BRPI0710688A2

BRPI0710688A2 - derivados de purina como agonistas de receptor de a2a

Info

Publication number: BRPI0710688A2
Application number: BRPI0710688-2A
Authority: BR
Inventors: Robin Alec Fairhurst; Roger John Taylor
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-04-21
Filing date: 2007-04-19
Publication date: 2011-08-23
Also published as: EP2012759B1; MX2008013521A; ES2340886T3; GB0607954D0; ATE460158T1; CA2648741A1; JP2009534340A; AU2007241346A1; KR20090013790A; DE602007005241D1; US20090093633A1; PT2012759E; PL2012759T3; EP2012759A1; RU2008145704A; CN101426482A; WO2007121923A1

Abstract

DERIVADOS DE PURINA COMO AGONISTAS DE RECEPTOR DE A~ 2A~ Um composto de fórmula (1) ou estereoisómeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste e sua preparação e emprego como agonistas de receptor de A~ 2A~.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE PURINA COMO AGONISTAS DE RECEPTOR DE A2a".

Esta invenção refere-se o compostos orgânicos, sua preparaçãoe emprego como produtos farmacêuticos.

Em um aspecto, a presente invenção provê o emprego de com-postos de fórmula I

<formula>formula see original document page 2</formula>

na forma livre ou de sal, em queR1 denota um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros ligado a Ncontendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente contendo de 1a 4 heteroátomos diferentes selecionados do grupo que consiste em oxigênio eenxofre, esse grupo sendo opcionalmente substituído por oxo, C1-C8-alcóxi,C6-C10-arila, R4 ou por C1-C8-alquila opcionalmente substituída por hidróxi;

R2 é hidrogênio ou C1-C8-alquila opcionalmente substituída porhidróxi ou C6-C10-arila;

R3 é hidrogênio, halo, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila ou C1-C8-al-coxicarbonila,

ou R3 é amino opcionalmente substituído por C3-C8-cicloalquilaopcionalmente substituída por amino, hidróxi, C7-C14-aralquilóxi, -SO2-C6-C10-arila ou -NH-C(=0)-NH-R6,

ou R3 é amino substituído por R4, -R4-C7-C14-aralquila ou umgrupo C5-C15-carbocíclico opcionalmente substituído por hidróxi, C1-C8-alqui-la ou CrCs-alcoxicarbonila,

ou R3 é aminocarbonila opcionalmente substituída por R5,

ou R3 é C1-C8-alquilamino opcionalmente substituído por hidróxi,R5, amino, di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C(=0)-C1-C8-alquila, -NH-SO2-C1-C8-alquila, -NH-C(=0)-NH-R6, -NH-C(=0)-NH-C1-C8-alquil-R5, um grupo C5-C15-carbocíclico ou por C6-C10-arila opcionalmente substituída por C6-C10-arilóxi,

ou R3 é um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros ligado a Ncontendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente contendode 1 a 4 heteroátomos diferentes seleC10nados do grupo que consiste emoxigênio e enxofre, esse grupo sendo opC10nalmente substituído por amino,C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquil)amino, R4, -R4-C(=0)-C7-C14-aralquilóxi, -NH-C(=0)-NH-R6, -NH-C(=0)-C1-C8-alcóxi, -NH-C(=0)-C3-C8-cicloalquila, -NH-SO2-C1-C8-alquila, -NH-C(=0)-NH-C1-C4-alquil-R4,-NH-C(=0)-NH-C1-C4-alquil-R4-C6-C10-arila, -NH-C(=0)-NH-C1-C4-alquil-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-aril-R4, -NH-C(=O)-NH-C6-Ci0-aril-S02NH2l -NH-C(=0)-NH-R6-C7-Ci4-aralquilóxi ou -NH-C(=0)-NH-C7-Ci4-aralquila opC10nalmente substituída por halo, hidroxila, carbóxi, -C(=NH)NH2ou C1-C4-alcoxicarbonila,

ou R3 é C1-C8-alquilaminocarbonila ou C3-C8-cicloalquilamino-carbonila em qualquer caso sendo opC10nalmente substituído por amino, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C(=0)-di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C(=0)-C1-C4-alquil-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=0)-C1-C4-alquil-R4-C7-Ci4-aral-quila, -NH-C(=0)-NH-R6, -NH-C(=0)-NH-C1-C8-alquila, -NH-C(=0)-NH-C1-C8-alquilamino, -NH-C(=0)-NH-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=0)-NH-C7-Ci4-aralquila ou -NH-C(=0)-NH-R6-C7-Ci4-aralquilóxi;

R4 e R5 são cada qual independentemente um grupo heterocícli-co de 5 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel sele-Cionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; e

R6 é um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelomenos um heteroátomo de anel seleC10nado do grupo que consiste em ni-trogênio, oxigênio e enxofre, que é opC10nalmente substituído por um grupoheterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo deanel seleC10nado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofrepara a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condiçãomediada por ativação do receptor de adenosina A2a, a referida condição me-diada por ativação do receptor de adenosina A2A seleC10nada do grupo queconsiste em fibrose cística, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, síndro-me inflamatória do intestino, cicatrização de ferida, nefropatia diabética, re-dução de inflamação em tecido transplantado, doenças inflamatórias causa-das por organismos patogênicos, condições cardiovasculares, avaliação dagravidade da estenose da artéria coronária, imageamento de atividade coro-nária junto com agentes de imageamento radioativos, terapia adjuntiva comangioplastia, em combinação com um inibidor de protease para tratamentode isquemia orgânica e lesão de reperfusão, cicatrização de ferida em célu-las epiteliais brônquicas, e em combinação com um antagonista de integrinapara tratamento de agregação de plaquetas.

Os termos empregados na especificação têm os seguintes signi-ficados:

Opcionalmente substituído" significa que o grupo referido podeser substituído em uma ou mais posições por qualquer um ou qualquer com-binação dos radicais listados depois deste.

"Grupo heterocíclico de 3 a 10 membros ligado a N contendo de1 a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 hete-roátomos diferentes selecionados do grupo que consiste em oxigênio e en-xofre" tal como empregado aqui, este é ligado à porção de ciclopentila docomposto de fórmula I através de um átomo de nitrogênio de anel. O grupoheterocíclico de 3 a 10 membros ligado a N pode ser, por exemplo um grupoheterocíclico monocíclico ou bicíclico, não saturado ou saturado que é ligadoà ligação para que contenha um, dois, três ou quatro átomos de nitrogêniode anel. De preferência o grupo heterocíclico de 3 a 10 membros ligado a Né um grupo heterocíclico de 5 a 6 membros ligado a N contendo de 1 a 4átomos de nitrogênio de anel, especialmente pirazolila ligada a N, tetrazolilaligada a N, triazolila ligada a N ou piridinila ligada a N.

"Halo" ou "halogênio" tal como empregado aqui pode ser flúor,cloro, bromo ou iodo. De preferência halo é cloro.

"C1-C8-alquila" tal como empregado aqui denota alquila de ca-deia linear ou ramificada que tem 1 a 8 átomos de carbono. De preferênciaC1-C8-alquila é C1-C5-alquila.

"C2-C8-alquenila" tal como empregado aqui denota cadeias dehidrocarboneto de cadeia linear ou ramificado que contêm 2 a 8 átomos decarbono e uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono. De preferênciaC2-C8-alquenila é C2-C4-alquenila.

"C2-C8-alquinila" tal como empregado aqui denota cadeias dehidrocarboneto de cadeia linear ou ramificado que contêm 2 a 8 átomos decarbono e uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono e opcionalmente uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono. De preferência C2-C8-alquinila é C2-C6-alquinila.

"C1-C8-alcóxi" tal como empregado aqui denota alcóxi de cadeialinear ou ramificado que tem 1 a 8 átomos de carbono. De preferência C1-C8-alcóxi é C1-C4-alcóxi.

"C3-C6-cicloalquila" tal como empregado aqui denota cicloalquilaque tem 3 a 8 átomos de carbono de anel, por exemplo um grupo monocícli-co tal como um ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ouciclooctila, qualquer um dos quais pode ser substituído por um ou mais, ge-ralmente um ou dois, grupos C1-C4-alquila, ou um grupo bicíclico tal como bicicloeptila ou biciclooctila. De preferência "C3-C8-Cicloalquila" é C3-C6-cicloalquila.

"C1-C8-alquilamino" e "di(C1-C8-alquil)amino" tais como empre-gados aqui denotam amino substituído respectivamente por um ou dois gru-pos C1-C8-alquila tais tal como aqui anteriormente definidas, os quais podemser iguais ou diferentes. De preferência C1-C8-alquilamino e di(C1-C8-alquil)amino são respectivamente C1-C4-alquilamino e di(C1-C4-alquil)amino.

"C1-C8-alquilcarbonila" e "C1 -C8-alcoxicarbonila" tais como em-pregados aqui denotam C1-C8-alquila ou C1-C8-alcóxi respectivamente taistal como aqui anteriormente definidas ligados por um átomo de carbono a um grupo carbonila. De preferência C1-C8-alquilcarbonila e C1-C8-alcoxi-carbonila são C1-C4-alquilcarbonila e C1-C4-alcoxicarbonila respectivamente.

"C3-C8-cicloalquilcarbonila" tal como empregado aqui denota C3-C8-cicloalquila tal como aqui anteriormente definida ligada por um átomo decarbono a um grupo carbonila. De preferência C3-C8-cicloalquilcarbonila é C3-C5-cicloalquilcarbonila.

"C3-C8-cicloalquilamino" tal como empregado aqui denota C3-C8-cicloalquila tal como aqui anteriormente definida ligada por um átomo decarbono ao átomo de nitrogênio de um grupo amino. De preferência C3-C8-cicloalquilamino é C3-C5-cicloalquilamino.

"C6-C10arila" tal como empregado aqui denota um grupo aromá-tico carbocíclico monovalente que contém 6 a 10 átomos de carbono e quepode ser, por exemplo, um grupo monocíclico tal como fenila ou um grupobicíclico tal como naftila. De preferência C6-C10-arila é C6-C8-arila, especial-mente fenila.

"C7-C14-aralquila" tal como empregado aqui denota alquila, porexemplo C1-C4-alquila tal como aqui anteriormente definida, substituída porC6-C10-arila tal como aqui anteriormente definida. De preferência C7-C14-aral-quila é C7-C10-aralquila, especialmente fenil-C1-C4-alquila.

"C1-C8-alquilaminocarbonila" e "C3-C8-cicloalquilaminocarbonila"tais como empregados aqui denotam C1-C8-alquilamino e C3-C8-cicloaiquila-mino respectivamente tais como aqui anteriormente definidos ligados por umátomo de carbono a um grupo carbonila. De preferência C1-C8-alquilami-nocarbonila e C3-C8-cicloalquilaminocarbonila são C1-C4-alquilaminocarbo-nila e C3-C8-cicloalquilaminocarbonila respectivamente.

"Grupo C5-C15-carbocíclico" tal como empregado aqui denota umgrupo carbocíclico que tem 5 a 15 átomos de carbono de anel, por exemploum grupo monocíclico, ou aromático ou não aromático, tal como uma ciclo-pentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila ou fenila, ou um grupo bicíclico talcomo biciclooctila, biciclononila, biciclodecila, indanila ou indenila, novamen-te qualquer um dos quais pode ser substituído por um ou mais, geralmenteum ou dois, grupos C1-C4-alquila. De preferência o grupo C5-C15-carbocíclicoé um grupo C5-C10-carbocíclico, especialmente fenila, cicloexila ou indanila.O grupo C5-C15-carbocíclico pode ser não substituído ou substituído. Substi-tuintes preferidos no anel heterocíclico incluem halo, ciano, hidróxi, carbóxi,amino, aminocarbonila, nitro, C1-C10-alquila, C-1-C10-alcóxi e C3-C10-cicloal-quila, especialmente hidróxi ou amino.

"Grupo heterocíclico de 5 a 12 membros contendo pelo menosum heteroátomo de anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio,oxigênio e enxofre" tal como empregado aqui pode ser, por exemplo, umgrupo heterocíclico monocíclico saturado ou não saturado tal como furanila,pirrolila, pirrolidinila, pirazolila, imidazolila, triazolila, isotriazolila, tetrazolila,tiadiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, piridinila, piperidinila, pirazinila, oxazoli-la, isoxazolila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, piperazinila, pirrolidinila,morfolinila, triazinila, oxazinila ou tiazolila, ou um grupo heterocíclico bicíclicosaturado ou não saturado tal como indolila, indazolila, benzotiazolila, benzo-tiofurazanila, benzimidazolila, quinolinila, isoquinolinila. Grupos heterocícli-cos monocíclicos preferidos incluem pirazolila, imidazolila, pirrolidinila, piridi-nila e piperidinila. Grupos heterocíclicos bicíclicos preferidos incluem indolila,quinolinila e benzimidazolila. O grupo heterocíclico de 5 a 12 membros podeser não substituído ou substituído. Substituintes preferidos incluem halo, cia-no, oxo, hidróxi, carbóxi, amino, nitro, C1-C8-alquila (opcionalmente substitu-ída por hidróxi), C1-C8-alquilsulfonila, aminocarbonila, C1-C8-alquilcarbonila,C1-C8-alcoxicarbonila, e C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído por amino-carbonila. Substituintes especialmente preferidos incluem cloro, ciano, car-bóxi, amino, C1-C8-alcoxicarbonila, C1-C4-alcóxi e C1-C4-alquila opcionalmen-te substituída por hidróxi.

"Grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menosum heteroátomo de anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio,oxigênio e enxofre" tal como empregado aqui pode ser, por exemplo, umgrupo heterocíclico saturado ou não saturado tal como furanila, pirrolila, pir-rolidinila, pirazolila, imidazolila, triazolila, isotriazolila, tetrazolila, tiadiazolila,isotiazolila, oxadiazolila, piridinila, piperidinila, pirazinila, oxazolila, isoxazoli-la, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tri-azinila, oxazinila ou tiazolila. Grupos heterocíclicos de 5 ou 6 membros pre-feridos incluem pirazolila, imidazolila, pirrolidinila, piridinila e piperidinila. Ogrupo heterocíclico de 5 ou 6 membros pode ser não substituído ou substitu-ído. Substituintes preferidos incluem halo, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi, amino,nitro, C1-C8-alquila (opcionalmente substituída por hidróxi), C1-C8-alquilsulfo-nila, aminocarbonila, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, e C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído por aminocarbonila. Substituintes especi-almente preferidos incluem cloro, ciano, carbóxi, amino, C1-C8-alcoxicar-bonila, C1-C4-alcóxi e C1-C4-alquila opcionalmente substituída por hidróxi.

Ao longo desta especificação e nas reivindicações que seguem,a menos que o contexto requeira de outra forma, a palavra "compreendem",ou variações tais como "compreende" ou "compreendendo", devem ser en- tendidas como implicando a inclusão de um número inteiro ou etapa ou gru-po de números inteiros ou etapas estabelecido mas não a exclusão de qual-quer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.

Em compostos de fórmula I os seguintes são aspectos adequa-dos ou preferidos da invenção ou independentemente ou em qualquer com- bi nação:

R1 denota adequadamente um grupo heterocíclico de 5 ou 6membros ligado a N contendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio de anel queé opcionalmente substituído em uma posição por oxo, metila, etila, fenila, oumetila substituída por hidroxila. Entretanto R1 é de preferência um grupo he- terocíclico de 5 membros ligado a N contendo 2, 3 ou 4 átomos de nitrogêniode anel que é substituído em uma posição por metila, etila, fenila, ou metilasubstituída por hidroxila.

R2 é adequadamente hidrogênio ou C1-C5-alquila opcionalmentesubstituída em uma ou duas posições por hidróxi ou C6-C8-arila opcional- mente substituída por hidróxi. C6-C8-arila é de preferência fenila. EntretantoR2 é de preferência hidrogênio ou C2-C5-alquila opcionalmente substituídaem uma ou duas posições por hidróxi ou fenila opcionalmente substituídapor hidróxi. Em um aspecto especialmente preferido, R2 é 2,2-difenil-etila,2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etila, 6-fenetila ou 1-hidroximetil-2-fenil-etila. Em ou- tro aspecto especialmente preferido, R2 é hidrogênio ou propila.

Compostos preferidos de fórmula I na forma livre ou de sal inclu-em aqueles onde

R1 denota um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros ligado a Ncontendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 heteroátomos diferentes selecionados do grupo que consiste em oxigê-nio e enxofre, esse grupo sendo opcionalmente substituído por oxo, C6-C10-arila ou por C1-C8-alquila opcionalmente substituída por hidróxi;R2 é hidrogênio ou C1-C8-alquila opcionalmente substituída emuma ou duas posições por hidróxi ou C6-C10-arila opcionalmente substituídaem uma ou duas posições por hidróxi;

R3 é halo, C2-C8-alquinila ou C1-C8-alcoxicarbonila,

ou R3 é amino opcionalmente substituído por C3-C8-cicloalquilaopcionalmente substituída por amino, hidróxi, C7-C14-aralquilóxi ou -NH-C(=0)-NH-R6,

ou R3 é amino substituído por R4, -R4-C7-C14-aralquila ou umgrupo C5-C15-carbocíclico opcionalmente substituído por hidróxi ou C1-C8-alcoxicarbonila,

ou R3 é aminocarbonila opcionalmente substituída por R5,ou R3 é C1-C8-alquilamino opcionalmente substituído por hidróxi,R5, -NH-C(=0)-C1-C8-alquila, -NH-SO2-C1-C8-alquila, -NH-C(=0)-NH-R6, umgrupo C5-C15-carbocíclico ou por C6-C10-arila opcionalmente substituída porC6-C10-arilóxi,

ou R3 é um grupo heterocíclico de 5 membros ligado a N conten-do 1 ou 2 átomos de nitrogênio de anel, esse grupo sendo opcionalmentesubstituído por amino, di(C1-C8-alquil)amino, R4, -R4-C(=0)-C7-C14-aralquiló-xi, -NH-C(=0)-NH-R6, -NH-C(=0)-C1-C8-alcóxi, -NH-C(=0)-C3-C8-cicloalqui-la, -NH-S02-CrC8-alquila, -NH-C(=0)-NH-C1-C4-alquil-R4, -NH-C(=0)-NH-C1-C4-alquil-R4-C6-C10-arila, -NH-C(=0)-NH-C1-C4-alquil-di(C1-C4-alquil) ami-no, -NH-C(=0)-NH-C6-C10-aril-R4, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-aril-SO2NH2, ou-NH-C(=0)-NH-C7-C14-aralquila opcionalmente substituída por halo, hidro-xila, carbóxi, -C(=NH)NH2 ou C1-C4-alcoxicarbonila,ou R3 é C1-C8-alquilaminocarbonila ou C3-C8-cicloalquilamino-carbonila em qualquer caso sendo opcionalmente substituído por amino,-NH-C(=0)-di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C(=0)-C1-C4-alquil-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=0)-C1-C4-alquil-R4-C7-Ci4-aralquila, -NH-C(=0)-NH-R6, -NH-C(=0)-NH-Ci-C8-alquila, -NH-C(=0)-NH-CrC8-alquilamino, -NH-C(=0)-NH-di(C1-C4-alquil)amino, ou -NH-C(=0)-NH-C7-C14-aralquila;

R6 é um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelomenos um heteroátomo de anel selecionado do grupo que consiste em ni-trogênio, oxigênio e enxofre, que é opcionalmente substituído por um grupoheterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo deanel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre.

Compostos especialmente preferidos de fórmula I na forma livreou de sal incluem aqueles onde

R1 denota um grupo heterocíclico de 5 a 6 membros ligado a Ncontendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel, esse grupo sendo opcio-nalmente substituído por oxo, fenila, metila, etila ou por metila substituídapor hidróxi;

R2 é hidrogênio ou C1-C8-alquila opcionalmente substituída emuma ou duas posições por hidróxi ou fenila opcionalmente substituída emuma ou duas posições por hidróxi;

R3 é halo, C2-C6-alquinila ou C1-C4alcoxicarbonila,ou R3 é amino opcionalmente substituído por C3-C6-cicloalquilaopcionalmente substituída por amino, hidróxi, CyCio-aralquilóxi ou -NH-C(=0)-NH-R6,

ou R3 é amino substituído por R4, -R4-benzila ou um grupo C5-C15-carbocíclico opcionalmente substituído por hidróxi ou C1-C4-alcoxicar-bonila,

ou R3 é aminocarbonila opcionalmente substituída por R5,ou R3 é C1-C4-alquilamino opcionalmente substituído por hidróxi,R5, -NH-C(=0)-C1-C4-alquila, -NH-S02-C1-C4-alquila, -NH-C(=0)-NH-R6, umgrupo C5-C15-carbocíclico ou por fenila opcionalmente substituída por fenóxi,ou R3 é um grupo heterocíclico de 5 membros ligado a N conten-do a partir de 1 átomo de nitrogênio de anel, esse grupo sendo opcionalmen-te substituído por amino, di(C1-C4-alquil)amino, R4, -R4-C(=0)-benzilóxi, -NH- C(=0)-NH-R6, -NH-C(=0)-C1-C4-alcóxi, -NH-C(=0)-C3-C6-cicloalquila, -NH-S02-C1-C4-alquila, -NH-C(=0)-NH-C1-C4-alquil-R4, -NH-C(=0)-NH-CrC4-alquil -R4-fenila, -NH-C(-0)-NH-C1-C4alquil-di(C1-C4alquiL)amino, -NH-C(=0)-NH-fenil-R4, -NH-C(=0)-NH-fenil-S02NH2, ou -NH-C(=O)-NH-C7-C10-aralquilaopcionalmente substituída por halo, hidroxila, carbóxi, -C(=NH)NH2 ou C1-C4-alcoxicarbonila,

ou R3 é C1C4-alquilaminocarbonila ou C3-C6-cicloalquilamino-carbonila em qualquer caso sendo opcionalmente substituído por amino,-NH-C(=0)-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=0)-C1-C4-alquÍI-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=0)-C1-C4-alquil-R4-benzila, -NH-C(=0)-NH-R6, -NH-C(=0)-NH-CrC4-alquila, -NH-C(=0)-NH-C1C4-alquilamino, -NH-C(=0)-NH-di(C1C4-alquil)amino, ou -NH-C(=0)-NH-benzila;

Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece compos-tos de fórmula I na forma livre ou de sal, em que

R1 denota um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros ligado a Ncontendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente contendode 1 a 4 heteroátomos diferentes selecionados do grupo que consiste emoxigênio e enxofre, esse grupo sendo opcionalmente substituído por oxo, C1C8-alcóxi, C6-C10-arila, R4 ou por CrC8-alquila opcionalmente substituída porhidróxi;R2 é hidrogênio ou C1-C8-alquila opcionalmente substituída porhidróxi ou C6-Cio-arila;

R3 é hidrogênio, halo, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila ou C1-C8-alcoxicarbonila,ou R3 é amino opcionalmente substituído por C3-C8-cicloalquilaopcionalmente substituída por amino, hidróxi, C7-C14-aralquilóxi, -SO2-C6-C10-arila, ou -NH-C(=0)-NH-R6,ou R3 é amino substituído por um grupo C5-C15-carbocíclico op-cionalmente substituído por hidróxi, C1-C8-alquila ou CrCe-alcoxicarbonila,

ou R3 é aminocarbonila opcionalmente substituída por R5,

ou R3 é um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros ligado a Ncontendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente contendode 1 a 4 heteroátomos diferentes selecionados do grupo que consiste emoxigênio e enxofre, esse grupo sendo opcionalmente substituído por amino,C1-C8-alquila ou C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C(=0)-NH-R6, -NH-C(=0)-NH-C7-C14-aralquila ou -NH-C(=0)-NH-R6-C7-C14-aralquilóxi;

ou R3 é C1-C8-alquilaminocarbonila ou C3-C8-cicloalquilamino-carbonila em qualquer caso sendo opcionalmente substituído por amino, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C(=0)-NH-R6, -NH-C(=0)-NH-C7-C14-aralquila ou -NH-C(=0)-NH-R6-C7-C14-aralquilóxi;

R1 denota um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros ligado a Ncontendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente contendode 1 a 4 heteroátomos diferentes selecionados do grupo que consiste emoxigênio e enxofre, esse grupo sendo opcionalmente substituído por oxo, C6-C10-arila ou por C1-C8-alquila opcionalmente substituída por hidróxi;

R3 é halo, C2-C8-alquinila ou C1-C8-alcoxicarbonila,ou R3 é amino opcionalmente substituído por C3-C8-cicloalquilaopcionalmente substituída por amino, hidróxi, C7-C14-aralquilóxi ou -NH-C(=O)-NH-R6

ou R3 é amino substituído por um grupo C5-C10-carbocíclico op-cionalmente substituído por hidróxi ou C1-C8-alcoxicarbonila,

ou R3 é aminocarbonila opcionalmente substituída por R5,

ou R3 é C1-C8-alquilamino opcionalmente substituído por hidróxi,R5, -NH-C(=O)-C1-C8-alquila, -NH-SO2-C1-C8-alquila, -NH-C(=O)-NH-R6, umgrupo C5-C10-carbocíclico ou por C6-C10-arila opcionalmente substituída porC6-C10-arilóxi,

ou R3 é um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros ligado a Ncontendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente contendode 1 a 4 heteroátomos diferentes selecionados do grupo que consiste emoxigênio e enxofre, esse grupo sendo opcionalmente substituído por aminoou -NH-C(=O)-NH-R6,

ou R3 é C1-C8-alquilaminocarbonila opcionalmente substituídapor amino, -NH-C(=O)-NH-R6 ou -NH-C(=O)-NH-C7-C14-aralquila;

R5 é um grupo heterocíclico de 5 a 12 membros contendo pelomenos um heteroátomo de anel selecionado do grupo que consiste em ni-trogênio, oxigênio e enxofre; e

R1 denota um grupo heterocíclico de 5 a 6 membros ligado a Ncontendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel, esse grupo sendo opcio-nalmente substituído por oxo, C6-C8-arila ou por C1-C4-alquila opcionalmentesubstituída por hidróxi;

R2 é hidrogênio ou C1-C4-alquila opcionalmente substituída porhidróxi ou C6-C8-arila; e

R3 é halo, C2-C6-alquinila ou Ci-C4-alcoxicarbonila,

ou R3 é amino opcionalmente substituído por C3-C6-cicloalquilaopcionalmente substituída por amino, hidróxi, C7-C10-aralquilóxi ou -NH-C(=0)-NH-R6,

ou R3 é amino substituído por um grupo C5-C15-carbocíclico op-cionalmente substituído por hidróxi ou C1-C4-alcoxicarbonila,

ou R3 é aminocarbonila opcionalmente substituída por R5,

ou R3 é C1-C4-alquilamino opcionalmente substituído por hidróxi,R5, -NH-C(=O)-C1-C4-alquila, -NH-SO2-C1-C4-alquila, -NH-C(=O)-NH-R6, umgrupo C5-Ci5-carbocíclico ou por C6-C8-arila opcionalmente substituída porC6-C8-arilóxi,

ou R3 é pirrolidinila opcionalmente substituída por amino,ou R3 é um grupo heterocíclico de 5 a 6 membros ligado a N con-tendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel, esse grupo sendo opcional-mente substituído por amino ou -NH-C(=O)-NH-R6,

ou R3 é C1-C4-alquilaminocarbonila opcionalmente substituídapor amino, -NH-C(=O)-NH-R6 ou -NH-C(=O)-NH-C7-C10-aralquila;

Compostos específicos especialmente preferidos de fórmula Iincluem aqueles descritos daqui em diante nos Exemplos.Os compostos representados pela fórmula I são capazes de for-mar sais de adição de ácido, particularmente sais de adição de ácido farma-ceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitá-veis do composto de fórmula I incluem aqueles dentre ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos hidroálicos tais como ácido hidrofluórico, ácido hidrocló-rico, ácido hidrobrômico, ou ácido hidroiódico, ácido nítrico, ácido sulfúrico,ácido fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo ácidos monocarboxílico ali-fáticos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácidopropiônico e ácido butírico, ácidos hidróxi alifático tais como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido málico, ácidos dicarboxílicos tais comoácido maléico ou ácidos sucínicos, ácidos carboxílicos aromáticos, tais comoácido benzóico, ácido p-clorobenzóico, ácido difenilacético, ácido para-bifenilbenzóico ou ácido trifenilacético, ácidos hidróxi aromáticos, tais como ácidoo-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico ou ácidos 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílicos, ácidos cinâmicos,tais como ácido 3-{2-naftalenil)propenóico, ácido para-metóxi cinâmico ouácido metila cinâmico, e ácidos sulfônicos tais como ácido metanossulfônicoou ácido benzenossulfônico. Estes sais podem ser preparados de compos-tos de fórmula I através de procedimentos de formação de sal conhecidos.

