ES2340886T3 - Derivados de purina como agonistas del receptor a2a. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I **(Ver fórmula)** en forma de sal o en forma libre, en donde R1 denota un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo se sustituye opcionalmente por oxo, alcoxi C1-C8, arilo C6-C10, R4 o por alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi; R2 es hidrógeno o alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi o arilo C6-C10; R3 es hidrógeno, halo, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o alcoxicarbonilo C1-C8, o R3 es amino opcionalmente sustituido por cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido por amino, hidroxi, aralquiloxi C7-C14, -SO2-arilo C6-C10 o -NH-C(=O)-NH-R6, o R3 es amino sustituido por R4, -R4-aralquilo C7-C14 o un grupo carbocíclico C5-C15 opcionalmente sustituido por hidroxi, alquilo C1-C8 o alcoxicarbonilo C1-C8, o R3 es aminocarbonilo opcionalmente sustituido por R5, o R3 es alquilamino C1-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi, R5, amino, di(alquilo C1-C8)amino, -NH-C(=O)-alquilo C1-C8, -NH-SO2-alquilo C1-C8, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-alquilo C1-C8-R5, un grupo carbocíclico C5-C15 o por arilo C6-C10 opcionalmente sustituido por ariloxi C6-C10, o R3 es un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo se sustituye opcionalmente por amino, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquilamino C1-C8, di(alquilo C1-C8) amino, R4, -R4-C(=O)-aralquiloxi C7-C14, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-alcoxi C1-C8, -NH-C(=O)-cicloalquilo C3-C8, -NH-SO2-alquilo C1-C8, -NH-C(=O)-NH-alquilo C1-C4-R4, -NH-C(=O)-NH-alquilo C1-C4-R4-arilo C6-C10, NH-C(=O)-NH-alquilo C1-C4-di(alquilo C1-C4)amino, -NH-C(=O)-NH-arilo C6-C10-Ra, -NH-C(=O)-NH-arilo C6-C10-SO2NH2, -NH-C(=O)-NH-R6-aralquiloxi C7-C14 o -NH-C(=O)-NH-aralquilo C7-C14 opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH2 o alcoxicarbonilo C1-C4, o R3 es alquilaminocarbonilo C1-C8 o cicloalquilaminocarbonilo C3-C8 en ambos casos se sustituye opcionalmente por amino, alquilamino C1-C8, di(alquilo C1-C8)amino, -NH-C(=O)-di(alquilo C1-C8)amino, NH-C(=O)-alquilo C1-C4-di (alquilo C1-C4)amino, -NH-C(=O)-alquilo C1-C4-R4-aralquilo C7-C14, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NHC1-C8-alquilo,-NH-C(=O)-NH-alquilamino C1-C8,-NH-C(=O)-NH-di(alquilo C1-C4)amino,-NH-C(=O)-NH-aralquilo C7-C14 o -NH-C(=O)-NH-R6-aralquiloxi C7-C14; R4 y R5 son cada uno independientemente un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; y R6 es un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, que se sustituye opcionalmente por un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre para uso en el tratamiento de una afección mediada por la activación del receptor de adenosina A2A, dicha afección mediada por activación del receptor de adenosina A2A se selecciona del grupo que consiste de fibrosis quística, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, síndrome inflamatorio del intestino, nefropatía diabética, enfermedades inflamatorias originadas por organismos patogénicos, afecciones cardiovasculares, en combinación con un inhibidor proteasa para el tratamiento de isquemia de órgano y lesión por reperfusión, en combinación con un antagonista integrina para tratar agregación de plaquetas, bronquiectasia, y para uso en cicatrización, reducción de inflamación en tejido trasplantado, evaluación de la severidad de estenosis arterial coronaria, formación de imagen de actividad coronaria en conjunto con agentes formadores de imagen radioactiva, terapia adjunta con angioplastia, cicatrización en células epiteliales bronquiales, como agentes para promover el sueño, como agentes para tratar enfermedades desmielinizantes, y como agentes neuroprotectores.
Description
Derivados de purina como agonistas del receptor
A2A.
Esta invención se relaciona con el uso de
derivados de purina descritos por la fórmula I para tratar
enfermedades y afecciones mediadas por la activación del receptor
de adenosina A2a como se describe en la reivindicación 1. Los
documentos WO 02/22630, WO 99/67266 y WO 99/67263 describen los
compuestos que actúan como agonistas A2A y su uso en el tratamiento
de una afección mediada por la activación del receptor de adenosina
A2A, tal como fibrosis quística y enfermedad inflamatoria del
intestino.
El documento WO 92/05177 describe compuestos que
tienen ya sea un anillo tetrahidrofurilo o un anillo ciclopentilo
como agonistas de adenosina.
En un aspecto, se proporciona la presente
invención para el uso de compuestos de la Fórmula I
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en forma de sal o en forma libre,
en
donde
R^{1} denota un grupo heterocíclico de 3 a 10
miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el
anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo
se sustituye opcionalmente por oxo, alcoxi
C_{1}-C_{8}, arilo
C_{6}-C_{10}, R^{4} o por alquilo
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por
hidroxi;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por hidroxi
o arilo C_{6}-C_{10};
R^{3} es hidrógeno, halo, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{8},
o R^{3} es amino opcionalmente sustituido por
cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente
sustituido por amino, hidroxi, aralquiloxi
C_{7}-C_{14}, -SO_{2}-arilo
C_{6}-C_{10} o
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
o R^{3} es amino sustituido por R^{4},
-R^{4}-aralquilo C_{7}-C_{14}
o un grupo carbocíclico C_{5}-C_{15}
opcionalmente sustituido por hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{8} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{8},
o R^{3} es aminocarbonilo opcionalmente
sustituido por R^{5},
o R^{3} es alquilamino
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por
hidroxi, R^{5}, amino, di(alquilo
C_{1}-C_{8})amino, -NH-C
(=O)-alquilo C_{1}-C_{8},
-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{8},
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
-NH-C(=O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{8}-R^{5}, un grupo
carbocíclico C_{5}-C_{15} o por arilo
C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por
ariloxi C_{6}-C_{10},
o R^{3} es un grupo heterocíclico de 3 a 10
miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el
anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo
se sustituye opcionalmente por amino,
-R^{4}-C(=O)-aralquiloxi
C_{7}-C_{14},
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
-NH-C(=O)-alcoxi
C_{1}-C_{8},
-NH-C(=O)-cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, -NHSO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{8},
-NH-C(=O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{4}-R^{4},
-NH-C(=O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{4}-R^{4}-arilo
C_{6}-C_{10},
-NH-C(=O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{4}-di(alquilo
C_{1}-C_{4})amino,
-NH-C(=O)-NH-arilo
C_{6}-C_{10}-R^{4},
-NH-C(=O)-NH-arilo
C_{6}-C_{10}-SO_{2}NH_{2},
-NH-C
(=O)-NH-R^{6}-aralquiloxi
C_{7}-C_{14} o
-NH-C(=O)-NH-aralquilo
C_{7}-C_{14} opcionalmente sustituido por halo,
hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH_{2} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4}, o R^{3} es alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{8} o cicloalquilaminocarbonilo
C_{3}-C_{8} en ambos casos se sustituye
opcionalmente por amino, alquilamino
C_{1}-C_{8}, di(alquilo
C_{1}-C_{8})amino,
-NH-C(=O)-di(alquilo
C_{1}-C_{8}) amino,
-NH-C(=O)-alquilo
C_{1}-C_{4}-di(alquilo
C_{1}-C_{4})amino,
-NH-C(=O)-alquilo
C_{1}-C_{4}-R^{4}-aralquilo
C_{7}-C_{14},
-NH-C(=O)-NHR^{6},
-NH-C(=O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{8},
-NH-C(=O)-NH-alquilamino
C_{1}-C_{8},
-NH-C(=O)-NH-di(alquilo
C_{1}-C_{4})amino,
-NH-C(=O)-NH-aralquilo
C_{7}-C_{14} o
-NH-C(=O)-NH-R^{6}-aralquiloxi
C_{7}-C_{14};
R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que
contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del
grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; y
R^{6} es un grupo heterocíclico de 5 o 6
miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo
seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre,
que se sustituye opcionalmente por un grupo heterocíclico de 5 o 6
miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo
seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
afección mediada por la activación del receptor de adenosina
A_{2A}, dicha afección mediada por la activación del receptor de
adenosina A_{2A} seleccionada del grupo que consiste de fibrosis
quística, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, síndrome
inflamatorio del intestino, cicatrización, nefropatía diabética,
reducción de inflamación en tejido trasplantado, enfermedades
inflamatorias originadas por organismos patogénicos, afecciones
cardiovasculares, evaluación de la severidad de estenosis arterial
coronaria, formación de imagen de actividad coronaria en conjunto
con agentes formadores de imagen radioactiva, terapia adjunta con
angioplastia, en combinación con un inhibidor proteasa para el
tratamiento de isquemia de órgano y lesión por reperfusión,
cicatrización en células epiteliales bronquiales, y en combinación
con un antagonista integrina para tratar agregación de
plaqueta.
Los términos utilizados en la especificación
tienen los siguientes significados:
"Opcionalmente sustituido" significa que el
grupo mencionado se puede sustituir en una o más posiciones mediante
uno cualquiera o cualquier combinación de los radicales enumerados
adelante.
"Grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido
a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que
contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados
del grupo que consiste de oxígeno y azufre" como se utiliza
aquí, se adhiere al grupo funcional ciclopentilo del compuesto de la
Fórmula I a través de un átomo de nitrógeno en el anillo. El grupo
heterocíclico de 3 a 10 miembros unido a N puede ser, por ejemplo
un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado
que se adhiere al enlace que contiene uno, dos, tres o cuatro
átomos de nitrógeno en el anillo. Preferiblemente el grupo
heterocíclico de 3 a 10 miembros unido a N es un grupo
heterocíclico de 5 a 6 miembros unido a N que contiene de 1 a 4
átomos de nitrógeno en el anillo, especialmente pirazolilo unido a
N, tetrazolilo unido a N, triazolilo unido a N o piridinilo unido a
N.
"Halo" o "halógeno" como se utiliza
aquí puede ser flúor, cloro, bromo o yodo. Preferiblemente halo es
cloro.
"Alquilo C_{1}-C_{8}"
como se utiliza aquí denota alquilo de cadena recta o ramificada que
tiene 1 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente el alquilo
C_{1}-C_{8} es alquilo
C_{1}-C_{5}.
"Alquenilo C_{2}-C_{8}"
como se utiliza aquí denota hidrocarburos de cadena recta o
ramificada que contienen 2 a 8 átomos de carbono y uno o más
enlaces dobles carbono-carbono. Preferiblemente el
alquenilo C_{2}-C_{8} es "alquenilo
C_{2}-C_{4}".
"Alquinilo C_{2}-C_{8}"
como se utiliza aquí denota hidrocarburos de cadena recta o
ramificada que contienen 2 a 8 átomos de carbono y uno o más
enlaces triples de carbono-carbono y opcionalmente
uno o más enlaces dobles carbono-carbono.
Preferiblemente el alquinilo C_{2}-C_{8} es
"alquinilo C_{2}-C_{6}".
"Alcoxi C_{1}-C_{8}"
como se utiliza aquí denota alcoxi de cadena recta o ramificada que
tiene 1 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente el alcoxi
C_{1}-C_{8} es alcoxi
C_{1}-C_{4}.
"Cicloalquilo
C_{3}-C_{8}" como se utiliza aquí denota
cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono en el anillo, por
ejemplo un grupo monocíclico tal como un ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, cualquiera
de los cuales se puede sustituir por uno o más, usualmente uno o dos
grupos, alquilo C_{1}-C_{4}, o un grupo
bicíclico tal como bicicloheptilo o biciclooctilo. Preferiblemente
"cicloalquilo C_{3}-C_{8}" es cicloalquilo
C_{3}-C_{6}.
"Alquilamino
C_{1}-C_{8}" y "di(alquilo
C_{1}-C_{8})amino" como se utiliza
aquí denotan amino respectivamente sustituido por uno o dos grupos
alquilo C_{1}-C_{8} como se definió aquí
anteriormente, que pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente
alquilamino C_{1}-C_{8}
\hbox{y di(alquilo C _{1} -C _{8} )amino son respectivamente alquilamino C _{1} -C _{4} y di(alquilo C _{1} -C _{4} )amino.}
"Alquilcarbonilo
C_{1}-C_{8}" y "alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{8}" como se utiliza aquí denotan
alquilo C_{1}-C_{8} o alcoxi
C_{1}-C_{8} respectivamente como se definió aquí
anteriormente adherido por un átomo de carbono a un grupo
carbonilo. Preferiblemente el alquilcarbonilo
C_{1}-C_{8} y alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{8} son alquilcarbonilo
C_{1}-C_{4} y alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4} respectivamente.
"Cicloalquilcarbonilo
C_{3}-C_{8}" como se utiliza aquí denota
cicloalquilo C_{3}-C_{8} como se definió aquí
anteriormente adherido por un átomo de carbono a un grupo carbonilo.
Preferiblemente el cicloalquilcarbonilo
C_{3}-C_{8} es cicloalquilcarbonilo
C_{3}-C_{5}.
"Cicloalquilamino
C_{3}-C_{8}" como se utiliza aquí denota
cicloalquilo C_{3}-C_{8} como se definió aquí
anteriormente adherido por un átomo de carbono al átomo de nitrógeno
de un grupo amino. Preferiblemente cicloalquilamino
C_{3}-C_{8} es cicloalquilamino
C_{3}-C_{5}.
"Arilo C_{6}-C_{10}"
como se utiliza aquí denota un grupo aromático carbocíclico
monovalente que contiene 6 a 10 átomos de carbono y que puede ser,
por ejemplo, un grupo monocíclico tal como fenilo o un grupo
bicíclico tal como naftilo. Preferiblemente arilo
C_{6}-C_{10} es arilo
C_{6}-C_{8}, especialmente fenilo.
"Aralquilo
C_{7}-C_{14}" como se utiliza aquí denota
alquilo, por ejemplo alquilo C_{1}-C_{4} como
se definió aquí anteriormente, sustituido por arilo
C_{6}-C_{10} como se definió aquí anteriormente.
Preferiblemente el aralquilo C_{7}-C_{14} es
aralquilo C_{7}-C_{10}, especialmente
fenil-alquilo C_{1}-C_{4}.
"Alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{8}" y "cicloalquilaminocarbonilo
C_{3}-C_{8}" como se utiliza aquí denotan
alquilamino C_{1}-C_{8} y cicloalquilamino
C_{3}-C_{8} respectivamente como se definió aquí
anteriormente adherido por un átomo de carbono a un grupo
carbonilo. Preferiblemente alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{8} y cicloalquilo
C_{3}-C_{8}-aminocarbonilo son
alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{4} y
cicloalquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8}
respectivamente. "Grupo carbocíclico
C_{5}-C_{15}" como se utiliza aquí denota un
grupo carbocíclico que tiene 5 a 15 átomos de carbono en el anillo,
por ejemplo un grupo monocíclico, ya sea aromático o no aromático,
tal como un grupo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo o fenilo, o un grupo bicíclico tal como biciclooctilo,
biciclononilo, biciclodecilo, indanilo o indenilo, de nuevo
cualquiera de los cuales se puede sustituir por uno o más,
usualmente uno o dos, grupos alquilo
C_{1}-C_{4}. Preferiblemente el grupo
carbocíclico C_{5}-C_{15} es un grupo
carbocíclico C_{5}-C_{10}, especialmente fenilo,
ciclohexilo o indanilo. El grupo carbocíclico
C_{5}-C_{15} puede ser no sustituido o
sustituido. Los sustituyentes preferidos en el anillo heterocíclico
incluyen halo, ciano, hidroxi, carboxi, amino, aminocarbonilo,
nitro, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi
C_{1}-C_{10} y cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, especialmente hidroxi o
amino.
"Grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que
contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del
grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre" como se
utiliza aquí puede ser, por ejemplo, un grupo heterocíclico
monocíclico saturado o no saturado tal como furanilo, pirrolilo,
pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, isotriazolilo,
tetrazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo,
piperidinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo,
morfolinilo, triazinilo, oxazinilo o tiazolilo, o un grupo
heterocíclico bicíclico saturado o no saturado tal como indolilo,
indazolilo, benzotiazolilo, benzotiofurazanilo, bencimidazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo. Los grupos heterocíclicos monocíclicos
preferidos incluyen pirazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo,
piridinilo y piperidinilo. Los grupos heterocíclicos bicíclicos
preferidos incluyen indolilo, quinolinilo y bencimidazolilo. El
grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros puede ser sustituido o no
sustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halo, ciano, oxo,
hidroxi, carboxi, amino, nitro, alquilo
C_{1}-C_{8} (opcionalmente sustituido por
hidroxi), alquilsulfonilo C_{1}-C_{8},
aminocarbonilo, alquilcarbonilo C_{1}-C_{8},
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, y alcoxi
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por
aminocarbonilo. Especialmente los sustituyentes preferidos incluyen
cloro, ciano, carboxi, amino, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{4} y alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por
hidroxi.
"Grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que
contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del
grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre" como se
utiliza aquí puede ser, por ejemplo, un grupo heterocíclico
saturado o no saturado tal como furanilo, pirrolilo, pirrolidinilo,
pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, isotriazolilo, tetrazolilo,
tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piperidinilo,
pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, triazinilo,
oxazinilo o tiazolilo. Los grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros
preferidos incluyen pirazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo,
piridinilo y piperidinilo. El grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros
puede ser sustituido o no sustituido. Los sustituyentes preferidos
incluyen halo, ciano, oxo, hidroxi, carboxi, amino, nitro, alquilo
C_{1}-C_{8} (opcionalmente sustituido por
hidroxi), alquilsulfonilo C_{1}-C_{8},
aminocarbonilo, alquilcarbonilo C_{1}-C_{8},
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, y alcoxi
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por
aminocarbonilo. Especialmente los sustituyentes preferidos incluyen
cloro, ciano, carboxi, amino, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{4} y alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por
hidroxi.
A través de esta especificación y en las
reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra
cosa, la palabra "comprenden", o variaciones tales como
"comprende" o "que comprende", se entenderán que implican
la inclusión de un entero establecido o etapa o grupo de enteros o
etapas pero no la exclusión de ningún otro entero o etapa o grupo
de enteros o etapas.
En los compuestos de la Fórmula I los siguientes
son los aspectos adecuados o preferidos de la invención ya sea
independientemente o en cualquier combinación:
R^{1} denota adecuadamente un grupo
heterocíclico de 5 o 6 miembros unido a N que contiene 1, 2, 3 o 4
átomos de nitrógeno en el anillo que se sustituye opcionalmente en
una posición por oxo, metilo, etilo, fenilo, o metilo sustituido
por hidroxilo. Sin embargo R^{1} es preferiblemente un grupo
heterocíclico de 5 miembros unido a N que contiene 2, 3 o 4 átomos
de nitrógeno en el anillo que se sustituye en una posición por
metilo, etilo, fenilo, o metilo sustituido por hidroxilo.
R^{2} es adecuadamente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido en una o
dos posiciones por hidroxi o arilo C_{6}-C_{8}
opcionalmente sustituido por hidroxi. El arilo
C_{6}-C_{8} es preferiblemente fenilo. Sin
embargo R^{2} es preferiblemente hidrógeno o alquilo
C_{2}-C_{5} opcionalmente sustituido en una o
dos posiciones por hidroxi o fenilo opcionalmente sustituido por
hidroxi. En un aspecto especialmente preferido R^{2} es
2,2-difenil-etilo,
2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilo,
6-fenetilo o
1-hidroximetil-2-fenil-etilo.
En otro aspecto especialmente preferido R^{2} es hidrógeno o
propilo.
