JP2005132776A - ２’，３’−アンヒドロアデノシン化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 ２’，３’−アンヒドロアデノシン化合物を簡便かつ安価に製造する方法を提供すること。
【解決手段】 ９−（３’，５’−Ｏ−スルフィニル−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニン化合物を、非プロトン性有機溶媒中で弱塩基と加熱して２’，３’−アンヒドロアデノシン化合物を得る、２’，３’−アンヒドロアデノシン化合物の製造方法。
【選択図】 なし

Description

本発明は、２’，３’−アンヒドロアデノシン化合物の製造方法に関する。

下記一般式（Ａ）で表される２’，３’−アンヒドロアデノシン化合物は、種々のアデノシン系核酸化合物の合成原料として使用されている。特に、ウィルス等のＲＮＡ合成阻害剤である３’−デオキシアデノシン（Cordycepin）や、タンパク合成阻害剤として作用する抗生物質であるピューロマイシンの合成原料として有用である。

また、２’，３’−アンヒドロアデノシン化合物の製造方法としては、アデノシンを原料として使用する方法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。
M. J. Robins, R. W. Miles, M. C. Samano, R. L. Kaspar, J. Org. Chem., 2001, 66, 8204-8210

しかしながら、上記非特許文献１に記載の方法においては、高価な試薬である１−ブロモカルボニル−１−メチルエチルアセテートの使用が不可欠であるために、得られる２’，３’−アンヒドロアデノシン化合物が高価になるという問題点がある。したがって、２’，３’−アンヒドロアデノシン化合物を安価に製造可能とする方法の創製が望まれている。

本発明は、かかる従来の問題点に鑑みてなされたものであり、２’，３’−アンヒドロアデノシン化合物を簡便かつ安価に製造する方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、９−（３’，５’−Ｏ−スルフィニル−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニン化合物を出発物質として用いることにより、２’，３’−アンヒドロアデノシン化合物を簡便かつ安価に製造することができることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明の２’，３’−アンヒドロアデノシン化合物の製造方法は、下記一般式（１）で表される９−（３’，５’−Ｏ−スルフィニル−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニン化合物を、非プロトン性有機溶媒中で弱塩基と加熱して下記一般式（２）で表される２’，３’−アンヒドロアデノシン化合物を得ることを特徴とする。

上記製造方法において出発物質として使用するアデニン化合物は、良好な脱離基として作用するスルフィニル基が３’位に結合し、不対電子を有する水酸基が２’位にのみ存在するという構造を有する。このため、３’位において立体選択的かつ位置選択的な反応が可能になり、２’，３’−アンヒドロアデノシン化合物を簡便かつ安価に、しかも収率良く製造することができる。

上記一般式（１）及び（２）中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、複素環基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアラルキル基、アミノ基、チオカルバモイル基、メルカプト基又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５基（Ｒ^５はフェニル基又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）、Ｘはプロトン酸、ｎは０又は１、をそれぞれ示す。

なお、上記一般式（２）において、ＸはＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、ＣＨ_３ＣＯＯＨ，ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ等のプロトン酸（Ｘは、ＨＣｌ、ＨＢｒが好ましい。）を示す。また、ｎは０又は１を示し、例えば、ｎが０である場合における一般式（２）で表される２’，３’−アンヒドロアデノシン化合物は下記一般式（２ａ）で表され、ｎが１であり、かつＸがＨＣｌである場合における一般式（２）で表される２’，３’−アンヒドロアデノシン化合物は下記一般式（２ｂ）で表される。

本発明によれば、２’，３’−アンヒドロアデノシン化合物を簡便かつ安価に製造する方法を提供することができる。

以下、本発明に係る２’，３’−アンヒドロアデノシン化合物の製造方法について説明する。

本発明の２’，３’−アンヒドロアデノシン化合物の製造方法は、下記一般式（１）で表される９−（３’，５’−Ｏ−スルフィニル−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニン化合物（以下、「アデニン化合物（１）」という。）を、非プロトン性有機溶媒中で弱塩基と加熱して下記一般式（２）で表される２’，３’−アンヒドロアデノシン化合物（以下、「アンヒドロアデノシン化合物（２）」という。）を得るものである。

