JP2016539962A - リガデノソンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式（Ｉ）のリガデノソンを製造するための新規な方法を提供する。いくつかの実施形態では、リガデノソンの合成のための中間体も提供される。
Description
関連出願の相互参照
該当事項なし。
該当事項なし。
連邦政府支援研究開発下でなされた発明に対する権利に関する陳述
該当事項なし。
該当事項なし。
コンパクトディスク上で提出した付録に列挙する「配列表」、表、又はコンピュータプログラムに関する参照
該当事項なし。
該当事項なし。
発明の背景
リガデノソン（２−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アデノシン）は、Ａ2Aアデノシン受容体アゴニストであり、適度な運動ストレスを経験できない患者において、放射性核種心筋灌流イメージング（ＭＰＩ）のために指示されている。それは、２００８年に米国食品医薬品局に承認され、商品名レキスキャン（Ｌｅｘｉｓｃａｎ）で販売されている。
リガデノソン（２−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アデノシン）は、Ａ2Aアデノシン受容体アゴニストであり、適度な運動ストレスを経験できない患者において、放射性核種心筋灌流イメージング（ＭＰＩ）のために指示されている。それは、２００８年に米国食品医薬品局に承認され、商品名レキスキャン（Ｌｅｘｉｓｃａｎ）で販売されている。
米国特許第６４０３５６７号明細書、米国特許第７，７３２，５９５号明細書、及び米国特許出願公開第２０１１０１４４３２０号明細書は、リガデノソンを含む２−アデノシンＮ−ピラゾール化合物の一連の製造方法を記載する。しかし、該方法は、潜在的な遺伝毒性物質である中間体２−ヒドラジノアデノシン（２−ｈｙｄｒａｚｉｎｏａｄｅｎｏｓｉｎｅ）の製造のために、遺伝毒性ヒドラジンと２−ヨードアデノシン（２−ｉｏｄｏａｄｅｎｏｓｉｎｅ）とを反応させることを含む。遺伝毒性不純物（ＧＴＩ）又は潜在的な遺伝毒性不純物（ＰＧＩ）とみなさるヒドラジン関連不純物は、最終リガデノソンの品質に重大な影響を与えるであろう。
米国特許第６，５１４，９４９号明細書及び国際公開第２０１２／１４９１９６号は、ヒドロキシル保護基を用いることなく、２−ハロアデノシン（２−ｈａｌｏａｄｅｎｏｓｉｎｅ）を使用するリガデノソンの製造方法を記載した。該方法は、式ＤＩ及びＤＩＩ：
を有する二量体不純物の形成を原因とする低収量をもたらした。
さらに、国際公開第２０１２／１４９１９６号は、除去することは困難となり得る、触媒ＩＤＡＡＲ−Ｃｕ2+（イミノ二酢酸樹脂−銅（ＩＩ））を利用し、最終において、金属汚染をもたらしている。
リガデノソンの工業的製造のための簡単かつ安全な方法に対する技術の必要性が依然として存在する。驚くべきことに、本発明は、この必要性に取り組む。
本発明は、毒性が少なく、より効率的かつ経済的なリガデノソンの製造方法を提供する。
一態様において、本発明は、高収率で、有毒副産物の減少した量を有するリガデノソン（Ｉ）の製造のためのスケーラブルな方法を提供する。
該方法は、（ａ）式ＩＩの化合物：
と、式ＩＩＩａの化合物：
とを、式ＩＶの化合物：
を提供するために十分な条件下において接触させること、及び、
（ｂ）該式ＩＶの化合物をリガデノソン（Ｉ）へ変換すること、を含む。
（ｂ）該式ＩＶの化合物をリガデノソン（Ｉ）へ変換すること、を含む。
本発明の方法において、Ｘは、脱離基であり；Ｒ2及びＲ3は、独立して選択されるヒドロキシ保護基であり、又は、Ｒ2及びＲ3は、ジヒドロキシ保護基を形成するためにまとめられているものであり；並びに、Ｒ4は、水素及びヒドロキシ保護基から選択される。
好ましくは、Ｒ2及びＲ3は、エタン−１，１−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、フェニルメタンジイル、ジフェニルメタンジイル、テトラメチレン又はペンタメチレンを形成するためにまとめられている。該工程（ａ）は、好ましくは、塩基の存在下で行われる。
第２の態様において、本発明は、式ＩＩｂの化合物：
を製造するための方法を提供する。
該方法は、式ＩＩａの化合物：
と、アセトニド形成試薬、例えば、２，２−ジメトキシプロパン（ＤＭＯＰ）、アセトン、２−メトキシプロペン又はその組み合わせ、とを、ＨＣｌＯ4、ＨＣｌ、ＴｆＯＨ、ＤＬ−１０−カンファースルホン酸及びＨ2ＳＯ4から選択される酸の存在下で、接触させることを含む。
（原文に記載無し）
発明の詳細な説明
Ｉ．一般
本発明は、リガデノソンを製造するための方法を提供する。新規な方法は、より高い収率及び低毒性であることが見出された。本発明の方法は、遺伝毒性反応物質、例えばヒドラジン及び中間体２−ヒドラジノアデノシンの必要性を排除する。
Ｉ．一般
本発明は、リガデノソンを製造するための方法を提供する。新規な方法は、より高い収率及び低毒性であることが見出された。本発明の方法は、遺伝毒性反応物質、例えばヒドラジン及び中間体２−ヒドラジノアデノシンの必要性を排除する。
ＩＩ．定義
本明細書中で使用する場合、用語、リガデノソンは、２−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アデノシンを指す。
本明細書中で使用する場合、用語、リガデノソンは、２−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アデノシンを指す。
本明細書で使用する場合、用語「接触すること」とは、反応できるように、少なくとも２つの別個の種の接触をもたらす方法を指す。しかしながら、得られた反応生成物は、加えられた試薬との間反応から、又は、反応混合物中で製造され得る１以上の添加剤由来の中間体から、直接製造され得ると理解されるべきである。
本明細書中で使用される場合、用語「脱離基」とは、置換反応において求核試薬により置換することができる部分（ｍｏｉｅｔｙ）を指す。有用な脱離基の例としては、限定されるものではないが、ハロゲン（例えば、Ｉ、Ｂｒ、ＣＩ、及びＦ）、及びスルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホンなど）を含む。
