JP2009534336A - アデノシンａ２ａ受容体アゴニストとしての２−（プリン−９−イル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの使用 - Google Patents

アデノシンａ２ａ受容体アゴニストとしての２−（プリン−９−イル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの使用 Download PDF

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Abstract

式(Ｉ)
【化１】
Figure 2009534336

〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＷはここで定義の通りである。〕。
の化合物またはその立体異性体または薬学的に許容される塩、およびそれらの製造および医薬としての使用。

Description

本発明は、有機化合物、それらの製造および医薬としてのそれらの使用に関する。
一つの局面において、本発明は、式(Ｉ)
Figure 2009534336
 〔式中、
ＷはＣＨ２およびＯから選択され；
Ｒ１はＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルならびに、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式環から選択され；
Ｒ２は、水素または、所望によりヒドロキシもしくはＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、環ヘテロ原子として示す窒素を含みそして所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、所望により０−３個のＲ５で置換されていてよい３〜１０員ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ５は、ＯＨ、所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、またはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは−ハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは−ハロゲンで置換されていてよいＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ５ｃ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５ｄ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５ｅ、ＮＲ５ｆＣ(Ｏ)ＮＲ５ｇＲ５ｈ、ＮＲ５ｉＣ(Ｏ)ＯＲ５ｊ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、ＣＯＯＲ５ｋ、Ｃ(Ｏ)Ｒ５ｌおよび所望によりＣＯＯＲ５ｍで置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｈおよびＲ５ｉは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｇおよびＲ５ｊは、独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは、所望により０−３個のＲ６で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
Ｒ５ｋは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式環であり；
Ｒ５ｌは、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＨＲ７または、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
Ｒ５ｍは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ７−Ｃ１４−アラルキルであり；
Ｒ６は、ＯＨ、所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、またはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてよいＣ７−Ｃ１４−アラルキル、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは−ハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは−ハロゲンで置換されていてよいＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６ｃ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６ｄ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６ｅ、ＮＲ６ｆＣ(Ｏ)ＮＲ６ｇＲ６ｈ、ＮＲ６ｉＣ(Ｏ)ＯＲ６ｊ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、ＣＯＯＲ６ｋ、Ｃ(Ｏ)Ｒ６ｌ、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ６ｍおよび所望により０−３個のＲ８で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｈおよびＲ６ｉは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｊおよびＲ６ｍは、独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは、所望によりＣＯＯＲ９で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
Ｒ６ｋは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
Ｒ６ｌは、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは、所望によりＣＯＯＲ１０で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
Ｒ７は、ＣＯＯＲ７ａまたは、所望によりＣＯＯＲ７ｂで置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；そして
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ７−Ｃ１４−アラルキルから選択される。〕
の化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩の、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化が仲介する状態の処置用医薬の製造における使用であって、該アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化が仲介する状態が、嚢胞性線維症、肺高血圧、肺線維症、炎症性腸症候群、創傷治癒、糖尿病性腎症、移植組織における炎症の軽減、病原生物が原因の炎症性疾患、心血管状態、冠動脈狭窄の重症度の評価、放射活性造影剤と関連した冠血管活動性の造影、血管形成術の補助的治療、プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて臓器虚血および再灌流傷害の処置、気管支上皮細胞における創傷治癒、およびインテグリンアンタゴニストと組み合わせて血小板凝集の処置から成る群から選択される、使用を提供する。
本明細書で使用する用語は、以下の意味を有する：
“所望により置換されていてよい”は、言及されている基が、その前に挙げられたラジカルの任意の１個または任意の組合せにより１個所以上で置換できることを意味する。
ここで使用する“ハロ”または“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくはハロは塩素である。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１−８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキルはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１−８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”は、３−８個の環炭素原子を有するシクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのような単環式基(これらはいずれも１個以上、通常１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換され得る)；またはビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルのような二環式基を意味する。好ましくは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ”および“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ”は、各々、同一でも異なってもよい１個または２個の前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキル基により置換されたアミノを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノは、各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノである。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル”および“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”は、各々、炭素原子によりカルボニル基に結合した、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。
好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルは、各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルである。
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル”は、炭素原子によりカルボニル基に結合した、前記で定義のＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを意味する。好ましくは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルカルボニルである。
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ”は、炭素原子によりアミノ基の窒素原子に結合した、前記で定義のＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである。好ましくは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルアミノである。
ここで使用する“Ｃ６−Ｃ１０−アリール”は、６−１０個の炭素原子を含む一価炭素環式芳香族基を意味し、それは、例えば、フェニルのような単環式基；またはナフチルのような二環式基であり得る。好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０−アリールはＣ６−Ｃ８−アリール、とりわけフェニルである。
ここで使用する“Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル”は、前記で定義のＣ６−Ｃ１０−アリールで置換された、前記で定義のアルキル、例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを意味する。好ましくは、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルは、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルのようなＣ７−Ｃ１０−アラルキルである。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル”および“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル”は、各々、炭素原子によりカルボニル基に結合した、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−アミノカルボニルは、各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルである。
ここで使用する“Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル”および“Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル(arylkyl)カルボニル”は、各々、炭素原子によりカルボニル基に結合した、前記で定義のＣ６−Ｃ１０−アリールおよびＣ７−Ｃ１４−アラルキル(arylkyl)を意味する。好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルおよびＣ７−Ｃ１４−アラルキル(arylkyl)カルボニルは、各々Ｃ６−Ｃ８−アリールカルボニルおよびＣ７−Ｃ１０−アラルキル(arylkyl)カルボニルである。
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基”は、３−１５個の環炭素原子を有する炭素環式基、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたはフェニルのような、芳香族性または非芳香族性いずれかの単環式基；またはビシクロオクチル、ビシクロノニル、ビシクロデシル、インダニルまたはインデニルのような二環式基(同様に、これらはいずれも１個以上、通常１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換され得る)を意味する。好ましくはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基はＣ５−Ｃ１０−炭素環式基、とりわけフェニル、シクロヘキシルまたはインダニルである。Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基は、置換されてなくてもされていてもよい。ヘテロ環式環上の好ましい置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミノカルボニル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル、とりわけアミノを含む。
ここで使用する“窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式環”は、例えば、フラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリノ、トリアジン、オキサジンまたはチアゾールであり得る。好ましいヘテロ環式環はピペラジン、ピロリジン、モルホリノ、イミダゾール、イソトリアゾール、ピラゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾールおよびアゼチジンを含む。３〜１０員ヘテロ環式環は、置換されていなくてもされていてもよい。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ(ヒドロキシ)Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシを含む。とりわけ好ましい置換基は、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびアミノ(ヒドロキシ)Ｃ１−Ｃ４−アルキルを含む。
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”、または“含み”または“含んで”のような変形は、記載の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を包含することを意図するが、全ての他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外しない。
好ましいのは、ＷがＣＨ２およびＯから選択され；
Ｒ１がＣＨ２ＯＨ、Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式環から選択され；
Ｒ２が、水素または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一体となって、環ヘテロ原子として示す窒素を含みそして所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、所望により０−３個のＲ５で置換されていてよい３〜１０員ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ５が、ＯＨ、所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、またはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはハロゲンで置換されていてよいＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ５ｃ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５ｄ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５ｅ、ＮＲ５ｆＣ(Ｏ)ＮＲ５ｇＲ５ｈ、ＮＲ５ｉＣ(Ｏ)ＯＲ５ｊ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、ＣＯＯＲ５ｋ、Ｃ(Ｏ)Ｒ５ｌおよび所望によりＣＯＯＲ５ｍで置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｈおよびＲ５ｉが、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｇおよびＲ５ｊが、独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは、所望により０−３個のＲ６で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
Ｒ５ｋが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
Ｒ５ｌが、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＨＲ７または、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
Ｒ５ｍが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ７−Ｃ１４−アラルキルであり；
Ｒ６が、ＯＨ、所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、またはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてよいＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはハロゲンで置換されていてよいＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６ｃ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６ｄ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６ｅ、ＮＲ６ｆＣ(Ｏ)ＮＲ６ｇＲ６ｈ、ＮＲ６ｉＣ(Ｏ)ＯＲ６ｊ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、ＣＯＯＲ６ｋ、Ｃ(Ｏ)Ｒ６ｌ、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ６ｍおよび、所望により０〜３個のＲ８で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｈおよびＲ６ｉが、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｊおよびＲ６ｍが、独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは、所望により０〜３個のＲ９で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
Ｒ６ｋが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
Ｒ６ｌが、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは、所望によりＣＯＯＲ１０で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
Ｒ７が、ＣＯＯＲ７ａまたは、所望によりＣＯＯＲ７ｂで置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；そして
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ７−Ｃ１４−アラルキルから選択される、
式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体または薬学的に許容される塩である。
とりわけ好ましい本発明の化合物は、式(II)
Figure 2009534336
 〔式中、
Ｒ１は、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式環から選択され；
Ｒ２は、水素または所望によりＣ６−Ｃ８−アリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、環ヘテロ原子として示す窒素を含みそして所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子で所望により置換されていてよい少なくとも１個の他の環窒素原子を含んでよい、所望により０−３個のＲ５で置換されていてよい３〜１０員ヘテロ環式基を形成し、該ヘテロ環式基は、飽和されているか、または炭素環式環に縮合した飽和ヘテロ環式環を含むか、または５員不飽和基であり；
Ｒ５は、ＯＨ、所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりハロゲンで置換されていてよいＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ５ｃ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５ｄ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５ｅ、ＮＲ５ｆＣ(Ｏ)ＮＲ５ｇＲ５ｈ、ＮＲ５ｉＣ(Ｏ)ＯＲ５ｊ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノカルボニル、ＣＯＯＲ５ｋ、Ｃ(Ｏ)Ｒ５ｌおよび所望によりＣＯＯＲ５ｍで置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｈおよびＲ５ｉは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｇおよびＲ５ｊは、独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたは、所望により０−３個のＲ６で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
