)tiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol, II (10 g, 0,023 mol) i 30 mL THF i løpet av 20 minutter ved romtemperatur. Etter omrøring i 45 minutter ble en løsning av jod (2,99 g, 0,0115 mol) i THF (30 mL) dråpevis tilsatt i løpet av 10 minutter etterfulgt av dråpevis tilsetning av forbindelsen di-tert-butylklormetylfosfat, III
(13,29 g, 0,035 mol,~68% renhet) i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved ca. 41 °C for å fullføre reaksjonen. Fullført reaksjon ble avgjort ved innkoblet HPLC. Reaksjonsblandingen ble helt over i iskaldt vann (100 mL). Den
vandige fase ble fraskilt og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 mL) og det samlede organiske ekstrakt vasket med 10% natriumtiosulfitt (50 mL), vann (50 mL), saltvann (50 mL), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi en blekgul olje (22,8 g, innkoblet HPLC:~97% rent). Råproduktet ble benyttet som det forelå i Trinn B.
B. Til en rundkolbe forsynt med magnetrører, kjølebad, pH-elektrode og N2-innløp, ble produktet fra Trinn A ovenfor tilsatt (7,5 g) i CH2CI2(23 mL) og avkjølt til 0°C. Denne omrørte løsningen ble langsomt tilsatt trifluoreddiksyre (8,8 mL) og omrørt i 3 timer for å fullføre reaksjonen. Fullført reaksjon ble avgjort ved innkoblet HPLC. Reaksjonsblandingen ble helt over i en kald løsning av 2N NaOH (64 mL). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med t-butylacetat (2 x 65 mL) for å fjerne alle organiske urenheter. Det vandige lag som inneholdt tittelproduktet som et bisnatrium-salt, ble behandlet med aktivkull (10 g) og filtrert gjennom et lag Celite. Det klare filtratet ble surgjort med 1N HCI til pH 2,5. Den frie syren, tittelproduktet, ble ekstrahert over i etylacetat (2 x 50 mL). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann, tørket over MgSCMog filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi 3,39 g av det rå tittelprodukt.
EKSEMPEL 3
Bis-lysinsalt av (2R,3R)-3-[4-(4-cyanofenyl)tiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-1 -(1H-1,2,4-triazoM -yl)-2-[(dihydrogen-fosfonoksy)metoksy]butan
Det ovenfor oppnådde tittelprodukt fra Eksempel 2, ble løst i metanol (75 mL) og tilsatt L-lysin (1,8 g) og oppvarmet til 60°C i 4,5 timer. Den varme reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et lag Celite. Filtratet ble konsentrert til ca. 5 mL, blandet med etanol (100 mL) og oppvarmet til 65°C for å krystallisere bis-lysinsaltet. Saltet ble oppsamlet på en Buchner-trakt og tørket under vakuum for å gi 3,71 g av tittelforbindelsen som et hvitaktig krystallinsk faststoff.
EKSEMPEL 4
Tert-butyl-aminsalt av (2R,3R)-3-[4-(4-cyanofenyl)tiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-1 -(1 H-1,2,4-triazoM -yl)-2-[(dihydrogen-fosfonoksy)metoksy]butan
En løsning av tittelproduktet fra Eksempel 2 ble løst i 50 mL etylacetat og tilsatt t-butylamin (5,3 mL) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 40°C i ca. 1 time for å krystallisere produktet. Bis-t-butylaminsaltet ble oppsamlet på en Buchner-trakt og tørket under vakuum for å gi 2,21 g av tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk faststoff.

Claims (20)

1. Forbindelse,karakterisert vedat den har formelen
hvor A er den ikke hydroksyholdige del av en triazol-fungicidforbindelse av den type som inneholder en sekundær eller tertiær hydroksygruppe, og hvor R og R<1>hver uavhengig er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat A representerer den ikke hydroksyholdige del av en triazol-fungicidforbindelse av den type som inneholder en tertiær hydroksygruppe.
3. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert veda t A er en gruppe med formelen
hvor R3 representerer en fenylgruppe substituert med ett eller flere halogenatomer; R<4>representerer hydrogen eller CH3; R<5>representerer hydrogen, eller sammen med R<4>kan utgjøre =CH2; R<6>representerer en 5- eller 6-leddet nitrogenholdig ring som eventuelt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra halogen, =0, fenyl substituert med én eller flere grupper valgt fra CN, (C6H4)-OCH2CF2CHF2og CH=CH-(C6H4)-OCH2CF2CHF2, eller fenyl substituert med én eller flere grupper valgt fra halogen og metylpyrazolyl.
4. Forbindelse ifølge krav 3,karakterisert vedat R<3>er 2,4-difluorfenyl.
5. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat R<4>er metyl og R5 er hydrogen.
6. Forbindelse ifølge krav 5,karakterisert vedat R<6>er 4-(4-cyanofenyl)-tiazol-2-yl.
7. Forbindelse ifølge krav 6,karakterisert vedat R og R<1>hver er hydrogen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er (2R,3R)-3-[4-(4-cyanofenyl)tiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-1 -(1 H-1,2,4-triazoM -yl)-2-[(dihydrogen-fosfonoksy)metoksy]butan,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er et krystallinsk bis-lysinsalt av (2R,3R)-3-[4-(4-cyanofenyl)tiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1 H-1,2,4-triazoM-yl)-2-[(dihydrogen-fosfonoksy)metoksy]butan.
10. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er et krystallinsk tert-butylaminsalt av (2R,3R)-3-[4-(4-cyanofenyl)tiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-1 -(1H-1,2,4-triazoM -yl)-2-[(dihydrogen-fosfonoksy)metoksy]butan.
11. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatAer
12. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den har formelen
hvor B er den ikke hydroksyholdige del av en triazol-fungicidforbindelse av den type som inneholder en sekundær hydroksygruppe, og hvor R og R<1>hver uavhengig kan være hydrogen eller (d-C6)alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
13. Forbindelse ifølge krav 12,karakterisert vedat Ber enten:
14. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for behandling av soppinfeksjoner hos et pattedyr.
15. Farmasøytisk blanding,karakterisert vedat den omfatter en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i blanding med en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynner eller bærer.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av et vannløselig prodrug med formelen
hvor A er den ikke hydroksyholdige del av en triazol-fungicidforbindelse av den type som inneholder en sekundær eller tertiær hydroksygruppe, og hvor R og R<1>hver uavhengig er hydrogen eller (d-C6)alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisert vedat den omfatter (a) omsetning av en forbindelse med formel A-OH, hvor A er den ikke hydroksyholdige del av en triazol-fungicidforbindelse av den type som inneholder en sekundær eller tertiær hydroksygruppe, med en forbindelse med formelen
hvor R og R<1>er som definert ovenfor og Pr representerer en hydroksyl-beskyttende gruppe, i et inert organisk løsningsmiddel i nærvær av en base ved en temperatur fra 25°C til 50°C, for å danne et mellomprodukt med formelen
hvor Pr, A, R og R<1>er som definert ovenfor, og (b) fjerning av beskyttelsesgruppene Pr på konvensjonell måte, for å danne en forbindelse med formelen
og, om ønsket, konvensjonell omdannelse av nevnte forbindelse I til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16,karakterisert vedat den beskyttende gruppe Pr er tertiær butyl.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 16,karakterisert vedat løsningsmidlet benyttet i Trinn (a) er tetrahydrofuran.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 16,karakterisert vedat basen benyttet i Trinn (a) er natriumhydrid.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 16,karakterisert vedat utgangs-materialet A-OH er
NO20023468A 2000-01-20 2002-07-19 Vannloselige prodrugs av azol-forbindelser, farmasoytiske blandinger omfattende slike, fremgangsmate for fremstilling av slike samt slike forbindelser for behandling av sykdom. NO330352B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17716900P 2000-01-20 2000-01-20