Compostos de fórmula I que contêm grupos acídicos, por exem-plo carboxila, também são capazes de formar sais com bases, em particularbases farmaceuticamente aceitáveis tais como aquelas bem conhecidas natécnica; tais sais adequados incluem sais de metal, particularmente sais demetal de álcali ou metal alcalino terroso tais como sais de sódio, potássio,magnésio ou cálcio, ou sais com amônia ou aminas orgânicas farmaceuti-camente aceitáveis ou bases heterocíclicas tais como etanolaminas, benzi-laminas ou piridina. Estes sais podem ser preparados de compostos de fór-mula I através de procedimentos de formação de sal conhecidos.

A invenção fornece, em outro aspecto, um método de prepara- ção de um composto de fórmula I na forma livre ou de sal que compreende(i) (A) para a preparação de compostos de fórmula I onde R3 éamino opcionalmente substituído por C3-C8-cicloalquila opcionalmente subs-tituída por amino, hidróxi, C7-C14 aralquilóxi, ou S02-C6-C10-arila ou -NH-C(=0)-NH-R6,

ou R3 é amino substituído por R41 -R4-C7-C14-aralquila ou umgrupo C5-C15-carbocíclico opcionalmente substituído por hidróxi, C1-C8-alquila ou C1-C8-alcoxicarbonila,

ou R3 é C1-C8-alquilamino opcionalmente substituído por hidróxi,R5, amino, di(C1-C8alquil)amino, -NH-C(=0)-C1-C8-alquila, -NH-SO2-C1-C8-alquila, -NH-C(=0)-NH-R6, -NH-C(=0)-NH-C1-C8-alquila-R5, um grupo C5-C15-carbocíclico ou por C6-C10-arilóxi,

ou R3 é um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros ligado a Ncontendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente contendode 1 a 4 heteroátomos diferentes selecionados do grupo que consiste emoxigênio e enxofre, esse grupo sendo opcionalmente substituído por amino,C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquil)amino, R41 -R4-C(=0)-C7-C14-aralcóxi, -NH-C(=0)-NH-R6, -NH-C(=0)-C1-C8-alcóxi, -NH-C(=0)-C3-C8-cicloalquila, -NH-S02-C1-C8-alquiia, -NH-C(=0)-NH-C1-C4-alquil-R4, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquil-R4-C6-Ci0-arila, -NH-C(=0)-NH-C1-C4-alquil-di(C1-C4-alquil)di(C1-C4-aiquil)amino, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-aril-R4, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-aril-SO2NH2, -NH-C(=0)-NH-R6-C7-C14-aralquilóxi ou -NH-C(=0)-NH-C7-C14-aralquiia opcionalmente substituída por halo, hidroxila,carbóxi, -C(=NH)NH2 ou C1-C4-alcoxicarbonila,reação de um composto de fórmula II,

<formula>formula see original document page 16</formula>

ou uma forma protegida deste, em que R1 e R2 são tais como aqui anterior-mente definidos e X é halo, com ou um composto de fórmula III

H2N — R7 III

ou um composto de fórmula IV

H-T IVem que R7 é C3-C8-cicloalquila opcionalmente substituída por amino, hidróxi,C7-C14-aralquilóxi, -SO2-C6-C10-arila ou -NH-C(=O)-NH-R6,

ou R7 é R4, -R4-C7-C14-aralquila ou um grupo C5-C15-carbocíclicoopcionalmente substituído por hidróxi, C1-C8-alquila ou C1-C8-alcoxicarbo-nila,

ou R7 é C1C8-alquila opcionalmente substituído por hidróxi, R5,amino, di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C(=O)-C1-C8-alquila, -NH-SO2-C1-C8-alquila, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-alquila-R5, um grupo C5-C15-carbocíclico ou por C6-C10-arila opcionalmente substituída por C6-C10-arilóxi,e T é é um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros ligado a N

contendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente contendode 1 a 4 heteroátomos diferentes selecionados do grupo que consiste emoxigênio e enxofre, esse grupo sendo opcionalmente substituído por amino,crce-alquila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquil)amino, R4, -R4-C(=O)-C7-C14-aralcóxi, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-C1-C6-alcóxi, -NH-C(=O)-C3-C8-cicloalquila, -NH-SO2-C1-C8-alquila, -NH-C(=O)-NH-C1C4-alquil-R4, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquil-R4-C6-C10-arila, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquil-di(C1C4-alquil)di(C1C4-alquil)amino, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-aril-R4, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-aril-SO2NH2, -NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-aralquilóxi ou -NH-C(=O)-NH-C7-C14-aralquila opcionalmente substituída por halo, hidroxila, car-bóxi, -C(=NH)NH2 ou C1-C4alcoxicarbonila,

(B) para a preparação de compostos de fórmula I onde R3 é C1C8-alquilamino ou C3-C8-cicloalquila substituída por -NH-C(=O)-NH-C1-C8-alquila, reação de um composto de fórmula V

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que R1 e R2 são tais como aqui anteriormente definidos e V é C1-C8-alquileno ou C3-C8-cicloalquila, com um composto de fórmula Vl

<formula>formula see original document page 17</formula>ou um derivado de formação de amida de fórmula Vll

<formula>formula see original document page 18</formula>

Em que X é um halogênio, de preferência cloro, e R8 é C1-C8-alquila, na presença de uma base;

(C) para a preparação de compostos de fórmula I onde R3 é C1-C8-alquilamino substituído por -NH-SO2-C1-C8-alquila, reação de um com-posto de fórmula IV em que R1 e R2 são tais como aqui anteriormente defini-dos e V é C1C8-alquileno, com um composto de fórmula VIII;

<formula>formula see original document page 18</formula>

Em que X é um halogênio, de preferência cloro, e R9 é C1-C8-alquila, na presença de uma base;

(D) para a preparação de compostos de fórmula I em que R3 é

C2-C8-alquinila, reação de um composto de fórmula Il ou uma forma protegi-da desta , onde R1 e R2 são tais como aqui anteriormente definidos, com umcomposto de fórmula IX

<formula>formula see original document page 18</formula>

em que R10 é C1-C8-alquíla, na presença de uma base e um catalisador;

(E) para a preparação de compostos de fórmula I em que R3 éamino substituído por C3-C8-cicloalquila substituída por -NH-C(=O)-NH-R6,ou R3 é C1-C8-alquilamino substituído por -NH-C(=O)-NH-R6, onde R6 é talcomo aqui anteriormente definido, reação de um composto de fórmula V on-de R1, R2 e V são tais como aqui anteriormente definidos, com ou um com-posto de fórmula X

<formula>formula see original document page 18</formula>

ou um composto de fórmula Xl

<formula>formula see original document page 18</formula>

em que R11 é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo me-nos um heteroátomo de anel selecionado do grupo que consiste em nitrogê-nio, oxigênio e enxofre e R6 é tal como aqui anteriormente definido;

(F) para a preparação de compostos de fórmula I em que R3 éum grupo heterocíclico de 3 a 10 membros ligados de N contendo de 1 a 4átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 heteroáto-mos diferentes selecionados do grupo que consiste em oxigênio e enxofre,de modo que o grupo sendo substituído por -NH-C(=0)-NH-R6, onde R6 é talcomo aqui anteriormente definido, reação de um composto de fórmula XII

<formula>formula see original document page 19</formula>

em que R1 e R2 são tais como aqui anteriormente definidos e Q é um grupoheterocíclico de 3 a 10 membros ligado a N contendo de 1 a 4 átomos denitrogênio de anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 heteroátomos diferen-tes selecionados do grupo que consiste em oxigênio e enxofre, com ou umcomposto de fórmula X ou um composto de fórmula XI, em que R6 e R11 sãotais como aqui anteriormente definidos;

(G) para a preparação de compostos de fórmula I onde R3 é C1-C8-alcoxicarbonila, diidroxilação de um composto de fórmula Xlll

<formula>formula see original document page 19</formula>

onde R1 e R2 são tais como aqui anteriormente definidos e L é C1-C8-alquila;

(H) para a preparação de compostos de fórmula I em que R3 éC1-C8-alquilaminocarbonila ou C3-C6-cicloalquilaminocarbonila em qualquercaso opcionalmente substituído por amino, ou R3 é aminocarbonila opcio-nalmente substituída por R5, reação de um composto de fórmula XIII ondeR1 e R2 são tais como aqui anteriormente definidos e R12 é C1-C8-alquila,com um composto de fórmula XIV

H2N-Y XIV

em que R1 e R2 são tais como aqui anteriormente definidos e Y é C1-C8-alquila ou C3-C8-cicloalquila em qualquer caso opcionalmente substituído poramino, ou Y é R5; ou(I) para a preparação de compostos de fórmula I em que R3 é C1-C8

-alquilaminocarbonila ou C3-C8-cicloalquilaminocarbonila em qualquer casosubstituído por -NH-C(=0)-NH-R6, onde R6 é tal como aqui anteriormentedefinido, reação de um composto de fórmula XV

<formula>formula see original document page 20</formula>

em que R1 e R2 são tais como aqui anteriormente definidos e Y é C1-C8-alquila ou C3-C8-cicloalquila em qualquer caso substituído por amino, ou Y éR5, C1-C8-alquila ou C3-C8-cicloalquila na presença de uma base, com umcomposto de fórmula X ou um composto de fórmula XI, em que R11 é umanel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomode anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofree R6 é tal como aqui anteriormente definido; e

(ii) remoção de quaisquer grupos de proteção e recuperação docomposto resultante de fórmula I na forma livre ou de sal.

Variante de processo (A) pode ser executada empregando-seprocedimentos conhecidos para a reação de haletos com aminas, ou analo-gamente como aqui a seguir descrito nos Exemplos. A reação é convenien-temente executada empregando-se um solvente orgânico, por exemplo di-clorobenzeno, dimetilsulfóxido, acetonitrilo,N-metil-pirrolidona (NMP), ou 1,4-dioxano ou misturas destes opcionalmente na presença de um catalisador,como iodeto de sódio, e uma base, tal como trietilamina. Temperaturas dereação adequadas de 100°C a 250°C, de preferência entre 100 °C a 240°C,por exemplo por aquecimento com radiação de microondas.

Variante de processo (B) pode ser executada empregando-seprocedimentos conhecidos para a reação de aminas com ácidos de carboxí-lico ou haletos de ácido para formar amidas, ou analogamente como aqui aseguir descrito nos Exemplos. A base é de preferência diisopropiletilamina(DIΡΕΑ). A reação é convenientemente executada empregando-se um sol-vente orgânico, como tetraidrofurano seco (THF). Temperaturas de reaçãoadequadas de O°C a 40°C, de preferência temperatura ambiente.

Variante de processo (C) pode ser executada empregando-seprocedimentos conhecidos para a reação de aminas com alquilsulfonil-5 haletos para formar alquilsulfonilaminas, ou analogamente como aqui a se-guir descrito nos Exemplos. A base é de preferência diisopropiletilamina (Dl-PEA). A reação é convenientemente executada empregando-se um solventeorgânico, tal como tetraidrofurano seco (THF). Temperaturas de reação ade-quadas de O°C a 40°C, de preferência temperatura ambiente.

Variante de processo (D) pode ser executada empregando-seprocedimentos conhecidos para a reação de haletos com alquinas, ou ana-logamente como aqui a seguir descrito nos Exemplos. O catalisador é depreferência um catalisador de paládio (junto com um sal de Cul) e a base éde preferência butilamina. A reação é convenientemente executada empre-gando-se um solvente orgânico, tal como dimetilformamida (DMF). Tempera-turas de reação adequadas de 409C a 200°C, de preferência 809C a 160SC,especialmente aproximadamente 120SC.

Variante de processo (E) pode ser executada empregando-seprocedimentos conhecidos para a reação de aminas com acil-imidazóis ouisocianatos, ou analogamente como aqui a seguir descrito nos Exemplos.R11 na fórmula X é de preferência imidazolila. A reação é convenientementeexecutada empregando-se um solvente orgânico, por exemplo álcool de iso-propila e/ou de tolueno. Temperaturas de reação adequadas de O9C a 40 °C,de preferência temperatura ambiente.

Variante de processo (F) pode ser executada empregando-seprocedimentos conhecidos para a reação de aminas com acil-imidazóis ouisocianatos, ou analogamente como aqui a seguir descrito nos Exemplos.R11 na fórmula Xll é de preferência imidazolila. A reação é convenientemen-te executada empregando-se um solvente orgânico, por exemplo álcool deisopropila e/ou tolueno. Temperaturas de reação adequadas de 0°C a 40°C,de preferência temperatura ambiente.

Variante de processo (G) pode ser executada empregando-seprocedimentos conhecidos para diidroxilação de compostos carbocíclicosnão saturados, ou analogamente como aqui a seguir descrito nos Exemplos.De preferência um agente de diidroxilação é empregado, tal como tetróxidode ósmio (OSO4), ou em uma quantidade estereoquímica ou uma quantidadecatalítica, de preferência junto com um re-oxidante, tal como N-óxido de N-metilmorfolina (NMO), ou alternativamente empregado-se DC-mix-α ou DC-mix-β. A reação é convenientemente executada empregando-se um solventeorgânico, por exemplo THF. Temperaturas de reação adequadas de OeC a409C, de preferência temperatura ambiente.

Variante de processo (H) pode ser executada empregando-seprocedimentos conhecidos para a reação de ésteres com aminas para for-mar amidas, ou analogamente como aqui a seguir descrito nos Exemplos. Areação é convenientemente executada empregando-se um solvente orgâni-co, como THF seco. Temperaturas de reação adequadas de OsC a 40SC, depreferência temperatura ambiente.

Variante de processo (I) pode ser executada empregando-seprocedimentos conhecidos para a reação de aminas primárias ou secundá-rias com acil-imidazóis ou isocianatos, ou analogamente como aqui a seguirdescrito nos Exemplos. A reação é convenientemente executada empregan-do-se um solvente orgânico, por exemplo, álcool de isopropila e/ou tolueno.Temperaturas de reação adequadas de OqC a 40SC, de preferência tempera-tura ambiente.

Onde a referência é feita aqui para grupos funcionais protegidosou para grupos de proteção, os grupos de proteção podem ser escolhidos deacordo com a natureza do grupo funcional, por exemplo como descrito nosGrupos Protetores em Organic Syntesis1 T.W. Greene e P.G.M. Wuts, JohnWiley & Sons Inc, Terceira Edição, 1999, cuja referência também descreveprocedimentos adequados para substituição dos grupos de proteção atravésde hidrogênio.

Compostos de fórmula I em forma livre pode ser convertido emforma de sal, e vice-versa, de uma maneira convencional. Os compostos naforma livre ou de sal Podem ser obtidos de hidrato ou solvates contendo umsolvente empregado para cristalização. Os Compostos de fórmula I podemser recuperados de misturas de reação e purificados de uma maneira con-vencional. Isômeros, tais como estereoisômeros, podem ser obtidos de umamaneira convencional, por exemplo por cristalização fracionária ou sínteseassimétrica correspondentemente assimetricamente substituída, por exem-plo materiais de partida opcionalmente ativos.

Compostos de fórmula Ii podem ser preparados através de dii-droxilação de um composto de fórmula XVI

<formula>formula see original document page 23</formula>

onde R1 e R2 são tais como aqui anteriormente definidos e X é halo, de pre-ferência cloro, ou analogamente como aqui a seguir descrito nos Exemplos.De preferência um agente de diidroxilação é empregado, tal como tetróxidode ósmio (OsO4), ou em uma quantidade estereoquímica ou uma quantidadecatalítica, de preferência junto com um re-oxidante, tal como N-óxido de N-metilmorfolina (NMO), ou alternativamente empregando AD-mix-α ou AD-mix-β. A reação é convenientemente executada empregando-se um solventeorgânico, por exemplo THF. Temperaturas de reação adequadas de O2C a40SC, de preferência a temperatura ambiente.

Compostos de fórmula III ou IV estão comercialmente disponí-veis ou podem ser obtidos através de procedimentos conhecidos para a pre-paração de tais compostos, ou analogamente como aqui descrito nos Exem-plos.

Os compostos de fórmula V podem ser preparados por reaçãode um composto de fórmula II onde R1, R2 e X são tais como definidos aquianteriormente, com um composto de fórmula XVII,

<formula>formula see original document page 23</formula>

onde V é C1-C8-alquileno ou C3-C8-cicloalquila, ou analogamente como aquidescrito nos Exemplos. A reação é convenientemente executada empregan-do um solvente orgânico, por exemplo NMP ou CH3CN. As temperaturas dereação adequadas de 150SC a 220SC.

Os compostos de fórmula VI, VII, VIII, IX, X ou Xl são comerci-almente disponíveis ou podem ser obtidos através de procedimentos conhe-cidos para a preparação de tais compostos, ou analogamente como aquidescrito nos Exemplos.

Os compostos de fórmula Xll podem ser preparados por meio dereação de um composto de fórmula Il onde R1, R2 e X são tais como aquianteriormente definidos, com um composto de fórmula XVIII

<formula>formula see original document page 24</formula>

Onde Q é um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros ligado a N contendo de1 a 4 átomos de anel de nitrogênio e opcionalmente contendo de 1 a 4 hete-roátomos diferentes selecionados do grupo que consiste em oxigênio e sul-for ou analogamente tal como descrito nos Exemplos. A reação é convenien-temente executada empregando-se um solvente orgânico, por exemplo DM-SO. Temperaturas de reação adequadas de 80QC a 150SC.

Os compostos de fórmula que XIII podem ser preparados pormeio de reação de um composto de fórmula XIX

onde R2 e L são tais como aqui anteriormente definidos e La é C1-C8-alquila,de preferência metila, com um composto de fórmula XX

<formula>formula see original document page 24</formula>

Onde R1 é tal como definido aqui anteriormente, ou analogamente como a-qui descritos nos Exemplos. A reação é convenientemente executada em-pregando um solvente orgânico, por exemplo THF. Temperaturas de reaçãoadequadas de 20°C a 80°C.

Compostos de fórmula XIV são comercialmente disponíveis oupodem ser obtidos através de procedimentos conhecidos para a preparaçãode tais compostos, ou analogamente como aqui descrito nos Exemplos.Os compostos fórmula XV podem ser preparados por meio dereação de um composto de fórmula XXI

<formula>formula see original document page 25</formula>

onde R1 e R2 são tais como aqui anteriormente definidos, e Lb é C1-C8-alquila, de preferência metila, com composto de fórmula XVII onde V é talcomo aqui anteriormente definido, ou analogamente como aqui descrito nosExemplos. Temperaturas de reação adequadas de 80°C a 120°C.

Os compostos de fórmula XVI podem ser preparados por meiode reação de um composto de fórmula XXII

<formula>formula see original document page 25</formula>

onde R1, R2 e X são tais como aqui anteriormente definidos com um com-posto de fórmula XX onde R1 é tal como aqui anteriormente definido, ou ana-logamente como aqui descrito nos Exemplos. A reação é convenientementeexecutada empregando-se um solvente orgânico, por exemplo THF. Tempe-raturas de reação adequadas de O°C a 50°C.

Os compostos de fórmula XVII ou XVIII são comercialmente dis-poníveis ou podem ser obtidos através de procedimentos conhecidos para apreparação de tais compostos, ou analogamente como aqui descrito nos

Exemplos.

Os compostos de fórmula XIX são preparados por meio de rea-ção de um composto de fórmula XXIII

<formula>formula see original document page 25</formula>

onde R2 e L são tais como aqui anteriormente definidos, com um compostode fórmula XXIV

<formula>formula see original document page 26</formula>

onde La é C1-C8alquila e X é halo, de preferência cloro, ou analogamente talcomo aqui descrito nos Exemplos. A reação é convenientemente executadaem um ambiente inerte, por exemplo em argônio, empregando um solventeorgânico, por exemplo tetraidrofurano desoxigenado, de preferência na pre-sença de uma base, por exemplo piridina. Temperaturas de reação adequa-das de 0°C a 40°C, de preferência a temperatura ambiente.

podem ser obtidos através de procedimentos conhecidos para a preparaçãode tais compostos, ou analogamente como aqui descrito nos Exemplos.

Os compostos de fórmula XXI podem ser preparados através dediidroxilação de um composto de fórmula XXV

<formula>formula see original document page 26</formula>

onde R1, R2 e Lb são tais como aqui anteriormente definidos, ou analoga-mente como aqui a seguir descrito nos Exemplos. De preferência um agentede diidroxilação é empregado, tal como tetróxido de ósmio (OsO4), ou emuma quantidade estereoquímica ou uma quantidade catalítica, de preferên-cia junto com um re-oxidante, tal como N-óxido de N-metilmorfolina (NMO),ou alternativamente empregando AD-mix-α ou AD-mix-β. A reação é conve-nientemente executada empregando-se um solvente orgânico, por exemploTHF. Temperaturas de reação adequadas de O5C a 40°C, de preferência atemperatura ambiente.

Os compostos de fórmula XXII podem ser preparados por meiode reação de um composto de fórmula XXVI

Os compostos de fórmula XX são comercialmente disponíveis ou<formula>formula see original document page 27</formula>

onde R2 e X são tais como aqui anteriormente definidos, com um compostode fórmula XXVII

<formula>formula see original document page 27</formula>

onde Lc é C1-C8-alquila e X é halo, de preferência cloro, ou analogamentecomo aqui descrito nos Exemplos. A reação é convenientemente executadaem um ambiente inerte, por exemplo em argônio, empregando um solventeorgânico, por exemplo tetraidrofurano desoxigenado, de preferência na pre-sença de uma base, por exemplo piridina. Temperaturas de reação adequa-das de O°C a 40°C, de preferência temperatura ambiente.

Compostos de fórmula XXIII podem ser preparados por meio dereação de um composto de fórmula XXVIII

<formula>formula see original document page 27</formula>

onde R2 e L são tais como aqui anteriormente definidos, com (1S,4R)-cis 4-acetoxi-2-ciclopenten-1-ol na presença de uma base, tal como hidreto desódio, e um catalisador, tal como aquele gerado de tetracis(trifenilfosfina)paládio e trifenilfosfina, ou analogamente como aqui descrito nos Exemplos.A reação é convenientemente executada em um ambiente inerte, por exem-plo em argônio, empregando um solvente orgânico, por exemplo tetraidrofu-rano desoxigenado ou sulfóxido de dimetila. Temperaturas de reação ade-quadas de 60eC a 10O9C, de preferência aproximadamente 809C.

Compostos de fórmula XXIV são comercialmente disponíveis oupodem ser obtidos através de procedimentos conhecidos para a preparaçãode tais compostos, ou analogamente como aqui descrito nos Exemplos.

Os compostos de fórmula XXV podem ser preparados através dereação de um composto de fórmula XXIX

<formula>formula see original document page 28</formula>

onde R2 e Lb são tais como aqui anteriormente definidos e Ld é C1-Ce-alquila,de preferência metila, com um composto de fórmula XX onde R1 é tal comoaqui anteriormente definido, ou analogamente como aqui descrito nos E-xemplos. A reação é convenientemente executada empregando-se um sol-vente orgânico, por exemplo THF. Temperaturas de reação adequadas de0ºC a 50°C.

