BRPI0710686A2 - compostos orgánicos - Google Patents

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BRPI0710686A2
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BR
Brazil
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alkyl
optionally substituted
group
sulfur
membered heterocyclic
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Application number
BRPI0710686-6A
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Inventor
Robin Alec Fairhust
Roger John Taylor
Original Assignee
Novartis Ag
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Abstract

COMPOSTOS ORGáNICOS A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (1) ou estereoisómeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e sua preparação e uso como produtos farmacêuticos em que U, R^ 1^, R^ 2^ e R^ 3^ são como definidos aqui.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS ORGÂNICOS".
A presente invenção refere-se a compostos orgânicos, sua pre-paração e uso como produtos farmacêuticos.
Um aspecto da presente invenção fornece compostos de fórmula(I) ou estereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes,
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
U é selecionado de CH2 e O, com a condição de que quando U for O entãoR1 não será um substituinte ligado a N;
R1 é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomosde nitrogênio de anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroáto-mos selecionados do grupo consistindo em oxigênio e enxofre, aquele gruposendo opcionalmente substituído por oxo, C1-C8-alcóxi, C6-C10-arila, R1a oupor C1-C8-alquila opcionalmente substituída por hidroxila, ouR1 é -NH2, -NH-C1-C8-alquilcarbonila, -NH-C3-C8-cicloalquilcarbonila, -NHS02-C1-C8-alquila, -NH-C7-C14-aralquilcarbonila ou -NHC(=0)-C(=0)-NH-C1-C8-alquila opcionalmente substituída por R1a, ou
R1 é selecionado de CH2OH, CH2-O-C1-C8-alquila, C(O)-O-C1-C8-alquila,C(O)NH2, e C(0)-NH-C1-C8-alquila;
R1a é um anel heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos umheteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigê-nio e enxofre, o referido anel heterocíclico de 3 a 12 membros sendo opcio-nalmente substituído por halo, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi, amino, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8-alquilsulfonila, aminocarbonila, C1-C8-alquilcarbonila ou C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído por aminocarbonila;
R2 é C1-C8-alquila substituído por OH, halogênio C6-C10-arila opcionalmentesubstituída por OH, SO2R10, SC1-C8-alquila, CN, halogênio, O-C7-C14-aralquila, ou O-C1-C8-alquila, um grupo C3-C15-carbocíclico opcionalmentesubstituído por O-C7-C14 aralquila, grupo C3-C15-carbocíclico, O-C1-C8-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila ou C1-C8-alquila, O-C1-C8-alquila, -SO2-C1-C8-alquila, um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outrosheteroátomos selecionados do grupo consistindo em oxigênio e enxofre, a-quele grupo sendo opcionalmente substituído por grupo heterocíclico de 3 a12 membros contendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmen-te contendo de 1 a 4 outros heteroátomos selecionados do grupo consistindoem oxigênio e enxofre, C7-C14 aralquila, ou C6-C14-arila opcionalmente subs-tituída por O-C7-C14 aralquila, com a condição de que R2 não seja 2,2,difenil-etila, ou
R2 é um grupo C3-C-15-carbocíclico opcionalmente substituído por O-C7-C14aralquila, grupo C3-C15-carbocíclico, O-C1-C8-alquila, ou C1-C8-alquila, ou
R2 é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomosde nitrogênio de anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroáto-mos selecionados do grupo consistindo em oxigênio e enxofre, aquele gruposendo opcionalmente substituído por grupo heterocíclico de 3 a 12 membroscontendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente contendode 1 a 4 outros heteroátomos selecionados do grupo consistindo em oxigê-nio e enxofre, C7-C14 aralquila, ou C6-C14-arila opcionalmente substituída porO-C7-C14 aralquila;
R3 é hidrogênio, halo, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C1-C8-alcoxicarbonila,C1-C8-alquila opcionalmente substituída por OH, halogênio C6-C10-arila op-cionalmente substituída por OH, SO2R10, SC1-C8-alquila, CN, halogênio, O-C7-C14-aralquila, ou O-C1-C8-alquila, ou