本明細書中で使用される場合、用語「保護試薬」とは、非反応性の官能基部分を与える保護基を形成するための官能基部分と反応することができる試薬を指す。保護基も、元の状態に官能基部分を回復するために除去可能である。保護試薬は、「ヒドロキシ保護試薬」であることができ、ここで、保護された官能基部分が、ヒドロキシ（すなわち、−ＯＨ）である。このような試薬は、保護基を形成するヒドロキシ部分と反応することができる。ヒドロキシ保護試薬及びヒドロキシ保護基を含む、種々の保護試薬及び保護基は、当業者によく知られており、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版（Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００６）に開示された化合物が含まれ、それらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
「ヒドロキシ保護基」の例として、これらに限定されないが、例えば、メチルエーテル類（例えば、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル等）、ベンジルエーテル類（例えば、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル等）、シリルエーテル類（例えば、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジフェニルメチルシリル等）、及びエステル類（例えば、アセチル、ベンゾイル等）を含む。ジオール類は、環状アセタール類及びケタール類（例えば、ｔ−ブチルエチリデン、イソプロピリデン、ベンジリデン等）を含む「ジヒドロキシ保護基」で保護することができる。
本明細書中で使用される場合、用語「酸」とは、ブレンステッド−ローリー定義の下、プロトン（Ｈ＋）を供与することができる化合物を指す。本発明において有用な酸の例としては、ブレンステッド−ローリー酸であり、これらに限定されないが、本明細書中に定義されるように、アルカン酸若しくはカルボン酸（ギ酸、酢酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、等）、スルホン酸及び鉱酸が含まれる。鉱酸は、無機酸類であり、例えば、ハロゲン化水素類（フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃｅ ａｃｉｄ）等）、ハロゲンオキソ酸類（次亜塩素酸、過塩素酸等）、並びに、硫酸、硝酸、リン酸、クロム酸及びホウ酸、を含む。スルホン酸類は、中でも、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、及び、カンファー−１０−スルホン酸（ｃａｍｐｈｏｒ−１０−ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄｓ）を含む。
ＩＩＩ．本発明の実施の形態
一態様では、本発明は、高い収率で、有毒副産物の減少した量を有するリガデノソン（Ｉ）の製造のためのスケーラブルな方法を提供する。
一態様では、本発明は、高い収率で、有毒副産物の減少した量を有するリガデノソン（Ｉ）の製造のためのスケーラブルな方法を提供する。
該方法は、（ａ）式ＩＩの化合物：
と、式ＩＩＩａの化合物：
とを、式ＩＶの化合物：
を提供するために十分な条件下で接触させること、及び、
（ｂ）該式ＩＶの化合物をリガデノソン（Ｉ）へ変換すること、を含む。
（ｂ）該式ＩＶの化合物をリガデノソン（Ｉ）へ変換すること、を含む。
本発明の方法において、Ｘは脱離基であり；Ｒ2及びＲ3は独立して選択されるヒドロキシ保護基であり、又は、Ｒ2及びＲ3はジヒドロキシ保護基を形成するためにまとめられるものであり；並びに、Ｒ4は、水素及びヒドロキシ保護基から選択される。
本発明の方法において使用される出発物質は、一般に、当業者に公知の従来の手段によって得ることができる。一般に、式ＩＩａの化合物は、本明細書に記載されるような保護基を用いて、化合物ＩＩとして提供される適切に保護された形態へ変換され得る。
本方法の工程（ａ）において、ＩＩＩａとＩＩとを接触させることは、典型的には、有機溶剤、又は溶媒の混合物中で行われる。添加の順序は、ＩＩＩａがＩＩへ添加される、又は、ＩＩがＩＩＩａへ添加される、又は、該２つの成分が反応容器に同時に添加可能なように実施可能である。実施態様の一群において、ＩＩＩａ及びＩＩは、有機溶媒及び塩基と共に、反応容器中で組み合わせられる。
種々の有機溶媒は、方法の工程（ａ）において有用である。一般に、溶媒は、極性、非プロトン性溶媒、例えば、Ν，Νジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、又はそれらの混合物である。実施態様の一群において、溶媒は、ＤＭＦ、好ましくは無水ＤＭＦである。
上述したように、工程（ａ）は、一般に、塩基の存在下で実施される。適切な塩基の例としては、金属水酸化物類、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ、及びそれらの混合物；金属アルコキシド類、例えばｔ−ＢｕＯＫ、ｔ−ＢｕＯＮａ及びｔ−ＢｕＯＬｉ；又は、炭酸塩類、例えば、Ｋ2ＣＯ3及びＣｓ2ＣＯ3を含む。
実施形態の一群において、ＩＩＩａ対ＩＩの相対的モル量は、約０．６：１〜約３：１である。いくつかの実施形態において、ＩＩＩａ対ＩＩの相対的モル比は、約１：１〜約２：１である。さらに他の実施形態において、ＩＩＩａ対ＩＩの相対的モル比は、約１．５：１である。同様に、塩基が使用されるこれらの実施形態に対しては、塩基の約モルは、一般的に、ＩＩＩａのモル量とほぼ同じである。特定の実施形態では、ＩＩＩａ：塩基：ＩＩのモル比は、約１．５：１．５：１である。
ＩＩＩａとＩＩとの縮合は、一般的に、０℃から約１２０℃までの温度で実施される。いくつかの実施形態では、反応は、３０℃から約１００℃までの温度で実施される。さらに他の実施形態では、反応は、５０℃から約９０℃までの温度で実施される。さらに他の実施形態では、反応は、６５℃から約７５℃までの温度で実施される。
本発明の方法で有用な式ＩＩの化合物の特定の実施形態の次となる、式ＩＩｂ、ＩＩｄ、ＩＩｅ及びＩＩｆの化合物は、式ＩＶｂ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、ＩＶｆそれぞれの縮合製品を製造するために特に有用である。
いくつかの実施形態にかかわらず、従来の発展させた方法は、式ＩＶの化合物（単数又は複数）を単離するために使用可能であるが、化合物が、直接維持され得る。典型的な方法において、化合物ＩＶは、反応混合物を冷却し、水で混合物を希釈し、そして濾過して得られた固体生成物（ＩＶ）を収集することによって単離される。
