MX2008013523A - Uso de derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol como agonistas del receptor de adenosina a2a. - Google Patents

Uso de derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol como agonistas del receptor de adenosina a2a.

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MX2008013523A
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Roger John Taylor
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) o los estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y su preparación y uso como productos farmacéuticos: (ver fórmula (I)) en donde R1, R2, R3, R4 y W son como se definen en la presente.

Description

USO DE DERIVADOS DE 2-(PURIN-9-I -TETRAH IDRO-F URAN-3.4- DIOL COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADENOSINA A2A Esta invención se refiere a compuestos orgánicos, a su preparación, y a su uso como productos farmacéuticos. En un aspecto, la presente invención proporciona el uso de los compuestos de la fórmula (I ): o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: W se selecciona a partir de CH2 y O; R1 se selecciona a partir de CH2OH , CH2-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)N H2, C(0)-N H-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y un anillo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono; R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene el átomo de nitrógeno indicado como un heteroátomo del anillo, y opcionalmente cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5; R5 se selecciona a partir de OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, N R5aR5b, N HC(0)R5c, N HS(0)2R5d , N HS(0)2R5e, NR5,C(0)NR5gR5h , NR5iC(0)OR i, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR5k, C(0)R51 , y un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por COOR5m; R5a R5b r5c R5f R sh y R5¡ so n independientemente, H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono; R5d Rse Rsg y R5j so n independientemente, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un grupo heterocíciico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R6 ; R k es H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o un grupo heterocíciico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R5' es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, NHR7 o un grupo heterocíciico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R5m es H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , o aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono; R6 se selecciona a partir de OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, N R6aR6b, NHC(0)R6c, NHS(0)2R6d, NHS(0)2R6e, N R6fC(0)N R6eR6h, N R6lC(0)OR6), alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR6k, C(0)R61, C(0)N HR6m y un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R8; Rea R6 b r6 c R6f R6h y R6i SQ n independientemente, H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono; R6d, R6e, R6g, R6j y R6m son, independientemente, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por COOR9; R6k es H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono , o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R6' es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por COOR10; R7 es COOR7a o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por COOR7b; y R7a, R7b, R8, R9 y R10 se seleccionan a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por la activación del receptor de adenosina A2A. siendo esta condición mediada por la activación del receptor de adenosina A2A seleccionada a partir del grupo que consiste en fibrosis quística, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, síndrome inflamatorio del intestino, sanado de heridas, nefropatía diabética, reducción de inflamación en tejido trasplantado, enfermedades inflamatorias causadas por organismos patogénicos, condiciones cardiovasculares, evaluación de la gravedad de estenosis de arteria coronaria, toma de imágenes de actividad coronaria en conjunto con agentes radioactivos de toma de imágenes, terapia complementaria con angioplastía, en combinación con un inhibidor de proteasa para el tratamiento de isquemia de órgano y lesión por reperfusión, sanado de heridas en células epiteliales bronquiales, y en combinación con un antagonista de integrina para el tratamiento de acumulación de plaquetas.
Los términos empleados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados: "Opcionalmente sustituido" significa que el grupo referido puede estar sustituido en una o más posiciones por cualquiera o cualquier combinación de los radicales enlistados posteriormente. "Halo" o "halógeno", como se utiliza en la presente, puede ser flúor, cloro, bromo o yodo. De preferencia halógeno es cloro. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. De preferencia alquilo de 1 a 8 átomos de carbono es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono . "Alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alcoxilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. De preferencia, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono del anillo, por ejemplo, un grupo monocíclico, tal como un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclo-octilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más, usualmente uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o un grupo bicíclico, tal como bicicloheptilo o biciclo-octilo. De preferencia, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino" y "di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-am¡no", como se utilizan en la presente, denotan amino sustituido respectivamente por uno o dos grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se definen anteriormente en la presente, los cuales pueden ser iguales o diferentes. De preferencia, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino y di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino son respectivamente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino y di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo" y "alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo" , como se utilizan en la presente, denotan alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, respectivamente, como se definen anteriormente en la presente, unidos por un átomo de carbono a un grupo carbonilo . De preferencia, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo son alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, respectivamente. "Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo" , como se utiliza en la presente, denota cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, como se define anteriormente en la presente, unido por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. De preferencia, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo es cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono-carbonilo. "Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino", como se utiliza en la presente, denota cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, como se define anteriormente en la presente, unido por un átomo de carbono al átomo de nitrógeno de un grupo amino. De preferencia, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino es cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono-amino. "Arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo aromático carbocíclico monovalente que contiene de 6 a 1 0 átomos de carbono, y el cual puede ser, por ejemplo, un grupo monocíclico, tal como fenilo; o un grupo bicíclico, tal como naftilo. De preferencia, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono es arilo de 6 a 8 átomos de carbono, en especial fenilo . "Aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo, por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como se define anteriormente en la presente, sustituido por arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente. De preferencia, aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono es aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono, tal como fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo" y "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo", como se utilizan en la presente, denotan alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino, respectivamente, como se definen anteriormente en la presente, unidos por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. De preferencia, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo son alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-carbonilo y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, respectivamente. "Arilo de 6 a 10 átomos de carbono-carbonilo" y "aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono-carbonilo" , como se utilizan en la presente, denotan arilo de 6 a 10 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, respectivamente, como se definen anteriormente en la presente, unidos por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. De preferencia, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-carbonilo y aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono-carbonilo son arilo de 6 a 8 átomos de carbono-carbonilo y aralquilo de 7 a 1 0 átomos de carbono-carbonilo, respectivamente. "Grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo carbocíclico que tiene de 3 a 1 5 átomos de carbono del anillo, por ejemplo, un grupo monocíclico, ya sea aromático o no aromático , tal como un ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo o fenilo; o un grupo bicíclico, tal como biciclo-octilo, biciclononilo, biciclodecilo, indanilo o indenilo, nuevamente cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más, usualmente uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. De preferencia, el grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono es un grupo carbocíclico de 5 a 10 átomos de carbono, en especial fenilo, ciclohexilo o indanilo. El grupo carbocíclico de 5 a 1 5 átomos de carbono puede estar insustituido o sustituido. Los sustituyentes preferidos sobre el anillo heterocíclico incluyen halógeno , ciano , hidroxilo, carboxilo, amino, amino-carbonilo, nitro, alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 1 0 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, en especial amino . "Anillo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre", como se utiliza en la presente, puede ser, por ejemplo, furano, pirrol , pirrolidina, pirazol , imidazol , triazol , isotriazol , tetrazol , tiadiazol , isotiazol , oxadiazol , piridina, piperidina, pirazina, oxazol , isoxazol , pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, morfolino, triazina, oxazina o tiazol . Los anillos heterocíclicos preferidos incluyen piperazina, pirrolidina, morfolino, imidazol , isotriazol , pirazol , tetrazol , tiazol , tiadiazol , piridina , piperidina , pirazina, furano, oxazol , isoxazol , oxadiazol y azetidina. El anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros puede estar insustituido o sustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-(hidroxi)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo. Los sustituyentes especialmente preferidos incluyen halógeno, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y amino-(hidroxi )-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. A través de toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen , a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprenden", o variaciones, tales como "comprende" o "comprendiendo", se entenderán para implicar la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionado, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) o los estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: W se selecciona a partir de CH2 y O; R1 se selecciona a partir de CH2OH , C(0)-N H-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y un anillo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono; R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene el átomo de nitrógeno indicado como un heteroátomo del anillo, y opcionalmente cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5; R5 se selecciona a partir de OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono , arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o halógeno, O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o halógeno, NR5aR5 , NHC(0)R5c, NHS(0)2R5d, NHS(0)2R5e, N R5fC(0)N R59R5h, N R5iC(0)OR5j, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR5k, C(0)R51, y un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por COOR5m; Rsa R5b Rsc R5f R5h y R5¡ so n independientemente, H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono; R5d R5e R5g y R5j so n independientemente, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R6; R5k es H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R5' es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, NH R7, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R5m es H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , o aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono; R6 se selecciona a partir de OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono u O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono , arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o halógeno, O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o halógeno, N R6aR6 b, N HC(0)R6c, N HS(0)2R6d, N HS(0)2R6e, NR6fC(0)N R69R6h, N R6iC(0)OR6j, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo , COOR6k, C(0)R6' , C(0)N HR6m, y un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R8; R6 a R 6 b > r 6 c R6 f > R6 h y r6¡ SQn independientemente, H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono; R6d , R6e, R6g, R6j y R6m son , independientemente, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R9; R6k es H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R6' es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono , o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por COOR1 0; R7 es COOR7a o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por COOR7b; y R/a R/b Rs R9 y R i o se seleccionan a parti r de H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono. Los compuestos especialmente preferidos de la presente invención incluyen los compuestos de la fórmula (I I ), o los estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R1 se selecciona a partir de CH2OH , C(0)-NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por arilo de 6 a 8 átomos de carbono; R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene el átomo de nitrógeno indicado como un heteroátomo del anillo, y opcionalmente cuando menos otro átomo de nitrógeno del anillo, opcionalmente sustituido por cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno , oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5, estando el grupo heterocíclico saturado, o comprendiendo un anillo heterocíclico saturado fusionado con un anillo carbocíclico o siendo un grupo insaturado de 5 miembros; R5 se selecciona a partir de OH , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, N R5aR5b, N HC(0)R5c, N HS(0)2R5d , N HS(0)2R5e, N R5,C(0)NR5gR5\ N R5iC(0)OR5j , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR5k, C(0)R51, y un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por COOR5m; R5a Rsb r5c Rsf R5h y R5i so n independientemente, H , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono; R5d R5e R5g y R5j S0 P ) independientemente, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R6; R es H , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono; R5' es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, N H R7, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R5m es H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , o aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono; R6 se selecciona a partir de OH , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o -halógeno, O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o -halógeno, NR6aR6b, N HC(0)R6c, N HS(0)2R6d , N HS(0)2R6e, NR6,C(0)NR69R6h, NR6iC(0)OR6j , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-ami no-carbonilo, COOR6k y C(0)R61, C(0)N HR6m y un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R8; R6a, R6b, R6c, R6f, R6h y R6i son , independientemente, H , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono; R6d, R6e, R6g, R6i y R6 m son, independientemente, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R9; R6 k es H , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R6' es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por COOR1 0; R7 es COOR7a o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por COOR7a; y R7a, R7b, R8, R9 y R10 se seleccionan a parti r de H , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono. Los compuestos específicos especialmente preferidos de la fórmula (I ) son aquéllos descritos posteriormente en la presente en los Ejemplos. Los compuestos representados por la fórmula ( I ) son capaces de formar sales de adición de ácido, en particular sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula (I ) incluyen aquéllas de los ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos haloh ídricos, tales como ácido fluorh ídrico, ácido clorh ídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; y de los ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos monocarboxílicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoro-acético, ácido propiónico y ácido butírico; hidroxi-ácidos alifáticos, tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico; ácidos dicarboxílicos, tales como ácido maleico o ácido succínico; ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido p-cloro-benzoico, ácido difenil-acético, ácido para-bifenil-benzoico o ácido trifenil-acético; hidroxi-ácidos aromáticos, tales como ácido o-hidroxi-benzoico, ácido p-hidroxi-benzoico, ácido 1 -hidroxi-naftalen-2-carboxílico , ácido pamoico ó ácido 3-hidroxi-naftalen-2-carboxílico; ácidos cinámicos, tales como ácido 3-(2-naftalenil )-propenoico, ácido para-metoxi-cinámico o ácido para-metil-cinámico; y ácidos sulfónicos, tales como ácido metan-sulfónico o ácido bencen-sulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula ( I ) mediante los procedimientos de formación de sales conocidos. Los compuestos de la fórmula (I ) que pueden contener grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables, tales como aquéllas bien conocidas en la materia; las sales adecuadas incluyen sales de metales, en particular sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como sales de sodio, potasio, magnesio o calcio; o sales con amon íaco o con aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas, tales como etanolaminas, bencil-aminas o piridina. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (la) mediante los procedimientos de formación de sales conocidos. Los estereoisómeros son los compuestos en donde hay un átomo de carbono asimétrico. Los compuestos existen en formas isoméricas ópticamente activas individuales, o como mezclas de las mismas, por ejemplo, como mezclas diaestereoméricas. La presente invención abarca ambos isómeros R y S ópticamente activos individuales, así como mezclas de los mismos. SÍNTESIS Otra modalidad de la presente invención , proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula ( I), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, el cual comprende los pasos de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula ( I I I ): en donde: R1 , R2 y W son como se definen en la reivindicación 1 ; Z es H o un grupo protector; y X es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (IV): en donde: R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1 ; y remover cualesquiera grupos protectores, y recuperar el compuesto resultante de la fórmula (I ), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. El compuesto de la fórmula ( I I I ) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (V): en donde: R1 , Z y W son como se definen en la reivindicación 1 ; y L representa un grupo saliente o un derivado protegido del mismo con una 2,6-dihalo-purina, por ejemplo, 2 ,6-dicloro-purina, para proporcionar un compuesto de la fórmula (VI ): en donde: R1 , Z y W se definen en la reivindicación 1 ; y X y X2 son halógeno. El compuesto de la fórmula (VI ) se puede hacer reaccionar con R2N H2 bajo condiciones convencionales para proporcionar el compuesto de la fórmula (I I I ). Los compuestos de la fórmula (I ) se pueden preparar, por ejemplo, empleando las reacciones y técnicas descritas más adelante y en los Ejemplos. Las reacciones se pueden llevar a cabo en un solvente apropiado para los reactivos y materiales empleados, y adecuados para las transformaciones que se estén efectuando. Será entendido por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica que la funcionalidad presente sobre la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto algunas veces requerirá de un juicio para modificar el orden de los pasos sintéticos o para seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro, con el objeto de obtener un compuesto deseado de la invención . Los diferentes sustituyentes sobre los Intermediarios sintéticos y los productos finales mostrados en los siguientes esquemas de reacción pueden estar presentes en sus formas completamente elaboradas, con grupos protectores adecuados en donde se requieran , como será entendido por un experto en este campo, o en formas precursoras que posteriormente se puedan elaborar en sus formas finales mediante métodos familiares para un experto en la materia . También se pueden agregar sustituyentes en diferentes etapas a través de toda la secuencia sintética o después de completar la secuencia sintética. En muchos casos, se pueden emplear las manipulaciones de grupos funcionales comúnmente empleadas para transformar un intermediario en otro intermediario, o un compuesto de la fórmula (I ) en otro compuesto de la fórmula (I ). Los ejemplos de estas manipulaciones son la conversión de un éster o de una cetona hasta un alcohol ; la conversión de un éster hasta una cetona; interconversiones de ésteres, ácidos y amidas; alquilación , acilación y sulfonilación de alcoholes y aminas; y muchas otras. También se pueden agregar sustituyentes empleando reacciones comunes, tales como alquilación , acilación, halogenación u oxidación . Estas manipulaciones son bien conocidas en este campo, y muchos trabajos de referencia resumen los procedimientos y métodos para estas manipulaciones. Algunos trabajos de referencia que dan ejemplos y referencias a la literatura primaria de la síntesis orgánica para muchas manipulaciones de grupos funcionales, así como otras transformaciones comúnmente empleadas en la técnica de la síntesis orgánica son March 's Organic Chemistry, 5a. Edición, Wiley y Chichester, Editores (2001 ); Comprehensive Organic transformations, Larock, Ed . , VCH ( 1 989); Comprehensive Organic Functional Group transformations, Katritzky y colaboradores, (editores de series), Pergamon ( 1 995); y Comprehensive Organic Synthesis, Trost y Fleming (editores de series), Pergamon (1 991 ). También se reconocerá que otra consideración importante en la planeación de cualquier ruta sintética en este campo, es la elección juiciosa del grupo protector utilizado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención . Se pueden seleccionar múltiples grupos protectores dentro de la misma molécula, de tal manera que cada uno de estos grupos protectores pueda ser removido sin la remoción de otros grupos protectores en la misma molécula, o que se puedan remover varios grupos protectores empleando el mismo paso de reacción, dependiendo del resultado deseado. Una cuenta con autoridad que describe muchas alternativas para el practicante capacitado es Protective Groups in Organic Synthesis, Greene y Wuts, Editores, Wiley and Sons (1 999). En términos generales, los compuestos descritos en el alcance de esta solicitud de patente se pueden sintetizar mediante las rutas descritas en los Esquemas 1 a 5, y en los Ejemplos. En el Esquema 1 , los compuestos de la fórmula (I ) se pueden preparar a través de dos reacciones de sustitución aromática nucleofílica en secuencia para desplazar, por ejemplo, los átomos de cloro de una manera selectiva y en secuencia en la posición 6, para proporcionar el intermediario 2. La siguiente sustitución nucleofílica en la posición 2 con una amina apropiada proporciona los compuestos de la fórmula (I). Estas reacciones se pueden llevar a cabo ya se en la presencia, o bien en ausencia, de una base en adición a hacer reaccionar la amina. Puede o no ser necesario un paso de desprotección, dependiendo de la naturaleza del grupo protector, si está presente.