R3 é amino opcionalmente substituído por C3-C8-cicloalquila opcionalmentesubstituída por amino, hidróxi, C7-C14-aralquilóxi, -SO2-C6-C1o-arila ou -NH-C(=O)-NH-R3c, ou
R3 é amino substituído por R3a, -R3a-C7-C14-aralquila ou a C5-C15-grupo car-bocíclico opcionalmente substituído por OH, C1-C8-alquila ou C1-C8-alcoxicarbonila, ou
R3 é aminocarbonila opcionalmente substituído por R3b1 ouR3 é C1-C8-alquilamino opcionalmente substituído por OH1 R3b, amino, di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C(=O)-C1-C8-alquila, -NH-SO2-C1-C8-alquila, -NH- C(=O)-NH-R3c, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-alquil-R3b , um grupo C5-C15-carbocíclico ou por C6-C10-aríla opcionalmente substituída por C6-C10-arilóxi,ou
R3 é C1-C8-alquilaminocarbonila ou C3-C8-cicloalquilamino-carbonila opcio-nalmente substituído por amino, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquil)amino ou -NH-C(=O)-NH-R3d, ou
R3 é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomosde nitrogênio de anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroáto-mos selecionados do grupo consistindo em oxigênio e enxofre, aquele gruposendo opcionalmente substituído por 0-3R4;R3a e R3b são cada qual independentemente um grupo heterocíclico de 3 a12 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; opcionalmente substitu-ído por halo, ciano, oxo, OH, carbóxi, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8-alquilcarbonila, OH-C1-C8-alquila, C1-C8-haloalquila, amino-C1-C8-alquila, amino(OH)C1-C8-alquila e C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído por ami-nocarbonila;
R3c é um grupo heterocíclico de 5 a 6 membros contendo pelo menos umheteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigê-nio e enxofre, que é opcionalmente substituído por um grupo heterocíclico de 5 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionadodo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;R3d são independentemente um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros con-tendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindoem nitrogênio, oxigênio e enxofre, o referido anel heterocíclico de 5 ou 6 membros sendo opcionalmente substituído por halo, ciano, oxo, OH, carbóxi,amino, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8-alquilsulfonila, aminocarbonila, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído por aminocarbonila,ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um hete-roátomo de anel selec10nado do grupo consistindo em nitrogên10, oxigên10 eenxofre, o referido anel também sendo opc10nalmente substituído por halo,ciano, oxo, OH, carbóxi, amino, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8-alquilsulfonila, a-minocarbonila, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcóxi opc10nalmente substituídopor aminocarbonila;
R4 é selecionado de OH, C1-C8-alquila opcionalmente substituída por OH,C1-C8-alcóxi, C7-C14-aralquila opc10nalmente substituída com OH, O-C1-C8-alquila, halogên10 C6-C10-arila, ou O-C6-C10-arila, C1-C8-alcóxi, C6-C10-arilaopc10nalmente substituída por OH1 C1-C8-alquila, O-C1-C8-alquila ou -halogên10, O-C8-C10-arila opc10nalmente substituída por OH, C1-C8-alquila,O-C1-C8-alquila ou -halogên10, NR4aR4b, NHC(O)R4c, NHS(O)2R4d,NHS(O)2R4e1 NR4fC(O)NR4eR4h, NR4iC(O)OR4', C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, di(C1-C8-alquil)aminocarbonila, COOR4k, C(O)R4', e um gru-po heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomode anel selec10nado do grupo consistindo em nitrogên10, oxigên10 e enxofreopc10nalmente substituído por COOR4p;
R4a, R4b, R4c, R4f, R4h e R4i são, independentemente, H, ou C1-C8-alquila;R4d, R4e, e R4j são, independentemente, C1-C8-alquila ou um grupo heterocí-clico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel se-lec10nado do grupo consistindo em nitrogên10, oxigên10 e enxofre, opc10nal-mente substituído por 0-3R5;
R4k é H, C1-C8-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de 3 a 12membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selec10nado dogrupo consistindo em nitrogên10, oxigên10 e enxofre;
