JPS62108896A - アスカマイシンの合成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は、抗生物質アスカマイシン（Ａｓｃａｍｙｃｉ
ｎ）の合成法に関する。

（発明の背景） 本発明者らは、先に植物病原菌、特にキサントモナス（
Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ）属の細菌に対して抗菌作用を
示すアスカマイシンを、ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅ
ｐｔｏｍｙｃｅｓ）属に属する一菌株（Ｓｔｒｅｐｔｏ
ｍｙｃｅｓｓｐ、　　Ｎｏ、８Ｏ−Ｈ−６４７）より分
離採取することに成功した（特開昭５９−１９８９８１
号公報参照）。そして、アスカマイシンは、下記の構造
式を有することが確認された〔ザ・ジャーナル・オブ・
アンチバイオティクス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）　ｖｏｌ、３７、Ｎｏ、６、
ｐｐ６７０−６７２、（１９８４年６月）参照〕。

アスカマイシン（１） そこで、本発明者らは、アスカマイシンの合成法を確立
し、各種アミノ酸アナログの構造とその活性相関関係を
明らかにすることを目的として、研究を行った結果、そ
の過程において先に、アスカマイシンの合成を行うこと
に成功した（特願昭６０−１９６４６８号明細書参照）
。本発明者らは、川に合成工程の短縮及びアミノ酸部分
のラセミ化の減少を目的として研究を行った結果、本発
明を完成したものである。

（発明の目的） 本発明の目的は、アスカマイシンの合成法において、合
成工程の短縮及びアミノ酸部分のラセミ化の減少を行う
ことにある。

（発明の構成） 本発明の出発物質は、２−クロロ−９−（２’。

３′−〇−イソプロピリデンー５′−〇−スルファモイ
ル−β−Ｄ−リボフラノシル）アデニン（２）であり、
例えば次の方法により得ることができる。

すなわち、２，６−ジクロロプリン（Ａ）とβ−Ｄ−リ
ボフラノースー１．２，３．５−テトラアセテート（Ｂ
）から２段階で２−クロロアデノシン（Ｃ）を得る（モ
ンゴメリ−（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ）　　、Ｊ、　Ａ、
ヒュウソン（Ｈｅｗｓｏｎ）　、Ｋ、　（１９６４）、
ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミスト　リ
　−（Ｊ、　　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ、　Ｃｈｅｍ、
　　）　　、　ユ、　　２１３−２１４参照）。得られ
た２−クロロアデノシン（Ｃ）を２’、３’−イソプロ
ピリデンアセタール体（Ｄ）とし、次いで、水素化す）
　ＩＪウム存在下、スルファモイルクロリドを作用させ
、出発物質（２）を得る（グラ（Ｇｏｕｇｈ　　）、　
Ｊ、Ｃ，、ペングリスーカレテ゛ス（Ｐｅｎｇｌｉｓ−
Ｃａｒｅｄｅｓ　　）、　ｐ、＋　　マグイレ（Ｍａｇ
ｕｉｒｅ）、Ｍ、Ｉｔ、　　（１９７８）ジャーナル・
オブ・メディカル・ケミストリー（Ｊ、　！、（ｅｄ、
　Ｃｈｅｍ、　）　２１　。

５２０−５２５参照。） 以上の工程を示せば、次のとおりである。

Ｈ３シｕｔｌコ しかしながら、上記方法では、出発物質（２）の収率が
不十分（化合物（Ｄ）より約４０％）であるので、本発
明者らは、改良法を開発した。すなわち、化合物（Ｄ）
にビス（トリアルキルスズ）オキシド、例えば、ビス（
トリーローブチルスズ）オキシドの存在下、スルファモ
イルクロリドを作用させることにより出発物質（２）を
収率よく（約８０％以上）得ることができる。

（参考例） 化合物（Ｄ）６８．２＋ｎｇを乾燥ベンゼン６ｍｌに溶
解し、ビス（トリーｎ−ブチルスズ）オキシド０．３３
　ｍｌｌ　（３，２５当景）を加えた４人分子ふるいを
脱水剤として、２時間加熱還流を行った。反応液を５℃
に冷却後、乾燥１，４−ジオキサン３ｍｌに溶解したス
ルファモイルクロリド７６．４　ｍｇ（４当量）を滴下
した。室温で３時間、５℃で１０時間反応させた後、ス
ルファモイルクロリド溶液（４当量）を再び滴下した。

室温にて２２時間反応させ、減圧濃縮した後、熱へキサ
ンで残渣を抽出、残渣に酢酸エチルを加え、飽和フッ化
カリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄、酢酸エチル
層を硫酸マグネシウムにて乾煙し、減圧濃縮してシリカ
ゲルＴＬＣを用いて精製し、出発物質（２）を得た（収
率８０％）。

