PL206024B1 - Fosfonooksymetoksy-podstawiona pochodna triazolilobutanu, sposób jej wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Fosfonooksymetoksy-podstawiona pochodna triazolilobutanu, sposób jej wytwarzania i kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL206024B1 PL206024B1 PL356164A PL35616401A PL206024B1 PL 206024 B1 PL206024 B1 PL 206024B1 PL 356164 A PL356164 A PL 356164A PL 35616401 A PL35616401 A PL 35616401A PL 206024 B1 PL206024 B1 PL 206024B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- iii
- Prior art date
Links
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims abstract description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 20
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 triazolyl butane derivative Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 7
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XYUHPPVEDOOPDE-ZIAGYGMSSA-N (2R,5R)-2,5-diamino-2,5-bis(4-aminobutyl)hexanedioic acid Chemical class NCCCC[C@@](N)(CC[C@](N)(CCCCN)C(O)=O)C(O)=O XYUHPPVEDOOPDE-ZIAGYGMSSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract description 12
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract description 11
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 abstract description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 12
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- OTRKSISSSRWYPQ-UHFFFAOYSA-K P(=O)([O-])([O-])[O-].C(C)(C)(C)C(CCC)([N+](CCCC)(CCCC)CCCC)C(C)(C)C.C(C)(C)(C)C(CCC)(C(C)(C)C)[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.C(C)(C)(C)C(CCC)(C(C)(C)C)[N+](CCCC)(CCCC)CCCC Chemical compound P(=O)([O-])([O-])[O-].C(C)(C)(C)C(CCC)([N+](CCCC)(CCCC)CCCC)C(C)(C)C.C(C)(C)(C)C(CCC)(C(C)(C)C)[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.C(C)(C)(C)C(CCC)(C(C)(C)C)[N+](CCCC)(CCCC)CCCC OTRKSISSSRWYPQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 4
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LNJAJHJFSKUCIR-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl chloromethyl phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP(=O)(OCCl)OC(C)(C)C LNJAJHJFSKUCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 2
- OKIIEJOIXGHUKX-UHFFFAOYSA-L cadmium iodide Chemical compound [Cd+2].[I-].[I-] OKIIEJOIXGHUKX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEWZQCDRZRYAEB-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl hydrogen phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP(O)(=O)OC(C)(C)C YEWZQCDRZRYAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRJHOMPUEYYASJ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl hydrogen phosphite Chemical compound CC(C)(C)OP(O)OC(C)(C)C RRJHOMPUEYYASJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- WFUBYPSJBBQSOU-UHFFFAOYSA-M rubidium iodide Chemical compound [Rb+].[I-] WFUBYPSJBBQSOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNMYWSMUMWPJLR-UHFFFAOYSA-L Calcium iodide Chemical compound [Ca+2].[I-].[I-] UNMYWSMUMWPJLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000250507 Gigaspora candida Species 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUXGJPBTNFBAD-UHFFFAOYSA-L barium iodide Chemical compound [I-].[I-].[Ba+2] SGUXGJPBTNFBAD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001638 barium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940075444 barium iodide Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N benzene-d6 Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229940075417 cadmium iodide Drugs 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQPRBTXUXXVTKB-UHFFFAOYSA-M caesium iodide Chemical compound [I-].[Cs+] XQPRBTXUXXVTKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001640 calcium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940046413 calcium iodide Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- AVWLPUQJODERGA-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+);diiodide Chemical compound [Co+2].[I-].[I-] AVWLPUQJODERGA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L disodium;dioxido(sulfanylidene)-$l^{4}-sulfane Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=S LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CATWEXRJGNBIJD-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-methylpropan-2-amine Chemical class CC(C)(C)NC(C)(C)C CATWEXRJGNBIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- VBKBIDUVUIYPEC-UHFFFAOYSA-N phosphonooxymethoxymethyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCOCOP(O)(O)=O VBKBIDUVUIYPEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- CBTMHLJHDJNTMB-UHFFFAOYSA-M silver;ditert-butyl phosphate Chemical compound [Ag+].CC(C)(C)OP([O-])(=O)OC(C)(C)C CBTMHLJHDJNTMB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical group C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6518—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polymerization Catalysts (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest fosfonooksymetoksy-podstawiona pochodna triazolilobutanu, sposób jej wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna. Związki według wynalazku są to nowe rozpuszczalne w wodzie związki azolowe, korzystne w leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych i nadające się zarówno do podawania doustnego, jak i, korzystnie, pozajelitowego. Bardziej szczegółowo, przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe rozpuszczalne w wodzie proleki o ogólnym wzorze:
w którym A stanowi bezhydroksylową część triazolowego związku przeciwgrzybiczego, typu zawierającego trzeciorzędową grupę hydroksylową, przy czym R i R1 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Triazolowe związki przeciwgrzybicze są dobrze znane ze stanu techniki. Spośród kilku znanych klas jedna, o szczególnie silnym działaniu, zawiera trzeciorzędową grupę hydroksylową. Na przykład, w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 5648372 opisano, że (2R,3R)-3-[4-(4-cyjanofenylo)tiazolilo-2]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)butanol-2 ma działanie przeciwgrzybicze.
Użyteczność tej klasy związków jest ograniczona ich słabą rozpuszczalnością w wodzie. Na przykład, rozpuszczalność wspomnianego wyżej związku triazolowego w wodzie w pH 6,8 wynosi 0,0006 mg/ml. W znacznym stopniu utrudnia to opracowanie postaci do podawania pozajelitowego.
Jeden sposób pokonania tego problemu opisano w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 829478, w którym rozpuszczalność azolowego środka przeciwgrzybiczego w wodzie zwiększano poprzez dodanie łączącego aminokwasu do azolowej części cząsteczki.
Zamiast tego, jak to opisano w WO 97/28169, można dołączać cząstkę fosforanową bezpośrednio do trzeciorzędowej części hydroksylowej związku przeciwgrzybiczego, czego przykładem jest związek o wzorze
PL 206 024 B1
W opisie patentowy St. Zjedn. Am. nr 5707977 i WO 95/19983 opisano rozpuszczalne w wodzie proleki o ogólnym wzorze
w którym X stanowi OP(O)(OH)2 lub łatwo poddający się hydrolizie ester OC(O)RNR1R2.
