KR20080110836A - 아데노신 ａ2ａ 수용체 효능제로서의 2-(퓨린-9-일)-테트라히드로푸란-3,4-디올 유도체의 용도 - Google Patents

아데노신 ａ2ａ 수용체 효능제로서의 2-(퓨린-9-일)-테트라히드로푸란-3,4-디올 유도체의 용도 Download PDF

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로빈 알렉 페어허스트
로저 존 테일러
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염, 그의 제법 및 약제로서의 용도를 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008072587416-PCT00039
식 중, R1, R2, R3, R4 및 W는 본원에 정의된 바와 같다.
아데노신 Ａ2Ａ 수용체 효능제, 염증성 또는 알레르기성 증상

Description

아데노신 Ａ2Ａ 수용체 효능제로서의 2-(퓨린-9-일)-테트라히드로푸란-3,4-디올 유도체의 용도 {USE OF 2-(PURIN-9-YL)-TETRAHYDOFURAN-3,4-DIOL DERIVATIVES AS ADENOSINE A2A RECEPTOR AGONISTS}
본 발명은 유기 화합물, 그의 제법 및 약제로서의 용도에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 낭성 (cystic) 섬유증, 폐 고혈압, 폐 섬유증, 염증성 장 증후군, 창상 (치유), 당뇨병성 신장병증, 이식 조직에서의 염증 (감소), 병원성 유기체에 의해 유발된 염증성 질환 및 심혈관 증상으로 구성된 군으로부터 선택된, 아데노신 A2A 수용체의 활성화에 의해 매개된 증상의 치료용 의약의 제조, 관상동맥 협착의 중증도의 평가, 방사성 조영제와 함께 관상동맥 활성의 조영, 혈관성형술 (angioplasty)을 동반하는 보조 요법, 기관 허혈 및 재관류 손상의 치료를 위한 프로테아제 억제제와의 조합, 기관지 상피 세포에서의 창상 치유, 및 혈소판 응집의 치료를 위한 인테그린 길항제와의 조합을 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
Figure 112008072587416-PCT00001
식 중,
W는 CH2 또는 O로부터 선택되고;
R1은 CH2OH, CH2-O-C1-C8-알킬, C(O)-O-C1-C8-알킬, C(O)NH2, C(O)-NH-C1-C8-알킬; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고;
R2는 수소; 또는 히드록시 또는 C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고;
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 표시된 질소 원자를 고리 헤테로원자로서 함유하고 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하며 0 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R5는 OH; OH, C1-C8-알콕시, OH로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬, O-C1-C8-알 킬, 할로겐 C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; C1-C8-알콕시; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 O-C6-C10-아릴; NR5aR5b, NHC(O)R5c, NHS(O)2R5d, NHS(O)2R5e, NR5fC(O)NR5gR5h, NR5iC(O)OR5j, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, COOR5k, C(O)R5l; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 COOR5m으로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
R5a, R5b, R5c, R5f, R5h 및 R5i는 독립적으로, H, C1-C8-알킬 또는 C6-C10-아릴이고;
R5d, R5e, R5g 및 R5j는 독립적으로, C1-C8-알킬; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
R5k는 H, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
R5l은 C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, NHR7; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
R5m은 H, C1-C8-알킬 또는 C7-C14-아르알킬이고;
R6은 OH; OH, OH로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; C1-C8-알콕시; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 O-C6-C10-아릴; NR6aR6b, NHC(O)R6c, NHS(O)2R6d, NHS(O)2R6e, NR6fC(O)NR6gR6h, NR6iC(O)OR6j, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, COOR6k, C(O)R6l, C(O)NHR6m; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R8로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
R6a, R6b, R6c, R6f, R6h 및 R6i는 독립적으로, H, C1-C8-알킬 또는 C6-C10-아릴이고;
R6d, R6e, R6g, R6j 및 R6m은 독립적으로, C1-C8-알킬; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 COOR9로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
R6k는 H, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
R6l은 C1-C8-알킬, C6-C10-아릴; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 COOR10으로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
R7은 COOR7a; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 COOR7b로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
R7a, R7b, R8, R9 및 R10은 H, C1-C8-알킬 또는 C7-C14-아르알킬로부터 선택된다.
본 명세서에 사용된 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다.
"임의로 치환된"이란, 소정의 기가 하나 이상의 위치에서, 이 용어 뒤에 열거된 라디칼들 중 어느 하나 또는 임의의 조합으로 치환될 수 있는 경우를 의미한 다.
본원에서 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다. 바람직하게는, 할로는 염소이다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미한다. 바람직하게는, C1-C8-알킬은 C1-C4-알킬이다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알콕시"는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 의미한다. 바람직하게는, C1-C8-알콕시는 C1-C4-알콕시이다.
본원에서 사용된 "C3-C8-시클로알킬"은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸과 같은 모노시클릭 기 (이들은 모두 1개 이상, 일반적으로 1개 또는 2개의 C1-C4-알킬 기로 치환될 수 있음), 또는 비시클로헵틸 또는 비시클로옥틸과 같은 비시클릭 (bicyclic) 기를 의미한다. 바람직하게는, C3-C8-시클로알킬은 C3-C6-시클로알킬이다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알킬아미노" 및 "디(C1-C8-알킬)아미노"는 각각, 상기 정의된 바와 같은 1개 또는 2개의 C1-C8-알킬 기 (동일하거나 상이할 수 있음)로 치환된 아미노를 의미한다. 바람직하게는, C1-C8-알킬아미노 및 디(C1-C8-알킬)아미 노는 각각, C1-C4-알킬아미노 및 디(C1-C4-알킬)아미노이다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알킬카르보닐" 및 "C1-C8-알콕시카르보닐"은 각각, 탄소 원자에 의해 카르보닐 기에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시를 의미한다.
바람직하게는, C1-C8-알킬카르보닐 및 C1-C8-알콕시카르보닐은 각각, C1-C4-알킬카르보닐 및 C1-C4-알콕시카르보닐이다.
본원에서 사용된 "C3-C8-시클로알킬카르보닐"은 탄소 원자에 의해 카르보닐 기에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 C3-C8-시클로알킬을 의미한다. 바람직하게는, C3-C8-시클로알킬카르보닐은 C3-C5-시클로알킬카르보닐이다.
본원에서 사용된 "C3-C8-시클로알킬아미노"는 탄소 원자에 의해 아미노 기의 질소 원자에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 C3-C8-시클로알킬을 의미한다. 바람직하게는, C3-C8-시클로알킬아미노는 C3-C5-시클로알킬아미노이다.
본원에서 사용된 "C6-C10-아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 1가 카르보시클릭 방향족 기를 의미하고, 이는 예를 들어, 페닐과 같은 모노시클릭 기, 또는 나프틸과 같은 비시클릭 기일 수 있다. 바람직하게는, C6-C10-아릴은 C6-C8-아릴, 특히 페닐이다.
본원에서 사용된 "C7-C14-아르알킬"은 상기 정의된 바와 같은 C6-C10-아릴로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬, 예를 들어 C1-C4-알킬을 의미한다. 바람직하게는, C7-C14-아르알킬은 C7-C10-아르알킬, 예를 들어 페닐-C1-C4-알킬이다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알킬아미노카르보닐" 및 "C3-C8-시클로알킬아미노카르보닐"은 각각, 탄소 원자에 의해 카르보닐 기에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬아미노 및 C3-C8-시클로알킬아미노를 의미한다. 바람직하게는, C1-C8-알킬아미노카르보닐 및 C3-C8-시클로알킬-아미노카르보닐은 각각, C1-C4-알킬아미노카르보닐 및 C3-C8-시클로알킬아미노카르보닐이다.
본원에서 사용된 "C6-C10-아릴카르보닐" 및 "C7-C14-아릴킬카르보닐"은 각각, 탄소 원자에 의해 카르보닐 기에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 C6-C10-아릴 및 C7-C14-아릴킬을 의미한다. 바람직하게는, C6-C10-아릴카르보닐 및 C7-C14-아릴킬카르보닐은 C6-C8-아릴카르보닐 및 C7-C10-아릴킬카르보닐이다.
본원에서 사용된 "C3-C15-카르보시클릭 기"는 3 내지 15개의 고리 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 기, 예를 들어 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 또는 페닐과 같은 방향족 또는 비-방향족 모노시클릭 기, 또는 비시클로옥틸, 비시클로노닐, 비시클로데실, 인다닐 또는 인데닐과 같은 비시클릭 기 (또한, 이들 은 모두 1개 이상, 일반적으로 1개 또는 2개의 C1-C4-알킬 기로 치환될 수 있음)를 의미한다. 바람직하게는, C3-C15-카르보시클릭 기는 C5-C10-카르보시클릭 기, 특히 페닐, 시클로헥실 또는 인다닐이다. C5-C15-카르보시클릭 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 헤테로시클릭 고리 상의 바람직한 치환기로는 할로, 시아노, 히드록시, 카르복시, 아미노, 아미노카르보닐, 니트로, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시 및 C3-C10-시클로알킬, 특히 아미노가 포함된다.
본원에서 사용된 "질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10원 헤테로시클릭 고리"는 예를 들어, 푸란, 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이소트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피페리딘, 피라진, 옥사졸, 이속사졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴리노, 트리아진, 옥사진 또는 티아졸일 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭 고리로는 피페라진, 피롤리딘, 모르폴리노, 이미다졸, 이소트리아졸, 피라졸, 테트라졸, 티아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피페리딘, 피라진, 푸란, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸 및 아제티딘이 포함된다. 상기 3 내지 10원 헤테로시클릭 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직한 치환기로는 할로, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노(히드록시)C1-C8-알킬, 및 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시가 포 함된다. 특히 바람직한 치환기로는 할로, 옥소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 아미노-C1-C4-알킬 및 아미노(히드록시)C1-C4-알킬이 포함된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 그리고 하기 특허청구범위에서, 문맥상 달리 요구되지 않는다면, "포함하다"란 단어, 또는 "포함하는" 또는 "포함된다"와 같은 변형은 제시된 정수 또는 구간, 또는 정수들 또는 구간들의 군을 포함하려는 것이지만, 그밖의 모든 정수 또는 구간, 또는 정수들 또는 구간들의 군을 배제하는 것은 아님을 이해할 것이다.
W가 CH2 또는 O로부터 선택되고;
R1이 CH2OH, C(O)-NH-C1-C8-알킬; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
R2가 수소; 또는 C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고;
R3 및 R4가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 표시된 질소 원자를 고리 헤테로원자로서 함유하고 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하며 0 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R5가 OH; OH, C1-C8-알콕시, OH로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; C1-C8-알콕시; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 O-C6-C10-아릴; NR5aR5b, NHC(O)R5c, NHS(O)2R5d, NHS(O)2R5e, NR5fC(O)NR5gR5h, NR5iC(O)OR5j, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, COOR5k, C(O)R5l; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 COOR5m으로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
R5a, R5b, R5c, R5f, R5h 및 R5i가 독립적으로, H, C1-C8-알킬 또는 C6-C10-아릴이고;
R5d, R5e, R5g 및 R5j가 독립적으로, C1-C8-알킬; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
R5k가 H, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로 부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
R5l이 C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, NHR7; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
R5m이 H, C1-C8-알킬 또는 C7-C14-아르알킬이고;
R6이 OH; OH, OH로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; C1-C8-알콕시; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 O-C6-C10-아릴; NR6aR6b, NHC(O)R6c, NHS(O)2R6d, NHS(O)2R6e, NR6fC(O)NR6gR6h, NR6iC(O)OR6j, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, COOR6k, C(O)R6l, C(O)NHR6m; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R8로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
R6a, R6b, R6c, R6f, R6h 및 R6i가 독립적으로, H, C1-C8-알킬 또는 C6-C10-아릴이고;
R6d, R6e, R6g, R6j 및 R6m이 독립적으로, C1-C8-알킬; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R9로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
R6k가 H, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
R6l이 C1-C8-알킬, C6-C10-아릴; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 COOR10으로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
R7이 COOR7a; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 COOR7b로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
R7a, R7b, R8, R9 및 R10이 H, C1-C8-알킬 또는 C7-C14-아르알킬로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물에는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 포함된다.
Figure 112008072587416-PCT00002
식 중,
R1은 CH2OH, C(O)-NH-C1-C4-알킬; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고;
R2는 수소; 또는 C6-C8-아릴로 임의로 치환된 C1-C4-알킬이고;
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 고리 헤테로원자로서 표시된 질소 원자 및 임의로 1개 이상의 또다른 고리 질소 원자를 함유하고 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자로 임의로 치환되며 0 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 포화된 기, 카르보시클릭 고리에 융합된 포화 헤테로시클릭 고리를 포함하는 기, 또는 5원 불포화 기이고;
R5는 OH, OH로 임의로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴, 할로겐으로 임의로 치환된 O-C6-C10-아릴, NR5aR5b, NHC(O)R5c, NHS(O)2R5d, NHS(O)2R5e, NR5fC(O)NR5gR5h, NR5iC(O)OR5j, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, 디(C1-C4-알킬)아미노카르보닐, COOR5k, C(O)R5l; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 COOR5m으로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
R5a, R5b, R5c, R5f, R5h 및 R5i는 독립적으로, H, C1-C4-알킬 또는 C6-C10-아릴이고;
R5d, R5e, R5g 및 R5j는 독립적으로, C1-C4-알킬; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
R5k는 H, C1-C4-알킬 또는 C6-C10-아릴이고;
R5l은 C1-C4-알킬, C6-C10-아릴, NHR7; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
R5m은 H, C1-C8-알킬 또는 C7-C14-아르알킬이고;
R6은 OH, OH로 임의로 치환된 C1-C4-알킬; OH, C1-C4-알킬, O-C1-C4-알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C4-알킬, O-C1-C4-알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 O-C6-C10-아릴; NR6aR6b, NHC(O)R6c, NHS(O)2R6d, NHS(O)2R6e, NR6fC(O)NR6gR6h, NR6iC(O)OR6j, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 디(C1-C4-알킬)아미노카르보닐, COOR6k, C(O)R6l, C(O)NHR6m; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R8로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
R6a, R6b, R6c, R6f, R6h 및 R6i는 독립적으로, H, C1-C4-알킬 또는 C6-C10-아릴이고;
R6d, R6e, R6g, R6j 및 R6m은 독립적으로, C1-C4-알킬; 또는 질소, 산소 및 황으 로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R9로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
R6k는 H, C1-C4-알킬, C6-C10-아릴; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
R6l은 C1-C4-알킬, C6-C10-아릴; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 COOR10으로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
R7은 COOR7a; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 COOR7a로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
R7a, R7b, R8, R9 및 R10은 H, C1-C4-알킬 또는 C7-C14-아르알킬로부터 선택된다.
특히 바람직한 화학식 I의 특정 화합물은 하기 실시예에 기재된 화합물이다.
화학식 I로 표시된 화합물은 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염으로는 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산, 질산, 황산 또는 인산; 및 유기산, 예를 들어 지방족 모노카르복실산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산; 지방족 히드록시산, 예를 들어 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산; 디카르복실산, 예를 들어 말레산 또는 숙신산; 방향족 카르복실산, 예를 들어 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산, 파라-비페닐 벤조산 또는 트리페닐아세트산; 방향족 히드록시산, 예를 들어 o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시-나프탈렌-2-카르복실산, 파모산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산; 신남산, 예를 들어 3-(2-나프탈레닐)프로펜산, 파라-메톡시 신남산 또는 파라-메틸 신남산; 및 술폰산, 예를 들어 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산의 제약상 허용되는 산 부가염이 포함된다. 이들 염은 공지된 염 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.
또한, 산성 기 (예를 들어, 카르복실 기)를 함유할 수 있는 화학식 I의 화합물은 염기, 특히 제약상 허용되는 염기, 예를 들어 당업계에 잘 알려져 있는 제약상 허용되는 염기와의 염을 형성할 수 있고, 적합한 염으로는 금속 염, 특히 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 또는 칼슘 염; 또는 암모니아 또는 제약상 허용되는 유기 아민 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 에탄올아민, 벤질아민 또는 피리딘과의 염이 포함된다. 이들 염은 공지된 염 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.
입체이성질체는 비대칭 탄소 원자가 존재하는 화합물이다. 이 화합물은 개별적인 광학 활성 이성질체 형태들 또는 이들의 혼합물 (예를 들어, 부분입체이성 질체 혼합물)로서 존재한다. 본 발명은 개별적인 R 및 S 광학 활성 이성질체들 및 이들의 혼합물을 포함한다.
합성
본 발명의 또다른 실시양태는
(i) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키고;
임의의 보호기를 제거하고, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 생성된 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계를 포함하는, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112008072587416-PCT00003
식 중,
R1, R2 및 W는 청구항 1에 정의된 바와 같고;
Z는 H 또는 보호기이고;
X는 이탈기이다.
Figure 112008072587416-PCT00004
식 중, R3 및 R4는 청구항 1에 정의된 바와 같다.
화학식 III의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물을 2,6-디할로퓨린, 예를 들어 2,6-디클로로퓨린과 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 제공함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008072587416-PCT00005
식 중,
R1, Z 및 W는 청구항 1에 정의된 바와 같고;
L은 이탈기 또는 그의 보호된 유도체를 나타낸다.
Figure 112008072587416-PCT00006
식 중,
R1, Z 및 W는 청구항 1에 정의된 바와 같고;
X 및 X2는 할로겐이다.
화학식 VI의 화합물은 통상적인 조건 하에 R2NH2와 반응하여 화학식 III의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 예를 들어, 이하 및 실시예에 기재된 반응 및 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 이러한 반응은, 사용되는 시약 및 물질에 적절하면서 변환의 수행에 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 유기 합성 기술자는, 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환과 부합해야 한다는 점을 이해할 것이다. 이를 위해서는, 합성 단계들의 순서를 변형시키거나 특정 공정 반응식을 또다른 공정 반응식보다 우선적으로 선택하여 원하는 본 발명의 화합물을 수득할 수 있는 판단이 때때로 요구될 것이다.
하기 반응식에 제시된 합성 중간체 및 최종 생성물 상의 각종 치환기는 (필요한 경우, 적합한 보호기와 함께) 완전히 정교화된 (elaborated) 형태로 존재할 수 있거나, 추후에 당업자에게 친숙한 방법에 의해 최종 형태로 정교화될 수 있는 전구체 형태로 존재할 수 있다. 또한, 치환기는 합성 절차 전반에 걸쳐 다양한 단계에서 부가되거나, 합성 절차가 완료된 후에 부가될 수 있다. 수많은 경우에서, 한 중간체를 또다른 중간체로 변형시키거나, 화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물로 변형시키기 위해, 통상적으로 이용되는 관능기 조작이 이용될 수 있다. 이러한 조작의 예는, 에스테르 또는 케톤에서 알콜로의 전환; 에스테르에서 케톤으로의 전환; 에스테르, 산 및 아미드의 상호 전환; 알콜 및 아민의 알킬화, 아실화 및 술포닐화 등이다. 또한, 치환기는 통상적인 반응, 예를 들어 알킬화, 아실화, 할로겐화 또는 산화에 의해 부가될 수 있다. 이러한 조작은 당업계에 잘 알려져 있고, 수많은 참고자료에는 이러한 조작을 위한 절차 및 방법이 요약되어 있다. 수많은 관능기 조작을 위한 유기 합성 및 유기 합성 분야에서 통상적으로 이용되는 여타 변환에 대한 주요 문헌에 대한 언급 및 예를 제공하는 특정 참고자료로는 문헌 [March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001)]; [Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989)]; [Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995)]; 및 [Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)]이 있다. 또한, 당해 분야에서 임의 합성 경로의 계획시에 또다른 주요 고려사항은, 본 발명에 기재된 화합물 중에 존재하는 반응성 관능기의 보호에 사용되는 보호기를 현명하게 선택하는 것임을 알 것이다. 동일한 분자 내에 있는 다수의 보호기들은, 동일한 분자 내에 존재하는 다른 보호기의 제거 없이 각 보호기가 제거될 수 있거나, 원하는 결과에 따라 여러 보호기가 동일한 반응 단계에 의해 제거될 수 있도록 선택될 수 있다. 훈련된 전문가를 위한 수많은 별법이 기재되어 있는 권위있는 설명서는 문헌 [Protective Groups In Organic Synthesis, Greene and Wuts, Eds., Wiley and Sons (1999)]이다.
일반적으로, 본 특허 출원의 범주 내에 포함되는 화합물은 하기 반응식 1 내지 5 및 실시예에 기재된 경로에 의해 합성될 수 있다.
반응식 1에서, 예를 들어 6-위치에서 염소 원자를 선택적으로 및 순차적으로 이탈시켜 중간체 2를 제공하는 2개의 순차적인 친핵성 방향족 치환 반응을 통해 화학식 I의 화합물이 제조될 수 있다. 이어서, 2-위치에서 적절한 아민으로 친핵성 치환을 수행함으로써 화학식 I의 화합물이 제공된다. 이들 반응은 반응물 아민 이외에도 염기의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다. 보호기가 존재하는 경우, 보호기의 성질에 따라 탈보호 단계가 필요하거나 필요하지 않을 수 있다.
Figure 112008072587416-PCT00007
예를 들어, 반응식 2에서, 중간체 3 또는 중간체 AD (실시예에서 언급됨)는 실시예에 개략된 절차에 따라 합성되고, 실시예에 기재된 마이크로웨이브 또는 통상적인 가열을 통해 아민과 반응하여 화합물 4를 생성할 수 있다.
Figure 112008072587416-PCT00008
또한, 반응식 3에서, 니트로 치환기를 갖는 화합물, 예를 들어 중간체 5 또는 중간체 AC (실시예에서 언급됨)는 실시예에 개략된 절차에 따라 합성되고, 반응식 2의 절차와 유사하게 아민과 반응하여 화합물 6을 제공할 수 있다.
Figure 112008072587416-PCT00009
반응식 4에서, 아미드 치환기를 갖는 화합물은 반응식 2 및 3에 기재된 것과 유사한 방식으로 생성된다. 예를 들어, 중간체 7 (WO 96/02553 및 문헌 [J Med Chem, Vol. 33, No. 7, pp. 1919-1924 (1990)]에 개략된 절차에 따라 제조됨)은 마 이크로웨이브 가열 조건 하에 아민과 반응하여 화합물 8을 제공할 수 있다.
Figure 112008072587416-PCT00010
또한, 헤테로시클릭 기를 갖는 퓨린 유도체 화합물은 반응식 1 내지 4 및 실시예에 개략된 절차와 유사한 방식으로 생성될 수 있다. 반응식 5에서, R1이 치환 테트라졸 또는 치환 이속사졸, 예를 들어 에틸 치환 테트라졸 또는 에틸 치환 이속사졸인 중간체 9는 WO 99/38877 및 WO 98/28319에 개략된 절차에 따라 생성될 수 있다. 이후, 중간체 9는 아민과 반응하여 화합물 10을 제공할 수 있다.
Figure 112008072587416-PCT00011
유리 형태의 화학식 I의 화합물은 통상적인 방식으로 염 형태로 전환될 수 있고, 역으로도 가능하다. 유리 형태 또는 염 형태의 화합물은 수화물 형태, 또는 결정화에 사용되는 용매를 함유하는 용매화물의 형태로 얻어질 수 있다. 화학식 I의 화합물은 반응 혼합물로부터 회수되어 통상적인 방식으로 정제될 수 있다. 입체이성질체와 같은 이성질체는 통상적인 방식으로, 예를 들어 분별 결정화, 또는 상응하게 비대칭으로 치환된 (예를 들어, 광학 활성인) 출발 물질로부터 비대칭 합성에 의해 얻어질 수 있다.
약리학적 활성
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 약제로서 유용하다. 특히, 이들은 아데노신 A2A 수용체를 활성화시킨다 (즉, 이들은 A2A 수용체 효능제로서 작용함). A2A 효능제로서의 이들의 특성은 문헌 [Murphree et al., Mol Pharmacol, Vol. 61, pp. 455-462 (2002)]에 기재된 방법에 의해 입증될 수 있다.
하기 실시예의 화합물은 상기 분석에서 5.0 μM 미만의 Ki 값을 갖는다. 예를 들어, 실시예 2, 7, 9, 11, 13, 22, 24, 65, 77, 108 및 122의 화합물은 각각, 0.61, 0.19, 0.16, 0.012, 0.054, 0.0005, 0.059, 0.002, 0.006, 0.005 및 0.004 μM의 Ki 값을 갖는다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물 (이하, "본 발명의 작용물질"로도 지칭됨)은 아데노신 A2A 수용체의 활성화와 관련하여, 아데노신 A2A 수용체의 활성화에 반응하는 증상, 특히 염증성 또는 알레르기성 증상의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 대증적 또는 예방적 치료일 수 있다.
따라서, 본 발명의 작용물질은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용 하고, 이러한 치료에 의해 예를 들어, 조직 손상, 기도 염증, 기관지 과민반응, 리모델링 또는 질환 진행이 감소된다. 본 발명이 적용될 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 증상으로는 급성 폐 손상 (ALI), 성인/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 예를 들어 만성 기관지염 또는 그와 관련된 호흡곤란, 폐기종, 및 또다른 약물 요법, 특히 또다른 흡입 약물 요법으로 인한 기도 과민반응 악화가 포함된다. 본 발명은 또한, 예를 들어 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 기관지염의 치료에 적용될 수 있다. 본 발명이 적용될 수 있는 또다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 기관지확장증, 및 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면폐, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 담배 중독증 및 면폐증을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 진폐증 (만성 또는 급성의 기도 폐쇄가 종종 수반되며, 반복되는 먼지 흡입에 의해 발생하는 염증성 (통상적으로는 직업성) 폐 질환)이 포함된다.
본 발명이 적용될 수 있는 또다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식, 경증 천식, 중등증 (moderate) 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동-유발성 천식, 직업성 천식, 및 박테리아 감염에 따라 유발된 천식을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 천식이 포함된다. 또한, 천식의 치료에는, 천명 (wheezing) 증상을 나타내며 "천명성 유아" (주요 의학적 관심사로서 확립된 환자 범주이며, 시작 또는 초기 단계의 천식 환자로서 현재 종종 확인됨)로 진단되었거나 진단될 수 있는 (예를 들어, 4세 또는 5세 미만의) 대상체의 치료도 포함되는 것으로 이해해야 한다. (편의상, 상기 특정 천식성 증상을 "천명성-유아 증후군"으로 지칭한다.)
천식 치료에서의 예방적 효능은 증후성 발작, 예를 들어 급성 천식 또는 기관지수축 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐 기능 개선, 또는 기도 과민반응 개선에 의해 입증될 것이다. 또한, 이는 다른 대증적 치료제, 즉 증후성 발작이 발생한 경우에 이를 억제하거나 중지시키기 위한 치료제 (예를 들어, 소염제 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지 확장제)의 필요성이 감소된다는 점에 의해 입증될 수 있다. 특히, 천식에서의 예방적 이점은 "아침 악화 (morning dipping)"의 경향이 있는 대상체에서 명백하게 나타날 수 있다. "아침 악화"는, 상당한 비율의 천식 환자에서 통상적이며, 예를 들어 오전 약 4 내지 6시 사이 (즉, 통상적으로 임의의 대증적 천식 치료제가 앞서 투여된 시점으로부터 상당히 멀어진 시간)에서의 천식 발작을 특징으로 하는 확인된 천식성 증후군이다.
또한, 본 발명의 작용물질은 소염 활성, 특히 호산구 활성화의 억제와 관련하여, 호산구 관련 장애, 예를 들어 호산구증가증, 특히 (예를 들어, 폐 조직의 병리적인 호산구 침윤을 수반하는) 기도의 호산구 관련 장애 (기도 및/또는 폐에 영향을 미치는 호산구 과다증가증 포함), 및 예를 들어, 뢰플러 증후군 (Loeffler's syndrome)을 초래하거나 이를 수반하는 호산구-관련 기도 장애, 호산구성 폐렴, 기생동물 (특히, 후생동물) 감염 (열대성 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (척-스트라우스 증후군 (Churg-Strauss syndrome) 포함), 호산구성 육아종, 및 약물 반응으로 인한, 기도에 영향을 미치는 호산구 관련 장애의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 작용물질은 피부의 염증성 또는 알레르기성 증상, 예를 들어 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진상 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 및 피부의 여타 염증성 또는 알레르기성 증상의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 작용물질은 그밖의 질환 또는 증상, 특히 염증성 성분을 갖는 질환 또는 증상의 치료, 예를 들어 안구의 질환 및 증상, 예를 들어 결막염, 건성 각결막염 및 춘계 결막염, 코에 영향을 미치는 질환, 자가면역 반응이 관여하거나 자가면역성 성분 또는 병인을 갖는 염증성 질환 (자가면역성 혈액 장애, 예를 들어 용혈성 빈혈증, 무형성 (aplastic) 빈혈, 순적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증 포함), 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 연골염, 피부경화증, 베게너 육아종증 (Wegener granulomatosis), 피부근육염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군 (Steven-Johnson syndrome), 특발성 스프루 (sprue), 자가면역성 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론 질환 (Crohn's disease)), 내분비성 안구병증, 그레이브 질환 (Grave's disease), 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담도성 경화증, (전부 및 후부) 포도막염, 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 및 (신성 증후군이 수반되거나 수반되지 않는) 사구체신염 (예를 들어, 특발성 신성 증후군 또는 미소변화 신장병증 포함)의 치료에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 작용물질은 낭성 섬유증, 폐 고혈압, 폐 섬유증, 염증성 장 증후군, 창상 (치유), 당뇨병성 신장병증 (WO 05/107463에 기재되어 있음), 이식 조직에서의 염증 (감소) (US 2005/182018에 기재되어 있음), 병원성 유기체에 의해 유발된 염증성 질환 (WO 03/086408에 기재되어 있음) 및 심혈관 증상 (WO 03/029264에 기재되어 있음)의 치료에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 작용물질은 관상동맥 협착의 중증도의 평가를 위해 사용될 수 있고 (WO 00/078774에 기재되어 있음), 방사성 조영제와 함께 관상동맥 활성의 조영시에 유용할 수 있고, 혈관성형술을 동반하는 보조 요법에서 유용할 수 있다 (WO 00/78779에 기재되어 있음).
또한, 본 발명의 작용물질은 기관 허혈 및 재관류 손상의 예방을 위한 프로테아제 억제제와의 조합에 유용하고 (WO 05/003150에 기재되어 있음), 혈소판 응집의 치료를 위한 인테그린 길항제와의 조합에 유용하다 (WO 03/090733에 기재되어 있음).
또한, 본 발명의 작용물질은 기관지 상피 세포에서의 창상 치유의 촉진에 유용하다 (문헌 [AJP-Lung 290: 849-855]에 기재되어 있음).
본 발명의 작용물질로 치료될 수 있는 또다른 질환 또는 증상에는 당뇨병, 예를 들어 I형 당뇨병 (연소성 당뇨병) 및 II형 당뇨병, 설사 질환, 허혈/재관류 손상, 망막병증, 예를 들어 당뇨병성 망막병증 또는 고압 산소-유도 망막병증, 및 상승된 안압 또는 안방수 분비를 특징으로 하는 증상, 예를 들어 녹내장, 허혈성 조직/재관류 기관 손상, 욕창이 포함되고, 본 발명의 작용물질은 수면 촉진제, 탈 수초성 질환 (예를 들어, 다발성 경화증) 치료제 및 예를 들어, 뇌 출혈성 손상 및 척수 허혈-재관류 손상을 위한 신경보호제로서 사용될 수 있다.
염증성 증상, 예를 들어 염증성 기도 질환의 억제에 있어서 본 발명의 작용물질의 효과는 기도 염증 또는 여타 염증성 증상의 동물 모델 (예를 들어, 마우스 또는 래트 모델)에서, 예를 들어 문헌 [Szarka et al., J Immunol Methods, Vol. 202, pp. 49-57 (1997)]; [Renzi et al., Am Rev Respir Dis, Vol. 148, pp. 932-939 (1993)]; [Tsuyuki et al., J Clin Invest, Vol. 96, pp. 2924-2931 (1995)]; [Cernadas et al, Am J Respir Cell Mol Biol, Vol. 20, pp. 1-8 (1999)]; 및 [Fozard et al., Er J Pharmacol, Vol. 438, pp. 183-188 (2002)]에 기재된 바와 같이 입증될 수 있다..
또한, 본 발명의 작용물질은, 특히 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환 (예를 들어, 상기 언급된 질환)의 치료시, 또다른 약물, 예를 들어 소염성, 기관지 확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물과 함께 사용되는 공동 치료제로서, 예를 들어 상기 약물의 치료적 활성의 강화제, 또는 상기 약물의 필요 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 본 발명의 작용물질은 또다른 약물과 함께 고정 제약 조성물의 형태로 혼합될 수 있거나, 또는 또다른 약물과 개별적으로, 동시에 또는 그 전후에 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 기재된 본 발명의 작용물질과 소염성, 기관지 확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물의 조합을 포함하고, 상기 본 발명의 작용물질 및 상기 약물은 동일하거나 상이한 제약 조성물 중에 존재한다.
적합한 소염성 약물로는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예를 들어 부데소니드 (budesonide), 베타클라메타손 (beclamethasone) 디프로피오네이트, 플루티카손 (fluticasone) 프로피오네이트, 시클레소니드 (cyclesonide) 또는 모메타손 (mometasone) 푸로에이트; 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 것들), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 및 WO 04/66920에 기재된 스테로이드; 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예를 들어 DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 및 WO 04/26248에 기재된 것들; LTD4 길항제, 예를 들어 몬텔루카스트 (montelukast) 및 자피르루카스트 (zafirlukast); PDE4 억제제, 예를 들어 실로밀라스트 (cilomilast) (아리플로 (Ariflo, 등록상표), 글락소스미스클라인 (GlaxoSmithKline)), 로플루밀라스트 (Roflumilast) (Byk 굴덴 (Byk Gulden)), V-11294A (나프 (Napp)), BAY19-8004 (바이엘 (Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플러 (Schering-Plough)), 아로필린 (Arofylline) (알미랄 프로데스파르마 (Almirall Prodesfarma)), PD189659/PD168787 (파크-데이비스 (Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카 (Asta Medica)), CDC-801 (셀진 (Celgene)), SelCID (상표명) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (버날리스 (Vernalis)), T-440 (다나베 (Tanabe)), KW-4490 (교와 하꼬 고교 (Kyowa Hakko Kogyo)), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 기재된 것들; 아데노신 A2B 수용체 길항제, 예를 들어 WO 02/42298에 기재된 것들; 및 베타 (β)-2-아드레날린 수용체 효능제, 예를 들어 알부테롤 (albuterol) (살부타몰 (salbutamol)), 메타프로테레놀 (metaproterenol), 테르부탈린 (terbutaline), 살메테롤 (salmeterol), 페노테롤 (fenoterol), 프로카테롤 (procaterol), 및 특히 포르모테롤 (formoterol), 카르모테롤 (carmoterol) 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 WO 00/75114 (이 문헌은 이 거명을 통해 본원에 포함됨)의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 또는 염 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 이 문헌의 실시예의 화합물, 특히 화학식
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의 화합물 (인다카테롤 (indacaterol)에 상응함) 및 그의 제약상 허용되는 염, WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 또는 염 또는 용매화물 형태), 및 EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/93219, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108765, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140, WO 05/07908, US 2005/5159448, US 2005/171147, WO 05/077361, WO 05/084640, WO 05/089760, WO 05/090287, WO 05/090288, WO 05/092860, WO 05/092887, US 2005/182091, US 2005/209227, US 2005/215542, US 2005/215590, EP 1574501, US 05/256115, WO 05/102350 및 US 05/277632의 화합물들이 포함된다.
적합한 기관지 확장성 약물로는 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로퓸 (ipratropium) 브로마이드, 옥시트로퓸 (oxitropium) 브로마이드, 티오트로피움 (tiotropium) 염, CHF 4226 (키에시 (Chiesi)), 글리코피롤레이트, 및 EP 424021, US 3,714,357, US 5,171,744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 및 WO 04/05285에 기재된 것들이 포함된다.
적합한 이중 소염성 및 기관지 확장성 약물로는 이중 β-2 아드레날린 수용체 효능제/무스카린성 길항제, 예를 들어 US 2004/0167167, US 2004/0242622, US 2005/182092, WO 04/74246 WO 04/74812, WO 04/089892 및 US 05/256114에 개시된 것들이 포함된다.
적합한 항히스타민성 약물로는 세티리진 (cetirizine) 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 (clemastine) 푸마레이트, 프로메타진 (promethazine), 로라티딘 (loratidine), 데슬로라티딘 (desloratidine), 디펜히드라민 및 펙소페나딘 (fexofenadine) 히드로클로라이드, 액티바스틴 (activastine), 아스테미졸 (astemizole), 아젤라스틴 (azelastine), 에바스틴 (ebastine), 에피나스틴 (epinastine), 미졸라스틴 (mizolastine) 및 테페나딘 (tefenadine), 및 JP 2004107299, WO 03/099807 및 WO 04/026841에 기재된 것들이 포함된다.
본 발명의 작용물질과 소염성 약물의 여타 유용한 조합은 케모카인 수용체, 예를 들어 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR-10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5의 길항제, 특히 CCR-5 길항제, 예를 들어 쉐링-플러 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D; 다께다 길항제, 예를 들어 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770); 및 US 6,166,037 (특히, 청구항 18 및 19), WO 00/66558 (특히, 청구항 8), WO 00/66559 (특히, 청구항 9), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합이다.
상기 기재에 따라, 본 발명은 또한, 아데노신 A2A 수용체 활성화에 반응하는 증상, 예를 들어 염증성 또는 알레르기성 증상, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료가 필요한 대상체, 특히 인간 대상체에게 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 아데노신 A2A 수용체 활성화에 반응하는 증상, 예를 들어 염증성 또는 알레르기성 증상, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 아데 노신 A2A 수용체 활성화에 반응하는 증상, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료용 의약의 제조에서 사용되는, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 작용물질은 임의의 적절한 경로에 의해, 예를 들어 (예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로) 경구 투여되거나; 비경구 투여 (예를 들어, 정맥내 투여)되거나; (예를 들어, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 치료시) 흡입 투여되거나; (예를 들어, 알레르기성 비염 치료시) 비내 투여되거나; (예를 들어, 아토피성 피부염 치료시) 피부로 국소 투여되거나; 또는 (예를 들어, 염증성 장 질환 치료시) 직장내 투여될 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 또한, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을, 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 공동 치료제, 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 소염성, 기관지 확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은, 통상적인 희석제 또는 부형제를 사용하고 생약 분야에 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 따라서, 경구 투여형에는 정제 및 캡슐이 포함될 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예를 들어 패치의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 여타 분무형 (atomizable) 제제 또는 건조 분말 제제를 구성할 수 있다.
상기 조성물이 에어로졸 제제를 구성하는 경우, 이는 바람직하게는, 예를 들어 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 추진제 (propellant), 예를 들어 HFA134a 또는 HFA227, 또는 이들의 혼합물을 함유하고, 당업계에 공지된 1종 이상의 공용매, 예를 들어 에탄올 (20 중량％ 이하); 및/또는 1종 이상의 계면활성제, 예를 들어 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트; 및/또는 1종 이상의 벌크화제, 예를 들어 락토스를 함유할 수 있다. 상기 조성물이 건조 분말 제제를 구성하는 경우, 이는 바람직하게는, 예를 들어 10 ㎛ 이하의 입경을 갖는 화학식 I의 화합물을, 임의로 원하는 입도 분포를 갖는 희석제 또는 담체 (예를 들어, 락토스) 및 수분으로 인한 제품 성능 악화로부터의 보호를 돕는 화합물, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트와 함께 함유한다. 상기 조성물이 연무형 (nebulized) 제제를 구성하는 경우, 이는 바람직하게는, 예를 들어 물, 공용매 (예를 들어, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜) 및 안정화제 (계면활성제일 수 있음)를 함유하는 비히클 중에 용해되거나 현탁된 화학식 I의 화합물을 함유한다.
본 발명은
a) 흡입가능한 형태 (예를 들어, 에어로졸 또는 여타 분무형 조성물 또는 흡입가능한 미립자 형태, 예를 들어 마이크로화된 형태)의 화학식 I의 화합물;
b) 흡입가능한 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하는 흡입가능한 의약;
c) 흡입가능한 형태의 화학식 I의 화합물을 흡입 장치와 함께 포함하는 의약품; 및
d) 흡입가능한 형태의 화학식 I의 화합물을 함유하는 흡입 장치
를 포함한다.
물론, 본 발명을 실시하는 데 사용되는 화학식 I의 화합물의 투여량은, 예를 들어 치료할 특정 증상, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입 투여에 적합한 1일 투여량은 0.005 내지 10 mg 정도이고, 경구 투여에 적합한 1일 용량은 0.05 내지 100 mg 정도이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1-128
하기 화학식 Ia의 화합물은 하기 표 1에 기재된 바와 같다. 이들 화합물의 제조 방법은 이하에 기재되어 있다. 또한, 표 1은 질량 스펙트럼 데이타 MH+ (ESI+)를 제공한다.
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중간체의 제조
사용된 약어는 다음과 같다.
1,1'-카르보닐디이미다졸 CDI
디클로로메탄 DCM
디에틸 아조디카르복실레이트 DEAD
디이소프로필에틸아민 DIPEA
디메틸포름아미드 DMF
디메틸 술폭시드 DMSO
1-에틸-3-(3'-디메틸-아미노프로필)카르보디이미드 EDCI
에틸 아세테이트 EtOAc
에탄올 EtOH
고성능 액체 크로마토그래피 HPLC
염산 HCl
메탄올 MeOH
마그네슘 술페이트 MgSO4
실온 RT
수산화나트륨 NaOH
테트라히드로푸란 THF
트리플루오로아세트산 TFA
하기 화학식 A의 중간체는 하기 표 2에 기재된 바와 같고, 이들의 제조 방법은 이하에 기재되어 있다.
Figure 112008072587416-PCT00033
Figure 112008072587416-PCT00034
Figure 112008072587416-PCT00035
Figure 112008072587416-PCT00036
중간체 AA (2R,3R,4S,5R)-2-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올
문헌 [Preparation of Aminopurine-β-D-Ribofuranuronamide derivatives as Antiinflammatories, Ayres et al., Glaxo Group Limited, UK, PCT Int. Appl., WO 96/02553, 49 pages (1996)]의 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 AB (2R,3R,4S,5R)-2-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올
문헌 [Preparation of 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol Nucleosides as Antiinflammatory Agents and Agonists Against Adenosine Receptors, Cox et al., Glaxo Group Ltd., UK, PCT Int. Appl. WO 98/28319 A1, 118 pages (1998)]의 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 AC 아세트산 (2R,3R,4R,5R)-4-아세톡시-2-아세톡시메틸-5-(2-니트로-6-페네틸아미노-퓨린-9-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르
단계 AC1: 아세트산 (2R,3R,4R,5R)-4-아세톡시-5-아세톡시메틸-2-(6-클로로-2-니트로-퓨린-9-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르
문헌 [Synthesis and Properties of 2-Nitrosoadenosine, Wanner, Koomen and Gerrit-Jan, Laboratory of Organic Chemistry, Institute of Molecular Chemistry, University of Amsterdam, Amsterdam, Neth., J Chem Soc, Perkin Transactions 1 (16), pp. 1908-1915 (2001)]의 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
단계 AC2: 아세트산 (2R,3R,4R,5R)-4-아세톡시-2-아세톡시메틸-5-(2-니트로-6-페네틸아미노-퓨린-9-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르
THF (10 mL) 중 아세트산 (2R,3R,4R,5R)-4-아세톡시-5-아세톡시메틸-2-(6-클로로-2-니트로-퓨린-9-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르 (단계 AC1) (0.3 g, 0.635 mmol), DIPEA (0.101 g, 0.786 mmol)의 냉각된 (0℃) 교반 용액에 페네틸아민 (0.087 g, 0.720 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 계속 교반하면서 실온으로 가온하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 유기성 부분을 1 M HCl로 세척한 후, 진공 하에 농축시켜 오일을 얻었다. 이를 실리카 상에서 크로마토그래피 (DCM:MeOH (99.25:0.75)로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
중간체 AD (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 에틸아미드
문헌 [2-(Arylalkylamino)adenosin-5'-Uronamides: A New Class of Highly Selective Adenosine A2 Receptor Ligands, Hutchison et al., Pharm Div, Ciba-Geigy Corp., Summit, NJ, USA, J Med Chem, Vol. 33 No. 7, pp. 1919-1924 (1990)]의 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 AE (2R,3R,4S,5S)-2-[6-((S)-1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-2-클로로-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올
단계 AE1: 아세트산 (2R,3R,4R,5S)-4-아세톡시-2-[6-((S)-1-벤질-2-히드록시-에틸 아미노)-2-클로로-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르 히드로클로라이드
DCE (5 mL) 중 아세트산 (2R,3R,4R,5S)-4-아세톡시-2-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르 (WO 99/38877) (1 g, 2.13 mmol), (S)-2-아미노-3-페닐-프로판-1-올 (0.321 g, 2.13 mmol) 및 DIPEA (0.275 g, 2.13 mmol)를 포함하는 혼합물을 밤새 아르곤의 불활성 분위기 하에 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 1 M HCl을 첨가하고, 유기성 부분을 분리하고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (MH+ 585.1)
단계 AE2: (2R,3R,4R,5S)-2-[6-((S)-1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-2-클로로-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올
MeOH/클로로포름 (4 mL, 3:1 MeOH/클로로포름) 중 아세트산 (2R,3R,4R,5S)-4-아세톡시-2-[6-((S)-1-벤질-2-히드록시-에틸 아미노)-2-클로로-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르 히드로클로라이드 (단계 AC1) (1.194 g, 2.02 mmol)의 용액을 포화 탄산칼륨 용액 (10 mL)으로 처리하였다. 이를 밤새 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM/물로 희석시키고, 유기성 부분을 분리하였다. 유기성 부분을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 얻었다. (MH+ 501)
중간체 AF 내지 AH
중간체 AE의 경우와 유사한 방식으로 다음 중간체들을 제조하되, (S)-2-아미노-3-페닐-프로판-1-올을 적절한 아민으로 대체하였다.
· (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (중간체 AF);
· (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (중간체 AG); 및
· (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (중간체 AH).
중간체 AI (2R,3R,4S,5R)-2-[6-((S)-1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-2-클로로-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올
단계 AI1: 아세트산 (2R,3R,4R,5R)-4-아세톡시-2-[6-((S)-1-벤질-2-히드록시-에틸 아미노)-2-클로로-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르
아세트산 (2R,3R,4R,5S)-4-아세톡시-2-[6-((S)-1-벤질-2-히드록시-에틸 아미노)-2-클로로-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르 히드로클로라이드 (단계 AE1)의 경우와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하되, 아세트산 (2R,3R,4R,5S)-4-아세톡시-2-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르 (WO 99/38877)를 아세트산 (2R,3R,4R,5R)-4-아세톡시-2-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르 (WO 98/28319)로 대체하였다.
단계 AI2: (2R,3R,4S,5R)-2-[6-((S)-1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-2-클로로-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올
아세트산 (2R,3R,4R,5R)-4-아세톡시-2-[6-((S)-1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-2-클로로-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르 (단계 AI1)로부터 출발하여, (2R,3R,4S,5S)-2-[6-((S)-1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-2-클로로-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올의 경우와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 AJ 내지 AP
중간체 AI의 경우와 유사한 방식으로 다음 중간체들을 제조하되, (S)-2-아미노-3-페닐-프로판-1-올을 적절한 아민으로 대체하였다.
· (2R,3R,4S,5R)-2-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (중간체 AJ);
· (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (중간체 AK);
· (2R,3R,4S,5R)-2-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (중간체 AL);
· (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (중간체 AM);
· (2R,3R,4S,5R)-2-{2-클로로-6-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (중간체 AN);
· (2R,3R,4S,5R)-2-{2-클로로-6-[(9H-플루오렌-9-일메틸)-아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (중간체 AO); 및
· 4-(2-{2-클로로-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-6-일아미노}-에틸)-벤젠술폰아미드 (중간체 AP).
중간체 AQ 내지 AR
중간체 AE의 경우와 유사한 방식으로 다음 화합물들을 제조하되, (S)-2-아미노-3-페닐-프로판-1-올을 적절한 아민으로 대체하였다.
· (2R,3R,4S,5S)-2-{2-클로로-6-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-퓨린-9-일}-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (중간체 AQ); 및
· (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (중간체 AR).
표 1에 열거된 최종 화합물 중 일부의 합성에서 다음 중간체들을 사용하였다.
중간체 BA 4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘
4-(4-플루오로-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 클로라이드 (20 g, 93.7 mmol)를 아르곤의 불활성 분위기 하에 무수 MeOH (200 mL)에 용해시켰다. 이후, 용액을 탄소상 10％ 팔라듐 (1 g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 밤새 수소 분위기 하에 두었다. 이후, 혼합물을 셀라이트 (celite, 상표명) 필터를 통해 여과하고, 촉매를 MeOH로 세척하였다. 여액 및 세척액을 증발 건조시키고, 생성된 잔류물을 2 M NaOH와 디에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수성 부분을 추가 두 분량의 에테르로 추출하였다. 유기성 부분을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
중간체 BB 이미다졸-1-카르복실산 (3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-아미드
DCM (100 mL) 중 CDI (1.1 g, 6.77 mmol)의 교반 용액에 3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일아민 (WO 99/65895; EP 21973) (1 g, 5.64 mmol, DCM 50 mL 중)을 30분에 걸쳐 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 15분간 실온에서 교반하여 표제 화합물을 DCM 중의 10 mg/mL 용액으로서 얻었다. 이 화합물을 후속의 반응에서 용액 상태로 사용하였다. 이 용액은 이미다졸-우레아 중간체 BB를 다양한 양의 상응하는 이소시아네이트 및 이미다졸 (반응 조건 하에 이미다졸의 가역적 가열 제거로부터 생성됨)과 함께 포함한다. 이미다졸-우레아 중간체 및 이소시아네이트 중간체는 우레아로의 전구체로서 동등하게 적합하기 때문에, 상기 용액을 후속 단계에서 사용하였다.
중간체 BC 4-[(이미다졸-1-카르보닐)-아미노]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산 에틸 에스테르
단계 BC1: 4-카르바모일-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산 에틸 에스테르
DMSO (7 mL) 중 6-클로로-니코틴산 에틸 에스테르 (1.86 g, 10.0 mmol), 피페리딘-4-카르복스아미드 (1.54 g, 12.0 mmol) 및 DIPEA (2.1 mL, 12 mmol)를 포함하는 교반 현탁액을 2시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 이후, MeOH (8 mL)를 첨가함에 따라 반응 혼합물이 냉각되었고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후에 에테르로 세척하고, 진공 (45 ℃) 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
단계 BC2: 4-아미노-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산 에틸 에스테르
아세토니트릴 (13 mL) 중 4-카르바모일-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산 에틸 에스테르 (2.04 g, 7.36 mmol) 및 비스(트리플루오로아세톡시) 요오도벤젠 (3.80 g, 8.83 mmol)을 포함하는 용액을 물 (5 mL)로 처리하고, 30시간 동안 65 ℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에 부분적으로 제거하고, 생성된 용액을 12 M HCl에 의해 pH 1로 산성화시켰다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기성 부분을 폐기하였다. 수성 부분을 2 M 탄산칼륨 용액에 의해 pH 8 내지 9로 염기성화시킨 다음, EtOAc로 추출한 후에 DCM으로 추출하였다. 합한 유기성 부분을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 에테르 및 이어서 에테르/EtOAc (1:1, 5 × 0.7 mL) 중에서 분쇄시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 생성물을 회백색 고체로서 얻었다.
단계 BC3: 4-[(이미다졸-1-카르보닐)-아미노]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산 에틸 에스테르
DCM (4.14 mL) 중 4-아미노-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산 에틸 에스테르 (0.103 g, 0.414 mmol) 및 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.828 mmol)의 용액에 CDI (0.073 g, 0.455 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하여 표제 화합물을 DCM 중의 0.1 M 용액으로서 얻었다. 상기 화합물을 후속의 반응에서 용액 상태로 사용하였다. 이 용액은 이미다졸-우레아 중간체 BC를 다양한 양의 상응하는 이소시아네이트 및 이미다졸 (반응 조건 하에 이미다졸의 가역적 가열 제거로부터 생성됨)과 함께 포함한다. 이미다졸-우레아 중간체 및 이소시아네이트 중간체는 우레아로의 전구체로서 동등하게 적합하기 때문에, 상기 용액을 후속 단계에서 사용하였다.
중간체 BD 1,3-디(R)-피롤리딘-3-일-우레아
단계 BD1: 1,3-비스-((R)-1-벤질-피롤리딘-3-일)-우레아
DCM (10 mL) 중 (R)-1-벤질-피롤리딘-3-일아민 (5.0 g, 28.4 mmol)을 포함하는 용액을 CDI (2.3 g, 14.2 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 이 부분을 물로 세척한 후에 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 옅은 오렌지색의 고체로서 얻었다. MS [ESI+]: m/z: 379.2 (MH+).
단계 BD2: 1,3-디(R)-피롤리딘-3-일-우레아
EtOH (80 mL) 중 1,3-비스-((R)-1-벤질-피롤리딘-3-일)-우레아 (5.34 g, 14.1 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐 히드록시드 (1.07 g)를 아르곤의 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 2일간 수소 분위기 하에 둔 후, 혼합물을 여과하고, 촉매를 EtOH로 세척하였다. 유기성 부분을 합하고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. MS [ESI+]: m/z: 199.1 (MH+).
중간체 BE 4-피롤리딘-3-일-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르
국제 특허 출원 WO 2002/0445652에 기재된 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다.
중간체 BF ((3R,4R)-4-벤질-피롤리딘-3-일)-메탄올 히드로클로라이드
디옥산 (1 mL) 중 (3R,4R)-3-벤질-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.2 g, 0.69 mmol)를 포함하는 용액을 4 M HCl-디옥산 (3.44 mL, 13.7 mmol)으로 처리하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI+) m/z: 192.1 (MH+).
중간체 BG (3-메틸아미노-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
문헌 [The Selective Reaction of Primary Carbonyl Imidazole Containing Compounds: Selective Amide and Carbamate Synthesis. Rannard and Davis, Org Lett, Vol. 2, No. 14, pp. 2117-2120 (2000)]의 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 BH 4-벤질-1-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-피페리딘
단계 BH1: (R)-2-(4-벤질-피페리딘-1-카르보닐)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
DCM (100 mL) 중 Z-D-프롤린 (10.0 g, 40.1 mmol), 4-벤질피페리딘 (7.0 g, 40.1 mmol), 히드록시벤즈트리아졸 (5.96 g, 44 mmol) 및 EDCI (8.46 g, 44 mmol)의 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (200 mL)에 용해시켰다. EtOAc 용액을 1 N HCl, 1 M 탄산나트륨, 물 및 염수로 세척한 후에 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 얻었다. MS [ESI+]: m/z: 407 (MH+).
단계 BH2: (4-벤질-피페리딘-1-일)-(R)-피롤리딘-2-일-메탄온
MeOH (130 mL) 중 (R)-2-(4-벤질-피페리딘-1-카르보닐)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (6.62 g, 16.3 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐 히드록시드 (0.5 g)를 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 수소 분위기 하에 두었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 얻었다. MS [ESI+]: m/z: 273 (MH+).
단계 BH3: 4-벤질-1-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-피페리딘
실온에서 (4-벤질-피페리딘-1-일)-(R)-피롤리딘-2-일-메탄온 (4.25 g, 15.6 mmol)을 THF (30 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.89 g, 23.5 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시킨 후, 냉각시키고, 얼음에 부었다. 수성 수산화나트륨을 사용하여 용액의 pH를 10으로 조정하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기성 부분을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 얻었다. MS [ESI+]: m/z: 259 (MH+).
중간체 BI ((2S,4R)-4-tert-부톡시-피롤리딘-2-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
단계 BI1: (2S,4R)-4-tert-부톡시-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
THF (210 mL) 중 (2S,4R)-4-tert-부톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르 (23.5 g, 72.4 mmol) 및 트리에틸아민 (10.1 mL, 72.4 mmol)을 포함하는 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 10분에 걸쳐 에틸 클로로포르메이트 (7.04 mL, 72.4 mmol)로 처리하였다. 40분 후, 생성된 백색 고체를 여과하고, THF로 세척하였다. 여액을 0 ℃로 냉각시키고, 나트륨 보로하이드라이드 (9.04 g, 231.7 mmol)를 첨가하였다. 이후, MeOH (50 mL)를 45분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 15분간 실온에서 교반한 후에 1 M HCl (520 mL)로 처리하였다. 이를 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 조질의 물질을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc (7:3)로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
단계 BI2: (2S,4R)-4-tert-부톡시-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
THF (260 mL) 중 (2S,4R)-4-tert-부톡시-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (19.2 g, 62.5 mmol), 프탈이미드 (9.2 g, 62.5 mmol) 및 트리페닐포스핀 (6.7 g, 62.5 mmol)을 포함하는 냉각 현탁액에 DEAD (3.7 mL, 62.46 mmol)를 조심스럽게 적가 처리하였다. 이를 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 추가 분량의 프탈이미드 (0.92 g, 6.2 mmol), 트리페닐포스핀 (0.67 g, 6.2 mmol) 및 DEAD (0.37 mL, 6.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 적색 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 조질의 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 (7:9)으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 BI3: (2S,4R)-2-아미노메틸-4-tert-부톡시-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
(2S,4R)-4-tert-부톡시-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (12.8 g, 29.3 mmol)를 EtOH (165 mL)에 용해시키고, 히드라진 모노히드레이트 (14.2 mL, 322 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 교반한 후, 백색 현탁액이 형성되었다. 반응 혼합물을 30분간 가열 환류시켰다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 현탁액을 여과 분리하고, 고체를 EtOH로 4회 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축하고, 40 ℃에서 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 BI4: (2S,4R)-4-tert-부톡시-2-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
DCM (120 mL) 중 조질의 (2S,4R)-2-아미노메틸-4-tert-부톡시-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (12.3 g, 약 29.3 mmol) 및 Boc 무수물 (6.6 g, 30.2 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl, 10％ 탄산나트륨 용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기성 부분을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 조질의 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피 (헥산:EtOAc (9:1 → 7:3)으로 용리시킴)에 의해 정제한 후, 헥산:디이소프로필 에테르 9:1 중에서 분쇄시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 BI5: ((2S,4R)-4-tert-부톡시-피롤리딘-2-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
THF (500 mL) 중 (2S,4R)-4-tert-부톡시-2-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (34.7 g, 82.9 mmol)의 용액을 촉매량의 Pd/C 상에서 수소화시키고, 이를 여과하고, 증발시키고, 건조시킨 후에 표제 화합물이 황색 오일로서 얻어졌다.
중간체 C (2S,3S,4R,5R)-5-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 에틸아미드
문헌 [Gregson, Michael; Ayres, Barry Edward; Ewan, George Blanch; Ellis, Frank; Knight, John. Preparation of diaminopurinylribofuranuronamide derivatives as antiinflammatories. (WO 94/17090)]의 절차에 의해 표제 화합물을 제조할 수 있었다.
중간체 D 4,4'-(2-아미노에틸리덴)비스-페놀
이 화합물의 제법은 WO 2001/036375에 기재되어 있다.
중간체 E (R)-[1,3']비피롤리디닐
단계 E1: (R)-1'-벤질-[1,3']비피롤리디닐
THF (200 mL) 중 2,5-디메톡시테트라히드로푸란 (19.11 mL, 0.147 mol) 및 6 M 황산 (37.2 mL)의 얼음-냉각 용액에 THF (150 mL) 중의 (R)-(1)-벤질-3-아미노피롤리딘 (10 g, 0.057 mol) 및 나트륨 보로하이드라이드 펠렛 (8.62 g, 0.227 mol)을 동시에 적가 처리하였고, 이에 따라 온도가 10 ℃ 미만으로 유지되었다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 물 (10 mL)을 첨가하여 NaOH 펠렛의 용해를 도왔다. 혼합물을 12일간 실온에서 교반한 후, 얼음 배스 상에서 냉각시키고, 물 (500 mL)을 첨가하였다. NaOH 펠렛 (pH 10 미만)을 첨가함으로써 용액을 염기성화시킨 후, 진공 하에 여과하였다. 여액을 디에틸 에테르 및 DCM으로 추출하고, 유기성 부분을 합하고, 진공 하에 농축하였다. 조질의 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 초음파 처리하고, 진공 하에 여과하였다. 여액을 진공 하에 다시 농축하고, 생성된 조질의 물질을 아세토니트릴 (8 mL)에 용해시키고, 역상 컬럼 크로마토그래피 (아이솔루트 (Isolute, 상표명) C18, 0-100％ 아세토니트릴 (물 중) - 0.1％ TFA)에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
단계 E2: (R)-[1,3']비피롤리디닐
MeOH (25 mL) 중 (R)-1'-벤질-[1,3']비피롤리디닐 (0.517 g, 2.24 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 탄소상 팔라듐 히드록시드 (0.1 g)로 처리하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 두고, 밤새 실온에서 교반한 후, 셀라이트 (상표명)를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하여 표제 생성물을 어두운 오렌지색의 오일로서 얻었다.
중간체 F (5-메틸-피리딘-2-일)-(R)-피롤리딘-3-일-아민
단계 F1: 6-((R)-1-벤질-피롤리딘-3-일아미노)-니코티노니트릴
DMF (10 mL) 중 2-클로로-5-시아노-피리딘 (0.5 g, 3.6 mmol)의 용액을 3-R-아미노-1-N-벤질-피롤리딘 (0.638 g, 3.6 mmol) 및 DIPEA (0.467 mL, 3.6 mmol)로 처리하고, 6시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (2 × 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 오일로서 얻었다. MS [ESI+]: m/z: 279.1 (MH+).
단계 F2: (5-메틸-피리딘-2-일)-(R)-피롤리딘-3-일-아민
(4-벤질-피페리딘-1-일)-(R)-피롤리딘-2-일-메탄온 (중간체 BH2)의 경우와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 G (R)-N-피롤리딘-3-일-니코틴아미드
단계 G1: (R)-3-[(피리딘-4-카르보닐)-아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF (10 mL) 중 (R)-3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 5.36 mmol) 및 TEA (1.5 mL, 11.0 mmol)의 냉각된 (0℃) 교반 용액에 피리딘-3 카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드 (0.935 g, 5.25 mmol)를 1분에 걸쳐 적가 처리하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후에 염수로 세척하였다. 유기성 부분을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 조질의 생성물을 EtOAc/이소-헥산에서 재결정화에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다. (MH+ 292.2)
단계 G2: (R)-N-피롤리딘-3-일-니코틴아미드
MeOH (2 mL) 중 (R)-3-[(피리딘-4-카르보닐)-아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.38 g, 4.74 mmol)의 용액을 2 M HCl (2 mL)로 처리하고, 밤새 실온에서 방치하였다. 생성된 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/MeOH 및 이어서 순수한 EtOAc와 함께 공동 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. (MH+ 192.1)
중간체 H (R)-2-피롤리딘-3-일-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르
단계 H1: 2-((R)-1-벤질-피롤리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르
아세토니트릴 (10 mL) 중 3-(R)-아미노-1-벤질피롤리돈 (0.5 g, 2.8 mmol)의 용액에 DIPEA (1 mL)를 아르곤의 불활성 분위기 하에 첨가한 후에 3,4-비스-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.0 g, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, DCM으로 희석시켰다. 반응물을 물로 켄칭하고, 유기성 부분을 분리하고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 얻었다. (MH+ 337.2)
단계 H2: (R)-2-피롤리딘-3-일-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르
(4-벤질-피페리딘-1-일)-(R)-피롤리딘-2-일-메탄온 (중간체 BH2)의 경우와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 I (R)-N-피롤리딘-3-일-이소니코틴아미드
단계 I1: (R)-3-[(피리딘-4-카르보닐)-아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF (10 mL) 중 (R)-3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 5.36 mmol) 및 TEA (1.5 mL, 11.0 mmol)의 냉각된 (0 ℃) 교반 용액에 피리딘-4 카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드 (0.935 g, 5.25 mmol)를 1분에 걸쳐 적가 처리하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척한 후에 염수로 세척하였다. 유기성 부분을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 조질의 생성물을 EtOAc/이소-헥산에서 재결정화에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다. (MH+ 292)
단계 I2: (R)-N-피롤리딘-3-일-이소니코틴아미드
MeOH (6 mL) 중 (R)-3-[(피리딘-4-카르보닐)-아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.38 g, 4.74 mmol)의 용액을 2 M HCl (5 mL)로 처리하고, 밤새 실온에서 방치하였다. 생성된 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 12 mL의 다우엑스 (Dowex) 수지 (50Wx2-200)에 첨가하였다. 30분 후, 중성이 될 때까지 수지를 물로 세척한 후, MeOH 및 2％ 암모니아로 추가로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 결정질 고체로서 얻었다. (MH+ 192)
중간체 J (2S,3S,4R,5R)-5-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 에틸아미드
이 화합물의 제법은 WO 94/17090에 기재되어 있다.
중간체 K (R)-3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘
라세미 3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘 (696 g, 3.7 mol)을 EtOH (11 L)에 현탁시키고, 55 내지 60 ℃로 가열하여 용액을 얻었고, EtOH (3 L) 중 (+)-디-O,O-p-톨릴 타르타르산 (814 g, 2.1 mol)의 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 4시간에 걸쳐 0 ℃로 냉각시키고, 밤새 교반하여 회백색 현탁액을 얻었고, 이를 두 분량의 저온 EtOH (2 × 450 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 60 ℃에서 EtOH (9 L)에 용해시킨 후, 4시간에 걸쳐 22 ℃로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 두 분량의 EtOH (2 × 300 mL)로 세척하였다. EtOH (6.5 L)를 사용하여 재결정화를 2회 반복하여, 표제 생성물을 얻었다.
특정 실시예의 제조
실시예 1 (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-퓨린-9-일}-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올
DMSO (2 mL) 중 (2R,3R,4S,5R)-2-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (0.15 g, 0.31 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.12 g, 1.24 mmol) 및 4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘 (0.16 g, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 140 ℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 (4 × 10 mL)로 세척하였다. 유기성 부분을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 조질의 잔류물을 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피 (아세토니트릴:물 (0-100％ 아세토니트릴 구배)로 희석시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다.
실시예 2 내지 5
실시예 1과 유사한 절차에 의해 다음 화합물들을 제조하되, 4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘을 적절한 아민으로 대체하였다.
· (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[(R)-3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 2);
· {(S)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 (실시예 3);
· (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[3-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 4); 및
· {(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 (실시예 5).
실시예 6 (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트
DCM (2 mL) 중 {(S)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 (0.5 g, 0.79 mmol)의 교반 용액을 TFA (1.5 mL)로 처리하고, 30분간 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 오일을 MeOH에 용해시키고, 진공 하에 다시 농축하였다. 이 과정을 2회 반복하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7 (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트
실시예 6과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하되, {(S)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트를 {(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트로 대체하였다.
실시예 8 (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트
단계 1: {(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피페리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하되, 4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘을 (R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 대체하였다.
단계 2: (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트
실시예 6과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하되, {(S)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트를 {(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피페리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 대체하였다.
실시예 9 1-{(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-우레아 트리플루오로아세테이트
톨루엔/이소프로필 알콜 (6 mL의 2:1 톨루엔:이소프로필 알콜) 중 (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (0.03 g, 0.05 mmol)의 교반 용액을 트리에틸아민 (0.0094 g, 0.09 mmol)으로 처리한 후에 이미다졸-1-카르복실산 (3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-아미드 (2.09 mL의 10 mg/mL 용액 (DCM 중), 0.08 mmol)로 처리하였다. 이를 2일간 실온에서 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성물을 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피 (아세토니트릴:물 (0.1％ TFA) (0-100％ 아세토니트릴 구배)로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 10 4-(3-{(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드로메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레이도)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트
실시예 9와 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하되, 이미다졸-1-카르복실산 (3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-아미드를 4-[(이미다졸-1-카르보닐)-아미노]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산 에틸 에스테르로 대체하였다.
실시예 11 1-{(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트
아세토니트릴:NMP (1.0 mL의 1:1 용액) 중 (2R,3R,4S,5R)-2-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (0.05 g, 0.1 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.016 g, 0.1 mmol)의 교반 용액에 1,3-디(R)-피롤리딘-3-일-우레아 (0.041 g, 0.2 mmol) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 30분간 160 ℃로 가열하였다. 이를 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피 (아세토니트릴:물 (0.1％ TFA) (0-100％ 아세토니트릴 구배)로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 12 내지 27
실시예 11과 유사한 방식으로 다음 화합물들을 제조하되, 1,3-디(R)-피롤리딘-3-일-우레아를 적절한 아민으로 대체하였다.
· (2R,3R,4S,5R)-2-[2-[1,4]디아제판-1-일-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 12);
· (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (실시예 13);
· {(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피페리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 (실시예 14);
· (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 15);
· {1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 16);
· 5-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 (실시예 17);
· (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-((S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 18);
· (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-((R)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (실시예 19);
· (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-((R)-3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 20);
· (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(3-디에틸아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 21);
· (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 22); 및
· (R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 (실시예 23).
실시예 24 4-{[(R)-3-(3-{(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레이도)-피롤리딘-1-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 트리플루오로아세테이트
THF (2 mL) 중 1-{(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트 (0.015 g, 0.02 mmol)의 교반 용액을 벤질-4-이소시아네이토테트라히드로-1(2H)-피리딘 카르복실레이트 (0.01 g, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 (0.004 g, 0.04 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이를 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피 (아세토니트릴:물 (0.1％ TFA) (0-100％ 아세토니트릴 구배)로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 25 4-(3-{(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레이도)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산 트리플루오로아세테이트
4-(3-{(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드로메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레이도)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 (0.015 g, 0.02 mmol)를 메탄올 (2 mL)에 용해시킨 후에 수산화리튬 (0.004 g, 0.33 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이를 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피 (우선 물로 용리시킨 후에 메탄올로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 26 (2R,3R,4S,5R)-2-[6-아미노-2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트
실시예 11과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하되, (2R,3R,4S,5R)-2-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올을 (2R,3R,4S,5R)-2-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올로 대체하고, 1,3-디(R)-피롤리딘-3-일-우레아를 디메틸-(S)-피롤리딘-3-일-아민으로 대체하였다.
실시예 27 (2R,3R,4S,5R)-5-{6-아미노-2-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-아제티딘-1-일]-퓨린-9-일}-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 에틸아미드 트리플루오로아세테이트
단계 1: (3aS,4S,6R,6aR)-6-{6-아미노-2-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-아제티딘-1-일]-퓨린-9-일}-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 에틸아미드
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 에틸아미드 (0.1 g, 0.261 mmol) 및 3-(3,4-디클로로-페녹시)-아제티딘 (WO 2003/077907) (0.128 g, 0.574 mmol)을 NMP (0.1 mL)로 처리하고, 165 ℃로 밤새 가열하였다. 이를 실리카 상에서 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 (1:1) 및 이어서 MeOH/EtOAc (1:10)로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: (2R,3R,4S,5R)-5-{6-아미노-2-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-아제티딘-1-일]-퓨린-9-일}-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 에틸아미드 트리플루오로아세테이트
디옥산 (5 mL) 중 (3aS,4S,6R,6aR)-6-{6-아미노-2-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-아제티딘-1-일]-7H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일}-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 에틸아미드 (0.016 g, 0.028 mmol)의 용액을 HCl (5 mL의 2 M 수성 용액)로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, C-18 역상 컬럼 크로마토그래피 (아세토니트릴:물 (0.1％ TFA) (0-100％ 아세토니트릴 구배)로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 28 (2R,3R,4S,5R)-5-{6-아미노-2-[(R)-3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 에틸아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 33과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하되, 3-(3,4-디클로로-페녹시)-아제티딘을 (R)-3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘으로 대체하였다.
실시예 29 (2R,3R,4S,5R)-2-{2-[3-(4-클로로-벤질)-아제티딘-1-일]-6-페네틸아미노-퓨린-9-일}-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올
단계 1: 아세트산 (2R,3R,4S,5R)-3,4-디아세톡시-5-{2-[3-(4-클로로-벤질)-아제티딘-1-일]-6-페네틸아미노-퓨린-9-일}-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르
실시예 1과 동일한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하되, (2R,3R,4S,5R)-2-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올을 아세트산 (2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-2-아세톡시메틸-5-(2-니트로-6-페네틸아미노-퓨린-9-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르로 대체하고, 4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘을 3-(4-클로로-벤질)-아제티딘 (WO 2003/077907)으로 대체하였다.
단계 2: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-[3-(4-클로로-벤질)-아제티딘-1-일]-6-페네틸아미노-퓨린-9-일}-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올
MeOH (1 mL) 중 아세트산 (2R,3R,4S,5R)-3,4-디아세톡시-5-{2-[3-(4-클로로-벤질)-아제티딘-1-일]-6-페네틸아미노-퓨린-9-일}-테트라히드로-푸란-2-일 메틸 에스테르 (0.0025 g, 0.0004 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (0.002 g, 0.014 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, C-18 역상 컬럼 크로마토그래피 (아세토니트릴:물 (0-100％ 아세토니트릴 구배)로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 30 4-{1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 트리플루오로아세테이트
실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하되, 4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘을 4-피롤리딘-3-일-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르로 대체하였다.
실시예 31 (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(3-피페라진-1-일-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올
에탄올 (2 mL) 중 4-{1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 트리플루오로아세테이트 (0.02 g, 23.6 μmol)를 포함하는 용액에 탄소상 팔라듐 (10％ w/w) (0.005 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 두었다. 반응 혼합물을 19시간 동안 실온에서 교반하고, 셀라이트 (상표명)를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다.
실시예 32 내지 56
실시예 11과 유사한 방식으로 다음 화합물들을 제조하되, 1,3-디(R)-피롤리딘-3-일-우레아를 적절한 아민으로 대체하였다. 이들 실시예를 제조하기 위해 사용되는 아민은 본원에 기재된 아민, 시판용 아민, 또는 표준 방법에 의해 제조된 아민이다.
· (3R,4R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 32);
· (3S,4S)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 33);
· (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(2,5-디메틸-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 34);
· (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-피롤리딘-1-일-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 35);
· {(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피페리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 (실시예 36);
· (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(2,3-디히드로-인돌-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 37);
· (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 38);
· (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-이미다졸-1-일-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 39);
· 1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 (실시예 40);
· (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((3R,4R)-3-벤질-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 41);
· (4-벤질-피페리딘-1-일)-{(S)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-2-일}-메탄온 트리플루오로아세테이트 (실시예 42);
· (2S,4R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 (실시예 43);
· 1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피라졸리딘-3-온 트리플루오로아세테이트 (실시예 44);
· (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 45);
· (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-((R)-2-페닐아미노메틸-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 46);
· (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 47);
· (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[(R)-2-(히드록시-디페닐-메틸)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 48);
· (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[(1S,4S)-5-(4-플루오로-페닐)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-퓨린-9-일}-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 49);
· (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-피페라진-1-일-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 50);
· {4-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피페라진-1-일}-푸란-2-일-메탄온 트리플루오로아세테이트 (실시예 51);
· (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 52);
· (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(3-피리딘-4-일-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 53);
· {(2S,4R)-4-tert-부톡시-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-2-일메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 (실시예 54);
· (2R,3R,4S,5R)-2-[2-[(R)-2-(4-벤질-피페리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 55); 및
· (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((3S,4S)-3-벤질-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 56).
실시예 57 (2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[(R)-3-((R)-3-피롤리딘-3-일우레이도)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 에틸아미드 히드로클로라이드
실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하되, (2R,3R,4S,5R)-2-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올을 (2S,3S,4R,5R)-5-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 에틸아미드 (중간체 C)로 대체하고, 4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘 (중간체 BA)을 1,3-디(R)-피롤리딘-3-일-우레아 (중간체 BD)로 대체하였다.
실시예 58 4-[(R)-3-(3-{(R)-1-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레이도)-피롤리딘-1-카르보닐]-벤조산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트
THF (2 mL) 및 NMP (0.6 mL) 중 (2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[(R)-3-((R)-3-피롤리딘-3-일우레이도)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 에틸아미드 히드로클로라이드 (실시예 57) (0.144 g, 0.2 mmol), 메틸-4-클로로카르보닐 벤조에이트 (0.059 g, 0.3 mmol) 및 TEA (83 ㎕, 0.6 mmol)를 포함하는 현탁액을 3일간 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, C-18 역상 컬럼 크로마토그래피 (아세토니트릴:물 (0.1％ TFA) (0-100％ 아세토니트릴 구배)로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 59 4-[(R)-3-(3-{(R)-1-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레이도)-피롤리딘-1-카르보닐]-벤조산 트리플루오로아세테이트
MeOH (1 mL) 중 4-[(R)-3-(3-{(R)-1-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레이도)-피롤리딘-1-카르보닐]-벤조산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 (실시예 58) (0.05 g, 0.05 mmol)의 용액을 물 (0.29 mL) 중의 수산화칼륨 (0.029 g, 0.52 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조질의 생성물을 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피 (아세토니트릴:물 (0.1％ TFA) (0-100％ 아세토니트릴 구배)로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 60 내지 64
실시예 11과 유사한 방식으로 다음 화합물들을 제조하되, (2R,3R,4S,5R)-2-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올을 (2R,3R,4S,5R)-2-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (WO 98/28319)로 대체하고, 1,3-디(R)-피롤리딘-3-일-우레아를 적절한 시클릭 아민으로 대체하였다.
· (2R,3R,4S,5R)-2-[(R)-2-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 60);
· (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[(R)-3-(5-메틸-피리딘-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 61);
· (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-((R)-3-이미다졸-1-일-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 62);
· 2-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 (실시예 63); 및
· N-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-니코틴아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 64).
실시예 65 내지 73
실시예 11과 유사한 방식으로 다음 화합물들을 제조하되, (2R,3R,4S,5R)-2-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올을 적절한 중간체 (본원에 기재되어 있음)로 대체하고, 1,3-디(R)-피롤리딘-3-일-우레아를 적절한 3-(R)-아미노피롤리딘 유도체로 대체하였다. 시판되지 않는 아민의 제법은 중간체 섹션에 기재되어 있다.
· (2R,3R,4S,5S)-2-[(R)-2-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (실시예 65);
· (2R,3R,4S,5S)-2-[(R)-2-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (실시예 66);
· N-((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-이소니코틴아미드 (실시예 67);
· (2R,3R,4S,5S)-2-[(R)-2-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (실시예 68);
· (2R,3R,4S,5R)-2-[(R)-2-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (실시예 69);
· (2R,3R,4S,5R)-2-[(R)-2-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (실시예 70);
· N-((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-이소니코틴아미드 (실시예 71);
· (2S,3S,4R,5R)-5-[(R)-2-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 에틸아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 72); 및
· N-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-니코틴아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 73).
실시예 74 N-{(R)-1-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-이소니코틴아미드
단계 1: N-{(R)-1-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-((3aR,4R,6S,6aS)-6-에틸카르바모일-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-이소니코틴아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 11과 유사한 방식으로 이 화합물을 제조하되, (2R,3R,4S,5R)-2-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올을 (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 에틸아미드 (WO 96/02553)로 대체하고, 1,3-디(R)-피롤리딘-3-일-우레아를 (R)-N-피롤리딘-3-일-이소니코틴아미드 (중간체 I)로 대체하였다.
단계 2: N-{(R)-1-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-이소니코틴아미드
실시예 6과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하되, {(S)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트를 N-{(R)-1-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-((3aR,4R,6S,6aS)-6-에틸카르바모일-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-이소니코틴아미드 트리플루오로아세테이트로 대체하였다.
실시예 75 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트
단계 1: (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트
실시예 6과 유사한 방식으로 이 화합물을 제조하되, ((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 AL 및 (R)-피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터 제조됨)를 사용하였다.
단계 2: 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트
클로로포름/DMSO (1 mL) 중 (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (20.4 mg, 0.034 mmol) 및 3-피리딜 이소시아네이트 (4.1 mg, 0.034 mmol)를 포함하는 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피 (아세토니트릴:물 (0.1％ TFA) (0-100％ 아세토니트릴 구배)로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 76 N-{(R)-1-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-6-모르폴린-4-일-니코틴아미드 트리플루오로아세테이트
단계 1: (2S,3S,4R,5R)-5-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 에틸아미드
중간체 J로부터 출발하여, (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 75의 단계 1)의 경우와 유사한 방식으로 이 화합물을 제조하였다.
단계 2: N-{(R)-1-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-6-모르폴린-4-일-니코틴아미드 트리플루오로아세테이트
THF (1 mL) 중 (2S,3S,4R,5R)-5-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 에틸아미드 (단계 1) (30 mg, 0.052 mmol) 및 6-모르폴리노니코티닐 클로라이드 (35 mg, 0.156 mmol)를 포함하는 반응 혼합물을 TEA (134 ㎕, 0.96 mmol)로 처리하고, 5일간 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 THF (4 mL)로 희석시킨 후에 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축한 후, DMSO (0.4 mL)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 다시 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 77 내지 79
실시예 76과 유사한 방식으로 다음 화합물들을 제조하되, 중간체 J를 적절한 중간체로 대체하였다.
· N-((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-6-모르폴린-4-일-니코틴아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 77);
· N-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-6-모르폴린-4-일-니코틴아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 78); 및
· N-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-6-모르폴린-4-일-니코틴아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 79).
실시예 80 (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[(R)-3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트
실시예 1과 유사한 방식으로 이 화합물을 제조하되, (2R,3R,4S,5R)-2-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (중간체 AA)을 (2R,3R,4S,5R)-2-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (중간체 AL)로 대체하고, 4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘 (중간체 BA)을 (R)-3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘 (중간체 K)으로 대체하였다.
실시예 81 내지 83
실시예 11과 유사한 방식으로 다음 화합물들을 제조하되, 1,3-디(R)-피롤리딘-3-일-우레아를 적절한 아민으로 대체하였다.
· 4-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피페라진-2-온 트리플루오로아세테이트 (실시예 81);
· (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-((R)-3-이미다졸-1-일-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 82); 및
· (2R,3R,4S,5R)-2-[(R)-2-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 83).
실시예 84 (2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[(R)-3-(3-피리딘-4-일메틸-우레이도)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 에틸아미드 트리플루오로아세테이트
NMP (0.5 mL) 중 (2S,3S,4R,5R)-5-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 에틸아미드 (실시예 76의 단계 1) (19.6 mg, 0.03 mmol), 피리딘-4-일메틸-카르밤산 페닐 에스테르 (6.5 mg, 0.03 mmol) 및 DIPEA (18.3 mg, 0.14 mmol)를 포함하는 반응 혼합물을 110 ℃로 가열하였다. 이를 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피 (아세토니트릴:물 (0.1％ TFA) (0-100％ 아세토니트릴 구배)로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 85 및 86
실시예 84와 유사한 방식으로 다음 화합물들을 제조하되, (2S,3S,4R,5R)-5-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 에틸아미드 (실시예 76의 단계 1)를 적절한 중간체 (실시예 76의 단계 1과 유사한 방식으로 제조됨)로 대체하였다.
· 1-((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-4-일메틸-우레아 트리플루오로아세테이트 (실시예 85); 및
· 1-((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-4-일메틸-우레아 트리플루오로아세테이트 (실시예 86).
실시예 87 내지 98
실시예 1과 유사한 방식으로 다음 화합물들을 제조하되, (2R,3R,4S,5R)-2-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (중간체 AA)을 적절한 중간체 (이의 제법은 본원에 기재되어 있음)로 대체하고, 4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘 (중간체 BA)을 디메틸-(R)-피롤리딘-3-일-아민으로 대체하였다.
· (2R,3R,4S,5S)-2-[6-((S)-1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 87);
· (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 88);
· (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 89);
· (2R,3R,4S,5R)-2-[6-((S)-1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 90);
· (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 91);
· (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 92);
· (2R,3R,4S,5R)-2-[6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 93);
· (2R,3R,4S,5R)-2-{2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-6-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 94);
· (2R,3R,4S,5R)-2-{2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-6-[(9H-플루오렌-9-일메틸)-아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 95);
· 4-(2-{2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-6-일아미노}-에틸)-벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 96);
· (2R,3R,4S,5S)-2-{2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-6-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-퓨린-9-일}-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 97); 및
· (2R,3R,4S,5S)-2-[6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 98).
실시예 99 내지 110
실시예 1과 유사한 방식으로 다음 화합물들을 제조하되, (2R,3R,4S,5R)-2-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (중간체 AA)을 적절한 중간체 (이의 제법은 본원에 기재되어 있음)로 대체하고, 4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘 (중간체 BA)을 1,3-디-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 (중간체 BD)로 대체하였다.
· 1-((R)-1-{6-((S)-1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트 (실시예 99);
· 1-{(R)-1-[9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-6-(1-에틸-프로필아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트 (실시예 100);
· 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트 (실시예 101);
· 1-((R)-1-{6-((S)-1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트 (실시예 102);
· 1-((R)-1-{6-(1-에틸-프로필아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트 (실시예 103);
· 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트 (실시예 104);
· 1-((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트 (실시예 105);
· 1-((R)-1-{9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-6-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트 (실시예 106);
· 1-((R)-1-{9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-6-[(9H-플루오렌-9-일메틸)-아미노]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트 (실시예 107);
· 4-(2-{9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-2-[(R)-3-((R)-3-피롤리딘-3-일우레이도)-피롤리딘-1-일]-9H-퓨린-6-일아미노}-에틸)-벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 108);
· 1-((R)-1-{9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-6-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트 (실시예 109); 및
· 1-((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트 (실시예 110).
실시예 111 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-4-일메틸-우레아 트리플루오로아세테이트
단계 1: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트
실시예 6과 유사한 방식으로 이 화합물을 제조하되, ((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 (중간체 AH 및 (R)-피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터 제조됨)를 사용하였다.
단계 2: 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-4-일메틸-우레아 트리플루오로아세테이트
NMP (1 mL) 중 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (21 mg, 0.04 mmol), DIPEA (1 mL) 및 피리딘-4-일메틸-카르밤산 페닐 에스테르 (WO 99/18073) (8 mg, 0.04 mmol)를 포함하는 용액을 밤새 120 ℃로 아르곤의 불활성 분위기 하에 가열하였다. 이를 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피 (아세토니트릴:물 (0.1％ TFA) (0-100％ 아세토니트릴 구배)로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 112 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-4-일메틸-우레아
실시예 111과 유사한 방식으로 이 화합물을 제조하되, (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트를 (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 75의 단계 1)로 대체하였다.
실시예 113 및 114
실시예 11과 유사한 방식으로 다음 화합물들을 제조하되, (2R,3R,4S,5R)-2-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올을 적절한 중간체 (본원에 기재되어 있음)로 대체하고, 1,3-디(R)-피롤리딘-3-일-우레아를 (R)-N-피롤리딘-3-일-이소니코틴아미드 (중간체 I)로 대체하였다.
· N-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-이소니코틴아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 113); 및
· N-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-이소니코틴아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 114).
실시예 115 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트
실시예 75와 유사한 방식으로 이 화합물을 제조하되, (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트를 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 111의 단계 1)로 대체하였다.
실시예 116 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 트리플루오로아세테이트
THF (0.5 mL) 중 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 111의 단계 1) (20 mg, 0.034 mmol), 페닐 클로로포르메이트 (10 mg, 0.069 mmol) 및 탄산칼륨 (9 mg, 0.069 mmol)을 포함하는 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 2-아미노 메틸피리딘 (10 mg, 0.108 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. DMSO (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, C-18 역상 컬럼 크로마토그래피 (아세토니트릴:물 (0.1％ TFA) (0-100％ 아세토니트릴 구배)로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 117 및 118
실시예 116과 유사한 방식으로 다음 화합물들을 제조하되, 각각 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 111의 단계 1)를 (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 및 (2S,3S,4R,5R)-5-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 에틸아미드 트리플루오로아세테이트로 대체하였다.
· 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 트리플루오로아세테이트 (실시예 117); 및
· (2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[(R)-3-(3-피리딘-3-일-우레이도)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 에틸아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 118).
실시예 119 1-((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-3-일-우레아
실시예 75와 유사한 방식으로 이 화합물을 제조하되, ((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 (2R,3R,4S,5R)-2-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (중간체 AK 및 (R)-피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터 제조됨)로 대체하였다.
실시예 120 1-((R)-1-{6-아미노-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 히드로클로라이드
실시예 1과 유사한 방식으로 이 화합물을 제조하되, (2R,3R,4S,5R)-2-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (중간체 AA)을 (2R,3R,4S,5R)-2-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (중간체 AB)로 대체하고, 4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘 (중간체 BA)을 1,3-디-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 (중간체 BD)로 대체하였다.
실시예 121 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-N-시아노-2-페닐-이소우레아
DCM (2.0 mL) 중 (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (60 mg, 0.1 mmol) 및 디페닐 시아노카르보디이미데이트 (24 mg, 0.1 mmol)의 용액을 TEA (14 ㎕, 0.1 mmol)로 처리하고, 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 조질의 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (EtOAc/이소-헥산 (0-100％)으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
실시예 122 N-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-N'-시아노-N"-피리딘-2-일메틸-구아니딘
무수 아세토니트릴 (1.5 mL) 중 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-N-시아노-2-페닐-이소우레아 (30 mg, 0.04 mmol) 및 2-(아미노메틸)피리딘 (6 ㎕, 0.32 mmol)의 용액을 TEA (22 ㎕, 0.16 mmol)로 처리하고, 퍼스널 케미스트리 엠리스 (Personal Chemistry Emrys, 상표명) 옵티마이저 마이크로웨이브 반응기 내에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다 (100 ℃, 2000초). 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 조질의 생성물을 EtOAc과 물 사이에 분배시켰다. 유기성 부분을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. 오일을 질량-지향 정제용 HPLC에 의해 정제하여 트리플루오로아세테이트 염을 얻었고, 이를 NaHCO3/EtOAc로 세척함으로써 유리 염기 생성물로 전환시켰다.
실시예 123 N-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-N'-시아노-N"-피리딘-3-일-구아니딘
무수 THF (2 mL) 및 촉매량의 DMAP 중 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-N-시아노-2-페닐-이소우레아 (50 mg, 0.07 mmol) 및 3-아미노피리딘 (7 mg, 0.07 mmol)을 포함하는 혼합물을 퍼스널 케미스트리 엠리스 (상표명) 옵티마이저 마이크로웨이브 반응기 내에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다 (120 ℃, 1시간). 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 조질의 생성물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기성 부분을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축하여 황색 오일을 얻었다. 오일을 실리카 상에서 크로마토그래피 (EtOAc/이소-헥산 (30-100％ EtOAc)으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 124 3-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일아미노)-4-메톡시-시클로부트-3-엔-1,2-디온
실시예 123과 유사한 방식으로 이 화합물을 제조하되, 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-N-시아노-2-페닐-이소우레아를 (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트로 대체하고, 3-아미노피리딘을 3,4-디메톡시-3-시클로부텐-1,2-디온으로 대체하였다. 반응은 무수 EtOH 중에서 수행하였다.
실시예 125 N-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-4-히드록시-벤즈아미딘
실시예 123과 유사한 방식으로 이 화합물을 제조하되, 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-N-시아노-2-페닐-이소우레아를 (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트로 대체하고, 3-아미노피리딘을 에틸-4-히드록시벤즈이미데이트로 대체하였다.
실시예 126 3-[N'-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-N"-시아노-구아니디노]-벤젠술폰아미드
실시예 123과 유사한 방식으로 이 화합물을 제조하되, 3-아미노피리딘을 3-아미노벤젠 술폰아미드로 대체하였다.
실시예 127 N-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-옥살람산 메틸 에스테르
무수 THF (3 mL) 중 (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 (50 mg, 0.084 mmol), TEA (23 ㎕, 0.16 mmol) 및 촉매량의 DMAP의 냉각 (0 ℃) 용액에 메틸 옥살릴 클로라이드 (9.2 ㎕, 0.1 mmol)를 적가 처리하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, 물을 첨가함으로써 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기성 부분을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축하여 황색 오일을 얻었다. 오일을 실리카 상에서 크로마토그래피 (EtOAc/이소-헥산 (30-100％ EtOAc)으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 128 N-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-옥살람산
MeOH (1 mL) 중 N-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-옥살람산 메틸 에스테르 (실시예 127) (20 mg, 0.029 mmol)의 용액을 5 M 수산화칼륨 용액 (0.5 mL)으로 처리하였다. 이를 20분간 실온에서 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조질의 잔류물을 물에 용해시키고, EtAcO로 2회 추출하였다. 이후, 수성 부분을 진한 HCl에 의해 pH 1로 산성화시키고, EtOAc로 재추출하였다. 유기성 부분을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.

Claims (4)

  1. 낭성 (cystic) 섬유증, 폐 고혈압, 폐 섬유증, 염증성 장 증후군, 창상 (치유), 당뇨병성 신장병증, 이식 조직에서의 염증 (감소), 병원성 유기체에 의해 유발된 염증성 질환 및 심혈관 증상으로 구성된 군으로부터 선택된, 아데노신 A2A 수용체의 활성화에 의해 매개된 증상의 치료용 의약의 제조, 관상동맥 협착의 중증도의 평가, 방사성 조영제와 함께 관상동맥 활성의 조영, 혈관성형술 (angioplasty)을 동반하는 보조 요법, 기관 허혈 및 재관류 손상의 치료를 위한 프로테아제 억제제와의 조합, 기관지 상피 세포에서의 창상 치유, 및 혈소판 응집의 치료를 위한 인테그린 길항제와의 조합을 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도.
    <화학식 I>
    Figure 112008072587416-PCT00037
    식 중,
    W는 CH2 또는 O로부터 선택되고;
    R1은 CH2OH, CH2-O-C1-C8-알킬, C(O)-O-C1-C8-알킬, C(O)NH2, C(O)-NH-C1-C8-알 킬; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고;
    R2는 수소; 또는 히드록시 또는 C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고;
    R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 표시된 질소 원자를 고리 헤테로원자로서 함유하고 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하며 0 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기를 형성하고;
    R5는 OH; OH, C1-C8-알콕시, OH로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬, O-C1-C8-알킬, 할로겐 C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; C1-C8-알콕시; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 O-C6-C10-아릴; NR5aR5b, NHC(O)R5c, NHS(O)2R5d, NHS(O)2R5e, NR5fC(O)NR5gR5h, NR5iC(O)OR5j, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, COOR5k, C(O)R5l; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 COOR5m으로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
    R5a, R5b, R5c, R5f, R5h 및 R5i는 독립적으로, H, C1-C8-알킬 또는 C6-C10-아릴이고;
    R5d, R5e, R5g 및 R5j는 독립적으로, C1-C8-알킬; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
    R5k는 H, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
    R5l은 C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, NHR7; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
    R5m은 H, C1-C8-알킬 또는 C7-C14-아르알킬이고;
    R6은 OH; OH, OH로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; C1-C8-알콕시; OH, C1-C8-알킬, O- C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 O-C6-C10-아릴; NR6aR6b, NHC(O)R6c, NHS(O)2R6d, NHS(O)2R6e, NR6fC(O)NR6gR6h, NR6iC(O)OR6j, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, COOR6k, C(O)R6l, C(O)NHR6m; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R8로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
    R6a, R6b, R6c, R6f, R6h 및 R6i는 독립적으로, H, C1-C8-알킬 또는 C6-C10-아릴이고;
    R6d, R6e, R6g, R6j 및 R6m은 독립적으로, C1-C8-알킬; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 COOR9로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
    R6k는 H, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
    R6l은 C1-C8-알킬, C6-C10-아릴; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 COOR10으로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
    R7은 COOR7a; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 COOR7b로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
    R7a, R7b, R8, R9 및 R10은 H, C1-C8-알킬 또는 C7-C14-아르알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    W가 CH2 또는 O로부터 선택되고;
    R1이 CH2OH, C(O)-NH-C1-C8-알킬; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
    R2가 수소; 또는 C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고;
    R3 및 R4가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 표시된 질소 원자를 고리 헤테 로원자로서 함유하고 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하며 0 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기를 형성하고;
    R5가 OH; OH, C1-C8-알콕시, OH로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; C1-C8-알콕시; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 O-C6-C10-아릴; NR5aR5b, NHC(O)R5c, NHS(O)2R5d, NHS(O)2R5e, NR5fC(O)NR5gR5h, NR5iC(O)OR5j, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, COOR5k, C(O)R5l; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 COOR5m으로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
    R5a, R5b, R5c, R5f, R5h 및 R5i가 독립적으로, H, C1-C8-알킬 또는 C6-C10-아릴이고;
    R5d, R5e, R5g 및 R5j가 독립적으로, C1-C8-알킬; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
    R5k가 H, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
    R5l이 C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, NHR7; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
    R5m이 H, C1-C8-알킬 또는 C7-C14-아르알킬이고;
    R6이 OH; OH, OH로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; C1-C8-알콕시; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 O-C6-C10-아릴; NR6aR6b, NHC(O)R6c, NHS(O)2R6d, NHS(O)2R6e, NR6fC(O)NR6gR6h, NR6iC(O)OR6j, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, COOR6k, C(O)R6l, C(O)NHR6m; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R8로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
    R6a, R6b, R6c, R6f, R6h 및 R6i가 독립적으로, H, C1-C8-알킬 또는 C6-C10-아릴이고;
    R6d, R6e, R6g, R6j 및 R6m이 독립적으로, C1-C8-알킬; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R9로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
    R6k가 H, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
    R6l이 C1-C8-알킬, C6-C10-아릴; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 COOR10으로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
    R7이 COOR7a; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상 의 고리 헤테로원자를 함유하며 COOR7b로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
    R7a, R7b, R8, R9 및 R10이 H, C1-C8-알킬 또는 C7-C14-아르알킬로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물인 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도.
    <화학식 II>
    Figure 112008072587416-PCT00038
    식 중,
    R1은 CH2OH, C(O)-NH-C1-C4-알킬; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고;
    R2는 수소; 또는 C6-C8-아릴로 임의로 치환된 C1-C4-알킬이고;
    R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 고리 헤테로원자로서 표시된 질소 원자 및 임의로 1개 이상의 또다른 고리 질소 원자를 함유하고 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자로 임의로 치환되며 0 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 포화된 기, 카르보시클릭 고리에 융합된 포화 헤테로시클릭 고리를 포함하는 기, 또는 5원 불포화 기이고;
    R5는 OH, OH로 임의로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴, 할로겐으로 임의로 치환된 O-C6-C10-아릴, NR5aR5b, NHC(O)R5c, NHS(O)2R5d, NHS(O)2R5e, NR5fC(O)NR5gR5h, NR5iC(O)OR5j, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, 디(C1-C4-알킬)아미노카르보닐, COOR5k, C(O)R5l; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 COOR5m으로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
    R5a, R5b, R5c, R5f, R5h 및 R5i는 독립적으로, H, C1-C4-알킬 또는 C6-C10-아릴이고;
    R5d, R5e, R5g 및 R5j는 독립적으로, C1-C4-알킬; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
    R5k는 H, C1-C4-알킬 또는 C6-C10-아릴이고;
    R5l은 C1-C4-알킬, C6-C10-아릴, NHR7; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
    R5m은 H, C1-C4-알킬 또는 C7-C14-아르알킬이고;
    R6은 OH, OH로 임의로 치환된 C1-C4-알킬; OH, C1-C4-알킬, O-C1-C4-알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C4-알킬, O-C1-C4-알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 O-C6-C10-아릴; NR6aR6b, NHC(O)R6c, NHS(O)2R6d, NHS(O)2R6e, NR6fC(O)NR6gR6h, NR6iC(O)OR6j, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 디(C1-C4-알킬)아미노카르보닐, COOR6k, C(O)R6l, C(O)NHR6m; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R8로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
    R6a, R6b, R6c, R6f, R6h 및 R6i는 독립적으로, H, C1-C4-알킬 또는 C6-C10-아릴이고;
    R6d, R6e, R6g, R6j 및 R6m은 독립적으로, C1-C4-알킬; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R9로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
    R6k는 H, C1-C4-알킬, C6-C10-아릴; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
    R6l은 C1-C4-알킬, C6-C10-아릴; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 COOR10으로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
    R7은 COOR7a; 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 COOR7a로 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클릭 기이고;
    R7a, R7b, R8, R9 및 R10은 H, C1-C4-알킬 또는 C7-C14-아르알킬로부터 선택된다.
  4. 제1항에 있어서,
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-퓨린-9-일}-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[(R)-3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    {(S)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[3-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    {(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미 노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    {(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-우레아 트리플루오로아세테이트;
    4-(3-{(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드로메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레이도)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트;
    1-{(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-[1,4]디아제판-1-일-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    {(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸 란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피페리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    {1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
    5-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-((S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-((R)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-((R)-3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(3-디에틸아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아 미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트;
    4-{[(R)-3-(3-{(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레이도)-피롤리딘-1-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 트리플루오로아세테이트;
    4-(3-{(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레이도)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-아미노-2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-5-{6-아미노-2-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-아제티딘-1-일]-퓨 린-9-일}-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 에틸아미드 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-5-{6-아미노-2-[(R)-3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 에틸아미드 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{2-[3-(4-클로로-벤질)-아제티딘-1-일]-6-페네틸아미노-퓨린-9-일}-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    4-{1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(3-피페라진-1-일-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    (3R,4R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (3S,4S)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(2,5-디메틸-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-피롤리딘-1-일-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    {(R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피페리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(2,3-디히드로-인돌-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-이미다졸-1-일-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((3R,4R)-3-벤질-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (4-벤질-피페리딘-1-일)-{(S)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리 딘-2-일}-메탄온 트리플루오로아세테이트;
    (2S,4R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트;
    1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피라졸리딘-3-온 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-((R)-2-페닐아미노메틸-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[(R)-2-(히드록시-디페닐-메틸)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[(1S,4S)-5-(4-플루오로-페 닐)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-퓨린-9-일}-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-피페라진-1-일-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    {4-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피페라진-1-일}-푸란-2-일-메탄온 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(3-피리딘-4-일-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    {(2S,4R)-4-tert-부톡시-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-2-일메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-[(R)-2-(4-벤질-피페리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((3S,4S)-3-벤질-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-6- (2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[(R)-3-((R)-3-피롤리딘-3-일우레이도)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 에틸아미드 히드로클로라이드;
    4-[(R)-3-(3-{(R)-1-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레이도)-피롤리딘-1-카르보닐]-벤조산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트;
    4-[(R)-3-(3-{(R)-1-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레이도)-피롤리딘-1-카르보닐]-벤조산 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[(R)-2-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[(R)-3-(5-메틸-피리딘-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-((R)-3-이미다졸-1-일-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    2-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트;
    N-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-니코틴아미드 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[(R)-2-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[(R)-2-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    N-((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-이소니코틴아미드;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[(R)-2-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[(R)-2-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[(R)-2-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    N-((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-이소니코틴아미드;
    (2S,3S,4R,5R)-5-[(R)-2-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 에틸아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-니코틴아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-{(R)-1-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-이소니코틴아미드;
    1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트;
    N-{(R)-1-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-6-모르폴린-4-일-니코틴아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-6-모르폴린-4-일-니코틴아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-6-모르폴린-4-일-니코틴아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-6-모르폴린-4-일-니코틴아미드 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[(R)-3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    4-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피페라진-2-온 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-((R)-3-이미다졸-1-일-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[(R)-2-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이 트;
    (2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[(R)-3-(3-피리딘-4-일메틸-우레이도)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 에틸아미드 트리플루오로아세테이트;
    1-((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-4-일메틸-우레아 트리플루오로아세테이트;
    1-((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-4-일메틸-우레아 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-((S)-1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-((S)-1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-2-((R)-3-디메틸아 미노-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-6-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5R)-2-{2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-6-[(9H-플루오렌-9-일메틸)-아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    4-(2-{2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-6-일아미노}-에틸)-벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5S)-2-{2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-6-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-퓨린-9-일}-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트;
    1-((R)-1-{6-((S)-1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트;
    1-{(R)-1-[9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-6-(1-에틸-프로필아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트;
    1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트;
    1-((R)-1-{6-((S)-1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트;
    1-((R)-1-{6-(1-에틸-프로필아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)- 3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트;
    1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트;
    1-((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트;
    1-((R)-1-{9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-6-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트;
    1-((R)-1-{9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-6-[(9H-플루오렌-9-일메틸)-아미노]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트;
    4-(2-{9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-2-[(R)-3-((R)-3-피롤리딘-3-일우레이도)-피롤리딘-1-일]-9H-퓨린-6-일아미노}-에틸)-벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트;
    1-((R)-1-{9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-6-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트;
    1-((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-9-[(2R,3R,4S,5S)-5- (3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트;
    1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-4-일메틸-우레아 트리플루오로아세테이트;
    1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-4-일메틸-우레아;
    N-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-이소니코틴아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-이소니코틴아미드 트리플루오로아세테이트;
    1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트;
    1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 트리플루오로아세테이트;
    1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 트리플루오로아세테이트;
    (2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[(R)-3-(3-피리딘-3-일-우레이도)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 에틸아미드 트리플루오로아세테이트;
    1-((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-3-일-우레아;
    1-((R)-1-{6-아미노-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 히드로클로라이드;
    1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-N-시아노-2-페닐-이소우레아;
    N-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-N'-시아노-N"-피리딘-2-일메틸-구아니딘;
    N-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3- 일)-N'-시아노-N"-피리딘-3-일-구아니딘;
    3-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일아미노)-4-메톡시-시클로부트-3-엔-1,2-디온;
    N-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-4-히드록시-벤즈아미딘;
    3-[N'-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-N"-시아노-구아니디노]-벤젠술폰아미드;
    N-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-옥살람산 메틸 에스테르; 또는
    N-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-옥살람산
    으로부터 선택된 화학식 I의 화합물의 용도.
KR1020087025545A 2006-04-21 2007-04-19 아데노신 ａ2ａ 수용체 효능제로서의 2-(퓨린-9-일)-테트라히드로푸란-3,4-디올 유도체의 용도 KR20080110836A (ko)

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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT200500281A (es) * 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0500785D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
PL2322525T3 (pl) 2006-04-21 2014-03-31 Novartis Ag Pochodne puryny do zastosowania jako agoniści receptora adenozyny A<sub>2A</sub>
GB0607950D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607944D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1889846A1 (en) 2006-07-13 2008-02-20 Novartis AG Purine derivatives as A2a agonists
EP1903044A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
CN101553459A (zh) * 2006-11-10 2009-10-07 诺瓦提斯公司 环戊烯二醇单乙酸酯衍生物
BRPI0813709A2 (pt) 2007-07-09 2015-01-06 Eastern Virginia Med School Derivados de nucleosídeo substituído com propriedades antiviral e antimicrobiana
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US8293720B2 (en) * 2007-12-20 2012-10-23 Dogwood Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3, 4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
GB201321737D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents
JP2016539962A (ja) * 2013-12-10 2016-12-22 サイノファーム タイワン，リミティド リガデノソンの製造方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US6322771B1 (en) * 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
US6403567B1 (en) * 1999-06-22 2002-06-11 Cv Therapeutics, Inc. N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists
GB0003960D0 (en) * 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
JP2006515829A (ja) * 2002-04-10 2006-06-08 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション 炎症性疾病の処置のための、ａ２ａアデノシン受容体アゴニストの使用
EP1746885A4 (en) * 2004-05-03 2010-09-08 Univ Virginia ADENOSINE A2A RECEPTOR AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETIC NEPHROPATHY
GB0500785D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0505219D0 (en) * 2005-03-14 2005-04-20 Novartis Ag Organic compounds

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