Los compuestos preferidos de la Fórmula I en
forma de sal o en forma libre incluyen aquellos en donde
R^{1} denota un grupo heterocíclico de 3 a 10
miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el
anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo
se sustituye opcionalmente por oxo, arilo
C_{6}-C_{10} o por alquilo
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por
hidroxi; R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido en una o
dos posiciones por hidroxi o arilo C_{6}-C_{10}
opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxi;
R^{3} es halo, alquinilo
C_{2}-C_{8} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{8},
o R^{3} es amino opcionalmente sustituido por
cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente
sustituido por amino, hidroxi, aralquiloxi
C_{7}-C_{14} o
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
o R^{3} es amino sustituido por R^{4},
-R^{4}-aralquilo C_{7}-C_{14}
o un grupo carbocíclico C_{5}-C_{15}
opcionalmente sustituido por hidroxi o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{8},
o R^{3} es aminocarbonilo opcionalmente
sustituido por R^{5},
o R^{3} es alquilamino
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por
hidroxi, R^{5}, -NH-C(=O)-alquilo
C_{1}-C_{8},
-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{8},
-NHC(=O)-NH-R^{6}, un grupo
carbocíclico C_{5}-C_{15} o por arilo
C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por
ariloxi C_{6}-C_{10}, o R^{3} es un grupo
heterocíclico de 5 miembros unido a N que contiene 1 o 2 átomos de
nitrógeno en el anillo, ese grupo se sustituye opcionalmente por
amino, di(alquilo
C_{1}-C_{8})amino, R^{4},
-R^{4}-C(=O)-aralquiloxi
C_{7}-C_{14},
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
-NH-C(=O)-alcoxi
C_{1}-C_{8},
-NH-C(=O)-cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, -NHSO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{8},
-NH-C(=O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{4}-R^{4},
-NH-C(=O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{4}-R^{4}-arilo
C_{6}-C_{10},
-NH-C(=O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{4}-di(alquilo
C_{1}-C_{4})amino,
-NH-C(=O)-NH-arilo
C_{6}-C_{10}-R^{4},
-NH-C(=O)-NH-arilo
C_{6}-C_{10}-SO_{2}NH_{2},
o
-NH-C(=O)-NH-aralquilo
C_{7}-C_{14} opcionalmente sustituido por halo,
hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH_{2} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4}, o R^{3} es alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{8} o cicloalquilaminocarbonilo
C_{3}-C_{8} en ambos casos se sustituye
opcionalmente por amino,
-NH-C(=O)-di(alquilo
C_{1}-C_{8})amino,
-NH-C(=O)-alquilo
C_{1}-C_{4}-di(alquilo
C_{1}-C_{4})amino,
-NH-C(=O)-alquilo
C_{1}-C_{4}-R^{4}-aralquilo
C_{7}-C_{14},
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
-NH-C(=O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{8},
-NH-C(=O)-NH-alquilamino
C_{1}-C_{8},
-NH-C(=O)-NH-di(alquilo
C_{1}-C_{4})amino, o
-NH-C(=O)-NH-aralquilo
C_{7}-C_{14};
R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que
contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del
grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; y R^{6} es un
grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un
heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de
nitrógeno, oxígeno y azufre, que se sustituye opcionalmente por un
grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un
heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de
nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los compuestos especialmente preferidos de la
Fórmula I en forma de sal o en forma libre incluyen aquellos en
donde
R^{1} denota un grupo heterocíclico de 5 a 6
miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el
anillo, ese grupo se sustituye opcionalmente por oxo, fenilo,
metilo, etilo o por metilo sustituido por hidroxi;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido en una o
dos posiciones por hidroxi o fenilo opcionalmente sustituido en una
o dos posiciones por hidroxi;
R^{3} es halo, alquinilo
C_{2}-C_{6} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4},
o R^{3} es amino opcionalmente sustituido por
cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente
sustituido por amino, hidroxi, aralquiloxi
C_{7}-C_{10} o
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
o R^{3} es amino sustituido por R^{4},
-R^{4}-bencilo o un grupo carbocíclico
C_{5}-C_{15} opcionalmente sustituido por
hidroxi o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4},
o R^{3} es aminocarbonilo opcionalmente
sustituido por R^{5},
o R^{3} es alquilamino
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por
hidroxi, R^{5}, -NH-(=O)-alquilo
C_{1}-C_{4},
-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{4},
-NHC(=O)-NH-R^{6}, un grupo
carbocíclico C_{5}-C_{15} o por fenilo
opcionalmente sustituido por fenoxi,
o R^{3} es un grupo heterocíclico de 5
miembros unido a N que contiene 1 átomo de nitrógeno en el anillo,
ese grupo se sustituye opcionalmente por amino, di(alquilo
C_{1}-C_{4})amino, R^{4},
-R^{4}-C(=O)-benciloxi,
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
-NH-C(=O)-alcoxi C_{1}-C_{4}, -NH-C(=O)-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-R^{4}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-R^{4}-fenilo, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NH-C(=O)-NH-fenil-R^{4}, -NH-C(=O)-NH-fenil-SO_{2}NH_{2}, o -NH-C(=O)-NH-aralquilo C_{7}-C_{10} opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH_{2} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, o R^{3} es alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilaminocarbonilo C_{3}-C_{6} en ambos casos se sustituye opcionalmente por amino, -NH-C(=O)-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NH-C(=O)-alquilo C_{1}-C_{4}-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NH-C(=O)-alquilo C_{1}-C_{4}-R^{4}-bencilo,-NH-C(=O)-NH-R^{6}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4},-NH-C(=O)-NH-alquilamino C_{1}-C_{4}, -NH-C(=O)-NH-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, o -NH-C(=O)-NH-bencilo;
-NH-C(=O)-alcoxi C_{1}-C_{4}, -NH-C(=O)-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-R^{4}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-R^{4}-fenilo, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NH-C(=O)-NH-fenil-R^{4}, -NH-C(=O)-NH-fenil-SO_{2}NH_{2}, o -NH-C(=O)-NH-aralquilo C_{7}-C_{10} opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH_{2} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, o R^{3} es alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilaminocarbonilo C_{3}-C_{6} en ambos casos se sustituye opcionalmente por amino, -NH-C(=O)-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NH-C(=O)-alquilo C_{1}-C_{4}-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NH-C(=O)-alquilo C_{1}-C_{4}-R^{4}-bencilo,-NH-C(=O)-NH-R^{6}, -NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4},-NH-C(=O)-NH-alquilamino C_{1}-C_{4}, -NH-C(=O)-NH-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, o -NH-C(=O)-NH-bencilo;
R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que
contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del
grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; y R^{6} es un
grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un
heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de
nitrógeno, oxígeno y azufre, que se sustituye opcionalmente por un
grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un
heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de
nitrógeno, oxígeno y azufre.
En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona compuestos de la Fórmula I en forma de sal o en forma
libre, en donde
R^{1} denota un grupo heterocíclico de 3 a 10
miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el
anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo
se sustituye opcionalmente por oxo, alcoxi
C_{1}-C_{8}, arilo
C_{6}-C_{10}, R^{4} o por alquilo
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por
hidroxi;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por hidroxi
o arilo C_{6}-C_{10};
R^{3} es hidrógeno, halo, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{8},
o R^{3} es amino opcionalmente sustituido por
cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente
sustituido por amino, hidroxi, aralquiloxi
C_{7}-C_{14}, -SO_{2}-arilo
C_{6}-C_{10} o
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
o R^{3} es aminosustituido por un Grupo
carbocíclico C_{5}-C_{15} opcionalmente
sustituido por hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8} o
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8},
o R^{3} es aminocarbonilo opcionalmente
sustituido por R^{5},
o R^{3} es alquilamino
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por
hidroxi, R^{5}, amino, di(alquilo
C_{1}-C_{8})amino,
-NH-C(=O)-alquilo
C_{1}-C_{8},
-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{8},
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
-NH-C(=O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{8}-R^{5}, un grupo
carbocíclico C_{5}-C_{15} o por arilo
C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por
ariloxi C_{6}-C_{10},
o R^{3} es un grupo heterocíclico de 3 a 10
miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el
anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo
se sustituye opcionalmente por amino, alquilo
C_{1}-C_{8} o alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilamino
C_{1}-C_{8},di(alquilo
C_{1}-C_{8})amino, -NH-C
(=O)-NH-R^{6},
-NH-C(=O)-NH-aralquilo
C_{7}-C_{14} o
-NH-C(=O)-NH-R^{6}-aralquiloxi
C_{7}-C_{14};
o R^{3} es alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{8} o cicloalquilaminocarbonilo
C_{3}-C_{8} en ambos casos se sustituye
opcionalmente por amino, alquilamino
C_{1}-C_{8}, di(alquilo
C_{1}-C_{8})amino,
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
-NH-C(=O)-NH-aralquilo
C_{7}-C_{14} o -NH-C
(=O)-NH-R^{6}-aralquiloxi
C_{7}-C_{14};
R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que
contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del
grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; y
R^{6} es un grupo heterocíclico de 5 o 6
miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo
seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre,
que se sustituye opcionalmente por un grupo heterocíclico de 5 o 6
miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo
seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y
azufre.
Los compuestos preferidos de la Fórmula I en
forma de sal o en forma libre incluyen aquellos en donde
R^{1} denota un grupo heterocíclico de 3 a 10
miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el
anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo
se sustituye opcionalmente por oxo, arilo
C_{6}-C_{10} o por alquilo
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por
hidroxi;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por hidroxi
o arilo C_{6}-C_{10};
R^{3} es halo, alquinilo
C_{2}-C_{8} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{8},
o R^{3} es amino opcionalmente sustituido por
cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente
sustituido por amino, hidroxi, aralquiloxi
C_{7}-C_{14} o
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
o R^{3} es amino sustituido por un grupo
carbocíclico C_{5}-C_{10} opcionalmente
sustituido por hidroxi o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{8},
o R^{3} es aminocarbonilo opcionalmente
sustituido por R^{5},
o R^{3} es alquilamino
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por
hidroxi, R^{5}, -NH-C(=O)-alquilo
C_{1}-C_{8},
-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{8},
-NHC(=O)-NH-R^{6}, un grupo
carbocíclico C_{5}-C_{10} o por arilo
C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por
ariloxi C_{6}-C_{10},
o R^{3} es un grupo heterocíclico de 3 a 10
miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el
anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo
se sustituye opcionalmente por amino o
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
o R^{3} es alquilamino
C_{1}-C_{8} carbonilo opcionalmente sustituido
por amino,
-NH-C(=O)-NH-R^{6}
o
-NH-C(=O)-NH-aralquilo
C_{7}-C_{14};
R^{5} es un grupo heterocíclico de 5 a 12
miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo
seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre;
y
R^{6} es un grupo heterocíclico de 5 o 6
miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo
seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre,
que se sustituye opcionalmente por un grupo heterocíclico de 5 o 6
miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo
seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y
azufre.
Los compuestos especialmente preferidos de la
Fórmula I en forma de sal o en forma libre incluyen aquellos en
donde
R^{1} denota un grupo heterocíclico de 5 a 6
miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el
anillo, ese grupo se sustituye opcionalmente por oxo, arilo
C_{6}-C_{8} o por alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por
hidroxi;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por hidroxi
o arilo C_{6}-C_{8}; y
R^{3} es halo, alquinilo
C_{2}-C_{6} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4},
o R^{3} es amino opcionalmente sustituido por
cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente
sustituido por amino, hidroxi, aralquiloxi
C_{7}-C_{10} o
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
o R^{3} es amino sustituido por un grupo
carbocíclico C_{5}-C_{15} opcionalmente
sustituido por hidroxi o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4},
o R^{3} es aminocarbonilo opcionalmente
sustituido por R^{5},
o R^{3} es alquilamino
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por
hidroxi, R^{5}, -NH-C(=O)-alquilo
C_{1}-C_{4},
-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{4},
-NHC(=O)-NH-R^{6}, un grupo
carbocíclico C_{5}-C_{15} o por arilo
C_{6}-C_{8} opcionalmente sustituido por
ariloxi
C_{6}-C_{8},
C_{6}-C_{8},
o R^{3} es pirrolidinilo opcionalmente
sustituido por amino,
o R^{3} es un grupo heterocíclico de 5 a 6
miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el
anillo, ese grupo se sustituye opcionalmente por amino o
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
o R^{3} es alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por amino,
-NH-C(=O)-NH-R^{6}
o
-NH-C(=O)-NH-aralquilo
C_{7}-C_{10};
R^{5} es un grupo heterocíclico de 5 a 12
miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo
seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre;
y
R^{6} es un grupo heterocíclico de 5 o 6
miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo
seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre,
que se sustituye opcionalmente por un grupo heterocíclico de 5 o 6
miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo
seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y
azufre.
Los compuestos específicos especialmente
preferidos de la Fórmula I incluyen aquellos descritos aquí adelante
en los Ejemplos.
Los compuestos representados por la fórmula I
son capaces de formar sales de adición ácida, particularmente sales
de adición ácida farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición
ácida farmacéuticamente aceptables del compuesto de la Fórmula I
incluyen aquellas de ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos
hidrohálicos tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos
monocarboxílicos alifáticos tales como ácido fórmico, ácido
acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico y ácido butírico,
ácidos hidroxi alifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico,
ácido tartárico o ácido málico, ácidos dicarboxílicos tales como
ácido maleico o ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos
tales como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico,
ácido difenilacético, ácido para-bifenil benzoico o
ácido trifenilacético, ácidos hidroxi aromáticos tales como ácido
o-hidroxibenzoico, ácido
p-hidroxibenzoico, ácido
1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
o ácido
3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico,
ácidos cinnámicos tales como ácido
3-(2-naftalenil)propenoico, ácido
para-metoxi cinnámico o ácido
para-metil cinnámico, y ácidos sulfónicos tales
como ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico. Se pueden
preparar estas sales a partir de los compuestos de la Fórmula I
mediante procedimientos de formación de sal conocidos.
Los compuestos de la Fórmula I que contienen
grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, son también capaces de formar
sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables
tales como aquellas bien conocidas en la técnica; tales sales
adecuadas incluyen sales de metal, particularmente sales de metal
alcalino o sales de metales alcalinotérreos tales como sales de
sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales con amoniaco o aminas
orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas tales
como etanolaminas, bencilaminas o piridina. Se pueden preparar
estas sales a partir de compuestos de la Fórmula I mediante
procedimientos de formación de sal conocidos.
También se describe un método para preparar un
compuesto de fórmula I en forma de sal o en forma libre que
comprende
(i)
(A) para la preparación de compuestos de la
Fórmula I donde R^{3} es amino opcionalmente sustituido por
cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente
sustituido por amino, hidroxi, aralquiloxi
C_{7}-C_{14}, -SO_{2}-arilo
C_{6}-C_{10} o
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
o R^{3} es amino sustituido por R^{4},
-R^{4}-aralquilo C_{7}-C_{14}
o un grupo carbocíclico C_{5}-C_{15}
opcionalmente sustituido por hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{8} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{8},
o R^{3} es alquilamino
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por
hidroxi, R^{5}, amino, di(alquilo
C_{1}-C_{8})amino,
-NH-C(=O)-alquilo
C_{1}-C_{8},
-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{8},
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
-NH-C(=O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{8}-R^{5}, un grupo
carbocíclico C_{5}-C_{15} o por arilo
C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por
ariloxi C_{6}-C_{10},
o R^{3} es un grupo heterocíclico de 3 a 10
miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el
anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo
se sustituye opcionalmente por amino, alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilamino
C_{1}-C_{8}, di(alquilo
C_{1}-C_{8}) amino, R^{4},
-R^{4}-C(=O)-aralquiloxi
C_{7}-C_{14},
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
-NH-C(=O)-alcoxi
C_{1}-C_{8},
-NH-C(=O)-cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{8},
-NH-C(=O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{4}-R^{4},
-NH-C(=O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{4}-R^{4}-arilo
C_{6}-C_{10},
-NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NH-C(=O)-NH-arilo C_{6}-C_{10}-R^{4}, -NH-C(=O)-NH-arilo C_{6}-C_{10}-SO_{2}NH_{2}, -NH-C(=O)-NH-R^{6}-aralquiloxi C_{7}-C_{14} o -NH-C(=O)-NH-aralquilo C_{7}-C_{14} opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH_{2} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, se hace reaccionar un compuesto de fórmula II
-NH-C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}-di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, -NH-C(=O)-NH-arilo C_{6}-C_{10}-R^{4}, -NH-C(=O)-NH-arilo C_{6}-C_{10}-SO_{2}NH_{2}, -NH-C(=O)-NH-R^{6}-aralquiloxi C_{7}-C_{14} o -NH-C(=O)-NH-aralquilo C_{7}-C_{14} opcionalmente sustituido por halo, hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH_{2} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, se hace reaccionar un compuesto de fórmula II
o una forma protegida del mismo, en
donde R^{1} y R^{2} son como se definió aquí anteriormente y X
es halo, con un compuesto de fórmula
III
IIIH_{2}N-R^{7}
o un compuesto de fórmula
IV
IVH-T
en
donde
R^{7} es cicloalquilo
C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido por amino,
hidroxi, aralquiloxi C_{7}-C_{14},
-SO_{2}-arilo C_{6}-C_{10} o
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
o R^{7} es R^{4},
-R^{4}-aralquilo C_{7}-C_{14}
o un grupo carbocíclico C_{5}-C_{15}
opcionalmente sustituido por hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{8} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{8},
o R^{7} es alquilo
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por
hidroxi, R^{5}, amino, di(alquilo
C_{1}-C_{8})amino,
-NH-C(=O)-alquilo
C_{1}-C_{8},
-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{8},
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
-NH-C(=O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{8}-R^{5}, un grupo
carbocíclico C_{5}-C_{15} o por arilo
C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por
ariloxi C_{6}-C_{10},
y T es un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros
unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y
que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo
se sustituye opcionalmente por amino, alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilamino
C_{1}-C_{8}, di(alquilo
C_{1}-C_{8}) amino, R^{4},
-R^{4}-C(=O)-aralquiloxi
C_{7}-C_{14},
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
-NH-C(=O)-alcoxi
C_{1}-C_{8},
-NH-C(=O)-cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{8},
-NH-C(=O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{4}-R^{4},
-NH-C(=O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{4}-R^{4}-arilo
C_{6}-C_{10},
-NH-C(=O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{4}-di(alquilo
C_{1}-C_{4})amino,
-NH-C(=O)-NH-arilo
C_{6}-C_{10}-R^{4},
-NH-C(=O)-NH-arilo
C_{6}-C_{10}-SO_{2}NH_{2},
-NH-C(=O)-NH-R^{6}-aralquiloxi
C_{7}-C_{14} o
-NH-C(=O)-NH-aralquilo
C_{7}-C_{14} opcionalmente sustituido por halo,
hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH_{2} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4};
(B) para la preparación de compuestos de la
Fórmula I donde R^{3} es alquilamino
C_{1}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8} sustituido por
-NH-C(=O)-alquilo
C_{1}-C_{8}, se hace reaccionar un compuesto de
fórmula V
en donde R^{1} y R^{2} son como
se definió aquí anteriormente y V es alquileno
C_{1}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, con un compuesto de fórmula
VI
o una amida que forma derivado de
la Fórmula
VII
en donde X es un halógeno,
preferiblemente cloro, y R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{8}, en la presencia de una
base;
(C) para la preparación de compuestos de la
Fórmula I donde R^{3} es alquilamino
C_{1}-C_{8} sustituido por
-NHSO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{8}, se hace reaccionar un compuesto de
la fórmula IV en donde R^{1} y R^{2} son como se definió aquí
anteriormente y V es alquileno C_{1}-C_{8}, con
un compuesto de la fórmula VIII
en donde X es un halógeno,
preferiblemente cloro, y R^{9} es alquilo
C_{1}-C_{8}, en la presencia de una
base;
(D) para la preparación de compuestos de la
Fórmula I en donde R^{3} es alquinilo
C_{2}-C_{8}, se hace reaccionar un compuesto de
la fórmula II o una forma protegida del mismo, donde R^{1} y
R^{2} son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de
la fórmula IX
IXR^{10}-C\equiv
C-H
en donde R^{10} es alquilo
C_{1}-C_{8}, en la presencia de una base y un
catalizador;
(E) para la preparación de compuestos de la
Fórmula I en donde R^{3} es amino sustituido por cicloalquilo
C_{3}-C_{8} sustituido por
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
o R^{3} es alquilamino C_{1}-C_{8} sustituido
por
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
donde R^{6} es como se definió aquí anteriormente, se hace
reaccionar un compuesto de la fórmula V donde R^{1},R^{2} y V
son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de la
fórmula X
\newpage
o un compuesto de la fórmula
XI
XIO=C=N-R^{6}
en donde R^{11} es un anillo
heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un
heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de
nitrógeno, oxígeno y azufre y R^{6} es como se definió aquí
anteriormente;
(F) para la preparación de compuestos de la
Fórmula I en donde R^{3} es un grupo heterocíclico de 3 a 10
miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el
anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo
es sustituido por
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
donde R^{6} es como se definió aquí anteriormente, se hace
reaccionar un compuesto de la fórmula XII
en donde R^{1} y R^{2} son como
se definió aquí anteriormente y Q es un grupo heterocíclico de 3 a
10 miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en
el anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y
azufre, con un compuesto de la fórmula X o un compuesto de la
fórmula XI, en donde R^{6} y R^{11} son como se definió aquí
anteriormente;
(G) para la preparación de compuestos de la
Fórmula I donde R^{3} es alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{8}, dihidroxilar un compuesto de la
fórmula XIII
donde R^{1} y R^{2} es como se
definió aquí anteriormente y L es alquilo
C_{1}-C_{8};
(H) para la preparación de compuestos de la
fórmula I en donde R^{3} es alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{8} o cicloalquilaminocarbonilo
C_{3}-C_{8} en cualquier caso opcionalmente
sustituido por amino, o R^{3} es aminocarbonilo opcionalmente
sustituido por R^{5}, se hace reaccionar un compuesto de la
fórmula XIII donde R^{1} y R^{2} es como se definió aquí
anteriormente y R^{12} es alquilo C_{1}-C_{8},
con un compuesto de la fórmula XIV
XIVH_{2}N-Y
en donde Y es R^{1} y R^{2} son
como se definió aquí anteriormente y Y es alquilo
C_{1}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8} en cualquier caso opcionalmente
sustituido por amino, o Y es R^{5};
o
(I) para la preparación de compuestos de la
Fórmula I en donde R^{3} es alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{8} o cicloalquilaminocarbonilo
C_{3}-C_{8} en cualquier caso sustituido por
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
donde R^{6} es como se definió aquí anteriormente, se hace
reaccionar un compuesto de la fórmula XV
en donde R^{1} y R^{2} son como
se definió aquí anteriormente y Y es alquilo
C_{1}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8} en cualquier caso sustituido por
amino, o Y es R^{5}, alquilo C_{1}-C_{8} o
cicloalquilo C_{3}-C_{8} en la presencia de una
base, con un compuesto de la fórmula X o un compuesto de la fórmula
XI, en donde R^{11} es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros
que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado
del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre y R^{6} es
como se definió aquí anteriormente;
y
(ii) remover cualesquier grupos de protección y
recuperar el compuesto resultante de la Fórmula I en forma de sal o
en forma libre.
La variante de proceso (A) se puede llevar a
cabo utilizando procedimientos conocidos para hacer reaccionar
haluros con aminas, o en forma análoga como se describe aquí
adelante en los Ejemplos. Se lleva a cabo la reacción de manera
conveniente utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo
diclorobenceno, dimetilsulfóxido, acetonitrilo,
N-metil-pirrolidona (NMP), o
1,4-dioxano o mezclas de los mismos opcionalmente en
la presencia de un catalizador, tal como yoduro de sodio, y una
base, tal como trietilamina. Las temperaturas de reacción adecuadas
van de 100ºC a 250ºC, preferiblemente entre 100ºC a 240ºC, por
ejemplo al calentar con radiación de microondas.
La variante de proceso (B) se puede llevar a
cabo utilizando procedimientos conocidos para hacer reaccionar
aminas con ácidos carboxílicos o haluros de ácido para formar
amidas, o en forma análoga como se describe aquí adelante en los
Ejemplos. La base es preferiblemente diisopropiletilamina (DIPEA).
Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente utilizando un
disolvente orgánico, tal como tetrahidrofurano seco (THF). Las
temperaturas de reacción adecuadas van de 0ºC a 40ºC,
preferiblemente temperatura ambiente.
La variante de proceso (C) se puede llevar a
cabo utilizando procedimientos conocidos para hacer reaccionar
aminas con haluros de alquilsulfonilo para formar
alquilsulfonilaminas, o en forma análoga como se describe aquí
adelante en los Ejemplos. La base es preferiblemente
diisopropiletilamina (DIPEA). Se lleva a cabo la reacción de manera
conveniente utilizando un disolvente orgánico, tal como
tetrahidrofurano seco (THF). Las temperaturas de reacción adecuadas
van de 0ºC a 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente.
La variante de proceso (D) se puede llevar a
cabo utilizando procedimientos conocidos para hacer reaccionar
haluros con alquinos, o en forma análoga como se describe aquí
adelante en los Ejemplos. El catalizador es preferiblemente un
catalizador de paladio (junto con una sal de CuI) y la base es
preferiblemente butilamina. Se lleva a cabo la reacción de manera
conveniente utilizando un disolvente orgánico, tal como
dimetilformamida (DMF). Las temperaturas de reacción adecuadas van
de 40ºC a 200ºC, preferiblemente 80ºC a 160ºC, especialmente
aproximadamente 120ºC.
La variante de proceso (E) se puede llevar a
cabo utilizando procedimientos conocidos para hacer reaccionar
aminas con acil-imidazoles o isocianatos, o en forma
análoga como se describe aquí adelante en los Ejemplos. R^{11} en
la fórmula X es preferiblemente imidazolilo. Se lleva a cabo la
reacción de manera conveniente utilizando un disolvente orgánico,
por ejemplo tolueno y/o alcohol isopropílico. Las temperaturas de
reacción adecuadas van de 0ºC a 40ºC, preferiblemente temperatura
ambiente.
La variante de proceso (F) se puede llevar a
cabo utilizando procedimientos conocidos para hacer reaccionar
aminas con acil-imidazoles o isocianatos, o en forma
análoga como se describe aquí adelante en los Ejemplos. R^{11} en
la fórmula XII es preferiblemente imidazolilo. Se lleva a cabo la
reacción de manera conveniente utilizando un disolvente orgánico,
por ejemplo tolueno y/o alcohol isopropílico. Las temperaturas de
reacción adecuadas van de 0ºC a 40ºC, preferiblemente temperatura
ambiente.
La variante de proceso (G) se puede llevar a
cabo utilizando procedimientos conocidos para dihidroxilar
compuestos carbocíclicos insaturados, o en forma análoga como se
describe aquí adelante en los Ejemplos. Preferiblemente se utiliza
un agente de dihidroxilación, tal como tetróxido de osmio
(OsO_{4}), ya sea en una cantidad estequiométrica o una cantidad
catalítica, preferiblemente junto con un
re-oxidante, tal como N-óxido de
N-metilmorfolina (NMO), o alternativamente
utilizando AD-mix-\alpha o
AD-mix-\beta. Se lleva a cabo la
reacción de manera conveniente utilizando un disolvente orgánico,
por ejemplo THF. Las temperaturas de reacción adecuadas van de 0ºC
a 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente.
La variante de proceso (H) se puede llevar a
cabo utilizando procedimientos conocidos para hacer reaccionar
ésteres con aminas para formar amidas, o en forma análoga como se
describe aquí adelante en los Ejemplos. Se lleva a cabo la reacción
de manera conveniente utilizando un disolvente orgánico, tal como
THF seco. Las temperaturas de reacción adecuadas van de 0ºC a 40ºC,
preferiblemente temperatura ambiente.
La variante de proceso (I) se puede llevar a
cabo utilizando procedimientos conocidos para hacer reaccionar
aminas primarias o secundarias con acil-imidazoles o
isocianatos, o en forma análoga como se describe aquí adelante en
los Ejemplos. Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente
utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo tolueno y/o alcohol
isopropílico. Las temperaturas de reacción adecuadas van de 0ºC a
40ºC, preferiblemente temperatura ambiente.
Cuando se hace referencia aquí a grupos
funcionales protegidos o a grupos protectores, se pueden escoger los
grupos protectores de acuerdo con la naturaleza del grupo
funcional, por ejemplo como se describe en Protective Groups in
Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley &
Sons Inc, Third Edition, 1999, cuya referencia también describe
procedimientos adecuados para el reemplazo de los grupos protectores
por hidrógeno.
Se pueden convertir los compuestos de la Fórmula
I en forma libre en forma de sal, y viceversa, en una forma
convencional. Se pueden obtener los compuestos en forma de sal o en
forma libre en la forma de hidratos o solvatos que contienen un
disolvente utilizado para cristalización. Se pueden recuperar los
compuestos de la Fórmula I a partir de mezclas de reacción y
purificar en una forma convencional. Los isómeros, tal como los
estereoisómeros, se pueden obtener en una forma convencional, por
ejemplo mediante cristalización fraccionada o síntesis asimétrica
de materiales de partida sustituidos correspondiente y
asimétricamente, por ejemplo ópticamente activos.
Se pueden preparar los compuestos de la Fórmula
II al dihidroxilar un compuesto de la fórmula XVI
donde R^{1} y R^{2} son como se
definió aquí anteriormente y X es halo, preferiblemente cloro, o en
forma análoga como se describe aquí adelante en los Ejemplos.
Preferiblemente se utiliza un agente de dihidroxilación, tal como
tetróxido de osmio (OsO_{4}), ya sea en una cantidad
estequiométrica o una cantidad catalítica, preferiblemente junto
con un re-oxidante, tal como N-óxido de
N-metilmorfolina (NMO), o alternativamente
utilizando AD-mix-\alpha o
AD-mix-\beta. Se lleva a cabo la
reacción de manera conveniente utilizando un disolvente orgánico,
por ejemplo THF. Las temperaturas de reacción adecuadas van de 0ºC a
40ºC, preferiblemente temperatura
ambiente.
Los compuestos de la Fórmula III o IV están
comercialmente disponibles o se pueden obtener mediante
procedimientos conocidos para preparar tales compuestos, o
análogamente como se describe aquí en los Ejemplos.
Se pueden preparar los compuestos de la Fórmula
V al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II donde R^{1},
R^{2} y X son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto
de la fórmula XVII
Donde V es alquileno
C_{1}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, o análogamente como se describe
aquí en los Ejemplos. Se lleva a cabo la reacción de manera
conveniente utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo NMP o
CH_{3}CN. Las temperaturas de reacción adecuadas van de 150ºC a
220ºC.
Los compuestos de la Fórmula VI, VII, VIII, IX,
X u XI están comercialmente disponibles o se pueden obtener
mediante procedimientos conocidos para preparar tales compuestos, o
análogamente como se describe aquí en los Ejemplos.
Se pueden preparar los compuestos de la Fórmula
XII al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II donde
R^{1}, R^{2} y X son como se definió aquí anteriormente, con un
compuesto de la fórmula XVIII
XVIIIH-Q-NH_{2}
donde Q es un grupo heterocíclico
de 3 a 10 miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de
nitrógeno en el anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de
otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno
y azufre, o análogamente como se describe aquí en los Ejemplos. Se
lleva a cabo la reacción de manera conveniente utilizando un
disolvente orgánico, por ejemplo DMSO. Las temperaturas de reacción
adecuadas van de 80ºC a
150ºC.
Se pueden preparar los compuestos de la Fórmula
XIII al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XIX
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{2} y L son como se
definió aquí anteriormente y L^{a} es alquilo
C_{1}-C_{8}, preferiblemente metilo, con un
compuesto de la Fórmula
XX
XXH-R^{1}
donde R^{1} es como se definió
aquí anteriormente, o análogamente como se describe aquí en los
Ejemplos. Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente
utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo THF. Las
temperaturas de reacción adecuadas van de 20ºC a
80ºC.
Los compuestos de la Fórmula XIV están
comercialmente disponibles o se pueden obtener mediante
procedimientos conocidos para preparar tales compuestos, o
análogamente como se describe aquí en los Ejemplos.
Se pueden preparar los compuestos de la Fórmula
XV al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} y R^{2} son como se
definió aquí anteriormente, y L^{b} es alquilo
C_{1}-C_{8}, preferiblemente metilo, con un
compuesto de la Fórmula XVII donde V es como se definió aquí
anteriormente, o análogamente como se describe aquí en los
Ejemplos. Las temperaturas de reacción adecuadas van de 80ºC a
120ºC.
Se pueden preparar los compuestos de la Fórmula
XVI al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2} y X son como
se definió aquí anteriormente con un compuesto de la fórmula
XX
donde R^{1} es como se definió aquí
anteriormente, o análogamente como se describe aquí en los Ejemplos.
Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente utilizando un
disolvente orgánico, por ejemplo THF. Las temperaturas de reacción
adecuadas van de 0ºC a 50ºC.
Los compuestos de la Fórmula XVII o XVIII están
comercialmente disponibles o se pueden obtener mediante
procedimientos conocidos para preparar tales compuestos, o
análogamente como se describe aquí en los Ejemplos.
Se preparan los compuestos de la Fórmula XIX al
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXIII
donde R^{2} y L son como se
definió aquí anteriormente, con un compuesto de la fórmula
XXIV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde L^{a} es alquilo
C_{1}-C_{8} y X es halo, preferiblemente cloro,
o análogamente como se describe aquí en los Ejemplos. Se lleva a
cabo la reacción de manera conveniente en un ambiente inerte, por
ejemplo en argón, utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo
tetrahidrofurano desoxigenado, preferiblemente en la presencia de
una base, por ejemplo piridina. Las temperaturas de reacción
adecuadas van de 0ºC a 40ºC, preferiblemente temperatura
ambiente.
Los compuestos de la Fórmula XX están
comercialmente disponibles o se pueden obtener mediante
procedimientos conocidos para preparar tales compuestos, o
análogamente como se describe aquí en los Ejemplos.
Se pueden preparar los compuestos de la Fórmula
XXI al dihidroxilar un compuesto de la fórmula XXV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2} y L^{b}
son como se definió aquí anteriormente, o en forma análoga como se
describe aquí adelante en los Ejemplos. Preferiblemente se utiliza
un agente de dihidroxilación, tal como tetróxido de osmio
(OsO_{4}), ya sea en una cantidad estequiométrica o una cantidad
catalítica, preferiblemente junto con un
re-oxidante, tal como N-óxido de
N-metilmorfolina (NMO), o alternativamente
utilizando AD-mix-\alpha o
AD-mix-\beta. Se lleva a cabo la
reacción de manera conveniente utilizando un disolvente orgánico,
por ejemplo THE. Las temperaturas de reacción adecuadas van de 0ºC
a 40ºC, preferiblemente temperatura
ambiente.
Se pueden preparar los compuestos de XXII al
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXVI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{2} y X son como se
definió aquí anteriormente, con un compuesto de la fórmula XX
VII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde L^{c} es alquilo
C_{1}-C_{8} y X es halo, preferiblemente cloro,
o análogamente como se describe aquí en los Ejemplos. Se lleva a
cabo la reacción de manera conveniente en un ambiente inerte, por
ejemplo en argón, utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo
tetrahidrofurano desoxigenado, preferiblemente en la presencia de
una base, por ejemplo piridina. Las temperaturas de reacción
adecuadas van de 0ºC a 40ºC, preferiblemente temperatura
ambiente.
Se pueden preparar los compuestos de la Fórmula
XXIII al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXVIII
donde R^{2} y L son como se
definió aquí anteriormente, con (1S,4R)-cis
4-acetoxi-2-ciclopenten-1-ol
en la presencia de una base, tal como hidruro de sodio, y un
catalizador, tal como aquel generado a partir de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio y trifenilfosfina, o
análogamente como se describe aquí en los Ejemplos. Se lleva a cabo
la reacción de manera conveniente en un ambiente inerte, por ejemplo
en argón, utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo
tetrahidrofurano desoxigenado o sulfóxido de dimetilo. Las
temperaturas de reacción adecuadas van de 60ºC a 100ºC,
preferiblemente aproximadamente
80ºC.
Los compuestos de la Fórmula XXIV están
comercialmente disponibles o se pueden obtener mediante
procedimientos conocidos para preparar tales compuestos, o
análogamente como se describe aquí en los Ejemplos.
Se pueden preparar los compuestos de la Fórmula
XXV al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXIX
donde R^{2} y L^{b} son como se
definió aquí anteriormente y L^{d} es alquilo
C_{1}-C_{8}, preferiblemente metilo, con un
compuesto de la Fórmula XX donde R^{1} es como se definió aquí
anteriormente, o análogamente como se describe aquí en los
Ejemplos. Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente
utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo THF. Las
temperaturas de reacción adecuadas van de 0ºC a
50ºC.
Se pueden preparar los compuestos de la Fórmula
XXVI al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XXX
donde R^{2} y X son como se
definió aquí anteriormente y L^{c} es alquilo
C_{1}-C_{8}, preferiblemente metilo, con un
compuesto de la Fórmula XX donde R^{1} es como se definió aquí
anteriormente, o análogamente como se describe aquí en los
Ejemplos. Se lleva a cabo la reacción de manera conveniente
utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo THF. Las
temperaturas de reacción adecuadas van de 0ºC a
50ºC.
Los compuestos de la Fórmula XXVII están
comercialmente disponibles o se pueden obtener mediante
procedimientos conocidos para preparar tales compuestos, o
análogamente como se describe aquí en los Ejemplos.
Se pueden preparar los compuestos de XXVIII al
hacer reaccionar un compuesto de sal de la Fórmula XXVIII donde
R^{2} y L son como se definió aquí anteriormente con un agente de
silatación, por ejemplo
(N,O-bis(trimetilsilil)acetamida), o
análogamente como se describe aquí en los Ejemplos. Se lleva a cabo
la reacción de manera conveniente en un ambiente inerte, por
ejemplo en argón, utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo
diclorometano seco. Las temperaturas de reacción adecuadas van de
60ºC a 100ºC, preferiblemente aproximadamente 80ºC. Una sal
preferida es clorhidrato de metil éster de ácido
6-(2,2-Difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico,
que se prepara utilizando el método descrito en la solicitud de
patente internacional WO 01/94368.
Se pueden preparar los compuestos de la Fórmula
XXIX al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXI
donde R^{2} y L^{b} son como se
definió aquí anteriormente, con un compuesto de la fórmula
XXXII
donde L^{d} es alquilo
C_{1}-C_{8} y X es halo, preferiblemente cloro,
o análogamente como se describe aquí en los Ejemplos. Se lleva a
cabo la reacción de manera conveniente en un ambiente inerte, por
ejemplo en argón, utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo
tetrahidrofurano desoxigenado, preferiblemente en la presencia de
una base, por ejemplo piridina. Las temperaturas de reacción
adecuadas van de 0ºC a 50ºC, preferiblemente temperatura
ambiente.
Se pueden preparar los compuestos de la Fórmula
XXX al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXXIII
donde R^{2} y X son como se
definió aquí anteriormente, con un compuesto de la fórmula
XXXIV
donde L^{c} es alquilo
C_{1}-C_{8} y X es halo, preferiblemente cloro,
o análogamente como se describe aquí en los Ejemplos. Se lleva a
cabo la reacción de manera conveniente en un ambiente inerte, por
ejemplo en argón, utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo
tetrahidrofurano desoxigenado, preferiblemente en la presencia de
una base, por ejemplo piridina. Las temperaturas de reacción
adecuadas van de 0ºC a 40ºC, preferiblemente temperatura
ambiente.
ambiente.
Se pueden preparar los compuestos de la Fórmula
XXXI al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXXV
donde R^{2} y L^{b} son como se
definió aquí anteriormente, con (1S,4R)-cis
4-acetoxi-2-ciclopenten-1-ol
en la presencia de una base, tal como hidruro de sodio, y un
catalizador, tal como aquel generado a partir de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio y trifenilfosfina, o
análogamente como se describe aquí en los Ejemplos. Se lleva a cabo
la reacción de manera conveniente en un ambiente inerte, por ejemplo
en argón, utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo
tetrahidrofurano desoxigenado o sulfóxido de dimetilo. Las
temperaturas de reacción adecuadas van de 60ºC a 100ºC,
preferiblemente aproximadamente
80ºC.
Los compuestos de la Fórmula XXXII están
comercialmente disponibles o se pueden obtener mediante
procedimientos conocidos para preparar tales compuestos, o
análogamente como se describe aquí en los Ejemplos.
Se pueden preparar los compuestos de la Fórmula
XXXIII al hacer reaccionar de un compuesto de la Fórmula XXXVI
donde R^{2} y X son como se
definió aquí anteriormente, con (1S,4R)-cis
4-Acetoxi-2-ciclopenten-1-ol
en la presencia de una base, tal como hidruro de sodio, y un
catalizador, tal como aquel generado a partir de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio y trifenilfosfina, o
análogamente como se describe aquí en los Ejemplos. Se lleva a cabo
la reacción de manera conveniente en un ambiente inerte, por ejemplo
en argón, utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo
tetrahidrofurano desoxigenado o dimetilsulfóxido (DMSO). Las
temperaturas de reacción adecuadas van de 40ºC a 60ºC,
preferiblemente aproximadamente
50ºC.
Los compuestos de la fórmula XXXIV están
disponibles comercialmente o se pueden obtener mediante
procedimientos conocidos para preparar tales compuestos, o de forma
análoga como se describe aquí en los ejemplo.
Los compuestos de la fórmula XXXV se pueden
preparar al hacer reaccionar un compuesto de sal de la fórmula XXVV
en donde R^{2} y L^{b} son como se definió anteriormente con un
agente de silatación, por ejemplo
(N,O-bis(trimetilsilil)acetamida), o
análogamente como se describe aquí en los ejemplos. La reacción se
lleva a cabo en forma conveniente en un ambiente inerte, por ejemplo
en argón, utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo
diclorometano seco. Las temperaturas de reacción adecuadas van de
60ºC a 100ºC, preferiblemente aproximadamente 80ºC. Una sal
preferida es clorhidrato de metil éster de acido
6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico,
que se prepara utilizando el método descrito en la solicitud de
patente internacional WO 01/94368.
Los compuestos de la fórmula XXXVI están
disponibles comercialmente o se pueden obtener por procedimientos
conocidos para preparar dichos compuestos, o en forma análoga como
se describe aquí en los ejemplos. Los compuestos de la fórmula I y
sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como
farmacéuticos. En particular, ellos activan el receptor de
adenosina A_{2}A, es decir ellos actúan como agonistas del
receptor A_{2}A. Sus propiedades, como agonistas A_{2}A se
pueden demostrar utilizando el método descrito por L. J. Murphree
et al en Molecular Pharmacology 61, 455-462
(2002).
Los compuestos de los ejemplos de adelante
tienen valores K_{i} por debajo de 3.0 \muM en el ensayo
anterior, en la mayoría de los casos por debajo de 1.0 \muM. Por
ejemplo, los compuestos de los ejemplos 1, 4, 7, 12, 22, 37, 40,
45, 47, 54, 64, 67, 77, 86, 96, 109, 127, 150 y 157 tienen valores
K_{i} de 0.197, 0.172, 0.043, 0.272, 0.138, 0.121, 0.067, 0.017,
0.010, 0.072, 0.049, 0.071, 0.020, 0.040, 0.002, 0.005, 0.003, 0.006
y 0.003 \muM respectivamente.
Con respecto a su activación del receptor de
adenosina A_{2}A, los compuestos de la fórmula I en forma de sal
farmacéuticamente aceptable o libre, denominado alternativamente en
adelante como "agentes de la invención", son útiles en el
tratamiento de afecciones que responden a la activación del receptor
de adenosina A_{2}A, particularmente afecciones alérgicas o
inflamatorias. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser
sintomático o profiláctico.
De acuerdo con lo anterior, los agentes de la
invención son útiles en el tratamiento de enfermedades de las vías
aéreas, que resultan, por ejemplo, en reducción del daño del tejido,
por inflamación de las vías aéreas, hiperreactividad bronquial,
progresión de la enfermedad o remodelamiento. Las enfermedades de
las vías aéreas inflamatorias u obstructivas y las afecciones a la
que se pueda aplicar la presente invención incluyen lesión aguda de
pulmón (ALI), síndrome de tensión respiratoria de adulto/aguda
(ARDS), enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, enfermedades
de pulmón o de las vías aéreas (COPD, COAD o COLD), que incluyen
bronquitis crónica o disnea asociada con esta, enfisema, así como
también exacerbación de hiperreactividad de las vías aéreas como
consecuencia de otra terapia de fármacos, en particular otra terapia
de fármacos inhalados. La invención también se aplica al
tratamiento de la bronquitis de cualquier tipo u origen que incluye,
por ejemplo, bronquitis eftinoide o crónica, seudomembranosa, por
catarral, araquidica, aguda. Adicionalmente enfermedades de las
vías aéreas inflamatorias u obstructivas a las que la presente
invención se pueda aplicar que incluyen bronquiectasia,
neumoconiosis (enfermedad de los pulmones inflamatoria comúnmente
ocupacional, acompañada frecuente de obstrucción de las vías
aéreas, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por inhalación repetida
de polvos) de cualquier tipo u origen, que incluye, por ejemplo,
aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, eptilosis, siderosis,
silicosis, tabacosis y bisinosis.
Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de
las vías aéreas a las cuales se aplica la presente invención
incluyen asma de cualquier tipo u origen que incluyen asma
intrínseca (no alérgica) y asma extrínseca (alérgica), asma leve,
asma moderada, asma severa, asma bronquial, asma inducida por
ejercicio, asma ocupacional y asma inducida tras una infección
bacteriana. También se debe entender que el tratamiento del asma
incluye el tratamiento de sujetos, por ejemplo con menos de 4 ó 5
años de edad, que presentan síntomas de jadeo y diagnosticados o
diagnosticables como "niños jadeantes", una categoría
establecida de pacientes de principal interés médico y con
frecuencia identificada ahora como asmático incipiente o de fase
precoz. (Por conveniencia, este estado asmático particular se
denomina como "síndrome del niño jadeante").