Esquema 1 Fórmula I Por ejemplo, en el Esquema 2, el intermediario 3 o el intermediario AD como es referido en los Ejemplos, sintetizado de acuerdo con los procedimientos ilustrados en los Ejemplos, se puede hacer reaccionar con una amina a través de calentamiento con microondas o convencional , descrito en los Ejemplos, para generar el compuesto 4.
Esq uema 2 También , en el Esquema 3, los compuestos con sustituyentes de nitro, tales como el intermediario 5, o el intermediario AC, como es referido en los Ejemplos, sintetizados de acuerdo con los procedimientos ilustrados en los Ejemplos, se pueden hacer reaccionar con aminas, de una manera similar al procedimiento del Esquema 2 para proporcionar el compuesto 6.
Esquema 3 En el Esquema 4 los compuestos con sustituyentes de amida se generan de una manera similar a como se describe en los Esquemas 2 y 3. Por ejemplo, el intermediario 7, hecho de acuerdo con los procedimientos ilustrados en la Publicación Internacional Número WO 96/02553 y en J Med Chem, Volumen 33, Número 7, páginas 1 91 9-1 924 (1 990), se puede hacer reaccionar con una amina bajo condiciones de calentamiento con microondas, para proporcionar el compuesto 8. Esq uema 4 También, se pueden generar compuestos derivados de purina con grupos heterocíclicos se una manera similar a los procedimientos ilustrados en los Esquemas 1 a 4 y en los Ejemplos . En el Esquema 5, el intermediario 9, en donde R es un tetrazol sustituido o un isoxazol sustituido, tal como tetrazol sustituido por etilo o isoxazol sustituido por etilo, se puede generar de acuerdo con los procedimientos ilustrados en las Publicaciones Internacionales Números WO 99/38877 y WO 98/28319. El intermediario 9 se puede hacer reaccionar entonces con una amina, para proporcionar el compuesto 10. Esquema 5 Los compuestos de la fórmula (I), en forma libre, se pueden convertir hasta la forma de sal, y viceversa, de una manera convencional. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o solvatos conteniendo un solvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden recuperar de las mezclas de reacción, y se purifican de una manera convencional. Se pueden obtener isómeros, tales como estereoisómeros, de una manera convencional, por ejemplo, mediante cristalización fraccionaria o síntesis asimétrica a partir de los materiales de partida correspondientemente sustituidos asimétricamente, por ejemplo, ópticamente activos. Actividad farmacológica Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como productos farmacéuticos. En particular, activan el receptor de adenosina A2A, es decir, actúan como agonistas del receptor A2A. Sus propiedades como agonistas de A2A se pueden demostrar empleando el método descrito por Murphree y colaboradores, Mol Pharmacol, Volumen 61, páginas 455-462 (2002). Los compuestos de los Ejemplos que se encuentran más adelante en la presente tienen valores Ki debajo de 5.0 µ? en el ensayo anterior. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 2, 7, 9, 11, 13, 22, 24, 65, 77, 108, y 122 tienen valores Ki de 0.61, 0.19, 0.16, 0.012, 0.054, 0.0005, 0.059, 0.002, 0.006, 0.005, y 0.004 µ?, respectivamente. Considerando su activación del receptor de adenosina A2A. los compuestos de la fórmula (I), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, referidos posteriormente en la presente de una manera alternativa como los "agentes de la invención", son útiles en el tratamiento de condiciones que respondan a la activación del receptor de adenosina A2A, en particular condiciones inflamatorias o alérgicas. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico. De conformidad con lo anterior, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, que dan como resultado, por ejemplo, la reducción del daño del tejido, de la inflamación de las vías respiratorias, de la híper-reactividad bronquial , de la remodelación , o del progreso de la enfermedad . Las enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda (ALI ), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos/aguda (ARDS), enfermedad obstructiva crónica pulmonar, de las vías respiratorias, o del pulmón (COPD, COAD o COLD), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de híper-reactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda , araquídica, catarral , cruposa , crónica, o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen bronquiectasis, neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria , comúnmente ocupacional , de los pulmones, con frecuencia acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico), asma leve, asma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma inducido por ejercicio , asma ocupacional , y asma inducido en seguida de infección bacteriana. También se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, de menos de 4 ó 5 años de edad , que exhiban síntomas de jadeo y sean diagnosticados o diagnosticables como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de importante preocupación médica y ahora identificada con frecuencia como asmáticos incipientes o en fase temprana. (Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante"). La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo, del ataque asmático agudo o broncoconstrictor, mejora en la función pulmonar, o mejor h íper-reactividad de las vías respiratorias. Además puede ser evidenciada por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para , restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo anti-inflamatoria (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en asma puede ser evidente en particular en los sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo, entre las horas de aproximadamente as 4 a 6 am , es decir, en un tiempo normalmente distante sustancialmente de cualquier terapia sintomática de asma previamente administrada. Teniendo consideración de su actividad anti-inflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de los eosinófilos, los agentes de la invención son también útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con los eosinófilos, por ejemplo, eosinofilia, en particular trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias (por ejemplo, que involucren infiltración eosinofílica patológica de los tejidos pulmonares) incluyendo híper-eosinofilia como afecta a las vías respiratorias y/o a los pulmones, así como, por ejemplo, trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias a consecuencia de, o concomitantes con , síndrome de Lóffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular de metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico, y trastornos relacionados con los eosinófilos que afecten a las vías respiratorias, ocasionados por reacción a fármacos. Los agentes de la invención son también útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel , por ejemplo soriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, angiitis por hipersensibilidad , urticaria, penfigoide buloso, lupus eritematoso, pénfigo, epidermólisis bulosa adquirida, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel . Los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular enfermedades o condiciones que tengan un componente inflamatorio, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades y condiciones de los ojos, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca, y conjuntivitis vernal , enfermedades que afecten a la nariz, incluyendo rinitis alérgica, y enfermedad inflamatoria en donde estén implicadas reacciones autoinmunes o que tenga un componente o etiolog ía autoinmune, incluyendo trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemol ítica, anemia aplásica , anemia de glóbulos rojos puros, y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, síndrome de Steven-Johnson , prurito idiopático, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (por ejemplo , colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn ), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis de hipersensibilidad crónica , esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveítis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis vernal , fibrosis pulmonar intersticial , artritis soriática, y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio m ínimo). Además, los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de fibrosis qu ística, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, síndrome inflamatorio del intestino, sanado de heridas, nefropatía diabética como se describe en la Publicación Internacional N úmero WO 05/107463, reducción de inflamación en el tejido trasplantado como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2005/1 8201 8, enfermedades inflamatorias causadas por organismos patogénicos como se describen en la Publicación I nternacional Número WO 03/086408, y condiciones cardiovasculares como se describen en la Publicación Internacional Número WO 03/029264. También , los agentes de la invención se pueden utilizar para evaluar la severidad de la estenosis de arterias coronarias, como se describe en la Publicación Internacional Número WO 00/078774, y son útiles en conjunto con agentes radioactivos de toma de imágenes para tomar imágenes de la actividad coronaria, y son útiles en la terapia auxiliar con angioplastía como se describe en la Publicación Internacional Número WO 00/78779. Los agentes de la invención son también útiles en combinación con un inhibidor de proteasa para la prevención de isquemia de órgano y lesión por reperfusión, como se describe en la Publicación Internacional Número WO 05/0031 50, y en combinación con un antagonista de integrina, para el tratamiento de la acumulación de plaquetas, como se describe en la Publicación Internacional Número WO 03/090733. Los agentes de la invención son también útiles para promover el sanado de heridas en las células epiteliales bronquiales, como se describe en AJP-Lung 290: 849-855. Otras enfermedades o condiciones que se pueden tratar con los agentes de la invención incluyen diabetes, por ejemplo, diabetes mellitus tipo I (diabetes juvenil ) y diabetes mellitus tipo I I , enfermedades diarreicas, isquemia/lesiones por reperfusión , retinopatía , tal como retinopatía diabética o retinopatía inducida por oxígeno hiperbárico, condiciones caracterizadas por una presión intraocular elevada o secreción del humor acuoso ocular, tales como glaucoma, daño isquémico de tejido/órgano por reperfusión, llagas por la cama, como agentes para promover el sueño, como agentes para el tratamiento de enfermedades desmielinizantes, por ejemplo, esclerosis múltiple, y como agentes neuroprotectores, por ejemplo para lesión hemorrágica cerebral y lesión isquémica por reperfusión de la médula espinal . La efectividad de un agente de la invención en la inhibición de las condiciones inflamatorias, por ejemplo en las enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, se puede demostrar en un modelo animal , por ejemplo, un modelo de ratón o de rata, de inflamación de las vías respiratorias u otras condiciones inflamatorias, por ejemplo como es descrito por Szarka y colaboradores, J. Immunol. Methods Volumen 202 , páginas 49-57 ( 1 997); Renzi y colaboradores, Am Rev Respir Dis, Volumen 1 48, páginas 932-939 ( 1 993); Tsuyuki y colaboradores, J Clin Invest, Volumen 96, páginas 2924-2931 ( 1 995); Cernadas y colaboradores, Am J Respir Cell Mol Biol, Volumen 20, páginas 1 -8 ( 1 999); y Fozard y colaboradores, Er J Pharmacol, Volumen 438, páginas 1 83-188 (2002). Los agentes de la invención también son útiles como coagentes terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco antiinflamatorias, broncodilatadoras, anti-histamínicas, o anti-tusivas, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como aquéllas mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos. Un agente de la invención se puede mezclar con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica o se puede administrar por separado, antes, de una manera simultánea con , o después de la otra sustancia de fármaco. De conformidad con lo anterior, la invención incluye una combinación de un agente de la invención como se describe anteriormente en la presente, con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, anti-histam ínica, o anti-tusiva , estando este agente de la invención y la sustancia de fármaco mencionada en la misma o diferente composición farmacéutica. Los fármacos anti-inflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular, glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona; o los esteroides descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 y WO 04/66920; agonistas del receptor glucocorticoide no esteroideos, tales como aquéllos descritos en las Patentes Números DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 y WO 04/26248; antagonistas de LTD4, tales como montelukast y zafirlukast; inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-80 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo) y aquéllos que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y WO 04/037805; antagonistas del receptor de adenosina A2B. tales como aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO 02/42298; y agonistas de adrenoceptor beta (ß)-2, tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y en especial, formoterol, carmoterol y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula (I) de la Publicación Internacional Número WO 00/75114, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia, de preferencia los compuestos de los Ejemplos del mismo, en especial un compuesto de la fórmula: que corresponde a indacaterol y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula (I) de la Publicación Internacional Número WO 04/16601, y también los compuestos de las Patentes Números EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/93219, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108765 WO 04/108676 WO 05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140, WO 05/07908, US 2005/5159448, US 2005/171147, WO 05/077361, WO 05/084640, WO 05/089760, WO 05/090287, WO 05/090288, WO 05/092860, WO 05/092887, US 2005/182091, US 2005/209227, US 2005/215542, US 2005/215590, EP 1574501, US 05/256115, WO 05/102350 y US 05/277632. Los fármacos broncodilatadores adecuados incluyen agentes anti-colinérgicos o anti-muscarínicos, en particular, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, pero también aquéllos descritos en las Patentes Números EP 424021, US 3,714,357, US 5,171,744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 y WO 04/05285. Los fármacos anti-inflamatorios y broncodilatadores dobles adecuados incluyen los agonistas del adrenoceptor ß-2 / antagonistas muscarínicos dobles, tales como aquéllos que se dan a conocer en las Patentes Números US 2004/0167167, US 2004/0242622, US 2005/1 82092, WO 04/74246 WO 04/7481 2, WO 04/089892 y US 05/2561 14. Las sustancias de fármaco anti-histamínicas adecuadas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina , desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol , azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina. así como aquéllos que se dan a conocer en las Patentes Números JP 20041 07299, WO 03/099807 y WO 04/026841 . Otras combinaciones útiles de agentes de la invención con fármacos anti-inflamatorios son aquéllas con antagonistas de los receptores de quimiocina, por ejemplo, CCR-1 , CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8 , CCR-9 y CCR1 0, CXCR1 , CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, en particular los antagonistas de CCR-5, tales como los antagonistas Schering-Plough SC-351 1 25, SCH-55700 y SCH-D, los antagonistas Takeda , tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]-carbonil]-amino]-fenil]-metil]-tetrahidro-N , N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770), y los antagonistas de CCR-5 descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6, 166,037 (en particular reivindicaciones 1 8 y 1 9), en la Publicación Internacional Número WO 00/66558 (en particular reivindicación 8), en la Publicación I nternacional Número WO 00/66559 (en particular reivindicación 9), y el las Publicaciones Internacionales Números WO 04/018425 y WO 04/026873. De acuerdo con lo anterior, la invención también proporciona un método para el tratamiento de una condición que responda a la activación del receptor de adenosina A2A. por ejemplo una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, el cual comprende administrar a un sujeto, en particular a un sujeto humano, que lo necesite, un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para utilizarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición que responda a la activación del receptor de adenosina A2A, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. Los agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo, oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; mediante inhalación, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino.
En un aspecto adicional , la invención también proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I ) en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable , opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La composición puede contener un agente co-terapéutico, tal como un fármaco antiinflamatorio, broncodilatador, anti-histam ínico, o anti-tusivo, como se describe anteriormente en la presente. Estas composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el campo galénico. Por consiguiente, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de suministro transdérmico , por ejemplo, parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones en polvo seco. Cuando la composición comprende una formulación en aerosol , de preferencia contiene, por ejemplo, un propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como H FA1 34a o HFA227 , o una mezcla de los mismos, y puede contener uno o más co-solventes conocidos en la técnica, tales como etanol (hasta el 20 por ciento en peso), y/o uno o más tensoactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán , y/o uno o más agentes de volumen tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la fórmula I con n diámetro de partículas de hasta 1 0 mieras, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa , de la distribución de tamaños de partículas deseada, y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad , por ejemplo, estearato de magnesio. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la fórmula (I ) ya sea disuelto o bien suspendido en un vehículo que contiene agua, un co-solvente tal como etanol o propilenglicol , y un estabilizante, el cual puede ser un tensoactivo. La invención incluye: a) un compuesto de la fórmula (I) en una forma inhalable, por ejemplo, en una composición en aerosol o atomizable, o en una forma en partículas inhalables, por ejemplo, micronizada, b) un medicamento inhalable que comprende un compuesto de la fórmula (I ) en una forma inhalable; c) un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula (I ) en una forma inhalable en asociación con un dispositivo para inhalación; y d ) un dispositivo para inhalación que contiene un compuesto de la fórmula (I ) en una forma inhalable. Las dosificaciones de los compuestos de la fórmula (I ) empleados en la práctica de la presente invención , desde luego, variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administración . En general , las dosificaciones diarias adecuadas para la administración mediante inhalación son del orden de 0.005 a 1 0 miligramos, mientras que para administración oral , las dosis diarias adecuadas son del orden de 0.05 a 1 00 miligramos. La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos. Ejemplos 1 a 128 Los compuestos de la fórmula ( la): se muestran en la Tabla 1 . Los métodos para la preparación de estos compuestos se describen posteriormente en la presente. La Tabla 1 también muestra los datos de espectrometría de masas, MH + (ESI + ).