Compostos de fórmula XXVI podem ser preparados por reaçãode um coumposto de fórmula XXX

<formula>formula see original document page 28</formula>

onde R2 e X são como aqui anteriormente definidos e Le é C1-C8-alquila, depreferência metila, com um composto de fórmula XX onde R1 é tal como aquianteriormente definido, ou analogamente como aqui descrito nos Exemplos.A reação é convenientemente executada empregando-se um solvente orgâ-nico, por exemplo THF. As temperaturas de reação adequadas de 0ºC a50°C.

Os compostos de fórmula XXVII são comercialmente disponíveisou podem ser obtidos através de procedimentos conhecidos para a prepara-ção de tais compostos, ou analogamente como descrito aqui nos Exemplos.

Os compostos de fórmula XXVIII podem ser preparados por rea-ção de um composto de sal de fórmula XXVIII onde R2 e L são tais comodefinidos aqui anteriormente com um agente de acilação, por exemplo (N,0-bis(tri-metilsilil)acetamida), ou analogamente como aqui descrito nos Exem-plos. A reação é convenientemente executada em um ambiente inerte, porexemplo em argônio, empregando um solvente orgânico, por exemplo diclo-rometano seco. Temperaturas de reação adequadas de 60SC a 1009C, depreferência aproximadamente 80ºC. Um sal preferido é de hidrocloreto deéster de metila de ácido 6-{2,2-Difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico, queé preparado empregando-se o método descrito no pedido de patente inter-nacional WO 01/94368.

Compostos de fórmula XXIX pode ser preparado por meio dereação de um composto de fórmula XXI

<formula>formula see original document page 29</formula>

onde R2 e Lb são tais como definidos aqui anteriormente, com um compostode fórmula XXXII

<formula>formula see original document page 29</formula>

onde Ld é C1-C8-alquila e X é halo, de preferência cloro, ou analogamentecomo descrito aqui nos Exemplos. A reação é convenientemente executadaem um ambiente inerte, por exemplo em argônio, empregando um solventeorgânico, por exemplo tetraidrofurano desoxigenado, de preferência na pre-sença de uma base, por exemplo piridina. Temperaturas de reação adequa-das de 0ºC a 50°C, de preferência a temperatura ambiente.

Os compostos de fórmula XXX podem ser preparados por meiode reação de um composto de fórmula XXXIII

<formula>formula see original document page 29</formula>

onde R2 e X são tais como definidos aqui anteriormente, com um compostode fórmula XXXIV

<formula>formula see original document page 29</formula>

onde Le C1-C8-alquila e X é halo, de preferência cloro, ou analogamente co-mo descrito aqui nos Exemplos. A reação é convenientemente executadaem um ambiente inerte, por exemplo em argônio, empregando um solventeorgânico, por exemplo tetraidrofurano desoxigenado, de preferência na pre-sença de uma base, por exemplo piridina. Temperaturas de reação adequa-das de O9C a 409C, de preferência temperatura ambiente.

Os compostos de fórmula que XXXI podem ser preparados pormeio de reação de um composto de fórmula XXXV

<formula>formula see original document page 30</formula>

onde R2 e Lb são tais como definidos aqui anteriormente, com (1S,4R)-cis A-acetoxi-2-ciclopenten-1-ol na presença de uma base, tal como hidreto desódio, e um catalisador, tal como aquele gerado de tetracis(trifenilfosfina)paládio e trifenilfosfina, ou analogamente como descrito aqui nos Exemplos.A reação é convenientemente executada em um ambiente inerte, por exem-plo em argônio, empregando um solvente orgânico, por exemplo tetraidrofu-rano ou sulfóxido de dimetila desoxigenado. As temperaturas de reação a-dequadas de 60eC a 100eC, de preferência aproximadamente 80eC.

Os compostos de fórmula XXXII são comercialmente disponíveisou podem ser obtidos através de procedimentos conhecidos para a prepara-ção de tais compostos, ou analogamente como descrito aqui nos Exemplos.

Os compostos de fórmula XXXIII podem ser preparados por rea-ção de compostos de fórmula XXXVI

<formula>formula see original document page 30</formula>

onde R2 e X são como definidos aqui anteriormente, com (1S,4R)-cis A-acetoxi-2-ciclopenten-1-ol na presença de uma base, tal como hidreto desódio, e um catalisador, tal como aquele gerado de tetra-cis(trifenilfosfina)paládio e trifenilfosfina, ou analogamente como descritoaqui nos Exemplos. A reação é convenientemente executada em um ambi-ente inerte, por exemplo em argônio, empregando-se um solvente orgânico,por exemplo tetraidrofurano desoxigenado ou dimetilsulfóxido (DMSO).Temperaturas de reação adequadas de 40°C a 60°C, de preferência aproxi-madamente 50°C.

Os compostos de fórmula XXXIV são comercialmente disponí-veis ou podem ser obtidos através de procedimentos conhecidos para a pre-paração de tais compostos, ou analogamente como aqui descrito nos Exem-plos.

Os compostos de fórmula XXXV podem ser preparados por meiode reação de um composto de sal de fórmula XXXV onde R2 e Lb são comodefinidos aqui anteriormente com um agente de acilação, por exemplo (N,O-bis(trimetilsilil)acetamida), ou analogamente como descrito aqui nos Exem-plos. A reação é convenientemente executada em um ambiente inerte, porexemplo em argônio, empregando um solvente orgânico, por exemplo diclo-rometano seco. Temperaturas de reação adequadas de 60°C a 100°C, depreferência aproximadamente 80°C. Um sal preferido é hidrocloreto de ésterde metila de ácido 6-(2,2-Difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico, que épreparado empregando-se o método descrito no pedido de patente interna-cional WO 01/94368.

Os compostos de fórmula XXXVI são comercialmente disponí-veis ou podem ser obtidos através de procedimentos conhecidos para a pre-paração de tais compostos, ou analogamente como descritos aqui nos E-xemplos.

Compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitá-veis são úteis como produtos farmacêuticos. Em particular, eles ativam oreceptor de adenosina A2a, isto é eles agem como agonistas de receptor deA2A- Suas propriedades como agonistas de A2A podem ser demonstradasempregando-se o método descrito por L. J. Murphree e outros em MolecularPharmacology 61, 455-462 (2002).

Os compostos dos Exemplos que virão a seguir têm valores deKi abaixo de 3,0 μΜ no ensaio acima referido, e na maioria dos casos abaixode 1,0 μΜ. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 1, 4, 7, 12, 22, 37, 40,45, 47, 54, 64, 67, 77, 86, 96, 109, 127, 150 e 157 têm valores de Ki de0,197, 0,172, 0,043, 0,272, 0,138, 0,121, 0,067, 0,017, 0,010, 0,072, 0,049,0,071, 0,020, 0,040, 0,002, 0,005, 0,003, 0,006 e 0,003 μΜ respectivamente.

Levando em consideração sua ativação do receptor de adenosi-na A2a, compostos de fórmula I na forma livre ou de sal farmaceuticamenteaceitável, daqui em diante alternadamente referidos como "agentes da in-venção", são úteis no tratamento de condições que respondem à ativação doreceptor de adenosina A2a, particularmente condições inflamatórias ou alér-gicas. O tratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou profi-lático.

Por conseguinte, os agentes da invenção são úteis no tratamen-to de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas, resultando, porexemplo, em redução de lesão de tecido, inflamação das vias aéreas, hiper-reatividade brônquica, remodelação ou progressão da doença. Doenças econdições inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas às quais a presenteinvenção é aplicável incluem lesão pulmonar aguda (ALI), síndrome da an-gústia respiratória aguda/ de adulto (ARDS), doença pulmonar, das vias aé-reas ou do pulmão obstrutiva crônica (COPD, COAD ou COLD), incluindobronquite crônica ou dispnéia associada com esta, enfisema, assim comoexacerbação de hiperreatividade das vias aéreas conseqüente à outra tera-pia de fármaco, em particular outra terapia de fármaco inalado. A invençãotambém é aplicável ao tratamento de bronquite de qualquer tipo ou gêneseincluindo, por exemplo, bronquite aguda, araquídica, catarral, crônica ou fti-nóide. Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas às quaisa presente invenção é aplicável incluem bronquiectasia, pneumoconiose (u-ma doença inflamatória, geralmente ocupacional, dos pulmões, freqüente-mente acompanhada por obstrução das vias aéreas, ou crônica ou aguda, eocasionada por inalação repetida de pós) de qualquer tipo ou gênese, inclu-indo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, side-rose, silicose, tabacose e bissinose.

Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas àsquais a presente invenção é aplicável incluem asma de qualquer tipo ou gê-nese incluindo tanto a asma intrínseca (não alérgica) quanto a asma extrín-seca (alérgica), asma branda, asma moderada, asma severa, asma bronquí-tica, asma induzida por exercícios, asma ocupacional e asma induzida emseguida à infecção bacteriana. O tratamento de asma também deve ser en-tendido como abrangendo o tratamento de pacientes, por exemplo de menosde 4 ou 5 anos de idade, apresentando sintomas de respiração difícil e diag-nosticados ou diagnosticáveis como "crianças ofegantes", uma categoria depaciente estabelecida de grande preocupação médica e agora freqüente-mente identificada como asmáticos incipientes ou de fase inicial. (Para con-veniência esta condição asmática particular é referida como "síndrome dacriança ofegante").

A eficácia profilática no tratamento de asma fica evidenciada pe-la reduzida freqüência ou gravidade de ataque sintomático, por exemplo deataque asmático ou broncoconstritor agudo, melhora em função pulmonar ouhiperreatividade das vias aéreas melhorada. Ela também pode ficar eviden-ciada pela exigência reduzida quanto à outra terapia sintomática, isto é tera-pia para ou pretendida para restringir ou abortar o ataque sintomático quan-do este ocorrer, por exemplo anti-inflamatória (por exemplo corticosteróide)ou broncodilatória. O benefício profilático em asma pode em particular ficarevidente em pacientes propensos à "crise matinal". "Crise matinal" é umasíndrome asmática reconhecida, comum a uma porcentagem significativa deasmáticos e caracterizada pelo ataque de asma, por exemplo entre as horasde aproximadamente 4 a 6 da manhã, isto é em um momento normalmentedistante consideravelmente de qualquer terapia de asma sintomática previ-amente administrada.

Levando em consideração a sua atividade anti-inflamatória, emparticular em relação à inibição de ativação de eosinófilos, os agentes dainvenção também são úteis no tratamento de distúrbios relacionados comeosinófilos, por exemplo eosinofilia, em particular distúrbios das vias aéreasrelacionados com eosinófilos (por exemplo envolvendo infiltração eosinofílicamórbida de tecidos pulmonares) incluindo hiper-eosinofilia quando ela atingeas vias aéreas e/ou pulmões assim como, por exemplo, distúrbios das viasaéreas relacionados com eosinófilos conseqüentes ou concomitantes à sín-drome de Lóffler, pneumonia eosinofílica, infestação parasitária (em particu-lar metazoária) (incluindo eosinofilia tropical), aspergilose broncopulmonar,poliarterite nodosa (incluindo a síndrome de Churg-Strauss), granuloma eo-sinofílico e distúrbios relacionados com eosinófilos afetando as vias aéreasocasionados por reação à fármacos.

Os agentes da invenção também são úteis no tratamento decondições inflamatórias ou alérgicas da pele, por exemplo psoríase, dermati-te de contato, dermatite atópica, alopecia em áreas, eritema multiforme,dermatite herpetiforme, escleroderma, vitiligo, angiite por hipersensibilidade,urticária, penfigóide bolhoso, lúpus eritematoso, pênfigo, epidermólise bolho-sa adquirida, e outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele.

Os agentes da invenção também podem ser empregados para otratamento de outras doenças ou condições, em particular doenças ou con-dições que têm um componente inflamatório, por exemplo, tratamento dedoenças e condições oculares tais como conjuntivite, ceratoconjuntivite se-ca, e conjuntivite vernal, doenças que afetam o nariz incluindo rinite alérgica,e doença inflamatória na qual reações autoimunes estão implicadas ou ten-do um componente ou etiologia autoimune, inclusive distúrbios hematológi-cos autoimunes (por exemplo anemia hemolítica, anemia aplásica, anemiaeritrocitária pura e trombocitopenia idiopática), lúpus eritematoso sistêmico,policondrite, esclerodoma, granulomatose de Wegener, dermatomiosite, he-patite ativa crônica, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, espruidiopático, doença inflamatória do intestino autoimune (por exemplo coliteulcerativa e a doença de Crohn), oftalmopatia endócrina, doença de Graves,sarcoidose, alveolite, pneumonite crônica por hipersensibilidade, esclerosemúltipla, cirrose biliar primária, uveíte (anterior e posterior), ceratoconjuntiviteseca e ceratoconjuntivite primaveral, fibrose pulmonar intersticial, artrite pso-riática e glomerulonefrite (com e sem síndrome nefrótica, por exemplo inclu-indo síndrome nefrótica idiopática ou nefropatia de alteração minai).

Além disso, os agentes da invenção também podem ser empre-gados para o tratamento de fibrose cística, hipertensão pulmonar, fibrosepulmonar, síndrome inflamatória do intestino, cicatrização de ferida, nefropa-tia diabética tal como descrito em WO 05/107463, redução de inflamação emtecido transplantado tal como descrito em US 2005/182018, doenças infla-matórias causadas por organismos patogênicos tal como descrito em WO03/086408, e condições cardiovasculares tal como descrito em WO03/029264.

Além disso, os agentes da invenção podem ser empregados pa-ra avaliar a gravidade da estenose da artéria coronária tal como descrito emWO 00/078774 e úteis juntos com agentes de imageamento radioativos paraimagear atividade coronária e úteis em terapia adjuntiva com angioplastia talcomo descrito em WO 00/78779.

Os agentes da invenção também são úteis em combinação comum inibidor de protease para prevenção de isquemia orgânica e lesão dereperfusão tal como descrito em WO 05/003150, e em combinação com umantagonista de integrina para tratamento de agregação de plaquetas tal co-mo descrito em WO 03/090733.

Os agentes da invenção também são úteis na promoção de cica-trização de ferida em células epiteliais brônquicas tal como descrito em AJP-Lung 290: 849-855.

Outras doenças ou condições que podem ser tratadas com a-gentes da invenção incluem diabetes, por exemplo diabetes melito do tipo I(diabetes juvenil) e diabetes melito do tipo II, doenças diarréicas, lesões deisquemia/ reperfusão, retinopatia, tal como retinopatia diabética ou retinopa-tia induzida por oxigênio hiperbárico, condições caracterizadas por elevadapressão intra-ocular ou secreção de humor aquoso ocular, tal como glauco-ma, lesão de reperfusão isquêmica de tecido/órgão, escaras, como agentespara a promoção do sono, como agentes para o tratamento de doençasdesmielinizantes, por exemplo esclerose múltipla e como agentes neuropro-tetores para, por exemplo, lesão hemorrágica cerebral e lesão de reperfusãode isquemia da medula espinhal.

A eficácia de um agente da invenção na inibição de condiçõesinflamatórias, por exemplo em doenças inflamatórias das vias aéreas, podeser demonstrada em um modelo animal, por exemplo um modelo de camun-dongo ou rato, de inflamação das vias aéreas ou outras condições inflamató-rias, por exemplo como descrito por Szarka e outros, J. Immunol. Methods(1997) 202: 49 -57; Renzi e outros, Am. Rev. fíespir. Dis. (1993) 148: 932-939; Tsuyuki e outros, J. Clin. Invest. (1995) 96: 2924-2931; Cernadas e ou-tros (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Bioi 20: 1-8; e Fozard e outros (2002)European Journal of Pharmacological 438, 183-188.

Os agentes da invenção também são úteis como agentes co-terapêuticos para emprego em combinação com outras substâncias de fár-macos tais como substâncias de fármacos anti-inflamatórios, broncodilatado-ras, anti-histamínicas ou antitussígenas, particularmente no tratamento dedoenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas tais como aquelasmencionadas aqui anteriormente, por exemplo como potencializadores deatividade terapêutica de tais fármacos ou como um meio de redução da do-sagem requerida ou efeitos colaterais potenciais de tais fármacos.

Um agente da invenção pode ser misturado com a outra subs-tância de fármaco em uma composição farmacêutica estabelecida ou elepode ser administrado separadamente, antes, simultaneamente com ou de-pois da outra substância de fármaco.

Por conseguinte a invenção inclui uma combinação de um agen-te da invenção como aqui anteriormente descrito com uma substância defármaco anti-inflamatória, broncodilatadora, anti-histamínica ou antitussíge-na, estando o referido agente da invenção e a referida substância de fárma-co na mesma ou diferente composição farmacêutica.

Fármacos anti-inflamatórios adequados incluem esteróides, emparticular glicocorticosteróides tais como budesonida, dipropionato de be-clometasona, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometa-sona, ou esteróides descritos em WO 02/88167, WO 02/12266, WO02/100879, WO 02/00679 (especialmente aqueles dos Exemplos 3, 11, 14,17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/35668, WO03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 e WO04/66920; agonistas de receptor de glicocorticóide não esteroidal, tais comoaqueles descritos em DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932,WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 e WO 04/26248; os antagonis-tas de LTD4 tais como montelucaste e zafirlucaste; inibidores de PDE4 taiscomo cilomilaste (Ariflo® GIaxoSmithKIine), Roflumilaste (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofi-Iina (AlmiraiI Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene),VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo),e aqueles descritos em WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258,WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457,WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05012252,WO 05012253, WO 05/013995, WO 05/030725, WO 05/030212, WO05/087744, WO 05/087745, WO 05/087749 e WO 05/090345; e antagonistasde receptor de adenosina A2B tais como aqueles descritos em WO 02/42298.

Fármacos broncodilatadores adequados incluem agentes antico-linérgicos ou antimuscarínicos, em particular brometo de ipratrópio, brometode oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), e glicopirrolato, mas tam-bém aqueles descritos em EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 e WO 04/05285; eagonistas beta-2 adrenoceptores tais como albuterol (salbutamol), metapro-terenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, e especialmente, formo-terol, carmoterol e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e os compos-tos (na forma livre ou de sal ou de solvato) de fórmula I de WO 0075114,cujo documento está incorporado aqui por referência, de preferência oscompostos dos Exemplos deste, especialmente um composto de fórmula<formula>formula see original document page 38</formula>

e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, assim como os compostos (naforma livre ou de sal ou de solvato) de fórmula I de WO 04/16601, e tambémos compostos de EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035,US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02 /70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO03/72539, WO 03/91204, WO 03/93219, WO 03/99764, WO 04/16578, WO04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO04/80964, WO 04/087142, WO 04/089892, WO 04/108675, WO 04/108676, WO05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787, WO 05/058867, WO 05/065650,WO 05/066140, WO 05/07908, US 2005/5159448, US 2005/171147, WO05/077361, WO 05/084640, WO 05/089760, WO 05/090287, WO 05/090288,WO 05/092860, WO 05/092887, US 2005/182091, US 2005/209227, US2005/215542, US 2005/215590, EP 1574501, US 05/256115, WO 05/102350e US 05/277632.

Fármacos anti-inflamatórios e broncodilatadores duais adequadosincluem agonista beta-2 adrenoceptor / antagonistas muscarínicos duais taiscomo aqueles descritos em US 2004/0167167, WO 04/74246, WO 04/74812,US 2004/0242622, WO 04/089892 e US 05/256114.

Substâncias de fármacos anti-histamínicas adequadas incluemhidrocloreto de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometa-zina, loratidina, desloratidina, difenidramina e hidrocloreto de fexofenadina,activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina e tefena-dina assim como aqueles descritos em JP 2004107299, WO 03/099807 eWO 04/026841.

Outras combinações úteis de agentes da invenção com fármacosanti-inflamatórios são aquelas com antagonistas de receptores de quimioci-na, por exemplo CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7,CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, parti-cularmente antagonistas de CCR-5 tais como antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D, antagonistas de Takeda tais co-mo cloreto de N-[[4-[[[6,7-diidro-2-{4-metilfenil)-5H-benzo-cicloepten-8-il] car-bonil]amino]fenil]-metil]tetraidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amínio (TAK-770), eantagonistas de CCR-5 descritos em US 6166037 (particularmente as reivin-dicações 18 e 19), WO 00/66558 (particularmente a reivindicação 8), WO00/66559 (particularmente a reivindicação 9), WO 04/018425 e WO04/026873.

De acordo com os antecedentes, a invenção também fornece ummétodo para o tratamento de uma condição responsiva à ativação do recep-tor de adenosina A2a, por exemplo uma condição inflamatória ou alérgica,particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas, quecompreende administrar a um paciente, particularmente um paciente huma-no, com necessidade deste um composto de fórmula I na forma livre ou naforma de um sal farmaceuticamente aceitável. Em outro aspecto a invençãofornece um composto de fórmula I, na forma livre ou na forma de um salfarmaceuticamente aceitável, para emprego na fabricação de um medica-mento para o tratamento de uma condição responsiva à ativação do receptorde adenosina A2a, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutivadas vias aéreas.

Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquerrotina adequada, por exemplo oralmente, por exemplo na forma de um com-primido ou cápsula; parenteralmente, por exemplo intravenosamente; atra-vés de inalação, por exemplo no tratamento de doença inflamatória ou obs-trutiva das vias aéreas; intranasalmente, por exemplo no tratamento de rinitealérgica; topicamente à pele, por exemplo no tratamento de dermatite atópi-ca; ou retalmente, por exemplo no tratamento de doença inflamatória do in-testino.

Em um aspecto adicional, a invenção fornece também uma com-posição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I na formalivre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente jun-to com um diluente ou portador farmaceuticamente aceitável para este. Acomposição pode conter um agente co-terapêutico tal como um fármaco an-ti-inflamatório, broncodilatador, anti-histamínico ou antitussígeno tal comoaqui anteriormente descrito. Tais composições podem ser preparadas em-pregando-se diluentes ou excipientes convencionais e técnicas conhecidasna arte galênica. Por esse motivo formas de dosagem orais podem incluircomprimidos e cápsulas. Formulações para administração tópica podem as-sumir a forma de cremes, ungüentos, géis ou sistemas de liberação trans-dérmica, por exemplo emplastros. Composições para inalação podem incluiraerossol ou outras formulações atomizáves ou formulações em pó secas.

Quando a composição compreende uma formulação de aerossol,ela contém de preferência, por exemplo, um propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA) tal como HFAI34a ou HFA227 ou uma mistura destes, e podeconter um ou mais co-solventes conhecidos na técnica tais como etanol (até20% em peso), e/ou um ou mais tensoativos tais como ácido oléico ou triole-ato de sorbitano, e/ou um ou mais agentes de volume tais como lactose.Quando a composição compreende uma formulação em pó seca, ela contémde preferência, por exemplo, o composto de fórmula I tendo um diâmetro departícula até 10 mícrons, opcionalmente junto com um diluente ou portador,tal como lactose, da distribuição de tamanho de partícula desejada e umcomposto que ajuda proteger contra a deterioração de desempenho de pro-duto devido a umidade por exemplo estearato de magnésiõ, tipicamente 0,05a 2,0% estearato de magnésio. Quando a composição compreende umaformulação nebulizada, ela contém de preferência, por exemplo, o compostode fórmula I ou dissolvido, ou suspenso, em um veículo que contém água,um co-solvente tal como etanol ou propileno glicol e um estabilizador, quepode ser um tensoativo.

A invenção inclui (A) um composto de fórmula I na forma inalá-vel, por exemplo em uma composição de aerossol ou outra atomizável ou naforma particulada inalável, por exemplo micronizada; (B) um medicamentoinalável compreendendo um composto de fórmula I na forma inalável; (C) umproduto farmacêutico compreendendo um composto de fórmula I na formainalável em associação com um dispositivo de inalação; e (D) um dispositivode inalação que contém um composto de fórmula I na forma inalável.

As dosagens de compostos de fórmula I empregadas na práticada presente invenção certamente variarão dependendo, por exemplo, dacondição particular a ser tratada, do efeito desejado e do modo de adminis-tração. Em geral, dosagens diárias adequadas para administração atravésde inalação são da ordem de 0,005 a 10 mg, enquanto para administraçãooral doses diárias adequadas são da ordem de 0,05 a 100 mg.

A invenção é ilustrada pelos Exemplos seguintes.

EXEMPLOS

As abreviações empregadas são como segue: CDI é 1,1'-carbo-nildiimidazol, DCM é diclorometano, DIPEA é diisopropiletilamina, DMF édimetilformamida, THF é tetraidrofurano, HPLC é Cromatografia Líquida deAlto Desempenho, DMSO é sulfóxido de dimetila, HCI é ácido hidroclórico,TFA é ácido trifluoroacético, e DMAP é 4-dimetilaminopiridina.

Preparação de intermediários

Os seguintes intermediários de fórmula (A)

<formula>formula see original document page 41</formula>

são mostrados na Tabela 1 abaixo, seus métodos de preparação sendo des-crito aqui a seguir.

Tabela 1

<table>table see original document page 41</column></row><table>Intermediário AA

Éster de etila de éster (1S,4R)-4-r2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-in-ciclopent-2-enil de ácido carbâmico:

AA1) (2-Cloro-9H-purin-6-il)-2,2-difenil-etilamino)-amino:2,6-Dicloropurina (20,00 g, 106 mmol) é dissolvido em THF (250ml) sob uma atmosfera de argônio. Diisopropilamina (16,38 g, 127 mmol) éadicionado seguido por 2,2-difeniletil-amina (25,00 g, 127 mmol) e a misturareacional é agitada a 50°C. A reação é indicada como estando concluídaatravés de LCMS depois de 6 horas. 50% do Solvente é removido a vácuo esubstituído com MeOH. O precipitado resultante é filtrado e secado paraproduzir o composto título. 1H nmr (d6-DMSO, 400 MHz); 8,05(brs, 1H), 7,35- 7,10(m, 10H), 4,55(m, 1H), 4,10(m, 2H), MS (ES+) m/e 350 (MH*).