US24996900P 2000-11-20 2000-11-20
PCT/US2001/001284 WO2001052852A1 (en) 2000-01-20 2001-01-16 Water soluble prodrugs of azole compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20023468D0 NO20023468D0 (no) 2002-07-19
NO20023468L NO20023468L (no) 2002-07-29
NO330352B1 true NO330352B1 (no) 2011-04-04

Family

ID=26873001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20023468A NO330352B1 (no) 2000-01-20 2002-07-19 Vannloselige prodrugs av azol-forbindelser, farmasoytiske blandinger omfattende slike, fremgangsmate for fremstilling av slike samt slike forbindelser for behandling av sykdom.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6362172B2 (no)
EP (1) EP1284737B1 (no)
JP (1) JP3766804B2 (no)
KR (1) KR100748299B1 (no)
CN (1) CN1178665C (no)
AT (1) ATE300946T1 (no)
AU (1) AU782177C (no)
BR (1) BR0107618A (no)
CA (1) CA2397734C (no)
CZ (1) CZ20022822A3 (no)
DE (1) DE60112433T2 (no)
DK (1) DK1284737T5 (no)
ES (1) ES2247131T3 (no)
HU (1) HU229226B1 (no)
IL (2) IL150798A0 (no)
MX (1) MXPA02007120A (no)
NO (1) NO330352B1 (no)
NZ (1) NZ519354A (no)
PL (1) PL206024B1 (no)
PT (1) PT1284737E (no)
RU (1) RU2266909C2 (no)
WO (1) WO2001052852A1 (no)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6448401B1 (en) * 2000-11-20 2002-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Process for water soluble azole compounds
HUP0303249A3 (en) 2001-02-22 2007-03-28 Sankyo Co Water-soluble triazole fungicide compounds and pharmaceutical compositions containing them
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1534286B1 (en) 2002-07-29 2009-12-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
CA2591948C (en) 2005-01-19 2013-11-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
JO2691B1 (en) * 2005-05-03 2013-03-03 ايساي آر آند دي مانجمنت كو.، ليمتد Monolysine salts for azole compounds
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1964843B1 (en) * 2005-12-20 2013-08-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for production of water-soluble azole prodrug
EP2043446A2 (en) * 2006-02-08 2009-04-08 Phibro-Tech Inc. Biocidal azole emulsion concentrates having high active ingredient content
CN101389333A (zh) 2006-02-22 2009-03-18 卫材R&D管理有限公司 稳定化药物组合物
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
JP5323684B2 (ja) 2006-05-04 2013-10-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 多形体
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
BRPI0912326A2 (pt) 2008-05-20 2015-10-06 Neurogesx Inc análogos de acetaminofeno hidrossolúveis
EP2291084A4 (en) 2008-05-20 2012-04-25 Neurogesx Inc CARBONATE PRODRUGS AND METHOD FOR THEIR USE
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
EP2504002B1 (en) 2009-11-27 2019-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
MX341025B (es) 2010-05-05 2016-08-04 Boehringer Ingelheim Int Gmbh * Terapia de combinacion.
NZ603319A (en) 2010-06-24 2015-04-24 Boehringer Ingelheim Int Diabetes therapy
WO2012060448A1 (ja) 2010-11-05 2012-05-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 抗真菌剤としての併用医薬組成物
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
NZ613167A (en) * 2010-12-16 2015-09-25 Univ Texas Azole pharmaceutical formulations for parenteral administration and methods for preparing and using the same as treatment of diseases sensitive to azole compounds
EA032840B8 (ru) 2011-06-22 2020-06-18 Вайоми Терапеутикс Лимитед Пролекарства на основе конъюгатов противогрибковых агентов и их применение
PL2731947T3 (pl) 2011-07-15 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Podstawiona dimeryczna pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie w kompozycjach farmaceutycznych do leczenia cukrzycy typu I i II
US8426450B1 (en) * 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
BR112014017751B1 (pt) 2012-01-20 2021-12-07 Mycovia Pharmaceuticals, Inc Compostos inibidores de metaloenzima, composições compreendendo os ditos compostos e uso dos ditos compostos
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
KR102044734B1 (ko) 2012-04-20 2019-11-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 캡슐 제형