R4' é C1-C8-alquila, C6-C10-arila, NHR6 ou um grupo heterocíclico de 3 a 12membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selec10nado dogrupo consistindo em nitrogên10, oxigên10 e enxofre;R5 é selec10nado de OH, C1-C8-alquila opc10nalmente substituída por OH,SO2R10, C7-C14-aralquila opc10nalmente substituída com OH, O-C1-C8-alquila, C6-C10-arila, ou O-C6-C10-arila, C1-C8-alcóxi, C6-C10-arila opc10nal-mente substituída por OH, C1-C8-alquila, O-C1-C8-alquila ou -halogên10, O-CC6-C10-ararila opcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, NR5aR5b1NHC(O)R5c, NHS(O)2R5d, NHS(O)2R5e, NR5fC(O)NR59R5h, NR5iC(O)OR5i, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, di(C1-C8-alquil)aminocarbonila,COOR5k, C(O)R5l, C(O)NHR5m ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 membroscontendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consis-tindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R7;R5a, R5b, R5c, R5f, R5h e R5i são, independentemente, H, C1-C8-alquila ou C6-C10-arila;
R5d, R5e, R5g, R5j e R5m são, independentemente, C1-C8-alquila ou um grupoheterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo deanel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre,opcionalmente substituído por COOR8;
R5k é H, C1-C8-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de 3 a 12membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;
R5l é C1-C8-alquila, C6-C-10-arila ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 mem-bros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupoconsistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído porCOOR9;
R6 é COOR6a ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelomenos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitro-gênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por COOR6b;R6a, R6b, R7, R8 e R9 são selecionados de H, C1-C8-alquila e C7-C14-aralquila;e
R10 é C1-C8-alquila opcionalmente substituída por halogênio, C6-C10-arilaopcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, 0-C1-C8-alquila ou -halogênio.
De acordo com a fórmula (I), R1 é adequadamente -NH-C1-C8-alquilcarbonila, -NH-C3-C8-cicloalquilcarbonila, -NHS02-C1-C8-alquila, -NH-C7-C14-aralquilcarbonila ou -NHC(=0)-C(=0)-NH-CrC8-alquila. Preferivel-mente R1 é -NH-C1-C8-alquilcarbonila tal como -NH-C(0)-etila.
De acordo com a fórmula (I), R1 é também adequadamente umgrupo heterocíclico de 5 a 6 membros tal como tetrazol. O tetrazol é ade-quadamente substituído por C1-C8-alquila (por exemplo, metila ou etila).
De acordo com a fórmula (I), R2 é adequadamente C1-C8-alquilasubstituído por OH, um grupo C3-C15-carbocíclico tal como fluoreno ou umaou duas C6-C10 arilas tais como fenila que pode ser opcionalmente substituí-do por OH, 0-C1-C8-alquila, CN, halogênio, SO2NH2, SCH3, a C6-C10-arila,ou O-C7-C14-aralquila.
De acordo com a fórmula (I), R2 é também adequadamente umaalquila substituída por grupo C3-C15-carbocíclico tal como um grupo Ciclopro-pila que é substituído por C2-C8-alquenila.
De acordo com a fórmula (I), R2 é também adequadamente umgrupo C3-C15-carbocíclico opcionalmente substituído por um grupo C3-C15-carbocíclico tal como um grupo ciclopentila, uma C7-C14 aralquila tal comobenzila, ou 0-C7-C14-aralquila.
De acordo com a fórmula (I), R2 é também adequadamente umgrupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomos de nitro-gênio de anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroátomos sele-cionados do grupo consistindo em oxigênio e enxofre, aquele grupo sendoopcionalmente substituído por grupo heterocíclico de 3 a 12 membros con-tendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente contendo de 1a 4 outros heteroátomos selecionados do grupo consistindo em oxigênio eenxofre, C7-C14 aralquila, ou C6-C14-arila opcionalmente substituída por O-C7-C14 aralquila. Preferivelmente o grupo heterocíclico de 3 a 12 membros éum grupo heterocíclico de 5 a 6 membros tal como pirrolidina ou piperidina.Este grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por C7-C14 aral-quila tal como um grupo benzila ou opcionalmente substituído por grupo he-terocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio deanel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroátomos selecionadosdo grupo consistindo em oxigênio e enxofre, tal como um grupo piridina.
De acordo com a fórmula (I), R3 é adequadamente hidrogênio,halo, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C1 -C8-alcoxicarbonila, C1-C8-alquilaopcionalmente substituída por OH, halogênio C6-C10-arila opcionalmentesubstituída por OH, SO2R101 SC1-C8-alquila, CN1 halogênio, O-C7-C14-aralquila, ou O-C1-C8-alquila. Preferivelmente R3 é halo tal como cloro. R3 étambém adequadamente C1-C8 alquila substituído por OH e um anel fenila.