Tabla 1 Ej . R1 MH+ Ej. R1 R2 J MH + 2 611 k F OH 3 k NH 632 OH 4 k 623 0 H3C 5 NH 632 CH3 6 532 NH2 7 532 NH2 Preparación de Intermed iarios Las abreviaturas empleadas son como sigue: 1 , 1 '-carbonil-di-imidazol CDI Dicloro-metano DCM Azodicarboxilato de dietilo DEAD Di-isopropil-etil -amina DI PEA Dimetil-formamida DM F Sulfóxido de dimetilo DMSO 1 -etil-3-(3'-dimetil-amino-propil )- carbodi-imida EDCI Acetato de etilo EtOAc Etanol EtOH Cromatografía de l íquidos de alto rendimiento HPLC Ácido clorh ídrico HCI Metanol MeOH Sulfato de magnesio MgS04 Temperatura ambiente RT Hidróxido de sodio NaOH Tetrahidrofurano TH F Ácido trifluoro-acético TFA Los siguientes intermediarios de la fórmula (A) se muestran en la siguiente Tabla 2 , describiéndose su método de preparación posteriormente en la presente.
Tabla 2 Intermediario AA (2fl,3R,4S,5/?)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-eti l-ami no)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento de Preparation of Aminopurine-fí-D-Ribofuranuronamide Derivatives as Antiinflammatories, Ayres y colaboradores, Glaxo Group Limited , UK, Solicitud I nternacional del TCP Número WO 96/02553, 49 páginas ( 1 996). Intermediario AB (2R,3 ?,4S,5 ?)-2-[2-cloro-6-(2,2-difeni l-etil-amino)-purin-9-i l]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-fu ran-3,4-diol El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento de Preparation of 2-(Purin-9-il)-Tetrahidrofurane-3, 4-diol Nucleosides as Antiinflammatory Agents and Agonists against Adenosine Receptors, Cox y colaboradores, Glaxo Group Ltd . , UK, Solicitud Internacional del TCP Número WO 98/2831 9 A1 , 1 1 8 páginas (1998). Intermed iario AC (2R,3R,4R,5R)-4-acetoxi-2-acetoxi-metil-5-(2-nitro-6-fenet¡l-amino-purin-9-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético Paso AC 1 : (2R,3R,4R,5R)-4-acetoxi-5-acetoxi-metil-2-(6-cloro-2-nitro-purin-9-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético. El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento de Synthesis and Properties of 2 Nitrosoadenosine, Wanner, Koomen y Gerrit-Jan, Laboratory of Organic Chemistry, I nstitute of Molecular Chemistry, University of Amsterdam , Amsterdam , Neth. , J Chem Soc, Perkin transactions 1 ( 1 6), páginas 1908-1 91 5 (2001 ). Paso A C2: (2 R,3R,4R, 5R)-4-acetoxi-2-acetoxi-metil-5-(2-nitro-6-fenetil-amino-purin-9-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético A una solución agitada y enfriada (0°C) del (2R,3R,4R,5R)-4-acetoxi-5-acetoxi-metil-2-(6-cloro-2-nitro-purin-9-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético (paso AC1 ) (0.3 gramos, 0.635 milimoles), di-isopropil-etil-amina (0.1 01 gramos, 0.786 milimoles) en tetrahidrofurano ( 1 0 mililitros), se le agrega fenetil-amina (0.087 gramos, 0.720 milimoles). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente con agitación continua durante 1 hora. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se disuelve en dicloro-metano. Esta porción orgánica se lava con HCI 1 M , y entonces se concentra al vacío, para proporcionar un aceite. La purificación mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con DC : eOH (99.25:0.75), proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo. Intermediario AD Etil-amida del ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo-[3,4-d][1 ,3]-dioxol-4-carboxílico El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento de 2-(Arylalkylamino)adenos¡n-5'-Uronamides: A New Class of Highly Selective Adenosine A2 Receptor Ligands, H utchison y colaboradores, Pharm Div, Ciba-Geigy Corp. , Summit, NJ , EUA, J Med Chem, Volumen 33, Número 7 , páginas 1 91 9-1 924 ( 1 990). Intermediario AE (2/?,3A?,4S,5S)-2-[6-((S)-1 -bencil-2-hidroxi-eti l-amino)-2-cloro-puri n-9-il]-5-(3-et¡ l-isoxazol-5-il)-tetrah¡dro-furan-3,4-diol Paso AE1 : Clorhidrato de (2R, 3R, 4R, 5S)-4-acetoxi-2-[6-((S)- 1-bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético Una mezcla que comprende el (2R,3R,4R,5S)-4-acetoxi-2-(2 ,6- d¡cloro-purin-9-il)-5-(3-etil-isoxazol-5-il )-tetrah¡dro-furan-3-il-éster del ácido acético (Publicación I nternacional Número WO 99/38877) ( 1 gramo, 2.1 3 milimoles), (S)-2-amino-3-fenil-propan-1 -ol (0.321 gramos, 2.1 3 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (0.275 gramos, 2.1 3 milimoles) en dicloro-etano (5 mililitros), se agita bajo una atmósfera inerte de Argón durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega HCI 1 M , la porción orgánica se separa y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación . (M H+ 585.1 ) Paso AE2: (2R,3R,4R,5S)-2-[6-((S)-1 -bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol Una solución de clorhidrato de (2R,3R,4R,5S)-4-acetoxi-2-[6-((S)-1 -bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il )-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético (paso AC 1 ) ( 1 . 1 94 gramos, 2.02 milimoles) en MeOH/cloroformo (4 mililitros, 3: 1 MeOH/cloroformo), se trata con una solución saturada de carbonato de potasio ( 1 0 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se diluye con dicloro-metano/agua, y la porción orgánica se separa. La porción orgánica se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título. (M H+ 501 ) Intermediarios AF-AH Estos intermediarios, es decir, · (2ft,3fi,4S,5S)-2-[2-cloro-6-( 1 -etil-propil-amino)-purin-9- il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol ( I ntermediario AF); • (2R,3R,4S15S)-2-{6-[2 ,2-b/s-(4-hidroxi-fenil )-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario AG); y · (2f?,3 ,4S,5S)-2-[2-cloro-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-purin- 9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol ( I ntermediario AH), se preparan de una manera análoga al I ntermediario AE , mediante el reemplazo del (S)-2-amino-3-fenil-propan-1 -ol con la amina apropiada . Intermed iario Al (2 ?,3 ?,4S,5/?)-2-[6-((S)-1 -bencil-2-h idroxi-etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-d iol Paso AI1 : (2R,3R,4R,5R)-4-acetoxi-2-[6-((S)-1 -bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético: El compuesto del título se prepara de una manera análoga a clorhidrato de (2R,3R,4R,5S)-4-acetoxi-2-[6-((S)- 1 -bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético (paso AE1 ), mediante el reemplazo del (2R,3R,4R, 5S)-4-acetoxi-2-(2,6-dicloro-purin-9-il )-5-(3-etil-isoxazol-5-il )-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético ( Publicación Internacional Número WO 99/38877) con (2R,3R,4R,5R)-4-acetoxi-2-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético (Publicación I nternacional Número WO 98/2831 9). Paso AI2: (2R,3fi,4S,5R)-2-[6-((S)-1 -bencil-2-hidroxi-etil-am¡no)-2-cloro-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol El compuesto del título se prepara a partir del (2R,3R,4R,5R)- 4-acetoxi-2-[6-((S)-1 -bencil-2-h¡drox¡-etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético (paso AI1 ) de una manera análoga al (2R,3R,4S,5S)-2-[6-((S)-1 -bencil-2-hidrox¡-etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol . Intermed iarios AJ-AP Estos intermediarios, es decir, • (2R,3ft,4S,5fi)-2-[2-cloro-6-( 1 -etil-prop¡l-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2/-/-tetrazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario AJ); (2f?,3f?,4S,5R)-2-{6-[2 ,2-6/s-(4-hidroxi-fenil )-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol ( I ntermediario AK); • (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol ( I ntermediario AL); • (2f?,3R,4S15f?)-2-{6-[2 ,2-o/s-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(2-etil-2/- -tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario AM ); · (2R,3R,4S,5 )-2-{2-cloro-6-[(naftalen-1 -il-metil)-amino]- purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario AN ); • (2 ,3f?,4S,5R)-2-{2-cloro-6-[(9H-fluoren-9-il-metil)-amino]-purin-9-il}-5-(2-etil-2 -/-tetrazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario AO); y 4-(2-{2-cloro-9-[(2f?,3R,4S,5f?)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9 -/-purin-6-il-amino}-etil )-bencen-sulfonamida (Intermediario AP), se preparan de una manera análoga al I ntermediario Al , mediante el reemplazo del (S)-2-amino-3-fenil-propan-1 -ol con la amina apropiada. Intermediarios AQ-AR Estos compuestos, es decir, • (2f?, 3 , 4S, 5S)-2-{2-cloro-6-[(naftalen-1 -il-metil)-amino]-purin-9-il}-5-(3-etil-isoxazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario AQ); y (2f?) 3R, 4S, 5S)-2-{6-[2 ,2-b s-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol ( I ntermediario AR), se preparan de una manera análoga al I ntermediario AE , mediante el reemplazo del (S)-2-amino-3-fenil-propan-1 -ol con la amina apropiada . Los siguientes intermediarios se utilizaron en la síntesis de algunos de los compuestos finales enlistados en la Tabla 1 : Intermed iario BA 4-(4-fluoro-feni l)-piperid ina El cloruro de 4-(4-fluoro-fenil)-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridina (20 gramos, 93.7 milimoles) se disuelve en metanol anhidro (200 mililitros), bajo una atmósfera inerte de argón . La solución se trata entonces con paladio al 1 0 por ciento sobre carbón ( 1 gramo). La mezcla de reacción se purga con argón , y se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla entonces se filtra a través de un material de filtro de CeliteM R, y el catalizador se lava con metanol . El filtrado y los lavados se evaporan a sequedad , y el residuo resultante se divide entre NaOH 2M y dietil-éter. Las capas se separan , y la capa acuosa se extrae con dos porciones adicionales de éter. Las porciones orgánicas se combinan , se lavan con salmuera, se secan (MgS04) y se concentran al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un aceite color amarillo. Intermed iario BB (3,4,5,6-tetrah idro-2H-[1 ,2']-bipiridi nil-4-il)-amida del ácido imidazol-1 -carboxílico Una solución agitada de 1 , 1 '-carbonil-di-imidazol ( 1 .1 gramos, 6.77 milimoles) en dicloro-metano ( 1 00 mililitros), se trata con la 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4-il-amina (Publicación Internacional Número WO 99/65895; Patente Europea Número EP 21 973) ( 1 gramo, 5.64 milimoles en 50 mililitros de dicloro-metano) agregada por goteo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 5 minutos, para proporcionar el compuesto del título as una solución de 1 0 miligramos/mililitro en dicloro-metano. El compuesto se utiliza en solución en las siguientes reacciones. Esta solución consiste en el intermediario de ¡midazol-urea BB junto con cantidades variables del isocianato correspondiente e imidazol que resultan de la eliminación térmica reversible del imidazol bajo las condiciones de reacción . Esta solución se utiliza en los siguientes pasos debido a que el intermediario de imidazol-urea y el intermediario de isocianato son igualmente adecuados como precursores para las ureas. Intermediario BC Etil-éster del ácido 4-[(im idazol-1 -carbonil)-ami nol-S^.S.e-tetrahidro-ZH-II ^'l-bi piridini l-S'-carboxílico Paso BC 1 : Etil-éster del ácido 4-carbamoil-3,4, 5,6-tetrahidro- 2H-[1 ,2']-bipiridinil-5'-carboxílico Una suspensión agitada que comprende el etil-éster del ácido 6-cloro-nicotínico (1 .86 gramos, 1 0.0 milimoles), piperidin-4-carboxamida ( 1 .54 gramos, 12.0 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (2.1 mililitros, 1 2 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (7 mililitros), se calienta a 90°C durante 2 horas. Entonces se agrega metanol (8 mililitros) a medida que se enfría la mezcla de reacción, y el precipitado resultante se filtra, se lava con agua, seguida por éter, y se seca al vacío (45°C), para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco. Paso BC2: Etil-éster del ácido 4-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-5'-carboxílico Una solución que comprende el etil-éster del ácido 4-carbamoil-3,4, 5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-5'-carboxilico (2.04 gramos, 7.36 milimoles), y bis-(trifluoro-acetoxi)-yodo-benceno (3.80 gramos, 8.83 milimoles) en acetonitrilo ( 1 3 mililitros), se trata con agua (5 mililitros), y se calienta a 65°C durante 30 horas. El solvente se remueve parcialmente al vacío y la solución resultante se acidifica a un pH de 1 utilizando HCI 1 2M . La solución se extrae con EtOAc y esta porción orgánica se desecha. La porción acuosa se basifica a un pH de 8 a 9 utilizando una solución de carbonato de potasio 2M , y entonces se extrae con EtOAc, y luego con dicloro-metano. Las porciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera , se secan (Na2S04) y se concentran al vacío. El residuo resultante se tritura con éter, seguido por éter/EtOAc (1 : 1 , 0.7 mililitros, 5 veces) y se seca al vacío, para proporcionar el producto del título como un sólido grisáceo. Paso BC3: Etil-éster del ácido 4-[(imidazol-1 -carbonil )-amino]-3,4, 5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-5'-carboxílico A una solución de etil-éster del ácido 4-amino-3, 4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-5'-carboxílico (0.1 03 gramos, 0.41 4 milimoles), y trietil-amina (0.12 mililitros, 0.828 milimoles) en dicloro-metano (4.1 4 mililitros), se le agrega 1 , 1 '-carbonil-di-imidazol (0.073 gramos, 0.455 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas para proporcionar el compuesto del título como una solución 0.1 M en dicloro-metano. El compuesto se utiliza en solución en las siguientes reacciones. Esta solución consiste en el intermediario de imidazol-urea BC junto con cantidades variables del isocianato correspondiente e imidazol que resultan de la eliminación térmica reversible del imidazol bajo las condiciones de reacción. Esta solución se utiliza en los siguientes pasos debido a que el intermediario de imidazol-urea y el intermediario de isocianato son igualmente adecuados como precursores para las ureas. Intermediario BD 1 ,3-di-(R)-pirrolidi n-3-il-urea Paso BD 1 : 1 ,3-b/s-((F?)-1 -bencil-pirrolidin-3-il)-urea Una solución que comprende (R)-1 -bencil-pirrolidin-3-il-amina (5.0 gramos, 28.4 milimoles) en dicloro-metano ( 1 0 mililitros), se trata con 1 , 1 '-carbonil-di-imidazol (2.3 gramos, 1 4.2 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se remueve al vacío, y el residuo resultante se disuelve en EtOAc. Esta porción se lava con agua, seguida por salmuera, se seca (MgS04) y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color naranja pálido. MS [ES I+]: m/z: 379.2 (M H + ). Paso BD2: 1 ,3-di-(R)-pirrolidin-3-il-urea A una solución de la 1 ,3-b/s-((R)- -bencil-pirrolidin-3-il)-urea (5.34 gramos, 14.1 milimoles) en EtOH (80 mililitros), bajo una atmósfera inerte de argón , se le agrega hidróxido de paladio sobre carbón (1 .07 gramos). La mezcla de reacción se purga con argón, y se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 d ías, después de cuyo tiempo, la mezcla se filtra, y el catalizador se lava con EtOH . Las porciones orgánicas se combinan y se concentran al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco . MS [ESI+]: m/z: 1 99.1 (M H+).