Ｒ５ｋは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ５ｌは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＨＲ７または、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
Ｒ５ｍは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ７−Ｃ１４−アラルキルであり；
Ｒ６は、ＯＨ、所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキル、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、Ｏ−所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６ｃ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６ｄ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６ｅ、ＮＲ６ｆＣ(Ｏ)ＮＲ６ｇＲ６ｈ、ＮＲ６ｉＣ(Ｏ)ＯＲ６ｊ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノカルボニル、ＣＯＯＲ６ｋおよびＣ(Ｏ)Ｒ６ｌ、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ６ｍおよび所望により０〜３個のＲ８で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｈおよびＲ６ｉは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｊおよびＲ６ｍは、独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたは、所望により０〜３個のＲ９で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
Ｒ６ｋは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
Ｒ６ｌは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは、所望によりＣＯＯＲ１０で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
Ｒ７は、ＣＯＯＲ７ａまたは、所望によりＣＯＯＲ７ａで置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；そして
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ７−Ｃ１４−アラルキルから選択される。〕
の化合物またはその立体異性体または薬学的に許容される塩を含む。
とりわけ好ましい具体的な式(Ｉ)の化合物は、以下の実施例に記載する。
式(Ｉ)により示される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸またはリン酸；および有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸；脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸；ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはコハク酸；芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、パラ−ビフェニル安息香酸またはトリフェニル酢酸；芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、パモ酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸；ケイヒ酸、例えば３−(２−ナフタレニル)プロペン酸、パラ−メトキシケイヒ酸またはパラ−メチルケイヒ酸；およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸を含む。これらの塩は、式(Ｉ)の化合物から、既知の塩形成法により製造できる。
酸性基、例えば、カルボキシル基を含み得る式(Ｉ)の化合物はまた塩基、特に当分野で既知のもののような薬学的に許容される塩基とも塩を形成でき；適当なこのような塩は金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩；またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンまたはヘテロ環式塩基、例えばエタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジンとの塩を含む。これらの塩は、式(Ｉ)の化合物から、既知の塩形成法により製造できる。
立体異性体は、不斉炭素原子が存在するときのそのような化合物である。本化合物は、個々の光学活性異性体形またはその混合物として、例えば、ジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、個々の光学活性ＲおよびＳ異性体、ならびにそれらの混合物の両方を含む。
合成
本発明の他の態様は、遊離または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供し、それは：
(ｉ) 式(III)
Figure 2009534336
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＷは、上記の定義の通りであり；
ＺはＨまたは保護基であり；そして
Ｘは脱離基である。〕
の化合物と、式(IV)
Figure 2009534336
 〔式中、Ｒ３およびＲ４は、上記の定義の通りである。〕
の化合物を反応させ；そして
何らかの保護基を除去して、得られた式(Ｉ)の化合物を遊離または薬学的に許容される塩形で回収する、工程を含む。
式(III)の化合物は、式(Ｖ)
Figure 2009534336
 〔式中、
Ｒ１、ＺおよびＷは、上記の定義の通りであり；そして
Ｌは脱離基である。〕
の化合物またはその保護された誘導体と、２,６−ジハロプリン、例えば、２,６−ジクロロプリンを反応させて式(VI)
Figure 2009534336
 〔式中、
Ｒ１、ＺおよびＷは、上記の定義の通りであり；そして
ＸおよびＸ２はハロゲンである。〕
の化合物を得ることにより製造し得る。
式(VI)の化合物を、Ｒ２ＮＨ２と、慣用の条件下で反応させて、式(III)の化合物を得ることができる。
式(Ｉ)の化合物は、例えば、以下および実施例に記載の反応および技術を使用して製造できる。本反応は、用いる試薬および材料に適し、行う変換に適当な溶媒中で行い得る。有機合成の分野の当業者は、分子上に存在する官能基が提案されている変換に適合しなければならないことを理解するであろう。これは、望む本発明の化合物を得るために合成工程の順番の改変または一つの特定の工程スキームの他のものからの選択のための判断を必要とする。
以下の反応スキームに示す合成中間体および最終生成物上の種々の置換基は、当業者が理解するとおり必要であるときには、適当な保護基と共にその完全に同化された形で、または当業者に既知の方法により後にその最終形に同化できる前駆形態で存在できる。置換基はまた一連の合成を通して種々の段階でまたは一連の合成の完了後にも導入できる。多くの場合、一般的に使用されている官能基操作を一つの中間体から他の中間体に変換するのに、または一つの式(Ｉ)の化合物から他の式(Ｉ)の化合物に変換するのに使用できる。このような操作の例は、エステルまたはケトンからアルコールへの変換；エステルからケトンへの変換；エステル、酸およびアミドの相互変換；アルコールおよびアミンのアルキル化、アシル化およびスルホニル化；および多くのその他のものである。置換基はまた一般的な反応、例えばアルキル化、アシル化、ハロゲン化または酸化を使用して導入できる。このような操作は当分野で既知であり、多くの参考書がこのような操作のための工程および方法を要約している。多くの官能基操作、ならびに有機合成の分野において一般的に使用されている他の変換についての有機合成の初級文献の例および参照を示すいくつかの参考文献は、March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995); and Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)である。また、この分野での何らかの合成経路の計画における他の主要な懸念は、本明細書に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護に使用するための保護基の賢明な選択である。望む結果によって、同じ分子内の複数の保護基を、これらの保護基の各々を、同じ分子内の他の保護基を除去せずに除去できるか、または、数個の保護基を同じ反応工程を使用して除去できるように選択できる。訓練された実施者のための多くの代替を記載する権威ある報告は、Protective Groups In Organic Synthesis, Greene and Wuts, Eds., Wiley and Sons (1999)である。
一般に、本特許出願の範囲内の化合物は、スキーム１−５および実施例に記載の経路により合成できる。
スキーム１において、式(Ｉ)の化合物は、中間体２を得るための、例えば、６位の塩素原子を選択的にそして専属的に置換するための、２連続的求核性芳香族性置換反応を介して製造できる。続く適当なアミンでの２位の求核性置換により、式(Ｉ)の化合物を得る。これらの反応は、反応性アミンに加えて、塩基の存在下または非存在下で行い得る。脱保護工程は、存在するならば、保護基の性質によって必要であるかもしれないし、必要でないかもしれない。
スキーム１
Figure 2009534336
例えば、スキーム２において、中間体３または実施例において述べる中間体ＡＤを、実施例に略記の方法に従い合成し、アミンと、マイクロ波または実施例に記載の一般的加熱を介して反応させ、化合物４を製造できる。
スキーム２
Figure 2009534336
また、スキーム３において、ニトロ置換基を有する化合物、例えば中間体５、または実施例において述べる中間体ＡＣを、実施例に略記の方法に従い合成し、スキーム２の方法に準じてアミンと反応させ、化合物６を得ることができる。
スキーム３
Figure 2009534336
スキーム４において、アミド置換基を有する化合物を、スキーム２および３に記載のように同様に製造する。例えば、ＷＯ９６／０２５５３およびJ Med Chem, Vol. 33, No. 7, pp. 1919-1924 (1990)に略記の方法に従い製造した中間体７を、アミンと、マイクロ波加熱条件下で反応させて、化合物８を得ることができる。
スキーム４
Figure 2009534336
また、ヘテロ環式基を有するプリン誘導体化合物を、スキーム１−４および実施例に略記の方法に準じて製造できる。スキーム５において、Ｒ１が置換テトラゾールまたは置換イソオキサゾール、例えばエチル置換テトラゾールまたはエチル置換イソオキサゾールである中間体９を、ＷＯ９９／３８８７７およびＷＯ９８／２８３１９に略記の方法に従い製造できる。次いで、中間体９をアミンと反応させて、化合物１０を得ることができる。
スキーム５
Figure 2009534336
遊離形の式Ｉの化合物は慣用法に従い塩形に変換でき、そして逆もそうである。遊離形または塩形の本化合物は水和物または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。式Ｉの化合物は、慣用法に従い反応混合物から単離し、精製できる。異性体、例えば立体異性体を、慣用法により、例えば分別結晶または対応して不斉に置換された、例えば光学活性、出発物質からの不斉合成により得ることができる。
薬理学的活性
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として有用である。特に、それらはアデノシンＡ２Ａ受容体を活性化し、すなわち、それらはＡ２Ａ受容体アゴニストとして作用する。Ａ２Ａアゴニストとしてのそれらの特性は、Murphree et al., Mol Pharmacol, Vol. 61, pp. 455-462 (2002)に記載の方法を使用して、証明し得る。
後記の実施例の化合物は、上記アッセイで５.０μM未満のＫｉ値を有する。例えば、実施例２、７、９、１１、１３、２２、２４、６５、７７、１０８、および１２２の化合物は、それぞれ０.６１、０.１９、０.１６、０.０１２、０.０５４、０.０００５、０.０５９、０.００２、０.００６、０.００５、および０.００４μMのＫｉ値を有する。
アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化を考慮して、遊離または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物(以後、代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ)は、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化に応答する状態、特に炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。本発明に従う処置は対症的でも予防的でもよい。
従って、“本発明の薬剤”は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用であり、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支反応性亢進、リモデリングまたは疾患進行の低下をもたらす。本発明を適用し得る炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺傷害(ＡＬＩ)、成人／急性呼吸吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、それらに伴う慢性気管支炎または呼吸困難を含む、慢性閉塞性肺胞気道または肺疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)、気腫、ならびに医薬治療、特に他の吸入剤治療の結果としての気道反応性亢進悪化を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、如何なるタイプまたは原因であれ、気管支炎を含む。さらに本発明を適用し得る炎症性または閉塞性気道疾患は、気管支拡張症、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、如何なるタイプまたは原因であれ、塵肺(慢性であれ急性であれ、炎症性の、一般的に職業性の、頻繁に気道閉塞を伴う、そして一般に粉塵の反復吸引による、肺疾患)を含む。
本発明を適用し得る他の炎症性または閉塞性気道疾患は、如何なるタイプまたは原因であれ、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む、喘息である。喘息の処置はまた、主要な医学的関心を伴う確立された患者群であり、現在しばしば初期または初期相喘息患者として特定される、喘鳴症状を示し、“喘鳴幼児(wheezy infants)”と診断されたまたは診断可能な、例えば４歳または５歳未満の対象の処置も含むと理解される。(便宜上、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴症候群(wheezy-infant syndrome)”と呼ぶ。)
喘息の処置における予防的効果は、症候性発作、例えば急性喘息または気管支収縮発作の減少した頻度または重症度、改善された肺機能または改善された気道反応性亢進により証明される。さらに、他の、対症治療、すなわち症候発作が起こったときにそれを限定するか中止させるためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少により証明できる。喘息における予防的利益は、特に“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある患者で特に明白であり得る。“早朝悪化”は認識された喘息症候群であり、喘息患者のかなりの割合に共通し、例えば、概ね４から６ａｍの間の時間の、すなわち通常何らかの前に投与した対症的喘息治療から相当離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
それらの、特に好酸球活性化の阻害に関連した、抗炎症活性を考慮して、“本発明の薬剤”はまた好酸球関連疾患、例えば好酸球増加症、特に過好酸球増加症(それが気道および／または肺に影響するため)を含む気道の好酸球関連疾患(例えば肺組織の病的好酸球性浸潤を含む)、例えば、レフラー症候群の結果の、またはそれに附随する気道の好酸球関連疾患；好酸球性肺炎；寄生虫(特に後生動物)侵襲(熱帯好酸球増加症を含む)；気管支肺アスペルギルス症；節性多発性動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)；好酸球性肉芽腫；および薬物反応により誘発される気道に影響する好酸球関連疾患の処置に有用である。
“本発明の薬剤”は、また皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症性またはアレルギー性状態の処置にも有用である。
“本発明の薬剤”はまた他の疾患または状態、特に、炎症性要素を有する疾患または状態の処置、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎のような眼の疾患および状態；アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患；ならびに自己免疫性血液学的障害、例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症；全身性エリテマトーデス；多発性軟骨炎；強皮症(sclerodoma)；ウェゲナー肉芽腫；皮膚筋炎；慢性活動性肝炎；重症筋無力症；スティーブン−ジョンソン症候群；特発性スプルー；自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病)；内分泌性眼症；グレーブス病；サルコイドーシス；肺胞炎；慢性過敏性肺炎；多発性硬化症；原発性胆汁性肝硬変；ブドウ膜炎(前部および後部)；乾性角結膜炎および春季角結膜炎；間質性肺線維症；乾癬性関節炎；および、糸球体腎炎(例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフローゼを含むネフローゼ症候群ありおよびなしの)を含む自己免疫応答が関与するかまたは自己免疫性要素もしくは病因を有する炎症性疾患の処置にも有用であり得る。
さらに、“本発明の薬剤”は、ＷＯ０５／１０７４６３に記載のような嚢胞性線維症、肺高血圧、肺線維症、炎症性腸症候群、創傷治癒、糖尿病性腎症、ＵＳ２００５／１８２０１８に記載のような移植組織における炎症の軽減、ＷＯ０３／０８６４０８に記載のような病原生物が原因の炎症性疾患、およびＷＯ０３／０２９２６４に記載のような心血管状態の処置にも使用し得る。
また、“本発明の薬剤”は、ＷＯ００／０７８７７４に記載のように冠動脈狭窄の重症度の評価に使用してよく、そして、放射活性造影剤と関連した冠血管活動性の造影に有用であり、そしてＷＯ００／７８７７９に記載のように血管形成術の補助的治療に有用である。
“本発明の薬剤”はまた、ＷＯ０５／００３１５０に記載のように、プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて臓器虚血および再灌流傷害のために、およびＷＯ０３／０９０７３３に記載のようにインテグリンアンタゴニストと組み合わせて血小板凝集の処置に有用である。
“本発明の薬剤”はまたAJP-Lung 290: 849-855に記載のように気管支上皮細胞における創傷治癒の促進に有用である。
“本発明の薬剤”で処置し得る他の疾患または状態は、糖尿病、例えばＩ型真性糖尿病(若年性糖尿病)およびII型真性糖尿病、下痢疾患、虚血／再灌流傷害、網膜症、例えば糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発網膜症、眼圧の上昇または眼水分泌増加により特徴付けられる状態、例えば緑内障、再灌流からの虚血性組織／臓器損傷、床擦れ、睡眠を促進するための薬剤として、脱髄性疾患の処置剤として、例えば多発性硬化症および例えば、出血性脳血管傷害および脊髄虚血−再灌流傷害のために神経保護剤として含み得る。
例えば、炎症性気道疾患における、炎症性状態の阻害における“本発明の薬剤”の効果は、Szarka et al., J Immunol Methods, Vol. 202, pp. 49-57 (1997);Renzi et al., Am Rev Respir Dis, Vol. 148, pp. 932-939 (1993);Tsuyuki et al., J Clin Invest, Vol. 96, pp. 2924-2931 (1995);Cernadas et al, Am J Respir Cell Mol Biol, Vol. 20, pp. 1-8 (1999);およびFozard et al., Er J Pharmacol, Vol. 438, pp. 183-188 (2002)に記載のような、気道炎症または他の炎症性状態の動物モデル、例えば、マウスまたはラットモデルにおいて証明できる。
“本発明の薬剤”はまた、特に前記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、他の医薬物質、例えば抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性医薬物質と組み合わせて使用するための併用剤として、例えば、このような医薬の治療活性の増強剤として、またはこのような薬剤の必要な投与量または副作用の可能性を減ずる手段として、有用である。“本発明の薬剤”を、固定した医薬組成物で他の医薬物質と混合してよく、または、それを他の医薬物質と同時に、前にまたは後に投与してよい。
従って、本発明は、前記の“本発明の薬剤”と、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性医薬物質の組合せに関し、該“本発明の薬剤”および該医薬物質は、同じまたは異なる医薬組成物にある。
適当な抗炎症剤は、ステロイド、特に、グルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエート；またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載のステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５およびＷＯ０４／２６２４８に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標) GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(田辺)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもの；アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ(β)−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよび薬学的に許容されるそれらの塩、および引用により本明細書に包含させるＷＯ００／７５１１４の、式(Ｉ)の化合物(遊離または塩もしくは溶媒和物形)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけインダカテロールおよび薬学的に許容されるそれらの塩に対応する式
Figure 2009534336
