JP2008174524A - リボ核酸化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】リボースの２’位の水酸基に、２−シアノエトキシメチル（ＣＥＭ）基を選択的かつ効率的に導入できるリボ核酸化合物の製造方法を提供。
【解決手段】次の一般式（３）で表されるリボ核酸化合物を製造する方法において、ヨウ素と酸の存在下、次の一般式（１）で表されるリボ核酸化合物に次の一般式（２）で表されるモノチオアセタール化合物を反応させることによって、次の一般式（３）で表されるリボ核酸化合物を製造する。
式（１）、（２）及び（３）中、Ｂは保護基を有しない核酸塩基又はその修飾体を表し、ＷＧは電子吸引性基を表し、Ｒ１はアルキル又はアリールを表し、Ａはケイ素置換基を表す。
【選択図】なし
【解決手段】次の一般式（３）で表されるリボ核酸化合物を製造する方法において、ヨウ素と酸の存在下、次の一般式（１）で表されるリボ核酸化合物に次の一般式（２）で表されるモノチオアセタール化合物を反応させることによって、次の一般式（３）で表されるリボ核酸化合物を製造する。
式（１）、（２）及び（３）中、Ｂは保護基を有しない核酸塩基又はその修飾体を表し、ＷＧは電子吸引性基を表し、Ｒ１はアルキル又はアリールを表し、Ａはケイ素置換基を表す。
【選択図】なし
Description
本発明は、３’位の水酸基と５’位の水酸基がケイ素置換基で保護され、核酸塩基部のアミノ基又はヒドロキシ基が保護されていないリボ核酸化合物において、リボースの２’位の水酸基に、例えば、２−シアノエトキシメチル（ＣＥＭ）基を選択的かつ効率的に導入できるリボ核酸化合物の製造方法に関するものである。
オリゴリボ核酸（オリゴＲＮＡ）は、遺伝子解析のＲＮＡプローブ、ＲＮＡ医薬品素材（アンチセンスＲＮＡ、リボザイム、ＲＮＡｉを利用した遺伝子発現制御）、人工酵素、アプタマーとして有用である。
オリゴＲＮＡの製造方法としては、ホスホロアミダイト法という固相合成法が広く知られている。かかるホスホロアミダイト法は、リボースの３’位の水酸基がホスホロアミダイト化されたリボ核酸化合物（いわゆるホスホロアミダイト化合物）を用いて、複数の核酸モノマー化合物を縮合しオリゴマー化していくものである。
オリゴＲＮＡの製造方法としては、ホスホロアミダイト法という固相合成法が広く知られている。かかるホスホロアミダイト法は、リボースの３’位の水酸基がホスホロアミダイト化されたリボ核酸化合物（いわゆるホスホロアミダイト化合物）を用いて、複数の核酸モノマー化合物を縮合しオリゴマー化していくものである。
現在、該ホスホロアミダイト法で用いうる様々なホスホロアミダイト化合物が知られているが、その中で２’位の水酸基が２−シアノエトキシメチル（ＣＥＭ）基等で保護されたホスホロアミダイト化合物が知られている（特許文献１及び非特許文献１）。かかるホスホロアミダイト化合物は、特許文献１によれば、３’位と５’位の水酸基がケイ素置換基で保護された状態で、トリフルオロメタンスルホン酸等の酸及びＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）等の酸化剤（硫黄原子をハロゲン化するための試薬）の存在下、モノチオアセタール化合物（アルキル化剤）をリボ核酸化合物と反応させ、リボースの２’位の水酸基にＣＥＭ基等を導入する工程を経て製造される。
上記のようなＣＥＭ基導入工程は、非常に反応性の高い酸化剤と非常に強い酸とを同時に使用するという過酷な反応条件で行われるものであるため、核酸塩基部のアミノ基又はヒドロキシ基が適当な基により保護又は置換されていなければ、リボースの２’位の水酸基にＣＥＭ基が導入されるとともに、該アミノ基又はヒドロキシ基にもＣＥＭ基が導入されてしまうおそれがある。したがって、リボースの２’位の水酸基にＣＥＭ基を導入する前に、核酸塩基部のアミノ基又はヒドロキシ基を上記反応条件の影響を受け難い基、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェノキシアセチルで代表されるアシルで保護した後、当該ＣＥＭ基導入工程を実施するのが一般的である。
本発明の目的は、主として、３’位の水酸基と５’位の水酸基がケイ素置換基で保護され、核酸塩基部のアミノ基又はヒドロキシ基が保護されていないリボ核酸化合物において、リボースの２’位の水酸基に、例えば、２−シアノエトキシメチル（ＣＥＭ）基を選択的かつ効率的に導入できるリボ核酸化合物の製造方法を提供することにある。
本発明として、例えば、次の一般式（３）で表されるリボ核酸化合物を製造する方法において、ヨウ素と酸の存在下、次の一般式（１）で表されるリボ核酸化合物に次の一般式（２）で表されるモノチオアセタール化合物を反応させることを特徴とする、次の一般式（３）で表されるリボ核酸化合物の製造方法を挙げることができる。
式（１）、（２）及び（３）中、Ｂは保護基を有しない核酸塩基又はその修飾体を表し、ＷＧは電子吸引性基を表し、Ｒ１はアルキル又はアリールを表し、Ａは次の一般式（４ａ）又は（４ｂ）で表されるケイ素置換基を表す。
式（４ａ）及び（４ｂ）中、Ｒ２はアルキルを表す。
Ｂの「保護基を有しない核酸塩基」としては、例えば、アミノ基又はヒドロキシ基を有しているプリン塩基又はピリミジン塩基を挙げることができる。好ましくは、例えば、２位、６位、８位の炭素原子のうち少なくとも１つにアミノ基又はヒドロキシ基を有しているプリン塩基又は２位、４位、５位、６位の炭素原子の少なくとも１つにアミノ基又はヒドロキシ基を有しているピリミジン塩基を挙げることができる。
また、具体的に、「２位、６位、８位の炭素原子のうち少なくとも１つにアミノ基又はヒドロキシ基を有しているプリン塩基」としては、例えば、２−アミノプリン、６−アミノプリン、８−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、２，６，８−トリアミノプリン、６，８−ジアミノプリン、６−アミノ−２−ヒドロキシプリン、２−アミノ−６−ヒドロキシプリン、８−アミノ−６−ヒドロキシプリン、６−アミノ−８−ヒドロキシプリン、６−ヒドロキシプリン、２，６−ジヒドロキシプリン又はそれらの互変異性体を挙げることができる。
Ｂの「２位、４位、５位、６位の炭素原子のうち少なくとも１つにアミノ基又はヒドロキシ基を有しているピリミジン塩基」としては、例えば、４−アミノピリミジン−２−オン、４，５−ジアミノピリミジン−２−オン、４，６−ジアミノピリミジン−２−オン、５−アミノピリミジン−２，４−ジオン、６−アミノピリミジン−２，４−ジオン、５−アミノピリミジン−２−オン、６−アミノピリミジン−２−オン、２，４−ジヒドロキシピリミジン又はそれらの互変異性体を挙げることができる。
Ｂの「修飾体」とは、アミノ基又はヒドロキシ基を有しているプリン塩基又はピリミジン塩基のアミノ基及びヒドロキシ基以外の置換可能な任意の位置において置換基を有している核酸塩基であり、かかる置換基としては、例えば、ハロゲン、アシル、アルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロを挙げることができ、これらが任意の位置に１〜３個置換されているものをいう。
Ｂの「修飾体」に係る「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。
Ｂの「修飾体」に係る「アシル」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜６のアルカノイル、炭素数７〜１３のアロイルを挙げることができる。具体的には、例えば、ホルミル、アセチル、ｎ−プロピオニル、イソプロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ｔｅｒｔ−ブチリル、バレリル、ヘキサノイル、ベンゾイル、ナフトイル、レブリニルを挙げることができる。
Ｂの「修飾体」に係る「アルキル」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜５のアルキルを挙げることができる。具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルを挙げることができる。当該アルキルは置換されていてもよく、かかる置換基としては、例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロを挙げることができ、これらが任意の位置に１〜３個置換されていてもよい。