得られた出発物質を、次の工程により処理して、目的の
アスカマイシン（１）を（分ること・ができる。

すなわち、化合物（２）と構造式： （式中、Ｂｏａは、ｔ−ブチルオキシカルボニル基を示
す。） で示される化合物を、プロトン引抜き剤の存在下で反応
させて構造式： ％式％ で示される化合物を得る。

プロトン引抜き剤としては炭酸セシウム、水素化ナトリ
ウム、トリメチルシリルクロリド、ｎ　−ブチルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミン、ビス（トリーｎ−
ブチルスズ）オキシド等を挙げることができる。

溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ベンゼン等を用いることができる。

反応温度、反応時間は、それぞれ、−７８〜１００℃、
１〜２０時間が適当である。

得られた化合物（３）を、脱保護（脱イソプロピリデン
及び脱ｔ−ブチルオキシカルボニル）を行って、目的の
アスカマイシン（１）を得る。この反応は、トリフルオ
ロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、ＨＦ、ＨＢｒ／酢酸、ＨＣｆｌ／酢酸、ＨＣＯＯ
Ｈ，酢酸又はこれらの酸等と水との混合液を用いて行う
ことができる。

反応温度、反応時間は、それぞれ、−７８〜１００℃、
０．５〜２０時間が適当である。

以下に、本発明を実施例によって更に詳しく説明する。

実施例１ 無水ＤＭＦ０．５ｍｊ！に懸濁した炭酸セシウム５８ｍ
ｇ（１５当里）に、無水ＤＭＦ　１　ｍＡに溶解した化
合物（２）　５０　ｍｇを加えた。反応液に、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−し−アラニン２７ｍｇ及びＮ、Ｎ
’−カルボニルイミダゾール２３」ｇを無水ＤＭＦに溶
解し、室温で３０分間反応させた溶液を、−２０℃で滴
下した。〜２０℃から室温まで８時間かけて徐々に温度
を上昇させ、反応させた反応液に酢酸エチルを加え、１
０％クエン酸飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルＴＬＣを用
いて精製し、化合物（３］　５７　ｍｇを碍た。（収率
８１％）〔化合物（３）の物理的性質〕 質量分析（Ｓ［ＭＳ）　＋　ｍ／　ｚ　　５９２　（Ｍ
＋Ｈν８、２１　（ＬＨ，ｓ、　ＣＢ−ｔｌ）６．１７
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＜ＩＨｚ、［１’　−Ｈ）４．９９（
２Ｈ，ｍ、Ｃ２’−ｔＬ　Ｃ３’−８）４、３１　（２
１１，ｍ、　Ｃ５’　−ｆｌ）実施例２ 化合物（３）　２０　ｍｇを９０％トリフルオロ酢酸０
．１ｍｌに溶解し、０℃で１５分間、室温で１時間反応
させた。反応液を凍結乾燥し、残渣を３０％メ０　タノ
ールを展開溶媒とし、高速液体クロマトグラフィー（セ
ンシューパック、ＯＤ　Ｓ　−Ｈ−１４２５１）にて精
製し、アスカマイシン（１）　１２．２　ｍｇ　（収率
８０％）を得た。（アミノ酸残基の光学収率９０゜　％
） なお、実施例１において、ＣＳ　２　Ｃ０３の代りにＮ
ａＨを用いて、次いで本実施例を行った場合アミノ酸残
基の光学収率は７０％であった。

〔（１）の物理的性質〕 〔α］ｎ＋２．３４°　　（Ｃ＝１．８．０）ＵＶスペ
クトル：　ｖｒ、ａ、２６３ｎｍ　（Ｅ１２２７０）’
ＩＩ−ＮＭＩＩ　　スベクトルニδ　１．２７．　ｄ、
　Ｊ＝７．０Ｈｚ（−Ｃｉｌ＋）。

３．６５．　ｑ（−ＣＨ−） １３Ｃ二ＮＭＲスペクトル：６　１７．３８０　（−Ｃ
Ｈ３）　。

５２．２０６　（−ＣＨ−） １７７、２２６（Ｃ＝　Ｏ） 以上の性質及び高速液体クロマトグラフィーにおける保
持時間は、標品のアスカマイシンと一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を、プロトン引抜き剤の存在下構造式
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｂｏｃは、ｔ−ブチルオキシカルボニル基を示
   す。） で示される化合物と反応させて、構造式：▲数式、化学
   式、表等があります▼（式中、Ｂｏｃは、前記に同じ。 ） で示される化合物を得、該化合物を酸で処理することを
   特徴とする、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアスカマイシン（Ａｓｃａｍｙｃｉｎ）の合
   成法。