La eficacia profiláctica en el tratamiento del
asma se pondrá de manifiesto por una menor frecuencia o severidad
del ataque sintomático, por ejemplo de ataque asmático o
broncoconstrictor agudo, por una mejora en la función pulmonar o
por una hiperreactividad mejorada de las vías aéreas. También se
pondrá de manifiesto por una menor necesidad de otra terapia
sintomática, es decir, una terapia para o destinada a restringir o
abortar el ataque sintomático cuando este se presente, por ejemplo
terapia antiinflamatoria (por ejemplo, corticosteroides) o
broncodilatadora. El beneficio profiláctico en el asma puede ser
evidente en particular en sujetos expuestos a "inmesrión
matinal". El "inmersión matinal" es un síndrome asmático
reconocido, común a un importante porcentaje de asmáticos y
caracterizado por un ataque de asma, por ejemplo entre las 4 y las 6
de la mañana aproximadamente, es decir, en un momento normalmente
distante de forma sustancial de cualquier terapia previamente
administrada para asma sintomática.
Con respecto a su actividad antiinflamatoria, en
particular en relación a la inhibición de la activación de
eosinófilos, los agentes de la invención también son útiles en el
tratamiento de trastornos relacionados con los eosinófilos, por
ejemplo, eosinofilia, en particular trastornos relacionados con
eosinófilos de las vías aéreas (que involucra, por ejemplo,
infiltración eosinofílica mórbida de tejidos pulmonares) que incluye
hipereosinofilia en tanto que afecte a las vías aéreas y/o pulmones
así como, por ejemplo, trastornos relacionados con los eosinófilos
de las vías aéreas consecuentes o concomitantes al síndrome de
Löffler, neumonía eosinófila, infestación por parásitos (en
particular metazoarios) (que incluye eosinofilia tropical),
aspergillosis broncopulmonar, poliarteritis nudosa (que incluye
síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinófílo y
trastornos relacionados con eosinófilos que afectan a las vías
aéreas y ocasionados por la reacción de fármacos.
Los agentes de la invención también son útiles
en el tratamiento de afecciones inflamatorias o alérgicas de la
piel, por ejemplo psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis
atópica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatitis
herpetiformis, escleroderma, vitíligo, angiitis de
hipersensibilidad, urticaria, penfigoide vesicular, lupus
eritematoso, pénfigo, epidermólisis vesicular adquirida y otras
afecciones inflamatorias o alérgicas de la piel.
También se pueden utilizar agentes de la
invención para el tratamiento de otras enfermedades o afecciones,
en particular enfermedades o afecciones que tienen un componente
inflamatorio, por ejemplo, tratamiento de enfermedades y afecciones
oculares tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca y
conjuntivitis primaveral, enfermedades que afectan a la nariz que
incluyen rinitis alérgica, y enfermedad inflamatoria en donde están
implicadas reacciones autoinmunes o que tienen una componente o
etiología autoinmune, que incluyen trastornos hematológicos
autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia
leucocítica pura y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso
sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener,
dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia grave,
síndrome de Steven-Johnson, sprúe idiopático,
enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (por ejemplo,
colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina,
enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis de
hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar
primaria, uveítis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis seca
y queratoconjuntivitis primaveral, fibrosis pulmonar intersticial,
artritis psoriática y glomerulonefritis (con y sin síndrome
nefrótico, por ejemplo, incluyendo síndrome nefrótico idiopático o
nefropatía de cambio mínimo).
Adicionalmente, también se pueden utilizar los
agentes de la invención para el tratamiento de fibrosis quística,
hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, síndrome inflamatorio del
intestino, cicatrización, nefropatía diabética como se describe en
la WO 05/107463, reducción de inflamación en tejido trasplantado
como se describe en la US 2005/182018, enfermedades inflamatorias
originadas por organismos patogénicos como se describe en la WO
03/086408, y afecciones cardiovasculares como se describe en la WO
03/029264.
También, se pueden utilizar los agentes de la
invención para evaluar la severidad de la estenosis arterial
coronaria como se describe en la WO 00/078774 y la utilidad en
relación con agentes formadores de imagen radioactiva para formar
imágenes de la actividad coronaria y utilidad en la terapia adjunta
con angioplastia como se describe en la WO 00/78779.
También son útiles los agentes de la invención
en combinación con un inhibidor proteasa para la prevención de
isquemia de órgano y lesión por reperfusión como se describe en la
WO 05/003150, y en combinación con un antagonista integrina para
tratar agregación de plaquetas como se describe en la WO
03/090733.
También son útiles los agentes de la invención
en la promoción de la cicatrización en células epiteliales
bronquiales como se describe en AJP-Lung 290:
849-855.
Otras enfermedades o afecciones que se pueden
tratar con los agentes de la invención incluyen diabetes, por
ejemplo, diabetes mellitus tipo I (diabetes juvenil) y diabetes
mellitus tipo II, enfermedades diarreicas, lesiones por
isquemia/reperfusión, retinopatía, tal como retinopatía diabética o
retinopatía inducida por oxígeno hiperbárico, y afecciones
caracterizadas por una elevada presión intraocular o secreción de
humor acuoso ocular, tal como glaucoma, lesión de tejido/órgano
isquémico por reperfusión, úlcera de decúbito, como agentes para
promover el sueño, como agentes para tratar enfermedades
desmielinizantes, por ejemplo esclerosis múltiple y como agentes
neuroprotectores por ejemplo, de lesión hemorrágica cerebral y de
lesión por reperfusión isquémica de la médula espinal.
La eficacia de un agente de la invención en la
inhibición de afecciones inflamatorias, por ejemplo en enfermedades
inflamatorias de las vías aéreas, se puede demostrar en un modelo
animal, por ejemplo un modelo de ratón o rata, de inflamación de
las vías aéreas o de otras afecciones inflamatorias, por ejemplo
como describe en Szarka et al., J. Immunol. Methods (1997)
202:49-57; Renzi et al., Am. Rev. Respir.
Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J.
Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; y Cernadas et
al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.
20:1-8; y Fozard et al (2002) European
Journal of Pharmacological 438, 183-188.
Los agentes de la invención también son útiles
como agentes co-terapéuticos para uso en combinación
con otras sustancias de fármaco tales como sustancias de fármaco
antiinflamatorias, broncodilatadoras, antihistamínicas o
antitusivas, en particular en el tratamiento de enfermedades
obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas, tales como
aquellas mencionadas anteriormente, por ejemplo como potenciadores
de la actividad terapéutica de tales fármacos o como un medio para
reducir la dosificación requerida o efectos secundarios potenciales
de tales fármacos.
Se puede mezclar un agente de la invención con
la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica fija o
bien se puede administrar por separado, antes, simultáneamente con o
después de la otra sustancia de fármaco.
De acuerdo con lo anterior, también se describe
una combinación de un agente de la invención como se describió
anteriormente con una sustancia antiinflamatoria, broncodilatadora,
antihistamínica o antitusiva de fármaco, encontrándose dicho agente
de la invención y dicha sustancia de fármaco en la misma o distinta
composición farmacéutica.
Dichos fármacos antiinflamatorios adecuados
incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides tales como
budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de
fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona, o esteroides
descritos en la WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679
(especialmente aquellos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34,
37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/35668, WO 03/48181,
WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 y WO 04/66920;
agonistas del receptor glucocorticoide no esteroideos, tal como
aquellos descritos en DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO
03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO
04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 y WO 04/26248; antagonistas LTD4
tale como montelukast y zafirlukast; inhibidores PDE4 tal como
cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk
Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004
(Bayer),SCH-351591
(Schering-Plough), Arofylline (Almirall
Prodesfarma), PD189659/PD168787(Parke-Davis),
AWD-12-281 (Asta Medica),
CDC-801 (Celgene), SelCID(TM)
CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis),
T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko
Kogyo), y aquellos descritos en la WO 92/19594, WO 93/19749, WO
93/19750, WO 93/19751, WO98/18796, WO99/16766, WO01/13953,
WO03/104204, WO03/104205, WO03/39544, WO04/000814, WO 04/000839, WO
04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465,
WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO
04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607,
WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO
05/012252, WO 05/012253, WO 05/013995, WO 05/030725, WO 05/030212,
WO 05/087744, WO 05/087745, WO 05/087749 y WO 05/090345; y
antagonistas del receptor adenosina A_{2}B tal como aquellos que
se describen en la WO 02/42298.
Fármacos broncodilatadores adecuados incluyen
agentes anticolinergicos o antimuscarínicos, en particular bromuro
de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio salts y CHF
4226 (Chiesi), y glicopirrolato,pero también aquellos descritos en
la EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO
02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO
03/87094, WO 04/018422 y WO 04/05285; agonistas de adrenoceptor
beta-2 tal como albuterol (salbutamol),
metaproterenol, terbutalina, fenoterol salmeterol, procaterol, y
especialmente formoterol, carmoterol y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, y compuestos (en forma libre o de sal o
de solvato) de la Fórmula I de la WO 0075114, preferiblemente los
compuestos de los Ejemplos de los mismos, especialmente un
compuesto de la fórmula
y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, así como también compuestos (en forma
libre o de sal o de solvato) de la Fórmula I de la WO 04/16601, y
también los compuestos de EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO
99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO
02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164,
WO03/72539, WO03/91204, WO03/93219, WO03/99764, WO04/16578,
WO04/22547, WO04/32921, WO04/33412, WO04/37768, WO04/37773,
WO04/37807, WO04/39762, WO04/39766, WO04/45618WO04/46083,
WO04/80964, WO 04/087142, WO 04/089892, WO 04/108675, WO 04/108676,
WO 05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787, WO 05/058867, WO
05/065650, WO 05/066140, WO 05/07908, US 2005/5159448, US
2005/171147, WO 05/077361, WO 05/084640, WO 05/089760, WO
05/090287, WO 05/090288, WO 05/092860, WO 05/092887, US 2005/182091,
US 2005/209227, US 2005/215542, US 2005/215590, EP 1574501, US
05/256115, WO 05/102350 y US
05/277632.
Los fármacos broncodilatadores y
antinflamatorios duales incluyen agonistas adrenoceptores
beta-2/antagonistas muscarínicos duales tal como
aquellos descritos en la US 2004/0167167, WO 04/74246, WO 04/74812,
US 2004/0242622, WO 04/089892 y US 05/256114.
Las sustancias de fármacos antihistamina
adecuadas incluyen clorhidrato de cetrizina, acetaminofén, fumarato
de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina,
difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina,
astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina, y
tefenadina así como también, aquellas descritas en la JP
2004107299, WO 03/099807 y WO 04/026841.
Otras combinaciones útiles de agentes de la
invención con fármacos antiinflamatorios son aquellas con
antagonistas de receptores de quimioquina, por ejemplo,
CCR-1, CCR-2, CCR-3,
CCR-4, CCR-5, CCR-6,
CCR-7, CCR-8, CCR-9
y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente
antagonistas CCR-5 tales como los antagonistas de
Schering-Plough SC-351125,
SCH-55700 y SCH-D, antagonistas de
Takeda tal como cloruro de
N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzociclohepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amino
(TAK-770), y antagonistas CCR-5
descritos en US6166037 (particularmente en las reivindicaciones 18 y
19), WO 00/66558 (particularmente la reivindicación 8) y WO
00/66559 (particularmente la reivindicación 9) WO 04/018425 y WO
04/026873.
En otro aspecto la invención proporciona un
compuesto de la fórmula I, en forma libre o en la forma de una sal
farmacéuticamente aceptable, para uso en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una afección sensible a la
activación del receptor de adenosina A_{2}A, particularmente una
enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías aéreas.
Se pueden administrar los agentes de la
invención mediante una ruta apropiada, por ejemplo oralmente, por
ejemplo en la forma de un comprimido o cápsula; parenteralmente, por
ejemplo intravenosamente; por inhalación, por ejemplo en el
tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías
aéreas; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis
alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de
dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de
enfermedad inflamatoria del intestino.
En un aspecto adicional, la invención
proporciona también una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I en forma libre o en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o
portador farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición puede
contener un agente coterapéutico tal como un fármaco
antiinflamatorio, broncodilatador, antihistamínico o antitusivo como
el descrito anteriormente. Tales composiciones pueden se pueden
preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y
técnicas conocidas en la técnica galénica. De este modo, las formas
de dosificación oral pueden incluir comprimidos y cápsulas. Las
formulaciones para administración tópica pueden tener la forma de
cremas, ungüentos, geles o sistemas de administración transdérmica,
por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden
comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones
atomizables o formulaciones en polvo seco.
Cuando la composición comprende una formulación
de aerosol, preferiblemente contiene, por ejemplo, un propulsor
hidro-fluoroalcano (HFA) tal como HFA134a o HFA227 o
una mezcla de éstos, y puede contener uno o más codisolventes
conocidos en la técnica tal como etanol (hasta 20% en peso), y/o uno
o más tensoactivos tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán,
y/o uno o más agentes voluminizadores tales como lactosa. Cuando la
composición comprende una formulación en polvo seco, ésta contiene
preferiblemente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I que
tiene un diámetro de partícula de hasta 10 micras, opcionalmente
junto con un diluyente o portador, tal como lactosa, de la
distribución de tamaño de partícula deseada y un compuesto que ayuda
a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a
la humedad por ejemplo estearato de magnesio, típicamente
0.05-2.0% de estearato de magnesio. Cuando la
composición comprende una formulación nebulizada, ésta contiene
preferiblemente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I ya sea
disuelto, o suspendido, en un vehículo que contiene agua, un
codisolvente tal como etanol o propilenglicol y un estabilizante,
que puede ser un tensoac-
tivo.
tivo.
La invención incluye (A) un compuesto de la
fórmula I en forma inhalable, por ejemplo en un aerosol u otra
composición atomizable o en particulado inhalable, por ejemplo forma
micronizada, (B) un medicamento inhalable que comprende un
compuesto de la fórmula I en forma inhalable; (C) un producto
farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula I en forma
inhalable en asociación con un dispositivo para inhalación; y (D) un
dispositivo para inhalación que contiene un compuesto de la fórmula
I en forma inhalable.
\newpage
Las dosificaciones de los compuestos de la
Fórmula I empleados en la práctica de la presente invención variarán
por supuesto dependiendo, por ejemplo, de la afección particular a
ser tratada, el efecto deseado y la forma de administración. En
general, las dosificaciones diarias adecuadas para la administración
mediante inhalación son del orden de 0.005 a 10 mg, mientras que
para la administración oral la dosis diaria adecuada es del orden
de 0.05 a 100 mg.
La invención se ilustra por los siguientes
Ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Las abreviaturas utilizadas son como sigue: CDI
es 1,1'-carbonildiimidazol, DCM es diclorometano,
DIPEA es diisopropiletilamina, DMF es dimetilformamida, THF es
tetrahidrofurano, HPLC es Cromatografía Líquida de alto Desempeño,
DMSO es sulfóxido de dimetilo, HCl es ácido clorhídrico, TFA es
ácido trifluoroacético, y DMAP es
4-dimetilaminopiridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes intermedios de la Fórmula (A)
Se muestran en la Tabla 1 adelante, su método de
preparación se describe aquí adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
AA
Se disuelve 2,6-Dicloropurina
(20.00 g, 106 mmol) en THF (250 ml) bajo una atmósfera de argón. Se
agrega diisopropilamina (16.38 g, 127 mmol) seguida por
2,2-difeniletil-amina (25.00 g, 127
mmol) y la mezcla de reacción se agita a 50ºC. Se muestra que la
reacción se completa por LCMS después de 6 horas. Se remueve 50% del
disolvente in vacuo y se reemplaza con MeOH. Se filtra el
precipitado resultante y se seca para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO, 400 MHz); 8.05 (br s,
1H), 7.35-7.10 (m, 10H), 4.55 (m, 1H), 4.10 (m, 2H),
MS (ES+) m/e 350 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se coloca
(2-Cloro-9H-purin-6-il)-(2,2-difeni)-etil)-amina
(12.92 g, 36.97 mmol) en un matraz secado al horno bajo una
atmósfera de argón. Se agregan THF desoxigenado seco (100 mL) y DMSO
seco (2 mL) y se enfría la suspensión en un baño de hielo. Luego se
agrega lentamente hidruro de sodio 95% (0.89 g, 36.97 mmol) y se
agita la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
colocan (1S,4R)-cis
4-Acetoxi-2-ciclopenten-1-ol
(5.00 g. 35.20 mmol) y trifenilfosfina (1.38 g, 5.28 mmol) en un
matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega THF
desoxigenado seco (50 mL). Se agrega esta solución a la solución de
anión a través de una jeringa. Luego se agrega
Tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (2.03 g, 1.76
mmol) y la mezcla de reacción se agita a 50ºC durante 3 horas. La
mezcla de reacción se deja enfriar y el disolvente se remueve in
vacuo. Se toma el residuo en diclorometano (50 ml) y se vierte
en dietil éter agitado vigorosamente (300 mL). Se filtra el
precipitado, se toma el filtrado y el disolvente se remueve in
vacuo para dar el compuesto del título. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz); 7.65 (m, 1H), 7.35-7.15 (m,
10H), 6.35 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.25
(d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.25 (m, 2H), 2.95 (m, 1H),
2.15 (d, 1H), MS (ES+) m/e 432 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se coloca
(1S,4R)-4-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enol
(3.00 g, 6.95 mmol) en un matraz secado al horno bajo una atmósfera
de argón. Se agrega THF seco (100 mL) seguido por piridina seca
(1.10 g, 13.90 mmol). Se agrega lentamente etil cloroformato (3.02
g, 27.80 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente durante 4 horas. El disolvente se remueve in vacuo y
el residuo se divide en partes entre diclorometano (200 mL) y 10%
de ácido cítrico (200 mL). Se lava la capa orgánica con agua (150
ml) y solución salina (150 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra
y el disolvente se remueve in vacuo. El compuesto del título
se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna
flash (sílice, iso-hexano/acetato de etilo 2:1).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.70 (br s, 1H),
7.35-7.15 (m, 10H), 6.35 (m, 1H), 6.15 (m, 1H),
5.80 (m, 1H), 5.65 (m, 2H), 4.35 (t, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.20 (q,
2H), 3.10 (m, 1H), 1.95 (d, 1H), 1.30 (t, 3H), MS (ES+) m/e
504
(MH^{+}).
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
AB
Se suspende
4,4'-Dimetoxibenzofenona (25 g, 103 mmol) en etanol
(150 mL) y piridina (30 mL). Se agrega clorhidrato de hidroxilamina
(21.50 g, 310 mmol) y la mezcla de reacción se somete a reflujo
durante 3 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar y el
disolvente se remueve in vacuo. El residuo se divide en
partes entre acetato de etilo (500 mL) y agua (500 mL). Se seca la
capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y el disolvente se
remueve in vacuo. El compuesto del título se obtiene luego de
cristalización a partir de acetato de etilo/ciclohexano. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.70 (s, 1H), 7.40 (d de d, 4H), 6.95 (d,
2H), 6.85 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspende
Bis-(4-metoxi-fenil)-metanona
oxima (20 g, 77.82 mmol) en amoniaco (450 mL) y etanol (90 mL). Se
agrega acetato de amonio (3.00 g, 38.91 mmol) seguido por la adición
en forma de porción de polvo de zinc (25.29 g, 389.1 mmol). Una vez
completa la adición se calienta lentamente la mezcla de reacción a
50ºC. Cuando cesa la efervescencia se somete a reflujo la mezcla de
reacción durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría y se
agrega acetato de etilo (250 mL). Se filtra la mezcla de reacción a
través de Celite® y se separan las fases. Se seca la capa orgánica
sobre MgSO_{4}, se filtra y el disolvente se remueve in
vacuo para dar el compuesto del título. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz); 7.25 (d, 4H), 6.80 (d, 4H), 5.10 (s, 1H),
3.75 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara a partir de
2,6-dicloropurina y
C,C-Bis-(4-metoxi-fenil)-metilamina
(AB2) utilizando un procedimiento análogo a aquel del Intermedio
AA1. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO, 400 MHz); 8.20 (br
s, 1H), 7.25 (d, 4H), 6.90 (d, 4H), 3.75 (s, 6H), 3.15 (m, 1H), MS
(ES+) m/e 396 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara a partir de
Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-(2-cloro-9H-purin-6-il)-amina
(AB3) utilizando un procedimiento análogo a aquel del Intermedio
AA2. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); 9.10 (m, 1H), 8.10 (m, 1H),
7.30 (d, 4H), 6.90 (d, 4H), 6.55 (d, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.95 (m,
1H), 5.40 (m, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.70 (s, 6H), 2.90
(m, 1H), 1.70 (m, 1H), MS (ES+) m/e 478 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara a partir de
1-hidroxibenzotriazol mediante el procedimiento de
Wuts, Peter G. M. et al Organic Letters (2003), 5(9),
1483-1485. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); 8.20
(d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 4.60 (q, 2H),
1.55 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se coloca
(1S,4R)-4-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol
(8.00 g, 16.75 mmol) en un matraz secado al horno bajo una
atmósfera de argón. Se agrega piridina seca (80 mL) seguida por
diisopropilamina (16 mL). Se agrega una cantidad catalítica de DMAP
seguida por etil éster de ácido
3-Oxi-benzotriazol-1-carboxílico
(6.94 g, 33.50 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente. Se muestra que la reacción se completa por TLC después de
18 horas. El disolvente se remueve in vacuo y el residuo se
divide en partes entre acetato de etilo (500 mL) y HCl 2M (200 mL).