上記製造方法においては、上記反応スキームに示すように、アデニン化合物（１）の水酸基の不対電子が、３’位のαサイドから求核攻撃して３’，５’−Ｏ−スルフィニル基を脱離させる。そして、このような立体選択的かつ位置選択的な反応によりアンヒドロアデノシン化合物（２）が得られる。

非プロトン性有機溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアミノイミダゾール（ＤＭＩ）、エチレングリコールジメチルエーテル等が挙げられる。これらの有機溶媒の中では、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が好ましい。なお、反応選択性を向上させるために、これらの有機溶媒中に含まれる水分量は少ない方が望ましい。

また、弱塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等を用いることができる。これらの弱塩基の中では、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムが好ましい。弱塩基の使用量は、アデニン化合物（１）に対して当量以上、好ましくは２．２倍当量である。

加熱条件は、例えば、４０〜１２０℃であり、好ましくは８０〜１１０℃である。なお、アンヒドロアデノシン化合物（２）は、エタノール等のアルコール系溶媒を用いた再結晶操作のみで容易に取り出し及び精製が可能である。また、必要に応じてカラムクロマトグラフィーと組み合わせて分離操作を行ってもよい。

上記製造方法により、アデニン化合物（１）を出発物質として用いることによりアンヒドロアデノシン化合物（２）を簡便かつ安価に、しかも収率良く製造することができる。例えば、上記一般式（２）におけるＲ^１〜Ｒ^４が水素原子であるアンヒドロアデノシン化合物は、８０％以上の高収率で得ることが可能である。

なお、アンヒドロアデノシン化合物（２）の構造は、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、または質量分析（ＭＳ）などにより確認可能であり、純度は、ＴＬＣ、ＩＲ、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ、融点測定等により測定可能である。

また、上記製造方法において出発物質であるアデニン化合物（１）は、下記一般式（３）で表されるキシロヌクレオシド（以下、「キシロヌクレオシド（３）」という。）に非プロトン性有機溶媒中で塩化チオニルを反応させることにより得ることができる。塩化チオニルの使用量は、キシロヌクレオチド（３）に対して等量以上、好ましくは４倍等量である。また、非プロトン性有機溶媒は、混合溶媒としてもよく、例えば、アセチニトリルとエーテル（例えば、１，３−ジオキソラン）との混合溶媒を使用することができる。

また、キシロヌクレオシド（３）は、Ｄ−キシロースとプリン化合物とをグリコシド結合させて得ることができる。文献（C. Nakayama and M. Saneyoshi, Nucleosides & Nucleotides, 1982, 1, 139-146及びM. S. Motawia, M. Meldal, M. Sofan, P. Stein, E. B. Pedersen, C. Nielsen, 1995, 265-270）の記載に準拠して、Ｄ−キシロース（４）からキシロヌクレオシド（３）を得る反応スキームの概略を以下に示す。

上記反応スキームにおいて、波線で表される結合は五員環で形成される面の上面又は下面に向けて結合が生じていることを意味する。また、ＭｅＯＨはメタノール、Ｂｚ−Ｃｌは塩化ベンゾイル、Ｂｚはベンゾイル基、ＭｅＣＮはアセトニトリル、ＮａＯＭｅはナトリウムメトキシド、をそれぞれ意味する。

このようにキシロヌクレオシド（３）はＤ−キシロース（４）を原料として合成可能であることから、アンヒドロアデノシン化合物（２）はＤ−キシロース（４）を出発物質として上記製造工程を含む製造方法により合成することができる。また、上記製造工程は、出発物質であるＤ−キシロースが安価であり、温和な条件で反応を行うことが可能で、しかも前駆体及び最終生成物は再結晶操作やカラムクロマトグラフィー等で容易に精製することができる。したがって、かかる製造工程を含む製造方法によりアンヒドロアデノシン化合物（２）を製造することにより、合成プロセスが煩雑とならず、簡便且つ安価にアンヒドロアデノシン化合物（２）を提供することができる。