Intermediario BE Bencil-éster del ácido 4-pirrolidi n-3-il-piperazin-1 -carboxílico Este compuesto se prepara empleando el procedimiento descrito en la Solicitud Internacional de Patente Número WO 2002/0445652. Intermed iario BF Clorhidrato de ((3R,4R)-4-benci l-pirrolidin-3-i l)-metanol Una solución que comprende el terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-bencil-4-hidroxi-metil-pirrolidin-1 -carboxílico (0.2 gramos, 0.69 milimoles) en dioxano ( 1 mililitro), se trata con HCI 4M-dioxano (3.44 mililitros, 1 3.7 milimoles), y se deja agitándose a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vacío, para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 192.1 (MH+). Intermediario BG Terbutil-éster del ácido (3-metil-amino-propil)-carbámico El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento de The Selective Reaction of Primary Carbonyl Imidazol Containing Compounds: Selective Amide and Carbamate Synthesis. Rannard y Davis, Org Lett, Volumen 2, N úmero 1 4, páginas 21 1 7-21 20 (2000). Intermediario BH 4-bencil-1 -(/?)-1 -pirrol idin-2-il-metil-piperidina Paso BH1 : Bencil-éster del ácido (R)-2-(4-bencil-piperidin-1 -carbón i l )-pirrol id i n-1 -carboxílico Una solución de la Z-D-prolina ( 1 0.0 gramos, 40.1 milimoles), 4-bencil-piperidina (7.0 gramos, 40.1 milimoles), hidroxi-benzotriazol (5.96 gramos, 44 milimoles), y 1 -etil-3-(3'-dimetil-amino-propil)-carbodi-imida (8.46 gramos, 44 milimoles) en dicloro-metano ( 1 00 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 1 6 horas. El solvente se remueve al vacío , y el residuo se absorbe en EtOAc (200 mililitros). La solución de EtOAc se lava con HCI 1 N , carbonato de sodio 1 M , agua, y salmuera, y entonces se seca (Na2S04). El solvente se remueve al vacío, para proporcionar el compuesto del título. MS [ESI+] : m/z: 407 (M H+). Paso BH2: (4-bencil-piperidin-1 -il )-( )-pirrolidin-2-il-metanona A una solución de bencil-éster del ácido (R)-2-(4-bencil-piperidin-1 -carbonil)-pirrolidin-1 -carboxílico (6.62 gramos, 1 6.3 milimoles) en metanol ( 1 30 mililitros), se le agrega hidróxido de paladio sobre carbón (0.5 gramos), y la mezcla se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno hasta que la reacción llegue a completarse. La mezcla se filtra, y el filtrado se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título. MS [ESI+]: m/z: 273 (M H+). Paso BH3: 4-bencil-1 -(f?)-1 -pirrolidin-2-il-metil-piperidina La (4-bencil-piperidin-1 -il)-( ?)-pirrolidin-2-il-metanona (4.25 gramos, 1 5.6 milimoles) se agrega por goteo a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0.89 gramos, 23.5 milimoles) en tetrahidrofurano (30 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 6 horas, y entonces se deja enfriar y se vierte en hielo. La solución se ajusta a un pH de 1 0 utilizando hidróxido de sodio acuoso. El producto se extrae en EtOAc y las porciones orgánicas se combinan , se lavan con agua, salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran al vacío, para proporcionar el compuesto del título. MS [ES I+]: m/z: 259 (M H + ). Intermediario Bl Terbutil-éster del ácido ((2S,4R)-4-terbutoxi-pirrolidin-2-il-metil)-carbámico Paso BU : Bencil-éster del ácido (2S,4R)-4-terbutoxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-1 -carboxílico Una mezcla que comprende el 1 -bencil-éster del ácido (2S .4R)-4-terbutoxi-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico (23.5 gramos, 72.4 milimoles), y trietil-amina ( 1 0.1 mililitros, 72.4 milimoles) en tetrahidrofurano (21 0 mililitros), se enfría a 0°C y se trata con cloro-formato de etilo (7.04 mililitros, 72.4 milimoles) durante 1 0 minutos. Después de 40 minutos, el sólido blanco resultante se filtra y se lava con tetrahidrofurano. El filtrado se enfría a 0°C, y se agrega borohidruro de sodio (9.04 gramos, 231 .7 milimoles). Entonces se agrega por goteo metanol (50 mililitros) durante 45 minutos. La mezcla de reacción se agita durante 1 5 minutos a temperatura ambiente, y entonces se trata con HCI 1 M (520 mililitros). Después de agitar durante 1 .5 horas, la mezcla de reacción se extrae 3 veces con dicloro-metano. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2S04) y se concentran al vacío. El producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano: EtOAc (7:3), para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. Paso BI2: Bencil-éster del ácido (2S ,4R)-4-terbutoxi-2-( 1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il-metil)-pirrolidin- -carboxílico Una suspensión enfriada que comprende el bencil-éster del ácido (2S,4R)-4-terbutoxi-2-hidroxi-metil-pi rrolidin-1 -carboxílico ( 1 9.2 gramos, 62.5 milimoles), ftalimida (9.2 gramos, 62.5 milimoles), y trifenil-fosfina (6.7 gramos, 62.5 milimoles) en tetrahidrofurano (260 mililitros), se trata cuidadosamente por goteo con azodicarboxilato de dietilo (3.7 mililitros, 62.46 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregan porciones adicionales de ftalimida (0.92 gramos, 6.2 milimoles), trifenil-fosfina (0.67 gramos, 6.2 milimoles), y azodicarboxilato de dietilo (0.37 mililitros, 6.2 milimoles). La solución roja resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche, y el solvente se remueve al vacío. El producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con EtOAc:hexano (7:9), para proporcionar el compuesto del título como un aceite color amarillo. Paso BI3: Bencil-éster del ácido (2S,4R)-2-amino-metil-4-terbutoxi-pirrolidin-1 -carboxílico El bencil-éster del ácido (2S,4R)-4-terbutox¡-2-( 1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico ( 12.8 gramos, 29.3 milimoles) se disuelve en EtOH (165 mililitros), y se agrega monohidrato de hidrazina ( 1 4.2 mililitros, 322 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente, se forma una suspensión blanca. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión se filtra , y el sólido se lava 4 veces con EtOH . El filtrado se concentra al vacío, y se seca bajo un alto vacío a 40°C, para dar el compuesto del título, el cual se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso. Paso BI4: Bencil-éster del ácido (2S ,4R)-4-terbutox¡-2-(terbutoxi-ca rbonil -a m i no-metil)-pirrol id i n-1 -carboxilico Una mezcla del bencil-éster del ácido (2S,4R)-2-amino-metil-4-terbutoxi-pirrolidin-1 -carboxílico crudo (1 2.3 gramos, aproximadamente 29.3 milimoles), y anhídrido de Boc (6.6 gramos, 30.2 milimoles) en dicloro-metano ( 1 20 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lava sucesivamente con HCI 1 , solución de carbonato de sodio al 1 0 por ciento, y salmuera. Las capas acuosas se extraen dos veces con dicloro-metano . Las porciones orgánicas combinadas se secan (Na2S04) y se concentran al vacío. El producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con hexano: EtOAc (9: 1 aumentando hasta 7:3) seguido por trituración con hexano:di-isopropil-éter, 9: 1 , para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Paso 8/5: Terbutil-éster del ácido ((2S ,4R)-4-terbutoxi-pirrolidin-2-il-metil)-carbámico Una solución del bencil-éster del ácido (2S,4R)-4-terbutoxi-2-(terbutoxi-carbonil-amino-metil)-pirrolidin-l -carboxilico (34.7 gramos, 82.9 milimoles) en tetrahidrofurano (500 mililitros) se hidrogena sobre Pd/C catalítico, para dar el compuesto del título después de la filtración , la evaporación, y el secado, como un aceite amarillo pálido. Intermediario C Etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2- cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-d ihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico El compuesto del título se puede preparar mediante el procedimiento de Gregson , Michael ; Ayres, Barry Edward ; Ewan , George Blanch ; Ellis, Frank; Knight, John . Preparation of diaminopurinylribofuranuronamide derivatives as antiinflammatories. (Publicación Internacional Número WO 94/1 7090) Intermediario D 4,4'-(2-amino-etiliden)-bis-fenol La preparación de este compuesto se describe en (Publicación Internacional N úmero WO 2001 /036375). Intermediario E (R)-[1 ,3']-bipirrolidini lo Paso E1 : (f?)-1 '-bencil-[1 ,3']-bipirrolidinilo Una solución helada de 2,5-dimetoxi-tetrahidrofurano ( 1 9.1 1 mililitros, 0.147 moles), y ácido sulfúrico 6 M (37.2 mililitros) en tetrahidrofurano (200 mililitros), se trata por goteo con ( ?)-( 1 )-bencil-3-amino-pirrolidina ( 1 0 gramos, 0.057 moles) en tetrahidrofurano ( 1 50 mililitros), y gránulos de borohidruro de sodio (8.62 gramos, 0.227 moles) de una manera simultánea , asegurándose de que la temperatura permanezca debajo de 1 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agrega agua ( 1 0 mililitros) para ayudar a la disolución de los gránulos de NaOH . Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 2 d ías, la mezcla se enfría con el uso de un baño de hielo , y se agrega agua (500 mililitros). La solución se basifica mediante la adición de gránulos de NaOH (pH< 1 0), y entonces se filtra al vacío. El filtrado se extrae con dietil-éter y dicloro-metano, y las porciones orgánicas se combinan y se concentran al vacío. El residuo crudo se sónica en dietil-éter y se filtra al vacío. El filtrado se reduce al vacío nuevamente, y el producto crudo resultante se disuelve en acetonitrilo (8 mililitros), y se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa ( lsoluteM R C1 8, del 0 al 1 00 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para proporcionar el producto del título. Paso E2: (R)-[1 ,3']-bipi rrolidtnilo Una solución del (R)-1 '-bencil-[1 ,3']-bipirrolidinilo (0.51 7 gramos, 2.24 miíimoles) en metanol (25 mililitros), bajo una atmósfera de argón , se trata con hidróxido de paiadio sobre carbón (0.1 gramos). La mezcla de reacción se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno y se agita a temperatura ambiente durante la noche, y entonces se filtra a través de CeliteMR. El filtrado se concentra al vacío, para proporcionar el producto del título como un aceite color naranja oscuro. Intermediario F (5-metil-piridin-2-il)-( ?)-pirrolidi n-3-il-amina Paso F1: 6-((R)-1 -bencil-pirrolidin-3-il-amino)-nicotinonitrilo Una solución de la 2-cloro-5-ciano-piridina (0.5 gramos, 3.6 miíimoles) en N , N-dimetil-formamida ( 1 0 mililitros), se trata con la 3-R-amino-1 -A/-bencil-pirrolidina (0.638 gramos, 3.6 miíimoles), y di-isopropil-etil-amina (0.467 mililitros, 3.6 miíimoles), y se agita a 50°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc (50 mililitros, 2 veces). Los extractos orgánicos combinados se concentran al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un aceite. MS [ESI+]: m/z: 279.1 (M H+). Paso F2: (5-metil-piridin-2-il)-(f?)-pirrolidin-3-il-amina El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la (4-bencil-piperidin-1 -il )-(f?)-pirrolidin-2-il-metanona (I ntermediario BH2). Intermediario G (R)-A/-p¡rrolidi n-3-i l-nicoti nam¡da Paso G 1 : Terbutil-éster del ácido (R)-3-[(piridin-4-carbonil)-amino]-pirrolidin-1 -carboxílico Una solución agitada y enfriada (0°C) de terbutil-éster del ácido (R)-3-amino-pirrolidin-1 -carboxílico ( 1 .0 gramos, 5.36 milimoles), y trietil-amina ( 1 .5 mililitros, 1 1 .0 milimoles) en tetrahidrofurano ( 1 0 mililitros), se trata por goteo durante 1 minuto con clorhidrato de cloruro de piridin-3-carbonilo (0.935 gramos, 5.25 milimoles). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla resultante se diluye con EtOAc, y se lava dos veces con una solución saturada de bicarbonato de sodio, seguida por salmuera . La porción orgánica se seca (MgS04) y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante recristalización a partir de EtOAc//so-hexano, para proporcionar el producto del título. ( H + 292.2). Paso G2: (f?)-/V-pirrolidin-3-il-nicotinamida Una solución del terbutil-éster del ácido (R)-3-[(piridin-4-carbonil)-amino]-pirrolidin-1 -carboxílico ( 1 .38 gramos, 4.74 milimoles) en metanol (2 mililitros), se trata con HCI 2M (2 mililitros), y se deja reposar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se diluye con metanol , y se concentra al vacío. La co-evaporación del residuo con EtOAc/MeOH , seguida por EtOAc limpio proporcionan el compuesto del título como un sólido blanco. (M H+ 1 92.1 ) Intermediario H Metil-éster del ácido (R)-2-pirrolidi n-3-il- 2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-carboxílico Paso H1 : Metil-éster del ácido 2-((R)-1 -bencil-pirrolidin-3-il )-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-carboxílico A una solución de la 3-(f?)-amino-1 -bencil-pirrolidona (0.5 gramos, 2.8 milimoles) en acetonitrilo ( 1 0 mililitros), bajo una atmósfera inerte de argón , se le agrega di-isopropil-etil-amina ( 1 mililitro), seguida por metil-éster del ácido 3,4-bis-bromo-metil-benzoico ( 1 .0 gramos, 2.9 milimoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche, y entonces se diluye con dicloro-metano . La reacción se apaga con agua, y la porción orgánica se separa y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un aceite color naranja. (M H+ 337.2) Paso H2: Metil-éster del ácido (R)-2-pirrolidin-3-il-2,3-dihidro- 1 H-isoindol-5-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la (4-bencil-piperidin-1 -il)-( )-pirrolidin-2-il-metanona (Intermediario BH2). Intermed iario I (/?)-/V-pirrolidin-3-il-isonicotinamida Paso 11: Terbutil-éster del ácido (R)-3-[(piridin-4-carbonil)-amino]-pirrolidin-1 -carboxílico Una solución agitada y enfriada (0°C) de terbutil-éster del ácido (R)-3-amino-pirrolidin-1-carboxílico (1.0 gramos, 5.36 milimoles), y trietil-amina (1.5 mililitros, 11.0 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se trata por goteo durante 1 minuto con clorhidrato de cloruro de piridin-4-carbonilo (0.935 gramos, 5.25 milimoles). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla resultante se diluye con EtOAc, y se lava dos veces con una solución saturada de bicarbonato de sodio, seguida por salmuera. La porción orgánica se seca (MgS04) y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante recristalización a partir de EtOAc//'so-hexano, para proporcionar el producto del título. (MH + 292) Paso 12: (f?)-/S/-pirrolidin-3-il-isonicotinamida Una solución del terbutil-éster del ácido (R)-3-[(piridin-4-carbonil)-amino]-pirrolidin-1 -carboxílico (1.38 gramos, 4.74 milimoles) en metanol (6 mililitros), se trata con HCI 2M (5 mililitros), y se deja reposar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se diluye con metanol, y se agrega a 12 mililitros de resina Dowex (50Wx2-200). Después de 30 minutos, la resina se lava con agua hasta quedar neutra, y entonces se lava adicionalmente con metanol y amoníaco al 2 por ciento. El solvente se remueve al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino. (M H+ 1 92) Intermediario J Etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-pu r¡n-9-il]-3,4-d ihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico La preparación de este compuesto se describe en (Publicación Internacional Número WO 94/1 7090). Intermediario K (R)-3-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina La 3-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina racémica (696 gramos, 3.7 moles) se suspende en EtOH ( 1 1 L) y se calienta a 55-60°C, para dar una solución , sobre lo cual se agrega una solución de ácido (+)-di-?,?-?-tolil-tartárico (81 4 gramos, 2.1 moles) en EtOH (3 litros) se agrega durante 20 minutos. La solución se enfría a 0°C durante 4 horas, y se agita durante la noche para dar una suspensión grisácea, la cual se lava con dos porciones de EtOH frío (450 mililitros, 2 veces). El sólido resultante se disuelve en EtOH (9 litros) a 60°C, y entonces se enfría durante 4 horas a 22°C. La suspensión resultante se filtra y se lava con dos porciones de EtOH (300 mililitros, 2 veces). La recristalización se repitió dos veces más utilizando EtOH (6.5 litros), para proporcionar el producto del título. Preparación de Ejemplos Específicos Ejemplo 1 (2/?,3 ?,4S,5/?)-2-{6-(2,2-difenil-etil-am¡no)-2-[4-(4-fl uoro-fenil)-pi peridi n-1 -il]-pur¡n-9-il}-5-hidroxi-meti l-tetrahidro-furan-3,4-diol A una solución agitada de (2R,3ft,4S, 5/?)