第２の態様において、本発明は、式ＩＩｂの化合物：
を製造するための方法を提供する。
本方法は、式ＩＩａの化合物：
と、アセトニド形成試薬、例えば、２，２−ジメトキシプロパン（ＤＭＯＰ）、アセトン、２−メトキシプロペン又はそれらの組み合わせ、とを、ＨＣｌＯ4、ＨＣｌ、ＴｆＯＨ、ＤＬ−１０−カンファースルホン酸及びＨ2ＳＯ4から選択される酸の存在下で、接触させることを含む。
一般に、反応は、アデノシン出発物質に関して、アセトニド形成試薬の過剰量を用いて実施される。反応は、例えば、アデノシン出発物質に関してアセトニド形成試薬の約２〜約５００当量用いて実施することができる。反応は、約１０〜約２００当量、又は約２０〜約１００当量のアセトニド形成試薬を用いて実施することができる。反応は、約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、又は１００当量のアセトニド形成試薬を用いて実施することができる。
反応混合物は、典型的には、アデノシン出発物質、アセトニド形成試薬、及び触媒量の酸で本質的には構成されている。当業者は、必要ばある場合、適切に試薬を可溶化するために適切な共溶媒が使用され得ることが理解されるであろう。適切な共溶媒の例としては、これらに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ν，Νジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及びＮ−メチル２−ピロリドンが含まれる。
一般に、アデノシン出発物質とアセトニド形成試薬との反応は、０℃から約５０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、反応は、４℃〜約４０℃の温度で実施される。さらに他の実施形態では、反応は、２０°Ｃ〜約３０°Ｃの温度で実施される。さらに他の実施形態では、反応は約２５℃である。
ＩＶ．実施例
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するために提示される。しかしながら、本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態に限定されるものではない。
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するために提示される。しかしながら、本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態に限定されるものではない。
実施例１．式ＩＩａの化合物を用いた２−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アデノシンの製造
Ｎ2(g)の下、２−クロロアデノシン（５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、メチルピラゾール−４−カルボキサミド（３．１１ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、固体ｔ−ＢｕＯＫ（２．７９ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）を１０時間７０℃で攪拌した。冷却後、水（８０ｍＬ）を反応混合物に投入し、室温で一晩撹拌した。固体生成物を濾過し、水（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、６時間、５０℃にて真空下で乾燥させ、１６％の収率で８３％の純度でリガデノソンを得た。総転化率は３９％であった。ある不純物の量は１６％であった。ＬＣ−ＭＳ分析は、分子量は、６５５（［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ６５６）を示し、それは、おそらく二量体誘導体、２’−Ｏ−（アデノシン−２−イル）−２−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−アデノシン、及び／又は、３’−Ｏ−（アデノシン−２−イル）−２−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−アデノシンの１つである。
実施例２ 式ＩＩｂの化合物を用いたリガデノソンの製造
２−クロロ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−アデノシン（ＩＩｂ）は、スキーム２に従って製造した。
２−クロロ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−アデノシン（ＩＩｂ）は、スキーム２に従って製造した。
Ｎ2(g)の下、２−クロロアデノシン（ＩＩａ、２０ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（ＤＭＯＰ、６０ｍＬ）及びＨＣｌＯ4水溶液（７０％ｗｔ、３ｍＬ）を室温にて８時間攪拌した。反応混合物のｐＨを、ゆっくりとＮａＨＣＯ3飽和水溶液（約１２０ｍＬ）で、７〜９へと調整した。２時間氷浴中で撹拌した後、混合物を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、６時間、５０℃にて真空下で乾燥させ、８８％の収率で９９％の純度を有する式ＩＩｂの化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、δ７．８７（ｓ、２Ｈ）、δ６．０６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、δ５．２８（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、δ５．０８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、δ４．９４（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、δ４．２１（ｍ、１Ｈ）、δ３．５４（ｍ、２Ｈ）、δ１．５４（ｓ、３Ｈ）δ１．３３（ｓ、３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５７．３、１５３．６、１５０．４、１４０．４、１１８．６、１１３．６、８９．８、８７．２、８３．９、８１．７、６２．０、２７．５、２５．７。