AA2) (1S,4R)-4-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclo-pent-2-enol:

(2-Cloro-9H-purin-6-il)-(2,2-difenil-etil)-amina (12,92 g, 36,97mmol) é colocado em um frasco secado em forno sob uma atmosfera de ar-gônio. THF desoxigenado seco (100 mL) e DMSO seco (2 mL) são adiciona-dos e a suspensão é resfriada em um banho de gelo. Hidreto de sódio a95% (0,89 g, 36,97 mmol) é em seguida adicionado lentamente e a soluçãoé agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. (1S,4R)-cis-4-Acetoxi-2-ciclopenten-1-ol (5,00 g, 35,20 mmol) e trifenil-fosfina (1,38 g, 5,28 mmol)são colocados em um frasco secado em forno sob uma atmosfera de argô-nio. THF desoxigenado seco (50 mL) é adicionado. Esta solução é adiciona-da à solução de ânion por meio de seringa. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0)(2,03 g, 1,76 mmol) é em seguida adicionado e a mistura reacional é agitadaa 50°C durante 3 horas. A mistura reacional é deixada resfriar e o solvente éremovido a vácuo. O resíduo é absorvido em diclorometano (50 ml) e vertidono éter de dietila vigorosamente agitado (300 mL). O precipitado é filtrado, ofiltrado é retitado e o solvente é removido a vácuo para produzir o composto30 título. 1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 7,65(m, 1H), 7,35 - 7,15(m, 10H), 6,35(m,1H), 5,90(m, 1H), 5,80(m, 1H), 5,50(m, 1H), 5,25(d, 1H), 4,85(t, 1H), 4,35(t,1H), 4,25(m, 2H), 2,95(m, 1H), 2,15(d, 1H), MS (ES+) m/e 432 (MH*).ΑΑ3) Éster de etila éster (IS,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enila de ácido carbônico:

(IS,4RH)-4-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino-purin-9-il]-ciclopent-2-enol (3,00 g, 6,95 mmol) é colocado em um frasco secado em forno sob umaatmosfera de argônio. THF seco (100 ml_) é adicionado seguido por piridinaseca (1,10 g, 13,90 mmol). Cloroformiato de etila (3,02 g, 27,80 mmol) é adi-cionado lentamente e a mistura reacional é agitada a temperatura ambientedurante 4 horas. O solvente é removido a vácuo e o resíduo é dividido entrediclorometano (200 mL) e ácido cítrico a 10% (200 mL). A camada orgânicaé lavada com água (150 ml) e salmoura (150 ml), secada sobre MgSO4, fil-trada e o solvente é removido a vácuo. O composto título é obtido após apurificação através de cromatografia de coluna flash (sílica, iso-hexano /acetato de etila 2:1). 1H nmr (CDCI3, 400 MHz); 7,70(br s, 1H), 7,35 - 7,15(m,10H), 6,35(m, 1H), 6,15(m, IH), 5,80(m, 1H), S,65(m, 2H), 4,35(t, 1H),4,25(m, 2H), 4,20(q, 2H), 3,10(m, 1H), 1,95(d, 1H), 1,30(t, 3H), MS (ES+)m/e 504 (MH*).

Intermediário AB

Éster de etila de éster (IS,4R)4-(6-[[bis-(4-metoxi-fenil-metil-amino-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enila de ácido carbônico

AB1) Oxima de Bis-(4-metoxi-fenil)-metanona4,4'-Dimetoxibenzofenona (25 g, 103 mmol) é suspensa em eta-nol (150 mL) e piridina (30 mL). Hidrocloreto de hidroxilamina (21,50 g, 310mmol) é adicionado e a mistura reacional é refluxada durante 3 horas. A mis-tura reacional é deixada resfriar e o solvente é removido a vácuo. O resíduoé dividido entre acetato de etila (500 mL) e água (500 mL). A camada orgâ-nica é secada sobre MgSO4, filtrada e o solvente removido a vácuo. O com-posto título é obtido seguindo cristalização de cetato de etila/ cicloexano. 1Hnmr (CDCI3, 400 MHz); 7,70(s, 1H), 7,40 (d de d, 4H), 6,95(d, 2H), 6,85(d,2H), 3,85(s, 3H), 3,80(s, 3H).

AB2) C,C-bis-(4-metoxi-fenil)-metilaminaOxima de Bis-(4-metoxi-fenil)-metanona (20 g, 77,82 mmol) ésuspensa em amônio (450 mL) e etanol (90 mL). Acetato de amônio (3,00 g,38,91 mmol) é adicionado seguido pela adição em porções de pó de zinco(25,29 g, 389,1 mmol). Uma vez a adição esteje completa a mistura reacio-nal é aquecida lentamente a 50°C. Quando a efervescência cessou a mistu-ra reacional é refluxada durante 4 horas. A mistura reacional é deixada res-friar e acetato de etila é adicionado (250 mL). A mistura reacional é filtradapor Celita e as fases são separadas. A camada orgânica é secada sobreMgSO4, filtrada e o solvente removido a vácuo para produzir o composto títu-lo. 1H nmr (CDCI3, 400 MHz); 7,25 (d, 4H), 6,80 (d, 4H), 5,10(s, 1H), 3,75(s,6H).

AB3) Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-(2-cloro-9H-purin-6-il)-amina:O composto título é preparado de 2,6-dicloropurina e C,C-bis-(4-metoxi-fenil)-metilamina (AB2) empregando um procedimento análogo paraaqueles de Intermediário AAI. 1H nmr (d6- DMSO, 400 MHz); 8,20(br s, 1H),7,25(d, 4H), 6,90(d, 4H), 3,75(s, 6H), 3,15(m, 1H), MS (ES+) m/e 396 (MH*).

AB4) (IS,4R)-4-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino)-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol:

O composto título é preparado de Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-(2-cloro-9H-purin-6-il)-amina (AB3) empregando um procedimento análogo paraaquele de Intermediário AA2. 1H nmr (CDCI3, 400 MHz); 9,10(m, 1H),8,10(m, 1H), 7,30(d, 4H), 6,90(d, 4H), 6,55(d, 1H), 6,20(m, 1H), 5,95(m, 1H),5,40(m, 1H), 5,30(d, 1H), 4,70(m, 1H), 3,70(s, 6H), 2,90(m, 1H), 1,70(m, 1H),MS (ES+) m/e 478 (MH*).

AB5) Éster de etila de ácido 3-oxi-benzotriazol-1-carboxílicoO composto título é preparado de 1 -hidroxibenzotriazol pelo pro-cedimento de Wuts, Peter G. M. e outros Organic Letters (2003), 5(9), 1483-1485. 1H nmr (CDCI3, 400 MHz); 8,20(d, 1H), 8,00(d, 1H), 7,75(t, 1H), 7,55(t,1H), 4,60(q, 2H), 1,55(t, 3H).

AB6) Éster de etila de éster (IS,4R)4-(6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enila de ácido carbônico:(1S,4R)-4-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino)-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol (8,00 g, 16,75 mmol) é colocado em um frasco secado em forno sobuma atmosfera de argônio. Piridina seca (80 mL) é adicionado seguido pordiisopropilamina (16 mL). Uma quantidade catalítica de DMAP é adicionadaseguida por éster de etila de ácido 3-oxi-benzotriazol-1-carboxílico (6,94 g,33,50 mmol). A mistura reacional é agitada a temperatura ambiente. A rea-ção é indicada como estando concluída através de TLC após 18 horas. O solvente é removido a vácuo e o resíduo é dividido entre acetato de etila(500 mL) e HCI a 2M (200mL). A camada orgânica é lavada com água (150ml) e salmoura (150 ml), secada sobre MgSO4, filtrada e o solvente é remo-vido a vácuo. O composto título é obtido aos purificação através de cromato-grafia de coluna flash (sílica, dicloro-metano / metanol 50:1). 1H nmr (CDCb, 400 MHz); 7,80(s, 1H), 7,25(d de d, 4H), 6,85(d de d, 4H), 6,65 (m, IH),6,50(m, IH), 6,35(m, IH), 6,15(m, 1H), 5,65(m, 2H), 425(q, 2H), 3,80(s, 6H),3,10(m, 1H), 1,95(m, 1H), 135(t, 3H).

Intermediário AC

Éster de etila de éster (1S,4R)4-(Z6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent- 2-enila de ácido carbônico

AC1) (1 S,4R)-4-(2,6-Dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol:2,6-Dicloropurina (10 g, 52,90 mmol), (IS,4R)-cis-4-Acetoxi-2-ciclopenten-l-ol (10 g. 70,40 mmol), tris(dibenzílidenoacetona)dipaládio(0)(3,20 g, 3,50 mmol) e trifenilfosfina suportada por polímero (~3 mmol/g, 11,60g, 35,00 mmol) são colocado em um frasco secado em forno sob umaatmosfera de argônio. THF desoxigenado seco (80 mL) é adicionado e amistura reacional é agitada suavemente durante 5 minutos. Trietilamina (20mL) é adicionado e a mistura reacional é agitada a 50°C. A reação é mostra-da para ser concluída através de LCMS após 1 hora. A mistura reacional édeixada resfriar, a trifenilfosfina suportada por polímero é filtrada e o solven-te é removido a vácuo. O composto título é obtido após a purificação atravésde cromatografia de coluna flash (sílica, diclorometano / metanol 25:1). 1Hnmr (CDCI3, 400 MHz); 8,30(s, 1H), 6,40(m, 1H), 5,90(m, 1H), 5,50(m, 1H),4,95(m, 1H), 3,05(m, 1H), 2,10(m, 1H), MS (ES+) m/e 271 (MH*). AC2) Éster etila de éster (IS,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-

ciclopent-2-enila de ácido carbônico: O composto título é preparado de(1S,4R)4-(2,6-Dicloro-purin-9-il-ciclopent-2-enol (ACI) empregando um pro-cedimento análogo ao Intermediário AA3. A purificação por cristalização deMeOH. 1H nmr (CDCI3, 400 MHz); 820(s, 1H), 6,45(m, 1H), 6,25(m, 1H),5,75(m, IH), 5,70(m, |H), 4,25(q, 2H), 3,20(m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,35(t, 3H),MS (ES+) m/e 343 (MH*).

<formula>formula see original document page 46</formula>

Os seguintes intermediários de fórmula (B)são mostrados na Tabela 2 abaixo, o método de preparação sendo descritoaqui a seguir.

TABELA 2

<table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table>

Intermediário BA1

(1 R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-[2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1 -il-ciclopentano-1,2-diol

a) (2-Cloro-9-[{IR,4S)-4-(4-metil-pirazol-1-il)ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il)-(2,2-difenil-etil)-amina:

Éster de etila de éster (IS,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-eniia de ácido carbônico (Intermediário AA) (2,00 g,3,97 mmol) é colocado em um frasco secado em forno sob uma atmosferade argônio. THF desoxigenado seco (20 mL) é adicionado seguido por 4-metil-pirazol (0,36 g, 4,37 mmol) e trifenilfosfina (0,16 g, 0,60 mmol). Tetra-cis(trifenil-fosfina)paládio(0) (0,23 g, 0,20 mmol) é em seguida adicionado ea mistura reacional é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Osolvente é removido a vácuo e o composto título é obtido após a purificaçãoatravés de cromatografia de coluna flash (sílica, iso-hexano / acetato de etila1:2) 1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8,10(br s, 1H), 7,35 a 7,15(m, 12H), 6,25(m,1H), 6,10(m, 1H), 5,80(m, 1H), 5,70(m, 1H), 5,35(m, 1H), 4,35(t, 1H), 4,25(m,2H), 3,25(m, 1H), 2,20(m, 1H), 2,05(s, 3H), MS (ES+) m/e 496 (MH*).

b) (1 R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol.

(2-Cloro-9-[(1R,4S)-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina (etapa 1 X 1,50 g, 3,03 mmol) é dissolvidoem THF (30 mL). N-metil-morfolina de N-óxido (0,71 g, 6,06 mmol) é adicio-nado seguido por tetróxido de ósmio (3 mL, 4% em água). A mistura reacio-nal é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente é removi-do a vácuo e o composto título é obtido após a purificação através de croma-tografia de coluna flash (sílica, diclorometano / metanol 25:1). 1H nmr (CDCl3400 MHz); 7,90(br s, 1H), 7,40 a 7,15(m, 12H), 5,95(m, 1H), 5,65(m, 1H),4,80(m, 1H), 4,65(m, 2H), 4,35(t, 1H), 4,30(m, 2H), 3,70(m, 1H), 3,40(m, 1H),3,00(m, 1H), 2,70(m, 1H), 2,40(m, 1H), 2,10(s, 3H), MS (ES+)m/e 531 (MH*).

Intermediário BA2-BA5

Estes compostos são, a saber,(1 R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário BA2);

(1 R,2S,3R,SS)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-[1,2,3]ltriazol-1-il-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário BA3);

(1 R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-l,2-diol (Intermediário BA4);

(1 R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário BA5);

são preparados por um procedimento análogo ao de(1 R,2S,3R,5S}-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário BA1) por substituição de me-tilpirazol na etapa 1 com o heterociclo de nitrogênio de 5 membros adequadoIntermediário BA6

(1R,28,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol

a) 2,6-Dicloro-9-[(1R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopent-2-enil]-9H-purina: Éster de etila de éster (IS,4R)4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enila de ácido carbônico (Intermediário AC) (3 g, 8,75 mmol), 5-etil-2H-tetrazol (0,94 g. 9,62 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,40 g,0,44 mmol) e trifenilfosfina (0,35 g, 1,32 mmol) são colocados em um frascosecado em forno sob uma atmosfera de argônio. THF desoxigenado seco(40 mL) é adicionado e a mistura reacional é agitada suavemente durante 5minutos. Trietilamina (20 mL) é adicionado e a mistura reacional é agitada atemperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional é deixada resfriare o solvente é removido a vácuo. O resíduo foi absorvido em metanol (50mL) e o produto sólido foi filtrado. 1H nmr (CDCI3, 400 MHz); 8,55(s, 1H),6,35(m, 1H), 6,25(m, 1H), 6,05(m, IH), 5,90(m, 1H), 3,45(m, 1H), 2,85(q, 2H),2,30(m, 1H), 1,30(t, 3H), MS (ES+) m/e 351 (MH+).

b) {2-Cloro-9-[(1 R,4S)4-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina:

2,6-Dicloro-9-[(1R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopent-2-enil]-9H-purina (etapa 1) (0,2 g, 0,57 mmol) é dissolvido em THF (5 ml) sob uma at-mosfera de argônio. Diisopropilamina (0,088 g, 0,68 mmol) é adicionada se-guida por 2,2-difeniletilamina (0,123 g, 0,63 mmol) e a mistura reacional éagitada a 50°C durante 4 horas. O solvente é removido a vácuo e resíduo édividido entre diclorometano (20 mL) e HCI a 2M (20 mL). A camada orgâni-25 ca é lavada com NaHCO3 saturado (20 mL), água (20 ml) e salmoura (20ml), secada sobre MgS04, filtrada e o solvente é removido a vácuo para pro-duzir o composto título. 1H nmr (CDCI3, 400 MHz); 8,20(br s, 1H), 7,30 a7,10(m, 10H), 6,30(m, 1H), 6,20(m, 1H), 5,95(m, 1H), 5,80(m, 1H), 4,35(m,1H), 4,20(m, 2H), 3,35(m, 1H), 2,85(q, 2H), 220(m, 1H), 1,30(t, 3H), MS(ES+) m/e 512 (MH*).

c) (IR,2S,3R,5S)-3-[-2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)purin-9-il]-5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol:O composto de título é preparado de {2-cloro-9-[(1 R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il)-(2,2-difenil-etil)-amina (etapa I)empregando um procedimento análogo ao do intermediário BA1, etapa 2.Purificação por cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0 a100% de acetonitrilo em água - TFA a 0,1%). 1H nmr (MeOD, 400 MHz);8,20(s, 1H), 7,45 a 7,15(m, 10H), 5,30(m, 1H), 4,95(m, 1H), 4,70(m, 1H),4,60(m, 1H), 4,50(m, 1H), 4,20(m, 2H), 4,10(q, 2H), 3,05(m, 1H), 2,75(m,1H), 1,25 (t, 3H), MS (ES+) m/e 546 (MH*).Intermediário BA7

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-il-ciclopentano-1,2-diol

Este composto é preparado de éster de etila de éster (1S,4R)4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enila de ácido carbônico (IntermediárioAC) empregando o mesmo procedimento como Intermediário BA6, por subs-tituição de 5-etil-2H-tetrazol com (IH-Pirazol-4-il)-metanol (etapa 1). MS(ES+) m/e 546(MH*).

Intermediário BA8

(1 R,2S, 3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-pnrin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este composto é preparado de éster de etila de éster (1S,4R)4-{2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enila de ácido carbônico (IntermediárioCA) empregano um procedimento análogo ao do (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol(Intermediário BA6) por substituição de 5-etil-2H-tetrazol com 4-etilalH-pirazol (Intermediário CA) (primeira etapa a). MS (ES+) m/e 544,23 (MH*)Intermediário BA9

3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[l,2,31triazol-1 -il)-ciclopen-tano-1,2-diol

Este composto é preparado de ácido éster de etila de éster(1S,4R)4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enila de ácido carbâmico (Inter-mediário CA) empregando um procedimento análogo ao do (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário BA6) por substituição de 5-etil-2H-tetrazol com 4-etil-2H-[l,2,3]triazol (primeira etapa a). MS (ES+) m/e 545,24(MH*)

Intermediário BBI - BB6

Este composto são, a saber

(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino)-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário BB1);

(1 R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino)-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-etil-pirazoM -il)-ciclopentano-1,2-diol Intermediário BB2);

l-((IS,2R,3S,4R)4-{6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil)-IH-piridin-2-ona (Intermediário BB3); (1 R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-indazol-1-il-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário BB4);

(1 R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-pirazol-1-il-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário BB5);

(1 R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il)-5-(3-fenil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário BB6);

são preparados por um procedimento análogo a (1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário BA1) por substituição de éster de etila deéster (IS,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enila deácido carbônico (Intermediário AA) na etapa (a) com éster de etila de éster(IS,4R)-4-(6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enila de ácido carbônico (Intermediário AB) e por substituição de 4-metilpirazol com heterociclo de nitrogênio de 5 membros adequado

Intermediário BB7

(1 R,2S,3R,5S-(6-([Bis-(4-metoxi-fenil)-metil-aminol-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-hidroximetil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol

a) (1 R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino)-2-cloro-purin-9-il)-5-[4-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-pirazol-1-il]-ciclopentano-l,2-diol:O composto título é preparado por um procedimento análogo ao1R,2S,3R)5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino}-purin-9-il]-5-{4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário BA1) por substituição de éster deetila de éster (1S,4R)4-[2-cloro -6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enila de ácido carbônico (Intermediário AA) na etapa 1 com éster de etila deéster (1S,4R)4-(6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino)-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enila de ácido carbônico (Intermediário AB) e substituição de 4-metilpirazol com 4-(terc-Butil-difenil-silaniloximetil)-IH-pirazol. 1H nmr (CDCl3,400 MHz); 7,70(m,4H), 7,50 a 7,20(m, 13H), 6,85 (m, 4H), 6,60(s, 1H),5,60(s, 1H), 4,80(m, IH), 4,70(m, 4H), 4,30(m, 1H), 3,80(s, 6H), 3,00(m, 1H),2,70(m, IH), 1,10(s, 9H).

b) (1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino)-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-hidroximetilpirazol-1-i-il)-ciclopentano-1,2-diol:1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino)-2-cloro-purin-9-il)-5-[4-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-pirazol-1-il]-ciclopentano-l,2-diol (etapa 1)(0,2 g, 0,24 mmol) é colocado em um frasco com THF (0,5 mL). Fluoreto detetrabutilamônio (1M em THF, 0,26 mL, 0,26 mmol) é adicionado e a misturareacional é agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente éremovido a vácuo e o composto título é obtido após a purificação através decromatografia de coluna flash (sílica, diclorometano / metanol 25:1). MS(ES+) m/e 592 (MH*).Intermediário BC1

(1 R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este composto é preparado de éster de etila de éster (1S,4R)-4-

(2,6-dicloro-purin-9-il)ciclopent-2-etila de ácido carbônico (Intermediário AC)empregando o mesmo procedimento como Intermediário BA6, por substitui-ção de 5-etil-2H-tetrazol com pirazol de 4-etila (etapa 1) e por substituição de2,2-difeniletilamina com (S)-2-amino-3-fenil-propan-1-ol. LCMS (eletrovapori-30 zação): m/z [MH*] 498,25 1H NMR (MeOD): 1,25 (t, 3H), 2,55 (q, 2H), 2,55(m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,70 (m, 3H), 4,25 (m, 1H), 4,60 (m, 2H),4,70 (m, 1H), 7,20 (m, 5H), 7,40 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,30 (s, 1H).Intermediário BD1

(1S,2R,3S,5R)-3-(2-Cloro-6-fenetilamino-purin-9-il)-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

Isto e preparado de éster de etila de éster (IS,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enila de ácido carbônico (Intermediário AC) empre-gando o mesmo procedimento como Intermediário BA6, por substituição de5-etil-2H-tetrazol com pirazol de 4-etila (etapa 1) e por substituição de 2,2-difenil-etilamina com feniletilamina. LCMS (eletrovaporização): m/z [MH*]468,20 1H NMR (MeOD): 1,25 (t, 3H), 2,55 (q, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,95 (m,1H), 3,00 (t, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 7,30(m, 5H), 7,40 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,30 (s, 1H).

Intermediário BE1

(1R,2S,3R,5S)-3-(2-Cloro-6-(l-etil-propilamino-purin-9-il)-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

Isto é preparado de éster de etila de éster (IS,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enila de ácido carbônico (Intermediário AC) empre-gando o mesmo procedimento como Intermediário BA6, por substituição de5-etil-2H-tetrazol com pirazol de 4-etila (etapa 1) e por substituição de 2,2-difenil-etilamina com 1-etil-propilamina. LCMS (eletrovaporização): m/z [MH*]434,23 1H NMR (MeOD): 0,85 (t,9H), 1,15 (q, 2H), 1,50 tm, 2H), 1,60 (m,2H), 2,45 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,15 (m, 1H),4,60 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,20 (s, 1H).

Intermediário BFI

(1R,2S,3R,5S)-3-[6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este composto é preparado de éster de etila de ester (IS,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enila de ácido carbônico (IntermediárioAC) empregando um procedimento análogo ao do (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol(Intermediário BA6) por substituição de 2,2-difeniletilamina com 4,4'-(2-aminoetilideno)bis-fenol (segunda etapa b). MS (ES+)m/e 578,34 (MH+)

Os seguintes intermediários N-heterocíclico mostrados na Tabela3 são empregados na síntese de intermediários de fórmula Β, o método depreparação sendo descrito aqui a seguir.

TABELA 3

<table>table see original document page 55</column></row><table>

Intermediário / Estrutura

Intermediário CA

4-etil-1H-pirazol

a) 4-Trimetilsilaniletinil-1 H-pirazol:

4-lodo-IH-pirazol (20,0 g, 103 mmol) é dissolvido em THF anidro-so (150 ml) e acetileno de trimetilsilila (72,8 ml, 515 mmol) é adicionado sobuma atmosfera inerte. Dietilamina (150 ml), cloreto de bis-(trifenilfosfina) pa-ládio (II) (10,8 g, 15 mmol) e iodeto de cobre (2,9 g, 15 mmol) são adiciona-dos e a mistura reacional é deixada agitar a temperatura ambiente durante 3horas. O solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvidoem éter de dietila e as impurezas insolúveis são filtradas. O solvente é re-movido sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em metanol e as impu-rezas insolúveis removidas. O solvente é removido sob pressão reduzida. Oresíduo é purificado através de cromatografia flash sobre sílica gel eluindocom um sistema de gradiente de éter de dietila: /'so-hexano (20:80 a 100:0)para produzir o composto título [MH*] 165,07 1H NMR (DMSO): 0,00(s, 9H),7,45 (s, 1 Η), 7,90 (s, 1 Η), 12,90 (br s, 1 Η)

b) 4-Etinil-I H-pirazol:

Uma solução de 4-trimetilsilaniletinil-1 H-pirazol (6,5 g, 0,040 mol)em THF (50 ml) é tratada com uma solução de hidróxido de lítio (0,95 g,0,040 mol) em água (10 ml) e é deixada agitar a temperatura ambiente du-rante 2 dias. A mistura reacional é neutralizada com ácido acético e o sol-vente removidos sob pressão reduzida. Água e diclorometano são adiciona-dos ao resíduo. O precipitado é filtrado e a camada aquosa separada. A ca-mada aquosa é lavada com n-butanol e evaporada sob pressão reduzidapara produzir o composto título. [MH *] 93,04 1H NMR (MeOD): 3,30 (s, 1H),7,70 (br s, 2H).

c) 4-Etil-1 H-pirazol

Uma solução de 4-etinil-IH-pirazol (0,74 g, 0,008 mol) em etanol(40 ml) é tratado com paládio sobre carbono (0,074 g, 10% por peso). A mis-tura reacional é hidrogenada durante 18 horas, em seguida o catalisador éfiltrado e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida para produzir o com-posto título. [MH*] 97,07 1H NMR (MeOD): 1,20 (t, 3H), 2,55 (q, 2H), 7,40 (s,2H).