De acordo com a fórmula (I), R3 é também adequadamente umgrupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomos de nitro-gênio de anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroátomos sele-cionados do grupo consistindo em oxigênio e enxofre, aquele grupo sendoopcionalmente substituído por 0-3R4. Preferivelmente o grupo heterocíclicode 3 a 12 membros é pirrolidina. A pirrolidina é adequadamente substituídapor um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros -NH2, ou -NHC(O)NH- talcomo pirrolidina, piperidina ou piridina. Quando o grupo de 3 a 12 membrosde grupo heterocíclico de 3 a 12 membros -NHC(O)NH- for piperidina, a pi-peridina pode ser também substituída por um grupo heterocíclico de 3 a 12membros tal como piridina.
De acordo com a fórmula (I), R3 é também adequadamente C1-C8-alquilamino substituído por grupo heterocíclico de 3 a 12 membros (porexemplo, piperidina, pirrolidina, e pirazol). O grupo heterocíclico de 3 a 12membros pode ser substituído por um grupo C1-C8-alquila, tal como um gru-po metila ou etila.
De acordo com a fórmula (I), R3 é também adequadamente umamino substituído por um grupo C3-C15 carbocíclico (por exemplo, cicloexila)que pode ser substituído por uma amina.
Outro aspecto da invenção fornece compostos de fórmula (I) ouestereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes,
<formula>formula see original document page 8</formula>
em queU é selecionado de CH2 e O, com a condição de que quando U for O entãoR1 não será um substituinte ligado a N
R1 é -NH2, -NH-C1-C8-alquilcarbonila, -NH-C3-C8-cicloalquilcarbonila, -NHS02-CrC8-alquila, -NH-C7-C14-aralquilcarbonila ou -NHC(=0)-C(=0)-NH-C1-C8-alquila opcionalmente substituída por R1a, ouR1 é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomosde nitrogênio de anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroáto-mos selecionados do grupo consistindo em oxigênio e enxofre, aquele gruposendo opcionalmente substituído por C1-C8-alquila opcionalmente substituí-da por hidroxila;
R1a é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos umheteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigê-nio e enxofre, o referido anel heterocíclico de 5 ou 6 membros sendo opcio-nalmente substituído por halo, ciano, oxo, OH, carbóxi, amino, nitro, CrC8-alquila, CrC8-alquilsulfonila, aminocarbonila, CrC8-alquilcarbonila ou CrC8-alcóxi opcionalmente substituído por aminocarbonila;
R2 é C1-C8-alquila substituído por OH, halogênio C6-C10-arila opcionalmentesubstituída por OH, SO2R10, SC1-C8-alquila, CN, halogênio, O-C7-C14-aralquila, ou 0-C1-C8-alquila, um grupo C3-C15-carbocíclico opcionalmentesubstituído por O-C7-C14 aralquila, grupo C3-C15-carbocíclico, O-C1-C8-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila ou C1-C8-alquila, O-C1-C8-alquila, -S02-C1-C8-alquila, um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outrosheteroátomos selecionados do grupo consistindo em oxigênio e enxofre, a-quele grupo sendo opcionalmente substituído por grupo heterocíclico de 3 a12 membros contendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmen-te contendo de 1 a 4 outros heteroátomos selecionados do grupo consistindoem oxigênio e enxofre, C7-Cm aralquila, ou C6-C14-arila opcionalmente subs-tituída por O-C7-C14 aralquila, ou
R2 é um grupo C3-C15-carbocíclico opcionalmente substituído por O-C7-C14aralquila, grupo C3-C15-Carbocíclico, 0-C1-C8-alquila, ou C1-C8-alquila, ou
R2 é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomosde nitrogênio de anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroáto-mos selecionados do grupo consistindo em oxigênio e enxofre, aquele gruposendo opcionalmente substituído por grupo heterocíclico de 3 a 12 membroscontendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente contendode 1 a 4 outros heteroátomos selecionados do grupo consistindo em oxigê-nio e enxofre, C7-C14 aralquila, ou C6-C14-arila opcionalmente substituída porO-C7-C14 aralquila;