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−２−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−アデノシン（ＩＶｂ）は、スキーム３に沿って製造した。
Ｎ2(g)の下、式ＩＩｂの化合物（５０ｇ、１４６．３ｍｍｏｌ）、メチルピラゾール−４−カルボキサミド（ＩＩＩａ、２７．４５ｇ、２１９．５ｍｍｏｌ）、固体ｔ−ＢｕＯＫ（２４．６ｇ、２１９．５ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（４００ｍＬ）を６０〜８０℃で加熱し、８時間攪拌した。室温まで冷却後、水（８００ｍＬ）を添加し、２〜５時間室温で撹拌して、沈殿させた。固体生成物を濾過し、水で２回洗浄し（５０ｍＬ×２）、６時間、５０℃にて真空下で乾燥させ、７７％の収率で９９％の純度を有する式ＩＶｂの化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、δ８．３６（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、δ７．８１（ｓ、２Ｈ）、δ６．２０（ｓ、１Ｈ）、δ４．９０−５．４５（ｍ、３Ｈ）、δ４．２１（ｑ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、δ３．５７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）δ２．７７（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）、δ１．５７（ｓ、３Ｈ）、δ１．３３（ｓ、３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６２．２、１５６．９、１５１．０、１５０．２、１４１．５、１４０．６、１３０．１、１２０．７、１１８．２、１１３．６、８９．１、８７．４、８４．０、８１．７、６２．１、２７．６、２６．０、２５．８。
リガデノソンは、スキーム４に従って製造した。
Ｎ2(g)の下、式ＩＶｂの化合物（５７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、エタノール（４２７．５ｍＬ）、及び水（４２７．５ｍＬ）及びＨＣｌＯ4水溶液（７０％ｗｔ、２８．５ｍＬ）を室温で８時間攪拌した。反応終了後、反応混合物のｐＨを、２Ｎ ＮａＯＨで７〜９に調整した。反応混合物は、室温で５時間撹拌して沈殿させた。固体生成物を濾過し、二回水で洗浄し（９０ｍＬ×２）、６時間、５０℃にて真空下で乾燥させ、９６％の収率で９９％の純度でリガデノソンを得た。
実施例３．式ＩＩｄの化合物を用いたリガデノソンの製造
スキーム５に従って２−クロロ−２’，３’−０−シクロヘキシリデン−アデノシン（ＩＩｄ）を製造した。
スキーム５に従って２−クロロ−２’，３’−０−シクロヘキシリデン−アデノシン（ＩＩｄ）を製造した。
Ｎ2(g)の下、２−クロロアデノシン（ＩＩａ、５ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン（５０ｍＬ）及びＨＣＩＯ4（７０％ｗｔ、０．７５ｍＬ）を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をゆっくりとｐＨを７〜９に６Ｎ ＫＯＨ（３ｍＬ）で調整し、水（１００ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）は水相を２回抽出するために使用された。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。単離した乾燥した有機相を、乾燥するまで５０℃の真空下で蒸発させた。残留物はシリコンカラムに通し、５１％の収率で９９％の純度を有する式ＩＩｄの化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．８２（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｄｄ、Ｊ＝５．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｄｔ、Ｊ＝１２．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．７４（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、１．９１−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．３６（ｍ、２Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１５６．３、１５４．０、１４９．７、１４０．８、１２０．０、１１５．０、９４．１、８６．１、８２．５、８１．０、６３．４、３７．５、３４．５、２４．９、２４．１、２３．５。
スキーム６に従って、２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−２−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−アデノシン（ＩＶｄ）を製造した。
Ｎ2(g)の下、式ＩＩｄの化合物（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、メチルピラゾール−４−カルボキサミド ＩＩＩａ（１．０１ｇ、８ｍｍｏｌ）、固体ΚΟΗ（０．４５ｇ、８ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）を５０〜７０℃に加熱し、１９時間攪拌した。室温に冷却後、水（３６ｍＬ）を添加し、２〜５時間室温で撹拌し、沈殿を得た。固体生成物を濾過し、水で２回洗浄し（６ｍＬ×２）、６時間、５０℃にて真空下で乾燥させ、７６％の収率で９２％の純度を有する式ＩＶｄの化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、δ８．３４（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、δ８．０９δ（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．８０（ｓ、２Ｈ）、δ６．１９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、δ５．