W publikacji WO 95/17407 opisano rozpuszczalne w wodzie azolowe proleki o ogólnym wzorze
w którym X stanowi P(O)(OH2, C(O)-(CHR1)n-OP(O)(OH)2 lub C(O)-(CHR1)n-(OCHR1CHR1)mOR2. W publikacji WO 96/38443 opisano rozpuszczalne w wodzie azolowe proleki o ogólnym wzorze
W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 5883097 opisano rozpuszczalne w wodzie aminokwasowe proleki azolowe, takie jak ester glicynowy
Jako sposób wytwarzania rozpuszczalnych w wodzie proleków leków zawierających grupę hydroksylową opisywano wprowadzanie cząstki fosfonooksymetylowej do leków zawierających grupę hydroksylową.
PL 206 024 B1
W europejskim zgł oszeniu patentowym nr 604910 opisano fosfonooksymetylow ą pochodną taksanową o ogólnym wzorze
w którym co najmniej jedną z grup R1', R2'', R3', R6' lub R7' stanowi OCH2OP(O)(OH)2.
W europejskim zgł oszeniu patentowym nr 639577 opisano fosfonooksymetylow ą pochodną taksanową o wzorze T [OCH2(OCH2)mOP(O)(OH2)]n, w którym T stanowi cząstka taksanowa, posiadająca na atomie węgla C13 podstawioną grupę 3-amino-2-hydroksypropanoiloksylową; wartość n wynosi 1, 2 lub 3; m stanowi 0 lub liczba całkowita od 1 do 6 włącznie, i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
W publikacji WO 99/38873 opisano O-fosfonooksymetyloeterowe proleki leku diarylo-1,3,4-oksadiazolonu potasu - leku otwierającego kanały.
Golik J. i wsp. w Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1996, 6:18375 1842 opisali nowe rozpuszczalne w wodzie proleki paklitakselu, takie jak
Obecnie stwierdzono, że triazolowe związki przeciwgrzybicze, zawierające trzeciorzędową grupę hydroksylową, w tym (2R,3R)-3-[4-(4-cyjanofenylo)tiazolilo-2]-2-{2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1-butanol-2, można przekształcać w proleki o właściwościach bardziej korzystnych, niż proleki opisywane uprzednio, poprzez dołączenie cząstki zawierającej grupę fosforanową za pośrednictwem grupy łączącej.
Tak więc, przedmiotem wynalazku jest fosfonooksymetoksy-podstawiona pochodna triazolilobutanu, związek o wzorze (I)
lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego związku.
Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, którego farmaceutycznie dopuszczalną solą jest sól bis lizyny.
Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, którego farmaceutycznie dopuszczalną solą jest sól tert-butyloaminowa.
PL 206 024 B1
Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną wyżej określony związek o wzorze (I) lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku.
Innym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania rozpuszczalnego w wodzie proleku o wzorze (I),
w którym
A oznacza grup ę o wzorze
R i R1 niezależ nie od siebie oznaczają atom wodoru; lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, który według wynalazku polega na tym, że (a) związek o wzorze A-OH, w którym A ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III)
w którym R i R1 mają wyżej podane znaczenie, a Pr oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, w obecności zasady i w temperaturze od 25°C do 50°C z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze (IV)
1 w którym Pr, A, R i R1 mają wyżej podane znaczenie; i (b) usuwa się grupę zabezpieczającą Pr powszechnie znanymi sposobami, z wytworzeniem związku o wzorze (I)
i, jeśli jest to pożądane, przekształca się ten związek o wzorze (I) w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, grupę zabezpieczającą Pr stanowi tert-butyl.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako rozpuszczalnik w etapie (a) stosuje się tetrahydrofuran.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako zasadę w etapie (a) stosuje się wodorek sodu.
PL 206 024 B1
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako substancję wyjś ciową A-OH stosuje się zwią zek o wzorze
Związki o ogólnym wzorze (I) wykazują działanie „proleków przy podawaniu in vivo, przy czym są przekształcane do biologicznie czynnego azolu macierzystego w obecności fosfatazy zasadowej.
W rozumieniu niniejszego opisu określenie „grupa(C1-C6)-alkilowa oznacza nasyconą grupę alifatyczną o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, taką jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, sec-butylowa, t-butylowa, n-pentylowa, n-heksylowa itd.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalna sól w rozumieniu niniejszego opisu ma obejmować sole fosforanowe z przeciwjonami, takie jak sole amonowe, sole metali, sole z aminokwasami, sole z aminami i sole z innymi zasadami, takimi jak piperydyna lub morfolina. Poj ę cie „farmaceutycznie dopuszczalne sole ma oznaczać zarówno sole mono, jak i bis. Do swoistych wykonań należą amon, sód, wapń, magnez, cez, lit, potas, bar, cynk, glin, lizyna, arginina, histydyna, metyloamina, etyloamina, t-butyloamina, cykloheksyloamina, N-metyloglukoamina, etylenodiamina, glicyna, prokaina, benzaten, dietanoloamina, trietanoloamina, piperydyna i morfolina. W najkorzystniejszych wykonaniach szczególnie korzystne są sole t-butyloaminowa i lizynowa (2R,3R)-3-[4-(4-cyjanofenylo)tiazolilo-2]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)-2-[(dwuwodorofosfonooksy)metoksy]butanu, ponieważ można je wytworzyć w postaci pojedynczych, polimorficznych, krystalicznych substancji stałych o dużej czystości, cechujących się dobrą rozpuszczalnością i stabilnością.
Pojęcie „atom chlorowca w rozumieniu niniejszego opisu obejmuje atom chloru, bromu, fluoru i jodu, i oznacza korzystnie atom chloru lub fluoru, najkorzystniej, fluoru.
Związki według niniejszego wynalazku mogą być solwatowane lub niesolwatowane. Korzystny solwat stanowi wodzian.
Tak więc, przedmiotem wynalazku jest (2R,3R)-3-[4-(4-cyjanofenylo)tiazolilo-2]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)-2-[(diwodorofosfonooksy)metoksy]butan lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Prolek ten wykazuje znacznie lepszą rozpuszczalność w wodzie (>10 mg/ml w pH 7, 5-6 mg/ml w pH 4,3) w porównaniu ze związkiem macierzystym, co umożliwia wykorzystanie go do podawania pozajelitowego, jak również doustnego. Związek ten jest również stabilny w roztworze, można go izolować w postaci krystalicznej i łatwo ulega przekształceniu in vivo do leku macierzystego.