 の化合物、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式(Ｉ)の化合物(遊離または塩もしくは溶媒和物形)、およびまたＥＰ１４４０９６６、ＪＰ０５０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９３２１９、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＷＯ０４／１０８７６５、ＷＯ０４／１０８６７６、ＷＯ０５／０３３１２１、ＷＯ０５／０４０１０３、ＷＯ０５／０４４７８７、ＷＯ０５／０５８８６７、ＷＯ０５／０６５６５０、ＷＯ０５／０６６１４０、ＷＯ０５／０７９０８、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＷＯ０５／０７７３６１、ＷＯ０５／０８４６４０、ＷＯ０５／０８９７６０、ＷＯ０５／０９０２８７、ＷＯ０５／０９０２８８、ＷＯ０５／０９２８６０、ＷＯ０５／０９２８８７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＵＳ２００５／２０９２２７、ＵＳ２００５／２１５５４２、ＵＳ２００５／２１５５９０、ＥＰ１５７４５０１、ＵＳ０５／２５６１１５、ＷＯ０５／１０２３５０およびＵＳ０５／２７７６３２に記載のものを含む。
適当な気管支拡張性医薬は、抗コリン剤または抗ムスカリン剤、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ ４２２６(Chiesi)、およびグリコピロレートだけでなく、またＰ４２４０２１、ＵＳ３,７１４,３５７、ＵＳ５,１７１,７４４、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２およびＷＯ０４／０５２８５に記載のものを含む。
適当な二機能性抗炎症性および気管支拡張性医薬は、二機能性β−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト、例えばＵＳ２００４／０１６７１６７、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００５／１８２０９２、ＷＯ０４／７４２４６、ＷＯ０４／７４８１２、ＷＯ０４／０８９８９２およびＵＳ０５／２５６１１４に記載のものを含む。
適当な抗ヒスタミン医薬物質は、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(loratidine)、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)、ならびにＪＰ２００４１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に記載のものを含む。
“本発明の薬剤”と抗炎症剤の他の有用な組合せは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ；武田アンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)；およびＵＳ６,１６６,０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとの組合せを含む。
前記によって、本発明はまたアデノシンＡ２Ａ受容体の活性化に応答する状態、例えば炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置方法であって、それを必要とする対象、特にヒト対象に、遊離形または薬学的に許容される塩の形の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。他の局面において、本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化に応答する状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造に使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩の形の式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
“本発明の薬剤”は、任意の適当な経路で、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形で；非経腸的、例えば、静脈内に；例えば、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において、吸入により；例えば、アレルギー性鼻炎の処置において経鼻的に；例えばアトピー性皮膚炎の処置において、皮膚に局所的に；または例えば、炎症性腸疾患の処置において、直腸に投与できる。
さらなる局面において、本発明はまた遊離形または薬学的に許容される塩の形の式(Ｉ)の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。本組成物は、前記の通りの抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤のような併用治療剤を含み得る。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野(galenic art)で既知の技術を使用して製造できる。故に経口投与形態は錠剤およびカプセル剤を含み得る。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えば、パッチの形をとり得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤、または乾燥粉末製剤を含み得る。
組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含み、そして、当分野で既知の１個以上の共溶媒、例えばエタノール(２０重量％まで)；および／または１個以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート；および／または１個以上の増量剤、例えばラクトースを含み得る。組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子直径を有する式(Ｉ)の化合物を、所望により所望の粒子サイズおよび分布の希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製品の性能悪化に対する保護を助ける化合物、例えばステアリン酸マグネシウム、典型的に０.０５−２.０％ステアリン酸マグネシウムと共に含む。本組成物が、霧散可能(neblizable)製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび安定化剤(これは界面活性剤であり得る)を含む媒体中に溶解または懸濁された式(Ｉ)の化合物を含む。
本発明は、
ａ)吸入可能な形態の、例えば、エアロゾルまたは他の微粒化(atomizable)組成物の、または吸入可能粒子、例えば、微粉化形態の、式(Ｉ)の化合物；
ｂ)吸入可能な形態の式(Ｉ)の化合物を含む吸入可能な医薬；
ｃ)吸入可能な形態の式(Ｉ)の化合物を、吸入装置と共に含む、医薬製品；および
ｄ)吸入可能な形態の本発明の薬剤を含む吸入装置を含む。
本発明の実施に際して用いる式(Ｉ)の化合物の用量は、例えば、処置すべき特定の状態、望む効果および投与方式によって、もちろん変化する。一般に、適当な吸入投与のための適当な１日量は０.００５−１０mgの桁であり、一方、経口投与について適当な１日量は０.０５−１００mgの桁である。
本発明を以下の実施例によりさらに説明する。
実施例１−１２８
式(Ｉａ)
Figure 2009534336
 の化合物を表１に示す。このような化合物の製造をその後に示す。表１はまた質量分析、ＭＨ＋(ＥＳＩ＋)データを示す。
Figure 2009534336
Figure 2009534336
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Figure 2009534336
Figure 2009534336
Figure 2009534336
中間体の製造
使用する略語は以下の通りである：
Figure 2009534336
以下の式(Ａ)
Figure 2009534336
 の中間体を表２に示し、このような化合物の製造をその後に示す。
Figure 2009534336
Figure 2009534336
Figure 2009534336
中間体ＡＡ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシ(ydroxy)メチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール
表題化合物を、Preparation of Aminopurine-β-D-Ribofuranuronamide Derivatives as Antiinflammatories, Ayres et al., Glaxo Group Limited, UK, PCT Int. Appl., WO 96/02553, 49 pages (1996)の方法により製造する。
中間体ＡＢ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール
表題化合物を、Preparation of 2-(purin-9-yl)-Tetrahydrofuran-3,4-diol Nucleosides as Antiinflammatory Agents and Agonists Against Adenosine Receptors, Cox et al., Glaxo Group Ltd., UK, PCT Int. Appl. WO 98/28319 A1, 118 pages (1998)に従い製造する。
中間体ＡＣ 酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−２−アセトキシメチル−５−(２−ニトロ−６−フェネチルアミノ−プリン−９−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル
工程ＡＣ１：酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−アセトキシメチル−２−(６−クロロ−２−ニトロ−プリン−９−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル。
表題化合物を、Synthesis and Properties of 2 Nitrosoadenosine, Wanner, Koomen and Gerrit-Jan, Laboratory of Organic Chemistry, Institute of Molecular Chemistry, University of Amsterdam, Amsterdam, Neth., J Chem Soc, Perkin Transactions 1 (16), pp. 1908-1915 (2001)の方法により製造する。
工程ＡＣ２：酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−２−アセトキシメチル−５−(２−ニトロ−６−フェネチルアミノ−プリン−９−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル
冷却した(０℃)撹拌している酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−アセトキシメチル−２−(６−クロロ−２−ニトロ−プリン−９−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル(工程ＡＣ１)(０.３ｇ、０.６３５mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.１０１ｇ、０.７８６mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、フェネチルアミン(０.０８７ｇ、０.７２０mmol)を添加する。反応混合物を、撹拌を１時間続けながらＲＴに温める。溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭに溶解する。この有機部分を１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、次いで真空で濃縮して、油状物を得た。シリカクロマトグラフィーでの精製により、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(９９.２５：０.７５)で溶出して、表題化合物を黄色固体として得る。
中間体ＡＤ (３ａＳ,４Ｓ,６Ｒ,６ａＲ)−６−(６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル)−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[３,４−ｄ][１,３]ジオキソール−４−カルボン酸エチルアミド
表題化合物を、2-(Arylalkylamino)adenosin-5'-Uronamides: A New Class of Highly Selective Adenosine A2 Receptor Ligands, Hutchison et al., Pharm Div, Ciba-Geigy Corp., Summit, NJ, USA, J Med Chem, Vol. 33 No. 7, pp. 1919-1924 (1990)の方法により、製造する。
中間体ＡＥ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール
工程ＡＥ１：酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−アセトキシ−２−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル塩酸塩
酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−アセトキシ−２−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル(ＷＯ９９／３８８７７)(１ｇ、２.１３mmol)、(Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オール(０.３２１ｇ、２.１３mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.２７５ｇ、２.１３mmol)のＤＣＥ(５mL)中の混合物を、アルゴンの不活性雰囲気下、一晩撹拌する。ＲＴに冷却後、１Ｍ ＨＣｌを添加し、有機部分を分離し、真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。(ＭＨ＋ ５８５.１)
工程ＡＥ２：(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−２−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール
酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−アセトキシ−２−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル塩酸塩(工程ＡＣ１)(１.１９４ｇ、２.０２mmol)のＭｅＯＨ／クロロホルム(４mL、３：１ ＭｅＯＨ／クロロホルム)溶液を、飽和炭酸カリウム溶液(１０mL)で処理する。ＲＴで一晩撹拌後、反応混合物をＤＣＭ／水で希釈し、有機部分を分離する。有機部分を真空で濃縮して、表題化合物を得る。(ＭＨ＋ ５０１)
中間体ＡＦ−ＡＨ
これらの中間体、すなわち、
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＦ)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル}−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＧ)；および
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＨ)、
を、中間体ＡＥに準じて、(Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オールを、適当なアミンに置き換えて、製造する。
中間体ＡＩ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール
工程ＡＩ１：酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−２−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル：
表題化合物ｉを、酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−アセトキシ−２−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル塩酸塩(工程ＡＥ１)に準じて、酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−アセトキシ−２−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル(ＷＯ９９／３８８７７)を酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−２−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル(ＷＯ９８／２８３１９)に置き換えて、製造する。
工程ＡＩ２：(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール
表題化合物を酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−２−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル(工程ＡＩ１)から、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールに準じて、製造する。
中間体ＡＪ−ＡＰ
これらの中間体、すなわち、
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＪ)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル}−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＫ)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＬ)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル}−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＭ)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{２−クロロ−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＮ)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{２−クロロ−６−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＯ)；および
・ ４−(２−{２−クロロ−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ}−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(中間体ＡＰ)、
を、中間体ＡＩに準じて、(Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オールを、適当なアミンに置き換えて、製造する。
中間体ＡＱ−ＡＲ
これらの化合物、すなわち、
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−{２−クロロ−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＱ)；および
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−{６−[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル}−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＲ)、
を、中間体ＡＥに準じて、(Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オールを、適当なアミンに置き換えて、製造する。
以下の中間体を、表１に記載の最終化合物のいくつかの合成において使用した：
中間体ＢＡ ４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン
４−(４−フルオロ−フェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジンクロライド(２０ｇ、９３.７mmol)を、無水ＭｅＯＨ(２００mL)に、アルゴンの不活性雰囲気下、溶解する。次いで、溶液を１０％パラジウム／炭素(１ｇ)で処理する。反応混合物をアルゴンでパージし、水素雰囲気下に一晩置く。次いで、混合物をセライトTMフィルター材を通して濾過し、触媒をＭｅＯＨで洗浄する。濾液および洗液を蒸発乾固し、得られた残渣を２Ｍ ＮａＯＨおよびジエチルエーテルに分配する。層を分離し、水性物をさらに２回のエーテルで洗浄する。有機部分を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得る。
中間体ＢＢ イミダゾール−１−カルボン酸(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミド
撹拌しているＣＤＩ(１.１ｇ、６.７７mmol)のＤＣＭ(１００mL)溶液を３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イルアミン(ＷＯ９９／６５８９５；ＥＰ２１９７３)(１ｇ、５０mLのＤＣＭ中５.６４mmol)で、３０分間にわたり滴下して処理する。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌し、表題化合物をＤＣＭ中１０mg／mL溶液として得る。この化合物を、続く反応に溶液で使用する。この溶液は、イミダゾール−ウレア中間体ＢＢと、本反応条件下のイミダゾールの可逆性熱脱離反応によりもたらされる種々の量の対応するイソシアネートおよびイミダゾールから成る。この溶液を、イミダゾール−ウレア中間体およびイソシアネート中間体がウレアの前駆体として等しく適するため、次工程に使用する。
中間体ＢＣ ４−[(イミダゾール−１−カルボニル)−アミノ]−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステル
工程ＢＣ１：４−カルバモイル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステル
撹拌しているＤＭＳＯ(７mL)中の６−クロロ−ニコチン酸エチルエステル(１.８６ｇ、１０.０mmol)、ピペリジン−４−カルボキサミド(１.５４ｇ、１２.０mmol)およびＤＩＰＥＡ(２.１mL、１２mmol)を含む懸濁液を９０℃で２時間加熱する。ＭｅＯＨ(８mL)を、次いで、反応混合物が冷却したら添加し、得られた沈殿を濾過し、水、続いてエーテルで洗浄し、真空(４５℃)で乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得る。
工程ＢＣ２：４−アミノ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステル
４−カルバモイル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステル(２.０４ｇ、７.３６mmol)およびビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン(３.８０ｇ、８.８３mmol)を含むアセトニトリル(１３mL)溶液を水(５mL)で処理し、６５℃で３０時間加熱する。溶媒を真空で部分的に除去し、得られた溶液を１２Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化する。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、この有機部分を廃棄する。水性部分を２Ｍ 炭酸カリウム溶液を使用してｐＨ８−９に塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭで抽出する。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮する。得られた残渣をエーテル、続いてエーテル／ＥｔＯＡｃ(１：１、５ｘ０.７mL)でトリチュレートし、真空で乾燥させて、表題生成物をオフホワイト色固体として得る。
工程ＢＣ３：４−[(イミダゾール−１−カルボニル)−アミノ]−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステル
４−アミノ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステル(０.１０３ｇ、０.４１４mmol)およびトリエチルアミン(０.１２mL、０.８２８mmol)のＤＣＭ(４.１４mL)溶液に、ＣＤＩ(０.０７３ｇ、０.４５５mmol)を添加する。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、表題化合物をＤＣＭ中の０.１Ｍ溶液として得る。この化合物を、続く反応に溶液で使用する。この溶液はイミダゾール−ウレア中間体ＢＣと、本反応条件下のイミダゾールの可逆性熱脱離反応によりもたらされる種々の量の対応するイソシアネートおよびイミダゾールから成る。この溶液を、イミダゾール−ウレア中間体およびイソシアネート中間体がウレアの前駆体として等しく適するため、次工程に使用する。
中間体ＢＤ １,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア
工程ＢＤ１：１,３−ビス−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−ウレア
(Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミン(５.０ｇ、２８.４mmol)のＤＣＭ(１０mL)をＣＤＩ(２.３ｇ、１４.２mmol)で処理し、反応混合物をＲＴで４８時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解する。この部分を水、続いて塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題化合物を薄オレンジ色固体として得る。ＭＳ [ＥＳＩ＋]：ｍ／ｚ： ３７９.２(ＭＨ＋)。
工程ＢＤ２：１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア
１,３−ビス−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−ウレア(５.３４ｇ、１４.１mmol)のＥｔＯＨ(８０mL)溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、水酸化パラジウム／炭素(１.０７ｇ)を添加する。反応混合物をアルゴンでパージし、水素の雰囲気下に２日間置き、その後、混合物を濾過し、触媒をＥｔＯＨで洗浄する。有機部分を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得る。ＭＳ [ＥＳＩ＋]：ｍ／ｚ：１９９.１(ＭＨ＋)。
中間体ＢＥ ４−ピロリジン−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
この化合物を、国際特許出願ＷＯ２００２／０４４５６５２に記載の方法を使用して製造する。
中間体ＢＦ ((３Ｒ,４Ｒ)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−メタノール塩酸塩
(３Ｒ,４Ｒ)−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２ｇ、０.６９mmol)を含むジオキサン(１mL)を４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン(３.４４mL、１３.７mmol)で処理し、ＲＴで一晩撹拌する。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。ＭＳ(ＥＳＩ＋)ｍ／ｚ １９２.１(ＭＨ＋)。
中間体ＢＧ (３−メチルアミノ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、The Selective Reaction of Primary Carbonyl Imidazole Containing Compounds: Selective Amide and Carbamate Synthesis. Rannard and Davis, Org Lett, Vol. 2, No. 14, pp. 2117-2120 (2000)の方法により製造する。
中間体ＢＨ ４−ベンジル−１−(Ｒ)−１−ピロリジン−２−イルメチル−ピペリジン
工程ＢＨ１：(Ｒ)−２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Ｚ−Ｄ−プロリン(１０.０ｇ、４０.１mmol)、４−ベンジルピペリジン(７.０ｇ、４０.１mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(５.９６ｇ、４４mmol)およびＥＤＣＩ(８.４６ｇ、４４mmol)のＤＣＭ(１００mL)溶液をＲＴで１６時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(２００mL)に取り込んだ。ＥｔＯＡｃ溶液を１Ｎ ＨＣｌ、１Ｍ 炭酸ナトリウム、水および塩水で洗浄し、次いで乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。ＭＳ [ＥＳＩ＋]：ｍ／ｚ：４０７(ＭＨ＋)。
工程ＢＨ２：(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−(Ｒ)−ピロリジン−２−イル−メタノン
(Ｒ)−２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(６.６２ｇ、１６.３mmol)のＭｅＯＨ(１３０mL)溶液に水酸化パラジウム／炭素(０.５ｇ)を添加し、混合物を水素の雰囲気下に、反応が完了するまで置く。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得る。ＭＳ [ＥＳＩ＋]：ｍ／ｚ：２７３(ＭＨ＋)。
工程ＢＨ３：４−ベンジル−１−(Ｒ)−１−ピロリジン−２−イルメチル−ピペリジン
(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−(Ｒ)−ピロリジン−２−イル−メタノン(４.２５ｇ、１５.６mmol)を、リチウムアルミニウムハイドライド(０.８９ｇ、２３.５mmol)のＴＨＦ(３０mL)懸濁液にＲＴで滴下する。反応混合物を１６時間加熱還流し、次いで冷却し、氷に注ぐ。溶液を水性水酸化ナトリウムを使用して、ｐＨ１０に調節する。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機部分を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮して、表題化合物を得る。ＭＳ [ＥＳＩ＋]：ｍ／ｚ：２５９(ＭＨ＋)。
中間体ＢＩ ((２Ｓ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピロリジン−２−イルメチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程ＢＩ１：(２Ｓ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＴＨＦ(２１０mL)中の(２Ｓ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピロリジン−１,２−ｄｉカルボン酸１−ベンジルエステル(２３.５ｇ、７２.４mmol)およびトリエチルアミン(１０.１mL、７２.４mmol)を含む混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸エチル(７.０４mL、７２.４mmol)で１０分間にわたり処理する。４０分後、得られた白色固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄する。濾液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(９.０４ｇ、２３１.７mmol)を添加する。ＭｅＯＨ(５０mL)を、次いで４５分間にわたり滴下する。反応混合物を１５分間ＲＴで撹拌し、次いで１Ｍ ＨＣｌ(５２０mL)で処理する。１.５時間撹拌後、反応混合物を３回ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮する。得られた粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(７：３)で溶出して、表題化合物を無色油状物として得る。
工程ＢＩ２：(２Ｓ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
冷却したＴＨＦ(２６０mL)中の(２Ｓ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(１９.２ｇ、６２.５mmol)、フタルイミド(９.２ｇ、６２.５mmol)およびトリフェニルホスフィン(６.７ｇ、６２.５mmol)を含む懸濁液を、注意深くＤＥＡＤ(３.７mL、６２.４６mmol)の滴下により処理する。ＲＴで２時間撹拌後、さらにフタルイミド(０.９２ｇ、６.２mmol)、トリフェニルホスフィン(０.６７ｇ、６.２mmol)およびＤＥＡＤ(０.３７mL、６.２mmol)を添加する。得られた赤色溶液をＲＴで一晩撹拌し、溶媒を真空で除去する。得られた粗物質をシリカクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン(７：９)で溶出して、表題化合物を黄色油状物として得る。
工程ＢＩ３：(２Ｓ,４Ｒ)−２−アミノメチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(１２.８ｇ、２９.３mmol)をＥｔＯＨ(１６５mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(１４.２mL、３２２mmol)を添加する。ＲＴで撹拌後、白色懸濁液が形成する。反応混合物を３０分間加熱還流する。ＲＴに冷却後、懸濁液を濾取し、固体を４回ＥｔＯＨで洗浄する。濾液を真空で濃縮し、高真空下４０℃で乾燥させて、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。
工程ＢＩ４：(２Ｓ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
粗(２Ｓ,４Ｒ)−２−アミノメチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(１２.３ｇ、〜２９.３mmol)およびＢｏｃ無水物(６.６ｇ、３０.２mmol)のＤＣＭ(１２０mL)中の混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を連続的に１Ｍ ＨＣｌ、１０％炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄する。水性層を２回ＤＣＭで抽出する。合わせた有機部分を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮する。得られた粗物質をシリカクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(９：１から７：３に増加)で溶出し、続いてヘキサン：ジイソプロピルエーテル９：１でトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得る。
工程ＢＩ５：((２Ｓ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピロリジン−２−イルメチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(３４.７ｇ、８２.９mmol)のＴＨＦ(５００mL)溶液を、触媒的Ｐｄ／Ｃ上で水素化し、濾過、蒸発および乾燥後、表題化合物を薄黄色油状物として得る。
中間体Ｃ (２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド
表題化合物を、Gregson, Michael; Ayres, Barry Edward; Ewan, George Blanch; Ellis, Frank; Knight, John. Preparation of diaminopurinylribofuranuronamide derivatives as antiinflammatoriesの方法に従い製造できる。(ＷＯ９４／１７０９０)
中間体Ｄ ４,４'−(２−アミノエチリデン)ビス−フェノール
この化合物の製造は(ＷＯ２００１／０３６３７５)に記載されている。
中間体Ｅ (Ｒ)−[１,３']ビピロリジニル
工程Ｅ１：(Ｒ)−１'−ベンジル−[１,３']ビピロリジニル
２,５−ジメトキシテトラヒドロフラン(１９.１１mL、０.１４７mol)および６Ｍ 硫酸(３７.２mL)のＴＨＦ(２００mL)中の氷冷溶液を(Ｒ)−(１)−ベンジル−３−アミノピロリジン(１０ｇ、０.０５７mol)のＴＨＦ(１５０mL)および水素化ホウ素ナトリウムペレット(８.６２ｇ、０.２２７mol)で、温度が１０℃未満であり続けることを確実にしながら連続的に滴下により処理する。反応混合物をＲＴに温め、水(１０mL)を、ＮａＯＨペレットの溶解を助けるために添加する。ＲＴで１２日間撹拌後、混合物を氷浴の使用により冷却し、水(５００mL)を添加する。溶液をＮａＯＨペレットの添加により塩基性にし(ｐＨ＜１０)、次いで真空下で濾過する。濾液をジエチルエーテルおよびＤＣＭで抽出し、有機部分を合わせ、真空で濃縮する。粗残渣をジエチルエーテル中で超音波処理し、真空下で濾過する。濾液を再び真空で減らし、得られた粗物質をアセトニトリル(８mL)に溶解し、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM Ｃ１８、０−１００％アセトニトリルの水溶液−０.１％ＴＦＡ)で精製して、表題生成物を得る。
工程Ｅ２：(Ｒ)−[１,３']ビピロリジニル
(Ｒ)−１'−ベンジル−[１,３']ビピロリジニル(０.５１７ｇ、２.２４mmol)のＭｅＯＨ(２５mL)溶液を、アルゴン雰囲気下、水酸化パラジウム／炭素(０.１ｇ)で処理する。反応混合物を水素の雰囲気下に置き、ＲＴで一晩撹拌し、次いでセライトTMを通して濾過する。濾液を真空で濃縮して、表題生成物を暗オレンジ色油状物として得る。
中間体Ｆ (５−メチル−ピリジン−２−イル)−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−アミン
工程Ｆ１：６−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ)−ニコチノニトリル
２−クロロ−５−シアノ−ピリジン(０.５ｇ、３.６mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液を３−Ｒ−アミノ−１−Ｎ−ベンジル−ピロリジン(０.６３８ｇ、３.６mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.４６７mL、３.６mmol)で処理し、５０℃で６時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を真空で濃縮して、表題化合物を油状物として得る。ＭＳ [ＥＳＩ＋]：ｍ／ｚ：２７９.１(ＭＨ＋)。
工程Ｆ２：(５−メチル−ピリジン−２−イル)−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−アミン
表題化合物を、(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−(Ｒ)−ピロリジン−２−イル−メタノン(中間体ＢＨ２)に準じて製造する。
中間体Ｇ (Ｒ)−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ニコチンアミド
工程Ｇ１：(Ｒ)−３−[(ピリジン−４−カルボニル)−アミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
冷却した(０℃)撹拌している(Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０ｇ、５.３６mmol)およびＴＥＡ(１.５mL、１１.０mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を、１分間にわたり、ピリジン−３−カルボニルクロライド塩酸塩(０.９３５ｇ、５.２５mmol)の滴下により処理する。５分後、反応混合物をＲＴに温め、一晩撹拌する。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２回飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いて塩水で洗浄する。有機部分を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。粗生成物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサンからの再結晶により精製して、表題生成物を得る。(ＭＨ＋ ２９２.２)
工程Ｇ２：(Ｒ)−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ニコチンアミド
(Ｒ)−３−[(ピリジン−４−カルボニル)−アミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.３８ｇ、４.７４mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液を２Ｍ ＨＣｌ(２mL)で処理し、ＲＴで一晩静置する。得られた混合物をＭｅＯＨで希釈し、真空で濃縮する。残渣のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、続いて非希釈(neat)ＥｔＯＡｃとの共蒸発により、表題化合物を白色固体として得る。(ＭＨ＋ １９２.１)
中間体Ｈ (Ｒ)−２−ピロリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル
工程Ｈ１：２−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル
３−(Ｒ)−アミノ−１−ベンジルピロリドン(０.５ｇ、２.８mmolのアセトニトリル(１０mL)溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、ＤＩＰＥＡ(１mL)、続いて３,４−ビス−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(１.０ｇ、２.９mmol)を添加する。得られた混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いでＤＣＭで希釈する。反応を水でクエンチし、有機部分を分離し、真空で濃縮して、表題化合物をオレンジ色油状物として得る。(ＭＨ＋ ３３７.２)
工程Ｈ２：(Ｒ)−２−ピロリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を、(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−(Ｒ)−ピロリジン−２−イル−メタノン(中間体ＢＨ２)に準じて製造する。
中間体Ｉ (Ｒ)−Ｎ−ピロリジン−３−イル−イソニコチンアミド
工程Ｉ１：(Ｒ)−３−[(ピリジン−４−カルボニル)−アミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
冷却した(０℃)撹拌している(Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０ｇ、５.３６mmol)およびＴＥＡ(１.５mL、１１.０mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を、１分間にわたり、ピリジン−４−カルボニルクロライド塩酸塩(０.９３５ｇ、５.２５mmol)の滴下により処理する。５分後、反応混合物をＲＴに温め、一晩撹拌する。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２回飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いて塩水で洗浄する。有機部分を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。粗生成物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサンからの再結晶により精製して、表題生成物を得る。(ＭＨ＋ ２９２)
工程Ｉ２：(Ｒ)−Ｎ−ピロリジン−３−イル−イソニコチンアミド
(Ｒ)−３−[(ピリジン−４−カルボニル)−アミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.３８ｇ、４.７４mmol)のＭｅＯＨ(６mL)溶液を２Ｍ ＨＣｌ(５mL)で処理し、ＲＴで一晩静置する。得られた混合物をＭｅＯＨで希釈し、１２mLのＤｏｗｅｘ樹脂(５０Ｗｘ２−２００)に添加する。３０分後、樹脂を中性になるまで水で洗浄し、次いでさらにＭｅＯＨおよび２％アンモニアで徹底的に洗浄する。溶媒を真空で除去して、表題化合物を結晶性固体として得る。(ＭＨ＋ １９２)
中間体Ｊ (２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド
この化合物の製造は(ＷＯ９４／１７０９０)に記載されている。
中間体Ｋ (Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニル)−ピロリジン
ラセミ３−(４−フルオロ−フェニル)−ピロリジン(６９６ｇ、３.７mol)をＥｔＯＨ(１１Ｌ)に懸濁し、５５−６０℃に加熱して、溶液を得て、そこで(＋)−ジ−Ｏ,Ｏ−ｐ−トリル酒石酸(８１４ｇ、２.１mol)のＥｔＯＨ(３Ｌ)溶液を２０分間にわたり添加する。溶液を４時間にわたり０℃に冷却し、一晩撹拌して、オフホワイト色懸濁液を得て、それを２回分の冷ＥｔＯＨ(２×４５０mL)で洗浄する。得られた固体をＥｔＯＨ(９Ｌ)に６０℃で冷却し、次いで４時間にわたり２２℃に冷却する。得られた懸濁液を濾過し、２回分のＥｔＯＨ(２×３００mL)で洗浄する。再結晶をさらに２回ＥｔＯＨ(６.５Ｌ)を使用して行って、表題生成物を得た。
具体的実施例化合物の製造
実施例１ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール
撹拌している(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシ(ydroxy)メチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(０.１５ｇ、０.３１mmol)のＤＭＳＯ(２mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.１２ｇ、１.２４mmol)および４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン(０.１６ｇ、０.９４mmol)を添加する。反応混合物を１４０℃で一晩撹拌し、次いで室温に冷却する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水(４×１０mL)で洗浄する。有機部分を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。粗残渣をＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、アセトニトリル：水(０−１００％アセトニトリルの勾配)で溶出して、表題化合物を褐色固体として得る。
実施例２−５
これらの化合物、すなわち、
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例２)；
・ {(Ｓ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩(実施例３)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[３−(４−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４)；および
・ {(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩(実施例５)、
を、実施例１に準じた方法により、４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジンを、適当なアミンに置き換えて、製造する。
実施例６ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｓ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩
撹拌している{(Ｓ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩(０.５ｇ、０.７９mmol)のＤＣＭ(２mL)の溶液をＴＦＡ(１.５mL)で処理し、３０分間撹拌する。溶媒を真空で除去し、得られた油状物をＭｅＯＨに溶解し、再び真空で濃縮する。この工程を２回繰り返して、表題化合物を得る。
実施例７ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩
表題化合物を実施例６に準じて、{(Ｓ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩を{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩に置き換えて、製造する。
実施例８ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩
工程１：{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピペリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を実施例１に準じて、４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジンを、(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて、製造する。
工程２：(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩
表題化合物を実施例６に準じて、{(Ｓ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩を{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピペリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて、製造する。
実施例９ １−{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩
撹拌している(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(０.０３ｇ、０.０５mmol)のトルエン／イソプロピルアルコール(６mLの２：１ トルエン：イソプロピルアルコール)溶液をトリエチルアミン(０.００９４ｇ、０.０９mmol)、続いてイミダゾール−１−カルボン酸(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミド(ＤＣＭ中２.０９mLの１０mg／mL溶液、０.０８mmol)で処理する。室温で２日間撹拌後、溶媒を減圧下除去し、生成物をＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡ)(０−１００％アセトニトリルの勾配)で精製して、表題化合物を得る。
実施例１０ ４−(３−{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレイド)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩
表題化合物を実施例９と同じ方法で、イミダゾール−１−カルボン酸(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミドを４−[(イミダゾール−１−カルボニル)−アミノ]−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステルに置き換えて、製造する。
実施例１１ １−{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩
撹拌している(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシ(ydroxy)メチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(０.０５ｇ、０.１mmol)およびヨウ化ナトリウム(０.０１６ｇ、０.１mmolのアセトニトリル：ＮＭＰ(１.０mLの１：１溶液)溶液に、１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア(０.０４１ｇ、０.２mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０５mL、０.２６mmol)を添加する。反応混合物を１６０℃で３０分間、マイクロ波で加熱する。Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーよる精製で、アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡ)(０−１００％アセトニトリルの勾配)で溶出して、表題化合物を得る。
実施例１２−２７
これらの化合物、すなわち、
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−[１,４]ジアゼパン−１−イル−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例１２)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(実施例１３)；
・ {(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピペリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩(実施例１４)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例１５)；
・ {１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１６)；
・ ５−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩(実施例１７)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例１８)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(実施例１９)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例２０)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例２１)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例２２)；および
・ (Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩(実施例２３)、
を実施例１１に準じて、１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアを、適当なアミンに置き換えて、製造する。
実施例２４ ４−{[(Ｒ)−３−(３−{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレイド)−ピロリジン−１−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩
撹拌している１−{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩(０.０１５ｇ、０.０２mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液をベンジル−４−イソシアナトテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジンカルボキシレート(０.０１ｇ、０.０８mmol)およびトリエチルアミン(０.００４ｇ、０.０４mmol)で処理する。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで溶媒を真空で除去する。Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーよる精製で、アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡ)(０−１００％アセトニトリルの勾配)で溶出して、表題化合物を得る。
実施例２５ ４−(３−{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレイド)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
４−(３−{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレイド)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩(０.０１５ｇ、０.０２mmol)をメタノール(２mL)に溶解し、次いで水酸化リチウム(０.００４ｇ、０.３３mmol)で処理する。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、を真空で除去する。Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーよる精製で、最初に水、次いでメタノールで溶出して、表題化合物を得る。
実施例２６ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−アミノ−２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩
表題化合物を実施例１１と同じ方法で、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシ(ydroxy)メチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールを(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールに置き換え、そして１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアをジメチル−(Ｓ)−ピロリジン−３−イル−アミンに置き換えることにより製造する。
実施例２７ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−{６−アミノ−２−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−プリン−９−イル}−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロ酢酸塩
工程１：(３ａＳ,４Ｓ,６Ｒ,６ａＲ)−６−{６−アミノ−２−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[３,４−ｄ][１,３]ジオキソール−４−カルボン酸エチルアミド
(３ａＳ,４Ｓ,６Ｒ,６ａＲ)−６−(６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル)−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[３,４−ｄ][１,３]ジオキソール−４−カルボン酸エチルアミド(０.１ｇ、０.２６１mmol)および３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−アゼチジン(ＷＯ２００３／０７７９０７)(０.１２８ｇ、０.５７４mmol)をＮＭＰ(０.１mL)で処理し、１６５℃で一晩加熱する。シリカクロマトグラフィーでの精製により、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン(１：１)、続いてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ(１：１０)で溶出して、表題化合物を黄色油状物として得る。
工程２：(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−{６−アミノ−２−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−プリン−９−イル}−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロ酢酸塩
(３ａＳ,４Ｓ,６Ｒ,６ａＲ)−６−{６−アミノ−２−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−７Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−イル}−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[３,４−ｄ][１,３]ジオキソール−４−カルボン酸エチルアミド(０.０１６ｇ、０.０２８mmol)のジオキサン(５mL)溶液をＨＣｌ(５mLの２Ｍ水性溶液)で処理する。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡ)(０−１００％アセトニトリルの勾配)で溶出して、表題化合物を得る。
実施例２８ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−{６−アミノ−２−[(Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロ酢酸塩
表題化合物を実施例３３と同じ方法で、３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−アゼチジンを(Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニル)−ピロリジンに置き換えて、製造する。
実施例２９ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{２−[３−(４−クロロ−ベンジル)−アゼチジン−１−イル]−６−フェネチルアミノ−プリン−９−イル}−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール
工程１：酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジアセトキシ−５−{２−[３−(４−クロロ−ベンジル)−アゼチジン−１−イル]−６−フェネチルアミノ−プリン−９−イル}−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル
表題化合物を実施例１と同じ方法で、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシ(ydroxy)メチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールを酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−２−アセトキシメチル−５−(２−ニトロ−６−フェネチルアミノ−プリン−９−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルに置き換え、そして４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジンを３−(４−クロロ−ベンジル)−アゼチジン(ＷＯ２００３／０７７９０７)。
工程２：(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{２−[３−(４−クロロ−ベンジル)−アゼチジン−１−イル]−６−フェネチルアミノ−プリン−９−イル}−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール
酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジアセトキシ−５−{２−[３−(４−クロロ−ベンジル)−アゼチジン−１−イル]−６−フェネチルアミノ−プリン−９−イル}−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル(０.００２５ｇ、０.０００４mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液を炭酸カリウム(０.００２ｇ、０.０１４mmol)で処理する。反応混合物を真空で濃縮し、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、アセトニトリル：水(０−１００％アセトニトリルの勾配)で溶出して、表題化合物を得る。
実施例３０ ４−{１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩
表題化合物を実施例１に準じて、４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジンを４−ピロリジン−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルに置き換えて、製造する。
実施例３１ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(３−ピペラジン−１−イル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール
４−{１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩(０.０２ｇ、２３.６μmol)を含むエタノール(２mL)溶液に、パラジウム／炭素(１０％ｗ／ｗ)(０.００５ｇ)を添加し、反応混合物を水素の雰囲気下に置く。反応混合物をＲＴで１９時間撹拌し、セライトTMを通して濾過する。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を固体として得る。
実施例３２−５６
これらの化合物、すなわち、
・ (３Ｒ,４Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例３２)；
・ (３Ｓ,４Ｓ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例３３)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(２,５−ジメチル−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例３４)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−ピロリジン−１−イル−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例３５)；
・ {(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピペリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩(実施例３６)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例３７)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例３８)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−イミダゾール−１−イル−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例３９)；
・ １−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩(実施例４０)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((３Ｒ,４Ｒ)−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４１)；
・ (４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−{(Ｓ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−２−イル}−メタノントリフルオロ酢酸塩(実施例４２)；
・ (２Ｓ,４Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩(実施例４３)；
・ １−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピラゾリジン−３−オントリフルオロ酢酸塩(実施例４４)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｓ)−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４５)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−２−フェニルアミノメチル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４７)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４８)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(１Ｓ,４Ｓ)−５−(４−フルオロ−フェニル)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−プリン−９−イル}−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４９)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−ピペラジン−１−イル−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例５０)；