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (0.1 5 gramos, 0.31 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (2 mililitros), se le agrega di-isopropil-etil-amina (0.12 gramos, 1 .24 milimoles), y 4-(4-fluoro-fenil)-piperidina (0.1 6 gramos, 0.94 milimoles). La mezcla de reacción se agita a 140°C durante la noche, y entonces se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con EtOAc, y se lava con agua ( 1 0 mililitros, 4 veces). La porción orgánica se seca (MgS04) y se concentra al vacío. El resid uo crudo se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa C-1 8, eluyendo con acetonitrilo:agua (gradiente del 0 al 1 00 por ciento de acetonitrilo), para proporcionar el compuesto del título como un sólido color café. Ejemplos 2 a 5 Estos compuestos, es decir, • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 2); • trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {(S)-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico (Ejemplo 3); • trifluoro-acetato de (2R)3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[3-(4-metoxi-fenil)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 4); y • trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[9-((2R,3R,4S , 5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il )-6- (2,2-difen¡l-et¡l-arnino)-9H-purin-2-il]-pirrol¡din-3-¡l}-carbámico (Ejemplo 5), se preparan mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1 , mediante el reemplazo de la 4-(4-fluoro-fenil )-piperidina con la amina apropiada. Ejemplo 6 Trifl uoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((S)-3-ami no-p¡rrol idln-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-íl]-5-h id roxi-meti l-tetra h id ro-furan-3,4-diol Una solución agitada del trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {(S)-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetra-hidro-furan-2-il )-6-(2 ,2-difenil-etil-ami no)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-¡l}-carbámico (0.5 gramos, 0.79 milimoles) en dicloro-metano (2 mililitros), se trata con ácido trifluoro-acético ( 1 .5 mililitros), y se agita durante 30 minutos. El solvente se remueve al vacío, y el aceite resultante se disuelve en metanol , y se concentra al vacío nuevamente. Este proceso se repite dos veces para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 7 Trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-ami no-pirrolid in-1 -il)-6-(2,2-difenil-eti l-ami no)-purin-9-i l]-5-h id roxi-meti l-tetrah id ro-furan-3,4-diol El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 6, mediante el reemplazo del trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {(S)-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico con el trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetra-hidro-furan-2-il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico. Ejemplo 8 Trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pi perid in-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-ami no)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-d iol Paso 1 : Terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-piperidin-3-il}-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 , mediante el reemplazo de la 4-(4-fluoro-fenil)-piperidina con el terbutil-éster del ácido (R)-piperidin-3-il-carbámico. Paso 2: Trifluro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-piperidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 6, mediante el reemplazo del trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {(S)-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico con el terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[9-((2R,3R,4S ,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-piperidin-3-il}-carbámico. Ejemplo 9 Trifl uoro-acetato de 1 -{(R)-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)- 3,4-dih idroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrol¡d in-3-il}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 ,2']-bipiridinil-4-il)-urea Una solución agitada del trifluoro-acetato de (2R,3R,4S ,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (0.03 gramos, 0.05 milimoles) en tolueno/alcohol isopropílico (6 mililitros de 2 : 1 de tolueno : alcohol isopropílico), se trata con trietil-amina (0.0094 gramos, 0.09 milimoles), seguida por la (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[ ,2']-bipiridinil-4-il)-amida del ácido imidazol-1 -carboxílico (2.09 mililitros de una solución de 1 0 miligramos/mililitro en dicloro-metano, 0.08 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante dos d ías, el solvente se remueve bajo presión reducida , y el producto se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa C-1 8, eluyendo con acetonitrilo.agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo), para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 10 Trifluoro-acetato de etil-éster del ácido 4-(3-{(R)-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidrometil-tetrahidro-furan-2-¡l)-6-(2,2-difenil-etM-am¡ no)-9H-purin-2-il]-pirrol¡din-3-il}-ureido)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[ ,2']-bipiridinil-5'-carboxílico El compuesto del título se prepara mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 9, mediante el reemplazo de la (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4-il)-amida del ácido imidazol-1 -carboxílico con el etil-éster del ácido 4-[(imidazol-1 -carbonil)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-5'-carboxílico. Ejemplo 1 1 Trifluoro-acetato de 1 -{(R)-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)- 3,4-d¡hidroxi-5-hidrox¡-metil-tetrah¡dro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-(R)-pirrolid in-3-i l-urea A una solución agitada deL (2f?,3f?,4S,5f?)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (0.05 gramos, 0.1 milimoles), y yoduro de sodio (0.01 6 gramos, 0.1 milimoles) en acetonitrilo:N M P ( 1 .0 mililitros de una solución de 1 : 1 ) se le agregan 1 ,3-di-(f?)-pirrolidin-3-il-urea (0.041 gramos, 0.2 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (0.05 mililitros, 0.26 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a 1 60°C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa C-1 8, eluyendo con acetonitrilo:agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 1 00 por ciento de acetonitrilo), proporciona el compuesto del título. Ejemplos 12 a 27 Estos compuestos, es decir, • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S ,5R)-2-[2-[1 ,4]-diazepan-1 -il-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 12); (2R,3f?,4S,5R)-2-[6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-2-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-hid roxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 1 3); • trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-piperidin-3-il}-carbámico (Ejemplo 14); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S ,5R)-2-[2-(3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 15); • terbutil-éster del ácido {1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrah¡dro-furan-2-il )-6-(2 ,2-difen¡l-etil-arn¡no)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-¡l}-met¡l-carbámico (Ejemplo 16); • trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido 5-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il )-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-2 , 5-diaza-biciclo-[2.2.1 ]-heptan-2-carboxílico (Ejemplo 17); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-((S)-2-hidroxi-metil-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 18); (2f?,3R,4S,5f?)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-(( )-2-hidroxi-metil-pirrolidin-1 -il )-pu rin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 19); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S ,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-(( R)-3-metil-amino-pirrolidin-1 -il )-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 20); · trifluoro-acetato de (2R,3R,4S ,5R)-2-[2-(3-dietil-amino-pirrolidin-1 -il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 21 ); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol ( Ejemplo 22); y • trifluoro-acetato de etil-éster del ácido (R)-1 -[9-((2R,3R,4S ,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-piperidin-3-carboxílico (Ejemplo 23), se preparan de una manera análoga al Ejemplo 1 1 , mediante el reemplazo de la 1 ,3-di-(/?)-pirrolidin-3-il-urea con la amina apropiada. Ejemplo 24 Trifl uoro-acetato de bencil-éster del ácido 4-{[(R)-3-(3-{(R)-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-h idroxi-meti l-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-ami no)-9H-puri n-2-i l]-pirrorid¡n-3-il}-ureido)-pirrolidin-1 -carbonil]-ami no}-piperidin-1 -carboxílico Una solución agitada del trifluoro-acetato de 1 -{(R)-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea (0.01 5 gramos, 0.02 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), se trata con carboxilato de bencil-4-isocianato-tetrahidro-1 (2H )-piridina (0.01 gramos, 0.08 milimoles), y trietil-amina (0.004 gramos, 0.04 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, y entonces el solvente se remueve al vacío . La purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa C- 8, eluyendo con acetonitrilo:agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 1 00 por ciento de acetonitrilo), proporciona el compuesto del título. Ejemplo 25 Trifluoro-acetato del ácido 4-(3-{(R)-1 -[9- ((2R,3R,4S,5R)-3,4-d ihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-d¡fenil-et¡ l-amino)-9H-purin-2-¡l]-p¡rrolidin-3-il}-ureido)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ^'l-bipiridinil-S'-carboxílico El trifluoro-acetato de etil-éster del ácido 4-(3-{(R)-1 -[9-((2R,3R,4S ,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidrometil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(212-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureido)-3,4,5 ,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-5'-carboxílico (0.01 5 gramos, 0.02 milimoles) se disuelve en metanol (2 mililitros), y entonces se trata con hidróxido de litio (0.004 gramos, 0.33 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, y el solvente se remueve al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa C-1 8, eluyendo primero con agua y entonces con metanol , proporciona el compuesto del título. Ejemplo 26 Trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-ami no-2-((R)-3-dimetil-ami no-pirrolidin-1 -il)-puri n-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol El compuesto del título se prepara mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 1 1 , mediante el reemplazo del (2f?,3R,4S,5f?)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol con el (2f?,3f?,4S,5f?)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol , y mediante el reemplazo de la 1 ,3-di-(f?)-pirrolidin-3-il-urea con la dimetil-(S)-pirrolidin-3-il-amina. Ejemplo 27 Trifl uoro-acetato de etil-amida del ácido (2R,3R,4S,5R)-5-{6-amino-2-[3-(3,4-dicloro-fenoxi)-azetidin-1 -il]- purin-9-il}-3,4-di hidroxi-tetrah idro-furan-2-carboxilico Paso 1 : Etil-amida del ácido (3aS,4S ,6R,6aR)-6-{6-amino-2-[3-(3,4-dicloro-fenoxi)-azetidin-1 -il]-purin-9-il}-2,2-dimetil-tetrahidro-furo-[3,4-d][1 ,3]-dioxol-4-carboxílico La etil-amida del ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo-[3,4-d][1 ,3]-dioxol-4-carboxílico (0.1 gramos, 0.261 milimoles), y la 3-(3,4-dicloro-fenoxi)-azetidina (Publicación Internacional Número WO 2003/077907) (0.1 28 gramos, 0.574 milimoles) se tratan con NMP (0.1 mililitros), y se calientan a 1 65°C durante la noche. La purificación mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con EtOAc: hexano ( 1 : 1 ), seguido por MeOH/EtOAc ( 1 : 10), proporciona el compuesto del título como un aceite color amarillo. Paso 2: Trifluoro-acetato de etil-amida del ácido (2R,3R,4S,5R)-5-{6-amino-2-[3-(3,4-dicloro-fenoxi)-azetidin-1 -il]-purin-9-il}-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico Una solución de etil-amida del ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-{6-amino-2-[3-(3,4-dicloro-fenoxi)-azetidin-1 -il]-7H-pirrolo-[3,2-d]-pirimidin-7-il}-2,2-dimetil-tetrahidro-furo-[3,4-d][1 ,3]-dioxol-4-carboxílico (0.01 6 gramos, 0.028 milimoles) en dioxano (5 mililitros), se trata con HCI (5 mililitros de una solución acuosa 2M ). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se remueve al vacío, y la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa C-1 8, eluyendo con acetonitrilo:agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 1 00 por ciento de acetonitrilo), proporciona el compuesto del título. Ejemplo 28 Trifl uoro-acetato de etil-amida del ácido (2R,3R,4S,5R)-5-{6-amino-2-[(R)-3-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-3,4-dih¡droxi-tetrah idro-furan-2-carboxílico El compuesto del título se prepara mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 33, mediante el reemplazo de la 3-(3,4-dicloro-fenoxi)-azetidina con (f?)-3-(4-fluoro-fenil )-pirrolidina . Ejemplo 29 (2/?,3f?,4S,5/?)-2-{2-[3-(4-cloro-bencil)-azetidi n-1 -il]-6-fenetil-amino-purin-9-i l}-5-hidroxi-meti l-tetrahidro-furan-3,4-diol Paso 1 : (2R,3R,4S,5R)-3,4-diacetoxi-5-{2-[3-(4-cloro-bencil)-azetidin-1 -il]-6-fenetil-amino-purin-9-il}-tetrahidro-furan-2-il-metil-éster del ácido acético El compuesto del título se prepara mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 1 , mediante el reemplazo del (2 ,3f?,4S,5f?)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol con el (2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-2-acetoxi-metil-5-(2-nitro-6-fenetil-amino-purin-9-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético, y mediante el reemplazo de la 4-(4-fluoro-fenil)-piperidina con 3-(4-cloro-bencil )-azetidina (Publicación Internacional Número WO 2003/077907). Paso 2: (2tf,3R,4S,5f?)-2-{2-[3-(4-cloro-benc¡l )-azetidin-1 -il]-6-fenetil-amino-purin-9-il}-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol Una solución del (2R,3R,4S,5R)-3,4-diacetoxi-5-{2-[3-(4-cloro- bencil )-azetidin-1 -il]-6-fenetil-amino-purin-9-il}-tetrahidro-furan-2-il-metil-éster del ácido acético (0.0025 gramos, 0.0004 milimoles) en metanol ( 1 mililitro), se trata con carbonato de potasio (0.002 gramos, 0.014 milimoles). La mezcla de reacción se concentra al vacío, y la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa C-1 8, eluyendo con acetonitrilo:agua (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo), proporciona el compuesto del título. Ejemplo 30 Trifl uoro-acetato de bencil-éster del ácido 4-{1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dih¡drox¡-5-h¡droxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-d ifenil-etil-amino)-9H-pu rin-2-il]-pirrolidi n-3-il}-piperazin-1 -carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 , mediante el reemplazo de la 4-(4-fluoro-fenil)-piperidina con el bencil-éster del ácido 4-pirrolidin-3-il-piperazin-1 -carboxílico. Ejemplo 31 (2R,3A?,4S,5/?)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2- (3-piperazin-1 -il-pirrol idin-1 -il)-puri n-9-il]-5-hidroxi-met¡ l-tetrahidro-furan-3,4-diol A una solución que comprende trifluoro-acetato de bencil-éster del ácido 4-{1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetra-hidro-furan-2-il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-piperazin-1 -carboxílico (0.02 gramos, 23.6 micromoles) en etanol (2 mililitros), se le agrega paladio sobre carbón (al 1 0 por ciento en peso/peso) (0.005 gramos), y la mezcla de reacción se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 9 horas, y se filtra a través de Celite . El filtrado se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido. Ejemplos 32 a 56 Estos compuestos, es decir, · trifluoro-acetato de (3R,4R)-1 -[9-((2R,3R,4S ,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidrox?-metil-tetrahidro-furan-2-il )-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3,4-diol (Ejemplo 32); • trifluoro-acetato de (3S ,4S)-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3,4-diol (Ejemplo 33); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S ,5R)-2-[2-(2 ,5-dimetil-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 34); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-pirrolidin-1 -il-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 35); • trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {( R)-1 -[9-((2R,3R,4S ,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il )-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-piperidin-3-il}-carbámico (Ejemplo 36); • trifluoro-acetato de (2R, 3R,4S, 5R)-2-[2-(2,3-dihidro-indol-1 -il )-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 37); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-( 1 ,3-dihidro-isoindol-2-il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil- tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 38); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-imidazol-1 -il-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 39); • trifluoro-acetato de metil-éster del ácido 1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-carboxilico ( Ejemplo 40); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S ,5R)-2-[2-((3R,4R)-3-bencil-4-hidroxi-metil-pirrolidin-1 -il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 41 ); • trifluoro-acetato de (4-bencil-piperidin-1 -il)-{(S)-1 -[9-((2R,3R,4S ,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-2-il}-metanona (Ejemplo 42); • trifluoro-acetato de metil-éster del ácido (2S,4R)-1 -[9-((2R,3R>4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico (Ejemplo 43); • trifluoro-acetato de 1 -[9-((2R,3R,4S ,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirazolidin-3-ona (Ejemplo 44); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S, 5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-((S)-2-pirrolidin-1 -il-metil-pirrolidin-1 -il )-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 45); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difen¡l-etil-amino)-2-((R)-2-fen¡l-amino-met¡l-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-h¡drox¡-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 46); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S, 5R)-2-[6-(2,2-difenil-et¡l-amino)-2-((R)-2-metox¡-met¡l-pirrolidin-1 -il )-pur¡n-9-¡l]-5-h¡droxi-met¡l-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 47); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-2-(hidroxi-difenil-metil)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 48); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(1 S ,4S)-5-(4-fluoro-fenil)-2 ,5-diaza-biciclo-[2.2.1 ]-hept-2-il]-purin-9-il}-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 49); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S ,5R)-2-[6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-2-piperazin-1 -il-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 50); • trifluoro-acetato de {4-[9-((2R,3R,4S ,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-¡l]-piperazin-1 -il}-furan-2-il-metanona (Ejemplo 51 ); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-(4-metil-[1 ,4]-diazepan-1 -il )-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 52); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-(3-piridin-4-il-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 53); • trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {(2S,4R)-4- terbutoxi-1 -[9-((2R,3R,4S ,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-2-il-metil}-carbámico ( Ejemplo 54); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-[(R)-2-(4-bencil-piperidin-1 -il-metil )-pirrolidin-1 -il]-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-h¡droxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 55); y • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S ,5R)-2-[2-((3S ,4S)-3-bencil-4-hidroxi-metil-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 56), se preparan de una manera análoga al Ejemplo 1 1 , mediante el reemplazo de la 1 ,3-di-(R)-pirrolidin-3-il-urea con la amina apropiada. Las aminas que se utilizan para preparar estos ejemplos se describen en la presente, o están comercialmente disponibles, o se preparan mediante los métodos convencionales. Ejemplo 57 Clorhidrato de etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2,2-difenil-etil-ami no)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 , mediante el reemplazo del (2f?,3 ?,4S,5 )-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol con la etil-amida del ácido (2S,3S ,4R,5R)-5-[2-cloro-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico (Intermediario C), y mediante el reemplazo de la 4-(4-fluoro-fenil )-piperidina (I ntermediario BA) con la 1 ,3-di-(f?)