Związki według niniejszego wynalazku można wytwarzać według następującego ogólnego schematu reakcji. W sposobie tym A oznacza bezhydroksylową część triazolowego związku przeciwgrzybiczego typu zawierającego trzeciorzędową grupę hydroksylową, Pr oznacza konwencjonalne hydroksylowe grupy zabezpieczające, takie jak grupa t-butylowa, benzylowa lub allilowa, a R i R1 stanowią, niezależnie od siebie, atom wodoru.
Zgodnie z tym sposobem, omawiany przeciwgrzybiczy związek macierzysty, II, przekształca się do fosforanowego produktu pośredniego IV poprzez O-alkilację chlorkowym produktem pośrednim III w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak wodorek sodu, wodorek potasu, amid sodowy, t-butanolan sodowy, t-butanolan potasowy, bis(trimetylosililo)amid sodowy, bis(trimetylosililo)amid potasowy, lub ich połączeń, takich jak wodorek sodu z bis (trimetylosililo)amidem sodu. Ten etap reakcji można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran, metylotetrahydrofuran, eter metylowo-t-butylowy, eter dietylowy lub dimetyloacetamid w temperaturze od około 0°
PL 206 024 B1 do 50°C, korzystniej, od około 20° do 40°C, i najkorzystniej w temperaturze około 40°C. Najkorzystniejszą zasadą jest wodorek sodu, a najkorzystniejszym rozpuszczalnikiem - tetrahydrofuran.
Estrowy produkt pośredni IV poddaje się następnie konwencjonalnemu etapowi odłączenia grup zabezpieczających w celu usunięcia grup zabezpieczających grupy hydroksylowe Pr. Dobór odczynników do zastosowania w takim etapie będzie zależeć od użytej grupy zabezpieczającej grupę hydroksylową; pozostaje on w zakresie kompetencji specjalistów. Najkorzystniejszą grupą zabezpieczającą grupy hydroksylowe jest grupa t-butylowa, którą można usuwać kwasem trifluorooctowym, solnym lub mrówkowym, w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku organicznym. Obojętnym rozpuszczalnikiem może być na przykład chlorek metylenu, dichloroetan, metylobenzen lub trifluorometylobenzen. W przypadku korzystnego etapu odłączania grup zabezpieczających z ditrzeciorzędowym estrem butylowym, korzystne jest przeprowadzenie etapu odłączenia grup zabezpieczających w kwasie trifluorooctowym w chlorku metylenowym w temperaturze od około 0° do 40°C, najkorzystniej w temperaturze oko ł o 0 - 5°C.
Następnie można odzyskać produkt końcowy (I) i oczyszczać go konwencjonalnymi sposobami, takimi jak chromatografia kolumnowa z odwróconymi fazami C-18 lub ekstrakcja rozpuszczalnikiem.
Produkt końcowy (I) można oczywiście przekształcać konwencjonalnymi sposobami do korzystnej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak to opisano powyżej.
Następnie stwierdzono, że zastosowanie oczyszczonego odczynnika (III) daje dość małą wydajność wytwarzania produktu pośredniego (IV) (około 10-35%) w wyżej opisanej reakcji, co powoduje małą ogólną wydajność wytwarzania produktu (I). Jednakże po dodaniu do etapu O-alkilowania powyższej reakcji źródła jonu jodkowego, wydajność wytwarzania produktu pośredniego IV nieoczekiwanie wzrosła do ponad około 90%, zwiększając w ten sposób jednocześnie w istotny sposób wydajność wytwarzania produktu końcowego (I). Uważa się, że dodanie jonu jodkowego może powodować wytwarzanie in situ odpowiedniego jodkowego produktu pośredniego (III') o wzorze
R R1
PrO nr i ż e zastosowanie tego odczynnika pozwala znacznie zwiększyć wydajność wytwarzania fosforanowego produktu pośredniego (IV). Próba bezpośredniego zastąpienia produktu pośredniego (III) produktem pośrednim (III') w pierwszym etapie wyżej opisanej reakcji zakończyła się jednakże niepowodzeniem z powodu znacznego zmniejszenia stabilności odczynnika jodkowego (III') w porównaniu z chlorkowym produktem pośrednim (III). Inny sposób, który okazał się skuteczny, obejmuje zastosowanie jodu w etapie O-alkilowania wraz z chlorkowym produktem pośrednim (III) w obecności zasady, takiej jak NaH (które może również działać jako środek redukujący jod). Uważa się, że jod ulega redukcji do jonu jodkowego, który następnie przekształca chlorkowy produkt pośredni (III) in situ do jodkowego produktu pośredniego (III'), ułatwiając ten etap procesu. Poniższy przykład ilustrujący ukazuje etap O-alkilowania z zastosowaniem jodu pierwiastkowego, co jest korzystnym sposobem przeprowadzania tej reakcji i uzyskiwania produktu pośredniego (IV).
Poprzez wytworzenie jodkowego odczynnika (III') in situ przez dodanie źródła jonu jodkowego lub przez reakcję jodu i odczynnika (III) w obecności silnej zasady uzyskuje się znaczne zwiększenie wydajności wytwarzania estru fosforanowego (IV), co umożliwia wytwarzanie również produktu końcowego (I) ze znacznie zwiększoną wydajnością.
Źródło jonu jodkowego stanowi korzystnie jodek sodu, może go jednak również stanowić jodek litu, jodek cezu, jodek kadmu, jodek kobaltu, jodek miedzi, jodek rubidu, jodek baru, jodek cynku i jodek wapnia. Stosuje się zwykle około 2-3 równoważników soli jodowej na równoważnik związku macierzystego A-OH.
Gdy w etapie sprzęgania stosuje się jod pierwiastkowy, stosuje się od około 0,1 do 1,0 równoważników jodu, korzystnie, 0,5 równoważnika, na równoważnik związku macierzystego A-OH.
Zasady i rozpuszczalniki, stosowane wraz z jodem lub jonem jodkowym, są te same, co opisane dla zastosowania odczynnika (III) per se.