３９（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、δ５．０９（ｄｄ、Ｊ＝２．８、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、δ５．００（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、δ４．２０（ｍ、１Ｈ）、δ３．５６（ｍ、２Ｈ）、δ２．７６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、δ１．８０（ｍ、２Ｈ）、δ１．６０（ｍ、４Ｈ）、δ１．５１（ｍ、２Ｈ）、δ１．３８（ｍ、２Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６２．２、１５６．９、１５１．０、１５０．２、１４１．５、１４０．７、１３０．１、１２０．７、１１８．３、１１４．１、８９．２、８７．２、８３．６、８１．３、６２．１、３７．１、３４．８、２６．０、２４．９、２４．２、２３．８。
リガデノソンは、スキーム７に従って製造した。
Ｎ2(g)の下、式ＩＶｄの化合物（１ｇ、２ｍｍｏｌ）、エタノール（７．５ｍＬ）、及び水（７．５ｍＬ）及び水溶性ＨＣＩＯ4（７０％ｗｔ、０．５ｍＬ）を室温で１５時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物のｐＨを２Ｎ ＮａＯＨで７〜９に調整した。反応混合物は、室温で１時間撹拌し、沈殿を得た。固体生成物を濾過し、水で２回洗浄し（１０ｍＬ×２）、６時間、５０℃にて真空下で乾燥させ、７４％の収率で９９％の純度でリガデノソンを得た。
実施例４．式ＩＩｅの化合物を用いたリガデノソンの製造
２−クロロ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−（２−メトキシ−プロパン−２−イル）−アデノシン（ＩＩｅ）は、スキーム８に従って製造した。
２−クロロ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−（２−メトキシ−プロパン−２−イル）−アデノシン（ＩＩｅ）は、スキーム８に従って製造した。
Ｎ2(g)の下、式ＩＩｂの化合物（５ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（ＤＭＯＰ、２５ｍＬ）及びＴｆＯＨ（０．２８ｇ）を３時間、還流温度で撹拌した。反応物をＥｔ3Ｎ（１ｍＬ）を用いて急冷し、乾燥するまで５０℃の真空下で蒸発させた。残渣を、１：１（ｖ／ｖ）比の酢酸エチル／トルエン（２０ｍＬ）に懸濁した。単離された沈殿物をシリコンカラムに通し、３５％の収率で９８％の純度を有するＩＩｅを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｄｄ、Ｊ＝６．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄｄ、Ｊ＝６．１、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｔｄ、Ｊ＝５．２、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５７．３、１５３．６、１５０．３、１４０．６、１１８．６、１１３．６、１００．１、８９．８、８６．０、８４．０、８２．０、６１．３、４８．３、２７．５、２５．７、２４．５、２４．４。
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−２−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−５’−Ｏ−（２−メトキシル−プロパン−２−イル）−アデノシン（ＩＶｅ）をスキーム９に従って製造した。
Ｎ2(g)の下、式ＩＩｅの化合物（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、メチルピラゾール−４−カルボキサミド３（０．５ｇ、４ｍｍｏｌ）、固体ΚΟΗ（０．２５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（８ｍＬ）を５時間７０℃で加熱した。室温に冷却後、水（１６ｍＬ）を混合物に投入し、混合物のｐＨを、濃ＨＣｌで７〜９に調整した。次いで、混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリコンカラムに通し、９０％の純度を有する１．５ｇの式ＩＶｅ粗生成物を得た。この粗生成物を精製することなく次の工程に直接使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ、交換可能）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｂｓ、１Ｈ、交換可能）、６．２４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｄｄ、Ｊ＝２．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝４．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄｄ、Ｊ＝５．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｄ、３Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｓ、６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６２．２、１５６．９、１５１．０、１５０．０、１４１．５、１４０．８、１３０．１、１２０．７、１１８．３、１１３．６、１００．１、８９．２、８６．３、８４．１、８２．０、６１．５、４８．２、２７．５、２６．０、２５．８、２４．４（２Ｃ）。
リガデノソンは、スキーム１０に従って製造した。
Ｎ2(g)の下、工程２の式ＩＶｅの化合物（１．５ｇ、３ｍｍｏｌ）、エタノール（１２ｍＬ）、及び水（１２ｍＬ）及びＨＣＩＯ4水溶液（７０％ｗｔ、０．５ｍＬ）を１５時間室温で撹拌した。反応が完了した後、反応混合物のｐＨを２Ｎ ＮａＯＨで７〜９に調整した。反応混合物は、室温で１時間撹拌し、沈殿を得た。固体生成物を濾過し、二回水で洗浄し（１０ｍＬ×２）、６時間、５０℃にて真空下で乾燥させ、ＩＩｅから６０％の収率で９８％の純度のリガデノソンを得た。
実施例５．式ＩＩｆの化合物を用いたリガデノソンの製造