Ｂの「修飾体」に係る「アリールアルキル」、「アルコキシアルキル」及び「アルキルスルホニル」の「アルキル」部分は、上記の「アルキル」と同じものを挙げることができる。
Ｂの「修飾体」に係る「アルコキシ」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜４のアルコキシを挙げることができる。具体的には、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシを挙げることができる。なかでも炭素数１〜３の該アルコキシが好ましく、とりわけメトキシが好ましい。
Ｂの「修飾体」に係る「アルコキシアルキル」の「アルコキシ」部分は、上記の「アルコキシ」と同じものを挙げることができる。
Ｂの「修飾体」に係る「アリールアルキル」の「アリール」としては、例えば、炭素数６〜１２のアリールを挙げることができる。具体的には、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニルを挙げることができる。当該アリールは置換されていてもよく、かかる置換基としては、例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロを挙げることができ、これらが任意の位置に１〜３個置換されていてもよい。
Ｂの「修飾体」に係る「アルキル」、「アリール」の置換基である「ハロゲン」、「アルキル」及び「アルコキシ」としては、各々上記と同じものを挙げることができる。
ＷＧに係る「電子吸引性基」は、当業者に自明であり、特に制限されないが、例えば、シアノ、ニトロ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロゲンを挙げることができる。なかでも、シアノが好ましい。
ＷＧに係る「アルキルスルホニル」の「アルキル」部分としては、前記Ｂの修飾体に係る「アルキル」と同じものを挙げることができる。
ＷＧに係る「アリールスルホニル」の「アリール」部分としては、前記Ｂの修飾体に係る「アリール」と同じものを挙げることができる。
Ｒ１に係る「アルキル」、「アリール」としては、前記Ｂの修飾体に係る「アルキル」、「アリール」と同じものを挙げることができる。
モノチオアセタール化合物（２）の具体例としては、２−シアノエチル メチルチオメチルエーテルを挙げることができる。
Ｒ２に係る「アルキル」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜５のアルキルを挙げることができる。具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルを挙げることができる。
また、具体的に、「２位、６位、８位の炭素原子のうち少なくとも１つにアミノ基又はヒドロキシ基を有しているプリン塩基」としては、例えば、２−アミノプリン、６−アミノプリン、８−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、２，６，８−トリアミノプリン、６，８−ジアミノプリン、６−アミノ−２−ヒドロキシプリン、２−アミノ−６−ヒドロキシプリン、８−アミノ−６−ヒドロキシプリン、６−アミノ−８−ヒドロキシプリン、６−ヒドロキシプリン、２，６−ジヒドロキシプリン又はそれらの互変異性体を挙げることができる。
Ｂの「２位、４位、５位、６位の炭素原子のうち少なくとも１つにアミノ基又はヒドロキシ基を有しているピリミジン塩基」としては、例えば、４−アミノピリミジン−２−オン、４，５−ジアミノピリミジン−２−オン、４，６−ジアミノピリミジン−２−オン、５−アミノピリミジン−２，４−ジオン、６−アミノピリミジン−２，４−ジオン、５−アミノピリミジン−２−オン、６−アミノピリミジン−２−オン、２，４−ジヒドロキシピリミジン又はそれらの互変異性体を挙げることができる。
Ｂの「修飾体」とは、アミノ基又はヒドロキシ基を有しているプリン塩基又はピリミジン塩基のアミノ基及びヒドロキシ基以外の置換可能な任意の位置において置換基を有している核酸塩基であり、かかる置換基としては、例えば、ハロゲン、アシル、アルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロを挙げることができ、これらが任意の位置に１〜３個置換されているものをいう。
Ｂの「修飾体」に係る「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。
Ｂの「修飾体」に係る「アシル」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜６のアルカノイル、炭素数７〜１３のアロイルを挙げることができる。具体的には、例えば、ホルミル、アセチル、ｎ−プロピオニル、イソプロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ｔｅｒｔ−ブチリル、バレリル、ヘキサノイル、ベンゾイル、ナフトイル、レブリニルを挙げることができる。
Ｂの「修飾体」に係る「アルキル」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜５のアルキルを挙げることができる。具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルを挙げることができる。当該アルキルは置換されていてもよく、かかる置換基としては、例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロを挙げることができ、これらが任意の位置に１〜３個置換されていてもよい。
Ｂの「修飾体」に係る「アリールアルキル」、「アルコキシアルキル」及び「アルキルスルホニル」の「アルキル」部分は、上記の「アルキル」と同じものを挙げることができる。
Ｂの「修飾体」に係る「アルコキシ」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜４のアルコキシを挙げることができる。具体的には、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシを挙げることができる。なかでも炭素数１〜３の該アルコキシが好ましく、とりわけメトキシが好ましい。
Ｂの「修飾体」に係る「アルコキシアルキル」の「アルコキシ」部分は、上記の「アルコキシ」と同じものを挙げることができる。
Ｂの「修飾体」に係る「アリールアルキル」の「アリール」としては、例えば、炭素数６〜１２のアリールを挙げることができる。具体的には、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニルを挙げることができる。当該アリールは置換されていてもよく、かかる置換基としては、例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロを挙げることができ、これらが任意の位置に１〜３個置換されていてもよい。
Ｂの「修飾体」に係る「アルキル」、「アリール」の置換基である「ハロゲン」、「アルキル」及び「アルコキシ」としては、各々上記と同じものを挙げることができる。
ＷＧに係る「電子吸引性基」は、当業者に自明であり、特に制限されないが、例えば、シアノ、ニトロ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロゲンを挙げることができる。なかでも、シアノが好ましい。
ＷＧに係る「アルキルスルホニル」の「アルキル」部分としては、前記Ｂの修飾体に係る「アルキル」と同じものを挙げることができる。
ＷＧに係る「アリールスルホニル」の「アリール」部分としては、前記Ｂの修飾体に係る「アリール」と同じものを挙げることができる。
Ｒ１に係る「アルキル」、「アリール」としては、前記Ｂの修飾体に係る「アルキル」、「アリール」と同じものを挙げることができる。
モノチオアセタール化合物（２）の具体例としては、２−シアノエチル メチルチオメチルエーテルを挙げることができる。
Ｒ２に係る「アルキル」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜５のアルキルを挙げることができる。具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルを挙げることができる。
また、本発明として、
１）ヨウ素と酸の存在下、次の一般式（１）で表されるリボ核酸化合物に次の一般式（２）で表されるモノチオアセタール化合物を反応させ、次の一般式（３）で表されるリボ核酸化合物を製造する工程、及び
２）リボ核酸化合物（３）のケイ素置換基Ａを除去する工程を含む、次の一般式（５）で表されるリボ核酸化合物の製造方法も挙げることができる。
式（１）、（２）、（３）及び（５）中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、ＷＧは前記と同義である。
１）ヨウ素と酸の存在下、次の一般式（１）で表されるリボ核酸化合物に次の一般式（２）で表されるモノチオアセタール化合物を反応させ、次の一般式（３）で表されるリボ核酸化合物を製造する工程、及び
２）リボ核酸化合物（３）のケイ素置換基Ａを除去する工程を含む、次の一般式（５）で表されるリボ核酸化合物の製造方法も挙げることができる。
本発明によれば、核酸塩基部のアミノ基又はヒドロキシ基が保護されていないリボ核酸化合物において、リボースの２’位の水酸基に中性条件で脱離可能な前記一般式（６）で表される置換基を選択的かつ効率的に導入することができる。
式（６）中、ＷＧは前記と同義である。
また、リボ核酸化合物（３）及び（５）は、公知の方法（例えば、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ，Ｖｏｌ．７，２４３７−２４４２（１９８８））により、核酸塩基部のアミノ基又はヒドロキシ基にアシルだけでなく、従来のＣＥＭ基導入工程において製造することが困難であった保護基又は置換基を導入することができる。したがって、リボ核酸化合物（３）及び（５）は、任意の置換基又は保護基が核酸塩基部のアミノ基又はヒドロキシ基に導入されたホスホロアミダイト化合物を合成するための中間体として有用である。
また、リボ核酸化合物（３）及び（５）は、公知の方法（例えば、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ，Ｖｏｌ．７，２４３７−２４４２（１９８８））により、核酸塩基部のアミノ基又はヒドロキシ基にアシルだけでなく、従来のＣＥＭ基導入工程において製造することが困難であった保護基又は置換基を導入することができる。したがって、リボ核酸化合物（３）及び（５）は、任意の置換基又は保護基が核酸塩基部のアミノ基又はヒドロキシ基に導入されたホスホロアミダイト化合物を合成するための中間体として有用である。
ここで、本発明において「オリゴＲＮＡ」とは、オリゴ核酸の構成モノマーとして少なくとも１つはリボ核酸（ＲＮＡ）を含有するオリゴ核酸をいう。
リボ核酸化合物（３）及び（５）の具体例としては、次の１〜６の化合物を挙げることができる。
１． ２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）シチジン
２． ３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）シチジン
３． ２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）アデノシン
４． ３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）アデノシン
５． ２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）グアノシン
６． ３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）グアノシン
１． ２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）シチジン
２． ３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）シチジン
３． ２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）アデノシン
４． ３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）アデノシン
５． ２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）グアノシン
６． ３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）グアノシン
以下、本発明を詳細に説明する。
以下に示す製法において、原料が反応に影響を及ぼす置換基（例えば、ヒドロキシ（但し、核酸塩基部のヒドロキシ基を除く）、アミノ（但し、核酸塩基部のアミノ基を除く）、カルボキシ）を有する場合は、原料をあらかじめ公知の方法に従い、適当な保護基で保護した後に反応を行う。保護基は、最終的に、接触還元、アルカリ処理、酸処理などの公知の方法に従い脱離することができる。
Ｉ．リボ核酸化合物（３）の製法
モノチオアセタール化合物（２）は、公知の方法（例えば、国際公開公報ＷＯ２００６／０２２３２３Ａ１パンフレット）により製造することができる。
本製法は、ヨウ素と酸存在下、市販品として入手可能な又は文献記載の方法に従い合成可能なリボ核酸化合物（１）に、モノチオアセタール化合物（２）を作用させることにより実施することができる。
本製法で使用する「ヨウ素」の量は、リボ核酸化合物（１）に対して、モル比で０．８倍量〜２０倍量の範囲内が適当であり、好ましくは等倍量〜１５倍量の範囲内である。反応温度は、−１００℃〜２０℃の範囲内が適当であり、好ましくは、−８０℃〜１０℃の範囲内であり、より好ましくは、−４５℃〜５℃の範囲内である。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常５分間〜５時間の範囲内が適当である。
本製法で使用しうる「モノチオアセタール化合物（２）」の使用量は、リボ核酸化合物（１）に対して、モル比で０．８倍量〜５倍量の範囲内が適当であり、好ましくは等倍量〜２倍量の範囲内である。
酸としては、リボースの２’位の水酸基へのアルキル化反応を活性化することができ、また核酸塩基部と塩を形成することができる程度の酸性度を有する有機酸であれば特に限定されない。例えば、このような酸として、トリフルオロメタンスルホン酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体又はトリフルオロメタンスルホン酸と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体との混合酸を挙げることができる。かかる「酸」の使用量は、リボ核酸化合物（１）に対して、モル比で０．０１倍量〜１０倍量の範囲内が適当であり、好ましくは０．１倍量〜５倍量の範囲内である。トリフルオロメタンスルホン酸とメタンスルホン三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体との混合酸の場合、トリフルオロメタンスルホン酸が三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体に対して、モル比で０．０１倍量〜０．９倍量の範囲内が適当であり、好ましくは０．１倍量〜５０倍量の範囲内、より好ましくは、等倍量〜２０倍量の範囲内である。
本製法で使用しうる溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という。）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの任意の混合溶媒を挙げることができる。特に、ＴＨＦが好ましい。
ＩＩ．リボ核酸化合物（５）の製法
リボ核酸化合物（５）は、公知化合物又は容易に製造可能な中間体から、例えば、次の工程１）及び工程２）を含む工程を実施することにより製造することができる。
以下、詳細に説明する。
モノチオアセタール化合物（２）は、公知の方法（例えば、国際公開公報ＷＯ２００６／０２２３２３Ａ１パンフレット）により製造することができる。
本製法は、ヨウ素と酸存在下、市販品として入手可能な又は文献記載の方法に従い合成可能なリボ核酸化合物（１）に、モノチオアセタール化合物（２）を作用させることにより実施することができる。
本製法で使用する「ヨウ素」の量は、リボ核酸化合物（１）に対して、モル比で０．８倍量〜２０倍量の範囲内が適当であり、好ましくは等倍量〜１５倍量の範囲内である。反応温度は、−１００℃〜２０℃の範囲内が適当であり、好ましくは、−８０℃〜１０℃の範囲内であり、より好ましくは、−４５℃〜５℃の範囲内である。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常５分間〜５時間の範囲内が適当である。
本製法で使用しうる「モノチオアセタール化合物（２）」の使用量は、リボ核酸化合物（１）に対して、モル比で０．８倍量〜５倍量の範囲内が適当であり、好ましくは等倍量〜２倍量の範囲内である。
酸としては、リボースの２’位の水酸基へのアルキル化反応を活性化することができ、また核酸塩基部と塩を形成することができる程度の酸性度を有する有機酸であれば特に限定されない。例えば、このような酸として、トリフルオロメタンスルホン酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体又はトリフルオロメタンスルホン酸と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体との混合酸を挙げることができる。かかる「酸」の使用量は、リボ核酸化合物（１）に対して、モル比で０．０１倍量〜１０倍量の範囲内が適当であり、好ましくは０．１倍量〜５倍量の範囲内である。トリフルオロメタンスルホン酸とメタンスルホン三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体との混合酸の場合、トリフルオロメタンスルホン酸が三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体に対して、モル比で０．０１倍量〜０．９倍量の範囲内が適当であり、好ましくは０．１倍量〜５０倍量の範囲内、より好ましくは、等倍量〜２０倍量の範囲内である。
本製法で使用しうる溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という。）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの任意の混合溶媒を挙げることができる。特に、ＴＨＦが好ましい。
ＩＩ．リボ核酸化合物（５）の製法
リボ核酸化合物（５）は、公知化合物又は容易に製造可能な中間体から、例えば、次の工程１）及び工程２）を含む工程を実施することにより製造することができる。
以下、詳細に説明する。
工程１）
本工程１）は、ヨウ素と酸存在下、市販品として入手可能な又は文献記載の方法に従い合成可能なリボ核酸化合物（１）に、モノチオアセタール化合物（２）を作用させることにより実施することができる。詳細は、前述Ｉの製法と同じである。
本工程１）は、ヨウ素と酸存在下、市販品として入手可能な又は文献記載の方法に従い合成可能なリボ核酸化合物（１）に、モノチオアセタール化合物（２）を作用させることにより実施することができる。詳細は、前述Ｉの製法と同じである。
工程２）
本工程２）は、工程１）において製造されるリボ核酸化合物（３）を適当な溶媒に溶解し、ケイ素置換基Ａを脱離するための試薬を作用させることによって、リボ核酸化合物（５）を製造する工程である。
本工程２）で使用しうる「ケイ素置換基Ａを脱離するための試薬」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド、アミンとフッ化水素酸との塩又は適当な溶媒中においてアミンとフッ化水素酸とを任意の比で混合したものを挙げることができる。
また、場合によっては、アミンとフッ化水素酸との塩又は適当な溶媒中においてアミンとフッ化水素酸とを任意の比で混合したものに、さらに適当な酸を添加した混合試薬を使用して本工程２）を実施することもできる。その時に使用することができる酸としては、例えば、酢酸、塩酸、硫酸を挙げることができる。かかる酸の使用量としては、アミンに対して、モル比で０．０１倍量〜１０倍量の範囲内が適当であり、好ましくは０．１倍量〜５倍量の範囲内である。
本工程２）で使用しうる溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、アセトニトリル、メタノール、イソプロパノール、トルエン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの任意の混合溶媒を挙げることができる。特に、ＴＨＦが好ましい。
本工程２）で使用しうる「ケイ素置換基Ａを脱離するための試薬」の使用量としては、リボ核酸化合物（３）の種類、用いるケイ素置換基Ａを脱離するための試薬、使用する溶媒等によって異なるが、リボ核酸化合物（３）に対して、モル比で等倍量〜１０倍量の範囲内が適当であり、好ましくは１．２倍量〜１．５倍量の範囲内である。
反応温度は、０℃〜８０℃の範囲内が適当である。反応時間は、リボ核酸化合物の種類、用いるケイ素置換基Ａを脱離するための試薬、使用する溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分間〜１０時間の範囲内が適当である。
反応終了後、そのまま又は反応混合物に適量の水を加えて冷却することにより、化合物（５）を得ることができる。添加する水の使用量としては、使用する溶媒に対して、容量比で０．０５倍量〜５倍量の範囲内が適当であり、好ましくは０．０６倍量〜等倍量の範囲内であり、より好ましくは０．０７倍量〜０．１倍量の範囲内である。
本工程２）で使用しうる「アミンとフッ化水素酸との塩」としては、具体的には、アンモニウムフルオリド、トリメチルアミンヒドロフルオリド、トリメチルアミンジヒドロフルオリド、トリメチルアミントリスヒドロフルオリド、トリメチルアミンテトラヒドロフルオリド、トリメチルアミンペンタヒドロフルオリド、トリメチルアミンヘキサヒドロフルオリド、トリエチルアミンヒドロフルオリド、トリエチルアミンジヒドロフルオリド、トリエチルアミントリスヒドロフルオリド、トリエチルアミンテトラヒドロフルオリド、トリエチルアミン２６ヒドロフルオリド、キヌクリジントリスヒドロフルオリド、トリエチレンジアミンテトラヒドロフルオリド等を挙げることができる（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，１９３，２４７（１９８９）、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ，６７（２），２８１（１９９３）、Ｃｈｅｍ。Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．，４（６），１０４３（１９９８）、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ．Ｃｈｅｍ．，１１８（１−２），１２３，（２００２）を参照）。とりわけ、アンモニウムフルオリド、トリエチルアミントリスヒドロフルオリドが好ましい。
また、本工程２）で使用しうる「適当な溶媒中においてアミンとフッ化水素酸とを任意の比で混合したもの」としては、例えば、アンモニア、トリエチルアミン、トリエチルアミン、キヌクリジン、トリエチレンジアミン等のアミンとフッ化水素酸とを、適当な溶媒中（例えば、ＴＨＦ、アセトニトリル、メタノール、イソプロパノール、トルエン）、例えば、１：１〜１：３０（アミン：フッ化水素酸）の混合比（モル比）で混合したものを挙げることができる。
このようにして、製造されるリボ核酸化合物（３）又は（５）は、それ自体公知の手段、例えば、濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、再結晶、分留、クロマトグラフィー等により分離精製することができる。
本工程２）は、工程１）において製造されるリボ核酸化合物（３）を適当な溶媒に溶解し、ケイ素置換基Ａを脱離するための試薬を作用させることによって、リボ核酸化合物（５）を製造する工程である。
本工程２）で使用しうる「ケイ素置換基Ａを脱離するための試薬」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド、アミンとフッ化水素酸との塩又は適当な溶媒中においてアミンとフッ化水素酸とを任意の比で混合したものを挙げることができる。
また、場合によっては、アミンとフッ化水素酸との塩又は適当な溶媒中においてアミンとフッ化水素酸とを任意の比で混合したものに、さらに適当な酸を添加した混合試薬を使用して本工程２）を実施することもできる。その時に使用することができる酸としては、例えば、酢酸、塩酸、硫酸を挙げることができる。かかる酸の使用量としては、アミンに対して、モル比で０．０１倍量〜１０倍量の範囲内が適当であり、好ましくは０．１倍量〜５倍量の範囲内である。
本工程２）で使用しうる溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、アセトニトリル、メタノール、イソプロパノール、トルエン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの任意の混合溶媒を挙げることができる。特に、ＴＨＦが好ましい。
本工程２）で使用しうる「ケイ素置換基Ａを脱離するための試薬」の使用量としては、リボ核酸化合物（３）の種類、用いるケイ素置換基Ａを脱離するための試薬、使用する溶媒等によって異なるが、リボ核酸化合物（３）に対して、モル比で等倍量〜１０倍量の範囲内が適当であり、好ましくは１．２倍量〜１．５倍量の範囲内である。
反応温度は、０℃〜８０℃の範囲内が適当である。反応時間は、リボ核酸化合物の種類、用いるケイ素置換基Ａを脱離するための試薬、使用する溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分間〜１０時間の範囲内が適当である。
反応終了後、そのまま又は反応混合物に適量の水を加えて冷却することにより、化合物（５）を得ることができる。添加する水の使用量としては、使用する溶媒に対して、容量比で０．０５倍量〜５倍量の範囲内が適当であり、好ましくは０．０６倍量〜等倍量の範囲内であり、より好ましくは０．０７倍量〜０．１倍量の範囲内である。
本工程２）で使用しうる「アミンとフッ化水素酸との塩」としては、具体的には、アンモニウムフルオリド、トリメチルアミンヒドロフルオリド、トリメチルアミンジヒドロフルオリド、トリメチルアミントリスヒドロフルオリド、トリメチルアミンテトラヒドロフルオリド、トリメチルアミンペンタヒドロフルオリド、トリメチルアミンヘキサヒドロフルオリド、トリエチルアミンヒドロフルオリド、トリエチルアミンジヒドロフルオリド、トリエチルアミントリスヒドロフルオリド、トリエチルアミンテトラヒドロフルオリド、トリエチルアミン２６ヒドロフルオリド、キヌクリジントリスヒドロフルオリド、トリエチレンジアミンテトラヒドロフルオリド等を挙げることができる（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，１９３，２４７（１９８９）、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ，６７（２），２８１（１９９３）、Ｃｈｅｍ。Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．，４（６），１０４３（１９９８）、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ．Ｃｈｅｍ．，１１８（１−２），１２３，（２００２）を参照）。とりわけ、アンモニウムフルオリド、トリエチルアミントリスヒドロフルオリドが好ましい。
また、本工程２）で使用しうる「適当な溶媒中においてアミンとフッ化水素酸とを任意の比で混合したもの」としては、例えば、アンモニア、トリエチルアミン、トリエチルアミン、キヌクリジン、トリエチレンジアミン等のアミンとフッ化水素酸とを、適当な溶媒中（例えば、ＴＨＦ、アセトニトリル、メタノール、イソプロパノール、トルエン）、例えば、１：１〜１：３０（アミン：フッ化水素酸）の混合比（モル比）で混合したものを挙げることができる。
このようにして、製造されるリボ核酸化合物（３）又は（５）は、それ自体公知の手段、例えば、濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、再結晶、分留、クロマトグラフィー等により分離精製することができる。
以下に実施例を揚げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらのみに限定されない。
実施例１ ３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）シチジン
３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）シチジン９７１ｍｇ（２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに懸濁し、アルゴン雰囲気下０℃で撹拌しながらトリフルオロメタンスルホン酸１８μＬ（０．２ｍｍｏｌ）、ヨウ素３．０５ｇ（１２ｍｍｏｌ）、メチルチオメチル ２−シアノエチルエーテル３９４ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を順に加えた。1時間後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和チオ硫酸ナトリウム水の混液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。これをアセトニトリルに溶解し、ヘキサンで分液し洗浄した後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶解しヘキサンを加え1晩放置した。析出した沈殿をろ取し、３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）シチジンを得た（６６９ｍｇ，５９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９５−１．１０（ｍ，２８Ｈ）；２．７５−２．８１（ｍ，２Ｈ）；３．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；３．９１（ｍ，１Ｈ）；４．００−４．２２（ｍ，４Ｈ）；４．９７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４７．４６，６．６Ｈｚ）；５．６０（ｓ，１Ｈ）；５．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．２０−２５（ｂｒｄ，２Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．９３；１２．２４；１２．３７；１２．５９；１６．６３；１６．６７；１６．７７；１６．８３；１７．０１；１７．０９；１７．１６；１７．２７；１７．９０；５９．４０；６２．２０；６７．６２；７７．６９；８０．６９；８８．９０；９３．１２；９３．４６；１１８．９９；１３９．２０；１５４．７０；１６５．７４
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ： ｍ／ｚ ５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）シチジン９７１ｍｇ（２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに懸濁し、アルゴン雰囲気下０℃で撹拌しながらトリフルオロメタンスルホン酸１８μＬ（０．２ｍｍｏｌ）、ヨウ素３．０５ｇ（１２ｍｍｏｌ）、メチルチオメチル ２−シアノエチルエーテル３９４ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を順に加えた。1時間後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和チオ硫酸ナトリウム水の混液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。これをアセトニトリルに溶解し、ヘキサンで分液し洗浄した後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶解しヘキサンを加え1晩放置した。析出した沈殿をろ取し、３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）シチジンを得た（６６９ｍｇ，５９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９５−１．１０（ｍ，２８Ｈ）；２．７５−２．８１（ｍ，２Ｈ）；３．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；３．９１（ｍ，１Ｈ）；４．００−４．２２（ｍ，４Ｈ）；４．９７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４７．４６，６．６Ｈｚ）；５．６０（ｓ，１Ｈ）；５．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．２０−２５（ｂｒｄ，２Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．９３；１２．２４；１２．３７；１２．５９；１６．６３；１６．６７；１６．７７；１６．８３；１７．０１；１７．０９；１７．１６；１７．２７；１７．９０；５９．４０；６２．２０；６７．６２；７７．６９；８０．６９；８８．９０；９３．１２；９３．４６；１１８．９９；１３９．２０；１５４．７０；１６５．７４
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ： ｍ／ｚ ５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ ２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）シチジン
３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）シチジン３９８ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに溶解し、トリエチルアミントリスヒドロフルオリド１３７μｇ（０．８４ｍｍｏｌ）を加えて、４５℃で２時間攪拌した。室温に冷やし、反応液にヘキサン３ｍＬを加え、得られた懸濁液を１時間攪拌した。１５分間静置した後、上澄み液を除き、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を得た（２３３ｇ、９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．４９−２．７５（ｍ，２Ｈ）；３．４６−３．７５（ｍ，４Ｈ）；３．８４（ｍ，１Ｈ）；４．００−４．０８（ｍ，２Ｈ）；４．７５−４．８５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２．４１，６．８Ｈｚ）；５．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）；５．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）５．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；７．１２−７．２３（ｂｒｄ，２Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １７．９２；６０．０２；６２．２１；６８．００；７８．５５；８４．０３；８７．５３；９３．５２；９３．９７；１１９．１６；１４０．９２；１５５．１８；１６５．５７
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ： ｍ／ｚ ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋
３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）シチジン３９８ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに溶解し、トリエチルアミントリスヒドロフルオリド１３７μｇ（０．８４ｍｍｏｌ）を加えて、４５℃で２時間攪拌した。室温に冷やし、反応液にヘキサン３ｍＬを加え、得られた懸濁液を１時間攪拌した。１５分間静置した後、上澄み液を除き、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を得た（２３３ｇ、９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．４９−２．７５（ｍ，２Ｈ）；３．４６−３．７５（ｍ，４Ｈ）；３．８４（ｍ，１Ｈ）；４．００−４．０８（ｍ，２Ｈ）；４．７５−４．８５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２．４１，６．８Ｈｚ）；５．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）；５．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）５．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；７．１２−７．２３（ｂｒｄ，２Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １７．９２；６０．０２；６２．２１；６８．００；７８．５５；８４．０３；８７．５３；９３．５２；９３．９７；１１９．１６；１４０．９２；１５５．１８；１６５．５７
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ： ｍ／ｚ ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３ ３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）アデノシン
３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）アデノシン２５５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１ｍＬに溶解し、−４０℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体１３μＬ（０．１ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸１１１μＬ（１．３ｍｍｏｌ）、ヨウ素７６１ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、メチルチオメチル ２−シアノエチルエーテル９０μＬ（０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応温度を４５分かけて−１０℃まで昇温させながら攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和チオ硫酸ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）アデノシンを得た（２６２ｍｇ，８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０１−１．０４（２８Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７０−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．９１−４．１０（３Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．９１−４．９９（３Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｂｒｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ： ｍ／ｚ ５９３［Ｍ＋Ｈ］＋
３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）アデノシン２５５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１ｍＬに溶解し、−４０℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体１３μＬ（０．１ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸１１１μＬ（１．３ｍｍｏｌ）、ヨウ素７６１ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、メチルチオメチル ２−シアノエチルエーテル９０μＬ（０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応温度を４５分かけて−１０℃まで昇温させながら攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和チオ硫酸ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）アデノシンを得た（２６２ｍｇ，８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０１−１．０４（２８Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７０−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．９１−４．１０（３Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．９１−４．９９（３Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｂｒｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ： ｍ／ｚ ５９３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４ ２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）アデノシン
３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）アデノシン４００ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１．６ｍＬに溶解し、トリエチルアミントリスヒドロフルオリド１６２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）を加えて、４５℃で２時間攪拌した。反応液にヘキサン０．５ｍＬを加え、得られた懸濁液を４℃で１時間攪拌した。１５分間静置した後、上澄み液を除き、残渣をヘキサンで洗浄した。残渣をメタノールに溶解した。析出した沈殿物をろ取し、目的化合物を得た（１９９ｍｇ、８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．４４−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．７２（４Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），４．６７−４．７４（３Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７ａｎｄ６．６Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｂｒｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ： ｍ／ｚ ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋
３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）アデノシン４００ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１．６ｍＬに溶解し、トリエチルアミントリスヒドロフルオリド１６２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）を加えて、４５℃で２時間攪拌した。反応液にヘキサン０．５ｍＬを加え、得られた懸濁液を４℃で１時間攪拌した。１５分間静置した後、上澄み液を除き、残渣をヘキサンで洗浄した。残渣をメタノールに溶解した。析出した沈殿物をろ取し、目的化合物を得た（１９９ｍｇ、８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．４４−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．７２（４Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），４．６７−４．７４（３Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７ａｎｄ６．６Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｂｒｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ： ｍ／ｚ ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５ ３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）グアノシン
３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）グアノシン２６３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに懸濁し、−４０℃トリフルオロメタンスルホン酸１３３μＬ（１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ素１．２７ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、メチルチオメチル ２−シアノエチルエーテル９０μＬ（０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応温度を３０分かけて−１５℃まで昇温させながら攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和チオ硫酸ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）グアノシンを得た（４１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０７−１．１２（２８Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７６−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．２２（３Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９ａｎｄ８．７Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，んｓｊＪ＝６．８Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｓ），６．５０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），１０．７６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ： ｍ／ｚ ６０９［Ｍ＋Ｈ］＋
３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）グアノシン２６３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに懸濁し、−４０℃トリフルオロメタンスルホン酸１３３μＬ（１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ素１．２７ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、メチルチオメチル ２−シアノエチルエーテル９０μＬ（０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応温度を３０分かけて−１５℃まで昇温させながら攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和チオ硫酸ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）グアノシンを得た（４１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０７−１．１２（２８Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７６−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．２２（３Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９ａｎｄ８．７Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，んｓｊＪ＝６．８Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｓ），６．５０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），１０．７６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ： ｍ／ｚ ６０９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６ ２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）グアノシン
３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）グアノシン３２６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１．５ｍＬに溶解し、トリエチルアミントリスヒドロフルオリド１２９ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．４ｍＬ）を加えて、４５℃で２時間攪拌した。反応懸濁液にエタノール２．５ｍＬを加え、室温で４時間攪拌した。析出した沈殿物をろ取して、目的化合物を得た（１８８ｍｇ、９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ ２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０ａｎｄ７．１Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０ａｎｄ７．１Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９ａｎｄ７．１Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０ａｎｄ５．１Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９ａｎｄ１２．８Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０ａｎｄ１２．８Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１ａｎｄ６．５Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９ａｎｄ５．２Ｈｚ），４．８１−４．８９（３Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ： ｍ／ｚ ３６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメチル）グアノシン３２６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１．５ｍＬに溶解し、トリエチルアミントリスヒドロフルオリド１２９ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．４ｍＬ）を加えて、４５℃で２時間攪拌した。反応懸濁液にエタノール２．５ｍＬを加え、室温で４時間攪拌した。析出した沈殿物をろ取して、目的化合物を得た（１８８ｍｇ、９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ ２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０ａｎｄ７．１Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０ａｎｄ７．１Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９ａｎｄ７．１Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０ａｎｄ５．１Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９ａｎｄ１２．８Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０ａｎｄ１２．８Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１ａｎｄ６．５Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９ａｎｄ５．２Ｈｚ），４．８１−４．８９（３Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ： ｍ／ｚ ３６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
本発明によれば、核酸塩基部のアミノ基又はヒドロキシ基が保護されていないリボ核酸化合物において、リボースの２’位の水酸基に中性条件下で脱離可能な２−シアノエトキシメチル（ＣＥＭ）基等を選択的かつ効率的に導入することができる。
Claims (12)
- ヨウ素と酸の存在下、次の一般式（１）で表されるリボ核酸化合物に次の一般式（２）で表されるモノチオアセタール化合物を反応させることを特徴とする、次の一般式（３）で表されるリボ核酸化合物の製造方法。
- 酸がトリフルオロメタンスルホン酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体又はトリフルオロメタンスルホン酸と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体との混合酸である、請求項１記載のリボ核酸化合物（３）の製造方法。
- Ｒ１がメチルである、請求項１又は２のいずれかに記載のリボ核酸化合物（３）の製造方法。
- ＷＧがシアノである、請求項１〜３のいずれかに記載のリボ核酸化合物（３）の製造方法。
- １）ヨウ素と酸の存在下、次の一般式（１）で表されるリボ核酸化合物に次の一般式（２）で表されるモノチオアセタール化合物を反応させ、次の一般式（３）で表されるリボ核酸化合物を製造する工程、及び
２）リボ核酸化合物（３）のケイ素置換基Ａを除去する工程を含む、次の一般式（５）で表されるリボ核酸化合物の製造方法。
- 酸がトリフルオロメタンスルホン酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体又はトリフルオロメタンスルホン酸と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体との混合酸である、請求項５記載のリボ核酸化合物（５）の製造方法。
- Ｒ１がメチルである、請求項５又は６のいずれかに記載のリボ核酸化合物（５）の製造方法。
- ＷＧがシアノである、請求項５〜７のいずれかに記載のリボ核酸化合物（５）の製造方法。
- 次の一般式（３）で表されるリボ核酸化合物。
- ＷＧがシアノである、請求項９記載のリボ核酸化合物（３）。
- 次の一般式（５）で表されるリボ核酸化合物。
- ＷＧがシアノである、請求項１１記載のリボ核酸化合物（５）。
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