R3 é hidrogênio, halo, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C1-C8-alcoxicarbonila,C1-C8-alquila opcionalmente substituída por OH, halogênio C6-C10-arila op-cionalmente substituída por OH, SO2R10, SC1-C8-alquila, CN, halogênio, Ο-C7-C14-aralquila, ou O-C1-C8-alquila, ou
R3 é amino opcionalmente substituído por grupo C3-C15-carbocíclico opcio-nalmente substituído por amino, ou
R3 é C1-C8-alquilamino opcionalmente substituído por OH, R3b, amino, di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C(=O)-C1-C8-alquila, -NH-SO2-C1-C8-alquila, -NH-C(=O)-NH-R3c, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-alquil-R3b , um grupo C5-C15-carbocíclico ou por C6-C10-arila opcionalmente substituída por C6-C10-arilóxi,ou
R3 é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomosde nitrogênio de anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroáto-mos selecionados do grupo consistindo em oxigênio e enxofre, aquele gruposendo opcionalmente substituído por 0-3R4;
R3b são cada qual independentemente um grupo heterocíclico de 3 a 12membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; opcionalmente substitu-ido por halo, ciano, oxo, OH, carbóxi, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8-alquilcarbonila, OH-C1-C8-alquila, C1-C8-haloalquila, amino-C1-C8-alquila,amino(OH)C1-C8-alquila e C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído por ami-nocarbonila;
R3c é um grupo heterocíclico de 5 a 6 membros contendo pelo menos umheteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigê-nio e enxofre, que é opcionalmente substituído por um grupo heterocíclico de5 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionadodo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;R4 é selecionado de OH, C1C8-alquila opcionalmente substituída por OH,C1C8-alcóxi, C7-C14-aralquila opcionalmente substituída com OH, O-C1-C8-alquila, halogênio C6-C10-arila, ou O-C6-C10-arila, C1C8-alcóxi, C6-C10-arilaopcionalmente substituída por OH1 C1-C8-alquila, 0-C1C8-alquila ou -halogênio, 0-C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila,0-C1-C8-alquila ou -halogênio, NR4aR4b, NHC(O)R4c, ou NR4fC(O)NR4eR4h;R4a, R4b, R4c, R4h, e R4h são, independentemente, H, ou C1-C8-alquila;R4e é C1-C8-alquila ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendopelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo emnitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R5;R5 é selecionado de OH, C1C8-alquila opcionalmente substituída por OH1SO2R10, C7-C14-aralquila opcionalmente substituída com OH, O-C1-C8-alquila, C6-C10-arila, ou 0-C6-C10-arila, C1C8-alcóxi, C6-C10-arila opcional-mente substituída por OH, C1C8-alquila, 0-C1C8-alquila ou -halogênio, O-C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH, C1C8-alquila, NR5aR5b,NHC(O)R5c, NHS(O)2R5d, NHS(O)2R5e, NR5fC(O)NR59R5h, NR5iC(O)OR5', C1-C8-alquilcarbonila, C1C8-alcoxicarbonila, di(C1C8-alquil)aminocarbonila,COOR5k, C(O)R5', C(O)NHR5m ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 membroscontendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consis-tindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R7;R5a, R5b, R5c, R5f, R5h e R5i são, independentemente, H, C1C8-alquila ou C6-C10-arila;R5d, R5e, R59, R5i e R5m são, independentemente, C1C8-alquila ou um grupoheterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo deanel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre,opcionalmente substituído por COOR8;R5k é H1 C1 -C8-alquila, C8-C1C1ariIa ou um grupo heterocíclico de 3 a 12membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;R5' é C1C8-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 mem-bros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupoconsistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído porCOOR9;
R6 é COOR6a ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelomenos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitro-gênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por COOR6b;
R6a, R6b, R7, R8 e R9 são selecionados de H, C1-C8-alquila e C7-C14-aralquila;e
R10 é C1-C8-alquila opcionalmente substituída por halogênio, C6-C10-arilaopcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, 0-C1-C8-alquila ou -halogênio.