Se lava la capa orgánica con agua (150 ml) y solución salina (150
ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y el disolvente se remueve
in vacuo. El compuesto del título se obtiene después de
purificación mediante cromatografía de columna flash (sílice,
dicloro-metano/metanol 50:1). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz); 7.80 (s, 1H), 7.25 (d de d, 4H), 6.85 (d de
d, 4H), 6.65 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.15 (m, 1H),
5.65 (m, 2H), 425 (q, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.10 (m, 1H), 1.95 (m,
1H), 135 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
AC
Se colocan 2,6-Dicloropurina (10
g, 52.90 mmol), (1S,4R)-cis
4-Acetoxi-2-ciclopenten-1-ol
(10 g. 70.40 mmol), tris(dibencilidenoacetona) dipaladio (0)
(3.20 g, 3.50 mmol) y trifenilfosfina soportada por polímero
(\sim3 mmol/g, 11.60 g, 35.00 mmol) en un matraz secado al horno
bajo una atmósfera de argón. Se agrega THF desoxigenado seco (80
mL) y la mezcla de reacción se agita gentilmente durante 5 minutos.
Se agrega trietilamina (20 mL) y la mezcla de reacción se agita a
50ºC. Se muestra que la reacción se completa por LCMS después de 1
hora. La mezcla de reacción se enfría, se filtra la trifenilfosfina
soportada por polímero y el disolvente se remueve in vacuo.
El compuesto del título se obtiene después de purificación mediante
cromatografía de columna flash (sílice, diclorometano/metanol
25:1). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); 8.30 (s, 1H), 6.40 (m,
1H), 5.90 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.10
(m, 1H), MS (ES+) m/e 271 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara a partir de
(1S,4R)-4-(2,6-Dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol
(AC1) utilizando un procedimiento análogo a aquel del Intermedio
AA3. Purificación mediante cristalización a partir de MeOH. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); 820 (s, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.25 (m, 1H),
5.75 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.05 (m,
1H), 1.35 (t, 3H), MS (ES+) m/e 343 (MH^{+}).
Los siguientes intermedios de la Fórmula (B)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se muestran en la Tabla 2 adelante,
el método de preparación se describe aquí
adelante.
Intermedio
BA1
Se coloca etil éster de
(1S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enil
éster de ácido carbónico (Intermedio AA) (2.00 g, 3.97 mmol) en un
matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega THF
desoxigenado seco (20 mL) seguido por 4-metilpirazol
(0.36 g, 4.37 mmol) y trifenilfosfina (0.16 g, 0.60 mmol). Luego se
agrega Tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.23 g,
0.20 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente
durante 18 horas. El disolvente se remueve in vacuo y el
compuesto del título se obtiene después de purificación mediante
cromatografía de columna flash (sílice,
iso-hexano/acetato de etilo 1:2). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz); 8.10 (br s, 1H), 7.35-7.15
(m, 12H), 6.25 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.70 (m, 1H),
5.35 (m, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.20 (m,
1H), 2.05 (s, 3H), MS (ES+) m/e 496 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
{2-Cloro-9-[(1R,4S)-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina
(etapa 1)(1.50 g, 3.03 mmol) en THF (30 mL). Se agrega N-óxido de
N-metilmorfolina (0.71 g, 6.06 mmol) seguido por
tetróxido de osmio (3 mL, 4% en agua). La mezcla de reacción se
agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se
remueve in vacuo y el compuesto del título se obtiene después
de purificación mediante cromatografía de columna flash (sílice,
diclorometano/metanol 25:1). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.90
(br s, 1H), 7.40-7.15 (m, 12H), 5.95 (m, 1H), 5.65
(m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.35 (t, 1H), 4.30 (m, 2H),
3.70 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.40 (m,
1H), 2.10 (s, 3H), MS (ES+)m/e 531 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
BA2-BA5
Estos compuestos son a saber,
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BA2);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-[1,2,3]triazol-1-il-ciclopentano-1,2diol
(Intermedio BA3);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BA4);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-pirazol-1-il-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BA5);
se preparan mediante un procedimiento análogo a
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BA1) al reemplazar 4-metilpirazol en la
etapa 1 con el heterociclo con nitrógeno de 5 miembros
apropiado.
Intermedio
BA6
Se colocan (Intermedio AC) (3 g, 8.75 mmol),
5-Etil-2H-tetrazol
(0.94 g. 9.62 mmol),
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0.40 g, 0.44
mmol) y trifenilfosfina (0.35 g, 1.32 mmol) en un matraz secado al
horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega THF desoxigenado seco
(40 mL) y la mezcla de reacción se agita gentilmente durante 5
minutos. Se agrega trietilamina (20 mL) y la mezcla de reacción se
agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción
se deja enfriar y el disolvente se remueve in vacuo. Se toma
el residuo en metanol (50 mL) y se filtra el producto sólido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); 8.55 (s, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.25
(m, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.85 (q, 2H),
2.30 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), MS (ES+) m/e 351 (MH^{+}).
Se disuelve
2,6-Dicloro-9-[(1R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)ciclopent-2-enil]-9H-purina
(etapa 1) (0.2 g, 0.57 mmol) en THF (5 ml) bajo una atmósfera de
argón. Se agrega diisopropilamina (0.088 g, 0.68 mmol) seguida por
2,2-difeniletilamina (0.123 g, 0.63 mmol) y la
mezcla de reacción se agita a 50ºC durante 4 horas. El disolvente
se remueve in vacuo y el residuo se divide en partes entre
diclorometano (20 mL) y HCl 2M (20 mL). Se lava la capa orgánica
con NaHCO_{3} sat. (20 mL), agua (20 ml) y solución salina (20
ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y el disolvente se remueve
in vacuo para dar el compuesto del título. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz); 8.20 (br s, 1H), 7.30-7.10
(m, 10H), 6.30 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.80 (m, 1H),
4.35 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.85 (q, 2H), 220 (m,
1H), 1.30 (t, 3H), MS (ES+) m/e 512 (MH^{+}).
El compuesto del título se prepara a partir de
{2-cloro-9-[(1R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina
(etapa 1) utilizando un procedimiento análogo a aquel del Intermedio
BA1, etapa 2. Purificación mediante cromatografía de columna de
fase inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de
acetonitrilo en agua -0.1% de TFA). ^{1}H RMN (MeOD,
400 MHz); 8.20 (s, 1H), 7.45-7.15 (m, 10H), 5.30 (m,
1H), 4.95 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.20
(m, 2H), 4.10 (q, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.25 (t, 3H), MS
(ES+) m/e 546 (MH^{+}).
Intermedio
BA7
Se prepara este compuesto a partir de etil éster
de
(1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil
éster de ácido carbónico (Intermedio AC) utilizando el mismo
procedimiento como en el Intermedio BA6, al reemplazar
5-Etil-2H-tetrazol
con
(1HPirazol-4-il)-metanol
(etapa 1). MS (ES+) m/e 546 (MH^{+}).
Intermedio
BA8
Este compuesto se prepara a partir de etil éster
de
(1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil
éster de ácido carbónico (Intermedio AC) utilizando un
procedimiento análogo a aquel del
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BA6) al reemplazar
5-etil-2H-tetrazol
con
4-etil-1H-pirazol
(Intermedio CA) (primera etapa a). MS (ES+) m/e 544.23
(MH^{+})
Intermedio
BA9
Este compuesto se prepara a partir de etil éster
de
(1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil
éster de ácido carbónico (Intermedio AC) utilizando un
procedimiento análogo a aquel del
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BA6) al reemplazar
5-etil-2H-tetrazol
con 4-etil-2H-[1,2,3]triazol
(primera etapa a). MS (ES+) m/e 545.24 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio BB1
-
BB6
Estos compuestos, a saber,
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BB1);
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BB2);
1-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-1H-piridin-2-ona
(Intermedio BB3);
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-Bis-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-indazol-1-il-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BB4);
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-Bis-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-pirazol-1-il-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BB5);
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-Bis-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(3-fenil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BB6);
se preparan mediante un procedimiento análogo a
1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BA1) al reemplazar etil éster de
(1S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enil
éster de ácido carbónico (Intermedio AA) en la etapa (a) con etil
éster de
(1S,4R)-4-(6-{[bis-(4-metoxi-fenil)metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil
éster de ácido carbónico (Intermedio AB) y al reemplazar
4-metilpirazol con el heterociclo con nitrógeno de 5
miembros apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
BB7
El compuesto del título se prepara mediante un
procedimiento análogo a
1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BA1) al reemplazar etil éster de
(1S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enil
éster de ácido carbónico (Intermedio AA) en la etapa 1 con etil
éster de
(1S,4R)-4-(6-([bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino)-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil
éster de ácido carbónico (Intermedio AB) y al reemplazar
4-metilpirazol con
4-(terc-Butil-difenil-silaniloximetil)-1H-pirazol.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.70 (m,4H),
7.50-7.20 (m, 13H), 6.85 (m, 4H), 6.60 (s, 1H),
5.60 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.70 (m, 4H), 4.30 (m, 1H), 3.80 (s,
6H), 3.00 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.10 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se coloca
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-5-[4-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-pirazol-1-il]-ciclopentano-1,2-diol
(etapa 1) (0.2 g, 0.24 mmol) en un matraz con THF (0.5 mL). Se
agrega fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 0.26 mL, 0.26 mmol)
y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2
horas. El disolvente se remueve in vacuo y el compuesto del
título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de
columna flash (sílice, diclorometano/metanol 25:1). MS (ES+) m/e 592
(MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
BC1
Este compuesto se prepara a partir de etil éster
de
(1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil
éster de ácido carbónico (Intermedio AC) utilizando el mismo
procedimiento como en el Intermedio BA6, al reemplazar
5-etil-2H-tetrazol
con 4-etil pirazol (etapa 1) y al reemplazar
2,2-difeniletilamina con
(S)-2-amino-3-fenil-propan-1-ol.
LCMS (electrorociado): m/z [MH^{+}] 498.25 ^{1}H RMN (MeOD):
1.25 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.05 (m,
1H), 3.70 (m, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 7.20
(m, 5H), 7.40 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.30 (s,
1H).
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
BD1
Este se prepara a partir de etil éster de
(1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil
éster de ácido carbónico (Intermedio AC) utilizando el mismo
procedimiento como en el Intermedio BA6, al reemplazar
5-etil-2H-tetrazol
con 4-etil pirazol (etapa 1) y al reemplazar
2,2-difenil-etilamina con
feniletilamina. LCMS (electrorociado): m/z [MH^{+}] 468.20 ^{1}H
RMN (MeOD): 1.25 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.95 (m, 1H),
3.00 (t, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.70 (m,
2H), 7.30 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.30 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
BE1
Este se prepara a partir de etil éster de
(1S,4R)4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil
éster de ácido carbónico (Intermedio AC) utilizando el mismo
procedimiento como en el Intermedio BA6, al reemplazar
5-etil-2H-tetrazol
con 4-etil pirazol (etapa 1) y al reemplazar
2,2-difenil-etilamina con
1-etil-propilamina. LCMS
(electrorociado): m/z [MH^{+}] 434.23 ^{1}H RMN (MeOD): 0.85 (t,
9H), 1.15 (q, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.55
(m, 1H), 2.80 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.60 (m, 2H),
7.30 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
BF1
Este compuesto se prepara a partir de etil éster
de
(1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil
éster de ácido carbónico (Intermedio AC) utilizando un
procedimiento análogo a aquel del
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BA6) al reemplazar 2,2-difeniletilamina
con 4,4'-(2-aminoetilideno)bisfenol (segunda
etapa b). MS (ES+) m/e 578.34 (MH^{+}).
Los siguientes intermedios
N-heterocíclicos mostrados en la Tabla 3 se utilizan
en la síntesis de los intermedios de la Fórmula B, el método de
preparación se describe aquí adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
CA
Se disuelve
4-yodo-1H-pirazol
(20.0 g, 103 mmol) en THF anhidro (150 ml) y se agrega trimetilsilil
acetileno (72.8 ml, 515 mmol) bajo una atmósfera inerte. Se agregan
dietilamina (150 ml), cloruro de bis-(trifenilfosfina) paladio (II)
(10.8 g, 15 mmol) y yoduro de cobre (2.9 g, 15 mmol) y la mezcla de
reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. El
disolvente se remueve bajo presión reducida. Se disuelve el residuo
en dietil éter y se filtran las impurezas insolubles. El disolvente
se remueve bajo presión reducida. Se disuelve el residuo en metanol
y se remueven las impurezas insolubles. El disolvente se remueve
bajo presión reducida. Se purifica el residuo mediante
cromatografía flash seca en gel de sílice eluyendo con un sistema de
gradiente de dietil éter: iso-hexano (20:80 a
100:0) para proporcionar el compuesto del título [MH^{+}] 165.07
^{1}H RMN (DMSO): 0.00 (s, 9H), 7.45 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 12.90
(br s, 1H).
Se trata una solución de
4-trimetilsilaniletinil-1H-pirazol
(6.5 g, 0.040 mol) en THF (50 ml) con una solución de hidróxido de
litio (0.95 g, 0.040 mol) en agua (10 ml) y se deja agitar a
temperatura ambiente durante 2 días. Se neutraliza la mezcla de
reacción con ácido acético y el disolvente se remueve bajo presión
reducida. Se agregan agua y diclorometano al residuo. Se filtra el
precipitado y se separa la capa acuosa. Se lava la capa acuosa con
n-butanol y se evapora bajo presión reducida para
proporcionar el compuesto del título. [MH^{+}] 93.04 ^{1}H RMN
(MeOD): 3.30 (s, 1H), 7.70 (br s, 2H).
Se trata una solución de
4-etinil-1H-pirazol
(0.74 g, 0.008 mol) en etanol (40 ml) con paladio sobre carbono
(0.074 g, 10% en peso). Se hidrogena la mezcla de reacción durante
18 horas, luego se filtra el catalizador y se evapora el filtrado
bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
[MH^{+}] 97.07 ^{1}H RMN (MeOD): 1.20 (t, 3H), 2.55 (q, 2H),
7.40 (s, 2H).
Intermedio
CB
Se coloca carboxilato de
4-Etilpirazol (10 g, 71.40 mmol) en un matraz secado
al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega THF seco (100 mL)
seguido por la adición en forma de gotas de hidruro de aluminio
litio (1M en THF, 100 mL, 100 mmol). Una vez se completa la adición
la mezcla de reacción se agita a 50ºC. Se muestra que la reacción
se completa por RMN después de 4 horas. La mezcla de reacción se
enfría en un baño de hielo y se apaga la mezcla de reacción con
agua (3.8 mL) luego con 15% de hidróxido de sodio (3.8 mL) y
finalmente de nuevo con agua (11.4 mL). El disolvente se remueve
in vacuo y se coloca el sólido en un aparato Soxhlet. El THF
se somete a reflujo a través del sistema durante 24 horas. El
disolvente se remueve in vacuo para dar el compuesto del
título. ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz); 7.60 (s, 2H), 4.55 (s, 2H).
Se colocan
(1H-Pirazol-4-il)-metanol
(0.55 g, 5.61 mmol) e imidazol (0.953 g, 14.00 mmol) en un matraz
secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega DMF seco
(2.2 mL) seguido por cloruro de
terc-butildifenilsililo (1.85 g, 6.73 mmol). La
mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se muestra que
la reacción se completa por TLC después de 18 horas. La mezcla de
reacción se divide en partes entre diclorometano (50 mL) y agua (50
mL). Se lava la capa orgánica con agua (20 mL) y solución salina (20
mL), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y el disolvente se remueve
in vacuo. El compuesto del título se obtiene después de
purificación mediante cromatografía de columna flash (sílice,
acetato de etilo/isohexano 1:8). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz);
7.70 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (m, 6H), 4.75 (s, 2H), 1.10 (s,
9H).
Intermedio
CC
Este compuesto se prepara a partir de
acrilonitrilo, azida de sodio y cloruro de aluminio mediante el
procedimiento de C. Arnold, Jr and D. N. Thatcher J. Org. Chem.
1969, 34, 1141. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); 6.95 (d de d,
1H), 6.45 (d de d, 1H), 5.95 (d de d, 1H).
Se disuelve
5-Vinil-2H-tetrazol
(1.20 g, 12.50 mmol) en metanol (75 ml) y el compuesto se hidrogena
al agregar una cantidad catalítica de 10% de paladio sobre carbón y
colocar la solución bajo una atmósfera de H_{2}. Se muestra que
la reacción se completa por TLC después de 1 hora. Se filtra el
catalizador y el disolvente se remueve in vacuo para dar el
compuesto del título. ^{1}H RMN (acetona-d_{6},
400 MHz); 3.00 (q, 2H),1.35 (t, 3H).
Intermedio
CD
Este se prepara a partir de histamina mediante
el procedimiento de Rahul Jain and Louis A, Cohen Tetrahedron 1996,
52, 5363. ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz); 8.15 (s, 1H), 6.85 (s, 1H),
3.50 (t, 2H), 3.00 (t, 2H).
Se colocan
7,8-Dihidro-6H-imidazo[1,5-c]pirimidin-5-ona
(1.00 g, 7.30 mmol) y yoduro de etilo (3.42 g, 21.90 mmol) en un
frasco para microondas de 10-20 mL. Se agrega
acetonitrilo (10 mL) y la mezcla de reacción se calienta a 120ºC
utilizando radiación por microondas. Se muestra que la reacción se
completa por RMN después de 1 hora. Se filtra el material
cristalino y se lava con acetonitrilo enfriado con hielo para dar el
compuesto del título. ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz); 7.60 (s, 1H),
435 (q, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.15 (t, 2H),1.60 (t, 3H).
El compuesto del título se prepara a partir de
yoduro de
2-Etil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-c]pirimidin-2-io
mediante el procedimiento de Rahul Jain and Louis A. Cohen
Tetrahedron 1996, 52, 5363. ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz); 7.60 (s,
1H), 6.95 (s, 1H), 4.00 (q, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.45
(t, 3H).
Intermedio
DA
Se coloca clorhidrato de metil éster de ácido
6-(2,2-Difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(que se prepara utilizando el método descrito en la solicitud de
patente internacional WO 01/94368) (18.2 g, 40.9 mmol) en un matraz
secado en horno bajo una atmósfera de argón. Se agregan CHCl_{3}
seco (250 mL) y
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (50
mL) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se somete a
reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se deja enfriar y el
disolvente se remueve in vacuo. Se toma el sólido resultante
en MeOH (200 mL) y el sólido blanco filtrado se lava con MeOH (2 x
200 mL). Se suspende el sólido en agua y se somete a sonicación
durante 30 minutos, se filtra, se lava con agua (100 mL), MeOH (2 x
100 mL) y se seca en horno de vacío para dar el compuesto del
título. ^{1}H RMN (DMSO, 400 MHz); 8.30 (m, 1H), 8.50 (m, 1H)
7.45-7.20 (m, 10H), 4.80 4.55 (m, 2H), 4.20 (m,
2H), 4.00 (m, 2H), 3.4 (s, 2H).
Intermedio
DB
Se coloca metil éster de ácido
6-(2,2-Difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(Intermedio DA) (10.8 g 28.9 mmol) en un matraz secado al horno
bajo una atmósfera de argón. Se agregan tetrahidrofurano
desoxigenado seco (200 mL) y sulfóxido de dimetilo seco (5 mL) y se
enfría la suspensión en un baño de hielo. Luego se agrega
lentamente hidruro de sodio 95% (0.69 g, 28.9 mmol) y se agita la
solución a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se colocan
(1S,4R)-cis
4-Acetoxi-2-ciclopenten-1-ol
(3.9 g, 27.5 mmol), trifenilfosfina (108 g, 4.13 mmol) y
tetrakis(trifenil-fosfina)paladio (0)
(1.27 g, 1.38 mmol) en un matraz secado al horno bajo una atmósfera
de argón. Se agrega tetrahidrofurano desoxigenado seco (20 mL) y se
agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega esta
solución a la solución de anión a través de una jeringa y luego se
agita a 50ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar
y el disolvente se remueve in vacuo. El compuesto del título
se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna
flash (sílice, 0% a 10% de MeOH en DCM). ^{1}H RMN (MeOD, 400
MHz); 8.15 (s, 1H), 7.40-7.15 (m, 10H), 6.30 (m,
1H), 5.95 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.55
(m, 1H),4.30(m 2H), 4.00 (s, 2H), 2.65 (s, 3 H).
Intermedio
DC
Este compuesto se prepara mediante un
procedimiento análogo al etil éster de
(1S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difeniletilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enil
éster de ácido carbónico (Intermedio AA3) al reemplazar
(1S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enol
con metil éster de ácido
6-(2,2-difenil-etilamino)-9-((1R,4S)4-hidroxi-ciclopent-2-enil)-9H-purina-2-carboxílico
(etapa 2) MS (ES+) m/e 528.3 (MH^{+}).
Intermedio
E
Se disuelve metil éster de ácido
9-[(1R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(361 mg, 0.63 mmol) en
etil-1,2-diamina (3.8 g, 63.4 mmol).
La mezcla de reacción se calienta a 105ºC durante 1 ½ hora. Se
reduce la mezcla de reacción in vacuo. Se purifica el
producto crudo mediante cromatografía de columna flash (C18, 0% de
MeCN a 100% de MeCN en H_{2}O +0.1% de ácido trifluoroacético
como un gradiente). La sal de ácido trifluoroacético del compuesto
del título se divide en porciones entre NaOH_{(ac)} y
diclorometano. Se secan los compuestos orgánicos (sobre MgSO_{4},
se filtran y se reduce el disolvente in vacuo para dar el
compuesto del título. (MH+598.39).
Intermedio
EA
Se disuelven 4-Amino piridina
(500 mg, 5.3 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (685
mg, 5.3 mmol) en diclorometano (5 ml). Se agrega fenil cloroformato
(830 mg, 5.3 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se
agita a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de
reacción se divide en partes entre diclorometano y
NaHCO_{3}(ac) saturado. La parte acuosa se lava con
diclorometano (x2). Se combinan los orgánicos, se secan
(MgSO_{4}), se filtran y se reducen in vacuo para dar el
compuesto del título.