PL 206 024 B1
Należy rozumieć, że wtedy, gdy grupy podstawnikowe, stosowane w powyższych reakcjach, zawierają pewne wrażliwe na reakcję grupy funkcyjne, takie jak grupy aminowe lub karboksylowe, co może powodować niepożądane reakcje uboczne, grupy takie można zabezpieczać konwencjonalnymi grupami zabezpieczającymi, znanymi specjalistom. Korzystne grupy zabezpieczające i sposoby ich usuwania opisano, na przykład, w Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, 1991). Takie „zabezpieczone produkty pośrednie i końcowe są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Należy zauważyć, że niektóre produkty o wzorze (I) mogą zawierać podstawniki, powodujące powstawanie izomerów optycznych. Wszystkie takie izomery optyczne, jak również ich mieszaniny epimericzne, to znaczy postacie R- lub S- lub racemiczne, są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Farmaceutycznie czynne związki według niniejszego wynalazku można stosować bez domieszek lub w postaci kompozycji farmaceutycznych, zawierających, oprócz czynnego składnika triazolowego, farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, środek pomocniczy lub rozcieńczalnik. Związki można podawać wieloma sposobami, na przykład doustnie, miejscowo lub pozajelitowo (we wstrzyknięciach dożylnych lub domięśniowych). Kompozycje farmaceutyczne można wytwarzać w postaci stałej, takiej jak kapsułki, tabletki, proszki itp., lub w postaci ciekłej, takiej jak roztwory, zawiesiny lub emulsje. Kompozycje do wstrzyknięć można wytwarzać w postaci dawek jednostkowych w ampułkach lub pojemnikach wielodawkowych i mogą one zawierać środki dodatkowe, takie jak środki zawieszające, stabilizujące i dyspergujące. Kompozycje można wytwarzać w postaci gotowej do użycia lub w postaci proszku do rozpuszczenia bezpośrednio przed podaniem w odpowiedniej zaróbce, takiej jak woda jałowa.
Zamiast tego, związki według niniejszego wynalazku można podawać w postaci czopka lub krążka macicznego, lub można je stosować miejscowo w postaci płynu, roztworu lub kremu. Dodatkowo, można je włączać (w stężeniu do 10%) do maści z wosku białego lub podłoża z miękkiej parafiny białej wraz z koniecznymi środkami stabilizującymi i/lub konserwującymi.
Związki według niniejszego wynalazku są korzystne, ponieważ wykazują aktywność farmakologiczną u zwierząt, w tym u ssaków, zwłaszcza u człowieka. Bardziej szczegółowo, związki według niniejszego wynalazku są korzystne do leczenia lub zapobiegania miejscowych zakażeń grzybiczych, w tym zakaż e ń wywoł anych przez Candida, Trichophyton, Microsporum lub Epidermophyton. Dodatkowo są one korzystne do leczenia zakażeń błon śluzowych, wywołanych przez Candida albicans. Można je również stosować w leczeniu ogólnoustrojowych zakażeń grzybiczych, wywołanych na przykład przez gatunki Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidiodes, Histoplasma lub Blastomyces.
Ze względu na swoją aktywność farmakologiczną, związki według wynalazku znajdują zastosowanie do leczenia zakażenia grzybiczego, które obejmuje podawanie terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze (I) gospodarzowi, zwłaszcza ssakowi, szczególnie człowiekowi.
Podawana dawka zależy w znacznym stopniu od konkretnego stosowanego związku, kompozycji, drogi podawania, rodzaju i stanu organizmu-gospodarza i miejsca wymagającego leczenia. Dobór odpowiedniego dawkowania i sposobu stosowania pozostaje do uznania lekarza medycyny lub medycyny weterynaryjnej. Zazwyczaj jednak związki można podawać pozajelitowo lub doustnie ssakom w ilości od około 5 mg dziennie do około 1,0 g dziennie. Są to przykładowe dawki dla przeciętnego przypadku; niekiedy można stosować dawki większe lub mniejsze. Ponadto związki według niniejszego wynalazku można podawać w jednej dawce dziennej lub w dawkach podzielonych.
Oceny in vitro działania przeciwgrzybiczego związków według niniejszego wynalazku można dokonać poprzez oznaczenie minimalnego stężenia hamującego (MIC). MIC stanowi takie stężenie związku badanego, które hamuje wzrost badanych drobnoustrojów. W praktyce, serię płytek agarowych, z których każda zawiera związek badany w określonym stężeniu, szczepi się szczepem grzyba, po czym każdą płytkę inkubuje się przez 48 h w temperaturze 37°C. Płytki bada się pod kątem obecności lub braku wzrostu grzybów, i odnotowuje się dane stężenie. W badaniach tych można stosować drobnoustroje takie, jak Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis, i Torulopsos galbrota. Należy zauważyć, że niektóre związki według niniejszego wynalazku, jako proleki, mogą nie wykazywać aktywności w teście in vitro.
Oceny in vivo związków według niniejszego wynalazku można dokonać, wykonując serię oznaczeń poziomów dawki poprzez dootrzewnowe lub doustne podawanie ich myszom, zakażonym danym szczepem grzyba (na przykład Candida albicans). Aktywność oznacza się poprzez porównanie przeżycia leczonych grup myszy na różnych poziomach dawki po padnięciu nieleczoPL 206 024 B1 nej grupy myszy. Odnotowuje się poziom dawki, w którym lek badany zapewnia 50% zabezpieczenie przed letalnym skutkiem zakażenia.
Związki według niniejszego wynalazku istotnie zwiększają rozpuszczalność macierzystego triazolowego związku przeciwgrzybiczego, jak również uwalniają bioaktywny związek macierzysty (to znaczy, mają działanie proleku) czego dowiedziono w doświadczeniach z wątrobą ludzką S9.
Przykłady ilustracyjne
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek, nie mają jednak na celu ograniczenia jego zakresu. Skróty używane w przykładach są konwencjonalnymi skrótami, znanymi specjalistom. Oto niektóre z uż ywanych skrótów:
h = godzina (godziny) rt = temperatura pokojowa mmol = mmol g = gram (gramy)
THF = tetrahydrofuran ml = mililitr
L = litr
Et2O = eter dietylowy
EtOAc = octan etylowy
TFA = kwas trifluorooctowy
CH2Cl2 = dichlorometan
CH3CN = acetonitryl
W poniższych przykładach temperaturę podano w stopniach Celsjusza. Temperaturę topnienia oznaczano w urządzeniu elektrotermicznym i nie korygowano. Protonowe widma jądrowego rezonansu magnetycznego (1HNMR) rejestrowano na spektrometrze Bruker-500, Bruker AM-300 lub Varian Gemini 300. Wszystkie widma oznaczano w CDCI3 lub D2O, jeżeli nie wskazano inaczej. Przesunięcia chemiczne podano w jednostkach δ (ppm) w stosunku do tetrametylosilanu (TMS) lub do piku rozpuszczalnika referencyjnego, a międzyprotonowe stałe sprzęgania podano w hercach (Hz). Wzorce rozszczepiania oznaczono w następujący sposób: s - singlet; d - dublet; t - triplet; q - kwartet; m - multiplet; br - szeroki pik; dd dublet dubletów; dt - dublet tripletów; app. d - dublet pozorny, itd. Widma masowe rejestrowano na urządzeniu Kratos MS-50 lub Finnegan 4500 z zastosowaniem bezpośredniej jonizacji chemicznej (DCI, izobuten), szybkiego bombardowania atomów (FAB), lub elektronowego sprayu jonowego (ESI).