Outro aspecto da invenção fornece compostos de fórmula (I) ouestereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes,R1 é -NH-C1-C8-alquilcarbonila, -NH-C3-C8-cicloalquilcarbonila, -NHSO2-C1-C8-alquila, -NH-Cy-Cu-aralquilcarbonila ou -NHC(=0)-C(=0)-NH-CrC8-alquila, ou
R1 é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomosde nitrogênio de anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroáto-mos selecionados do grupo consistindo em oxigênio e enxofre, aquele gruposendo opcionalmente substituído por CrC8-alquila opcionalmente substituí-da por hidroxila;
R2 é C1-C8-alquila substituído por OH, um grupo C3-C15-carbocíclico, C6-Ci0arila opcionalmente substituída por OH, 0-C1-C8-alquila, CN, halogênio,SO2NH2, SCH3, a C6-C10-arila, ou 0-C7-C14-aralquila, ouR2 é C1-C8-alquila substituído por grupo C3-Ci5-carbocíclico opcionalmentesubstituído por C2-C8-alquenila, ou
R2 é um grupo C3-C15-carbocíclico opcionalmente substituído por um grupoC3-C15-carbocíclico, uma C7-C14 aralquila, ou 0-C7-C14-aralquila,R2 é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomosde nitrogênio de anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroáto-mos selecionados do grupo consistindo em oxigênio e enxofre, aquele gruposendo opcionalmente substituído por grupo heterocíclico de 3 a 12 membroscontendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente contendode 1 a 4 outros heteroátomos selecionados do grupo consistindo em oxigê-nio e enxofre, C7-C14 aralquila, ou C6-C14-arila opcionalmente substituída porO-C7-C14 aralquila; e
Rli é hidrogênio, halo, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C1-C8-alcoxicarbonila,C1-C8-alquila opcionalmente substituída por OH, halogênio C6-C10-arila op-cionalmente substituída por OH, SO2R10, SC1-C8-alquila, CN, halogênio, O-C7-C14-aralquila, ou 0-C1-C8-alquila, ou
R3 é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomosde nitrogênio de anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroáto-mos selecionados do grupo consistindo em oxigênio e enxofre, aquele gruposendo opcionalmente substituído por 0-3R4, ou
R3 é C1-C8-alquilamino substituído por grupo heterocíclico de 3 a 12 mem-bros opcionalmente substituído por um grupo C1-C8-alquila, ouR3 é um amino substituído por um grupo C3-C15-carbocíclico opcionalmentesubstituído por uma amina.
DEFINIÇÕES
Os termos utilizados na especificação têm os seguintes signifi-cados:
Opcionalmente substituído" significa que o grupo referido comopode ser substituído em uma ou mais posições por qualquer uma ou qual-quer combinação dos radicais listados daí em diante.
"Halo" ou "halogênio", como utilizado aqui, pode ser flúor, cloro,bromo ou iodo. Preferivelmente halo é cloro.
"Hidróxi", como utilizado aqui, é OH."C1-C8-alquila", como utilizado aqui, significa alquila de cadeialinear ou ramificada tendo 1-8 átomos de carbono. Preferivelmente C1-C8-alquila é C1-C4-alquila.
"C1-C8-alcóxi", ou como utilizado aqui, significa alcóxi de cadeialinear ou ramificada tendo 1-8 átomos de carbono. Preferivelmente, C1-C8-alcóxi é C1-C4-alcóxi.
"C3-C8-cicloalquila", como utilizado aqui, significa cicloalquilatendo 3-8 átomos de carbono de anel, por exemplo, um grupo monocíclico,tal como uma ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ouciclooctila, qualquer das quais pode ser substituída por um ou mais, geral-mente um ou dois, grupos C1-C4-alquila; ou um grupo bicíclico, tal como bici-cloeptila ou biciclooctila.
"C1-Ce-alquilamino" e "di(C1-C8-alquil)amino", como utilizado a-qui, significa amino substituído respectivamente por um ou dois grupos CrC8-alquila como anteriormente definido, que pode ser igual ou diferente.
"C1-C8-alquilcarbonila" e "C1-C8-alcoxicarbonila", como utilizadoaqui, significa C1-C8-alquila ou C1-C8-alcóxi, respectivamente, como anteri-ormente definido ligado por um átomo de carbono a um grupo carbonila.
"C6-C10-arila", como utilizado aqui, significa um grupo aromáticocarbocíclico monovalente que contém 6-10 átomos de carbono e que podeser, por exemplo, um grupo monocíclico, tal como fenila; ou um grupo bicícli-co, tal como naftila.
"C7-C14-aralquila", como utilizado aqui, significa alquila, por e-xemplo, C1-C4-alquila, como anteriormente definido, substituído por C6-C10-arila como anteriormente definido. Preferivelmente, C7-C14-aralquila é C7-C10-aralquila, tal como fenil-C1-C4-alquila.
"C1-C8-alquilaminocarbonila" e "C3-C8-cicloalquilaminocarbonila"como utilizado aqui significa C1-C8-alquilamino e C3-C8-C1cloalquilamino res-pectivamente como anteriormente definido ligado por um átomo de carbonoa um grupo carbonila. Preferivelmente C1-C8-alquilaminocarbonila e C3-C8-cicloalquil-aminocarbonila são C1-C4-alquilaminocarbonila e C3-C8-cicloalquilaminocarbonila respectivamente.
"Grupo C3-C15-carbocíclico" como utilizado aqui significa umgrupo carbocíclico tendo 3 a 15 átomos de carbono de anel, por exemplo,um grupo monocíclico, aromático ou não aromático, tal como uma ciclopenti-la, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila ou fenila, ou um grupo bicíclico tal comobiciclooctila, biciclononila, biciclodecila, indanila ou indenila, contra qualquerdos quais pode ser substituído por um ou mais, geralmente um ou dois, gru-po C1-C4-alquila. Preferivelmente o grupo C5-C15-carbocíclico é um grupo C5-C10-carbocíclico, especialmente fenila, cicloexila ou indanila. O grupo C5-C15-carbocíclico pode ser não substituído ou substituído. Substituintes preferidosno anel heterocíclico incluem halo, ciano, OH1 carbóxi, amino, aminocarboni-Ia1 nitro, C1-C10-alquila, C1-C10-alcóxi e C3-C10-cicloalquila1 especialmenteOH ou amino.
"Anel heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um
heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigê-nio e enxofre", como utilizado aqui, pode ser, por exemplo, furano, pirrol,pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol,oxadiazol, piridina, piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, morfolino, triazina, oxazina ou tiazol. Anéisheterocíclicos preferidos incluem piperazina, pirrolidina, morfolino, imidazol,isotriazol, pirazol, tetrazol, tiazol, triazol, tiadiazol, piridina, piperidina, pirazi-na, furano, oxazol, isoxazol, oxadiazol e azetidina. O anel heterocíclico de 3a 12 membros pode ser não substituído ou substituído.
"Grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menosum heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio,oxigênio e enxofre" como utilizado aqui pode ser, por exemplo, um grupoheterocíclico saturado ou insaturado tal como furanila, pirrolila, pirrolidinila,pirazolila, imidazolila, triazolila, isotriazolila, tetrazolila, tiadiazolila, isotiazoli- Ia, oxadiazolila, piridinila, piperidinila, pirazinila, oxazolila, isoxazolila, pirazi-nila, piridazinila, pirimidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, triazinila,oxazinila ou tiazolila. Grupos heterocíclicos de 5 ou 6 membros incluem pira-zolila, imidazolila, pirrolidinila, piridinila e piperidinila. O grupo heterocíclicode 5 ou 6 membros pode ser não substituído ou substituído. Substituintes preferidos incluem halo, ciano, oxo, OH, carbóxi, amino, nitro, C1-C8-alquila(opcionalmente substituído por hidróxi), C1-C8-alquilsulfonila, aminocarboni-la, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, e C1-C8-alcóxi opcionalmentesubstituído por aminocarbonila. Especialmente substituintes incluem cloro,ciano, carbóxi, amino, C1-C8-alcoxicarbonila, C1-C4-alcóxi e C1-C4-alquila opcionalmente substituída por OH.
Por toda esta especificação e nas reivindicações que seguem, amenos que o contexto requeira det al modo, a palavra "compreender", ouvariações tal como "compreende" ou "compreendendo", será entendido im-plicar a inclusão de um número inteiro estabelecido ou grupo de númerosinteiros ou etapas, porém não a exclusão de qualquer outro número inteiroou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.