次に、上記一般式（２）で表される２’，３’−アンヒドロアデノシン化合物及び上記一般式（１）で表される９−（３’，５’−Ｏ−スルフィニル−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニン化合物のＲ^１〜Ｒ^４について説明する。

上記一般式（１）及び（２）におけるＲ^１〜Ｒ^４は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、複素環基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基又はハロゲン原子で置換されていてもよいアラルキル基、アミノ基、チオカルバモイル基、メルカプト基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５基である。

ここで、Ｒ^１〜Ｒ^４としてのハロゲン原子、並びに、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びアラルキル基を置換するハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、これらのなかでフッ素原子又はヨウ素原子が好適である。

アルキル基としては、炭素数１〜２０の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルキル基が好ましく、炭素数１〜１２の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルキル基がより好ましく、炭素数１〜６の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルキル基が更に好ましい。好適なアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基が挙げられる。なお、アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよく、トリフルオロメチル基等のフッ素原子で置換されたアルキル基が好ましい。

アルケニル基としては、炭素数２〜２０の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルケニル基が好ましく、炭素数２〜１２の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルケニル基がより好ましく、炭素数２〜６の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルケニル基が更に好ましい。好適なアルケニル基としては、例えば、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基が挙げられる。なお、アルケニル基はハロゲン原子で置換されていてもよく、２−ブロモエテニル基等の臭素原子で置換されたエテニル基が好ましい。

アルキニル基としては、炭素数２〜２０の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルキニル基が好ましく、炭素数２〜１２の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルキニル基がより好ましく、炭素数２〜６の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルキニル基が更に好ましい。好適なアルキニル基としては、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基が挙げられる。なお、アルキニル基はハロゲン原子で置換されていてもよく、フッ素原子又は臭素原子で置換されたエチニル基が挙げられる。

複素環基とは、複素環式化合物から水素原子１個を除いた１価の基を意味し、例えば、フラン、チオフェン、オキサゾール、イミダゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン等の複素単環式化合物から水素原子１個を除いた１価の基、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、ジベンゾフラン、カルバゾール、プリン等の縮合複素環式化合物から水素原子１個を除いた１価の基が挙げられる。

アリール基とは、芳香族炭化水素から水素原子１個を除いた１価の基を意味し、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニリル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等が挙げられる。なお、アリール基はハロゲン原子で置換されていてもよく、例えば、ｐ位がフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基、３，４位が塩素原子で置換されたフェニル基、ｍ位がトリフルオロメチル基で置換されたフェニル基が挙げられる。

アラルキル基とは、アリール基にアルキル基が結合した１価の基を意味し、ベンジル基、フェニルエチル基、α−メチルフェニル基、１−メチル−１−フェニルエチル基、ジフェニルメチル基等が挙げられる。なお、アラルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよく、例えば、芳香環の３，４位が塩素原子で置換されたベンジル基が挙げられる。

−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５基を構成するＲ^５は、フェニル基又は炭素数１〜６のアルキル基である。Ｒ^５としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、フェニル基等が好適である。

Ｒ^１としては水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ベンジル基、フェニル基又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５基が好適であり、Ｒ^２としては水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ベンジル基、フェニル基又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５基であることが好ましい。また、Ｒ^３としては水素、アミノ基、チオカルバモイル基、メルカプト基、ハロゲン原子又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５基が好適であり、Ｒ^４としては水素原子又はハロゲン原子が好ましい。

また、Ｒ^１〜Ｒ^４の好適な組み合わせとしては、表１に示すＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４を任意に選択して組み合わせることが可能であるが、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が水素原子である化合物、並びにＲ^１及びＲ^２がメチル基であり、Ｒ^３及びＲ^４が水素原子である化合物がより好ましい。