・ {４−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピペラジン−１−イル}−フラン−２−イル−メタノントリフルオロ酢酸塩(実施例５１)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(４−メチル−[１,４]ジアゼパン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例５２)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(３−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例５３)；
・ {(２Ｓ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−２−イルメチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩(実施例５４)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−[(Ｒ)−２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル)−ピロリジン−１−イル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例５５)；および
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((３Ｓ,４Ｓ)−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例５６)、
を実施例１１に準じて、１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアを、適当なアミンに置き換えて、製造する。これらの実施例化合物の製造に使用するアミンは、ここに記載されているか、または市販されているか、または標準法により製造する。
実施例５７ (２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド塩酸塩
表題化合物を、実施例１に準じて、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシ(ydroxy)メチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールを(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド(中間体Ｃ)に置き換え、そして４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン(中間体ＢＡ)を１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア(中間体ＢＤ)に置き換えて製造する。
実施例５８ ４−[(Ｒ)−３−(３−{(Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレイド)−ピロリジン−１−カルボニル]−安息香酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド塩酸塩(実施例５７)(０.１４４ｇ、０.２mmol)、メチル−４−クロロカルボニルベンゾエート(０.０５９ｇ、０.３mmol)およびＴＥＡ(８３μL、０.６mmol)を含むＴＨＦ(２mL)およびＮＭＰ(０.６mL)中の懸濁液をＲＴで３日間撹拌する。溶媒を真空で除去し、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡ)(０−１００％アセトニトリルの勾配)で溶出し、表題化合物を得る。
実施例５９ ４−[(Ｒ)−３−(３−{(Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレイド)−ピロリジン−１−カルボニル]−安息香酸トリフルオロ酢酸塩
４−[(Ｒ)−３−(３−{(Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレイド)−ピロリジン−１−カルボニル]−安息香酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩(実施例５８)(０.０５ｇ、０.０５mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液を水酸化カリウム(０.０２９ｇ、０.５２mmol)の水(０.２９mL)溶液で処理する。得られた混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空で除去する。粗生成物のＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィーによる精製で、アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡ)(０−１００％アセトニトリルの勾配)で溶出し、表題化合物を得る。
実施例６０−６４
これらの化合物、すなわち、
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例６０)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例６１)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−３−イミダゾール−１−イル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例６２)；
・ ２−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩(実施例６３)；および
・ Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例６４)、
を実施例１１に準じて、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシ(ydroxy)メチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールを(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(ＷＯ９８／２８３１９)に置き換え、そして１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアを適当な環状アミンに置き換えて製造する。
実施例６５−７３
これらの化合物、すなわち、
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(実施例６５)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(実施例６６)；
・ Ｎ−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−イソニコチンアミド(実施例６７)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(実施例６８)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(実施例６９)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(実施例７０)；
・ Ｎ−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−イソニコチンアミド(実施例７１)；
・ (２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例７２)；および
・ Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例７３)、
を、実施例１１に準じて、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールを適当な中間体(ここに記載)に置き換え、そして１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアを適当な３−(Ｒ)−アミノピロリジン誘導体に置き換えて、製造する。市販されていないアミノの製造は、中間体のセクションに記載する。
実施例７４ Ｎ−{(Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−イソニコチンアミド
工程１：Ｎ−{(Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((３ａＲ,４Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)−６−エチルカルバモイル−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[３,４−ｄ][１,３]ジオキソｌ−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−イソニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を、実施例１１に準じて、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールを(３ａＳ,４Ｓ,６Ｒ,６ａＲ)−６−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[３,４−ｄ][１,３]ジオキソール−４−カルボン酸エチルアミド(ＷＯ９６／０２５５３)に置き換え、そして１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアを(Ｒ)−Ｎ−ピロリジン−３−イル−イソニコチンアミド(中間体Ｉ)に置き換えて、製造する。
工程２：Ｎ−{(Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−イソニコチンアミド
表題化合物を実施例６に準じて、{(Ｓ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩をＮ−{(Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((３ａＲ,４Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)−６−エチルカルバモイル−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[３,４−ｄ][１,３]ジオキソｌ−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−イソニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩に置き換えて、製造する。
実施例７５ １−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩
工程１：(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を実施例６に準じて、中間体ＡＬおよび(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造する((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、製造する。
工程２：１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(２０.４mg、０.０３４mmol)および３−ピリジルイソシアネート(４.１mg、０.０３４mmol)を含むクロロホルム／ＤＭＳＯ(１mL)溶液をＲＴで３時間撹拌する。Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーよる精製で、アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡ)(０−１００％アセトニトリルの勾配)で溶出して、表題化合物を得る。
実施例７６ Ｎ−{(Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩
工程１：(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド
この化合物を中間体Ｊから、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例７５、工程１)に準じて製造する。
工程２：Ｎ−{(Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩
ｇ(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド(工程１)(３０mg、０.０５２mmol)および６−モルホリノニコチニルクロライド(３５mg、０.１５６mmol)を含むＴＨＦ(１mL)中の反応混合物をＴＥＡ(１３４μL、０.９６mmol)で処理し、室温で５日間撹拌する。得られた混合物をＴＨＦ(４mL)で希釈し、次いで濾過する。濾液を真空で濃縮し、次いでＤＭＳＯ(０.４mL)で処理する。得られた懸濁液を再び濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。
実施例７７−７９
これらの化合物、すなわち、
・ Ｎ−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例７７)；
・ Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例７８)；および
・ Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例７９)、
を、実施例７６に準じて、中間体Ｊを適当な中間体に置き換えて、製造する。
実施例８０ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を実施例１に準じて、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシ(ydroxy)メチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＡ)を(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＬ)に置き換え、そして４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン(中間体ＢＡ)を(Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニル)−ピロリジン(中間体Ｋ)に置き換えて製造する。
実施例８１−８３
これらの化合物、すなわち、
・ ４−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピペラジン−２−オントリフルオロ酢酸塩(実施例８１)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−３−イミダゾール−１−イル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例８２)；および
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例８３)、
を、実施例１１に準じて、１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアを、適当なアミンに置き換えて、製造する。
実施例８４ (２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−４−イルメチル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロ酢酸塩
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド(実施例７６、工程１)(１９.６mg、０.０３mmol)、ピリジン−４−イルメチル−カルバミン酸フェニルエステル(６.５mg、０.０３mmol)およびＤＩＰＥＡ(１８.３mg、０.１４mmol)を含むＮＭＰ(０.５mL)中の反応混合物を１１０℃に加熱する。Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーよる精製で、アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡ)(０−１００％アセトニトリルの勾配)で溶出し、表題化合物を得る。
実施例８５および８６
これらの化合物、すなわち、
・ １−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例８５)；および
・ １−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例８６)、
を、実施例８４に準じて、(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド(実施例７６、工程１)を適当な中間体(実施例７６、工程１に準じて、製造)に置き換えて、製造する。
実施例８７−９８
これらの化合物、すなわち、
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例８７)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例８８)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例８９)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例９０)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例９１)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例９２)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例９３)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例９４)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例９５)；
・ ４−(２−{２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ}−エチル)−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例９６)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−{２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例９７)；
・ (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[６−[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例９８)、
を、実施例１に準じて、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシ(ydroxy)メチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＡ)を適当な中間体(その製造はここに記載)に置き換え、そして４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン(中間体ＢＡ)をジメチル−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−アミンに置き換えて、製造する。
実施例９９−１１０
これらの化合物、すなわち、
・ １−((Ｒ)−１−{６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例９９)；
・ １−{(Ｒ)−１−[９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例１００)；
・ １−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例１０１)；
・ １−((Ｒ)−１−{６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例１０２)；
・ １−((Ｒ)−１−{６−(１−エチル−プロピルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例１０３)；
・ １−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例１０４)；
・ １−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例１０５)；
・ １−((Ｒ)−１−{９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例１０６)；
・ １−((Ｒ)−１−{９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−６−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)−アミノ]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例１０７)；
・ ４−(２−{９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−２−[(Ｒ)−３−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−ピロリジン−１−イル]−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ}−エチル)−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例１０８)；
・ １−((Ｒ)−１−{９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例１０９)；および
・ １−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例１１０)、
を、実施例１に準じて、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシ(ydroxy)メチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＡ)を適当な中間体(その製造はここに記載)に置き換え、そして４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン(中間体ＢＡ)を１,３−ジ−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア(中間体ＢＤ)に置き換えて、製造する。
実施例１１１ １−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレアトリフルオロ酢酸塩
工程１：(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を実施例６に準じて、中間体ＡＨおよび(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造した((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩を使用して、製造する。
工程２：１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレアトリフルオロ酢酸塩
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(２１mg、０.０４mmol)ＤＩＰＥＡ(１mL)およびピリジン−４−イルメチル−カルバミン酸フェニルエステル(ＷＯ９９／１８０７３)(８mg、０.０４mmol)を含むＮＭＰ(１mL)溶液を、アルゴンの不活性雰囲気下、１２０℃で一晩加熱する。Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーよる精製で、アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡ)(０−１００％アセトニトリルの勾配)で溶出して、表題化合物を得る。