Intermediário CB

4-(terc-Butil-difenil-silaniloxiimetil)-IH-pirazol

a) (IH-Pirazol-4-il)-metanol

Carboxilato de 4-etilpirazol (10 g, 71,40 mmol) é colocado em umfrasco secado em forno sob uma atmosfera de argônio. THF seco (100 mL)é adicionado seguido pela adição em gotas de hidreto de alumínio de lítio(1M em THF, 100 mL, 100 mmol). Uma vez a adição é conccluída, a misturareacional é agitada a 50°C. A reação é indicada como estando concluídaatravés de NMR depois de 4 horas. A mistura reacional é resfriada em umbanho de gelo e a mistura reacional é extinguida com água (3,8 mL) em se-guida hidróxido de sódio a 15% (3,8 mL) e finalmente água mais uma vez(11,4 mL). O solvente é removido a vácuo e o sólido é colocado em um me-canismo de Soxhlet. THF é refluxado através do sistema durante 24 horas.O solvente é removido a vácuo para produzir o composto título. 1H nmr(MeOD, 400 MHz); 7,60(s, 2H), 4,55(s, 2H).

b) 4-(terc-Butil-difenil-silaniloximetil)-IH-pirazol

(IH-Pirazol-4-il)-metanol (0,55 g, 5,61 mmol) e imidazol (0,953 g,14,00 mmol) são colocados em um frasco secado em forno sob uma atmos-fera de argônio. DMF seco (2,2 mL) é adicionado seguido por cloreto de terc-butildifenilsilila (1,85 g, 6,73 mmol). A mistura reacional é agitada a tempera-tura ambiente. A reação é indicada como estando concluída através de TLCapós 18 horas. A mistura reacional é dividida entre diclorometano (50 mL) eágua (50 mL). A camada orgânica é lavada com água (20 mL) e salmoura(20 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e o solvente é removido a vácuo. Ocomposto título é obtido após a purificação através de cromatografia de co-luna flash (sílica, acetato de etila / isoexano 1:8). 1H nmr (CDCI3 400 MHz);7,70(m, 4H), 7,50(m, 2H), 7,40(m, 6H), 4,75(s, 2H), 1,10(s, 9H).

Intermediário CC

5-etil-2H-tetrazol

a) 5-Vinil-2H-tetrazol:

Este composto é preparado de acrilonitrilo, cloreto de alumínio eazida de sódio pelo procedimento de C. O Arnold, Jr e D. N. Thatcher J. Org.Chem. 1969, 34, 1141. 1H nmr (CDCI3, 400 MHz); 6,95(d ofd, 1H), 6,45(d ded, 1H), 5,95(d de d, 1H).

b) 5-Etil-2H-tetrazol:

5-Vinil-2H-tetrazol (1,20 g, 12,50 mmol) é dissolvido em metanol(75 ml) e o composto é hidrogenado por adição de uma quantidade catalítica depaládio sobre carvão vegetal a 10% colocação da solução sob uma atmosferade H2. A reação é indicada como estando concluída através de TLC após 1hora. O catalisador é filtrado e o solvente é removido a vácuo para produzir ocomposto título. 1H nmr (acetona-de6, 400 MHz); 3,00(q, 2H), 1,35 (t, 3H).

Intermediário CD

2-(l-etil-IH-imidazol-4-il)-etilamina

a) 7,8-Diidro-6H-imidazo[l,5-c]pirimidin -5-ona

Isto está preparado de histamina pelo procedimento de RahulJain e Louis A. Cohen Tetrahedron 1996, 52, 5363. 1H nmr (MeOD, 400MHz); 8,15(s,1H),6,85(s,1H),3,50(t,2H),3,00(t, 2H).

b) 2-Etil-5-oxo-5)6,7,8-tetraidro-irnidazo[l,5-c]pirirnidin-2-io:7,8-Diidro-6H-imidazo[l,5 -c]pirimidin-5-ona (1,00 g, 7,30 mmol) eiodeto de etila (3,42 g, 21,90 mmol) são colocados em um frasco de micro-ondas de 10 a 20 mL. Acetonitrilo (10 mL) é adicionado e a mistura reacionalé aquecida a 120°C empregando uma radiação de microondas. A reação éindicada como estando concluída através de NMR após 1 hora. O materialcristalino é filtrado e lavado com acetonitrilo gelado para produzir o compos-to título. 1H nmr (MeOD, 400 MHz); 7,60(s, 1H), 4,35(q, 2H), 3,65(t, 2H),3,15(t, 2H), 1,60 (t, 3H).

c) 2-(l-Etil-IH-imidazol-4-il)-etilamina

O composto de título é preparado de iodeto de 2-etil-5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[l,5-c]pirimidin-2-io pelo procedimento de Rahul Jaine Louis A. Cohen Tetrahedron 1996, 52, 5363.1H nmr de 1H (MeOD, 400 MHz);7,60(s, 1H), 6,95(s, IH), 4,00(q, 2H), 2,90(t, 2H), 2,70(t, 2H), 1,45(t, 3H).

Intermediário DA

Éster de metila de ácido 6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílicoHidrocloreto de éster de metila de ácido 6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (que é preparado empregando um método descritoem pedido de patente internacional WO 01/94368)(18,2 g, 40,9 mmol) é co-locado em um frasco secado em forno sob uma atmosfera o argônio. CHCI,seco (250 mL) e N,0-bis(trimetilsilila)acetamida (50 mL), são adicionados àmistura reacional. A mistura reacional é refluxada durante 1 hora. A misturareacional é deixada resfriar e o solvente é removido a vácuo. O sólido resul-tante é absorvido em MeOH (200 mL) e filtrado o sólido branco é lavado comMeOH (2 χ 200 mL). O sólido é suspenso em água e sonicado durante 30minutos, filtrado, lavado com água (100 mL), MeOH (2 χ 100 mL) e secadoem forno a vácuo para produzir o composto título. 1H NMR (DMSO, 400MHz), 8,30(m, 1H), 8,50(m, 1H) 7,45-7,20(m, 10H), 4,804,55(m, 2H), 4,20(m,2H), 4,00 (m, 2H), 3,4 (s, 2H).

Intermediário DB

Éster de metila de ácido 6-(2,2-difenil-etilamino)-9-((1R,4S)-4-hidroxi-ciclopent-2-enil)-9H-purina-2-carboxílico

Éster de metila de ácido 6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Intermediário DA) (10,8 g 289 mmol) é colocado em um frascosecado forno sob uma atmosfera de argônio. Tetraidrofurano de desoxige-nado seco (200 mL) e sulfóxido de dimetila seco (5 mL) são adicionados e asuspensão é resfriada em um banho de gelo. Hidreto de sódio a 95% (0,69g, 28,9 mmol) é em seguida adicionado lentamente e a solução é agitada atemperatura ambiente durante 30 minutos. (1S,4R)-cis 4-Acetoxi-2-ciclopenten-1-ol (3,9 g, 27,5 mmol), trifenilfosfina (108 g, 4,13 mmol) e tetra-cis(trifenil-fosfina)paládio(0) (1,27 g, 1,38 mmol) são colocados em um frascosecado a vácuo sob uma atmosfera de argônio. Tetraidrofurano desoxigena-do seco (20 mL) é adicionado e agitado a temperatura ambiente durante 30minutos. Esta solução é adicionada à solução de ânion por meio de seringae é em seguida agitada a 50°C durante 6 horas. A mistura reacional é deixa-15 da resfriar e o solvente é removido a vácuo. O composto título é obtido apósa purificação através de cromatografia de coluna flash (sílica, 0% a 10%MeOH em DCM). 1H NMR (MeOD, 400 MHz); 8,15 (s, 1H), 7,40 - 7,15(m,10H), 6,30(m, 1H), 5,95(m, 1H), 5,60(m, 1H), 5,50(m, IH), 4,85(m, 1H),4,55(m, 1H), 4,30(m 2H), 4,00 (s, 2H), 2,65 (s,3 H).20 Intermediário DC

Éster de metila de ácido 6-(2,2-difenil-etilamino)-9-((1R, 4S)4-etoxicarboniloxi-ciclopent-2-enil)-9H-enil-2-carboxílico

Este composto é preparada por um procedimento análogo a áci-do carbônico (1S,4R)4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enila (Intermediário AA3) por substituição (1S,4R)4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enol com éster de metila de ácido 6-(2,2-difenil-etilamino)-9-((1R,4S)4-hidroxi-ciclopent-2-enil)-9H-purina-2-carboxílico(etapa 2) MS (ES+) m/e 528,3 (MH *).

Intermediário E

Ácido (2-amino-etil)-amida 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílicoÉster de metila de ácido 9-[(1R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (361mg, 0,63 mmol) é dissolvido em etil-1,2-diamina (3,8 g, 63,4 mmol). A mistu-ra reacional é aquecida a 105°C durante 1 Vz hora. A mistura reacional está reduzida a vácuo. O produto cru é purificado através de cromatografia decoluna flash (CI8, MeCN a 0% para MeCN a 100% em H2O + ácido trifluoro-acético a 0,1% como um gradiente). O sal ácido trifluoroacético do compostotítulo divide entre NaOH (aq.) e diclorometano. O orgânicos são secados so-bre MgSCO4, filtrado e o solvente é reduzido a vácuo para produzir a com- posto título. (MH*598,39).

Intermediário EA

Éster de fenila de ácido piridin-4-il-carbâmico

4-Amino piridina (500 mg, 5,3 mmol) e N,N-diisopropiletilamina(685 mg, 5,3 mmol) é dissolvido em diclorometano (5 ml). Cloroformiato de fenila (830 mg, 5,3 mmol) é adicionado à mistura reacional. A mistura rea-cional é agitada a temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura reacio-nal é dividida entre diclorometano e NaHC03(aq) saturado. O aquoso é la-vado com diclorometano (x2). Os orgânicos são combinados, secados (Mg-SO-i), filtrados e reduzidos a vácuo para produzir o composto título. Intermediário EB

(R)-[1,3']Bipirrolidinila

a) (R)-1 '-benzil-[I,3']bipirrolidinila:

Uma solução resfriada com gelo de 2,5-dimetoxitetraidrofurano(19,11 mol de ml,0,147) e ácido sulfúrico a 6 M (37,2 ml) em THF (200 ml) étratada em gotas com (R)-(1)-benzil-3-amino-pirrolidina (10 g, 0,057 mol)ácido sulfúrico a 6 M (37,2 ml) em THF (150 ml) e pelotas de boroidreto desódio (8,62 g, 0,227 mol) são adicionados simultaneamente, assegurando atemperatura restante abaixo de 10°C. A mistura reacional é deixada aquecera temperatura ambiente e água (10 ml) é adicionado para ajudar dissolução das pelotas de boroidreto de sódio. Após a agitação a temperatura ambientedurante 12 dias, a mistura é resfriada com o uso de um banho de gelo e á-gua é adicionada (500 ml). A solução é basificada por adição de pelotas dehidróxido de sódio (pH < 10) e em seguida filtrada a vácuo. O filtrado é extra-ído com éter de dietila e diclorometano, as porções orgânicas combinadas econcentradas a vácuo. O resíduo cru é sonicado em éter de dietila e filtradoa vácuo. O filtrado é novamente reduzido a vácuo e o produto cru resultanteé dissolvido em acetonitrilo (8 ml), o composto título é obtido após a purifica-ção através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18,MeCN em água a 0 a 100% - TFA a 0,1%).

b) (R)-[1,3]Bipirrolidinila:

Uma solução de (R)-1'-benzil-[l,3']bipirrolidinila (0,517 g, 2,24 mmol)em metanol (25 ml) sob uma atmosfera de argônio é tratada com hidróxido depaládio sobre carbono (0,1 g). A mistura reacional é colocada sob uma atmos-fera de hidrogênio, agitada a temperatura ambiente durante a noite e emseguida filtrada através do material do filtro de celita™. O filtrado é concen-trado a vácuo par produzir o composto título como um óleo laranja escuro.Intermediário EC

1.3-Di(R)-pirrolidin-3-il-uréia

a) 1,3-Bis-((R)-1 -benzil-pirrolidin -3-il)-uréia:

Uma solução compreendendo (R)-1-benzil-pirrolidin-3-ilamina(5,0 g, 28,4 mmol) em DCM (10 ml) é tratada com CDI (2,3 g, 14,2 mmol) e amistura reacional é agitada a temperatura ambiente durante 48 horas. O sol-vente é removido a vácuo e o resíduo resultante é dissolvido em acetato deetila. Esta porção é lavada com água seguida por salmoura, secada (Mg-SO4) e concentrada a vácuo para produzir o composto título como um sólidolaranja pálido.

b) 1,3-Di(R)-pirrolidin-3-il-uréia:

A uma solução de l,3-bis-((R)-1-benzil-pirrolidin-3-il)-uréia (5,34g, 14,1 mmol) em etanol (80 ml) sob uma atmosfera inerte de argônio é adi-cionado hidróxido de paládio sobre carbono (1,07 g). A mistura reacional épurgada com argônio e colocada sob uma atmosfera de hidrogênio durantedois dias depois deste tempo, a mistura é filtrada e o catalisador lavado cometanol. As porções orgânicas são combinadas e concentradas a vácuo paraproduzir o composto título como um sólido branco.Intermediário ED3-lsocianato-benzenossulfonamida

A uma solução vigorosamente agitada de 3-aminobenzenossul-fonamida (1 g, 5,8 mmol) em 1,4-dioxano seco (25 ml) é adicionado cloro-formiato de triclorometila (1,72 g, 8,7 mmol) e a mistura reacional é aquecidaao refluxo durante 3 horas. O solvente é removido a vácuo para produzir ocomposto título que éempregado sem purificação adicional.Intermediário EE

4-lsocianatobenzenossulfonamida

Este composto é preparado de 4-aminobenzenossulfonamidaempregando um procedimento análogo ao do 3-isocianato-benzenossulfona-mida (Intermediário ED) por substituição de 3-aminobenzeno-sulfonamidacom 4-aminobenzenossulfonamida.Intermediário FB

(1 R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-ill-5-(4-hidroximetil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol

a) Éster de ferc-butila de ácido ((R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico: Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2-cloro-6-(difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário BA7) empregando um procedi-mento análogo ao do Trifluoro-acetato de (1R,2S,3R,5S}-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 46) por substituição de Éster de terc-butila deácido trans-1,4-diaminocicloexano com (R)-pirrolidin-3-il-carbâmico.

b) (1R,2S,3R,5S)-3-[2-{(R)-3-Amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-l,2-diol:

Éster de terc-butila de ácido {(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico (primeira etapa a) é dissolvido em metanol (2 ml).(4 M) HCl em 1,4-dioxano (15 ml) é adicionado e a mistura reacional é agita-da a temperatura ambiente durante noite. O composto é purificado atravésde cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, MeCN em águaa 0 a 100% - HCl a 0,1%). O composto é dividido entre DCM e NaHCO3(aq)saturado. O orgânicos são secados (MgSO4), filtrados e reduzidos a vácuopara produzir o composto título. MS (ES+) m/e 596,38 (MH*).

Intermediário FC

(IR,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[l,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol

a) Éster de terc-butila de ácido ((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1 RJ2S,3R,4S)-4-(4-etil-[l>2>3]triazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbâmico:

Este composto é preparado de 3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etila-mino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[l,2,3]triazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (IntermediárioBA9) empregando um procedimento análogo ao do trifluoroacetato de(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2^iperidin-1-il-etilamino)^urin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 46) porsubstituição de Éster de terc-butila de ácido trans-1,4-diaminocicloexanocom (R)-pirrolidin-3-il-carbâmico.

b) (1 R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[l,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol:

Este composto é preparado de Éster de terc-butila de ácido ((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4SH-(4-etil-[l,2,3]triazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-carbâmico (etapa a) empregando umprocedimento análogo ao do (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrohdin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol.(Intermediário FB, segundo etapa b). MS (ES+) mie 595,40 (MH*).

Preparação de compostos finais

Compostos de fórmula I

<formula>formula see original document page 63</formula>são mostrados na tabela seguinte. Métodos para a preparação de tais com-postos são descritos aqui a seguir. A tabela também apresenta dados deespectrometria de massa, MH* (ESMS). Os Exemplos são preparados comosais de trifluoroacetato, exceto para os Exemplos 39 e 55 que são em formalivre.

TABELA 4

<table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table>Exemplo 1

Trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[-2(4-amino-cicloexilainino)-6-(2.2-dife-nil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário BA1) (0,25 g, 0,47 mmol)e trans-1,4-diaminocicloexano (0,27 g, 2,36 mmol) são colocados em umfrasco com DMSO seco (2 mL). A mistura reacional é agitada a 120 °C. Areação é mostrada para ser concluída através de LCMS depois de 48 horas.A mistura reacional é deixada resfriar e o composto título é obtido depois dapurificação através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™C18, 0 - 100% de acetonitrilo em água -TFA a 0,1%). MS (ES+) m/e 608(MH+).

Exemplos 2-12

Estes compostos em outras palavras,(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-((S)-1 -hidroximetil-2-fenil-etilami-no)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 2);(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1 -il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 3);(1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-5-(4-metil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 4);(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-fenetilamino-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 5);(1R,2S,3R,5S)-3-{2-(4-amino-cicloexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 6);trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 7);trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-(1-isopro-pil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 8);trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-((S)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 9);(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-amino-cicloexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-[1,2,3]triazol-1-il-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 10);(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-amino-cicloexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 11);(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-amino-cicloexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-g-il]-5-pirazol-1 -il-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 12);

trifluoroacetato de (1 R,2S,3R)5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo13);

trifluoroacetato de (1 R,2S,3R,5S)-3-{6-(212-Difenil-etilamino)-2-[2-(IH-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo14);

trifluoroacetato de (1 R,2S,3R,5S)-3-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-(1 H-indol-3-il)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exem-plo 15);

(1 R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 16);(1 R,2S,3R,5S)-3-[2-(2-Cicloex-1-enil-etilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 17);trifluoroacetato de (1 R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo18);

são preparados dos intermediários mostrados na Tabela 2 em-pregando um procedimento análogo ao trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-amino-cicloexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pira-zol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 1) substituindo o trans-1,4-diamino-cicloexano com a amina apropriada.

Exemplos 19

trifluoroacetato de (1 R,2S,3R,5S)-3-(6-amino-2-fenetilamio-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol

(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino)-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-l,2-diol (Intermediário BB1)(0,04 g, 69,5 pmol) e fenetilamina (0,042 g, 350 pmol) são colocados em umfrasco de microonda de 0,5 - 2,5 mL. Diclorobenzeno (0,5 mL) é adicionadoe a mistura reacional é aquecida a 240°C empregando radiação de microon-da. A reação é mostrada para ser concluída através de LCMS depois de 1hora. O solvente é removido a vácuo e o composto título é obtido depois dapurificação através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™C18, 0 - 100% de acetonitrilo em água - TFA a 0,1%). 1H nmr (MeOD, 400MHz); 8,20(s, 1H), 7,50(s, 1H), 7,30 - 7,15 (m, 6H), 4,85(m, 1H), 4,70(m,1H), 4,65(m, 1H), 4,35(m, 1H), 3,75(m, 2H), 2,95(t, 2H), 2,80(m, 1H), 2,70(m,1H), 2,05 (s, 3H), MS (ES+) m/e 435 (MH+).

Exemplos 20 - 28

Estes compostos em outras palavras, éster de etila de ácido 3-(6-amino-9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-9H-purin-2-ilamino}-benzóico (Exemplo 20);

(1 R7S,3R,5S)-3-[6-amino-2-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 21);

(1R,2S,3R,5S)-3-[6-amino-2-((1R,2R)-2-benziloxi-ciclopentilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 22);(1R,2S,3R,5S)-3-[6-amino-2-((1S,2S)-2-benziloxi-ciclopentilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 23);(1R,2S,3R,5S)-3-[6-amino-2-((1R,2S)-2-benziloxi-ciclopentilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 24);(1R,2S,3R,5S)-3-[6-amino-2-((1R,2S)-2-hidroxi-indan-1 -ilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 25);(1R,2S,3R,5S)-3-{6-Amino-2-fenetilamino-purin-9-il)-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 26);

(1R,2S,3R,5S)-3-{6-amino-2-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol DB (Exemplo 27);(1 R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((S)-1 -hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin -9-il]-5-pirazol-1-il-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 28);são preparados dos intermediários mostrado na Tabela 2 empregando umprocedimento análogo ao trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-(6-amino-2-fenetilamino-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1 -il)-ciclo-pentano-1,2-diol (Exemplo13) substituindo a fenetilamina com a amina apropriada.

Exemplo 29trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-amino-2-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclopen-tilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

(1R,2S,3R,5S)-3-[6-amino-2-((1R,2R)-2-benziloxi-ciclopentilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 22) (0,060g, 0,10 mmol) é dissolvido em metanol (2 ml) e o composto é desprotegidopor adição de uma quantidade catalítica de hidróxido de paládio a 20% emcarvão vegetal e colocando a solução sob uma atmosfera de H2. A reação émostrado para ser concluída através de LCMS depois de 18 horas. O catali-sador é filtrado e o solvente é removido a vácuo para produzir o compostotítulo. MS (ES+) m/e 415 (MH+).

Exemplo 30(1R,2S,3R,5S)-3-[6-amino-2-({1S,2S)-2-hidroxi-ciclopentilamino)purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

O composto título é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-amino-2-((1S,2S)-2-benziloxi-ciclopentilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 23) empregando um procedimento análogoàquele dentre trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-amino-2-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclopentilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 29). MS (ES+) m/e 415 (MH+).

Exemplo 31trifluoroacetato de Ν-{2-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentin-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino1-etil)-acetamida

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(2-amino-etilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il}-ciclopentano-1,2-diol (0,020 g, 36 μmol) édissolvido em THF seco (1 mL). Diisopropiletilamina (0,023 g, 180 μmol) éadicionado seguido por cloreto de acetila (0,002 g, 36 μmol). A mistura rea-cional é agitada a temperatura ambiente. A reação é mostrada para ser con-cluída através de LCMS depois de 1 hora. O solvente é removido a vácuo eo composto título é obtido depois da purificação através de cromatografia decoluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0 - 100% de acetonitrilo em água -TFA a 0,1%). MS (ES+) m/e 596 (MH +).

Exemplo 32

Ν-{2-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino1-etil)-metanossulfonamida

O composto título é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-(2-amino-etilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol e cloreto de mesila empregando um procedimento aná-logo àquele do Exemplo 31. MS (ES+) m/e 632 (MH+).

Examplo 33

trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol

(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário BB1)(0,020 g, 35 μmol) é dissolvido em TFA (200 μL). A mistura reacional é agi-tada a temperatura ambiente. A reação é mostrada para ser concluída porLCMS depois de 2 horas. O solvente é removido a vácuo e o composto títuloé obtido depois da purificação através de cromatografia de coluna de fasereversa (Isolute™ C18, 0 - 100% de acetonitrilo em água - TFA a 0,1%). 1Hnmr (MeOD, 400 MHz); 8,50 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 435 (m, 1H),4,70 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 430 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 265 (m, 1H), 2,15 (s,3H), MS (ES+) m/e 350 (MH+).

Exemplos 34 e 35

Estes compostos em outras palavras,1-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-1H-piridin-2-ona (Exemplo 34); e

(1R,2S,3R,5S)-3-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-5-(3-fenil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 35),

são preparados do Intermediários BBI, BB3 - BB5 (Tabela 2)empregando um procedimento análogo à trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2 -diol(Exemplo 33).Exemplo 36

trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-(6-amino-2-hex-1-inilpurin-9-il)-5-(4-inetil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol

a)(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol

(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário BB1)(0,1 g, 0,17 mmol), 1-hexina (0,42 g, 1,70 mmol), iodeto de cobre (I) (0,008g, 43 μmol), diclorobis(trifenilfosfina)paládio(ll) (0,031 g, 43 μmol), trifenilfos-fina (0,023 g, 86 pmol), dietilamina (1 mL) e DMF (0,5 mL) são colocados emum frasco de microonda de 0,5 - 2,5 mL. A mistura reacional é aquecida a120 °C empregando radiação de microonda. A reação é mostrada para serconcluída através de LCMS depois de 1 hora. A mistura reacional é divididaentre diclorometano (20 mL) e HCI a 2M (20 mL). A camada orgânica é Iava-da com NaHCO3 saturado (20 mL), água (20 ml) e salmoura (20 ml), secadasobre MgSO4, filtrada e o solvente é removido a vácuo. O composto título éobtido depois da purificação através de cromatografia de coluna flash (sílica,diclorometano / metanol 25:1). MS (ES+) m/e 622(MH+).

b) trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-hex-1-inil-purin -9-il)-5-(4-metil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol:

O composto título é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino)-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (etapa 1) empregando um procedimento análogo àque-le do Exemplo 44. 1H nmr (MeOD, 400 MHz); 8,60 (s, 1H), 7,70 (S, 1H), 7,40(s, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 425 (m, 1H), 2,95(m, 1H), 2,60 (m,1H),2,45 (t, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,00 (t, 3H), MS (ES+)m/e 396 (MH +).

Exemplos 37 - 40

Estes compostos em outras palavras,(1R,2S,3R,5S)-3-(6-amino-2-hex-1 -inil-purin-9-il)-5-(4-etil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 37);(1R,2S,3R,5S)-3-(6-amino-2-hex-1 -inil-purin-9-il)-5-pirazol-1 -il-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 38);

(1 R,2S,3R,5S)-3-(6-amino-2-hex-1 -inil-purin-9-il)-5-(3-fenil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 39);

(1 R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-hex-1 -inil-purin-9-il)-5-(4-hidroximetil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 40);

são preparados dos Intermediários BBI, BB2, BB4-BB7 (Tabela 2) empre-gando um procedimento análogo ao trifluoroacetato de ((1 R,2S,3R,5S)-3-(6-amino-2-hex-1 -inil-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (E-xemplo 36).

Exemplo 41

(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-hex-1-inil-purin-9-in-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Inter-mediário BA6) empregando um procedimento análogo àquele(1 R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino)-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 36, Etapa 1).

Exemplo 42

trifluoroacetato de 1-(4-Γ9-Γ(1 R.2S.3R.4S)-2)3-Diidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil1-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino1-cicloexil)-3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2'lbipiridinil-4-il)-uréia

Trifluoroacetato de (1 R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-amino-cicloexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol(Exemplo 1) (0,020 g, 0,028 mmol) é dissolvido em DCM (2 ml). Tolueno (2ml) e 1PrOH (1 ml) são adicionados seguido por N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1H- imidazol-1-carboxamida (que é preparado empregando o mé-todo descrito em pedido de patente internacional WO 01/94368) (0,03 mmolde uma solução a 0,1 M em DCM). O diclorometano é removido a vácuo e amistura reacional é agitada a temperatura ambiente. A reação é mostradapara ser concluída através de LCMS depois de 48 horas. O solvente é remo-vido a vácuo. O composto título é obtido através de cromatografia de colunaflash (Isolute™ C18, 0 - 100% de acetonitrilo em água - TFA a 0,1%). MS(ES+) m/e 811,5 (ΜΗ +).Exemplo 43

trifluoroacetato de 1-(2-í9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentin-6-(2,2-difenil-etilamino)9H-purin-2-ilaminol-etil)-3-(3,4,5,6-tetrao-dro-2H-í1,2'lbipiridinil-4-il)-uréia

Este composto é preparado de trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-(2-amino-etilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino}purin-9-il]-5-(4-rnetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol empregando procedimentos análogo aoExemplo 43. MS (ES+) m/e 757,4 (MH+).

Exemplo 44

1 -{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentil1-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ill-pirrolidin-3-il)-3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-uréia

Este composto é preparado de trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)^urin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 7) empregando procedi-mentos análogo ao Exemplo 42.

Exemplo 45

1 -((R)-1 -(6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-r(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentill-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-uréia

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 49 descrito em seguida) empregando proce-dimentos análogos ao Exemplo 42.

Exemplo 46

trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)purin-9-il1-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2)2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário BA7) (0,020 g,37 μmol), 1-(2-amino-etil)piperidina (0,047 g, 370 μmol) e iodeto de sódio(0,0055 g, 37 μmol) são colocados em um frasco de microonda de 0,5 - 2,5mL. Acetonitrilo (0,25 mL) e NMP (0,25 mL) são adicionados e a mistura re-acional é aquecida a 200 0C durante 1 hora empregando radiação de micro-onda. O composto título é obtido depois da purificação através de cromato-grafia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0 -100% de acetonitrilo emágua -TFA a 0,1%). MS (ES+) m/e 638 (MH).

Exemplos 47 a 61

Estes compostos em outras palavras,(1 R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-(1 -etil-1 H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-5-(4-hidroximetil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo47);

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 48);

(1 S,2R,3S,5R)-3-(4-etil-pirazol-1 -il)-5-[6-((S)-1 -hidroximetil-2-fenil-etilamino)-2-fenetilamino-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol(Exarnple 49);

(1 R,2S,3R,5S)-3-[2-[2-(1 -etil-1 H-imidazol-4-il)-etilamino]-6-((S)-1 -hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 50);

(1 S,2R,3S,5R)-3-(4-etil-pirazol-1 -il)-5-[6-((S)-1 -hidroximetil-2-fenil-etilamino)-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 51);

(1 R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-amino-cicloexilamino)-6-((S)-1 -hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 52);

(1 R,2S,3R,5S)-3-[2,6-bis-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 53);

(1 R,2S,3R,5S)-3-{2-[2-(1 -etil-1 H-imidazol-4-il)-etilamino]-6-fenetilamino-purin-9-il}-5-(4-etil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 54);

(1S,2R,3S,5R)-3-(4-etil-pirazol-1-il)-5-[6-fenetilamino-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 55);

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-amino-cicloexilamino)-6-fenetilamino-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 56);

(1 S,2R,3S,5R)-3-(4-etil-pirazol-1-il)-5-[2-((S)-1 -hidroximetil-2-fenil-etilamino)-6-fenetilamino-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 57);

(1 R,2S,3R,5S)-3-[2-[2-(1 -etil-1 H-imidazol-4-il)-etilamino]-6-(1 -etil-propilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo58);

(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(1-etil-propilamino)-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 59);

5 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-amino-cicloexilamino)-6-(l-etil-propilarnino)-purin-9-il]-5-(4- etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 60);

(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(1-til-propilamirio)-2-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-1l)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 61); são pre-parados dos intermediários mostrados na Tabela 2 empregando um proce-dimento análogo ao trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2)2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazoil)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 46) substituindo o 1-(2-aminoetil)piperidinacom a amina apropriada.

Exemplo 62

éster de metila de ácido 9-[(1-R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil1-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

a) éster de metila de ácido 6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,4S)4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopent-2-enil]-9H-purina-2-carboxílico:

éster de metila de ácido 6-(2,2-difenil-etilamino)-9-((1R,4S)4-etoxicarboniloxi-ciclopent-2-enil)-9H-purina-2-carboxílico (4,91 g, 9,3 mmol),(1H-Pirazol-4-il)-metanol (1,0 g, 10,2 mmol) e Ph3P (0,73 g, 2,8 mmol) sãodissolvidos até em tetraidrofurano desoxigenado seco sob argônio. Pd2(dba)3 (0,85 g, 0,93 mmol) é adicionado à mistura reacional. A mistura rea-cional é aquecida a 45° C durante 1 hora. O solvente é removido a vácuo. Omaterial título é obtido através de cromatografia de coluna flash (sílica, elu-ente MeOH a 0% a MeOH a 3% em DCM) (MH + 536,42).

b) éster de metila de ácido 9-[(1R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-hidroxi-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico:éster de metila de ácido 6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1 R,4S)-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopent-2-enil]-9H-purina-2-carboxílico (500 mg, 0,93 mmol) e4-metil-morfolina-4-óxido (218 mg, 1,86 mmol) são dissolvidos em tetraidro-furano (10 ml). OSO4 (4% em H2O) (1,5 ml) é adicionado e a mistura reacio-nal é agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional édividida entre H2O e EtOAc. As camadas aquosas são em seguida extraídascom EtOAc. Os orgânicos são combinados, secados sobre MgSO4, filtradose o solvente reduzido a vácuo. O material título é obtido através de cromato-grafia de coluna flash (sílica, eluente MeOH a 3% a 7% em diclorometano)(MH + 570,36).

Exemplos 63 e 64

Estes compostos em outras palavras,(3-amino-propil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-hidroxi-metil-pirazol-1 -il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

(Exemplo 63); e

Amida de (R)-pirrolidin-3-ila de ácido 9-[(1R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-hidroxi-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-{2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico(Exemplo 64); são preparados de éster de metila de ácido 9-[(1R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1 -il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Exemplo 62) empregando um procedimento análogo à(2-amino-etil)-amida de ácido 9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico.

Exemplo 65

(2-r3-(3.4.5,6-tetraidro-2H-í1,2'1bipiridinil-4-il)-ureido1-etil)-amida de ácido 9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1 -il)-ciclopentil1-6-(2.2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

Este composto é preparada de (2-amino-etil)- amida de ácido 9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico empregando um procedimento aná-logo ao Exemplo 42.

Exemplo 66

[2-(3-fenetil-ureido)-etil1-amida de ácido 9-r(1R.2S,3R.4S)-2,3-Diidroxi4-(4-hi-droximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil1-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carbo-xílico

O composto título é preparado de (2-amino-etil)-amida de ácido9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-hidroximetil - pirazol-1- il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico empregando um procedimentoanálogo ao Exemplo 42 substituindo N-[l-(2-piridinil)4-piperidinil]-IH-imidazol-1-carboxamida com fenetil-amida de ácido imidazol-1-carboxílico.

Compostos adicionais da fórmula I

<formula>formula see original document page 80</formula>

são mostrados na Tabela 5 abaixo. Métodos por preparar tais compostossão descritos aqui em seguida. A tabela também mostra dados de espec-trometria de massa, MH + (ESMS). Os Exemplos são preparados como saisde trifluoroacetato ou na forma livre como indicado.

Tabela 5

<table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><formula>formula see original document page 93</formula>

Exemplo 67

N-((R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)9H-purin-2-il]pirrolidin-3-il}-metanossulfonamida

trifIuoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-{2,2-difenil-etilamino)-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)^urin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 7) (30 mg, 0,04 mmol) é dissolvido em diclorometano (1 ml).Trietilamina (0,012 ml, 0,088 mmol) e cloreto de sulfonila de metano (0,003ml, 0,04 mmol) são adicionados e a mistura reacional é deixada repousar atemperatura ambiente durante a noite. O solvente é removido a vácuo. Ocomposto título é obtido depois da purificação através de cromatografia decoluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0 - 100% de MeCN em água -TFA a0,1%). MS (ES+) m/e 660 (MH +).Exemplo 68

N-((R)-1-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentill-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-metanossulfonam^

O composto título é preparado empregando um procedimentoanálogo àquel de N-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3S-diidroxi4-(5metil-tetrazol-2-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-metanos-sulfonamida (Exemplo 67) substituindo trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetra-zol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 7) com (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2 -il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 48). MS (ES+) m/e 674 (MH).

Exemplo 69 - 71

Estes compostos em outras palavras,1 -((R)-1 -(6-(1 -Etil-propilamino)-9-[(1 R,2S,3R,4S)4-(4-etil-pirazol-1 -il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-uréia (Exemplo 69) MS (ES+) m/e 344 (MH +/2);1 -{(R)-1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)4-(4-etil-pirazol-1 -il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-6-((S)-1 -hidroximetil-2-fenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-uréia (Exemplo 70) MS (ES+) m/e 376 (MH+/2); e

1 -((R)-1 -{9-[(1 R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1 -il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-6-fenetilamino-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(3,4,5,6-tetraidro -2H-[1,2'] bipiri-dinil-4-il)-uréia (Exemplo 71) MS (ES+)m/e 361 (MH +12),

são preparados empregando procedimentos análogos ao trifluo-roacetato de 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-cicloexil}-3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-uréia (Exemplo 42) substituindo trifluoroace-tato de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-amino-cicloexilamino)6-(2,2,)-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 1) com ocomposto apropriado, as preparações dos quais são descritas aqui. (Exem-plos 59, 51 e 55).Exemplo 72 - 74

Estes compostos em outras palavras,1 -(6'-Cloro-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-3-{(R)-1 -[9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-6-((S)-1 -hidroximetil-2-fenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-uréia (Exemplo 72)MS (ES+) m/e 393 (MH +/2);

1 -(6'-Cloro-3,4,5,6-tetraidro -2H-[1,2'] bipiridinil-4-il)-3-((R)-1 -{9-[(1 R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-6-fenetilamino-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3 -il)-uréia (Exemplo 73) MS (ES+) m/e 378 (MH +/2); e

1 -(6'-Cloro-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-3-((R)-1 -{6-(1 -etil-propilamino)-9-[(1 R,2S,3R,4S)4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-uréia (Exemplo 74) MS (ES+) m/e 361 (MH +12),

são preparados empregando procedimentos análogos ao trifluo-roacetato de 1-{4-[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-cicloexil}-3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-uréia (Exemplo 42) substituindo trifluoroace-tato de (1 R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-amino-cicloexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 1) com ocomposto apropriado, as preparações dos quais são descritas aqui (Exem-pios 51, 55 e 59), e substituindo N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1 H-imidazol-1-carboxamida com (6'-cloro-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amida deácido de imidazol-1-carboxílico.

Exemplo 75

1 -(2-Diisopropilamino-etil)-3-((R)-1-(9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-diidroxi-ciclopentin-6-fenetilamino-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-uréia

Esta composto é preparado de (1S,2R,3S,5R)-3-(4-etil-pirazol-1-il)-5-[6-fenetilamino-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 55) empregando um procedimento análogo àquele de trifluo-roacetato de 1-{4-[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-{2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-cicloexil}-3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-uréia (Exemplo 42) substituindo N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1 H-imidazol-1 -carboxamida com (2-diisopropilamino-etil)-amida de ácido imidazol-1-carboxílico. MS (ES+) m/e 688 (MH +).

Exemplo 76

trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2 di-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino) - purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário BA7) empregando um procedimento análogo àquele detrifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (E- xemplo 46) substituindo 1-(2-aminoetil)piperidina com pirrolidina de (3R)-(+)-3-amino. MS (ES+) m/e 596 (MH).

Exemplo 77

trifluoroacetato de 1 -{(R)-1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3- (3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-uréia

Este composto é preparado de trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 76) empregando umprocedimento análogo àquele de trifluoroacetato 1-(4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3- diidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-cicloexil}-3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2,]bipiridinil-4-il)-uréia (Exemplo42). MS (ES+) m/e 400 (MH +12)

Exemplo 78

trifluoroacetato de (1 R,2S,3R,5S)-3-[2-(1 -Benzil-piperidin-4-ilamino)-6-(2,2- difenil-etilainino)-purin-9-ill-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diolEste composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol(Intermediário BA7) empregando um procedimento análogo àquele de trifluo-roacetato de (1 R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etila- mino)-purin-9-il]-5-(4-hidroxirnetil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo46) substituindo 1-(2-aminoetil)piperidina com 1-benzil-4-aminopiperidina.MS (ES+) m/e 700 (MH +).Exemplo 79

trifluoroacetato de éster de etila de ácido 4-(3-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il)-ureido)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2]bipiridinil-5'-carbo-xílico

a) éster de etila de ácido 4-Carbamoil-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico:

Etil-6-cloronicotinato (1,86 g, 10 mmol) e piperidina-4-carboxa-mida (1,54 g, 12 mmol) são dissolvidos em DMSO (7 ml). N,N-Diisopro-piletilamina (2,1 ml, 12 mmol) é adicionado e a mistura reacional é aquecidaa 95 °C durante 3 horas. Metanol (8 ml) é adicionado como a mistura reacio-nal fria para produzir um precipitado. O sólido é coletado, lavado com águaseguido por éter de dietila, e secado a vácuo a 45 °C para produzir o com-posto título como um sólido branco. MS (ES+) m/e 278 (MH +)

b) este de etila de ácido 4-amino-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2'] bipiri-dinil-5'-carboxnico:

Uma solução compreendendo este de etila de ácido 4-carbamoil-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2]bipiridinil-5-carboxílico (Etpa a) (2,04 g, 7,36 mmol)e bis(trifluoroacetoxi)iodobenzeno (3,80 g, 8,83 mmol) em acetonitrilo (13 ml)é tratada com água (5 ml) e aquecida a 65 °C durante 30 horas. O solvente éparcialmente removido a vácuo e a solução resultante é acidifiçada a pH1empregando HCI a 12 Μ. A solução é extraída com acetato de etila e estaporção orgânica é descartada. A porção aquosa é basificada para pH 8 - 9empregando solução de carbonato de potássio a 2M e em seguida extraídacom acetato de etila e diclorometano. As porções orgânicas são lavadascom salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas a vácuo. O resíduo resul-tante é triturado com éter de dietila seguido por éter de dietila/ acetato deetila (1:1, 5 x 0,7 ml) e secado a vácuo para produzir o composto título comoum sólido quase branco. MS (ES+) m/e 250 (MH+)

c) trifluoroacetato de este de etila de ácido 4-(3-[(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1 -il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureido)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico:

Este composto é preparado de trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 76) empregandoum procedimento análogo àquele de trifluoroacetato de 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2)2-difenil-etilamino)-9H-puri-2-ilamino]-cicloexil}-3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-il-uréia(Exemplo 42) substituindo este de etila de ácido N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1 H-imidazol-1-carboxamida com 4-[(imidazol-1-carbonil)-amino]-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico. MS (ES+) m/e 436 (MH+12).

Exemplo 80

trifluoroacetato de (2-r3-((R)-1-piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-ureido1-etil)-amida deácido 9-IY1 R,2S,3R,4S)-2.3-Diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1 -il)-ciclopentil1-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

a) trifluoroacetato de (2-amino-etil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Diidroxi4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil^mino)-9H-purina-2-carboxílico:

éster de metila de ácido 9-[(1R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1 -il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (E-xemplo 62) (361 mg, 0,63 mmol) é dissolvido em etil-1,2-diamina (3,8 g, 63,4mmol) e a mistura reacional é agitada a 105 eC durante 1,5 horas. O solven-te é removido a vácuo. O composto título é obtido depois da purificação a-través de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0 - 100%MeCN em água-TFA a 0,1%).

b) trifluoroacetato de (2-[3-((R)-1-piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-ureido]-etil}-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico:

Este composto é preparado de trifluoroacetato de (2-amino-etil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-hidroximetil - pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (primeira etapa a)empregando um procedimento análogo àquele de trifluoroacetato de 1-{4-{9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2ilamino]-cicloexil}-3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,21]bipiri-dinil-4-il)-uréia (Exemplo 42) substituindo N-[1-(2-piridinil)-4-peridinil]-1H-imidazol-1-carboxamida com ((R)-1-piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-amida de ácidoimidazol-1-carboxílico. M S (ES+) m/e 786 (MH +)

Exemplo 81trifluoroacetato de (2-[3-((S)-1-piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-ureido)-etil)-amida deácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1 -il)-ciclopentil1-6-(2.2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

Este composto é preparado de trifluoroacetato de (2-amino-etil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Exemplo 80,primeira etapa a) empregando um procedimento análogo àquele de trifluoro-acetato de 1-(4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclo-pentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-cicloexil}-3-(3,4,5,6-tetrai-dro-2H-[1,2']bipindinil-4-il)-uréia (Exemplo 42) substituindo N-[1-(2-piridinil)-4-peridinil]-1 H-imidazol-1 -carboxamida com ((S)-1 -piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-amida de ácido imidazol-1-carboxílico. MS (ES+) m/e 394 (MH +12).

Exemplo 82trifluoroacetato de (3-[3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureido1-pro-pill-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

Este composto é preparado de trifluoroacetato de (3-amino-propil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-hidroxirnetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Exemplo 63)empregando um procedimento análogo àquele de trifluoroacetato de 1 -{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilaminol]-cicloexil}-3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridiniol-4-il)-uréia (Exemplo 42). MS (ES+) m/e 815 (MH +)Exemplo 83

trifluoroacetato de (4-[3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureido1-cicloexill-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil1-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

a) trifluoroacetato de (4-amino-cicloexil)-amida de ácido 9-[(1R,2S)3R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

éster de metila de ácido 9-[(1 R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1MI)ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Exemplo62) (85 mg, 0,15 mmol) é dissolvido em 0,25 ml de tolueno. Trans-1,4-diaminocicloexano (340 mg, 2,98 mmol) é adicionado e a mistura reacional éagitada a 95 -C durante 2 horas. O composto título é obtido depois da purifi-cação através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0 -100% de MeCN em água - TFA a 0,1%).

b) trifluoroacetato de {4-[3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureido]-cicloexil}-amida de ácido 9-[(1 R,2S)3R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-hidro-ximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico:

Este composto é preparado de trifluoroacetato de (4-amino-cicloexil)-amida de ácido 9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-hidroximetil-pira-zol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (primeiraetapa a) empregando um procedimento análogo àquele dentre trifluoroaceta-to de 1-{4-[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-ilamino]-cicloexil}-3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']pipiridinil-4-il)-uréia (Exemplo 42). MS (ES+) m/e 428 (MH +/2)

Exemplo 84

trifluoroacetato de (2-metil-2-[3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urei-do1-propil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil1-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

a) (2-amino-2-metil-propil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-pu rina-2-ca rboxíl ico:Este composto é preparado de éster de metila de ácido 9-[(1R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-lHl)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etnno) -9H-purina-2-carboxílico (Exemplo 62) empregando um procedimentoanálogo àquele de (4-amino-cicloexil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-444-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Exemplo 83, primeira etapa a) substituindo trans-1,4-diaminocicloexano com 1,2-diamino-2-metilpropano.

b) trifluoroacetato de (2-metil-2-[3-(3,4,5)6-tetraidro-2H-[1,2'] bipi-ridinil-4-il)-ureido]-propil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1 -il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-car-boxílico:

Este composto é preparado de (2-amino-2-metil-propil)-amida deácido 9-[(1 R,2S,3R,4S)-2)3-diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1 -il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (primeira etapa a) empre-gando um procedimento análogo àquele de trifluoroacetato 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-cicloexil}-3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-iO(Exemplo 42). MS (ES+) m/e 829 (MH+)

Exemplo 85

trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(piperidin-4-ilamino)-purin-9-ill-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-dioltrifluoroacetato de (1 R,2S,3R,5S)-3-[2-(1-benzil-piperidin-4-ilami-no)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopen-tano-1,2-diol (Exemplo 78) (50 mg, 0,063 mmol) é dissolvido em etanol (2ml). Hidróxido de Paládio (20% sobre carbono) (45 mg, 0,57 mmol) e formatode amônio (20 mg, 0,057 mmol) é adicionado e a mistura reacional é reflu-xada durante 1,5 horas. A mistura reacional é deixada resfriar, o catalisadoré filtrado e o solvente é removido a vácuo. O composto título é obtido depoisda purificação através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™C18, 0 -100% de MeCN em água -TFA a 0,1%). MS (ES+) m/e 610 (MH).Exemplo 86

trifluoroacetato de ácido 4-(3-((R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il)-ureido)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico

trifluoroacetato de este de etila de ácido 4-(3-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi4-(4-hidroximetil-pirazol-lHl)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etila-mino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureido)-3,4)5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico (Exemplo 79) (23 mg, 0,023 mmol) é dissolvido em metanol (2ml). Hidróxido de lítio aquoso (6 mg, 0,23 mmol) é adicionado e a misturareacional é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente éremovido a vácuo. O composto título é obtido depois da purificação atravésde cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0 - 100% MeCNem água - TFA a 0,1%). MS (ES+) m/e 422 (MH +12).

Exemplo 87

trifluoroacetato de [3-(3-etil-ureido)-propil]-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil1-6-(2,2-difenil-etilami9H-purina-2-carboxílico

trifluoroacetato de (3-amino-propil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilami-no)-9H-purina-2-carboxílico (Exemplo 63) (10 mg, 0,027 mmol) é dissolvidoem DMF seco (0,25 ml). Isocianato de etila (0,92 mg, 0,013 mmol) é dissol-vido em DMF seco (0,25 ml). As duas soluções foram combinadas e trietila-mina (> 1 eq) é adicionado. A mistura reacional é deixada repousar a tempe-ratura ambiente durante a noite. O solvente é removido a vácuo. Purificaçãoé realizada empregando LC-MS preparativa de massa direta eluindo comacetonitrilo: água: ácido trifluoroacético para produzir o composto título.

Examplo 88

trifluoroacetato de [3-(2-dimetilamino-acetilamino)-propin-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Diidroxi4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

Este composto é preparado de trifluoroacetato de (3-amino-pro-pil)-amida de ácido 9-[{1 R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Exemplo 63)empregando um procedimento análogo àquele de trifluoroacetato de [3-(3-etil-ureido)-propil]-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-hidroxi-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico(Exemplo 87) substituindo isocianato de etila com hidrocloreto de cloreto dedimetil-amino-acetila.

Exemplo 89trifluoroacetato [4-(3-etil-ureido)-cicloexill-amida de ácido 9-[(1R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentin-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

Este composto é preparado de trifluoroacetato de (4-amino-cicloexil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (E-xemplo 83, primeira etapa a) empregando um procedimento análogo àquelede 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico trifluoroacetato de [3-(3-etil-ureido)-propil]-amida de ácido (Exemplo 87).

Exemplo 90trifluoroacetato de [4-(3,3-dimetil-ureido)-cicloexin-amida de ácido 9-[(1R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil1-6-(2,2-difenil-etilami-no)-9H-purina-2-carboxílico

Este composto é preparado de trifluoroacetato de (4-amino-ciclo-exil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-hidroximetil - pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Exemplo 83,primeira etapa a) empregando um procedimento análogo àquele de trifluoro-acetato de [3-(3-etil-ureido)-propil]-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R, 4S)-2,3-diidroxi4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Exemplo 87) substituindo isocianato de etila com clore-to dimetilcarbâmico.Exemplo 91

trifluoroacetato de (4-(2-dimetilamino-acetilamino)-cicloexil]-amida de ácido9-[(1R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1 -il)-ciclopentin-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

Este composto é preparado de trifluoroacetato de (4-amino-cicloexil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-hidroximetil-pira-zol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Exemplo83, primeira etapa a) empregando um procedimento análogo àquele de tri-fluoroacetato de [3-(3-etil-ureido)-propil]-amida de ácido de 9-[(1R,2S,3Rl4S)-2,3-diidroxi4-(4-hidroximetil-pirazol-1 -il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etila-mino)-9H-purina-2-carboxílico (Exemplo 87) substituindo isocianato de etilacom hidrocloreto de cloreto de dimetil-amino-acetila.

Exemplo 92

trifluoroacetato de [2-(3-etil-ureido)-2-metil-propil1-amida de ácido 9-[(1R,2S.3R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-in-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

Este composto é preparado de (2-amino-2-metil-propil)-amida deácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Exemplo 84, primeira etapaa) empregando um procedimento análogo àquele de trifluoroacetato de [3-(3-etil-ureido)-propil]-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi4-(4-hidroxi-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico(Exemplo 87).

Exemplo 93

9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Diidroxi4-(4-hidroxiinetil-pirazol-1-il)-ciclopentill-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico ácido [2-(3-etil-ureido)-etin-amidatrifluoroacetato

Este composto é preparado de trifluoroacetato de (2-amino-etil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Exemplo 80) em-pregando um procedimento análogo àquele de trifluoroacetato de [3-(3-etil-ureido)-propil}-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-hidroxi-metil-pirazol-1 -il)ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico(Exemplo 87).Exemplo 94

trifIuoroacetato de (2-(3-r2-(4-benzil-piperazin-1-il)-etil1-ureido)-etil)-amida deácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil1-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico

Este composto é preparado de trifluoroacetato de (2-amino-etil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclo-pentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Exemplo 80) empre-gando um procedimento análogo àquele de trifluoroacetato de 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-cicloexil}-3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,21]bipiridinil-4-il)-uréia (Exemplo 42) substituindo N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-carboxamida com [2-(4-benzil-piperazin-1-il)-etil]-amida de ácido de imidazol-1-carboxílico. MS (ES+) m/e 422 (MH +/2)

Exemplo 95

trifluoroacetato de 1-(2-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-hidroximetil-pira-zol-1-il)-ciclopentin-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino1-etil)-3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-uréia

Este composto é preparado de trifluoroacetato de (2-amino-etil)-amida de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-hidroximetil - pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2)2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Exemplo 80)empregando um procedimento análogo àquele de trifluoroacetato de 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-cicloexil)-3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-uréia (Exemplo 42). MS (ES+) m/e 773 (MH +).

Exemplo 96

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilami-no)-purin-9-in-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2(BA7) empregando um procedimento análogo àquele de trifluoroacetato de(1R,2S,3R,5S)-3 - [6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 46) substitu-indo 1-(2-amino-etil)piperidina com (3R)-(+)-3-(dimetilamino)-pirrolidina. De-pois da purificação, a composto é dividido entre DCM e NaHC03(aq) satura-do. Os orgânicos são secados (MgSO4), filtrados e reduzidos a vácuo paraproduzir o composto título. MS (ES+) m/e 624 (MH -).

Exemplo 97

trifluoroacetato de éster de benzila ácido 4-{1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentin-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-in-Pirrolidin-3-ill-piperazina-1-carboxílico

a) este de benzila ácido 4-pirrolidin-3-il-piperazina-1-carboxílico:1-N-BOC-3-pirrolidinona (500 mg, 2,70 mmol), benzil-1-piperazi-nacarboxilato (595 mg, 2,70 mmol) e isopropóxido de titânio (IV) (960 mg,3,37 mmol) são agitados sob argônio durante 1 hora. Etanol (3 ml) e ciano-boroidreto de sódio (113 mg, 1,80 mmol) são adicionados e a mistura rea-cional agitada a temperatura ambiente durante a noite. O composto é purifi-cado através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0 -100% MeCN em água - TFA a 0,1%), seguido por deproteção empregandoácido trifluoroacético (5 ml). O solvente é removido a vácuo e o composto édividido entre clorofórmio e NaHCO3 (aq) saturado. Os orgânicos são seca-dos (MgSO4), filtrados e reduzidos a vácuo para produzir o composto título.

b) trifluoroacetato de éster de benzila ácido 4-{1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Diidroxi4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilami-no)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-piperazina-1-carboxílico:

(1 R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro -6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (BA7) (2 mg, 0,037 mmol) eéster de benzila ácido 4-pirrolidin -3-il-piperazina-1-carboxílico (primeira eta-pa a) (106 mg, 0,37 mmol) são dissolvidos em DMSO (1 ml) e a mistura rea-cional é aquecida a IOOeC durante a noite. O composto é purificado atravésde cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0 - 100% MeCNem água - TFA a 0,1%). MS (ES+) m/e 799 (MH +)Exemplo 98

1-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentin-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-(R)-pirrolidin-3-il-uréia

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol(BA7) empregando um procedimento análogo àquele de trifluoroacetato deéster de benzila ácido 4-{1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-piperazina-1-carboxílico (Exemplo 97, segunda etapa b) substituindo ésterde benzila ácido 4-pirrolidin-3-il-piperazina-1-carboxílico com 1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-uréia (Intermediário EC) e em seguida convertendo o compostoa sua base livre. MS (ES+) m/e 708 (MH +).

Exemplo 99

1 -((R)-1-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil1-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-uréia

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (BA6)empregando um procedimento análogo àquele de trifluoroacetato de ésterde benzila ácido 4-{1-{9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il)-piperazina-1 -carboxílico (Exemplo 97) substituindo éster de benzila ácido 4-pirrolidin-3-il-piperazina-1-carboxílico com 1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-uréia (In-termediário EC) e em seguida convertendo a composto a sua base livre. MS(ES+) m/e 708 (MH +).

Exemplo 100

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Dimetilainino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilami-no)-purin-9-in-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (BA6)empregando um procedimento análogo àquele de trifluoroacetato de(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 46) substitu-indo 1-(2-amino-etil)piperidina com (3R)-(+)-3-(dimetilamino)pirrolidina. De-pois da purificação, o composto é dividido entre DCM e NaHCOa (aq) satu-rado. Os orgânicos são secados (MgSO4), filtrados e reduzidos a vácuo paraproduzir o composto título. MS (ES+) m/e 624 (MH +).Exemplo 101

trifluoroacetato de éster de terc-butila de ácido ((R)-1-l6-(2,2-Difenil-etila-mino)-9-í(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil1-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-carbâmico

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (BA6)empregando um procedimento análogo àquele de trifluoroacetato de(1 R,2S,3R,5S)-3-[6-{2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 46) substitu-indo 1-(2-amino-etil)piperidina com (3R)-(+)-3-(BOC-amino)pirrolidina. MS(ES+) m/e 696 (MH+).

Exemplo 102

hidrocloreto de 1 -((R)-1 -(6-(2.2-Difenil-etilamino)-9-r(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil1-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-ilmetil-uréia

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin -9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 48)(20 mg, 0,034 mmol) e éster de fenila de ácido piridin-4-ilmetil-carbâmico(8,4 mg, 0,037 mmol) é dissolvido em NMP (0,5 ml) e a mistura reacional éaquecida a 115 eC durante 48 horas. O composto é purificado através decromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0 -100% MeCN emágua -HCI a 0,1%) MS (ES+) m/e 730 (MH +).

Exemplo 103

hidrocloreto de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilaminol-2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il1-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il)-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (BFI) empregando um procedimento análogo àquele de trifluoroace-tato de (1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-piperidin-l-il - etilami-no)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-2,2-diol (Exemplo46) substituindo 1-(2-amino-etil)piperidina com (3R)-(+)-3-(dimetilamino) pir-rolidina. MS (ES+) m/e 656 (MH+).Exemplo 104

hidrocloreto de 1 -((R)-1 -(6-(2,2-Pifenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2.3-diidroxi-ciclopentil1-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-iuréia

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5 - etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo48) (30 mg, 0,05 mmol) é dissolvido em THF seco (1 ml). Piridina-3-isocianto(7 mg, 0,06 mmol) é adicionado e a mistura reacional é agitada a temperatu-ra ambiente durante 2 horas. O solvente é removido a vácuo. O composto épurificada através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™C18, 0 -100% MeCN em água - HCl a 0,1%). MS (ES+) m/e 716 (MH +).Exemplo 105

1 -((R)-1 -(6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-f(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentill-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-uréia

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 48), empregando um procedimento análogoàquele de hidrocloreto 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-uréia (Exemplo 104). Depois da purificação, o composto é divididoentre DCM e NaHCO3 (aq) saturado. Os orgânicos são secados (MgSO4),filtrados e reduzidos a vácuo para produzir o composto título. MS (ES+) m/e716,51 (MH +).Exemplo 106

(1 R,2S.3R.5S)-3-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino)-purin-9-il)-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol

a) éster de terc-butila de ácido ((R)-1-(6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbâmico:

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário BF1) empregando um procedimento análogo àquelede trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperi-din-1 -il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 46) substituindo trans-1,4-diaminocicloexano com éster deterc-butila de ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbâmico.

b) (1R,2S,3R,5S)-3-(2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenila)-etiiamino]-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol:

Este composto é preparado de éster de terc-butila de ácido ((R)-1-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-[(1 R,2S,3R,4H)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-clopentil]-9H-purin-1 -il}-pirrolidin-3-il)carbâmico (primeira etapaa) empregando um procedimento análogo àquele de (1 R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário FB, segundaetapa b). MS (ES+) m/e 628,30 (MH).

Exemplo 107

1 -((R)-1 -{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-feníl)-etilaminol-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il)-pirrohdin-3-il)-3-piridin-3-il-uréia

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il)-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 106) empregando um procedimento aná-logo àquele de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-i1)-2,3-diidroxi-ciclopentill-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-uréia (Exemplo 105). MS (ES+) m/e 748,41 (MH +).Exemplo 108

hidrocloreto de 1 -((FO-1 -(6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1 R,2S.3R.4S)-4-(5-etil-tetrazo-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil1-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-il-uréia.

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 48)(30 mg, 0,05 mmol) e éster de fenila de ácido piridin-4-il-carbâmico (Interme-diário EA) são dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (0,5 ml). A mistura rea-10 cional é agitada a 100 °C durante 1 hora. O composto título é obtido depoisda purificação através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™C18, 0 -100% MeCN em água - HCI a 0,1%) MS (ES+) m/e 752,28 (MH).

Exemplo 109

Hidrocloreto de 1 -((R)-1 -(6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino1-9-((1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentin-9H-purin-2-il)-pirrolidiii-3-in-3-piridin-4-il-uréia

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 106) empregando um procedimento aná-logo àquele de hidrocloreto de (1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrohdin-3-il)-3-piridin-4-il-uréia (Exemplo 108). MS (ES+) m/e 748,42 (MH).

Exemplo 110

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol.

a) éster de terc-butila de ácido ((R)-1-{6{2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2J3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbâmico:

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Inter-mediário BA8) empregando um procedimento análogo àquele de trifluoroa-cetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1 -il-etila-mino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo46) substituindo o trans-1 (4-diaminocicloexano com éster de terc-butila deácido (R)-pirrolidin-3-il-carbâmico.

b) (1R,2S,3R,5S)-3-[2-{(R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol:

éster de terc-butila de ácido ((R)-1-{6-(2)2-difenil-etilamino)-9-[(1 R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-diidroxi - ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbâmico (primeira etapa a) (9,75 g, 14 mmol) é dissolvido emmetanol (2 ml). HCI (4M)em 1,4-dioxano (15 ml) é adicionado e a misturareacional é agitada a temperatura ambiente durante a noite. O composto épurificada através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™C18, 0 - 100% MeCN em água -HCl a 0,1%). O composto é dividido entreDCM e NaHCO3 (aq) saturado. Os orgânicos são secados (MgSO4), filtradose reduzidos a vácuo para produzir o composto título. MS (ES+) m/e 594,31(MH -).

Exemplo 111

hidrocloreto de (1R,2S,3R,5S)-3-f(R)-3-[(R)-2-[1,3']Bipirrolidinil-1'-il-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Inter-mediário BA6) empregando um procedimento análogo àquele de trifluoroa-cetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilami-no)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo46) substituindo 1-(2-amino-etil)piperidina com (R)-[1,3']bipirrolidinila (inter-mediário EB). MS (ES+) m/e 650,42 (MH +).

Exemplo 112

hidrocloreto de (1R,2S,3R,5S)-3-((R)-2-[1,3']Bipirrolidinil-1'-il-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino1-purin-9-il)-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diolEste composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il)-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário BFI) empregando um procedimento análogo àquele detrifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (E-xemplo 46) substituindo 1-(2-amino-etil)piperidina com (R)-[1,3']bipirrolidinila(intermediário EB). MS (ES+) m/e 650,42 (MH +).

Exemplo 113hidrocloreto de 1 -((R)-1 -{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R.4SM-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentin-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia.

(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 48)(80 mg, 0,13 mmol) e carbonato de potássio (37 mg, 0,27 mmol) são dissol-vidos em THF (1 ml). Cloroformiato de fenila (19 μΙ, 0,15 mmol) é adicionadoà mistura reacional. A mistura reacional é agitada a temperatura ambientedurante 2 horas. O THF é removido a vácuo e a mistura reacional dissolvi-das em N-metil-2-pirrolidona. Piridina de 2-aminometila (75 mg, 0,7 mmol) éadicionada e a mistura reacional é aquecida a IOO°C durante 2 horas. Ocomposto título é obtido depois da purificação através de cromatografia decoluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0 - 100% MeCN em água -HCI a0,1%). MS (ES+) m/e 730,50 (MH+).

Exemplo 114hidrocloreto de 1 -((R)-1 -(6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-r(1 R.2S.3R.4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2.3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-ilmetil-uréia.

Este composto é preparado de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 48) empregando um procedimento análogoàquele de hidrocloreto de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia. (Exemplo 113) substituindo piridina de 2-aminometilacom piridina de 3-aminometila. MS (ES+) m/e 730,50 (MH+).Exemplo 115

hidrocloreto de 1 -((R)-1 -16-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R.2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2.3-diidroxi-ciclopentin-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-uréia.

Este composto é preparado de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-({R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-{2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 48) empregando um procedimento análogoàquele de hidrocloreto de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-1 -il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia (Exemplo 113) substituindo piridina de 2-aminometilacom C-(1-metil-1H-imidazol4-il)-metilamina. MS (ES+) m/e 733,49 (MH +).Exemplo 116

hidrocloreto de 1 -((R)-1 -{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(3-hidroxi-benzil)-uréia.

Este composto é preparado de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 48) empregando procedimento análogo à-quele de Hidrocloreto de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia (Exemplo 113) substituindo piridina de 2-aminometilacom 3-aminometil-fenol. MS (ES+) m/e 745,47 (MH+).

Exemplo 117

hidrocloreto de 1-((R)-1-(6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia.

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-

2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 106) empregando um procedimento aná-logo àquele de hidrocloreto de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(-5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia (Exemplo 113). MS (ES+) m/e 762,53 (MH+).Exemplo 118

hidrocloreto de 1 -((R)-1 -{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-ilmetil-uréia.

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 106) empregando um procedimento aná-logo àquele de hidrocloreto de 1-((R)-1-(6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(-5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia (Exemplo 113) substituindo piridina de 2-amino-metila com piridina de 3-aminometila. MS (ES+) m/e 762,53 (MH +).

Exemplo 119

Hidrocloreto de 1 -((R)-1 -(6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino1-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil1-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-in-3-piridin-3-ilmetil-uréia.

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 106) empregando um procedimento aná-logo àquele de Hidrocloreto de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(-5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia (Exemplo 113) substituindo piridina de2-aminometila com piridina de 4-aminometila. MS (ES+) m/e 762,54 (MH +).

Exemplo 120

hidrocloreto de 1-((R)-1-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino1-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}pirrolidin-3-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-uréia.

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 106) empregando um procedimento aná-logo àquele de hidrocloreto de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia (Exemplo 113) substituindo piridina de 2-amino-metila com C-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-metilamina. MS (ES+) m/e 7652,53(MH +).Exemplo 121

1 -{(R)-1 -[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Diidroxi-4-(4-hidroximetil-pirazol-1-in-ciclopentin-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-ilme

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etiIamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Intermediário FB) empregando um procedimento aná-logo àquele de hidrocloreto de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia (Exemplo 113) substituindo piridina de 2-amino-metila com piridina de 4-aminometila. MS (ES+)m/e 730,55 (MH+).

Exemplo 122

hidrocloreto de 1 -((R)-1 -(6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-r(1 R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-uréia.

Este composto é preparado de (1 R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il>-ciclopentano-1,2-diol. (Intermediário FC) empregando um procedimento aná-logo àquele de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirroh'din-3-il)-3-piridin-3-il·uréia (Exemplo 105). MS (ES+) m/e 715,54 (MH +).

Exemplo 123

hidrocloreto de 1 -((R)-1 -(6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopenti2-ilmetil-uréia.

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Intermediário FC) empregando um procedimento aná-logo àquele de hidrocloreto de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia (Exemplo 113). MS (ES+) m/e 729,54 (MH +).Exemplo 124

hidrocloreto de 1 -((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil1-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-ilmetil-uréia.

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Intermediário FC) empregando um procedimento aná-logo àquele de hidrocloreto de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3- il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia (Exemplo 113) substituindo piridina de 2-amino-metila com piridina de 3-aminometila. MS (ES+) m/e 729,55 (MH +).

Exemplo 125

hidrocloreto de 1-((R)-1 -{6-(2.2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-[1,2,3]triarol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-piridin- 4-ilmetil-uréia.

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Intermediário FC) empregando um procedimento aná-logo à hidrocloreto de 1-((R)-1-(6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(- 5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia (Exemplo 113), substituindo piridina de 2-aminometilacom piridina de 4-aminometila. MS (ES+) m/e 729,55 (MH +).

Exemplo 126

hidrocloreto de 1 -((R)-1 -{6-(22-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-[1,2,3]triazo1-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil1-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-uréia.

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Intermediário FC) empregando um procedimento aná- logo àquele de hidrocloreto de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil- etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia (Exemplo 113) substituindo piridina de 2-amino-metila com C-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-metilamina. MS (ES+) m/e 732,54(MH+).

Exemplo 127

hidrocloreto de 1 -((R)-1 -[6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-ri,2,31triazol-2-il)-2.3-diidroxi-ciclopentil1-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-piri4-il-uréia.

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-{2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário FC) empregando um procedimento aná-logo àquele de hidrocloreto de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4SH-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-il-uréia (Exemplo 108). MS (ES+) m/e 715,54 (MH -).

Exemplo 128

1 -((RM -l6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-f(1 R.2S.3R.4S)-4-(4-etil-pirazol-1 -iD-2.2-diidroxi-ciclopentil1-9H-purin-2-il)-pirrolidin -3 -il)-3-piridin-4-ilmetil-uréia.

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol. (Exemplo 110) empregando um procedimento análogoàquele de hidrocloreto de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(-5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia (Exemplo 113) substituindo piridina de 2-aminometilacom piridina de 4-aminometila. O composto é dividido entre DCM e NaHC03(aq) saturado. Os orgânicos são secados (MgSO4), filtrados e reduzidos avácuo para produzir o composto título. MS (ES+) mie 728,22 (MH +).

Exemplo 129

trifluoroacetato de 1 -((RM -(6-(2.2-Difenil-etilamino)-9-r( 1 R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2.3-diidroxi-ciclopentin-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-piri^ilmetil-uréia.

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol. (Exemplo 110) empregando um procedimento análogoàquele de hidrocloreto de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia (Exemplo 113). MS (ES+) m/e 728,51 (MH+).Exemplo 130

Trifluoroacetato de 1 -((FO-1 -16-(2,2-Difenil-etilamino)-9-r(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-diidroxi-ciclopentin-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3Hilmetil-uréia

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-N)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol. (Exemplo 110) empregando um procedimento análogoàquele de hidrocloreto de 1 -((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1 R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9 H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia (Exemplo 113) substituindo piridina de 2-aminometilacom piridina de 3-aminometila. MS (ES+) m/e 728,52 (MH +).

Exemplo 131

trifluoroacetato de 1 -((R)-1 -(6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-f(1 R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-diidroxi-ciclopentin-9H-purin-il)-pirrolidin-3-il)-3-n-metil·1 H-imidazol-4-ilmetil)-uréia.

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1 -il)ciclopen-tano-1,2-diol (Exemplo 110) empregando um procedimento análogo àquelede hidrocloreto de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R, 4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-pirdi2-ilmetil-uréia (Exemplo 113) substituindo piridina de 2-aminometila com C-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-metilamina. MS (ES+) m/e 731,64 (MH +).

Exemplo 132

trifluoroacetato de 1 -((R)-1 -(6-(2,2-Pifenil-etilamino)-9-r(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-diidroxi-ciclopentiO-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(3-hihdro-xi-benzil)-uréia.

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-punn-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol. (Exemplo 110) empregando um procedimento análogoàquele de hidrocloreto de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(-5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia (Exemplo 113) substituindo piridina de 2-aminometila com 3-aminometil-fenol. MS (ES+) m/e 743,63 (MH +).Exemplo 133

trifluoroacetato de ((R)-1-(6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil1-9H-purin-2-il)-pirrolidin -3-il)-amida de á-cido ciclopropanecarboxílico.

(1 R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 110)(30 mg, 0,05 mmol) e trietilamina (5 mg, 0,05 mmol) são dissolvidos em THFseco (0,5 ml), cloredo de ácido carboxílico de ciclopropano (5,2 mg, 0,05mmol) é adicionado e a mistura reacional é agitada a temperatura ambientedurante a noite. O composto título é obtido depois da purificação através decromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0 - 100% MeCN emágua - TFA a 0,1%). MS (ES+) m/e 662,42 (MH +).

Exemplo 134

trifluoroacetato de 1 -((R)-1 -(6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-diidroxi-ciclopentin-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-il-uréia.

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Exemplo 110) empregando um procedimento análogoàquele de hidrocloreto de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(-5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-H}-pirrolidin-3-il)-3-piridin4-il-uréia (Exemplo 108). MS (ES+) m/e 714,47 (MH +).

Exemplo 135

trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[(R)-2-[1,3'lBipirrolidinil-1 '-il-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-in-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol.

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-{2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Inter-mediário BA8) empregando um procedimento análogo àquele de trifluoroa-cetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2)2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin -1-il-etila-mino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo46) substituindo 1-(2-amino-etil)piperidina com (R)-[1,3']bipirrolidinila (inter-mediário EB). MS (ES+) m/e 648,44 (MH +).

Exemplo 136

Trifluoroacetato de (1 R.2S.3R.5S)-3-r2-((R)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il1-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol.

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (Inter-mediário BA8) empregando um procedimento análogo àquele de trifluoroa-cetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etila-mino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo46) substituindo 1-(2-amino-etil)piperidina com (3R)-(+)-3-(dimetil-amino)pirrolidina. MS (ES+) m/e 622,40 (MH +).

Exemplo 137

trifluoroacetato (1 R.2S.3R.5S)-3-r6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1 -il-etilaniino)-purin-9-in-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol.

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Inter-mediário BA8) empregando um procedimento análogo àquele de trifluoroa-cetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{2-piperidin-1-il-etila-mino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo46). MS (ES+) m/e 636,42 (MH +).

Exemplo 138

trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-r2*-(4-amino-ciclohexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-in-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1.2-diol.

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-{2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (Inter-mediário BA8) empregando um procedimento análogo àquele de trifluoroa-cetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etila-mino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo46) substituindo 1-{2-amino-etil)piperidina com cicloexano-1,4-diamina. MS(ES+) m/e 622,42 (MH +).Exemplo 139

trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[(R)-2-[1,3']Bipirrolidinil-1'-il-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol.

Este composto é preparado de 3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (IntermediárioBA9) empregando um procedimento análogo àquele de trifluoroacetato de(1R,2S,3R,5S)-3-[6-{2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 46) substitu-indo 1-(2-amino-etil)piperidina com (R)-[1,3']bipirrolidinila (intermediário EB).MS (ES+) m/e 649,46 (MH +).

Exemplo 140

trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)ciclopentano-1,2-diol.

Este composto é preparado de 3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (IntermediárioBA9) empregando um procedimento análogo àquele de trifluoroacetato de(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il - etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 46) substitu-indo 1-(2-amino-etil)piperidina com (3R)-(+)-3-(dimetilamino)pirrolidina. MS(ES+) m/e 623,41 (MH+).

Exemplo 141

trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-f6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1 -il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-ri,2,3ltriazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol.

Este composto é preparado de 3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etila-mino)-purin-9-il]-5-(4- etil-[1,2,3]triazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediá-rio BA9) empregando um procedimento análogo àquele de trifluoroacetatode (1 R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1 -il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 46).MS (ES+) m/e 637,42 (MH +).trifluoroacetato de (1 R,2S,3R.5S)-3-r2-(4-amino-cicloexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il1-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol.

Este composto é preparado de 3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etila-rnino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediá-rio BA9) empregando um procedimento análogo àquele de trifluoroacetatode (1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1 -il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 46)substituindo 1-(2-amino- etil) piperidina com cicloexano-1,4-diamina. MS(ES+) m/e 623,43 (MH+).

Exemplo 143

trifluoroacetato de (1 R,2S,3R.5S)-3-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-r2-(1 -etil-1 H-imidazol-4-il)-etilamino1-purin-9-il)-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol.

Este composto é preparado de 3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etila-mino)-purin-9-il]-5-(4- etil-[1,2,3]triazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediá-rio BA9) empregando um procedimento análogo àquele de trifluoroacetatode (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il- etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-l)2-diol (Exemplo 46)substituindo 1-(2-amino-etil)piperidina com 2-(1 -etil-1 H-imidazol-4-il)-etila-mina (intermediário CD). MS (ES+) m/e 648,42 (MH+).

Exemplo 144

trifluoroacetato de (1R,2S,3R,5S)-3-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-r2-(1 -etil-1 H-imidazol-4-il)-etilaminol-purin-9-il)-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopenano-1.2-diol.

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (Inter-mediário BA8) empregando um procedimento análogo àquele de trifluoroa-cetato de (1 R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etila-mino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximetil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo46} substituindo 1-(2-amino-etil)piperidina com 2-(1-etil-1 H-imidazol-4-il)-etilamina (intermediário CD). MS (ES+) m/e 647,42 (MH+).Exemplo 145

hidrocloreto de 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1 R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-(3-hidroxi-benzil)-uréia.

Este composto é preparado de (1 R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il3-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Intermediário FC) empregando um procedimento aná-logo àquele de hidrocloreto de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-diidroxi-ciclopentin]-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia (Exemplo 113) por piridina de 2-aminometiia com3-aminometil-fenol. MS (ES+) m/e 744,48 (MH +).

Exemplo 146

hidrocloreto de 1-((R)-1-(6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino1-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil1-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-uréia.

Uma mistura reacional compreende (1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)ciclopenta-no-1,2-diol (Intermediário BF1) (2,5 g, 4,80 mmol) e 1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-uréia (Intermediário EC) (2,7 g, 13,6 mmol) em DMSO (8 ml) é aquecido du-rante a noite a 100 5C. O composto título é obtido depois da purificação atra-vés de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0 - 100%MeCN em água - HCI a 0,1%). MS (ES+) m/e 740,43 (MH +).

Exemplo 147

hidrocloreto de 1-((R)-1-(6-(2,2-Difenil)-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-pirazol-1-il)-2,3-diidroxi-ciclopentin-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-uréia.

Uma mistura reacional compreendendo (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário BA8) (2,5 g, 4,80 mmol) e 1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-uréia(Intermediário EC) (2,7 g, 13,6 mmol) em DMSO (8 ml) é aquecido durante anoite a 100 °C. O composto título é obtido depois da purificação através decromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0 - 100% de MeCNem água - HCI a 0,1%). MS (ES+) m/e 706,47 (MH +).Exemplo 148

hidrocloreto de 1 -((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil}-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil- tiazol-4-ilmetil)-uréia.