-pirrolidin- 3-il-urea ( Intermediario BD). Ejemplo 58 Trifluoro-acetato de metil-éster del ácido 4-[(R)-3-(3-{(R)-1 -[6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-etil-carbamo¡l-3,4-dihidrox¡-tetrah ¡dro-furan-2-il)-9H-purin-2-i l]-pirrolidin-3-il}-ureido)-pirrolidin-1 -carbonil]-benzoico Una suspensión que comprende clorhidrato de etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico (Ejemplo 57) (0.144 gramos, 0.2 milimoles), benzoato de metil-4-cloro-carbonilo (0.059 gramos, 0.3 milimoles), y trietil-amina (83 microlitros, 0.6 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), y NM P (0.6 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 3 días. El solvente se remueve al vacío, y la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18, eluyendo con acetonitrilo:agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 1 00 por ciento de acetonitrilo), proporciona el compuesto del título. Ejemplo 59 Trifl uoro-acetato del ácido 4-[(R)-3-(3-{(R)-1 -[6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-etil-carbamoil-3,4-dihidroxi-tetrah idro-furan-2-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureido)-pirrolidin-1 -carbón i l]-benzoico Una solución de trifluoro-acetato de metil-éster del ácido 4-[(R)-3-(3-{(R)-1 -[6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-((2R,3R,4S, 5S)-5-etil-carbamoil-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureido)-pirrolidin-1 -carbonil]-benzoico (Ejemplo 58) (0.05 gramos, 0.05 milimoles) en metanol (1 mililitro), se trata con hidróxido de potasio (0.029 gramos, 0.52 milimoles) en agua (0.29 mililitros). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y entonces se remueve el solvente al vacío. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de fase inversa C-1 8, eluyendo con acetonitrilo:agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 1 00 por ciento de acetonitrilo), proporciona el compuesto del título. Ejemplos 60 a 64 Estos compuestos, es decir, • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[(R)-2-[1 ,3']-bipirrolidinil-1 '-il-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 60); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S, 5R)-2-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(5-metil-piridin-2-il-amino)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}- 5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 61 ); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S ,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-((R)-3-imidazol-1 -il-pirrolidin-1 -il )-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol ( Ejemplo 62); · trifluoro-acetato de metil-éster del ácido 2-((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il )-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-carboxílico (Ejemplo 63); y • trifluoro-acetato de N-((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro- furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrol¡din-3-il)-nicotinamida (Ejemplo 64), se preparan de una manera análoga al Ejemplo 1 1 , mediante el reemplazo del (2/?,3f?,4S,5f?)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-h id roxi -metí l-tetra h id ro-furan-3,4-diol con (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2>2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2/-/-tetrazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol ( Publicación I nternacional Número WO 98/2831 9), y mediante el reemplazo de la 1 .3- di-(f?)-pirrolidin-3-il-urea con la amina cíclica apropiada. Ejemplos 65 a 73 Estos compuestos, es decir, (2R,3 ?,4S,5S)-2-[(f?)-2-[1 ,3,]-bipirrolidinil-1 '-il-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 65); • (2f?,3f?,4S,5S)-2-[(fl)-2-[1 ,3']-bipirrolidinil-1 '-il-6-( 1 -etil-propil-amino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 66); • N-((R)^ -{6-[2,2- )/'s-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-9-[(2f?, 3f?,4S, 5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il )-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-pu n-2-il}-pirrolidin-3-il)-isonicotinamida (Ejemplo 67); · (2R,3f?,4S,5S)-2-[( )-2-[1 ,3,]-bipirrolidinil-1 ,-il-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan- 3.4- diol (Ejemplo 68); • (2R,3 ?,4S,5f?)-2-[(R)-2-[1 ,3,]-bipirrolidinil-1 '-il-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 69); • (2f?,3f?,4S,5 )-2-[(R)-2-[1 ,3']-bipirrolid¡n¡l-1 ,-¡l-6-( 1 -etil-propil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2/- -tetrazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 70); • A/- CCf? -1 -{6-[2,2-to/s-(4-h¡droxi-fenil )-etil-amino]-9-[(2f?,3f?,4S,5R)-5-(2-et¡l-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dih¡droxi-tetrahidro-furan-2-il]-9/- -purin-2-M}-pirrolidin-3-M )-isonicotinam¡da (Ejemplo 71 ); • trifluoro-acetato de etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[(R)-2-[1 ,3']-bipirrolidinil-V-il-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico (Ejemplo 72); y • trifluoro-acetato de N-((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S , 5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il )-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-¡l]-9H-purin-2-il}-pirrolid¡n-3-il)-nicotinamida (Ejemplo 73), se preparan de una manera análoga al Ejemplo 1 1 , mediante el reemplazo del (2R,3/?,4S, 5ft)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol con el intermediario apropiado (descrito en la presente), y mediante el reemplazo de la 1 ,3-di-(f?)-pirrolidin-3-il-urea con el derivado de 3-(R)-amino-pirrolidina apropiado. Las preparaciones de las aminas que no están comercialmente disponibles se describen en la sección de I ntermediarios. Ejemplo 74 N-{(R)-1 -[6-(2,2-difenil-etil-amino)-9- ((2 ?,3/?,4S,5S)-5-etil-carbamoil-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidi n-3-il}-isonicoti nam ida Paso 1 : Trifluoro-acetato de N-{(R)-1 -[6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-((3aR,4R,6S,6aS)-6-etil-carbamoil-2 ,2-dimetil-tetrahidro- furo-[3,4-d][1,3]-dioxol-4-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isonicotinamida Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 11, mediante el reemplazo del (2f?,3fi,4S,5f?)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol con la etil-amida del ácido (3aSI4S,6R,6aR)-6-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetrahidro-furo-[3,4-d][1 ,3]-dioxol-4-carboxílico (Publicación Internacional Número WO 96/02553), y mediante el reemplazo de la 1 ,3-di-(F?)-pirrolidin-3-il-urea con la (R)-/V-pirrolidin-3-il-isonicotinamida (Intermediario I). Paso 2: A/-{(R)-1 -[6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-etil-carbamoil-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isonicotinamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 6, mediante el reemplazo de trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {(S)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico con el trifluoro-acetato de N-{(R)-1-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-((3aR,4R,6S,6aS)-6-etil-carbamoil-2,2-dimetil-tetrahidro-furo-[3,4-d][1 ,3]-dioxol-4-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isonicotinamida. Ejemplo 75 Trifluoro-acetato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5.(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-pur¡n-2-il}-pirrolidin-3-¡l)-3-piridin-3-il-urea Paso 1 : Trifluoro-acetato de (2R,3R,4S , 5R)-2-[2-((R)-3-amino-p¡rrolidin-1 -il )-6-(2,2-d¡fenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-et¡l-2H-tetrazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 6, utilizando el terbutil-éster del ácido ((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il )-carbámico, el cual se prepara a partir del I ntermediario AL y el terbutil-éster del ácido (R)-pirrolidin-3-il-car.bámico. Paso 2 Trifluoro-acetato de 1 -((R)-1 -{6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-ii)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea Una solución que comprende trifluoro-acetato de (2R,3R,4S ,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol (20.4 miligramos, 0.034 milimoles), e isocianato de 3-piridilo (4.1 miligramos, 0.034 milimoles) en cloroformo/sulfóxido de dimetilo ( 1 mililitro), se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa C-1 8, eluyendo con acetonitrilo:agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 1 00 por ciento de acetonitrilo), para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 76 Trifluoro-acetato de N-{(R)-1 -[6-(2,2-difenil-etil-am¡no)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-etil-carbamoil-3,4-di hidroxi-tetrahidro- furan-2-il)-9H-pu ri n-2-il]-pirrol idin-3-il}-6-morfol in-4-i l-nicotinamida Paso 1 : Etil-amida del ácido (2S,3S ,4R,5R)-5-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico Este compuesto se prepara a partir del Intermediario J de una manera análoga al trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 75, Paso 1 ). Paso 2: Trifluoro-acetato de N-{(R)-1 -[6-(2, 2-difenil-etil-amino)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-etil-carbamoil-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-6-morfolin-4-il-nicotinamida Una mezcla de reacción que comprende la etil-amida del ácido (2S ,3S,4R,5R)-5-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico (paso 1 ) (30 miligramos, 0.052 milimoles), y cloruro de 6-morfolino-nicotinilo (35 miligramos, 0.1 56 milimoles) en tetrahidrofurano ( 1 mililitro), se trata con trietil-amina ( 1 34 microlitros, 0.96 milimoles), y se agita a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla resultante se diluye con tetrahidrofurano (4 mililitros), y entonces se filtra. El filtrado se concentra al vacío, y entonces se trata con sulfóxido de dimetilo (0.4 mililitros). La suspensión resultante se filtra nuevamente, y se purifica mediante HPLC de preparación , para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplos 77 a 79 Estos compuestos, es decir, • trifluoro-acetato de N-((R)-1 -{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-9-[(2R,3R,4S ,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-6-morfolin-4-il-nicotinamida (Ejemplo 77); • trifluoro-acetato de N-((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S ,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-6-morfolin-4-il-nicotinamida (Ejemplo 78); y • trifluoro-acetato de N-((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il )-6-morfolin-4-il-nicotinamida (Ejemplo 79), se preparan de una manera análoga al Ejemplo 76, mediante el reemplazo del Intermediario J con el intermediario apropiado. Ejemplo 80 Trifl uoro-acetato de (2R,3R,4SI5R)-2-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-puri n-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrah idro-furan-3,4-diol Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 , mediante el reemplazo del (2f?,3f?,4S,5 )-2-[2-cloro-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario AA) con el (2f?,3f?,4S,5f?)-2-[2-cloro-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2 -/-tetrazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario AL), y mediante el reemplazo de la 4-(4-fluoro-fenil )- piperidina (Intermediario BA) con la ( )-3-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina (Intermediario K). Ejemplos 81 a 83 Estos compuestos, es decir, • trifluoro-acetato de 4-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-piperazin-2-ona (Ejemplo 81); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-((R)-3-imidazol-1 -il-pirrolidin-1 -i l)-purin-9-i l]-5-hidroxi-met¡ I-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 82); y • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[(R)-2-[1 ,3']-bipirrolidinil-1'-il-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 83), se preparan de una manera análoga al Ejemplo 11, mediante el reemplazo de la 1 ,3-di-(f?)-pirrolidin-3-il-urea con la amina apropiada. Ejemplo 84 Trifluoro-acetato de etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-4-il-metil-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico Una mezcla de reacción que comprende etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico (Ejemplo 76, Paso 1) (19.6 miligramos, 0.03 milimoles), fenil-éster del ácido piridin-4-il-metil-carbámico (6.5 miligramos, 0.03 milimoles), y di-isopropil-etil-amina ( 1 8.3 miligramos, 0.1 4 milimoles) en NM P (0.5 mililitros), se calienta a 1 1 0°C. La purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa C-1 8, eluyendo con acetonitrilo:agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 1 00 por ciento de acetonitrilo), proporciona el compuesto del título. Ejemplos 85 y 86 Estos compuestos, es decir, • trifluoro-acetato de 1 -((R)- -{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-9-[(2R,3R,4S ,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il )-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il )-3-piridin-4-il-metil-urea (Ejemplo 85); y • trifluoro-acetato de 1 -((R)-1 -{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-9-[(2R,3R,4S ,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-il-metil-urea (Ejemplo 86), se preparan de una manera análoga al Ejemplo 84, mediante el reemplazo de la etil-amida del ácido (2S ,3S ,4R,5R)-5-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico (Ejemplo 76, Paso 1) con el intermediario apropiado (preparado de una manera análoga al Ejemplo 76, Paso 1 ). Ejemplos 87 a 98 Estos compuestos, es decir, . trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[6-((S)-1 -bencil-2- hidroxi-etil-amino)-2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-d¡ol (Ejemplo 87); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il)-6-( 1 -etil-propil-amino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 88); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-dimetil-amino-pirrol¡d¡n-1 -¡l)-6-(2,2-difenil-etil-am¡no)-pur¡n-9-¡l]-5-(3-etil-¡soxazol-5-il )-tetrah¡dro-furan-3,4-diol (Ejemplo 89); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-((S)-1 -bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 90); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il)-6-( 1 -etil-propil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 91 ); · trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-dimetil-am¡no-pirrolidin-1 -il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 92); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-[2 ,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 93); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(( R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il )-6-[(naftalen-1 -il-metil)-amino]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 94); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il )-6-[(9H-fluoren-9-il-metil)-amino]-purin-9-il}-5-(2- et¡l-2H-tetrazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 95); • trifluoro-acetato de 4-(2-{2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il )-9-[(2R,3R,4S ,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-6-il-am¡no}-etil)-bencen-sulfonamida (Ejemplo 96); • trifluoro-acetato de (2R,3R,4S, 5S)-2-{2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[(naftalen-1 -il-metil)-amino]-purin-9-il}-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 97); trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 98), se preparan de una manera análoga al Ejemplo 1 , mediante el reemplazo del (2 ,3 ,4S, 5f?)