実施例１１２ １−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレア
この化合物を実施例１１１に準じて、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩を(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例７５、工程１)に置き換えて、製造する。
実施例１１３および１１４
これらの化合物、すなわち、
・ Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−イソニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例１１３)；および
・ Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−イソニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例１１４)、
を、実施例１１に準じて、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールを適当な中間体(ここに記載)に置き換え、そして１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアを(Ｒ)−Ｎ−ピロリジン−３−イル−イソニコチンアミド(中間体Ｉ)に置き換えて製造する。
実施例１１５ １−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩
この化合物を実施例７５に準じて、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩を(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例１１１、工程１)に置き換えて、製造する。
実施例１１６ １−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアトリフルオロ酢酸塩
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例１１１、工程１)(２０mg、０.０３４mmol)、グロロギ酸フェニル(１０mg、０.０６９mmol)および炭酸カリウム(９mg、０.０６９mmol)を含むＴＨＦ(０.５mL)中の反応混合物をＲＴで１時間撹拌する。次いで２−アミノメチルピリジン(１０mg、０.１０８mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。ＤＭＳＯ(０.５mL)を添加し、混合物を１００℃で１時間加熱する。ＲＴに冷却後、混合物をＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡ)(０−１００％アセトニトリルの勾配)で溶出して、表題化合物を得る。
実施例１１７および１１８
これらの化合物、すなわち、
・ １−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例１１７)；および
・ (２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例１１８)、
を、実施例１１６に準じて、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例１１１、工程１)を(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩および(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロ酢酸塩に各々置き換えて製造する。
実施例１１９ １−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレア
この化合物を実施例７５に準じて、((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、中間体ＡＫおよび(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造した(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールに置き換えて、製造する。
実施例１２０ １−((Ｒ)−１−{６−アミノ−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア塩酸塩
この化合物を実施例１に準じて、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシ(ydroxy)メチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＡ)を(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＢ)に置き換え、そして４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン(中間体ＢＡ)を１,３−ジ−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア(中間体ＢＤ)に置き換えて、製造する。
実施例１２１ １−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−Ｎ−シアノ−２−フェニル−イソウレア
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(６０mg、０.１mmol)およびジフェニルシアノカルボジイミデート(２４mg、０.１mmol)のＤＣＭ(２.０mL)溶液をＴＥＡ(１４μL、０.１mmol)で処理し、ＲＴで５時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、得られた粗生成物のシリカクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(０−１００％)で溶出して、表題生成物を得る。
実施例１２２ Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ''−ピリジン−２−イルメチル−グアニジン
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−Ｎ−シアノ−２−フェニル−イソウレア(３０mg、０.０４mmol)および２−(アミノメチル)ピリジン(６μL、０.３２mmol)の乾燥アセトニトリル(１.５mL)をＴＥＡ(２２μL、０.１６mmol)で処理し、Personal Chemistry EmrysTM Optimizerマイクロ波リアクター中で、１００℃で２０００秒のマイクロ波照射を使用して加熱する。溶媒を真空で除去し、得られた粗生成物をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。有機部分を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮して、オレンジ色油状物を得る。油状物の質量指向分取ＨＰＬＣでの精製によりトリフルオロ酢酸塩を得て、それをＮａＨＣＯ３／ＥｔＯＡｃでの洗浄により遊離塩基生成物に変換する。
実施例１２３ Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ''−ピリジン−３−イル−グアニジン
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−Ｎ−シアノ−２−フェニル−イソウレア(５０mg、０.０７mmol)および３−アミノピリジン(７mg、０.０７mmol)を含む、乾燥ＴＨＦ(２mL)中の混合物および触媒ＤＭＡＰを、Personal Chemistry EmrysTM Optimizerマイクロ波リアクター中、１２０℃で１時間のマイクロ波照射を使用して加熱する。溶媒を真空で除去し、得られた粗生成物をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。有機部分を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮して、黄色油状物を得る。油状物のシリカクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(３０−１００％ＥｔＯＡｃ)で溶出して、表題生成物を黄色固体として得る。
実施例１２４ ３−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イルアミノ)−４−メトキシ−シクロブト−３−エン−１,２−ジオン
この化合物を実施例１２３に準じて、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−Ｎ−シアノ−２−フェニル−イソウレアを(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩に置き換え、そして３−アミノピリジンを３,４−ジメトキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオンに置き換えて、製造する。反応を無水ＥｔＯＨ中で行う。
実施例１２５ Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−ベンズアミジン
この化合物を実施例１２３に準じて、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−Ｎ−シアノ−２−フェニル−イソウレアを(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩に置き換え、そして３−アミノピリジンをエチル−４−ヒドロキシベンズイミデートに置き換えて、製造する。
実施例１２６ ３−[Ｎ'−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−Ｎ''−シアノ−グアニジノ]−ベンゼンスルホンアミド
この化合物を実施例１２３に準じて、３−アミノピリジンを３−アミノベンゼンスルホンアミドに置き換えて、製造する。
実施例１２７ Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−オキサルアミド酸メチルエステル
冷却した(０℃)(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩(５０mg、０.０８４mmol)、ＴＥＡ(２３μL、０.１６mmol)および触媒ＤＭＡＰの乾燥ＴＨＦ(３mL)溶液を、塩化メチルオキサリル(９.２μL、０.１mmol)の滴下により処理する。３０分後、反応混合物をＲＴに温め、その後、水の添加によりクエンチする。混合物を２回ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機部分を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮して、黄色油状物を得る。油状物のシリカクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(０−１００％ＥｔＯＡｃ)で溶出して、表題生成物を黄色固体として得る。
実施例１２８ Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−オキサルアミド酸
Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−オキサルアミド酸メチルエステル(実施例１２７)(２０mg、０.０２９mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液を５Ｍ 水酸化カリウム溶液(０.５mL)で処理する。ＲＴで２０分撹拌後、溶媒を真空で除去する。粗残渣を水に溶解し、２回ＥｔＡｃＯで抽出する。次いで水性物を濃ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで再抽出する。有機部分を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得る。

Claims (4)

  1. 式(Ｉ)
    Figure 2009534336
     〔式中、
    ＷはＣＨ２およびＯから選択され；
    Ｒ１はＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルならびに、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式環から選択され；
    Ｒ２は、水素または、所望によりヒドロキシもしくはＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
    Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、環ヘテロ原子として示す窒素を含みそして所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、所望により０−３個のＲ５で置換されていてよい３〜１０員ヘテロ環式基を形成し；
    Ｒ５は、ＯＨ、所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、またはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは−ハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは−ハロゲンで置換されていてよいＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ５ｃ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５ｄ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５ｅ、ＮＲ５ｆＣ(Ｏ)ＮＲ５ｇＲ５ｈ、ＮＲ５ｉＣ(Ｏ)ＯＲ５ｊ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、ＣＯＯＲ５ｋ、Ｃ(Ｏ)Ｒ５ｌおよび所望によりＣＯＯＲ５ｍで置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基から選択され；
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｈおよびＲ５ｉは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
    Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｇおよびＲ５ｊは、独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは、所望により０−３個のＲ６で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
    Ｒ５ｋは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式環であり；
    Ｒ５ｌは、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＨＲ７または、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
    Ｒ５ｍは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ７−Ｃ１４−アラルキルであり；
    Ｒ６は、ＯＨ、所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、またはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてよいＣ７−Ｃ１４−アラルキル、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは−ハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは−ハロゲンで置換されていてよいＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６ｃ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６ｄ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６ｅ、ＮＲ６ｆＣ(Ｏ)ＮＲ６ｇＲ６ｈ、ＮＲ６ｉＣ(Ｏ)ＯＲ６ｊ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、ＣＯＯＲ６ｋ、Ｃ(Ｏ)Ｒ６ｌ、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ６ｍおよび所望により０−３個のＲ８で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基；
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｈおよびＲ６ｉは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
    Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｊおよびＲ６ｍは、独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは、所望によりＣＯＯＲ９で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
    Ｒ６ｋは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
    Ｒ６ｌは、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは、所望によりＣＯＯＲ１０で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
    Ｒ７は、ＣＯＯＲ７ａまたは、所望によりＣＯＯＲ７ｂで置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；そして
    Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ７−Ｃ１４−アラルキルから選択される。〕
    の化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩の、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化が仲介する状態の処置用医薬の製造における使用であって、該アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化が仲介する状態が、嚢胞性線維症、肺高血圧、肺線維症、炎症性腸症候群、創傷治癒、糖尿病性腎症、移植組織における炎症の軽減、病原生物が原因の炎症性疾患、心血管状態、冠動脈狭窄の重症度の評価、放射活性造影剤と関連した冠血管活動性の造影、血管形成術の補助的治療、プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて臓器虚血および再灌流傷害の処置、気管支上皮細胞における創傷治癒、およびインテグリンアンタゴニストと組み合わせて血小板凝集の処置から成る群から選択される、使用。
  2. ＷがＣＨ２およびＯから選択され；
    Ｒ１がＣＨ２ＯＨ、Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式環から選択され；
    Ｒ２が、水素または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
    Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一体となって、環ヘテロ原子として示す窒素を含みそして所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、所望により０−３個のＲ５で置換されていてよい３〜１０員ヘテロ環式基を形成し；
    Ｒ５が、ＯＨ、所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、またはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはハロゲンで置換されていてよいＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ５ｃ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５ｄ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５ｅ、ＮＲ５ｆＣ(Ｏ)ＮＲ５ｇＲ５ｈ、ＮＲ５ｉＣ(Ｏ)ＯＲ５ｊ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、ＣＯＯＲ５ｋ、Ｃ(Ｏ)Ｒ５ｌおよび所望によりＣＯＯＲ５ｍで置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基から選択され；
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｈおよびＲ５ｉが、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
    Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｇおよびＲ５ｊが、独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは、所望により０−３個のＲ６で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
    Ｒ５ｋが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
    Ｒ５ｌが、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＨＲ７または、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
    Ｒ５ｍが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ７−Ｃ１４−アラルキルであり；
    Ｒ６が、ＯＨ、所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、またはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてよいＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはハロゲンで置換されていてよいＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６ｃ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６ｄ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６ｅ、ＮＲ６ｆＣ(Ｏ)ＮＲ６ｇＲ６ｈ、ＮＲ６ｉＣ(Ｏ)ＯＲ６ｊ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、ＣＯＯＲ６ｋ、Ｃ(Ｏ)Ｒ６ｌ、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ６ｍおよび、所望により０〜３個のＲ８で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基から選択され；