Analityczną chromatografię cienkowarstwową (TLC) prowadzono na powlekanych wstępnie płytkach z żelem krzemionkowym (60F-254) i wizualizowano w świetle UV, parach jodu i/lub barwiono poprzez ogrzewanie z kwasem metanolofosfomolibdenowym. Chromatografię z odwróconymi fazami przeprowadzono w kolumnie szklanej z zastosowaniem żelu krzemionkowego C18 (Waters Corporation Preparative C18 125A) pod ciśnieniem nieznacznie przekraczającym ciśnienie atmosferyczne.
P r z y k ł a d 1
Sól sodowa (2R,3R)-3-[4-(4-cyjanofenylo)tiazolilo-2]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)-2-[(diwodorofosfonooksy)metoksy]butanu
ONa
CH
PL 206 024 B1
A. (2R,3R)-3-[4-(4-cyjanofenylo)tiazolilo-2]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)-2-[(ditert-butylofosfonooksy)-metoksy]butan
Do roztworu (2R,3R)-3-[4-(4-cyjanofenylo)tiazolilo-2]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)butanolu-2, II, (8,74 g, 20 mmol) w THF (40 ml) w atmosferze azotu dodano wodorek sodowy (0,80 g, 60% w oleju, 20 mmol) w temperaturze pokojowej. Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,25 h, po czym dodano fosforan di-tert-butylochlorometylowy, III (10,3 g, 40 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 50°C przez 16 h. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono następnie do schłodzenia do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w Et2O i przepłukano wodą i roztworem soli fizjologicznej. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 17,0 g nieoczyszczonego związku IV, w postaci żywicy. Małą część tego nieoczyszczonego związku oczyszczono przez chromatografię z odwróconymi fazami na C-18. Kolumnę eluowano 30% CH3CN/H2O, 38% CH3CN/H2O, 45% CH3CN/H2O i następnie 50% CH3CN/H2O. Frakcje zawierające produkty zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia CH3CN. Powstałą warstwę wodną ekstrahowano następnie Et2O. Warstwy Et2O przepłukano roztworem soli fizjologicznej, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskując oczyszczony związek, IV, w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,35 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J=9), 7,76 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J=9), 7,63 (s, 1H), 7,36-7,27 (m, 1 H), 6,86-6,78 (m, 2H), 5,53 (dd, 1H, J=28,6), 5,53 (dd, 1H, J=9,6), 5,17 (d, 1H, J=15), 5,03 (d, 1H, J=15), 4,01 (q, 1H, J=7), 1,47 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,37 (d, 3H, J=7), MS [ESI+ 25 (M+H)+] 660,2 obs.
B. Sól sodowa (2R,3R)-3-[4-(4-cyjanofenylo)tiazolilo-2]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)-2-[(dwuwodorofosfonooksy)metoksy]butanu
Nieoczyszczony (2R,3R)-3-[4-(4-cyjanofenylo)tiazolilo-2]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)-2-[(di-tert-butylofosfonoksy)metoksy]butan, IV, (17 g) rozpuszczono w CH2CI2 (100 ml). Do tego roztworu dodano TFA (50 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,25 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono następnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę (200 ml), Et2O (100 ml) i EtOAc (100 ml). pH warstwy wodnej doprowadzono do 7,6, dodając stały Na2CO3, po czym rozdzielono warstwę organiczną od wodnej. Warstwę wodną poddano następnie chromatografii z odwróconymi fazami na 400 g C-18 eluowanym wodą do 5% CH3CN/H2O. Frakcje zawierające produkt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, zamrożono i liofilizowano, uzyskując 1,5 g związku I, w postaci białej substancji stałej. (1,5 g, 12% w dwóch etapach). 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 8,91 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (d, 2H, J=8), 7,80 (s, 1H), 7,77 (d, 2H, J=8), 7,21 (dd, 1H,
J=15,9), 6,99 (ddd, 1H, J-9,9,2), 6,91 (ddd, 1H, J=9,9,2), 5,35 (dd, 1H, J=6,6), 5,29 (d, 1H, J=1 S), 5,21 (dd, 1H, J=6,6), 5,19 (d, 1H, J=1 S), 3,86 (q, 1H, J=7), i 1,35 (d, 3H, J=7); MS [(ESI- (M-H)-
PL 206 024 B1
546,1]; Anal. Oblicz, dla C23H18F2N5O5S1P1/Na2/3,5 H2O: C, 42,21: H, 3,85: N, 10,70: Na, 7,03. Stwierdzono: C, 42,32: H, 3,83: N, 10,60: Na, 7,04.
Fosforan di-tert-butylochlorometylowy, III
Fosforan di-tert-butylochlorometylowy, III, można wytwarzać dowolnym z poniższych sposobów.
Sposób 1
Fosforan di-t-butylowy srebra (6,34 g, 20 mmol), wytworzony przez zmieszanie fosforanu di-tbutylowego (wytworzonego z fosforynu di-t-butylowego sposobem Zwierzaka i Kluby, Tetrahedron, 1971, 27, 3163) z jednym równoważnikiem węglanu srebra w 50% wodnym acetonitrylu i poprzez liofilizację do sucha, umieszczano wraz z chlorojodometanem (35 g, 200 mmol) w benzenie i mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym i eluowano heksanami-octanem etylowym w stosunku 2:1. odpowiednie frakcje zatężono do sucha, uzyskując związek III (3,7 g, wydajność 71%): 1H NMR (CDCI3) δ 5,63 (d, 2H, J=17), 1,51 (s, 18H); MS (MH+ = 259).