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US20160128944A1 (en) 2013-06-04 2016-05-12 Vyome Biosciences Pvt. Ltd. Coated particles and compositions comprising same
BR112016017690A2 (pt) 2014-01-29 2017-08-08 Vyome Biosciences Pvt Ltd Tratamentos para acne resistente
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
CN104926870B (zh) * 2014-03-21 2017-02-08 合肥久诺医药科技有限公司 一种福司氟康唑的精制方法
WO2017019875A1 (en) * 2015-07-28 2017-02-02 Beta Cat Pharmaceuticals, Inc. Anthracene-9, 10-dione dioxime compounds prodrugs and their uses
EP4233840A3 (en) 2016-06-10 2023-10-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
CN107501255B (zh) * 2017-09-12 2019-08-23 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种艾沙康唑衍生物及其用途
CN108676031A (zh) * 2018-05-29 2018-10-19 重庆威鹏药业有限公司 水溶性三唑类抗真菌膦酸化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO310238B1 (no) 1992-12-24 2001-06-11 Bristol Myers Squibb Co Kjemiske forbindelser og farmasöytisk preparat samt anvendelse av slike preparater
CA2129288C (en) 1993-08-17 2000-05-16 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives
HU225062B1 (en) 1993-12-21 2006-05-29 Schering Corp Tetrahydrofuran derivatives with antifungal- effect, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
US5714490A (en) * 1993-12-21 1998-02-03 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
CN1078210C (zh) 1994-01-24 2002-01-23 詹森药业有限公司 水溶性吡咯系杀真菌剂
NZ270418A (en) 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
TW357146B (en) 1995-06-02 1999-05-01 Schering Corp Tetrahydrofuran antifungals
TW354293B (en) * 1995-06-06 1999-03-11 Bristol Myers Squibb Co Prodrugs of paclitaxel derivatives
GB9602080D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
EP0829478A3 (en) 1996-09-09 1998-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag N-Benzylimidazolium and N-benzyltriazolium derivatives, their preparation and their use as antifungal and antimycotic agents
DK1056754T3 (da) 1998-01-29 2004-02-16 Bristol Myers Squibb Co Phosphatderivater af diaryl-1,3,4-oxadiazolon
US5883097A (en) 1998-04-16 1999-03-16 Schering Corporation Soluble azole antifungal salt
US6204257B1 (en) * 1998-08-07 2001-03-20 Universtiy Of Kansas Water soluble prodrugs of hindered alcohols
WO2000030655A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
US6448401B1 (en) * 2000-11-20 2002-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Process for water soluble azole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE60112433D1 (de) 2005-09-08
WO2001052852A1 (en) 2001-07-26
PT1284737E (pt) 2005-11-30
AU2948501A (en) 2001-07-31
HU229226B1 (en) 2013-09-30
US20010041691A1 (en) 2001-11-15
NO20023468L (no) 2002-07-29
US6362172B2 (en) 2002-03-26
CA2397734A1 (en) 2001-07-26
AU782177B2 (en) 2005-07-07
CN1395485A (zh) 2003-02-05
DK1284737T5 (da) 2007-09-24
RU2266909C2 (ru) 2005-12-27
NO20023468D0 (no) 2002-07-19
IL150798A (en) 2006-08-01
EP1284737B1 (en) 2005-08-03
EP1284737A1 (en) 2003-02-26
NZ519354A (en) 2004-05-28
IL150798A0 (en) 2003-02-12
BR0107618A (pt) 2002-11-12
EP1284737A4 (en) 2003-03-19
CA2397734C (en) 2010-08-17
CN1178665C (zh) 2004-12-08
CZ20022822A3 (cs) 2003-02-12
PL356164A1 (en) 2004-06-14
HUP0204405A2 (en) 2003-05-28
KR20020070492A (ko) 2002-09-09
AU782177C (en) 2007-10-18
ATE300946T1 (de) 2005-08-15
KR100748299B1 (ko) 2007-08-09
JP2003520235A (ja) 2003-07-02
JP3766804B2 (ja) 2006-04-19
ES2247131T3 (es) 2006-03-01
MXPA02007120A (es) 2003-01-28
DK1284737T3 (da) 2005-11-28
HUP0204405A3 (en) 2005-02-28
DE60112433T2 (de) 2006-05-18
PL206024B1 (pl) 2010-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO330352B1 (no) Vannloselige prodrugs av azol-forbindelser, farmasoytiske blandinger omfattende slike, fremgangsmate for fremstilling av slike samt slike forbindelser for behandling av sykdom.
US6448401B1 (en) Process for water soluble azole compounds
EP1877403B1 (en) Mono-lysine salts of azole compounds
AU2002213317A1 (en) Improved process for water soluble azole compounds
WO1999061017A1 (en) Water-soluble prodrugs of azole compounds
ZA200204332B (en) Water soluble prodrugs of azole compounds.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees