JP2004175792A - ３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体、その製造方法及び２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 ２，２’−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物を簡便且つ安価に製造する方法を提供する。
【解決手段】 下記一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体を非プロトン性溶媒中で弱塩基と共に加熱する。なお、式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、複素環基、アリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基等を示す。
【化１】

【選択図】 なし

Description

本発明は、３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体及びその製造方法並びに３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体を用いた２，２’−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物の製造方法に関する。

２，２’−アンヒドロ−１−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物は、抗ＨＩＶ活性を有するＡＺＴやＤ４Ｔの製造原料であるチミジンや第二世代アンチセンスオリゴヌクレオチド分子製造の原料となる２’−Ｏ−メトキシウリジン類、更には、抗ヘルペス活性を有するアラビノフラノシルウラシル類の製造原料として重要な化合物である。

２，２’−アンヒドロ−１−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物の製造方法としては、Ｄ−リボースと塩基とを結合させて得られるリボシルヌクレオシドを原料とする方法（下記特許文献１参照）や、Ｄ−キシロースと塩基とを結合させて得られるキシロヌクレオシドを原料とする方法（下記特許文献２及び下記非特許文献１参照）が知られている。また、リボヌクレオシドを原料としてスルフィニル体を作製し、当該スルフィニル体から２，２’−アンヒドロ−１−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物を得る方法も知られている（下記非特許文献２参照）。

米国特許第４９１４２３３号明細書 欧州特許出願公開第０６８３１７１Ａ１号明細書 A. V. Rama Rao, M. K. Gurjar, and S. V. S. Lalitha, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1994, (10), 1255-6 T. Sowa, K. Tsunoda, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1975, 48(2), 505-7

しかしながら、上記特許文献１に記載の方法によれば、原料として用いるＤ−リボースが高価なために、得られる２，２’−Ｏ−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物が高価となる問題点があった。

一方、上記特許文献２及び非特許文献１に記載の方法では、安価なＤ−キシロースを原料として用いるものの、最終工程において１４０〜１５０℃の高温反応が必要となるために、副生成物が増加し収率が５３％程度に低下する問題があった。また、カラムクロマトグラフィー等による精製が必須であるため、最終生成物を得るための操作が煩雑となっていた。そして、上記非特許文献２に記載の方法では、高価なＤ−リボースを用いる必要があるのみならず、反応途中に生じる２’，３’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体が水和物結晶となるため、最終生成物である２，２’−Ｏ−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物を得るために当該誘導体の無水物化が必要となり、製造コストが高騰し製造も簡便ではなくなる問題があった。

本発明は、かかる従来技術の問題点に鑑みてなされたものであり、２，２’−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物を、簡便且つ安価に製造する方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、２，２’−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物の新規前駆体を原料化合物として用いることにより、２，２’−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物の簡便且つ安価な製造が可能になることを見出し、本発明を完成させた。

本発明は、２，２’−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物の新規前駆体である、下記一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体を提供する。

上記一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体は、下記一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドと塩化チオニルとを反応させる製造方法により製造することが可能であり、この場合において、一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドと塩化チオニルとの反応を、水溶性非プロトン性溶媒中で実施して、該反応後、非水溶性有機溶媒で抽出することにより、一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体を得ることが好ましい。

上記３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体（上記製造方法により得られるものが好ましい。）は、２，２’−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物を簡便且つ安価に製造するために用いることができる。すなわち、上記３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体を非プロトン性溶媒中で弱塩基と共に加熱することにより、下記一般式（３）で表される２，２’−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物を簡便且つ安価に製造することができる。

上記一般式（３）で表される２，２’−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物は、Ｄ−キシロースを出発物質として使用する場合には、
Ｄ−キシロースと下記一般式（４）で表されるウラシル化合物とのグリコシド結合により、上記一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドを得る第１の工程と、
上記一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドに塩化チオニルを反応させて、上記一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体を得る第２の工程と、
上記一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体を非プロトン性溶媒中で弱塩基と共に加熱する第３の工程と、
を備える製造方法により提供可能である。

上記第１の工程においては、Ｄ−キシロースから誘導された１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アシルキシロフラノースと、上記一般式（４）で表されるウラシル化合物から誘導された下記一般式（５）で表されるＯ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ウラシル化合物を反応させて、上記一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドを得ることが好ましい。

また、上記第２の工程においては、上記一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドと塩化チオニルとの反応を、水溶性非プロトン性溶媒中で実施して、該反応後、非水溶性有機溶媒で抽出することにより、上記一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体を得ることが好適である。

上記非特許文献２に記載の方法は、以下の反応スキームに示すように、上記第１の工程で得られるキシロヌクレオシドの立体異性体である化学式（ａ）で表されるウリジンに塩化チオニルを反応させて、化学式（ｂ）で表されるリボスルフィニル体を得て、当該化合物から化学式（ｃ）で表される２，２’−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシルを得る方法であるが、かかる方法によれば、塩化チオニルとの反応終了後、反応液にウリジンの６倍モル重量の水を加え、この液を冷蔵して得た析出物を濾過分取し、メタノールで洗浄後乾燥させてリボスルフィニル体を得ている。このために、リボスルフィニル体が二水和物結晶として得られ、２，２’−Ｏ−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物を得るに当たり、当該二水和物結晶の無水物化が必要となり、製造コスト及び簡便性の点で問題がある。これに対して、上記本発明の方法では、キシロヌクレオシドと塩化チオニルとの反応生成物であるスルフィニル体（一般式（１）で表される化合物）が、酢酸エチル等の非水溶性有機溶媒で抽出が可能であるため、無水物としての取り出しが可能となり、製造コストの低減及び簡便性の向上を図ることができる。

また、一般式（１）で表される化合物と化学式（ｂ）で表される化合物とは異性体の関係にあるが、化学式（ｂ）で表される化合物から化学式（ｃ）で表されるアンヒドロ体を得る収率は８０％未満（非特許文献２によれば７６．１％）であるのに対して、一般式（１）で表される化合物から一般式（３）で表されるアンヒドロ体を得る収率は８０％以上（例えば、後述の実施例４では８７．３％）であり、本発明の製造方法は高収率であるという点においても有利である。

なお、上記一般式において、Ｒは、塩基性条件下における１２０℃以下の加熱により化学構造の変化を生じない１価の基であり、水素原子、ハロゲン原子、複素環基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、アリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基又はアリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキニル基であることが好ましい。

本発明によれば、２，２’−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物を簡便且つ安価に製造する方法が提供される。また、２，２’−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物を製造するための前駆体として有用な３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体及びかかる誘導体の製造方法が提供される。

以下、本発明に係る、３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体及びその製造方法並びに３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体を用いた２，２’−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物の製造方法について、好適な実施形態を説明する。

先ず、本発明における一般式（１）〜（５）のＲについて説明する。
上記一般式において、Ｒは、塩基性条件下（弱塩基性条件下が好ましい）における１２０℃以下の加熱（１２時間以下の加熱が好ましい）により化学構造の変化を生じない１価の基、すなわち、３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体を塩基性物質とともに加熱する条件において、対応する２，２’−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物の生成を阻害しない置換基である。Ｒとしては、特に、水素原子、ハロゲン原子、複素環基、アリール基、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が好適である。

ここで、アリール基は、ハロゲン原子で置換されていてもよく、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、アリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい。

Ｒとしてのハロゲン原子、並びに、アリール基、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を置換するハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、中でもフッ素原子又はヨウ素原子が好適である。

アリール基は、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニリル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等の、芳香族炭化水素から水素原子１個を除いた１価の基を意味する。

アルキル基としては、炭素数１〜２０の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルキル基が好ましく、炭素数１〜１２の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルキル基がより好ましく、炭素数１〜６の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルキル基が更に好ましい。好適なアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられる。

アルキル基は、アリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよく、置換に用いられるアリール基若しくはハロゲン原子は上記と同様である。なお、アリール基で置換されたアルキル基としてはアラルキル基が挙げられる。また、ハロゲン原子で置換されたアルキル基としては、トリフルオロメチル基等のフッ素原子で置換されたアルキル基が好ましい。

アルケニル基としては、炭素数２〜２０の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルケニル基が好ましく、炭素数２〜１２の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルケニル基がより好ましく、炭素数２〜６の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルケニル基が更に好ましい。好適なアルケニル基としては、例えば、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基が挙げられる。

アルケニル基は、アリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよく、置換に用いられるアリール基若しくはハロゲン原子は上記と同様である。なお、ハロゲン原子で置換されたアルケニル基としては、２−ブロモエテニル基等の臭素原子で置換されたエテニル基が好ましい。

アルキニル基としては、炭素数２〜２０の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルキニル基が好ましく、炭素数２〜１２の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルキニル基がより好ましく、炭素数２〜６の直鎖、環状若しくは分枝鎖状のアルキニル基が更に好ましい。好適なアルキニル基としては、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基が挙げられる。

アルキニル基は、アリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよく、置換に用いられるアリール基若しくはハロゲン原子は上記と同様である。アリール基で置換されるべきアルキニル基としては、エチニル基が挙げられ、ハロゲン原子で置換されたアルキニル基としては、フッ素原子又は臭素原子で置換されたエチニル基が挙げられる。

複素環基とは、複素環式化合物から水素原子１個を除いた１価の基を意味し、例えば、フラン、チオフェン、オキサゾール、イミダゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン等の複素単環式化合物から水素原子１個を除いた１価の基、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、ジベンゾフラン、カルバゾール、プリン等の縮合複素環式化合物から水素原子１個を除いた１価の基が挙げられる。

上記のうち、Ｒとしては、水素原子、ハロゲン原子、アリール基、アルキル基、ハロゲン原子で置換されたアリール基、アリール基若しくはハロゲン原子で置換されたアルキル基が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたアリール基、ハロゲン原子で置換されたアルキル基がより好ましい。

次に、本発明に係る３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体及びその製造方法について説明する。

上記一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体は、新規ヌクレオシド誘導体であり、２，２’−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物を簡便且つ安価に製造可能とする原料として極めて有用である。

３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体は、上記一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドと塩化チオニルとを反応させることにより得ることができる。

上記一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドは、Ｄ−キシロースと上記一般式（４）で表されるウラシル化合物とをグリコシド結合させて得ることができるが、Ｄ−キシロースから誘導される１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アシルキシロフラノースと、上記一般式（４）で表されるウラシル化合物から誘導される上記一般式（５）で表されるＯ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ウラシル化合物とを反応させて得ることが好ましい。なお、１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アシルキシロフラノースとＯ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ウラシル化合物との反応条件は、上記特許文献２又は非特許文献１を参照できる。

上記特許文献２又は非特許文献１の記載に準拠して、Ｄ−キシロースから１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アシルキシロフラノースを経由してキシロヌクレオシド（一般式（２）におけるＲがメチル基であるキシロヌクレオシド）を得る反応スキームの概略を以下に示す。

上記反応スキームにおいて、波線で表される結合は五員環で形成される面の上面又は下面に向けて結合が生じていることを意味する。また、ＰＰＡはポリリン酸、Ｂｚ−Ｃｌは塩化ベンゾイル、Ｂｚはベンゾイル基、Ａｃ₂Ｏは無水酢酸、ＡｃＯＨは酢酸、ＴＭＳ−ＴはＯ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）チミン（上記一般式（５）においてＲがメチル基の化合物）、ＭｅＯＨはメタノール、をそれぞれ意味する。

Ｒがメチル基以外の場合も、上述の反応例に準拠してキシロヌクレオシドを得ることができ、得られたキシロヌクレオシドと塩化チオニルとを反応させることにより、一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体を得ることができる（以下の反応スキーム参照。Ｒは上記と同義。）。

上記反応スキームにおいて、一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドと塩化チオニルとの反応を、アセトニトリル等の水溶性非プロトン性溶媒中で行うことが好ましく、当該反応終了後に、ケトン溶媒等（４−メチル−２−ペンタノン、メチルエチルケトン等）の非水溶性有機溶媒を更に添加して、３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体を上記非水溶性有機溶媒で抽出することが好ましい。これにより、３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体を高収率で製造することができる。ここで、塩化チオニルの使用量はキシロヌクレオシドに対して１倍モル以上が好ましく、４倍モルがより好ましい。なお、３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体は、上記非水溶性有機溶媒で容易に再結晶精製が可能である。

上記反応等に基づいて得られる、本発明の３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体の具体例としては、３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）ウラシル（一般式（１）においてＲが水素原子である化合物）、３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）チミン（一般式（１）においてＲがメチル基である化合物）及び３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロウラシル（一般式（１）においてＲがフッ素原子である化合物）が挙げられる。

次に、本発明に係る２，２’−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物の製造方法について説明する。

本発明に係る２，２’−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物の製造方法は、３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体を非プロトン性溶媒中で弱塩基と共に加熱することを特徴とするものである。

ここで、非プロトン性有機溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアミノイミダゾール（ＤＭＩ）、エチレングリコールジメチルエーテル等が挙げられる。

弱塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等を用いることができ、使用量は３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体に対して当量以上、好ましくは２．２倍当量である。

加熱は、例えば、８０〜１００℃の温和な条件で行うことができ、以上説明した反応条件により、一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体を２，２’−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物へ、高選択的且つ容易に変換することができる。かかる反応は、以下の反応スキームで進行するものと考えられ、括弧内に示す反応中間体を経由するものと想定される。したがって、副生成物の生成が低減され、得られる２，２’−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物はアルコール類を用いた再結晶操作のみで容易に取り出し及び精製が可能である。

このようにして得られた２，２’−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物の構造は、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、または質量分析（ＭＳ）などにより確認可能であり、純度は、ＴＬＣ、ＩＲ、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ、融点測定等により測定可能である。

上述のように、上記一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドはＤ−キシロースを原料として合成可能であることから、上記一般式（３）で表される２，２’−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物は、Ｄ−キシロースを出発物質として、上記第１〜第３の工程を含む製造方法により合成が可能である。

かかる製造方法においては、出発物質であるＤ−キシロースが安価であり、反応途中に極端に高い加熱を必要とせず、最終生成物は再結晶操作のみでも精製可能であることから、合成プロセスが煩雑とならず、簡便且つ安価に２，２’−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物を提供することができる。

そして、得られた２，２’−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物は、抗ＨＩＶ活性を有するＡＺＴ（下記化学式（Ａ）で表される化合物）やＤ４Ｔ（下記化学式（Ｂ）で表される化合物）の製造原料であるチミジン、第二世代アンチセンスオリゴヌクレオチド分子製造の原料となる２’−Ｏ−メトキシウリジン類（例えば、下記化学式（Ｃ）で表される化合物）、更には、抗ヘルペス活性を持つアラビノフラノシルウラシル類（例えば、下記化学式（Ｄ）で表される化合物）の製造原料として適用可能である（Ｒは上記と同義）。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

［３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体の製造］
（実施例１）
３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）ウラシルの製造
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）ウラシル(4.00g, 16.4mMol)とアセトニトリル(41mL)との混合溶媒中に塩化チオニル(7.80g, 65.6mMol)を加え、１０℃で３時間撹拌した。反応溶液に重炭酸ナトリウム(22.0g)と水(100mL)とを加え、酢酸エチル(100mL)で２回抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を４−メチル−２−ペンタノンで再結晶精製し、３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）ウラシルの白色粉末を3.90g(収率82.0% )得た。
得られた３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）ウラシルの赤外線吸収スペクトルを図１に、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図２に、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図３に示す。また、融点（ｍｐ）、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）、¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ及び質量分析（ＦＡＢ−ＭＳ）の測定結果を以下に示す。

mp 185℃.
IR(KBr): ν3271, 3169, 3043, 1671, 1471, 1415, 1273, 1210(RO-SO-OR), 1191, 1113, 1089, 1010, 833, 768, 715cm^-1.
¹H NMR(DMSO-d₆, ppm): δ11.41(s, 1H, NH), 7.61(d, J=8.2Hz, 1H, H-6), 6.27(d, J=4.3Hz, 1H, H-1’), 5.73(s, 1H, 2’-OH), 5.71(dd, J=8.2 and 1.5Hz, 1H, H-5), 4.91(dd, J=13.4 and 1.8Hz, 1H), 4.71(d, J=2.4Hz, 1H), 4.39(br s, 1H), 4.34(d, J=13.4Hz, 1H), 4.21(d, J=4.3Hz, 1H).
¹³C NMR(DMSO-d₆, ppm): δ163.1, 150.4, 139.4, 101.5, 91.0, 78.7, 73.1, 70.5, 55.8.
FAB-MS m/z: 291.0295 [M+H]⁺.

（実施例２）
３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）チミンの製造
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）チミン(4.23g, 16.4mMol)とアセトニトリル(41mL)との混合溶媒中に塩化チオニル(7.80g, 65.6mMol)を加え、１０℃で３時間撹拌した。反応溶液に重炭酸ナトリウム(22.0g)と水(100mL)とを加え、酢酸エチル(100mL)で２回抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を４−メチル−２−ペンタノンで再結晶精製し、３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）チミンの白色粉末を4.19g(収率84.6%)得た。
得られた３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）チミンの赤外線吸収スペクトルを図４に、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図５に、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図６に示す。また、融点（ｍｐ）、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）、¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ及び質量分析（ＦＡＢ−ＭＳ）の測定結果を以下に示す。

mp 176℃.
IR(KBr): ν3245, 3087, 2962, 1700, 1470, 1401, 1268, 1205(RO-SO-OR), 1104, 997, 839, 795cm^-1.
¹H NMR(CDCl₃, ppm): δ10.67(s, 1H, NH), 7.76(d, J=1.2Hz, 1H, H-6), 5.96(d, J=3.4Hz, 1H, H-1’), 5.81(s, 1H), 5.09(dd, J=13.1 and 1.6Hz, 1H), 4.95(d, J=2.4Hz, 1H), 4.51(d, J=1.8Hz, 1H), 4.45(d, J=2.2Hz, 1H), 4.33(d, J=13.1Hz, 1H), 1.94(d, J=0.9Hz, 3H).
¹³C NMR(CDCl₃, ppm): δ164.8, 150.8, 135.7, 110.2, 93.2, 79.7, 75.2, 69.8, 55.7, 12.6.
FAB-MS m/z: 305.0437 [M+H]⁺.

（実施例３）
３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロウラシルの製造
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロウラシル(4.30g, 16.4mMol)とアセトニトリル(41mL)との混合溶媒中に塩化チオニル(7.80g, 65.6mMol)を加え、１０℃で３時間撹拌した。反応溶液に重炭酸ナトリウム(22.0g)と水(100mL)とを加え、酢酸エチル(100mL)で２回抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を４−メチル−２−ペンタノンで再結晶精製し、３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロウラシルの白色粉末を4.19g(収率82.9% )得た。
得られた３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロウラシルの赤外線吸収スペクトルを図７に、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図８に、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図９に示す。また、融点（ｍｐ）、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）、¹Ｈ−ＮＭＲ及び¹³Ｃ−ＮＭＲの測定結果を以下に示す。

mp 215℃.
IR(KBr): ν3238, 3201, 3087, 2833, 1670, 1467, 1404, 1380, 1331, 1258, 1155(RO-SO-OR), 1107, 1009, 886, 843cm^-1.
¹H NMR(DMSO-d₆, ppm): d11.97(s, 1H, NH), 7.74(d, J=7.3Hz, 1H, H-6), 6.32(d, J=4.3Hz, 1H, H-1’), 5.68(s, 1H, 2’-OH), 4.92(dd, J=13.1 and 1.8Hz, 1H), 4.71(d, J=2.5Hz, 1H), 4.42(m, 1H), 4.39(d, J=13.7Hz, 1H), 4.27(d, J=3.7Hz, 1H).
¹³C NMR(DMSO-d₆, ppm): d 156.9(d, J=26.9Hz), 148.8, 139.7(d, J=230.7Hz), 123.6(d, J=35.2Hz), 91.1, 78.4, 73.5, 70.3, 55.8.
FAB-MS m/z: 309.0191 [M+H]⁺.

［２，２’−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物の製造］
（実施例４）
２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシルの製造
３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）ウラシル(1.45g, 5.0mMol)と重炭酸ナトリウム(1.89g, 22.5mMol)とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(100mL)に加え、９０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、不溶物を濾過で除き、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物を２−プロパノール／エタノール／(5:2)溶媒で再結晶精製し、２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシルの白色結晶を0.89g得た。さらに、結晶化濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl₃-MeOH, 4:1)により精製し、２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシルの白色結晶を0.10g得た。合計収量は0.99g（収率87.3%）であった。
得られた２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシルの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図１０に、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図１１に示す。

得られた２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシルの融点（ｍｐ）、¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ及び質量分析（ＦＡＢ−ＭＳ）の測定結果を以下に示す。
mp 246℃.
¹H NMR(DMSO-d₆, ppm): δ7.83(d, J=7.3Hz, 1H, H-6), 6.30(d, J=5.8Hz, 1H, H-1’), 5.87(br s, 1H, OH), 5.83(dd, J=7.5 and 1.4Hz, 1H, H-5), 5.19(d, J=5.8Hz, 1H, H-2’), 4.96(t, J=5.2Hz, 1H, OH), 4.38(br s, 1H), 4.07(t, J=5.5Hz, 1H), 3.28(m, 1H), 3.19(m, 1H).
¹³C NMR(DMSO-d₆, ppm): δ171.1, 159.8, 136.8, 108.6, 90.0, 89.2, 88.7, 74.7, 60.8.
FAB-MS m/z: 227.0659 [M+H]⁺.

市販の２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシルの融点（ｍｐ）、¹Ｈ−ＮＭＲ及び¹³Ｃ−ＮＭＲの測定結果を以下に示す。
mp 248℃.
¹H NMR(DMSO-d₆, ppm): δ7.83(d, J=7.3 and 1.2Hz, 1H, H-6), 6.30(d, J=5.5Hz, 1H, H-1’), 5.89(br s, 1H, OH), 5.84(dd, J=7.3 and 1.2Hz, 1H, H-5), 5.19(d, J=5.8Hz, 1H, H-2’), 4.98(t, J=4.9Hz, 1H, OH), 4.38(br s, 1H), 4.07(t, J=5.2Hz, 1H), 3.28(m, 1H), 3.18(m, 1H).
¹³C NMR(DMSO-d₆, ppm): δ171.3, 159.9, 136.9, 108.7, 90.1, 89.3, 88.8, 74.8, 60.9.

本製造方法で得られた２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシルの融点（ｍｐ）、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル及び^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルの測定結果は、市販の２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシルの同測定結果と一致した。

（実施例５）
２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミンの製造
３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）チミン(1.52g, 5.0mMol)と重炭酸ナトリウム(1.89g, 22.5mMol)とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(100mL)に加え、９０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、不溶物を濾過で除き、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物を２−プロパノール／エタノール(5:1)溶媒で再結晶精製し、２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミンの白色結晶を0.87g得た。さらに、結晶化濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl₃-MeOH, 4:1)により精製し、２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミンの白色結晶を0.25g得た。合計収量は1.12g（収率93.3%）であった。
得られた２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミンの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図１２に、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図１３に示す。融点（ｍｐ）、¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ及び質量分析（ＦＡＢ−ＭＳ）の測定結果を以下に示す。

mp 218℃.
¹H NMR(DMSO-d₆, ppm): δ7.74(d, J=1.2Hz, 1H, H-6), 6.29(d, J=5.8Hz, 1H, H-1’), 5.87(d, J=4.3Hz, 1H, OH), 5.18(d, J=5.8Hz, 1H, H-2’), 4.95(t, J=5.2Hz, 1H, OH), 4.37(d, J=3.4Hz, 1H), 4.06(t, J=4.9Hz, 1H), 3.26(m, 1H), 3.17(m, 1H), 1.80(s, 3H).
¹³C NMR(DMSO-d₆, ppm): δ171.7, 159.4, 132.3, 116.7, 90.2, 89.2, 88.6, 74.8, 60.9, 13.6.
FAB-MS m/z: 241.0819 [M+H]⁺.
なお、¹H NMR(DMSO-d₆)のデータは、文献値(欧州特許出願公開第０３５１１２６号)と一致した。以下に文献値を示す。
¹H NMR(DMSO-d₆, ppm): δ7.75(d, J=1.33Hz, 1H), 6.29(d, J=5.75Hz, 1H), 5.88(d, J=4.52Hz, 1H), 5.15(d, J=5.75Hz, 1H), 4.97(t, J=5.31, 1H), 4.37(br s,1H), 4.06(m, 1H), 3.22(m, 2H), 1.79(d, J=0.9Hz, 3H).

（実施例６）
２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フルオロウラシル
３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロウラシル(1.54g, 5.0mMol)と重炭酸ナトリウム(1.89g, 22.5mMol)とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(100mL)に加え、９０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、不溶物を濾過で除き、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物を２−プロパノール／エタノール(5:1)溶媒で再結晶精製し、２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フルオロウラシルの白色結晶を0.99g得た。さらに、結晶化濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl₃-MeOH, 4:1)により精製し、２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フルオロウラシルの白色結晶を0.18g得た。合計収量は1.17g（収率95.9%）であった。
得られた２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フルオロウラシルの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図１２に、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図１３に示す。融点（ｍｐ）、¹Ｈ ＮＭＲ及び¹³Ｃ ＮＭＲの測定結果を以下に示す。

mp 190℃.
¹H NMR(DMSO-d₆, ppm): d 8.26(d, J=4.6Hz, 1H, H-6), 6.31(d, J=5.8Hz, 1H, 1’-H), 5.93(br s, 1H, OH), 5.26(d, J=5.8Hz, 1H, 2’-H), 4.97(t, J=4.9Hz, 1H, OH), 4.40(br s, 1H), 4.12(m, 1H), 3.26(m, 1H), 3.24(m, 1H).
¹³C NMR(DMSO-d₆, ppm): d 157.4, 155.4(d, J=256Hz), 145.3(d, J=248Hz), 121.4(d, J=37.2Hz), 90.8, 89.82, 89.75, 75.0, 60.8.
FAB-MS m/z: 245.0581 [M+H]⁺.

本発明は、２，２’−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物を簡便且つ安価に製造する方法として有用である。

実施例１で得られた３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）ウラシルの赤外線吸収スペクトルである。 実施例１で得られた３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）ウラシルの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 実施例１で得られた３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）ウラシルの^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。 実施例２で得られた３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）チミンの赤外線吸収スペクトルである。 実施例２で得られた３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）チミンの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 実施例２で得られた３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）チミンの^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。 実施例３で得られた３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロウラシルの赤外線吸収スペクトルである。 実施例３で得られた３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロウラシルの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 実施例３で得られた３’，５’−Ｏ−スルフィニル−１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロウラシルの^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。 実施例４で得られた２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシルの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 実施例４で得られた２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシルの^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。 実施例５で得られた２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミンの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 実施例５で得られた２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミンの^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。 実施例６で得られた２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フルオロウラシルの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 実施例６で得られた２，２’−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フルオロウラシルの^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。

Claims (11)

1. 下記一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体。
   

   

   
   ［式中、Ｒは、塩基性条件下における１２０℃以下の加熱により化学構造の変化を生じない１価の基を示す。］
2. 前記Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、複素環基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、アリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基又はアリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキニル基であることを特徴とする請求項１記載の３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体。
3. 下記一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドと塩化チオニルと反応させること特徴とする下記一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体の製造方法。
   

   

   
   

   

   
   ［式中、Ｒは、塩基性条件下における１２０℃以下の加熱により化学構造の変化を生じない１価の基を示す。］
4. 前記一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドと前記塩化チオニルとの反応を、水溶性非プロトン性溶媒中で実施して、該反応後、非水溶性有機溶媒で抽出することにより、一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体を得ることを特徴とする請求項３記載の製造方法。
5. 前記Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、複素環基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、アリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基又はアリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキニル基であることを特徴とする請求項３又は４記載の製造方法。
6. 請求項１又は２記載の３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体を非プロトン性溶媒中で弱塩基と共に加熱することを特徴とする下記一般式（３）で表される２，２’−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物の製造方法。
   

   

   
   ［式中、Ｒは、塩基性条件下における１２０℃の加熱により化学構造の変化を生じない１価の基を示す。］
7. 請求項３〜５のいずれか一項に記載の製造方法により得られる３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体を非プロトン性溶媒中で弱塩基と共に加熱することを特徴とする下記一般式（３）で表される２，２’−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物の製造方法。
   

   

   
   ［式中、Ｒは、塩基性条件下における１２０℃の加熱により化学構造の変化を生じない１価の基を示す。］
8. Ｄ−キシロースと下記一般式（４）で表されるウラシル化合物とのグリコシド結合により、下記一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドを得る第１の工程と、
   前記一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドと塩化チオニルとを反応させて、下記一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体を得る第２の工程と、
   前記一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体を非プロトン性溶媒中で弱塩基と共に加熱する第３の工程と、を備えることを特徴とする下記一般式（３）で表される２，２’−アンヒドロ−1−(β−Ｄ−アラビノフラノシル)ウラシル化合物の製造方法。
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   ［式中、Ｒは、塩基性条件下における１２０℃以下の加熱により化学構造の変化を生じない１価の基を示す。］
9. 前記第１の工程において、前記Ｄ−キシロースから誘導された１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アシルキシロフラノースと、前記一般式（４）で表されるウラシル化合物から誘導された下記一般式（５）で表されるＯ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ウラシル化合物を反応させて、前記一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドを得ることを特徴とする請求項８記載の製造方法。
   

   

   
   ［式中、Ｒは、塩基性条件下における１２０℃以下の加熱により化学構造の変化を生じない１価の基を示す。］
10. 前記第２の工程において、前記一般式（２）で表されるキシロヌクレオシドと前記塩化チオニルとの反応を、水溶性非プロトン性溶媒中で実施して、該反応後、非水溶性有機溶媒で抽出することにより、前記一般式（１）で表される３’，５’−Ｏ−スルフィニルキシロウリジン誘導体を得ることを特徴とする請求項８又は９記載の製造方法。
11. 前記Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、複素環基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、アリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基又はアリール基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキニル基であることを特徴とする請求項６〜１０のいずれか一項に記載の製造方法。
    

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