Este composto é preparado de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclo-pentano-1,2-diol (Exemplo 48) empregando um procedimento análogo àque-le de hidrocloreto de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R, 4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2 -il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia (Exemplo 113) substituindo piridina de 2-aminometilacom C-(2-fenil-tiazol-4-il)-metilamina. MS (ES+) m/e 812,46 (MH +).

Exemplo 149

hidrocloreto de 1 -[2-(1H-Benzoimidazol-2-il)-etill-1-3-((R)-1 -{6-(2,2-didifenil- etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil1-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-íl)-uréia.

Este composto é preparado de ((1 R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 48) empregando um procedimento análogo àquele de hidrocloreto de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia (Exemplo 113) substituindo piridina de 2-aminometilacom 2-(1H-benzoimidazol-2-il)-etilamina. MS (ES+) m/e 783,55 (MH +).

Exemplo 150

hidrocloreto de 1-((R)-1 -{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentin-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-quinolin-4-ilmetil-uréia.

Este composto é preparado de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)- ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 48) empregando um procedimento análogoàquele de hidrocloreto de 1-((R)-1-(6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R, 4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia (Exemplo 113) substituindo piridina de 2-aminometilacom C-quinolin-4-il-metilamina. MS (ES+) m/e 780,55 (MH+).

Exemplo 151

hidrocloreto de 1 -((R)-1 -(6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1 R.2S,3R.4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil1-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-pirimidin-4-ilmetil-uréia.

Este composto é preparado de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 48) empregando um procedimento análogoàquele de hidrocloreto de 1-((R)-H6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(-5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H^urin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia (Exemplo 113) substituindo piridina de 2-aminometilacom C-pirimidin-4-il-metilamina. MS (ES+) m/e 731,46 (MH+)

Exemplo 152

hidrocloreto de éster de metila de ácido 4-f3-((R)-1-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-f(1R.2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentin-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-ureidometil1-benzóico.

Este composto é preparado de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 48) empregando um procedimento análogoàquele de hidrocloreto de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(-5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxiciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia (Exemplo 113) substituindo piridina de 2-aminometilacom éster de metila de ácido 4-aminometil-benzóico. MS (ES+) m/e 787,45(MH +)

Exemplo 153

hidrocloreto ácido 4-(2-í3-((R)-1 -(6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-r(1 R.2S.3R.4S)-

4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2.3-diidroxi-ciclopentil1-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-urei-do1-etil)-benzóico.

Este composto é preparado de ((1 R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopen-tano-1,2-diol (Exemplo 48) empregando um procedimento análogo àquele dehidrocloreto de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-pirid-2-ilmetil-uréia (Exemplo 113) substituindo piridina de 2-aminometila com ácido4-(2-amino-etil)-benzóico.MS (ES+) m/e 787,51 (MH +)

Exemplo 154hidrocloreto de 4-[3-((R)-1-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-ureidome-tin-benzamidina.

Este composto é preparado de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R}-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopen-tano-1,2-diol (Exemplo 48) empregando um procedimento análogo àquele dehidrocloreto de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2)3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-uréia (Exemplo 113) substituindo piridina de 2-aminometila com 4-aminometil-benzamidina.MS (ES+) m/e 771,56 (MH +)

Exemplo 155hidrocloreto de 1-(6-Ciano-piridin-3-il)-3-((R)-1-{6-(2)2-difenil-etilamino)-9-{(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentin-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-uréia

a) éster de 4-nitro-fenila de ácido (6-ciano-piridin-3-il)-carbâmico:5-amino-2-ciano-piridina (50 mg, 0,42 mmol) e carbonato de po-tássio (116 mg, 0,84 mmol) são dissolvidos em 2-pirrolidona de N-metila (1ml), cloroformiato de 4-nitrofenila é adicionado e a mistura reacional é agita-da a temperatura ambiente durante 2 horas.

b) hidrocloreto de 1-(6-Ciano-piridin-3-il)-3-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-uréia:

((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 48)(20 mg, 0,03 mmol) é colocado em um frasco com éster de 4-nitro-fenila deácido (6-ciano-piridin-3-il)-carbâmico (0,15 ml de etapa a) (mistura reacio-nal). A mistura reacional é aquecida a 110°C durante a noite. O compostotítulo é obtido depois da purificação através de cromatografia de coluna defase reversa (Isolute™ C18, 0 - 100% de MeCN em água - HCI a 0,1%). MS(ES+) m/e 741,49 (MH +).

Exemplo 156hidrocloreto de 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-f(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-uréia

a) Éste de fenila de ácido (6-metoxi-piridin-3-il)-carbâmico

5-amino-2-metoxi-piridina (30 mg, 0,24 mmol) e carbonato depotássio (167 mg, 1,20 mmol) é dissolvido em 2-pirrolidona de N-metila (1ml). Cloroformiato de fenila (36 μΙ, 0,29 mmol) é adicionado e a mistura rea-cional é agitada a temperatura ambiente durante 2 horas.

b) hidrocloreto de 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin -3-il)-3-(6-metoxi-piridin-3 -il)-uréia:

((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 48)(20 mg, 0,03 mmol) é colocado em um frasco com éster de fenila de ácido(6-metoxi-piridin -3-il)-carbâmico (0,28 ml da etapa a) (mistura reacional). Amistura reacional é aquecida a 110°C durante o fim de semana. O compostotítulo é obtido depois da purificação através de cromatografia de coluna defase reversa (Isolute™ C18, 0 - 100% MeCN em água - HCI a 0,1%). MS(ES+) m/e 746,53 (MH +).

Exemplo 157hidrocloreto de 1-((R)-1-(6-(2.2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2.3-diidroxi-ciclopentil1-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-[3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-uréia.

Este composto é preparado de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclo-pentano-1,2-diol (Exemplo 48) empregando um procedimento análogo àque-le de Hidrocloreto de 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(-5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-(6-metoxi-piridin-3-il)-uréia (Exemplo 156) substituindo éster de fenila de ácido(6-Metoxi - piridin-3-il)-carbâmico com 3-(1H-tetrazol-5-il)-feriilamina (primei-ra etapa a). MS (ES+) m/e 783,47 (MH -).

Exemplo 158hidrocloreto de 4-r3-((R)-1-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-r(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentill-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-ureido}-benzenossulfonamida

Este composto é preparado de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclo-pentano-1,2-diol (Exemplo 48) empregando um procedimento análogo àque-le de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1 R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-uréia (Exem-plo 105) substituindo piridina-3-isocianato com 4-isocianato-benzenosul-fonamida (Intermediário EE). MS (ES+) m/e 794,97 (MH +).

Exemplo 159hidrocloreto de ácido 4-[3-((R)-1-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-urei-dometil]-benzóico.

hidrocloreto de éster de metila de ácido 4-[3-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1 R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-ureídometil]-benzóico. (Exemplo 152) (40 mg, 0,05mmol) é dissolvido em metanol (1 ml). KOH (6 mg, 0,12 mmol) é dissolvidoem água (0,05 ml) e adicionado à mistura reacional. A mistura reacional éagitada a temperatura ambiente durante 48 horas. O composto título é obtidodepois da purificação através de cromatografia de coluna de fase reversa(Isolute™ C18, 0 - 100% de MeCN em água - HCI a 0,1%). MS (ES+) m/e773,969 (MH +).

Exemplo 160hidrocloreto de 1 -((R)-1 -{6-(2.2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2.3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il)pirrolidinil)-3-(5-metil-isoxa-zol-3-il)-uréia

Este composto é preparado de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclo-pentano-1,2-diol (Exemplo 48) empregando um procedimento análogo àque-le de 1 -((R)-1 -[6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1 R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-díidroxi-ciclopentil-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-piridin (Exem-pio 105) substituindo piridina-3-isocianato com 3-isocianato-5-metil-isoxazol(Intermediário EF). MS (ES+) m/e 720,91 (MH+).

Exemplo 161hidrocloreto de 4-[3-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1l)-2,3-diidroxi-ciclopentill-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-ureido1-benzenosulfonamida.

Este composto é preparado de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1,2-diol. (Exemplo 110) empregando um procedimento análogoàquele de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-diidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-uréia (Exemplo 105), substituindo piridina-3-isocianato conru 4-isocianato-benzenossulfonamida (Intermediário EE). MS (ES+) m/e 792,94 (MH +).

Claims

1. Emprego de um composto de fórmula I<formula>formula see original document page 131</formula>na forma livre ou de sal, em queR1 denota um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros ligado a N contendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente contendode 1 a 4 heteroátomos diferentes selecionados do grupo que consiste emoxigênio e enxofre, esse grupo sendo opcionalmente substituído por oxo, C1-C8-alcóxi, C6-C10-arila, R4 ou por C1-C8-alquila opcionalmente substituída porhidróxi; R2 é hidrogênio ou C1-C8-alquila opcionalmente substituída porhidróxi ou C6-C10-arila;R3 é hidrogênio, halo, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila ou C1-C8-alcoxicarbonila,ou R3 é amino opcionalmente substituído por C3-C8-cicloalquila opcionalmente substituída por amino, hidróxi, C7-C14-aralquilóxi, -SO2-C6-C10-arila ou -NH-C(=O)-NH-R6,ou R3 é amino substituído por R4, -R4-C7-C14-aralquila ou umgrupo C5-C15-carbocíclico opcionalmente substituído por hidróxi, C1-C8-alquila ou C1-C8-alcoxicarbonila, ou R3 é aminocarbonila opcionalmente substituída por R5,ou R3 é C1-C8-alquilamino opcionalmente substituído por hidróxi,R5, amino, di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C(=O)-C1-C8-alquila, -NH-SO2-C1-C8-alquila, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-alquil-R5, um grupo C5-C15-carbocíclico ou por C6-C10-arila opcionalmente substituída por C6-C10-arilóxi, ou R3 é um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros ligado a Ncontendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente contendode 1 a 4 heteroátomos diferentes selecionados do grupo que consiste emoxigênio e enxofre, esse grupo sendo opcionalmente substituído por amino,C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquil)amino, R41-R4-C(=0)-C7-C14-aralquilóxi, -NH-C(=0)-NH-R6, -NH-C(=0)-C1-C8-alcóxi, -NH-C(=0)-C3-C8-cicloalquila, -NH-SO2-Ci-C8-alquila, -NH-C(=0)-NH-C1-C4-alquil-R4, -NH-C(=O)-NH-C1-C4alquil-R4-C6-C10-arila, -NH-C(=0)-NH-C1-C4-alquil-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=0)-NH-C6-C10-aril-R4, -NH-C(=0)-NH-C6-C0-aril-SO2NH2, -NH-C(=0)-NH-R6-C7-C14-aralquilóxi ou -NH-C(=0)-NH-C7-C14-aralquila opcionalmente substituída por halo, hidroxila, carbóxi, -C(=NH)NH2 ou C1-C4-alcoxicarbonila,ou R3 é C1C8-alquilaminocarbonila ou C3-C8-cicloalquilamino-carbonila em qualquer caso sendo opcionalmente substituído por amino, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C(=0)-di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C(=0)-C1-C4-alquil-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=O)-C1-C4-alquil-R4-C7-C14-aralquila, -NH-C(=0)-NH-R6, -NH-C(=0)-NH-C1C8-alquila, -NH-C(=0)-NH-C1-C8-alquilamino, -NH-C(=0)-NH-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=0)-NH-C7-Ci4-aralquila ou -NH-C(=0)-NH-R6-C7-C14-aralquilóxi;R4 e R5 são cada qual independentemente um grupo heterocícli-co de 5 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel sele-cionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; eR6 é um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelomenos um heteroátomo de anel selecionado do grupo que consiste em ni-trogênio, oxigênio e enxofre, que é opcionalmente substituído por um grupoheterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo deanel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofrepara a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condiçãomediada por ativação do receptor de adenosina A2a, a referida condição me-diada por ativação do receptor de adenosina A2a selecionada do grupo queconsiste em fibrose cística, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, síndro-me inflamatória do intestino, cicatrização de ferida, nefropatia diabética, re-dução de inflamação em tecido transplantado, doenças inflamatórias causa-das por organismos patogênicos, condições cardiovasculares, avaliação dagravidade da estenose da artéria coronária, imageamento de atividade coro-nária junto com agentes de imageamento radioativos, terapia adjuntiva comangioplastia, em combinação com um inibidor de protease para tratamentode isquemia orgânica e lesão de reperfusão, cicatrização de ferida em célu-las epiteliais brônquicas, em combinação com um antagonista de integrinapara tratamento de agregação de plaquetas, bronquiectasia, como agentespara a promoção do sono, como agentes para o tratamento de doençasdesmielinizantes, e como agentes neuroprotetores.

2. Emprego de um composto de acordo com a reivindicação 1,em queR1 denota um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros ligado a Ncontendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente contendode 1 a 4 heteroátomos diferentes selecionados do grupo que consiste emoxigênio e enxofre, esse grupo sendo opcionalmente substituído por oxo, C6-C10-arila ou por C1-C8-alquila opcionalmente substituída por hidróxi;R2 é hidrogênio ou C1-C8-alquila opcionalmente substituída emuma ou duas posições por hidróxi ou C6-C10-arila opcionalmente substituídaem uma ou duas posições por hidróxi;R3 é halo, C2-C8-alquinila ou C1-C8-alcoxicarbonila, ou R3 é ami-no opcionalmente substituído por C3-C8-cicloalquila opcionalmente substituí-da por amino, hidróxi, C7-C14- aralquilóxi ou -NH-C(=0)-NH-Rb,ou R3 é amino substituído por R4, -R4-C7-G14-aralquila ou umgrupo C5-C-15-carbocíclico opcionalmente substituído por hidróxi ou C1-C8-alcoxicarbonila,ou R3 é aminocarbonila opcionalmente substituída por R5,ou R3 é C1-C8-alquilamino opcionalmente substituído por hidróxi,R5, -NH-C(=0)-C1-C8-alquila, -NH-S02-C1-C8-alquila, -NH-C(=0)-NH-R6, umgrupo C5-Ci5-carbocíclico ou por C6-C10-arila opcionalmente substituída porC6-C 10-arilóxi,ou R3 é um grupo heterocíclico de 5 membros ligado a N conten-do 1 ou 2 átomos de nitrogênio de anel, esse grupo sendo opcionalmentesubstituído por amino, di(C1-C8-alquil)amino, R41 -R4-C(=0)-C7-C14-aralquilóxi, -NH-C(=0)-NH-R6, -NH-C(=0)-C1-C8-alcóxi, -NH-C(=0)-C3-C8-cicloalquila, -NH-S02-C1-C8-alquila, -NH-C(=0)-NH-C1-C4-alquil-R4, -NH-C(=0)-NH-C1-C4-alquil-R4-C6-C10-aNla) -NH-C(=0)-NH-Ci-C4-alquil-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=0)-NH-C6-C10aril-R4, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-aril-SO2NH2, ou -NH-C(=0)-NH-C7-Ci4-aralquila opcionalmente substituída por halo,hidroxila, carbóxi, -C(=NH)NH2 ou C1-C4-alcoxicarbonila,ou R3 é C1-C8-alquilaminocarbonila ou C3-C8-cicloalquilamino-carbonila em qualquer caso sendo opcionalmente substituído por amino,-NH-C(=0)-di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C(=0)-C1-C4-alquil-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=0)-C1-C4-alquil-R4-C7-Ci4-aralquila, -NH-C(=0)-NH-R6, -NH-C(=0)-NH-C1-C8-alquila, -NH-C(=0)-NH-C1-C8-alquilamino, -NH-C(=0)-NH-di(C1-C4-alquil)amino, ou -NH-C(=0)-NH-C7-C14-aralquila;R4 e R5 são cada qual independentemente um grupo heterocícli-co de 5 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel sele-cionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; eR6 é um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelomenos um heteroátomo de anel selecionado do grupo que consiste em ni-trogênio, oxigênio e enxofre, que é opcionalmente substituído por um grupoheterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo deanel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre.

3. Emprego de um composto de acordo com a reivindicação 2,em queR1 denota um grupo heterocíclico de 5 a 6 membros ligado a Ncontendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel, esse grupo sendo opcio-nalmente substituído por oxo, fenila, metila, etila ou por metila substituídapor hidróxi;R2 é hidrogênio ou C1-C8-alquila opcionalmente substituída emuma ou duas posições por hidróxi ou fenila opcionalmente substituída emuma ou duas posições por hidróxi;R3 é halo, C2-C6-alquinila ou C1-C4-alcoxicarbonila,ou R3 é amino opcionalmente substituído por C3-C6-cicloalquilaopcionalmente substituída por amino, hidróxi, C7-C10-aralquilóxi ou -NH-C(=0)-NH-R6,ou R3 é amino substituído por R4, -R4-benzila ou um grupo C5-C15-carbocíclico opcionalmente substituído por hidróxi ou C1-C4-alcoxicar-bonila,ou R3 é aminocarbonila opcionalmente substituída por R5,ou R3 é C1-C4-alquilamino opcionalmente substituído por hidróxi,R5, -NH-C(=0)-CrC4-alquila, -NH-S02-C1-C4-alquila, -NH-C(=0)-NH-R6, umgrupo C5-C15-carbocíclico ou por fenila opcionalmente substituída por fenóxi,ou R3 é um grupo heterocíclico de 5 membros ligado a N conten-do a partir de 1 átomo de nitrogênio de anel, esse grupo sendo opcionalmen-te substituído por amino, di(C1-C4-alquil)amino, R4, -R4-C(=0)-benzilóxi, -NH-C(=0)-NH-R6, -NH-C(=0)-C1-C4-alcóxi, -NH-C(=0)-C3-C6-cicloalquila, -NH-S02-CrC4-alquila, -NH-C(=0)-NH-Ci-C4-alquil-R4, -NH-C(=0)-NH-C1-C4-alquil-R4-fenila, -NH-C(=0)-NH-Ci-C4-alquil-di(CrC4-alquil)amino, -NH-C(=0)-NH-fenil-R4, -NH-C(=0)-NH-fenil-S02NH2, ou -NH-C(=O)-NH-C7-C10-aralquila opcionalmente substituída por halo, hidroxila, carbóxi, -C(=NH)NH2ou C1-C4-alcoxicarbonila,ou R3 é C1-C4-alquilaminocarbonila ou C3-C6-cicloalquila-minocarbonila em qualquer caso sendo opcionalmente substituído por ami-no, -NH-C(=0)-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=0)-C1-C4-alquil-di(CrC4-alquil)amino, -NH-CC=(D)-C1-C4-alquil-R4-benzila, -NH-C(=0)-NH-R6, -NH-C(=0)-NH-Ci-C4-alquila, -NH-C(=0)-NH-CrC4-alquilamino, -NH-C(=0)-NH-di(C1-C4-alquil)amino, ou -NH-C(=0)-NH-benzila;R4 e R5 são cada qual independentemente um grupo heterocícli-co de 5 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel sele-cionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; eR6 é um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelomenos um heteroátomo de anel selecionado do grupo que consiste em ni-trogênio, oxigênio e enxofre, que é opcionalmente substituído por um grupoheterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo deanel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre.

4. Emprego de um composto de acordo com a reivindicação 1,em que :R1 denota um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros ligado a Ncontendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente contendo de 1a 4 heteroátomos diferentes selecionados do grupo que consiste em oxigênio eenxofre, esse grupo sendo opcionalmente substituído por oxo, C1-C8-alcóxi,C6-C10-arila, R4 ou por C1-C8alquila opcionalmente substituída por hidróxi;R2 é hidrogênio ou C-i-Ce-alquila opcionalmente substituída porhidróxi ou C6-C10-arila;R3 é hidrogênio, halo, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila ou C1-C8-alcoxicarbonila,ou R3 é amino opcionalmente substituído por C3-C8-cicloalquilaopcionalmente substituída por amino, hidróxi, C7-C1aralquiloxi, -SO2-C8-C10-arila ou -NH-C(=0)-NH-R6,ou R3 é amino substituído por um grupo C5-C15-carbocíclico op-cionalmente substituído por hidróxi, C1-C8-alquila ou C1-C8-alcoxicarbonila,ou R3 é aminocarbonila opcionalmente substituída por R5,ou R3 é C1-C8-alquilamino opcionalmente substituído por hidróxi,R5, amino, di(Ci-C8-alquil)amino, -NH-C(=0)-C1-C8-alquila, -NH-SO2-C1-C8-alquila, -NH-C(=0)-NH-R6, -NH-C-NH-C1-C8-alquil-R5, um grupo C5-C15-carbocíclico ou por C6-C10-arila opcionalmente substituída por C6-C10-arílóxi,ou R3 é um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros ligado a Ncontendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente contendode 1 a 4 heteroátomos diferentes selecionados do grupo que consiste emoxigênio e enxofre, esse grupò sendo opcionalmente substituído por amino,C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C(=0)-NH-R6, -NH-C(=0)-NH-C7-C14-aralquila ou -NH-C(=0)-NH-R6-C7-C14-aralquilóxi;ou R3 é C1-C8-alquilaminocarbonila ou C3-C8-cicloalquilaminocar-bonila em qualquer caso sendo opcionalmente substituído por amino, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C(=0)-NH-R6, -NH-C(=0)-NH-C7-C14-aralquila ou -NH-C(=0)-NH-R6-C7-C14-aralquilóxi;R4 e R5 são cada qual independentemente um grupo heterocícli-co de 5 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel sele-cionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; eR6 é um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelomenos um heteroátomo de anel selecionado do grupo que consiste em ni-trogênio, oxigênio e enxofre, que é opcionalmente substituído por um grupoheterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo deanel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre.

5. Emprego de um composto de acordo com a reivindicação 4,em queR1 denota um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros ligado a Ncontendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente contendode 1 a 4 heteroátomos diferentes selecionados do grupo que consiste emoxigênio e enxofre, esse grupo sendo opcionalmente substituído por oxo, C6-C10-arila ou por C1-C8-alquila opcionalmente substituída por hidróxi;R2 é hidrogênio ou C1-C8-alquila opcionalmente substituída porhidróxi ou C6-C10-arila;R3 é halo, C2-C8-alquinila ou C1-C8-alcoxicarbonila,ou R3 é amino opcionalmente substituído por C3-C8-cicloalquilaopcionalmente substituída por amino, hidróxi, C7-C14-aralquilóxi ou -NH-C(=0)-NH-R6,ou R3 é amino substituído por um grupo C3-C10-carbocíclico op-cionalmente substituído por hidróxi ou C1-C8-alcoxicarbonila,ou R3 é aminocarbonila opcionalmente substituída por R5,ou R3 é C1-C8-alquilamino opcionalmente substituído por hidróxi,R5, -NH-C(=0)-C1-C8-alquila, -NH-S02-C1-C8-alquila, -NH-C(=0)-NH-R6, umgrupo C1-C10-carbocíclico ou por C6-C10-arila opcionalmente substituída porC6-C10-arilóxi,ou R3 é um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros ligado a Ncontendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente contendode 1 a 4 heteroátomos diferentes selecionados do grupo que consiste emoxigênio e enxofre, esse grupo sendo opcionalmente substituído por aminoou -NH-C(=0)-NH-R6,ou R3 é C1-C6-alquilaminocarbonila opcionalmente substituídopor amino, -NH-C(=0)-NH-R6 ou -NH-C(=0)-NH-C7-C14-aralquila;R5 é um grupo heterocíclico de 5 a 12 membros contendo pelomenos um heteroátomo de anel selecionado do grupo que consiste em ni-trogênio, oxigênio e enxofre; eR6 é um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelomenos um heteroátomo de anel selecionado do grupo que consiste em ni-trogênio, oxigênio e enxofre, que é opcionalmente substituído por um grupoheterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo deanel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre.

6. Emprego de um composto de acordo com a reivindicação 5,em queR1 denota um grupo heterocíclico de 5 a 6 membros ligado a Ncontendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel, esse grupo sendo opcio-nalmente substituído por oxo, C6-C8-arila ou por C1-C4-alquila opcionalmentesubstituída por hidróxi;R2 é hidrogênio ou Ci-C4-alquila opcionalmente substituída porhidróxi ou C6-C8-arila; eR3 é halo, C2-C6-alquinila ou C1-C4-alcoxicarbonila,ou R3 é amino opcionalmente substituído por C3-C6-cicloalquilaopcionalmente substituída por amino, hidróxi, C7-C10-aralquilóxi ou -NH-C(=0)-NH-R6,ou R3 é amino substituído por um grupo C5-C15-carbocíclico op-cionalmente substituído por hidróxi ou C1-C4-alcoxicarbonila,ou R3 é aminocarbonila opcionalmente substituída por R5,ou R3 é C1-C4-alquilamino opcionalmente substituído por hidróxi,R5, -NH-C(=0)-C1-C4-alquila, -NH-S02-C1-C4-alquila, -NH-C(=0)-NH-R6, umgrupo C5-C15-carbocíclico ou por C6-C8-arila opcionalmente substituída porC6-C8-arilóxi,ou R3 é pirrolidinila opcionalmente substituída por amino,ou R3 é um grupo heterocíclico de 5 a 6 membros ligado a N con-tendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel, esse grupo sendo opcional-mente substituído por amino ou -NH-C(=0)-NH-R6,ou R3 é C1-C4-alquilaminocarbonila opcionalmente substituídapor amino, -NH-C(=0)-NH-R6 ou -NH-C(=O)-NH-C7-C10-aralquila;R5 é um grupo heterocíclico de 5 a 12 membros contendo pelomenos um heteroátomo de anel selecionado do grupo que consiste em ni-trogênio, oxigênio e enxofre; eR6 é um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelomenos um heteroátomo de anel selecionado do grupo que consiste em ni-trogênio, oxigênio e enxofre, que é opcionalmente substituído por um grupoheterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo deanel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre.

7. Emprego de um composto de acordo com a reivindicação 1,de fórmula I substancialmente como aqui descrito em qualquer um dos E-xemplos.