Intermedio
EB
Se trata en forma de gotas una solución enfriada
con hielo de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (19.11 ml,
0.147 mol) y ácido sulfúrico 6 M (37.2 ml) en THF (200 ml) con
(R)-(1)-bencil-3-amino-pirrolidina
(10 g, 0.057 mol). Se agregan simultáneamente ácido sulfúrico 6 M
(37.2 ml) en THF (150 ml) y glóbulos de borohidruro de sodio (8.62
g, 0.227 mol), asegurando que la temperatura permanece por debajo de
10ºC. La mezcla de reacción se deja a calentar a temperatura
ambiente y se agrega agua (10 ml) a la disolución auxiliar de los
glóbulos de borohidruro de sodio. Después de agitar a temperatura
ambiente durante 12 días, la mezcla se enfría con el uso de un baño
de hielo y se agrega agua (500 ml). Se basifica la solución mediante
adición de glóbulos de hidróxido de sodio (pH<10) y luego se
filtra bajo vacío. Se extrae el filtrado con dietil éter y
diclorometano, se combinan las porciones orgánicas y se concentran
in vacuo. Se somete a sonicación el residuo crudo en dietil
éter y se filtra bajo vacío. Se reduce el filtrado in vacuo
de nuevo y se disuelve el crudo resultante en acetonitrilo (8 ml).
El compuesto del título se obtiene después de purificación mediante
cromatografía de columna de fase inversa (Isolute^{TM} C18,
0-100% de MeCN en agua -0.1% de TFA).
Se trata una solución de
(R)-1'-bencil-[1,3']bipirrolidinilo
(0.517 g, 2.24 mmol) en metanol (25 ml) bajo una atmósfera de argón
con hidróxido de paladio sobre carbono (0.1 g). Se coloca la mezcla
de reacción bajo una atmósfera de hidrógeno, se agita a temperatura
ambiente durante la noche y luego se filtra a través de material de
filtro celite^{TM}. Se concentra el filtrado in vacuo para
producir el compuesto del título como un aceite naranja oscuro.
Intermedio
EC
Se trata una solución que comprende
(R)-1-bencil-pirrolidin-3-ilamina
(5.0 g, 28.4 mmol) en DCM (10 ml) con CDI (2.3 g, 14.2 mmol) y la
mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas.
El disolvente se remueve in vacuo y se disuelve el residuo
resultante en acetato de etilo. Se lava esta porción con agua
seguida por solución salina, se seca (MgSO_{4}) y se concentra
in vacuo para producir el compuesto del título como un
sólido naranja pálido.
A una solución de
1,3-bis-((R)-1-bencil-pirrolidin-3-il)-urea
(5.34 g, 14.1 mmol) en etanol (80 ml) bajo una atmósfera inerte de
argón se agrega hidróxido de paladio sobre carbono (1.07 g). Se
purga la mezcla de reacción con argón y se coloca bajo una
atmósfera de hidrógeno durante dos días después de este tiempo, se
filtra la mezcla y se lava el catalizador con etanol. Se combinan
las porciones orgánicas y se concentran in vacuo para
producir el compuesto del título como un sólido blanco.
Intermedio
ED
Se agrega a una solución agitada vigorosamente
de 3-aminobencenosulfonamida (1 g; 5.8 mmol) en
1,4-dioxano seco (25 ml) triclorometil cloroformato
(1.72 g, 8.7 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo
durante 3 horas. El disolvente se remueve in vacuo para
producir el compuesto del título que se utiliza sin purificación
adicional.
Intermedio
EE
Este compuesto se prepara a partir de
4-aminobencenosulfonamida utilizando un
procedimiento análogo a aquel del
3-isocianato-bencenosulfonamida
(Intermedio ED) al reemplazar
3-aminobencenosulfonamida con
4-aminobencenosulfonamida.
Intermedio
FB
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BA7) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 46) al reemplazar
trans-1,4-diaminociclohexano con
terc-butil éster de ácido
(R)-pirrolidin-3-ilcarbámico.
Se disuelve terc-butil éster de
ácido[(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il]-carbámico
(primera etapa a) en metanol (2 ml). Se agrega HCl (4 M) en
1,4-dioxano (15 ml) y la mezcla de reacción se agita
a temperatura ambiente durante la noche. Se purifica el compuesto
mediante cromatografía de columna de fase inversa (Isolute^{TM}
C18, 0-100% de MeCN en agua -
0.1% de HCl). El compuesto se divide en partes entre DCM y
NaHCO_{3(ac)} saturado. Se secan los compuestos orgánicos
(MgSO_{4}), se filtran y se reducen in vacuo para producir
el compuesto del título. MS (ES+) m/e 596.38 (MH^{+}).
Intermedio
FC
Este compuesto se prepara a partir de
3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BA9) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difeniletilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 46) al reemplazar
trans-1,4-diaminociclohexano con
terc-butil éster de
ácido(R)-pirrolidin-3-il-carbámico.
Este compuesto se prepara a partir de
terc-butil éster de
ácido((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbámico
(etapa a) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol.
(Intermedio FB, segunda etapa b). MS (ES+) m/e 595.40
(MH^{+}).
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se colocan
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BA1) (0.25 g, 0.47 mmol) y
trans-1,4-diaminociclohexano (0.27
g, 2.36 mmol) en un matraz con DMSO seco (2 mL). La mezcla de
reacción se agita a 120ºC. Se muestra que la reacción se completa
por LCMS después de 48 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar
y el compuesto del título se obtiene después de purificación
mediante cromatografía de columna de fase inversa (Isolute^{TM}
C18, 0-100% de acetonitrilo en agua
-0.1% de TFA). MS (ES+) m/e 608 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
2-12
Estos compuestos a saber,
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 2);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 3);
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 4);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-fenetilamino-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 5);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-Aminociclohexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 6);
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 7);
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 8);
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-((S)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 9);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-Amino-ciclohexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-[1,2,3]triazol-1-il-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 10);
(1R,2S,3R,3S)-3-[2-(4-Amino-ciclohexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-metil-pirazol1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 11);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-Amino-ciclohexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-pirazol-1-il-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 12);
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 13);
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-(1H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 14);
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-(1H-indol-3-il)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 15);
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 16);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(2-Ciclohex-1-enil-etilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 17);
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 18);
se preparan a partir de los intermedios
mostrados en la Tabla 2 utilizando un procedimiento análogo a
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-aminociclohexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 1) al reemplazar el
trans-1,4-diaminociclohexano con la
amina apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
19
Se colocan
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-[[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino]-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BB1) (0.04 g, 69.5 \mumol) y fenetilamina (0.042 g,
350 \mumol) en un frasco para microondas de
0.5-2.5 mL.
Se agrega diclorobenceno (0.5 mL) y la mezcla de
reacción se calienta a 240ºC utilizando radiación por microondas.
Se muestra que la reacción se completa por LCMS después de 1 hora.
El disolvente se remueve in vacuo y el compuesto del título
se obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna
de fase inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de
acetonitrilo en agua - 0.1% de TFA). ^{1}H
RMN (MeOD, 400 MHz); 8.20 (s, 1H), 7.50 (s, 1H),
7.30-7.15 (m, 6H), 4.85 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.65
(m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.80 (m, 1H),
2.70 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), MS (ES+) m/e 435 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
20-28
Estos compuestos a saber,
etil éster de etilo de ácido
3-{6-Amino-9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-9H-purin-2-ilamino}-benzoico
(Ejemplo 20);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 21);
\newpage
\global\parskip0.940000\baselineskip
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((1R,2R)-2-benciloxi-ciclopentilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 22);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((1S,2S)-2-benciloxi-ciclopentilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 23);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((1R,2S)-2-benciloxi-ciclopentilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 24);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((1R,2S)-2-hidroxi-indan-1-ilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopetano-1,2-diol
(Ejemplo 25);
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-fenetilamino-purin-9-il)-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 26);
(R1,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
DB (Ejemplo 27);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-pirazol-1-il-ciclopentan-1,2-diol
(Ejemplo 28);
se preparan a partir de los intermedios
mostrados en la Tabla 2 utilizando un procedimiento análogo a
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-amino-2-fenetilamino-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 13) al reemplazar la fenetilamina con la amina
apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
Se disuelve
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((1R,2R)-2-benciloxi-ciclopentilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 22) (0.060 g, 0.10 mmol) en metanol (2 ml) y se desprotege
el compuesto al agregar una cantidad catalítica de 20% de hidróxido
de paladio sobre carbón y colocar la solución bajo una atmósfera de
H_{2}. Se muestra que la reacción se completa por LCMS después de
18 horas. Se filtra el catalizador y el disolvente se remueve in
vacuo para dar el compuesto del título. MS (ES+) m/e 415
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
El compuesto del título se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((1S,2S)-2-benciloxi-ciclopentilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 23) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclopentilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 29). MS (ES+) m/e 415 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
Se disuelve
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(2-Amino-etilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(0.020 g, 36 \mumol) en THF seco (1 mL). Se agrega
diisopropiletilamina (0.023 g, 180 \mumol) seguida por cloruro de
acetilo (0.002 g, 36 \mumol). La mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente. Se muestra que la reacción se completa por
LCMS después de 1 hora. El disolvente se remueve in vacuo y
el compuesto del título se obtiene después de purificación mediante
cromatografía de columna de fase inversa (Isolute^{TM} C18,
0-100% de acetonitrilo en agua
- 0.1% de TFA). MS (ES+) m/e 596
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
El compuesto del título se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(2-Amino-etilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
y cloruro de mesilo utilizando un procedimiento análogo a aquel del
Ejemplo 31. MS (ES+) m/e 632 (MH^{+}).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
Se disuelve
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BB1) (0.020 g, 35 \mumol) en TFA (200 \muL). La
mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se muestra que
la reacción se completa por LCMS después de 2 horas. El disolvente
se remueve in vacuo y el compuesto del título se obtiene
después de purificación mediante cromatografía de columna de fase
inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de acetonitrilo
en agua - 0.1% de TFA). ^{1}H RMN (MeOD,
400 MHz); 8.50 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 495 (m, 1H),
4.70 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 265 (m,
1H), 2.15 (s, 3H), MS (ES+) m/e 350 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 34 y
35
Estos compuestos, a saber,
1-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-Amino-2-cloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopenci]-1H-piridin-2-ona
(Ejemplo 34); y
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-cloro-purin-9-il)-5-(3-fenil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 35),
se preparan a partir de los Intermedios BB1,
BB3-BB5 (Tabla 2) utilizando un procedimiento
análogo a trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 33).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
Se colocan
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BB1) (0.1 g, 0.17 mmol), 1-hexino (0. 42
g, 1.70 mmol), yoduro de cobre (I) (0.008 g, 43 \mumol),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0.031
g, 43 \mumol), trifenilfosfina (0.023 g, 86 \mumol),
dietilamina (1 mL) y DMF (0.5 mL) en un frasco para microondas de
0.5-2.5 mL. La mezcla de reacción se calienta a
120ºC utilizando radiación por microondas. Se muestra que la
reacción se completa por LCMS después de 1 hora. La mezcla de
reacción se divide en partes entre diclorometano (20 mL) y HCl 2M
(20 mL). Se lava la capa orgánica con NaHCO_{3} sat. (20 mL), agua
(20 ml) y solución salina (20 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se
filtra y el disolvente se remueve in vacuo. El compuesto del
título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de
columna flash (sílice, diclorometano/metanol 25:1). MS (ES+) m/e
622(MH^{+}).
El compuesto del título se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(etapa 1) utilizando un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo
44. ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz); 860 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (s,
1H), 5.00 (m, 1H), 4.70(m, 2H),4.25 (m, 1H), 2.95 (m, 1H),
2.60 (m, 1H), 2.45 (t, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.55 (m,
2H), 1.00 (t, 3H), MS (ES+) m/e 396 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
37-40
Estos compuestos, a saber,
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 37);
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-pirazol-1-il-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 38);
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-(3-fenil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 39);
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 40);
se preparan a partir de los intermedios BB1,
BB2, BB4-BB7 (Tabla 2) utilizando un procedimiento
análogo a trifluoroacetato de
((1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 36).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BA6) utilizando un procedimiento análogo a aquel
(1R,2S,3R,5S)3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 36, Etapa 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
Se disuelve trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-Amino-ciclohexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazo-ol-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 1) (0.020 g, 0.028 mmol) en DCM (2 ml). Se agregan tolueno
(2 ml) y ^{i}PrOH (1 ml) seguidos por
N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-carboxamida
(que se prepara utilizando el método descrito en la solicitud de
patente internacional WO 01/94368) (0.03 mmol de una solución 0.1 M
en DCM). Se remueve el diclorometano por vacío y la mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la
reacción se completa por LCMS después de 48 horas. El disolvente se
remueve in vacuo. El compuesto del título se obtiene mediante
cromatografía de columna flash (Isolute^{TM} C18,
0-100% de acetonitrilo en agua
- 0.1% de TFA). MS (ES+) m/e 811.5
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
Este compuesto se prepara a partir de
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(2-Amino-etilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
utilizando procedimientos análogos al Ejemplo 43. MS (ES+) m/e
757.4 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
Este compuesto se prepara a partir de
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 7) utilizando procedimientos análogos al Ejemplo 42.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 49 descrito adelante) utilizando procedimientos análogos
al Ejemplo 42.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
Se colocan
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BA7) (0.020 g, 37 \mumol),
1-(2-amino-etil)piperidina
(0.047 g, 370 \mumol) y yoduro de sodio (0.0055 g, 37 \mumol)
en un frasco de microondas de 0.5-2.5 mL. Se agregan
acetonitrilo (0.25 mL) y NMP (0.25 mL) y la mezcla de reacción se
calienta a 200ºC durante 1 hora utilizando radiación por
microondas. El compuesto del título se obtiene después de
purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa
(Isolute^{TM} C18, 0-100% de acetonitrilo en agua
-0.1% de TFA). MS (ES+) m/e 638 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 47 a
61
Estos compuestos a saber,
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-S-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 47);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 48);
(1S,2R,3S,5R)-3-(4-Etil-pirazol-1-il)-5-[6-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-2-fenetilamino-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 49);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-[2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)-etilamino)-6-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 50);
(1S,2R,3S,5R)-3-(4-Etil-pirazol-il)-5-[6-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 51);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-Amino-ciclohexilamino)-6-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 52);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2,6-Bis-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 53);
(1R,2S,3R,5S)-3-{2-[2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-6-fenetilamino-purin-9-il}-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 54);
(1S,2R,3S,5R)-3-(4-Etil-pirazol-1-il)-5-[6-fenetilamino-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 55);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-Amino-ciclohexilamino)-6-fenetilamino-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 56);
(1S,2R,3S,5R)-3-(4-Etil-pirazol-1-il)-5-[2-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-6-fenetilamino-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 57);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-[2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 58);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(1-Etil-propilamino)-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 59);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-Amino-ciclohexilamino)-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 60);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(1-Etil-propilamino)-2-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etilpirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 61);
se preparan a partir de los intermedios
mostrados en la Tabla 2 utilizando un procedimiento análogo a
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difeniletilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 46) al reemplazar la
1-(2-aminoetil)piperidina con la amina
apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
62
Se disuelven metil éster de ácido
6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-((1R,4S)-4-etoxicarboniloxi-ciclopent-2-enil)-9H-purina-2-carboxílico
(4.91 g, 9.3 mmol),
(1H-Pirazol-4-il)-metanol
(1.0 g, 10.2 mmol) y Ph_{3}P (0.73 g, 2.8 mmol) en
tetrahidrofurano desoxigenado, seco bajo argón. Se agrega
Pd_{2}(dba)_{3} (0.85 g, 0.93 mmol) a la mezcla
de reacción. La mezcla de reacción se calienta a 45ºC durante 1
hora. El disolvente se remueve in vacuo. Se obtiene el
material del título mediante cromatografía de columna flash (sílice,
eluyente 0% de MeOH a 3% de MeOH en DCM) (MH^{+} 536.42).
Metil éster de ácido
6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,4S)-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopent-2-enil]-9H-purina-2-carboxílico
(500 mg, 0.93 mmol) y óxido de
4-metil-morfolina-4
(218 mg, 1.86 mmol) se disuelven en tetrahidrofurano (10 ml). Se
agrega OsO_{4} (4% en H_{2}O) (1.5 ml) y la mezcla de reacción
se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de
reacción se divide en partes entre H_{2}O y EtOAc. Las capas
acuosas luego se extraen con EtOAc. Se combinan los orgánicos, se
secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se reduce el disolvente in
vacuo. Se obtiene el material del título mediante cromatografía
de columna flash (sílice, eluyente 3% a 7% de MeOH en
diclorometano) (MH+ 570.36).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 63 y
64
Estos compuestos, a saber,
(3-amino-propil)-amida
de ácido
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(Ejemplo 63); y
(R)-pirrolidin-3-il
amida de ácido
9-[(1R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(Ejemplo 64);
se preparan a partir de metil éster de ácido
9-[(1R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclofenil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(Ejemplo 62) utilizando un procedimiento análogo a
(2-amino-etil)-amida
de ácido
9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65
Este compuesto se prepara a partir de
(2-aminoetil)-amida de ácido
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
utilizando un procedimiento análogo al Ejemplo 42.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66
El compuesto del título se prepara a partir de
(2-aminoetil)-amida de ácido
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
utilizando un procedimiento análogo al Ejemplo 42 al reemplazar
N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-carboxamida
con fenetil-amida de ácido
imidazol-1-carboxílico.
Los compuestos adicionales de la Fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se muestran en la Tabla 5 adelante.
Se describen aquí adelante los métodos para preparar tales
compuestos. La tabla también muestra datos de espectrometría de
masa, MH+ [ESMS). Se preparan los Ejemplos como sales de
trifluoroacetato o en forma libre como se
indica.
Ejemplo
67
Se disuelve trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 7) (30 mg, 0.04 mmol) en diclorometano (1 ml). Se agregan
trietilamina (0.012 ml, 0.088 mmol) y cloruro de metano sulfonilo
(0.003 ml, 0.04 mmol) y la mezcla de reacción se deja reposar a
temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se remueve
in vacuo. El compuesto del título se obtiene después de
purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa
(Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN en agua
- 0.1% de TFA). MS (ES+) m/e 660
(MH^{+}).
Ejemplo
68
El compuesto del título se prepara utilizando un
procedimiento análogo a aquel del
N-{(R)-1-[9-[(R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi4-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-metanosulfonamida
(Ejemplo 67) al reemplazar trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 7) con
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 48). MS (ES+) m/e 674 (MH^{+}).
Ejemplo
69-71
Estos compuestos, a saber,
1-((R)-1-{6-(1-Etil-propilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea
(Ejemplo 69) MS (ES+) m/e 344 (MH^{+}/2);
1-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-Etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-((S)-1-hidroximetil-2-feniletilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-343,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea
(Ejemplo 70) MS (ES+) m/e 376 (MH^{+}/2); y
1-((R)-1-{9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-Etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-fenetilamino-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea
(Ejemplo 71) MS (ES+) m/e 361 (MH^{+}/2),
se preparan utilizando procedimientos análogos a
trifluoroacetato de
1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea
(Ejemplo 42) al reemplazar trifluoroacetato de
(R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 1) con el compuesto apropiado, cuyas preparaciones se
describen aquí. (Ejemplos 59, 51 y 55).
Ejemplo
72-74
Estos compuestos, a saber,
1-(6'-Cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-3-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-urea
(Ejemplo 72) MS (ES+) m/e 393 (MH^{+}/2);
1-(6'-Cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-3-((R)-1-{9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-fenetilamino-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-urea
(Ejemplo 73) MS (ES+)m/e 378 (MH+/2);
y
y
1-(6'-Cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-3-((R)-1-{6-(1-etil-propilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-urea
(Ejemplo 74) MS (ES+) m/e 361 (MH^{+}/2),
se preparan utilizando procedimientos análogos a
trifluoroacetato de
1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea
(Ejemplo 42) al reemplazar trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-6-(2,2-difeniletilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 1) con el compuesto apropiado, cuyas preparaciones se
describen aquí (Ejemplos 51, 55 y 59), y reemplazando
N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-carboxamida
con
(6'-cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil)-4-il)-amida
de ácido
imidazol-1-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
75
Este compuesto se prepara a partir de
(1S,2R,3S,5R)-3-(4-etil-pirazol-1-il)-5-[6-fenetilamino-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 55) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea
(Ejemplo 42) reemplazando
N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-carboxamida
con
(2-diisopropilamino-etil)-amida
de ácido imidazol-1-carboxílico.
MS(ES+) m/e 688 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
76
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BA7) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 46) reemplazando la
1-(2-aminoetil)piperidina con
(3R)-(+)-3-amino pirrolidina. MS
(ES+) m/e 596 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
77
Este compuesto se prepara a partir de
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 76) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea
(Ejemplo 42). MS (ES+) m/e 400 (MH^{+}/2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
78
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BA7) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de (1R,2S,3R,
5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 46) reemplazando
1-(2-aminoetil)piperidina con
1-bencil-4-aminopiperidina.
MS (ES+) m/e 700 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
79
Se disuelven
etil-6-cloronicotinato (1.86 g, 10
mmol) y piperidina-4-carboxamida
(1.54 g, 12 mmol) en DMSO (7 ml). Se agrega
N,N-Diisopropiletilamina (2.1 ml, 12 mmol) y la
mezcla de reacción se calienta a 95ºC durante 3 horas. Se agrega
metanol (8 ml) cuando la mezcla de reacción se enfría para dar un
precipitado. Se recolecta el sólido, se lava con agua seguido por
dietil éter, y se seca in vacuo a 45ºC para producir el
compuesto del título como un sólido blanco. MS (ES+) m/e 278
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata una solución que comprende etil éster
de ácido
4-Carbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico
(etapa a) (2.04 g, 7.36 mmol) y bis(trifluoroacetoxi)
yodobenceno (3.80 g, 8.83 mmol) en acetonitrilo (13 ml) con agua (5
ml) y se calienta a 65ºC durante 30 horas. Se remueve parcialmente
el disolvente in vacuo y se acidifica la solución resultante
a pH 1 utilizando HCl 12 M. Se extrae la solución con acetato de
etilo y se desecha esta porción orgánica. Se basifica la porción
acuosa a pH 8-9 utilizando solución de carbonato de
potasio 2M y luego se extrae con acetato de etilo y diclorometano.
Se lavan las porciones orgánicas con solución salina, se secan
(Na_{2}SO_{4}) y se concentran in vacuo. Se tritura el
residuo resultante con dietil éter seguido por dietil éter/acetato
de etilo (1:1, 5 x 0.7 ml) y se seca in vacuo para producir
el compuesto del título como un sólido blancuzco. MS (ES+) m/e
250
(MH^{+}).
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se prepara a partir de
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 76) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea
(Ejemplo 42) reemplazando
N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-carboxamida
con etil éster de ácido
4-[(imidazol-1-carbonil)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico.
MS (ES+) m/e 436 (MH^{+}/2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
80
Se disuelve metil éster de ácido
9-[(1R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(Ejemplo 62) (361 mg, 0.63 mmol) en
etil-1,2-diamina (3.8 g, 63.4 mmol)
y la mezcla de reacción se agita a 105ºC durante 1.5 horas. El
disolvente se remueve in vacuo. El compuesto del título se
obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna de
fase inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN en
agua - 0.1% de TFA).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se prepara a partir de
trifluoroacetato de
(2-aminoetil)-amida de ácido
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(primera etapa a) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea
(Ejemplo 42) reemplazando
N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-carboxamida
con
((R)-1-piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido imidazol-1-carboxílico. MS
(ES+) m/e 786
(MH^{+})
(MH^{+})
\newpage
Ejemplo
81
Este compuesto se prepara a partir de
trifluoroacetato de
(2-aminoetil)-amida de ácido
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(Ejemplo 80, primera etapa a) utilizando un procedimiento análogo a
aquel del trifluoroacetato de
1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea
(Ejemplo 42) reemplazando
N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-carboxamida
con
((S)1-piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido imidazol-1-carboxílico. MS
(ES+) m/e 394 (MH^{+}/2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
82
Este compuesto se prepara a partir de
trifluoroacetato de
(3-aminopropil)-amida de ácido
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(Ejemplo 63) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea
(Ejemplo 42). MS (ES+) m/e 815 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
83
Se disuelve metil éster de ácido
9-[(1R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(Ejemplo 62) (85 mg, 0.15 mmol) en 0.25 mL de tolueno. Se agrega
trans 1,4-diaminociclohexano (340 mg, 2.98 mmol) y
la mezcla de reacción se agita a 95ºC durante 2 horas. El compuesto
del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía
de columna de fase inversa (Isolute^{TM} C18,
0-100% de MeCN en agua - 0.1%
de TFA).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se prepara a partir de
trifluoroacetato de
(4-aminociclohexil)-amida de ácido
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(primera etapa a) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea
(Ejemplo 42). MS (ES+) m/e 428 (MH^{+}/2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
84
Este compuesto se prepara a partir de metil
éster de ácido
9-[(1R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-Difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(Ejemplo 62) utilizando un procedimiento análogo a aquel de
(4-amino-ciclohexil)-amida
de ácido
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(Ejemplo 83, primera etapa a) reemplazando
trans-1,4-diaminociclohexano con
1,2-diamino-2-metilpropano.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Este compuesto se prepara a partir de
(2-amino-2-metil-propil)-amida
de ácido
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(primera etapa a) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea
(Ejemplo 42). MS (ES+) m/e 829 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
85
Se disuelve trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 78) (50 mg, 0.063 mmol) en etanol (2 ml). Se agregan
hidróxido de paladio (20% sobre carbono) (45 mg, 0.57 mmol) y
formato de amonio (20 mg, 0.057 mmol) y la mezcla de reacción se
somete a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se deja
enfriar, se filtra el catalizador y el disolvente se remueve in
vacuo. El compuesto del título se obtiene después de
purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa
(Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN en agua
-0.1% de TFA). MS (ES+) m/e 610 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
86
Se disuelve trifluoroacetato de etil éster de
ácido
4-(3-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difeniletilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureido)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico
(Ejemplo 79) (23 mg, 0.023 mmol) en metanol (2 ml). Se agrega
hidróxido de litio acuoso (6 mg, 0.23 mmol) y la mezcla de reacción
se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se
remueve in vacuo. El compuesto del título se obtiene después
de purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa
(Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN en agua
- 0.1% de TFA). MS (ES+) m/e 422
(MH^{+}/2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
87
Se disuelve trifluoroacetato de
(3-amino-propil)-amida
de ácido
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(Ejemplo 63) (10 mg, 0.027 mmol) en DMF seco (0.25 ml). Se disuelve
isocianato de etilo (0.92 mg, 0.013 mmol) en DMF seco (0.25 ml). Se
combinan las dos soluciones y se agrega trietilamina (>1 eq). Se
deja reposar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante
la noche. El disolvente se remueve in vacuo. Se lleva a cabo
la purificación utilizando LC-MS preparativo
dirigido a masa eluyendo con acetonitrilo: agua: ácido
trifluoroacético para proporcionar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
88
Este compuesto se prepara a partir de de
trifluoroacetato de
(3-aminopropil)-amida de ácido
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(Ejemplo 63) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
[3-(3-etil-ureido)-propil]-amida
de ácido
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(Ejemplo 87) reemplazando isocianato de etilo con clorhidrato de
cloruro de
dimetil-amino-acetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
89
Este compuesto se prepara a partir de
trifluoroacetato de
(4-amino-ciclohexil)-amida
de ácido
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(Ejemplo 83, primera etapa a) utilizando un procedimiento análogo a
aquel del trifluoroacetato de
[3-(3-etil-ureido)-propil]-amida
de ácido
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(Ejemplo 87).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
90
Este compuesto se prepara a partir de
trifluoroacetato de
(4-aminociclohexil)-amida de ácido
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(Ejemplo 83, primera etapa a) utilizando un procedimiento análogo a
aquel del trifluoroacetato de
[3-(3-etil-ureido)-propil]-amida
de ácido
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi
4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(Ejemplo 87) reemplazando isocianato de etilo con cloruro
dimetilcarbámico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
91
Este compuesto se prepara a partir de
trifluoroacetato de
(4-aminociclohexil)-amida de ácido
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(Ejemplo 83, primera etapa a) utilizando un procedimiento análogo a
aquel del trifluoroacetato de
[3-(3-etil-ureido)-propil]-amida
de ácido
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(Ejemplo 87) reemplazando isocianato de etilo con clorhidrato de
cloruro de
dimetil-amino-acetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
92
Este compuesto se prepara a partir de
(2-amino-2-metil-propil)-amida
de ácido
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(Ejemplo 84, primera etapa a) utilizando un procedimiento análogo a
aquel del trifluoroacetato de
[3-(3-etil-ureido)-propil]-amida
de ácido
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(Ejemplo 87).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
93
Este compuesto se prepara a partir de
trifluoroacetato de
(2-aminoetil)-amida de ácido
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(Ejemplo 80) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
[3-(3-etil-ureido)-propil]-amida
de ácido
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(Ejemplo 87).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
94
Este compuesto se prepara a partir de
trifluoroacetato de
(2-aminoetil)-amida de ácido
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(Ejemplo 80) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea
(Ejemplo 42) reemplazando
N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-carboxamida
con
[2-(4-bencil-piperazin-1-il)-etil]-amida
de ácido imidazol-1-carboxílico. MS
(ES+) m/e 422 (MH^{+}/2).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
95
Este compuesto se prepara a partir de
trifluoroacetato de (2-amino
etil)-amida de ácido
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(Ejemplo 80) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea
(Ejemplo 42). MS (ES+) m/e 773 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
96
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(BA7) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 46) reemplazando
1-(2-amino-etil)piperidina
con
(3R)-(+)-3-(dimetilamino)-pirrolidina.
Después de la purificación, el compuesto se divide en partes entre
DCM y NaHCO_{3(ac)} saturado. Se secan los compuestos
orgánicos (MgSO_{4}), se filtran y se reducen in vacuo para
producir el compuesto del título. MS (ES+) m/e 624 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
97
Se agitan
1-N-BOC-3-pirrolidinona
(500 mg, 2.70 mmol),
bencil-1-piperazinacarboxilato (595
mg, 2.70 mmol) e isopropóxido de titanio (IV) (960 mg, 3.37 mmol)
bajo argón durante 1 hora. Se agregan etanol (3 ml) y
cianoborohidruro de sodio (113 mg, 1.80 mmol) y la mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se
purifica el compuesto mediante cromatografía de columna de fase
inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN en agua
- 0.1% de TFA), seguido por desprotección
utilizando ácido trifluoroacético (5 ml). El disolvente se remueve
in vacuo y el compuesto se divide en partes entre cloroformo
y NaHCO_{3(ac)} saturado. Se secan los compuestos
orgánicos (MgSO_{4}), se filtran y se reducen in vacuo para
producir el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(BA7) (2 mg, 0.037 mmol) y bencil éster de ácido
4-Pirrolidin-3-il-piperazina-1-carboxílico
(primera etapa a) (106 mg, 0.37 mmol) en DMSO (1 ml) y la mezcla de
reacción se calienta a 100ºC durante la noche. Se purifica el
compuesto mediante cromatografía de columna de fase inversa
(Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN en agua
-0.1% de TFA). MS (ES+) m/e 799 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
98
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(BA7) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de bencil éster de ácido
4-{1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-piperazina-1-carboxílico
(Ejemplo 97, segunda etapa b) reemplazando bencil éster de ácido
4-pirrolidin-3-il-piperazina-1-carboxílico
con
1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-urea
(Intermedio EC) y luego convertir el compuesto a su base libre. MS
(ES+) m/e 708 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
99
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etiltetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(BA6) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de bencil éster de ácido
4-{1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-piperazin-1-carboxílico
(Ejemplo 97) reemplazando el bencil éster de ácido
4-Pirrolidin-3-il-piperazina-1-carboxílico
con
1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-urea
(Intermedio EC) y luego convertir el compuesto a su base libre. MS
(ES+) m/e 708 (MH^{+}).
Ejemplo
100
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etiltetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(BA6) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difeniletilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 46) reemplazando
1-(2-amino-etil)piperidina
con (3R)-(+)-3-(dimetilamino)pirrolidina.
Después de la purificación, el compuesto se divide en partes entre
DCM y NaHCO_{3(ac)} saturado. Se secan los compuestos
orgánicos (MgSO_{4}), se filtran y se reducen in vacuo para
producir el compuesto del título. MS (ES+) m/e 624 (MH^{+}).
Ejemplo
101
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etiltetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(BA6) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difeniletilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 46) reemplazando
1-(2-amino-etil)piperidina
con
(3R)-(+)-3-(BOC-amino)pirrolidina.
MS (ES+) m/e 696 (MH^{+}).
Ejemplo
102
Se disuelven clorhidrato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 48) (20 mg, 0.034 mmol) y fenil éster de ácido
piridin-4-ilmetil-carbámico
(8.4 mg, 0.037 mmol) en NMP (0.5 ml) y la mezcla de reacción se
calienta a 115ºC durante 48 horas. Se purifica el compuesto
mediante cromatografía de columna de fase inversa (Isolute^{TM}
C18, 0-100% de MeCN en agua -0.1% de HCl)
MS (ES+) m/e 730 (MH^{+}).
Ejemplo
103
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(BF1) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 46) reemplazando
1-(2-amino-etil)piperidina
con (3R)-(+)-3-(dimetilamino)pirrolidina. MS
(ES+) m/e 656 (MH^{+}).
Ejemplo
104
Se disuelve
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 48) (30 mg, 0.05 mmol) en THF seco (1 ml). Se agrega
piridina-3-isocianato (7 mg, 0.06
mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente
durante 2 horas. El disolvente se remueve in vacuo. Se
purifica el compuesto mediante cromatografía de columna de fase
inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN en agua
- 0.1% de HCl). MS (ES+) m/e 716
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
105
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 48), utilizando un procedimiento análogo a aquel de
clorhidrato de
1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3
dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea
(Ejemplo 104). Después de la purificación, el compuesto se divide
en partes entre DCM y NaHCO_{3(ac)} saturado. Se secan los
compuestos orgánicos (MgSO_{4}), se filtran y se reducen in
vacuo para producir el compuesto del título. MS (ES+) m/e
716.51 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
106
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BF1) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 46) al reemplazar
trans-1,4-diaminociclohexano con
terc-butil éster de ácido
(R)-pirrolidin-3-il-carbámico.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se prepara a partir de
terc-butil éster de ácido
((R)-1-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbámico
(primera etapa a) utilizando un procedimiento análogo a aquel de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio FB, segunda etapa b).MS(ES+) m/e 628.30
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
107
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 106) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea
(Ejemplo 105). MS (ES+) m/e 748.41 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
108
Se disuelven
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 48) (30 mg, 0.05 mmol) y fenil éster de ácido
piridin-4-il-carbámico
(Intermedio EA) en N-metil
2-pirrolidona (0.5 ml). La mezcla de reacción se
agita a 100ºC durante 1 hora. El compuesto del título se obtiene
después de purificación mediante cromatografía de columna de fase
inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN en agua
- 0.1% de HCl). MS (ES+) m/e 752.28
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
109
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 106) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
clorhidrato de
1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-il-urea
(Ejemplo 108). MS (ES+) m/e 748.42 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
110
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etilpirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol.
(Intermedio BA8) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 46) al reemplazar el
trans-1,4-diaminociclohexano con
terc-butil éster de ácido
(R)-pirrolidin-3-il-carbámico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve terc-butil éster de
ácido
((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbámico
(primera etapa a) (9.75 g, 14 mmol) en metanol (2 ml). Se agrega
HCl (4M) en 1,4-dioxano (15 ml) y la mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se
purifica el compuesto mediante cromatografía de columna de fase
inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN en agua
-0.1% de HCl). El compuesto se divide en partes entre DCM
y NaHCO_{3(ac)} saturado. Se secan los compuestos
orgánicos (MgSO_{4}), se filtran y se reducen in vacuo para
producir el compuesto del título. MS (ES+) m/e 594.31
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
111
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etiltetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BA6) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 46) al reemplazar
1-(2-amino-etil)piperidina
con (R)-[1,3']bipirrolidinilo (intermedio EB). MS (ES+) m/e 650.42
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
112
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(5-etil)-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BF1) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 46) al reemplazar
1-(2-amino-etil)piperidina
con (R)-[1,3']bipirrolidinilo (intermedio EB). MS (ES+) m/e 650.42
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
113
Se disuelven
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 48) (80 mg, 0.13 mmol) y carbonato de potasio (37 mg, 0.27
mmol) en THF (1 ml). Se agrega fenil cloroformato (19 \mul, 0.15
mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se remueve el THF in
vacuo y se disuelve la mezcla de reacción en
N-metil 2-pirrolidona. Se agrega
2-aminometil piridina (75 mg, 0.7 mmol) y la mezcla
de reacción se calienta a 100ºC durante 2 horas. El compuesto del
título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de
columna de fase inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100%
de MeCN en agua -0.1% de HCl). MS (ES+) m/e 730.50
(MH^{+}).
\newpage
\global\parskip0.880000\baselineskip
Ejemplo
114
Este compuesto se prepara a partir de
((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 48) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
clorhidrato de
1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea.
(Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina
con 3-aminometil piridina. MS (ES+) m/e 730.50
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
115
Este compuesto se prepara a partir de
((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 48) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
clorhidrato de
1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea
(Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina
con
C-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-metilamina.
MS (ES+) m/e 733.49 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
116
Este compuesto se prepara a partir de
((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 48) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
clorhidrato de
1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea
(Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina
con 3-aminometil-fenol. MS (ES+) m/e
745.47 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
117
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 106) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
clorhidrato de
1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea
(Ejemplo 113). MS (ES+) m/e 762.53 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
118
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 106) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
clorhidrato de
1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea
(Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina
con 3-aminometil piridina. MS (ES+) m/e 762.53
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
119
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 106) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
clorhidrato de
1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)3-piridin-2-ilmetil-urea
(Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina
con 4-aminometil piridina. MS (ES+) m/e 762.54
(MH^{+}).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
120
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 106) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
clorhidrato de
1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea
(Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina
con
C-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-metilamina.
MS (ES+) m/e 762.53 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
121
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol.
(Intermedio FB) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
clorhidrato de
1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea
(Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina
con 4-aminometil piridina. MS (ES+) m/e 730.55
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
122
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol.
(Intermedio FC) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea
(Ejemplo 105). MS (ES+) m/e 715.54 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
123
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol.
(Intermedio FC) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
clorhidrato de
1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea
(Ejemplo 113). MS (ES+) m/e 729.54 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
124
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol.
(Intermedio FC) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
clorhidrato de
1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea
(Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina
con 3-aminometil piridina. MS (ES+) m/e 729.55
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
125
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol.
(Intermedio FC) utilizando un procedimiento análogo a clorhidrato
de
1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea
(Ejemplo 113), al reemplazar 2-aminometil piridina
con 4-aminometil piridina. MS (ES+) m/e 729.55
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
126
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol.
(Intermedio FC) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
clorhidrato de
1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea
(Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina
con
C-(1-metil)-1H-imidazol-4-il)-metilamina.
MS (ES+) m/e 732.54 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
127
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio FC) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
clorhidrato de
1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-il-urea
(Ejemplo 108). MS (ES+) m/e 715.54 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
128
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol.
(Ejemplo 110) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
clorhidrato de
1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea
(Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina
con 4-aminometil piridina. El compuesto se divide en
partes entre DCM y NaHCO_{3(ac)} saturado. Se secan los
compuestos orgánicos (MgSO_{4}), se filtran y se reducen in
vacuo para producir el compuesto del título. MS (ES+) m/e
728.22 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
129
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol.
(Ejemplo 110) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
clorhidrato de
1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea
(Ejemplo 113). MS (ES+) m/e 728.51 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
130
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol.
(Ejemplo 110) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
clorhidrato de
1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea
(Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina
con 3-aminometil piridina. MS (ES+) m/e 728.52
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
131
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 110) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
clorhidrato de
1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea
(Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina
con
C-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-metilamina.
MS (ES+) m/e 731.64 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
132
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol.
(Ejemplo 110) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
clorhidrato de
1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea
(Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina
con 3-aminometil-fenol. MS (ES+) m/e
743.63 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
133
Se disuelven
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 110) (30 mg, 0.05 mmol) y trietilamina (5 mg, 0.05 mmol) en
THF seco (0.5 ml). Se agrega cloruro de ácido ciclopropano
carboxílico (5.2 mg, 0.05 mmol) y la mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente durante la noche. El compuesto del título se
obtiene después de purificación mediante cromatografía de columna
de fase inversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN
en agua -0.1% de TFA). MS (ES+) m/e 662.42
(MH^{+}).
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
134
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol.
(Ejemplo 110) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
clorhidrato de
1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxiciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-il-urea
(Ejemplo 108). MS (ES+) m/e 714.47 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
135
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etilpirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BA8) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
(1R,25,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 46) al reemplazar
1-(2-amino-etil)piperidina
con (R)-[1,3']bipirrolidinilo (intermedio EB). MS (ES+) m/e 648.44
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
136
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etilpirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BA8) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 46) al reemplazar
1-(2-amino-etil)piperidina
con
(3R)-(+)-3-(dimetil-amino)pirrolidina.
MS (ES+) m/e 622.40 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
137
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etilpirazol-1-il)ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BA8) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-peridin-1-il-etilamino)purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 46). MS (ES+) m/e 636.42 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
138
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etilpirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BA8) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 46) al reemplazar
1-(2-amino-etil)piperidina
con ciclohexano 1,4-diamina. MS (ES+) m/e 622.42
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
139
Este compuesto se prepara a partir de
3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BA9) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difeniletilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 46) al reemplazar
1-(2-amino-etil)piperidina
con (R)-[1,3']bipirrolidinilo (intermedio EB). MS (ES+) m/e 649.46
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
140
Este compuesto se prepara a partir de
3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-1-il)-ciclopentan-1,2-diol
(Intermedio BA9) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,3S)-3-[6-(2,2-difeniletilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil)-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 46) al reemplazar
1-(2-amino-etil)piperidina
con (3R)-(+)-3-(dimetilamino)pirrolidina. MS
(ES+) m/e 623.41 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
141
Este compuesto se prepara a partir de
3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BA9) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difeniletilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 46). MS (ES+) m/e 637.42 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
142
Este compuesto se prepara a partir de
3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BA9) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difeniletilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 46) al reemplazar
1-(2-amino-etil)piperidina
con ciclohexano-1,4-diamina. MS
(ES+) m/e 623.43 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
143
Este compuesto se prepara a partir de
3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BA9) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difeniletilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 46) al reemplazar
1-(2-amino-etil)piperidina
con
2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etilamina
(intermedio CD). MS (ES+) m/e 648.42 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
144
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etilpirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BA8) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
trifluoroacetato de
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 46) al reemplazar
1-(2-amino-etil)piperidina
con
2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etilamina
(intermedio CD). MS (ES+) m/e 647.42 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
145
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol.
(Intermedio FC) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
clorhidrato de
1-((R)-1-(6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea
(Ejemplo 113) por 2-aminometil piridina con
3-aminometil-fenol. MS (ES+) m/e
744.48 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
146
Una mezcla de reacción que comprende
(1R,25,3R,5S)-3-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano
1,2-diol (Intermedio BF1) (2.5 g, 4.80 mmol) y
1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-urea
(Intermedio EC) (2.7 g, 13.6 mmol) en DMSO (8 ml) se calienta a
100ºC durante la noche. El compuesto del título se obtiene después
de purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa
(Isolure^{TM} C18, 0-100% de MeCN en agua
- 0.1% de HCl). MS (ES+) m/e 740.43
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
147
Una mezcla de reacción que comprende
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Intermedio BA8) (2.5 g, 4.80 mmol) y
1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-urea
(Intermedio EC) (2.7 g, 13.6 mmol) en DMSO (8 ml) se calienta a
100ºC durante la noche. El compuesto del título se obtiene después
de purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa
(Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN en desperdicio
-0.1% de HCl). MS (ES+) m/e 706.47 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
148
Este compuesto se prepara a partir de
((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 48) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
clorhidrato de
1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxiciclopentil]-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea
(Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina
con
C-(2-feniltiazol-4-il)-metilamina.
MS (ES+) m/e 812.46 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
149
Este compuesto se prepara a partir de
((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 48) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
clorhidrato de
1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea
(Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina
con
2-(1H-benzoimidazol-2-il)-etilamina.
MS (ES+) m/e 783.55 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
150
Este compuesto se prepara a partir de
((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 48) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
clorhidrato de
1-((R)-1-(6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea
(Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina
con
C-quinolin-4-il-metilamina.
MS (ES+) m/e 780.55 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
151
Este compuesto se prepara a partir de
((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 48) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
clorhidrato de
1-((R)1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin
2-ilmetil-urea (Ejemplo 113) al
reemplazar 2-aminometil piridina con
C-pirimidin-4-il-metilamina.
MS (ES+) m/e 731.46 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
152
Este compuesto se prepara a partir de
((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 48) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
clorhidrato de 1-((R)-1-{6-(2,2
difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea
(Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina
con metil éster de ácido
4-aminometil-benzoico. MS (ES+) m/e
787.45 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
153
Este compuesto se prepara a partir de
((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentan-1,2-diol
(Ejemplo 48) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
clorhidrato de
1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea
(Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina
con ácido
4-(2-amino-etil)-benzoico.
MS (ES+) m/e 787.51 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
154
Este compuesto se prepara a partir de
((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 48) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
clorhidrato de
1-((R)-1-(6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxiciclopentil]-9H-purin
2-il)-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea
(Ejemplo 113) al reemplazar 2-aminometil piridina
con 4-aminometil-benzamidina. MS
(ES+) m/e 771.56 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
155
Se disuelven
5-amino-2-ciano-piridina
(50 mg, 0.42 mmol) y carbonato de potasio (116 mg, 0.84 mmol) en
N-metil 2-pirrolidona (1 ml). Se
agrega 4-Nitro fenil cloroformato y la mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se coloca
((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 48) (20 mg, 0.03 mmol) en un frasco con
4-nitro-fenil éster de ácido
(6-ciano-piridin-3-il)-carbámico
(0.15 mL de la mezcla de reacción de la etapa a)). La mezcla de
reacción se calienta a 110ºC durante la noche. El compuesto del
título se obtiene después de purificación mediante cromatografía de
columna de fase inversa (IsoluteT^{TM} C18,
0-100% de MeCN en agua - 0.1%
de HCl). MS (ES+) m/e 741.49 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
156
Se disuelven
5-amino-2-metoxipiridina
(30 mg, 0.24 mmol) y carbonato de potasio (167 mg, 1.20 mmol) en
N-metil 2-pirrolidona (1 ml). Se
agrega fenil cloroformato (36 ml, 0.29 mmol) y la mezcla de reacción
se agita a temperatura ambiente durante 2 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se coloca
((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 48) (20 mg, 0.03 mmol) en un frasco con fenil éster de
ácido
(6-Metoxi-piridin-3-il)-carbámico
(0.28 mL de la mezcla de reacción de la etapa a)). La mezcla de
reacción se calienta a 110ºC durante el fin de semana. El compuesto
del título se obtiene después de purificación mediante cromatografía
de columna de fase inversa (Isolute^{TM} C18,
0-100% de MeCN en agua - 0.1%
de HCl). MS (ES+) m/e 746.53 (NM+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
157
Este compuesto se prepara a partir de
((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 48) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
clorhidrato de
1-((R)-1-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-(6-metoxi-piridin
3-il)-urea (Ejemplo 156) al
reemplazar fenil éster de ácido
(6-Metoxi-piridin-3-il)-carbámico
con
3-(1H-tetrazol-5-il)-fenilamina
(primera etapa a). MS (ES+) m/e 783.47 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
158
Este compuesto se prepara a partir de
((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 48) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
1-((R)-1-(6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea
(Ejemplo 105) al reemplazar
piridina-3-isocianato con
4-isocianato-bencenosulfonamida
(Intermedio EE). MS (ES+) m/e 794.97 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
159
Se disuelve clorhidrato de metil éster de ácido
4-[3-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-ureidometil]-benzoico.
(Ejemplo 152) (40 mg, 0.05 mmol) en metanol (1 ml). Se disuelve KOH
(6 mg, 0.12 mmol) en agua (0.05 ml) y se agrega a la mezcla de
reacción. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente
durante 48 horas. El compuesto del título se obtiene después de
purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa
(Isolute^{TM} C18, 0-100% de MeCN en agua
- 0.1% de HCl). MS (ES+) m/e 773.969
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
160
Este compuesto se prepara a partir de
((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
(Ejemplo 48) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea
(Ejemplo 105) al reemplazar
piridina-3-isocianato con
3-isocianato-5-metilisoxazol
(Intermedio EF). MS (ES+) m/e 720.91 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
161
Este compuesto se prepara a partir de
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol.
(Ejemplo 110) utilizando un procedimiento análogo a aquel del
1-((R)-1-(6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxil-clopentil]-9H-purin
2-il)-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea
(Ejemplo 105), al reemplazar
piridina-3-isocianato con
4-isocianato-bencenosulfonamida
(Intermedio EE). MS (ES+) m/e 792.94 (MH^{+}).
Claims (7)
1. Un compuesto de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en forma de sal o en forma libre,
en
donde
R^{1} denota un grupo heterocíclico de 3 a 10
miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el
anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo
se sustituye opcionalmente por oxo, alcoxi
C_{1}-C_{8}, arilo
C_{6}-C_{10}, R^{4} o por alquilo
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por
hidroxi;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por hidroxi
o arilo C_{6}-C_{10};
R^{3} es hidrógeno, halo, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{8},
o R^{3} es amino opcionalmente sustituido por
cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente
sustituido por amino, hidroxi, aralquiloxi
C_{7}-C_{14}, -SO_{2}-arilo
C_{6}-C_{10} o
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
o R^{3} es amino sustituido por R^{4},
-R^{4}-aralquilo C_{7}-C_{14}
o un grupo carbocíclico C_{5}-C_{15}
opcionalmente sustituido por hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{8} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{8},
o R^{3} es aminocarbonilo opcionalmente
sustituido por R^{5},
o R^{3} es alquilamino
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por
hidroxi, R^{5}, amino, di(alquilo
C_{1}-C_{8})amino,
-NH-C(=O)-alquilo
C_{1}-C_{8},
-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{8},
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
-NH-C(=O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{8}-R^{5}, un grupo
carbocíclico C_{5}-C_{15} o por arilo
C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por
ariloxi C_{6}-C_{10},
o R^{3} es un grupo heterocíclico de 3 a 10
miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el
anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo
se sustituye opcionalmente por amino, alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilamino
C_{1}-C_{8}, di(alquilo
C_{1}-C_{8}) amino, R^{4},
-R^{4}-C(=O)-aralquiloxi
C_{7}-C_{14},
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
-NH-C(=O)-alcoxi
C_{1}-C_{8},
-NH-C(=O)-cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{8},
-NH-C(=O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{4}-R^{4},
-NH-C(=O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{4}-R^{4}-arilo
C_{6}-C_{10},
NH-C(=O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{4}-di(alquilo
C_{1}-C_{4})amino,
-NH-C(=O)-NH-arilo
C_{6}-C_{10}-Ra,
-NH-C(=O)-NH-arilo
C_{6}-C_{10}-SO_{2}NH_{2},
-NH-C(=O)-NH-R^{6}-aralquiloxi
C_{7}-C_{14} o
-NH-C(=O)-NH-aralquilo
C_{7}-C_{14} opcionalmente sustituido por halo,
hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH_{2} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4},
o R^{3} es alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{8} o cicloalquilaminocarbonilo
C_{3}-C_{8} en ambos casos se sustituye
opcionalmente por amino, alquilamino
C_{1}-C_{8}, di(alquilo
C_{1}-C_{8})amino,
-NH-C(=O)-di(alquilo
C_{1}-C_{8})amino,
NH-C(=O)-alquilo
C_{1}-C_{4}-di (alquilo
C_{1}-C_{4})amino,
-NH-C(=O)-alquilo
C_{1}-C_{4}-R^{4}-aralquilo
C_{7}-C_{14},
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
-NH-C(=O)-NHC1-C8-alquilo,-NH-C(=O)-NH-alquilamino
C_{1}-C_{8},-NH-C(=O)-NH-di(alquilo
C_{1}-C_{4})amino,-NH-C(=O)-NH-aralquilo
C_{7}-C_{14} o
-NH-C(=O)-NH-R^{6}-aralquiloxi
C_{7}-C_{14};
R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que
contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del
grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; y
R^{6} es un grupo heterocíclico de 5 o 6
miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo
seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre,
que se sustituye opcionalmente por un grupo heterocíclico de 5 o 6
miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo
seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre
para uso en el tratamiento de una afección mediada por la
activación del receptor de adenosina A_{2A}, dicha afección
mediada por activación del receptor de adenosina A_{2A} se
selecciona del grupo que consiste de fibrosis quística, hipertensión
pulmonar, fibrosis pulmonar, síndrome inflamatorio del intestino,
nefropatía diabética, enfermedades inflamatorias originadas por
organismos patogénicos, afecciones cardiovasculares, en combinación
con un inhibidor proteasa para el tratamiento de isquemia de órgano
y lesión por reperfusión, en combinación con un antagonista
integrina para tratar agregación de plaquetas, bronquiectasia, y
para uso en cicatrización, reducción de inflamación en tejido
trasplantado, evaluación de la severidad de estenosis arterial
coronaria, formación de imagen de actividad coronaria en conjunto
con agentes formadores de imagen radioactiva, terapia adjunta con
angioplastia, cicatrización en células epiteliales bronquiales,
como agentes para promover el sueño, como agentes para tratar
enfermedades desmielinizantes, y como agentes neuroprotectores.
2. Un compuesto para uso de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que
R^{1} denota un grupo heterocíclico de 3 a 10
miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el
anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo
se sustituye opcionalmente por oxo, arilo
C_{6}-C_{10} o por alquilo
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por
hidroxi;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido en una o
dos posiciones por hidroxi o arilo C_{6}-C_{10}
opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxi;
R^{3} es halo, alquinilo
C_{2}-C_{8} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{8},
o R^{3} es amino opcionalmente sustituido por
cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente
sustituido por amino, hidroxi, aralquiloxi
C_{7}-C_{14} o
-NH-C(=O)NH-R^{6},
o R^{3} es amino sustituido por R^{4},
-R^{4}-aralquilo C_{7}-C_{14}
o un grupo carbocíclico C_{5}-C_{15}
opcionalmente sustituido por hidroxi o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{8},
o R^{3} es aminocarbonilo opcionalmente
sustituido por R^{5},
o R^{3} es alquilamino
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por
hidroxi, R^{5}, -NH-C(=O)-alquilo
C_{1}-C_{8},
-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{8},
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
un grupo carbocíclico C_{5}-C_{15} o por arilo
C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por
ariloxi C_{6}-C_{10},
o R^{3} es un grupo heterocíclico de 5
miembros unido a N que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno en el
anillo, ese grupo se sustituye opcionalmente por amino,
di(alquilo C_{1}-C_{8})amino,
R^{4}, -R^{4}-C(=O)-aralquiloxi
C_{7}-C_{14},
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
-NH-C(=O)-alcoxi
C_{1}-C_{8},
-NH-C(=O)-cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{8},
-NH-C(=O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{4}-R^{4},
-NH-C(=O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{4}-R^{4}-arilo
C_{6}-C_{10},
-NH-C(=O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{4}-di(alquilo
C_{1}-C_{4})amino,
-NH-C(=O)-NH-arilo
C_{6}-C_{10}-R^{4},
NH-C(=O)-NH-arilo
C_{6}-C_{10}-SO_{2}NH_{2},
o
-NH-C(=O)-NH-aralquilo
C_{7}-C_{14} opcionalmente sustituido por halo,
hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH_{2} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4},
o R^{3} es alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{8} o cicloalquilaminocarbonilo
C_{3}-C_{8} en ambos casos se sustituye
opcionalmente por amino,
-NH-C(=O)di(alquilo
C_{1}-C_{8})amino,
-NH-C(=O)-alquilo
C_{1}-C_{4}-di(alquilo
C_{1}-C_{4})amino, -NH-C
(=O)-alquilo
C_{1}-C_{4}-R^{4}-aralquilo
C_{7}-C_{14},
-NH-C(=OYNH-R^{6},
-NH-C(=O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{8},
-NH-C(=O)-NH-alquilamino
C_{1}-C_{8},
-NH-C(=O)-NH-di(alquilo
C_{1}-C_{4})amino, o
-NH-C(=O)-NH-aralquilo
C_{1}-C_{14};
R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que
contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del
grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; y
R^{6} es un grupo heterocíclico de 5 o 6
miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo
seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre,
que se sustituye opcionalmente por un grupo heterocíclico de 5 o 6
miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo
seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y
azufre.
3. Un compuesto para uso de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que
R^{1} denota un grupo heterocíclico de 5 a 6
miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el
anillo, ese grupo se sustituye opcionalmente por oxo, fenilo,
metilo, etilo o por metilo sustituido por hidroxi;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido en una o
dos posiciones por hidroxi o fenilo opcionalmente sustituido en una
o dos posiciones por hidroxi;
R^{3} es halo, alquinilo
C_{2}-C_{6} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4},
o R^{3} es amino opcionalmente sustituido por
cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente
sustituido por amino, hidroxi, aralquiloxi
C_{7}-C_{10} o
-NH-C(=O)NH-R^{6},
o R^{3} es amino sustituido por R^{4},
-R^{4}-bencilo o un grupo carbocíclico
C_{5}-C_{15} opcionalmente sustituido por
hidroxi o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4},
o R^{3} es aminocarbonilo opcionalmente
sustituido por R^{5},
o R^{3} es alquilamino
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por
hidroxi, R^{5}, -NH-C(=O)-alquilo
C_{1}-C_{4},
-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{4},
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
un grupo carbocíclico C_{5}-C_{15} o por fenilo
opcionalmente sustituido por fenoxi,
o R^{3} es un grupo heterocíclico de 5
miembros unido a N que contiene de 1 átomo de nitrógeno en el
anillo, ese grupo se sustituye opcionalmente por amino,
di(alquilo C_{1}-C_{4})amino,
R^{4}, -R^{4}-C(=O)-benciloxi,
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
-NH-C (=O)-alcoxi
C_{1}-C_{4},
-NH-C(=O)-cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{4},
-NH-C(=O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{4}-R^{4}, -NHC(=
O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{4}-R^{4}-fenilo,
-NH-C(=O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{4}-di(alquilo
C_{1}-C_{4})amino,
-NH-C(=O)-NH-fenil-R^{4},
-NH-C(=O)-NH-fenil-SO_{2}H_{2},
o
-NH-C(=O)-NH-aralquilo
C_{7}-C_{10} opcionalmente sustituido por halo,
hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH_{2} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4},
o R^{3} es alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{4} o cicloalquilaminocarbonilo
C_{3}-C_{6} en ambos casos se sustituye
opcionalmente por amino,
-NH-C(=O)-di(alquilo
C_{1}-C_{4})amino,
-NH-C(=O)-alquilo
C_{1}-C_{4}-di(alquilo
C_{1}-C_{4})amino, -NH-C
(=O)-alquilo
C_{1}-C_{4}-R^{4}-bencilo,
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
-NH-C(=O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{4},
-NH-C(=O)-NH-alquilamino
C_{1}-C_{4},
-NH-C(=O)-NH-di(alquilo
C_{1}-C_{4})amino, o
-NH-C(=O)-NH-bencilo;
R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que
contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del
grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; y R^{6} es un
grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un
heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de
nitrógeno, oxígeno y azufre, que se sustituye opcionalmente por un
grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un
heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de
nitrógeno, oxígeno y azufre.
4. Un compuesto para uso de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que
R^{1} denota un grupo heterocíclico de 3 a 10
miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el
anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo
se sustituye opcionalmente por oxo, alcoxi
C_{1}-C_{8}, arilo
C_{6}-C_{10}, R^{4} o por alquilo
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por
hidroxi;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por hidroxi
o arilo C_{6}-C_{10};
R^{3} es hidrógeno, halo, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{8},
o R^{3} es amino opcionalmente sustituido por
cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente
sustituido por amino, hidroxi, aralquiloxi
C_{7}-C_{14}, -SO_{2}-arilo
C_{6}-C_{10} o
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
o R^{3} es amino sustituido por un grupo
carbocíclico C_{5}-C_{15} opcionalmente
sustituido por hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8} o
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8},
o R^{3} es aminocarbonilo opcionalmente
sustituido por R^{5},
o R^{3} es alquilamino
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por
hidroxi, R^{5}, amino, di(alquilo
C_{1}-C_{8})amino, -NH-C
(=O)-alquilo C_{1}-C_{8},
-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{8},
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
-NH-C(=O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{8}-R^{5}, un grupo
carbocíclico C_{5}-C_{15} o por arilo
C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por
arariloxi C_{6}-C_{10},
o R^{3} es un grupo heterocíclico de 3 a 10
miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el
anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre; ese grupo
se sustituye opcionalmente por amino, alquilo
C_{1}-C_{8} o alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilamino
C_{1}-C_{8}, di(alquilo
C_{1}-C_{8}) amino,
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
-NH-C(=O)-NH-aralquilo
C_{7}-C_{14} o
-NH-C(=O)-NH-R^{6}-aralquiloxi
C_{7}-C_{14}; o R^{3} es alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{8} o cicloalquilaminocarbonilo
C_{3}-C_{8} en ambos casos se sustituye
opcionalmente por amino, alquilamino
C_{1}-C_{8}, di(alquilo
C_{1}-C_{8})amino,
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
-NH-C(=O)-NH-aralquilo
C_{7}-C_{14} o -NH-C
(=O)-NH-R^{6}-aralquiloxi
C_{7}-C_{14};
R^{4} y R^{3} son cada uno
independientemente un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que
contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del
grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; y
R^{6} es un grupo heterocíclico de 5 o 6
miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo
seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre,
que se sustituye opcionalmente por un grupo heterocíclico de 5 o 6
miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo
seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y
azufre.
5. Un compuesto para uso de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que
R^{1} denota un grupo heterocíclico de 3 a 10
miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el
anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre; ese grupo
se sustituye opcionalmente por oxo, arilo
C_{6}-C_{10} o por alquilo
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por
hidroxi;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por hidroxi
o arilo C_{6}-C_{10};
R^{3} es halo, alquinilo
C_{2}-C_{8} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{8},
o R^{3} es amino opcionalmente sustituido por
cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente
sustituido por amino, hidroxi, aralquiloxi
C_{7}-C_{14} o
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
o R^{3} es amino sustituido por un grupo
carbocíclico C_{5}-C_{10} opcionalmente
sustituido por hidroxi o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{8},
o R^{3} es aminocarbonilo opcionalmente
sustituido por R^{3},
o R^{3} es alquilamino
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por
hidroxi, R^{5}, -NH-C(=O)-alquilo
C_{1}-C_{8},
-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{8},
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
un grupo carbocíclico C_{5}-C_{10} o por arilo
C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por
ariloxi C_{6}-C_{10},
o R^{3} es un grupo heterocíclico de 3 a 10
miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el
anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 de otros heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo
se sustituye opcionalmente por amino o
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
o R^{3} es alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por amino,
-NH-C(=O)-NH-R^{6}
o
-NH-C(=O)-NH-aralquilo
C_{7}-C_{14};
R^{5} es un grupo heterocíclico de 5 a 12
miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo
seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre;
y
R^{6} es un grupo heterocíclico de 5 o 6
miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo
seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre,
que se sustituye opcionalmente por un grupo heterocíclico de 5 o 6
miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo
seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y
azufre.
6. Un compuesto para uso de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que
R^{1} denota un grupo heterocíclico de 5 a 6
miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el
anillo, ese grupo se sustituye opcionalmente por oxo, arilo
C_{6}-C_{8} o por alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por
hidroxi;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por hidroxi
o arilo C_{6}-C_{8}; y
R^{3} es halo, alquinilo
C_{2}-C_{6} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4},
o R^{3} es amino opcionalmente sustituido por
cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente
sustituido por amino, hidroxi, aralquiloxi
C_{7}-C_{10} o
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
o R^{3} es amino sustituido por un grupo
carbocíclico C_{5}-C_{15} opcionalmente
sustituido por hidroxi o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4},
o R^{3} es aminocarbonilo opcionalmente
sustituido por R^{5},
o R^{3} es alquilamino
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por
hidroxi, R^{5}, -NH-C(=O)-alquilo
C_{1}-C_{4},
-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{4},
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
un grupo carbocíclico C_{5}-C_{15} o por arilo
C_{6}-C_{8} opcionalmente sustituido por ariloxi
C_{6}-C_{8},
o R^{3} es pirrolidinilo opcionalmente
sustituido por amino,
o R^{3} es un grupo heterocíclico de 5 a 6
miembros unido a N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el
anillo, ese grupo se sustituye opcionalmente por amino o
-NH-C(=O)-NH-R^{6},
o R^{3} es alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por amino,
-NH-C(=O)-NH-R^{6}
o
-NH-C(=O)-NH-aralquilo
C_{7}-C_{10};
R^{3} es un grupo heterocíclico de 5 a 12
miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo
seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre;
y
R^{6} es un grupo heterocíclico de 5 o 6
miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo
seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre,
que se sustituye opcionalmente por un grupo heterocíclico de 5 o 6
miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo
seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y
azufre.
7. Un compuesto para uso de acuerdo con la
reivindicación 1, de la Fórmula I, en donde R^{1}, R^{2} y
R^{3} son
\vskip1.000000\baselineskip
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(Continuación)
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(Continuación)
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