２−クロロ−２’，３’−Ｏ−ベンジリデン−アデノシン（ＩＩｆ）をスキーム１１に従って製造した。
２−クロロ−２’，３’−Ｏ−ベンジリデン−アデノシン（ＩＩｆ）をスキーム１１に従って製造した。
Ｎ2(g)の下、２−クロロアデノシン（ＩＩａ、５ｇ、２６．５３ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（８０ｍＬ）及びＨＣＩＯ4（７０％ｗｔ、３ｍＬ）を室温で一晩撹拌し、その後、ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨを７〜８に中和した。混合物を３回ＤＣＭで抽出した。混合した有機相を飽和Ｎａ2ＳＯ4で洗浄してベンズアルデヒドを除去し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。単離された有機相を４０℃の真空下で蒸発し、黄色油状の残差を得た。その後、ｎ−ヘプタンを充填して、懸濁液を得た。濾過後、濾過ケーキを二回ｎ−ヘプタンで洗浄し、その後、４０℃で乾燥させ、４８．７％の正味収率でＩＩｆ（２つの異性体のＨＰＬＣ純度は４０．７％及び５０．４％であった）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｂｓ、４Ｈ）、７．６１−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ、６Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、５．４６（ｄｄ、Ｊ＝６．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｄｄ、Ｊ＝６．５、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−５．０４（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｔｄ、Ｊ＝５．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｔｄ、Ｊ＝５．３、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｔｄ、Ｊ＝５．２、３．３Ｈｚ、２Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１５７．３、１５３．７、１５３．６、１５０．４、１４０．６、１４０．４、１３６．６、１３６．５、１３５．１、１３０．３、１３０．２、１３０．０、１２９．７、１２９．６、１２９．０、１２８．９、１２８．８、１２７．５、１２７．４、１１８．６、１１８．５、１０７．０、１０３．５、８９．８、８８．３、８７．１、８５．０、８４．６、８３．６、８３．１、８１．１、６１．９。
２’，３’−Ｏ−ベンジリデン−２−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−アデノシン（ＩＶｆ）をスキーム１２に従って製造した。
Ｎ2(g)の下、２−クロロ−２’，３’−Ｏ−ベンジリデン−アデノシン（ＩＩｆ、４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、メチルピラゾール−４−カルボキサミド ＩＩＩａ（１．９２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、固体ＫＯＨ（０．８８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（３２ｍＬ）を７．５時間７０℃で加熱した。次いで、混合物を５５℃にて真空下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を室温にてアセトン（１００ｍＬ）に溶解した。ＤＣＭ（８０ｍＬ）を懸濁液に充填した。固体を濾過で単離し、７５．７％の収率で８６．７％の純度を有するＩＶｆを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７０（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．９６５（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４０（ｓ、１Ｈ）、８．４３７（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、Ｊ＝１．８、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｂｓ、４Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ、３Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、５．５６（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｄｄ、Ｊ＝６．２、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄ、Ｊ＝６．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｂｓ、２Ｈ）、４．３８（ｔｄ、Ｊ＝５．３、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、Ｊ＝９．４、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１５７．０、１５１．０、１５０．２、１５０．１、１４１．５、１４０．８、１３６．７、１３０．３、１３０．２、１２９．０、１２８．８、１２７．４、１２７．３、１２０．７、１１８．４、１１８．３、１１８．２、１０７．０、１０３．５、８９．１、８８．４、８７．４、８５．３、８４．８、８３．６、８３．０、８１．４、６２．１、６２．０、２６．０、２５．９。
リガデノソンの製造。Ｎ2(g)の下、式ＩＶｆの化合物（３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、エタノール（２２．５ｍＬ）、及び水（２２．５ｍＬ）及びＨＣＩＯ4水溶液（７０％ｗｔ、１．３２ｍＬ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物のｐＨを、６Ｎ ＫＯＨで７〜９に調製した。反応混合物を４時間室温で攪拌して沈殿を得た。固体生成物を濾過し、二回水で洗浄し（１０ｍＬ×２）、６時間、５０℃にて真空下で乾燥させ、１９．２％正味収率にて９．２５％アッセイを有するリガデノソンを得た。