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario AA) con el intermediario apropiado (cuyas preparaciones se describen en la presente), y mediante el reemplazo de la 4-(4-fluoro-fenil)-piperidina (Intermediario BA) con la dimetil-(R)-pirrolidin-3-il-amina. Ejemplos 99 a 1 10 Estos compuestos, es decir, • trifluoro-acetato de 1 -((R)-1 -{6-((S)-1 -bencil-2-hidroxi-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il )-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea (Ejemplo 99); trifluoro-acetato de 1 -{(R)-1 -[9-[(2R,3R,4S ,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-6-(1 -etil-propil- amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-( R)-pirrolidin-3-il-urea ( Ejemplo 100) ; • trifluoro-acetato de 1 -((R)-1 -{6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il )-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea (Ejemplo 101 ) ; • trifluoro-acetato de 1 -((R)-1 -{6-((S)-1 -bencil-2-hidroxi-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea (Ejemplo 102); • trifluoro-acetato de 1 -((R)-1 -{6-( 1 -etil-propil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea (Ejemplo 103); · trifluoro-acetato de 1 -((R)-1 -{6-(2, 2-difenil-etil-amino)-9- [(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il )-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea (Ejemplo 104); • trifluoro-acetato de 1 -((R)-1 -{6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-9-[(2R,3R,4S ,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea (Ejemplo 105); trifluoro-acetato de 1 -((R)-1 -{9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-6-[(naftalen-1 -il-metil)-amino]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea (Ejemplo 106); trifluoro-acetato de 1 -(( R)-1 -{9-[(2R,3R,4S, 5R)-5-(2-etll-2H-tetra2ol-5-¡l)-3,4-dihldroxi-tetrah¡dro-furan-2-M]-6-[(9H-fluoren-9-il-metil )-amino]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-( R)-pirrolidin-3-il-urea (Ejemplo 107); • trifluoro-acetato de 4-(2-{9-[(2R,3R,4S , 5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -il]-9H-purin-6-il-amino}-etil)-bencen-sulfonamida (Ejemplo 108); • trifluoro-acetato de 1 -((R)-1 -{9-[(2R, 3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-6-[(naftalen-1 -il-metil)-amino]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea (Ejemplo 109); y • trifluoro-acetato de 1 -((R)-1 -{6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il )-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidi n-3-il-urea (Ejemplo 1 10), se preparan de una manera análoga al Ejemplo 1 , mediante el reemplazo del (2 ,3R,4S,5 )-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-h id roxi-meti l-tetra h id ro-fu ra n-3,4-diol ( I ntermediario AA) con el intermediario apropiado (cuyas preparaciones se describen en la presente), y mediante el reemplazo de la 4-(4-fluoro-fenil )-piperidina ( I ntermediario BA) con la 1 ,3-di-(f?)-pirrolidin-3-il-urea (Intermediario BD). Ejemplo 1 1 1 Trifl uoro-acetato de 1 -((R)-1 -{6-(2,2-difeni l-etil- amino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-d¡hidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrol idi n-3-il)-3-piridi n-4-il-metil-urea Paso 1 : Trifluoro-acetato de (2 R,3R,4S,5S)-2-[2-(( R)-3-amino-pi rrol¡din-1 -il )-6-(2,2-difen¡l-etil-am¡no)-purin-9-il]-5-(3-et¡l-isoxazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 6, utilizando trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido ((R)-1 -{6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S , 5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-¡l )-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbámico, el cual se prepara a partir del Intermediario AH y el terbutil-éster del ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbámico. Paso 2: Trifluoro-acetato de 1 -((R)-1 -{e-^^-difenil-etil-amino^-t^R.SR^S.SSJ-S-ÍS-etil-isoxazol-S-i -S^-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-il-metil-urea Una solución que comprende el trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il )-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol (21 miligramos, 0.04 milimoles), di-isopropil-etil-amina ( 1 mililitro), y fenil-éster del ácido piridin-4-il-metil-carbámico (Publicación Internacional Número WO 99/1 8073) (8 miligramos, 0.04 milimoles) en N M P ( 1 mililitro), bajo una atmósfera inerte de argón, se calienta a 1 20°C durante la noche. La purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa C-1 8, eluyendo con acetonitrilo:agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo), proporciona el compuesto del título. Ejemplo 112 1-((/?)-1-{6-(2,2-d¡fenil-etil-amino)-9-[(2/?,3/?,4S,5/?)-5-(2-etil-2 y-tetrazol-5-il)-3,4-dihiclroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-p¡ridin-4-il-metil-urea Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 111, mediante el reemplazo del trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol con el trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 75, Paso 1). Ejemplos 113 y 114 Estos compuestos, es decir, · trifluoro-acetato de N-((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9- [(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-isonicotinamida (Ejemplo 113); y • trifluoro-acetato de N-((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-isonicotinamida (Ejemplo 114), se preparan de una manera análoga al Ejemplo 11, mediante el reemplazo del (2R,3R,4S,5 ?)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol con el intermediario apropiado (descrito en la presente), y mediante el reemplazo de la 1 ,3-di-(ft)-pirrolidin-3-¡l-urea con la (R)-N-pirrolidin-3-il-isonicotinamida (I ntermediario I). Ejemplo 1 1 5 Trifl uoro-acetato de 1 -((R)-1 -{6-(2,2-difeni l-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-dihidrox¡-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-¡l}-pirrolidin-3-il)-3-piridi n-3-il-urea Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 75, mediante el reemplazo del trifluoro-acetato de (2R,3R,4S ,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol con el trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 1 1 1 , Paso 1 ). Ejemplo 1 16 Trifluoro-acetato de 1 -((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-pirid¡n-2-il-metil-urea Una mezcla de reacción que comprende el trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il )-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 1 1 1 , Paso 1) (20 miligramos, 0.034 milimoles), cloroformato de fenilo ( 1 0 miligramos, 0.069 milimoles), y carbonato de potasio (9 miligramos, 0.069 milimoles) en tetrahidrofurano (0.5 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces se agrega 2-amino-metil-piridina ( 10 miligramos, 0.1 08 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega sulfóxido de dimetilo (0.5 mililitros), y la mezcla se calienta a 100°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18, eluyendo con acetonitrilo:agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo), para proporcionar el compuesto del título. Ejemplos 117 y 118 Estos compuestos, es decir, · trifluoro-acetato de 1-((R)-1-{6-(2, 2-difenil-etil-amino)-9- [(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-il-metil-urea (Ejemplo 117); y • trifluoro-acetato de etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico (Ejemplo 118), se preparan de una manera análoga al Ejemplo 116, mediante el reemplazo del trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 111, Paso 1) con el trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol y el trifluoro-acetato de etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil- amino)-purin-9-il]-3,4-dih¡drox¡-tetrahidro-furan-2-carboxílico, respectivamente. Ejemplo 1 19 1 -((R)-1 -{6-[2,2-b s-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-9-[(2f?,3 ?,4S,5 ?)-5-(2-etil-2«-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9W-puri n-2-il}-pirrolidi n-3-il)-3-pir¡di n-3-il-urea Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 75, mediante el reemplazo del terbutil-éster del ácido (( R)-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbámico con el (2R,3f?,4S,5 )-2-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -M)-6-[2,2-b/s-(4-hidroxi-fenil )-etil-amino]-purin-9-il}-5-(2-etil-2 -/-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol , el cual se prepara a partir del Intermediario AK y el terbutil-éster del ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbámico. Ejemplo 120 Clorh idrato de 1 -((R)-1 -{6-ami no-9-[(2R,3R,4S, 5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrah idro-fu ran-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrol idin-3-il-urea Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 , mediante el reemplazo del (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario AA) con el (2f?,3f?,4S,5 )-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario AB), y mediante el reemplazo de la 4-(4-fluoro-fenil )-piperidina (Intermediario BA) con la 1 ,3-di-( )-pirrolidin-3-il-urea (Intermediario BD). Ejemplo 121 1 -((fl)-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2/?,3/?,4S, 5 ?)-5-(2-etil-2W-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-N-ciano-2-fenil-isourea Una solución del trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (60 miligramos, 0.1 milimoles), y ciano-carbodi-imidato de difenilo (24 miligramos, 0.1 milimoles) en dicloro-metano (2.0 mililitros), se trata con trietil-amina ( 14 microlitros, 0.1 milimoles), y se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se remueve al vacío, y la purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con EtOAc/iso-hexano (del 0 al 1 00 por ciento), proporciona el producto del título . Ejemplo 122 A -CC ? -1 -{6-(2,2-difeni l-etil-amino)-9-[(2f?,3 ,4S,5/?)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan^-ill-QH-purin^-i^-pirrolidin-S-i -A ^ciano-^^piridin^-il-metil-guanidina Una solución de la 1 -((f?)-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2/?,3 ,4S, 5 ?)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9/-/-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-/V-ciano-2-fenil-isourea (30 miligramos, 0.04 milimoles), y 2-(amino-metil )-piridina (6 microlitros, 0.32 milimoles) en acetonitrilo seco ( 1 .5 mililitros), se trata con trietil-amina (22 microlitros, 0.1 6 milimoles), y se calienta utilizando radiación de microondas en un reactor de microondas Personal Chemistry Emrys R Optimizer a 100°C durante 2000 segundos. El solvente se remueve al vacío, y el producto crudo resultante se divide entre EtOAc y agua. La porción orgánica se separa, se seca (Na2S04) y se concentra al vacío, para proporcionar un aceite color naranja . La purificación del aceite mediante H PLC de preparación dirigida a la masa proporciona la sal de trifluoro-acetato, la cual se convierte hasta el producto de base libre mediante lavado con NaHC03/EtOAc. Ejemplo 123 /V-Cf/? -1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2A?,3 ?,4S,5/?)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-fu ran-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolid¡n^-il)-/V,-c¡ano-/V, ,-piridi n-3-il-guanidina Una mezcla que comprende la 1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2 ,3f?,4S, 5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il )-/S/-ciano-2-fenil-isourea (50 miligramos, 0.07 milimoles), y 3-amino-piridina (7 miligramos, 0.07 milimoles) en tetrahidrofurano seco (2 mililitros), y catalizador de DMAP, se calienta utilizando radiación de microondas en un reactor de microondas Personal Chemistry EmrysMR Optimizer a 1 20°C durante 1 hora. El solvente se remueve al vacío, y el producto crudo resultante se divide entre EtOAc y agua. La porción orgánica se separa, se seca (Na2S04) y se concentra al vacío, para proporcionar un aceite amarillo . La purificación del aceite mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con EtOAc/iso-hexano (del 30 al 1 00 por ciento de EtOAc), proporciona el producto del título como un sólido amarillo. Ejemplo 124 3-((/?)-1 -{6-(2,2-difeni l-et¡l-ami no)-9- [(2/?,3f?,4S,5/?)-5-(2-eti l-2W-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-¡l]-9H-pur¡n-2-il}-pirrolidin-3-il-am¡no)-4-metoxi-ciclobut-3-eno-1 ,2-diona Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 123, mediante el reemplazo de la 1 -((R)-1 -{6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3f?,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9 -/-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-A/-ciano-2-fenil-isourea con el trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol , y mediante el reemplazo de la 3-amino-piridina con la 3, 4-dimetoxi-3-ciclobuteno-1 ,2-diona. La reacción se lleva a cabo en EtOH absoluto. Ejemplo 125 A/-CfR>-1 -{6-(2,2-difen¡l-etil-ami no)-9-[(2 ?,3/?,4S,5 ?)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-di hidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidi n-3-il)-4-h¡droxi-benzamidina Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 123, mediante el reemplazo de la 1 -((f?)-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2 ,3R,4S,5 )-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9/-/-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-A/-ciano-2-fenil-isourea con el trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol , y mediante el reemplazo de la 3-amino-piridina con el 4-hidroxi-bencimidato de etilo. Ejemplo 126 3-[/V'-((/?)-1 -{6-(2,2-d ifen il-etil-ami no)-9-[(2R,3/?,4S,5 ?)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-¡l)-3,4-dihidroxi-tetrahidro- furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-rV"-ciano-guanidino]-bencen-sulfonamida Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 123, mediante el reemplazo de la 3-amino-piridina con la 3-amino-bencen-sulfonamida. Ejemplo 127 Metil-éster del ácido N-((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etil-ami no)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dlhidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-puri n-2-il}-pirrol idin-3-il)-oxalámico Una solución enfriada (0°C) del trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il )-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol (50 miligramos, 0.084 milimoles), trietil-amina (23 microlitros, 0.1 6 milimoles), y catalizador de DMAP en tetrahidrofurano seco (3 mililitros), se trata por goteo con cloruro de metil-oxalilo (9.2 microlitros, 0.1 milimoles). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y posteriormente se apaga mediante la adición de agua. La mezcla se extrae dos veces con EtOAc, y las porciones orgánicas combinadas se secan (Na2S04) y se concentran al vacío, para proporcionar un aceite amarillo. La purificación del aceite mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con EtOAc/iso-hexano (del 0 al 1 00 por ciento de EtOAc), proporciona el producto del título como un sólido amarillo. Ejemplo 128 Ácido N-((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-oxalámico Una solución del metil-éster del ácido N-((R)-1 -{6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S ,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-oxalámico (Ejemplo 127) (20 miligramos, 0.029 milimoles) en metanol ( 1 mililitro), se trata con una solución de hidróxido de potasio 5M (0.5 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, el solvente se remueve al vacío. El residuo crudo se disuelve en agua y se extrae dos veces con EtAcO. Entonces la fase acuosa se acidifica a un pH de 1 con HCI concentrado, y se vuelve a extraer con EtOAc. Las porciones orgánicas se combinan, se secan , y se concentran al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo.

Claims (4)

REIVIN DICACIONES
1 . El uso de un compuesto de la fórmula ( I ): o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: W se selecciona a partir de CH2 y O; R1 se selecciona a partir de CH2OH , CH2-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)N H2, C(0)-N H-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y un anillo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono; R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene el átomo de nitrógeno indicado como un heteroátomo del anillo, y opcionalmente cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5; R5 se selecciona a partir de OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno , NR5aR5b, NHC(0)R5c, NHS(0)2R5d, N HS(0)2R5e, NR5fC(0)N R59R5h, N R5iC(0)OR5j , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR5k, C(0)R51 y un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por COOR5m; R5a, R5b, R c, R5f, R5h y R i son, independientemente, H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono ; R5d, R5e, R5g y R5j son, independientemente, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R6; R5k es H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R5' es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, N HR7 o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno , oxígeno y azufre; R5m es H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; R6 se selecciona a partir de OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono , u O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, N R6aR6 b, N HC(0)R6c, N HS(0)2R6d, N HS(0)2R6e, N R6fC(0)N R6gR6 h, N R6'C(0)OR6), alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR6k, C(0)R61, C(0)N H R6 m y un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R8; R6a, R6b, R6c, R6f, R6 h y R6 i son , independientemente, H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono ; R6d, R6e, R6g, R6j y R6 m son , independientemente, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por COOR9; R6k es H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R6' es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por COOR10; R7 es COOR7a o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por COOR7b; y R7a, R7b, R8, R9 y R10 se seleccionan a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por la activación del receptor de adenosina A2A> siendo esta condición mediada por la activación del receptor de adenosina A2A seleccionada a partir del grupo que consiste en fibrosis quística, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, síndrome inflamatorio del intestino, sanado de heridas, nefropatía diabética, reducción de inflamación en tejido trasplantado, enfermedades inflamatorias causadas por organismos patogénicos, condiciones cardiovasculares, evaluación de la gravedad de estenosis de arteria coronaria, toma de imágenes de actividad coronaria en conjunto con agentes radioactivos de toma de imágenes, terapia complementaria con angioplastía, en combinación con un inhibidor de proteasa para el tratamiento de isquemia de órgano y lesión por reperfusión, sanado de heridas en células epiteliales bronquiales, y en combinación con un antagonista de integrina para el tratamiento de acumulación de plaquetas.
2. El uso de un compuesto de la fórmula (I ) de acuerdo con la reivindicación 1 , o los estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: W se selecciona a partir de CH2 y O; R se selecciona a partir de CH2OH , C(0)-N H-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , y un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono; R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene el átomo de nitrógeno indicado como un heteroátomo del anillo, y opcionalmente cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5; R5 se selecciona a partir de OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono , u O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono , arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o halógeno, O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o halógeno, N R5aR5b, N HC(0)R5c, NHS(0)2R5d, N HS(0)2R5e, N R5fC(0)N R59R5h, N R5iC(0)OR5j , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR5k, C(0)R5' y un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por COOR m; R 5a Rsb r 5c > R5f Rsh y r5¡ SQ n independientemente, H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono; R5d, R5e, R59 y R5i son, independientemente, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R6; R5k es H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R5' es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, N HR7 o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R5m es H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono; R6 se selecciona a partir de OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o halógeno, O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o halógeno, NR6aR6b, N HC(0)R6c, N HS(0)2R6d, N HS(0)2R6e, N R6fC(0)N R69R6 h, N R6'C(0)OR6j, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR6k, C(0)R6', C(0)N HR6m y un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R8; R6a, R6 b, R6c, R6f, R6 h y R6i son , independientemente, H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono; R6d Ree R 6 g R6j y R6 m so n independientemente, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno , oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R9; R6k es H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R6' es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por COOR1 0; R7 es COOR7a o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno , oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por COOR7 b; y R7a, R7 b, R8, R9 y R 0 se seleccionan a partir de H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono. 3. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o los estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde el compuesto es de la fórmula ( I I ): en donde: R se selecciona a partir de CH2OH , C(0)-N H-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y un anillo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por arilo de 6 a 8 átomos de carbono; R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene el átomo de nitrógeno indicado como un heteroátomo del anillo, y opcionalmente cuando menos otro átomo de nitrógeno del anillo, opcionalmente sustituido por cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5, estando el grupo heterocíclico saturado, o comprendiendo un anillo heterocíclico saturado fusionado con un anillo carbocíclico, o siendo un grupo insaturado de 5 miembros; R5 se selecciona a partir de OH , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, N R5aR5b, N HC(0)R5c, N HS(0)2R5d, N HS(0)2R5e, NR5 C(0)N R5gR5h, N R5iC(0)OR5í, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR5k, C(0)R51 y un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por COOR5m; R 5 a R5b r 5c R5t Rsh y Rs¡ SQ n independientemente, H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono ; R5d, R5e, R59 y R5j son , independientemente, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R6; R5k es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R5' es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, NHR7 o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R5m es H , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono; R6 se selecciona a partir de OH , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, N R6aR6b, NHC(0)R6c, N HS(0)2R6d, N HS(0)2R6e, NR6fC(0)N R69R6h , NR6iC(0)OR6i, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR6k y C(0)R61, C(0)N HR6m y un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R8; R6a, R6b, R6c, R6f, R6h y R6 i son , independientemente, H , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono ; R6d Ree R69 R6j y R6m SQ n independientemente, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R9;
R es H , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R6' es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono , o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por COOR1 0; R7 es COOR7a o un grupo heterocíclico de 3 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por COOR7a; y R7a, R7 b, R8, R9 y R1 0 se seleccionan a partir de H , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono.
4. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado a partir de: (2 ,3R,4S,5 )-2-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1 -il]-purin-9-il}-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S, 5R)-2-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol ; trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {(S)-1 -[9-((2R,3R,4S ,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6- (2 ,2-difen¡l-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbám¡co; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-difenil-etil-am¡no)-2-[3-(4-metoxi-fenil)-p¡rrolidin-1 -il]-pur¡n-9-il}-5-hidrox¡-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol ; trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[9- ((2R,3R,4S ,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S ,5R)-2-[2-((S)-3-amino-pirrolidin-1 -il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol ; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S ,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol ; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(( R)-3-amino-piperidin-1 -il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol ; trifluoro-acetato de {(R)-1 -[9-((2R,3 ,4S,5/?)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-et¡l-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4-il )-urea ; trifluoro-acetato de etil-éster del ácido 4-(3-{(R)-1 -[9-((2R ,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidrometil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureido)-3,4,5 ,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-5'-carboxílico; trifluoro-acetato de 1 -{(R)-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4- dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-( R)-pirrolidin-3-il-urea; trifluoro-acetato de (2R,3R,4Sl5R)-2-[2-[1 ,4]-diazepan-1 -il-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol ; (2f?,3f?,4S,5f?)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol ; trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {( R)-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il )-6-(2 ,2-difenil-et¡l-amino)-9H-purin-2-il]-piperidin-3-'il}-carbám¡co; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol ; terbutil-éster del ácido {1 -[9-((2 ,3f?,4S, 5f?)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il )-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-9/-/-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-metil-carbámico; trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido 5-[9-((2R,3R,4S ,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-2, 5-diaza-biciclo-[2.2.1 ]-heptan-2-carboxílico; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S ,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-((S)-2-hidroxi-metil-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol ; (2f?,3R,4S,5f?)-2-[6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-2-((f?)-2- hidroxi-metil-pirrolidm-1 -il )-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol ; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S, 5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-(( R)-3-metil-amino-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol ; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S ,5R)-2-[2-(3-dietil-amino-pirrolidin-1 -il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol ; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol ; trifluoro-acetato de etil-éster del ácido (R)-1 -[9-((2R,3R,4S ,5R)-3I4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-piperidin-3-carboxílico; trifluoro-acetato de bencil-éster del ácido 4-{[(R)-3-(3- {(R)-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureido)-pirrolidin-1 -carbonil]-amino}-piperidin-1 -carboxílico; trifluoro-acetato del ácido 4-(3-{(R)-1 -[9-((2R,3R,4S ,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureido)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-5'-carboxílico; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S ,5R)-2-[6-amino-2-(( R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il )-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol ; trifluoro-acetato de etil-amida del ácido (2 R,3R,4S,5R)-5-{6-amino-2-[3-(3,4-dicloro-fenoxi)-azetidin-1 -il]-purin-9-il}-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico; trifluoro-acetato de etil-amida del ácido (2R,3R,4S, 5R)-5-{6-amino-2-[(R)-3-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico; (2 ,3 ?,4S,5f?)-2-{2-[3-(4-cloro-bencil )-azetidin-1 -il]-6-fenetil-amino-purin-9-il}-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol; trifluoro-acetato de bencil-éster del ácido 4-{1 -[9-((2R,3R,4S ,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-piperazin-1 -carboxílico; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-2-(3-piperazin-1 -il-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol ; trifluoro-acetato de (3R,4R)-1 -[9-((2R,3R,4S ,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3,4-diol ; trifluoro-acetato de (3S ,4S)-1 -[9-((2R,3R,4S ,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il )-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3,4-diol ; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(2,5-dimetil-pirrolidin-1 -il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol ; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S ,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-pirrolidin-1 -il-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4- diol ; trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[9-((2R,3R,4S ,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-am¡no)-9H-purin-2-¡l]-p¡per¡din-3-M}-carbámico; trifluoro-acetato de (2R,3R14S,5R)-2-[2-(2,3-dihidro-indol-1 -il)-6-(2 ,2-difenil·etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol ; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-( 1 ,3-dihidro-isoindol-2-il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol ; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-imidazol-1 -il-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol ; trifluoro-acetato de metil-éster del ácido 1 -[9-((2R,3R,4S , 5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetra idro-furan-2-il)-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-carboxílico; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((3R,4R)-3-bencil-4-hidroxi-metil-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol ; trifluoro-acetato de (4-bencil-piperidin-1 -il )-{(S)-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-2-il}-metanona; trifluoro-acetato de metil-éster del ácido (2S,4R)-1 -[9-((2R,3R,4S ,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-4-hidroxi-pirrolidin-2- carboxílico; trifluoro-acetato de 1 -[9-((2R,3R,4S ,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-et¡l-am¡no)-9H-purin-2-¡l]-pirazolidin-3-ona; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S ,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-((S)-2-pirrolidin-1 -il-metil-pirrolidin-1 -il )-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol ; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S ,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-((R)-2-fenil-amino-metil-pirrolidin-1 -il )-purin-9-il]-5-hidroxi-meti l-tetra h id ro-fu ra n-3,4-diol ; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S ,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-((R)-2-metoxi-metil-pirrolidin-1 -il )-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahid ro-fu ran-3,4-diol; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S , 5R)-2-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-2-(hidroxi-difenil-metil)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol ; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-2-[( 1 S,4S)-5-(4-fluoro-fenil )-2,5-diaza-biciclo-[2.2.1 ]-hept-2-il]-purin-9-il}-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol ; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S ,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-piperazin-1 -il-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol ; trifluoro-acetato de {4-[9-((2R,3R,4S ,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-piperazin-1 -il}-furan-2-il-metanona ; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S ,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-(4-metil-[1 ,4]-diazepan-1 -il )-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol ; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-(3-piridin-4-il-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol ; trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {(2S,4R)-4-terbutoxi-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il )-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-2-il-metil}-carbámico; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-[(R)-2-(4-bencil-piperidin-1 -il-metil)-pirrolidin-1 -il]-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol ; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((3S,4S)-3-bencil-4-hidroxi-metil-pirrolidin-1 -il )-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol ; clorhidrato de etil-amida del ácido (2S ,3S ,4R, 5R)-5-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico; trifluoro-acetato de metil-éster del ácido 4-[(R)-3-(3-{(R)- 1 -[6-(2>2-difenil-etil-amino)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-etil-carbamoil-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il )-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureido)-pirrolidin-1 -carbón i l]-benzoico; trifluoro-acetato del ácido 4-[(R)-3-(3-{( R)-1 -[6-(2,2-difenil-etil-am¡no)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-etil-carbamoil-3,4-dihidroxi- tetrahidro-furan-2-il )-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureido)-pirrolidin-1 -carbonil]-benzoico; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[(R)-2-[1 ,3']-bipirrolidinil-1 '-il-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol ; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S ,5R)-2-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(5-metil-piridin-2-il-amino)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol ; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-((R)-3-imidazol-1 -il-pirrolidin-1 -il )-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol ; trifluoro-acetato de metil-éster del ácido 2-(( R)-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-carboxílico; trifluoro-acetato de N-((R)-1 -{6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S ,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-nicotinamida ; (2 ,3f?,4S,5S)-2-[(R)-2-[1 ,3,]-bipirrolidinil-1 ,-il-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol ; (2f?,3f?,4S, 5S)-2-[(f?)-2-[1 ,3']-bipirrolidinil-1 '-il-6-( 1 -etil-propil-amino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol ; N-((R)^ -{6-[2,2-b s-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-9- [(2f?,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9/--purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-isonicotinamida; (2R,3 ,4S,5S)-2-[( )-2-[1,3']-bipirrolidinil-1,-il-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol; (2f?,3 ,4S,5f?)-2-[(R)-2-[1,3,]-bipirrolidinil-1,-il-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol; (2f?,3R,4S,5R)-2-[(f?)-2-[1,3,]-bipirrolidinil-1,-il-6-(1-etil-propil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2--tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol; A/-CCf? -1-{6-[2,2-?/s-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-9-[(2f?,3 ,4S,5f?)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-isonicotinamida; trifluoro-acetato de etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[(R)-2-[1 ,3,]-bipirrolidinil-1'-il-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico; trifluoro-acetato de N-((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-nicotinamida; V-{(f?)-1-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-((2R,3/?,4S,5S)-5-etil-carbamoil-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isonicotinamida; trifluoro-acetato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3>4-dihidroxi-tetrahidro- furan-2-M]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea ; trifluoro-acetato de N-{(R)-1 -[6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-etil-carbamoil-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il )-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-6-morfolin-4-il-nicotinamida; trifluoro-acetato de N-((R)-1 -{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-9-[(2R,3R,4S ,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-6-morfolin-4-il-nicotinamida; trifluoro-acetato de N-((R)-1 -{6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S ,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-6-morfolin-4-il-nicotinamida; trifluoro-acetato de N-((R)-1 -{6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-6-morfolin-4-il-nicotinamida; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol ; trifluoro-acetato de 4-[9-((2R,3R,4S ,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il )-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-piperazin-2-ona; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-(( R)-3-imidazol-1 -il-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol ; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[(R)-2-[1 ,3']-bipirrolidinil-1 '-il-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil- tetrahidro-furan-3,4-diol; trifluoro-acetato de etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5 {6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-4-il-metil-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxilico; trifluoro-acetato de 1-((R)-1-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-il-metil-urea; trifluoro-acetato de 1 -((R)-1 -{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-il-metil-urea; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[6-((S)-1 -bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5 (3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-6-(1-etil-propil-amino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-((S)-1 -bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5 (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-dimetil- amino-pirrolidin-1-il)-6-(1-etil-propil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol; trifluoro-acetato de (2R>3R,4S,5R)-2-{2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-6-[(naftalen-1-il-metil)-amino]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-6-[(9H-fluoren-9-il-metil)-amino]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol; trifluoro-acetato de 4-(2-{2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin- 1-il)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-6-il-amino}-etil)-bencen-sulfonamida; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5S)-2-{2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-6-[(naftalen-1 -il-metil)-amino]-purin-9-il}-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol; trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5S)-2-[6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol; trifluoro-acetato de 1-((R)-1-{6-((S)-1-bencil-2-hidroxi-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-dihidroxi- tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il )-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea; trifluoro-acetato de 1 -{(R)-1 -[9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il )-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-6-(1 -etil-propil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea; trifluoro-acetato de 1 -(( R)-1 -{6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il )-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea; trifluoro-acetato de 1 -(( R)-1 -{6-((S)-1 -bencil-2-hidroxi-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S15R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea; trifluoro-acetato de 1 -((R)-1 -{6-( 1 -etil-propil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea; trifluoro-acetato de 1 -((R)-1 -{6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S, 5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-( R)-pirrolidin-3-il-urea; trifluoro-acetato de 1 -((R)-1 -{6-[2 ,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-9-[(2R,3R,4S ,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea; trifluoro-acetato de 1 -((R)-1 -{9-[(2R,3R,4S, 5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-6-[(naftalen-1 -il-metil)-amino]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea; trifluoro-acetato de 1 -((R)-1 -{9-[(2R, 3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-6-[(9H-fluoren-9-il-metil )-amino]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea ; trifluoro-acetato de 4-(2-{9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-2-[( R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -il]-9H-purin-6-il-amino}-etil)-bencen-sulfonamida; trifluoro-acetato de 1 -(( R)-1 -{9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-6-[(naftalen-1 -il-metil)-amino]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea; trifluoro-acetato de 1 -(( R)-1 -{6-[2 ,2-bis-(4-metoxi-fenil )-etil-amino]-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il )-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea; trifluoro-acetato de 1 -((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9- [(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3>4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il )-3-piridin-4-il-metil-urea; 1 -(( )-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2f?,3f?,4S, 5f?)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il )-3-piridin-4-il-metil-urea; trifluoro-acetato de N-((R)-1 -{6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il )-isonicotinamida; trifluoro-acetato de N-((R)-1 -{6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S, 5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro- furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-isonicotinamida; trifluoro-acetato de 1 -((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-U}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea; trifluoro-acetato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9- [(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-M}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-il-metil-urea; trifluoro-acetato de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-il-metil-urea; trifluoro-acetato de etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico; 1-(( ?)-1-{6-[2,2-? s-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-9-[(2f?,3«,4S,5f?)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9/--purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea; clorhidrato de 1-((R)-1-{6-amino-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea; 1-((f?)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2f?,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-/V-ciano-2-fenil-isourea; A/-CCf? -1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2f?,3f?,4S,5f?)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-/N/'-ciano-A/"-piridin-2-il-metil-guanidina; A/-CCf? -1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2/?, 3f?,4S,5f?)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidrox¡-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il )-/\/'-ciano-/S/"-piridin-3-il-guanidina; 3-((R)-1 -{6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5 )-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il-amino)-4-metoxi-ciclobut-3-eno-1 ,2-diona; /S/-CCf?;-1 -{6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-9-[(2f?,3f?,4S, 5f?)-5-(2-etil-2 - -tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il )-4-hidroxi-benzamidina; 3-[A/'-(( )-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R)4S,5f?)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il )-/N/"-ciano-guanidino]-bencen-sulfonamida; metil-éster del ácido N-((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihid roxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-oxalamico; y ácido N-((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il )-oxalámico.
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