Sposób 2
Wytworzono fosforan di-t-butylotetrabutyloamoniowy, rozpuszczając fosforan di-t-butylowy [20 g, 94 mmol (wytworzony z fosforynu di-t-butylowego sposobem Zwierzaka i Kluby, Tetrahedron, 1971, 27, 3163)] w metanolowym wodorotlenku tetrabutyloamoniowym (47 ml roztworu 1 M, 47 mmol). Mieszanina reakcyjna miała temperaturę 23°C i pH 4,33. pH mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do 6,5-7,0, dodając metanolowy wodorotlenek tetrabutylamoniowy (48 ml roztworu 1 M, 48 mmol) przez 0,2 h. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0,5 h w temperaturze około 26°C, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze łaźni poniżej 40°C. Nieoczyszczoną pozostałość azeotropowano trzykrotnie, dodając toluen (3x100 ml) i następnie mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Nieoczyszczoną pozostałość rozcierano następnie na proszek w zimnych heksanach (0°C) przez 1 godzinę, po czym substancję stałą zebrano przez filtrację, przepłukano minimalną ilością zimnych heksanów i wysuszono, uzyskując pierwszą porcję fosforanu di-t-butylotetrabutyloamoniowego w postaci białej substancji stałej (24,0 g). Roztwór macierzysty zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym rozcierano na proszek w zimnych heksanach (20 ml) przez 1 godzinę. Substancję stałą zebrano przez filtrację, przepłukano minimalną ilością zimnych heksanów i wysuszono, uzyskując drugą porcję fosforanu di-t-butylotetrabutyloamoniowego w postaci białej substancji stałej. [(8,5 g), w sumie 32,5 g (77%)]. Roztwór fosforanu di-t-butylotetrabutyloamoniowego (218 g, 480 mmol) w benzenie (200 ml) dodawano kroplami do zmieszanego chlorojodometanu (800 g, 4535 mmol) przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość rozpuszczono w Et2O i przefiltrowano w celu usunięcia strąconych białych substancji stałych. Warstwę organiczną przepłukano nasyconym NaHCO3 i mieszaniną wody i roztworu soli fizjologicznej (w stosunku 1:1). Warstwę organiczną wysuszono następnie nad siarczanem magnezowym, przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując czerwonobrązowy olej (320 g). Czerwonobrązowy olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (800 g) eluowanym 20% EtOAc/heksanami, 25% EtOAc/heksanami i na koniec 30% EtOAc/heksanami. Frakcje zawierające produkt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując złocisty olej. Olej rozcieńczono CH2CI2 (30 ml), zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie wysuszono w próżni, uzyskując związek III (61,3 g, wydajność 49%). 1H NMR (benzen-d6) δ 5,20 (2H, d, J=15), 1,22 (18H, s).
Sposób 3
Jodochlorometan (974 g, 402 ml, 5,53 mol) w temperaturze 25°C potraktowano fosforanem di-t-butylotetrabutyloamonowym (250 g, 0,553 mol). Fosforan dodawano porcjami przez 10 minut. Heterogenna mieszanina stała się po około 15 minutach jasnoróżowym roztworem. Mieszaninę mieszano przez trzy godziny, po czym usunięto jodochlorometan w wyparce rotacyjnej o temperaturze łaźni <30°C. Pozostałość wychwytywano w 1 l eteru t-butylometylowego i mieszano przez 15 minut celem strącenia produktu ubocznego - jodku tetrabutyloamoniowego.
Jodek tetrabutylamonowy usunięto przez filtrację próżniową przez lejek ze spiekanego szkła. Przesącz zatężono w wyparce rotacyjnej do oleju, zawierającego mieszaninę w stosunku 5:1 związku III i niepożądanego zanieczyszczenia dimerowego.
PL 206 024 B1 t t
O II \
III
Mieszaninę można oczyszczać przez chromatografię na żelu krzemionkowym, uzyskując związek III w czystej postaci, jako olej, z około 60% wydajnością.
P r z y k ł a d 2 (2R, 3R)-3-[4-(4-cyjanonofenylo)tiazolilo-2]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)-2-[(diwodorofosfonooksy)-metoksy]butan
A. Do wysuszonej w piecu, 1 l kolby okrągłodennej, wyposażonej w mechaniczny mieszacz, króciec redukcyjny wlotu azotu, wyrównujący ciśnienie dodatkowy lejek, wyposażony w gumową przegrodę i sondę temperatury, wprowadzono wodorek sodu (2,89 g, 0,069 mol, 60%) i THF (50 ml). Do tej zmieszanej zawiesiny dodawano kroplami przez 20 minut w temperaturze pokojowej (2R, 3R)-3-[4-(4-cyjanofenylo)tiazolilo-2]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)butanol-2, II, (10 g, 0,023 mol) w 30 ml THF. Po mieszaniu przez 45 minut, dodawano kroplami przez 10 minut roztwór jodu (2,99 g, 0,0115 mol) w THF (30 ml)), po czym dodawano kroplami fosforan di-tert-butylochlorometylowy, III (13,29 g, 0,035 mol, czystość około 68%) przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze około 41°C celem ukończenia reakcji. Ukończenie reakcji oceniano poprzez HPLC w trakcie procesu. Mieszaninę reakcyjną zanurzono do lodowatej wody (100 ml). Oddzielono fazę wodną i ekstrahowano ją octanem etylowym (3 x 50 ml) i połączony ekstrakt organiczny przepłukano 10% tiosiarczynem sodowym (50 ml), wodą (50 ml), roztworem soli fizjologicznej (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując bladożółty olej (22,8 g, HPLC w trakcie procesu: czystość około 97%). Nieoczyszczony produkt zastosowano bez zmian w etapie B.
B. Do okrągłodennej kolby, zaopatrzonej w mieszacz magnetyczny, łaźnię chłodzącą, sondę pH i wlot-wylot azotu wprowadzono produkt z powyższego etapu A (7,5 g) w CH2CI2 (23 ml) i całość schłodzono do temperatury 0°C. Do tego zmieszanego roztworu, dodawano powoli kwas trifluorooctowy (8,8 ml) i mieszano przez 3 godziny celem ukończenia reakcji. Ukończenie reakcji oceniano
PL 206 024 B1 poprzez HPLC w trakcie procesu. Mieszaninę reakcyjną wlano do zimnego roztworu 2N NaOH (64 ml). Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem t-butylowym (2 x 65 ml) w celu usunięcia wszystkich zanieczyszczeń organicznych. Warstwę organiczną, zawierającą produkt tytułowy jako sól disodową, potraktowano węglem aktywowanym (10 g) i przefiltrowano przez warstwę celitu. Przejrzysty przesącz zakwaszono 1N HCl do pH 2,5. Produkt tytułowy w postaci wolnego kwasu ekstrahowano do octanu etylowego (2 x 50 ml). Połączoną warstwę organiczną przepłukano wodą, wysuszono na MgSO4, przefiltrowano i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 3,39 g nieoczyszczonego produktu tytułowego.