実施例６．リガデノソンの精製
粗製リガデノソン（１０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、エタノール（３００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）を、均一な溶液となるように８０℃で加熱した。溶液を濾過して、固体の残留物を除去した。均一溶液は、曇り点（ｃｏｌｄ ｐｏｉｎｔ）に達するまで１０℃／ｈの速度で冷却した。結晶が形成された時に、混合物を２時間この温度に保持し、次いで、混合物を２０〜３０℃までゆっくりと冷却を続け、約２時間この温度に保持した。固体生成物を濾過し、エタノール／水（１／１、ｖ／ｖ）で二回洗浄し、４〜６時間、真空下で５０℃にて乾燥し、＞９０％の正味の収率で９９．９％の純度を有する純粋リガデノソンを得た。
粗製リガデノソン（１０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、エタノール（３００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）を、均一な溶液となるように８０℃で加熱した。溶液を濾過して、固体の残留物を除去した。均一溶液は、曇り点（ｃｏｌｄ ｐｏｉｎｔ）に達するまで１０℃／ｈの速度で冷却した。結晶が形成された時に、混合物を２時間この温度に保持し、次いで、混合物を２０〜３０℃までゆっくりと冷却を続け、約２時間この温度に保持した。固体生成物を濾過し、エタノール／水（１／１、ｖ／ｖ）で二回洗浄し、４〜６時間、真空下で５０℃にて乾燥し、＞９０％の正味の収率で９９．９％の純度を有する純粋リガデノソンを得た。
実施例１〜５の結果を表１にまとめる。
表１によると、かなりの量の二量体不純物の形成に起因して、リガデノソンは、任意のヒドロキル保護無しでは、低収率（１６％）であった。国際公開第２０１２／１４９１６号は、金属触媒の存在下でリガデノソンを生成するために保護されていない２−フルオロアデノシンを利用した。しかしながら、最終的なリガデノソンから有毒金属汚染を除去するために逆相クロマトグラフィーが必要であり、そのため、最終段階の収率はわずか４４％である。対照的に、本発明の中間体は、カラムクロマトグラフィーを用いることなく、沈殿及び濾過を介して容易に良好な収率を提供することが可能であり、ヒドロキシル基の保護を有する二量体不純物を形成しなかった。
表１に示す結果のように、全合成の最高収率は、２，２−ジメトキシプロパン（ＤＭＯＰ）の保護を用いた場合に得ることが出来た。
実施例７．酸としてＨＣｌ水溶液を適用することによる、２−クロロ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−アデノシン（ＩＩｂ）の製造
Ｎ2(g)の下、２−クロロアデノシン（ＩＩａ、２ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（ＤＭＯＰ、３０ｍＬ）及びＨＣｌ水溶液（３６％ｗｔ、０．６ｍＬ）を２４時間室温で攪拌した。反応混合物のｐＨをゆっくりと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で７〜９に調整した。水相を抽出するために３回ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）を使用した。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄した後、５０℃の真空下で蒸発させ、４６％の収率で９０％の純度を有する化合物式ＩＩｂを得た。
Ｎ2(g)の下、２−クロロアデノシン（ＩＩａ、２ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（ＤＭＯＰ、３０ｍＬ）及びＨＣｌ水溶液（３６％ｗｔ、０．６ｍＬ）を２４時間室温で攪拌した。反応混合物のｐＨをゆっくりと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で７〜９に調整した。水相を抽出するために３回ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）を使用した。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄した後、５０℃の真空下で蒸発させ、４６％の収率で９０％の純度を有する化合物式ＩＩｂを得た。
実施例８．酸としてＤＬ−１０−カンファースルホン酸を適用することによる、２−クロロ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−アデノシン（ＩＩｂ）の製造
Ｎ2(g)の下、２−クロロアデノシン（ＩＩａ、２ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（ＤＭＯＰ、３０ｍＬ）及びＤＬ−１０−カンファースルホン酸（ＣＳＡ、１．５４ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を室温で２０時間撹拌した。反応混合物のｐＨをゆっくりと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で７〜９に調整した。水相を抽出するために３回ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）を使用した。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで５０℃の真空下で乾燥させた。ＥｔＯＨ水溶液（５０％ｗｔ、１０ｍＬ）を残余に投入して、懸濁液を得た。混合物を濾過し、乾燥させ、５６％の正味収率で純度７７％の式ＩＩｂの化合物（純度２２％の式ＩＩｅを含む）を得た。
Ｎ2(g)の下、２−クロロアデノシン（ＩＩａ、２ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（ＤＭＯＰ、３０ｍＬ）及びＤＬ−１０−カンファースルホン酸（ＣＳＡ、１．５４ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を室温で２０時間撹拌した。反応混合物のｐＨをゆっくりと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で７〜９に調整した。水相を抽出するために３回ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）を使用した。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで５０℃の真空下で乾燥させた。ＥｔＯＨ水溶液（５０％ｗｔ、１０ｍＬ）を残余に投入して、懸濁液を得た。混合物を濾過し、乾燥させ、５６％の正味収率で純度７７％の式ＩＩｂの化合物（純度２２％の式ＩＩｅを含む）を得た。