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｈおよびＲ６ｉが、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
    Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｊおよびＲ６ｍが、独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは、所望により０〜３個のＲ９で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
    Ｒ６ｋが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
    Ｒ６ｌが、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは、所望によりＣＯＯＲ１０で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
    Ｒ７が、ＣＯＯＲ７ａまたは、所望によりＣＯＯＲ７ｂで置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；そして
    Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ７−Ｃ１４−アラルキルから選択される、
    請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩の使用。
  3. 化合物が、式(II)
    Figure 2009534336
     〔式中、
    Ｒ１は、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式環から選択され；
    Ｒ２は、水素または所望によりＣ６−Ｃ８−アリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
    Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、環ヘテロ原子として示す窒素を含みそして所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子で所望により置換されていてよい少なくとも１個の他の環窒素原子を含んでよい、所望により０−３個のＲ５で置換されていてよい３〜１０員ヘテロ環式基を形成し、該ヘテロ環式基は、飽和されているか、または炭素環式環に縮合した飽和ヘテロ環式環を含むか、または５員不飽和基であり；
    Ｒ５は、ＯＨ、所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりハロゲンで置換されていてよいＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ５ｃ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５ｄ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５ｅ、ＮＲ５ｆＣ(Ｏ)ＮＲ５ｇＲ５ｈ、ＮＲ５ｉＣ(Ｏ)ＯＲ５ｊ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノカルボニル、ＣＯＯＲ５ｋ、Ｃ(Ｏ)Ｒ５ｌおよび所望によりＣＯＯＲ５ｍで置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基から選択され；
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｈおよびＲ５ｉは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
    Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｇおよびＲ５ｊは、独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたは、所望により０−３個のＲ６で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
    Ｒ５ｋは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
    Ｒ５ｌは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＨＲ７または、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
    Ｒ５ｍは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ７−Ｃ１４−アラルキルであり；
    Ｒ６は、ＯＨ、所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキル、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、Ｏ−所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６ｃ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６ｄ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６ｅ、ＮＲ６ｆＣ(Ｏ)ＮＲ６ｇＲ６ｈ、ＮＲ６ｉＣ(Ｏ)ＯＲ６ｊ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノカルボニル、ＣＯＯＲ６ｋおよびＣ(Ｏ)Ｒ６ｌ、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ６ｍおよび所望により０〜３個のＲ８で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基から選択され；
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｈおよびＲ６ｉは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
    Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｊおよびＲ６ｍは、独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたは、所望により０〜３個のＲ９で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
    Ｒ６ｋは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
    Ｒ６ｌは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは、所望によりＣＯＯＲ１０で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
    Ｒ７は、ＣＯＯＲ７ａまたは、所望によりＣＯＯＲ７ａで置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；そして
    Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ７−Ｃ１４−アラルキルから選択される。〕
    の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩の使用。
  4. (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    {(Ｓ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[３−(４−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    {(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｓ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    {(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩；
    ４−(３−{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレイド)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩；
    １−{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−[１,４]ジアゼパン−１−イル−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール；
    {(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピペリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    {１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ５−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩；
    ４−{[(Ｒ)−３−(３−{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレイド)−ピロリジン−１−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩；
    ４−(３−{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレイド)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−アミノ−２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−{６−アミノ−２−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−プリン−９−イル}−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−{６−アミノ−２−[(Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{２−[３−(４−クロロ−ベンジル)−アゼチジン−１−イル]−６−フェネチルアミノ−プリン−９−イル}−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール；
    ４−{１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(３−ピペラジン−１−イル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール；
    (３Ｒ,４Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (３Ｓ,４Ｓ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(２,５−ジメチル−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−ピロリジン−１−イル−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    {(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピペリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−イミダゾール−１−イル−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    １−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((３Ｒ,４Ｒ)−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−{(Ｓ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−２−イル}−メタノントリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｓ,４Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩；
    １−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピラゾリジン−３−オントリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｓ)−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−２−フェニルアミノメチル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(１Ｓ,４Ｓ)−５−(４−フルオロ−フェニル)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−プリン−９−イル}−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−ピペラジン−１−イル−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    {４−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピペラジン−１−イル}−フラン−２−イル−メタノントリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(４−メチル−[１,４]ジアゼパン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(３−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    {(２Ｓ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−２−イルメチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−[(Ｒ)−２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル)−ピロリジン−１−イル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((３Ｓ,４Ｓ)−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドヒドロクロライド；
    ４−[(Ｒ)−３−(３−{(Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレイド)−ピロリジン−１−カルボニル]−安息香酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩；
    ４−[(Ｒ)−３−(３−{(Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレイド)−ピロリジン−１−カルボニル]−安息香酸トリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−３−イミダゾール−１−イル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    ２−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール；
    Ｎ−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−イソニコチンアミド；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール；
    Ｎ−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−イソニコチンアミド；
    (２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−{(Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−イソニコチンアミド；
    １−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−{(Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    ４−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピペラジン−２−オントリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−３−イミダゾール−１−イル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−４−イルメチル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロ酢酸塩；
    １−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレアトリフルオロ酢酸塩；
    １−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレアトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    ４−(２−{２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ}−エチル)−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−{２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[６−[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロ酢酸塩；
    １−((Ｒ)−１−{６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩；
    １−{(Ｒ)−１−[９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩；
    １−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩；
    １−((Ｒ)−１−{６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩；
    １−((Ｒ)−１−{６−(１−エチル−プロピルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩；
    １−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩；
    １−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩；
    １−((Ｒ)−１−{９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩；
    １−((Ｒ)−１−{９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−６−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)−アミノ]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩；
    ４−(２−{９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−２−[(Ｒ)−３−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−ピロリジン−１−イル]−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ}−エチル)−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩；
    １−((Ｒ)−１−{９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩；
    １−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩；
    １−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレアトリフルオロ酢酸塩；
    １−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレア；
    Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−イソニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−イソニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩；
    １−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩；
    １−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアトリフルオロ酢酸塩；
    １−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアトリフルオロ酢酸塩；
    (２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロ酢酸塩；
    １−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレア；
    １−((Ｒ)−１−{６−アミノ−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアヒドロクロライド；
    １−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−Ｎ−シアノ−２−フェニル−イソウレア；
    Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ''−ピリジン−２−イルメチル−グアニジン；
    Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ''−ピリジン−３−イル−グアニジン；
    ３−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イルアミノ)−４−メトキシ−シクロブト−３−エン−１,２−ジオン；
    Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−ベンズアミジン；
    ３−[Ｎ'−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−Ｎ''−シアノ−グアニジノ]−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−オキサルアミド酸メチルエステル；および
    Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−オキサルアミド酸
    から選択される、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
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