P r z y k ł a d 3
Sól bis-lizynowa (2R,3R)-3-[4-(4-cyjanofenylo)tiazolilo-2]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)-2-[(di-wodorofosfonooksy)metoksy]butanu
Produkt tytułowy, wytworzony według powyższego opisu z przykładu 2, rozpuszczono w metanolu (75 ml), dodano do niego L-lizynę (1,8 g) i ogrzewano w temperaturze 60°C przez 4,5 h. Gorącą mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez warstwę celitu. Przesącz zatężono do około 5 ml, zmieszano z etanolem (100 ml) i ogrzewano do temperatury 65°C celem krystalizacji soli bis-lizynowej. Sól zebrano na lejku Buchnera i wysuszono w próżni, uzyskując 3,71 g związku tytułowego w postaci białawej, krystalicznej substancji stałej.
P r z y k ł a d 4
Sól tert-butyloaminowa (2R,3R)-3-[4-(4-cyjanofenylo)tiazolilo-2]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)-2-[(dwuwodorofosfonooksy)metoksy]butanu
Roztwór produktu tytułowego z przykładu 2 rozpuszczono w 50 ml octanu etylowego i dodano t-butyloaminę (5,3 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 40°C przez około 1 godzinę celem krystalizacji produktu. Sól bis-t-butyloaminową zebrano na lejku Buchnera i wysuszono w próżni, uzyskując 2,21 g związku tytułowego w postaci białawej, krystalicznej substancji stałej.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Fosfonooksymetoksy-podstawiona pochodna triazolilobutanu, związek o wzorze (I) lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego związku.
- 2. Związek według zastrz. 1, którego farmaceutycznie dopuszczalną solą jest sól bis lizyny.
- 3. Związek według zastrz. 1, którego farmaceutycznie dopuszczalną solą jest sól tert-butyloaminowa.
- 4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną związek jak określono w zastrz. 1 lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku
- 5. Sposób wytwarzania rozpuszczalnego w wodzie proleku o wzorze (I),PL 206 024 B1 w którymA oznacza grup ę o wzorzeR i R1 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru; lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, znamienny tym, że (a) związek o wzorze A-OH, w którym A ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III) w którym R i R1 mają wyżej podane znaczenie, a Pr oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, w obecności zasady i w temperaturze od 25°C do 50°C z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze (IV) w którym Pr, A, R i R1 mają wyżej podane znaczenie; i (b) usuwa się grupę zabezpieczającą Pr powszechnie znanymi sposobami, z wytworzeniem związku o wzorze (I) ii, jeśli jest to pożądane, przekształca się ten związek o wzorze (I) w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że grupę zabezpieczającą Pr stanowi tert-butyl.
- 7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik w etapie (a) stosuje się tetrahydrofuran.
- 8. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako zasadę w etapie (a) stosuje się wodorek sodu.
- 9. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako substancję wyjściową A-OH stosuje się związek o wzorze
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17716900P | 2000-01-20 | 2000-01-20 | |
| US24996900P | 2000-11-20 | 2000-11-20 | |
| PCT/US2001/001284 WO2001052852A1 (en) | 2000-01-20 | 2001-01-16 | Water soluble prodrugs of azole compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL356164A1 PL356164A1 (pl) | 2004-06-14 |
| PL206024B1 true PL206024B1 (pl) | 2010-06-30 |
Family
ID=26873001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL356164A PL206024B1 (pl) | 2000-01-20 | 2001-01-16 | Fosfonooksymetoksy-podstawiona pochodna triazolilobutanu, sposób jej wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6362172B2 (pl) |
| EP (1) | EP1284737B1 (pl) |
| JP (1) | JP3766804B2 (pl) |
| KR (1) | KR100748299B1 (pl) |
| CN (1) | CN1178665C (pl) |
| AT (1) | ATE300946T1 (pl) |
| AU (1) | AU782177C (pl) |
| BR (1) | BR0107618A (pl) |
| CA (1) | CA2397734C (pl) |
| CZ (1) | CZ20022822A3 (pl) |
| DE (1) | DE60112433T2 (pl) |
| DK (1) | DK1284737T5 (pl) |
| ES (1) | ES2247131T3 (pl) |
| HU (1) | HU229226B1 (pl) |
| IL (2) | IL150798A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02007120A (pl) |
| NO (1) | NO330352B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ519354A (pl) |
| PL (1) | PL206024B1 (pl) |
| PT (1) | PT1284737E (pl) |
| RU (1) | RU2266909C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001052852A1 (pl) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6448401B1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-09-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for water soluble azole compounds |
| HUP0303249A3 (en) | 2001-02-22 | 2007-03-28 | Sankyo Co | Water-soluble triazole fungicide compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| CN1678321A (zh) | 2002-07-29 | 2005-10-05 | 里格尔药品股份有限公司 | 用2,4－嘧啶二胺化合物治疗或者预防自体免疫性疾病的方法 |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| PT1856135E (pt) | 2005-01-19 | 2010-02-26 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Pró-fármacos de compostos 2,4-pirimidinodiamina e suas utilizações |
| JO2691B1 (en) | 2005-05-03 | 2013-03-03 | ايساي آر آند دي مانجمنت كو.، ليمتد | Monolysine salts for azole compounds |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7803949B2 (en) * | 2005-12-20 | 2010-09-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Process for preparation of water-soluble azole prodrugs |
| EP2043446A2 (en) * | 2006-02-08 | 2009-04-08 | Phibro-Tech Inc. | Biocidal azole emulsion concentrates having high active ingredient content |
| CN101389333A (zh) | 2006-02-22 | 2009-03-18 | 卫材R&D管理有限公司 | 稳定化药物组合物 |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| NZ619413A (en) | 2006-05-04 | 2015-08-28 | Boehringer Ingelheim Int | Polymorphs of a dpp-iv enzyme inhibitor |
| AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
| AU2009249067A1 (en) * | 2008-05-20 | 2009-11-26 | Neurogesx, Inc. | Water-soluble acetaminophen analogs |
| MX2010012649A (es) | 2008-05-20 | 2010-12-21 | Neurogesx Inc | Profarmacos de carbonato y metodos para usar los mismos. |
| BRPI0916997A2 (pt) | 2008-08-06 | 2020-12-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inibidor de dpp-4 e seu uso |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| BRPI0919288A2 (pt) | 2008-09-10 | 2015-12-15 | Boehring Ingelheim Internat Gmbh | teriapia de combinação para tratamento de diabetes e condições relacionadas. |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| CN102256976A (zh) | 2008-12-23 | 2011-11-23 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 有机化合物的盐形式 |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| KR20210033559A (ko) | 2009-11-27 | 2021-03-26 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료 |