実施例９．酸として濃硫酸を適用することによる、２−クロロ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−アデノシン（ＩＩｂ）の製造
Ｎ2(g)の下、２−クロロアデノシン（ＩＩａ、１０ｇ、３３．１５ｍｍｏｌ）、アセトン（２００ｍＬ）及び濃Ｈ2ＳＯ4（９８％ｗｔ、５ｍＬ）を室温で２時間撹拌した。反応混合物のｐＨをゆっくりと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で７〜９に調整した。水相を抽出するためにＤＣＭ（２００ｍＬ×２）を二回使用した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。単離された乾燥した有機相を５０℃にて真空下で蒸発させて、懸濁液を得た。混合物を濾過し乾燥させ、８２％の収率で９９％の純度を有する式ＩＩｂの化合物を得た。
Ｎ2(g)の下、２−クロロアデノシン（ＩＩａ、１０ｇ、３３．１５ｍｍｏｌ）、アセトン（２００ｍＬ）及び濃Ｈ2ＳＯ4（９８％ｗｔ、５ｍＬ）を室温で２時間撹拌した。反応混合物のｐＨをゆっくりと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で７〜９に調整した。水相を抽出するためにＤＣＭ（２００ｍＬ×２）を二回使用した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。単離された乾燥した有機相を５０℃にて真空下で蒸発させて、懸濁液を得た。混合物を濾過し乾燥させ、８２％の収率で９９％の純度を有する式ＩＩｂの化合物を得た。
実施例７〜９及び実施例２の工程１は、式ＩＩｂの化合物の製造に関連している。結果を表２にまとめる。
以上の結果の観点において、収率及び純度の最適な組み合わせは、ＨＣｌＯ4又はＨ2Ｓ０4のいずれかを用いた場合に提供される。
前述の発明は、理解を明確にする目的のために例示及び実施例によっていくつか詳細に記載しているが、当業者は、特定の変更及び改変が、添付の特許請求の範囲内で実施され得ることを理解するであろう。また、各文献が個別に参照により組み込まれたかのように、本明細書で提供される各参照は同程度にその全体が参考として援用される。本出願と本明細書中に提供される参照との間に矛盾が存在する場合、本出願が支配するものとする。
Claims (9)
- 式Ｉ：
（ａ）式ＩＩの化合物：
（ｂ）前記式ＩＶの化合物を前記式Ｉの化合物へ変換すること、を含む方法であり、
ここで、
Ｘが、脱離基であり、
Ｒ２及びＲ３が、独立して選択されるヒドロキシ保護基であり、又は、Ｒ２及びＲ３がジヒドロキシ保護基を形成するためにまとめられているものであり、並びに、
Ｒ４が、水素及びヒドロキシ保護基からなる群から選択される、方法。 - 前記脱離基が、ハロゲンである、請求項１に記載の方法。
- Ｒ２及びＲ３が、エタン−１，１−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、フェニルメタンジイル、ジフェニルメタンジイル、テトラメチレン又はペンタメチレンを形成するためにまとめられている、請求項１に記載の方法。
- Ｒ２及びＲ３が、プロパン−２，２−ジイルを形成するためにまとめられている、請求項３に記載の方法。
- 前記式ＩＩの化合物が：
- 式ＩＩｂの化合物
式ＩＩａの化合物
- 前記酸が、ＨＣｌＯ４、ＨＣｌ、ＤＬ−１０−カンファースルホン酸又はＨ２ＳＯ４である、請求項６に記載の方法。
- 前記酸が、ＨＣｌＯ４である、請求項７に記載の方法。
- 式ＩＶが、式ＩＶｂの化合物：
Applications Claiming Priority (1)
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Citations (8)
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|---|---|---|---|---|
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| JP2008516938A (ja) * | 2004-10-15 | 2008-05-22 | アストラゼネカ アクチボラグ | 置換アデニンとその使用 |
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| BORCHERDING, D. R. ET AL.: "The synthesis and biological activity of a highly selective adenosine A2a receptor agonist", NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES, vol. 18(10), JPN6017028046, 1999, pages 2175 - 2191, ISSN: 0003610219 * |
| VENKATA P. PALLE ET AL.: "Structure-Affinity Relationships of the Affinity of 2-Pyrazolyl Adenosine Analogues for the Adenosin", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 12, no. 20, JPN6012036311, 2002, pages 2935 - 2939, XP085060909, ISSN: 0003610220, DOI: 10.1016/S0960-894X(02)00609-1 * |
| 新実験化学講座14 有機化合物の合成と反応V, JPN6017028042, 1978, pages 2505 - 2509, ISSN: 0003764857 * |
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