また、アンヒドロアデノシン化合物（２）は、エポキシ開環反応により容易に３’−デオキシアデノシン化合物（５）を与えることができる。

したがって、アデノシン核酸誘導体製造の原料、ＲＮＡ合成阻害剤である３’−デオキシアデノシン、タンパク合成阻害剤として作用する抗生物質であるピューロマイシンの合成原料等として有用なアンヒドロアデノシン化合物（２）を簡便かつ安価に提供することが可能になる。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

（製造例）
９−（３’，５’−Ｏ−スルフィニル−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニンの製造
９−（β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニン（２．６７ｇ、１０．０ｍＭｏｌ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）と１，３−ジオキソラン（４ｍｌ）とピリジン（２．３７ｇ、３０ｍＭｏｌ）を混合した溶液中に塩化チオニル（３．５７ｇ、３０ｍＭｏｌ）を加え、２５℃で４時間撹拌した。反応溶液に重炭酸ナトリウム（１０．１ｇ）と水（４６ｍＬ）とを加え、酢酸エチル（４６ｍＬ）で２回抽出した。溶媒を減圧留去して、得られた粗生成物を４−メチル−２−ペンタノンで再結晶精製し、減圧乾燥することにより９−（３’，５’−Ｏ−スルフィニル−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニンの白色粉末を２．６２ｇ（収率８３．４％）得た。

融点（Ｍｐ）、^１Ｈ−ＮＭＲ及び質量分析の測定結果を以下に示す。
Ｍｐ（4-methyl-2-pentanone）：２２９℃、
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，ｐｐｍ）：δ８．２２(s,1H,2-H)、８．２０(s,1H,8-H)、７．３７(bs,2H,NH₂)、６．４８(d,1H,J=4.0Hz,OH)、６．０９(bs,1H,H-1’)、４．９８(dd,1H,J=13.3Hz and 1.9Hz,H-4’)、４．８７(d,1H,J=2.4Hz,H-3’)、４．６３(d,1H,J=2.8Hz,H-2’)、４．５１(d,1H,J=1.8Hz,H-5’)、４．３６(d,1H,J=13.1Hz,H-5’)、
ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：３１４（[M+H]⁺）（１００）、１６５（１５）、１２０（３５）、８９（５６）、７７（５９）。

（実施例１）
２’，３’−アンヒドロアデノシンの製造
９−（３’，５’−Ｏ−スルフィニル−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニン（１．５７ｇ、５ｍＭｏｌ）と重炭酸ナトリウム（１．８９ｇ、２２．５ｍＭｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に加え、１１０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、不溶物を濾過で除き、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をエタノールで再結晶精製し、減圧乾燥することにより２’，３’−アンヒドロアデノシンの白色結晶を１．００ｇ（収率８０．３％）得た。

Claims (4)

1. 下記一般式（１）で表される９−（３’，５’−Ｏ−スルフィニル−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニン化合物を、非プロトン性有機溶媒中で弱塩基と加熱して下記一般式（２）で表される２’，３’−アンヒドロアデノシン化合物を得る、２’，３’−アンヒドロアデノシン化合物の製造方法。
   

   

   

   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、複素環基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアラルキル基、アミノ基、チオカルバモイル基、メルカプト基又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５基（Ｒ^５はフェニル基又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）、Ｘはプロトン酸、ｎは０又は１、をそれぞれ示す。］
2. Ｒ^１及び／又はＲ^２が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ベンジル基、フェニル基及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５基からなる群より選ばれる基（Ｒ^５はフェニル基又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）であることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
3. Ｒ^３が水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、チオカルバモイル基、メルカプト基及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５基からなる群より選ばれる基（Ｒ^５はフェニル基又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）であることを特徴とする請求項１又は２記載の製造方法。
4. Ｒ^４が水素原子及びハロゲン原子からなる群より選ばれる基であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。