| CN102946875A (zh) | 2010-05-05 | 2013-02-27 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 组合疗法 |
| EP3124041A1 (en) | 2010-06-24 | 2017-02-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diabetes therapy |
| US20130288956A1 (en) | 2010-11-05 | 2013-10-31 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combined pharmaceutical composition as antifungal agent |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| AU2011343576B2 (en) * | 2010-12-16 | 2016-09-08 | Platform Brightworks Two, Ltd. | Azole pharmaceutical formulations for parenteral administration and methods for preparing and using the same as treatment of diseases sensitive to azole compounds |
| EP2723452A2 (en) | 2011-06-22 | 2014-04-30 | Vyome Biosciences Pvt Ltd | Conjugate-based antifungal and antibacterial prodrugs |
| AU2012285904C1 (en) | 2011-07-15 | 2017-08-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions |
| US8426450B1 (en) * | 2011-11-29 | 2013-04-23 | Helsinn Healthcare Sa | Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect |
| KR102061137B1 (ko) * | 2012-01-20 | 2019-12-31 | 마이코비아 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 금속효소 억제제 화합물 |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| CA2869882C (en) * | 2012-04-20 | 2019-09-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Capsule formulation |
| EP2849755A1 (en) | 2012-05-14 | 2015-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| US20160128944A1 (en) | 2013-06-04 | 2016-05-12 | Vyome Biosciences Pvt. Ltd. | Coated particles and compositions comprising same |
| AU2015212312A1 (en) | 2014-01-29 | 2016-08-18 | Vyome Therapeutics Limited | Treatments for resistant acne |
| US9526728B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a DPP-4 inhibitor |
| CN104926870B (zh) * | 2014-03-21 | 2017-02-08 | 合肥久诺医药科技有限公司 | 一种福司氟康唑的精制方法 |
| WO2017019875A1 (en) * | 2015-07-28 | 2017-02-02 | Beta Cat Pharmaceuticals, Inc. | Anthracene-9, 10-dione dioxime compounds prodrugs and their uses |
| WO2017211979A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
| CN107501255B (zh) * | 2017-09-12 | 2019-08-23 | 成都施贝康生物医药科技有限公司 | 一种艾沙康唑衍生物及其用途 |
| CN108676031A (zh) * | 2018-05-29 | 2018-10-19 | 重庆威鹏药业有限公司 | 水溶性三唑类抗真菌膦酸化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX9308012A (es) | 1992-12-24 | 1994-08-31 | Bristol Myers Squibb Co | Eteres fosfonooximetilicos de derivados de taxano, solubles en agua y composiciones farmaceuticas que los incluyen. |
| CA2129288C (en) | 1993-08-17 | 2000-05-16 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives |
| US5714490A (en) * | 1993-12-21 | 1998-02-03 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
| ATE204875T1 (de) | 1993-12-21 | 2001-09-15 | Schering Corp | Fungizide tetrahydrofurane |
| PL181947B1 (en) | 1994-01-24 | 2001-10-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Water-soluble azole-type antimycotic agents |
| NZ270418A (en) | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
| MX9701229A (es) | 1995-06-02 | 1997-05-31 | Schering Corp | Antifungicos de tetrahidrofurano. |
| TW354293B (en) * | 1995-06-06 | 1999-03-11 | Bristol Myers Squibb Co | Prodrugs of paclitaxel derivatives |
| GB9602080D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical compounds |
| EP0829478A3 (en) | 1996-09-09 | 1998-03-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-Benzylimidazolium and N-benzyltriazolium derivatives, their preparation and their use as antifungal and antimycotic agents |
| JP2002501926A (ja) | 1998-01-29 | 2002-01-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ジアリール１、３、４−オキサジアゾロンのホスフェート誘導体 |
| US5883097A (en) | 1998-04-16 | 1999-03-16 | Schering Corporation | Soluble azole antifungal salt |
| US6204257B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-03-20 | Universtiy Of Kansas | Water soluble prodrugs of hindered alcohols |
| AU1915500A (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| US6448401B1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-09-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for water soluble azole compounds |
-
2001
- 2001-01-10 US US09/757,438 patent/US6362172B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-16 WO PCT/US2001/001284 patent/WO2001052852A1/en active IP Right Grant
- 2001-01-16 PT PT01942553T patent/PT1284737E/pt unknown
- 2001-01-16 AU AU29485/01A patent/AU782177C/en not_active Expired
- 2001-01-16 MX MXPA02007120A patent/MXPA02007120A/es active IP Right Grant
- 2001-01-16 CZ CZ20022822A patent/CZ20022822A3/cs unknown
- 2001-01-16 RU RU2002118606/04A patent/RU2266909C2/ru active
- 2001-01-16 EP EP01942553A patent/EP1284737B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-16 CN CNB018038581A patent/CN1178665C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-16 NZ NZ519354A patent/NZ519354A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-16 JP JP2001552899A patent/JP3766804B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-16 DK DK01942553T patent/DK1284737T5/da active
- 2001-01-16 HU HU0204405A patent/HU229226B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-01-16 DE DE60112433T patent/DE60112433T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-16 IL IL15079801A patent/IL150798A0/xx active IP Right Grant
- 2001-01-16 AT AT01942553T patent/ATE300946T1/de active
- 2001-01-16 CA CA2397734A patent/CA2397734C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-16 KR KR1020027009320A patent/KR100748299B1/ko active IP Right Grant
- 2001-01-16 ES ES01942553T patent/ES2247131T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-16 BR BR0107618-3A patent/BR0107618A/pt active Search and Examination
- 2001-01-16 PL PL356164A patent/PL206024B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-17 IL IL150798A patent/IL150798A/en unknown
- 2002-07-19 NO NO20023468A patent/NO330352B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL206024B1 (pl) | Fosfonooksymetoksy-podstawiona pochodna triazolilobutanu, sposób jej wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna | |
| KR100734456B1 (ko) | 수용성 아졸 화합물의 개선된 제조 방법 | |
| AU2002213317A1 (en) | Improved process for water soluble azole compounds | |
| AU2006241694B2 (en) | Mono-lysine salts of azole compounds | |
| US6620799B2 (en) | Water soluble prodrugs of azole compounds | |
| ZA200204332B (en) | Water soluble prodrugs of azole compounds. | |
| WO2000071498A1 (en) | Improved process for azole antifungal intermediate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140116 |