Compostos específicos especialmente preferidos de fórmula (I)são aqueles descritos a seguir nos Exemplos.Sais e isômeros
Os compostos representados pela fórmula (I) são capazes deformar sais de adição de ácido, particularmente sais de adição de ácido far-maceuticamente aceitáveis sais de adição de ácido farmaceuticamente acei-táveis do composto de fórmula I incluem aqueles de ácidos inorgânicos, porexemplo, ácidos hidroálicos tais como ácido hidrofluórico, ácido clorídrico,ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfóri-co e ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos monocarboxílicos alifáticos taiscomo ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroácetico, ácido propiônico eácido butírico, ácidos de hidróxi alifático tais como ácido láctico, ácido cítrico,ácido tartárico ou ácido málico, ácidos dicarboxílicos tais como ácido maléicoou ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tais como ácido benzóico,ácido p-clorobenzóico, ácido difenilacético, ácido para-bifenil benzóico ouácido trifenilacético, ácidos de hidróxi aromático tais como ácido o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico ou ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, ácidos cinâmicos taiscomo ácido 3-(2-naftalenil)propenóico, ácido para-metóxi cinâmico ou ácidopara-metil cinâmico, e ácidos sulfônicos tais como ácido metanossulfônicoou ácido benzenossulfônico. Estes sais podem ser preparados a partir com-postos de fórmula I por procedimentos de formação de sal conhecidos.
Compostos de fórmula (I) que contêm grupos acídico, por exem-plo, carboxila, são também capazes de formar sais com bases, em particularbases farmaceuticamente aceitáveis tais como aquelas bem conhecidas natécnica, tais sais adequados incluem sais de metais, particularmente sais demetal de álcali ou metal alcalino-terroso tais como sais de sódio, potássio,magnésio ou cálcio, ou sais com amônia ou bases heterocíclicos ou aminasorgânicas farmaceuticamente aceitáveis tal como etanolaminas, benzilami-nas ou piridina. Estes sais podem ser preparados de compostos de fórmula Ipor procedimentos de formação de sal conhecidos.
Estereoisômeros são aqueles compostos onde existe um átomode carbono assimétrico. Os compostos existem em formas isoméricas opti-camente ativas individuais ou como misturas destes, por exemplo, comomisturas diastereoméricas. A presente invenção abrange tanto os isômerosR quanto S individuais opticamente ativos, bem como misturas destes. Isô-meros individuais podem ser separados por métodos bem conhecidos poraqueles versados na técnica, por exemplo, cromatografia líquida de alta per-formace quiral (HPLC).
Tautômeros são aqueles de um ou dois isômeros estruturais queexistem em equilíbrio e são facilmente convertidos de uma forma isomérica àoutra.
Os compostos da invenção podem existir tanto na forma nãosolvatadas quanto solvatadas. O termo 'solvato' é utilizado aqui para descre-ver um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e umou mais farmaceuticamente aceitáveis moléculas de solvente, por exemplo,etanol. O termo 'hidrato' é empregado quando o referido solvente for água.
SÍNTESE
Outra modalidade da presente invenção fornece um processopara a preparação de compostos de fórmula (I), em forma de sal farmaceuti-camente aceitável ou livre, que compreende as etapas de:
(i) reagir um composto de fórmula (II)
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que
R1, e R2 são como definido de acordo com a reivindicação 1;Z é H ou um grupo de proteção; e
X é um grupo de partida,
com um composto de fórmula (III)
em que
R3 é como definido de acordo com a reivindicação 1; e remover quaisquergrupos de proteção e recuperar o composto resultante de fórmula (I), emforma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre.
O composto de fórmula (III) pode ser preparado reagindo-se umcomposto de fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que
R1 e Z são como definido de acordo com a reivindicação 1; eL representa um grupo de partida ou um derivado protegido deste com uma2,6-dihalopurina, por exemplo, 2,6-dicloropurina, para fornecer um compostode fórmula (V)
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que
R1 e Z são definidos de acordo com a reivindicação 1; eX e X2 são halogênio.
O composto de fórmula (V) pode ser reagido com R2NH2 sobcondições convencionais para fornecer composto de fórmula (II).
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados, por exem-plo, utilizando as reações e técnicas descritas abaixo e nos exemplos. Oscompostos de fórmula (I) podem ser preparados pelos processos descritosno Pedido de Patente PCT/EP2005/011344. As reações podem ser realiza-das em um solvente apropriado para os reagentes e materiais empregados eadequados para as transformações que estão sendo. Será entendido poraqueles versados na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade pre-sente na molécula deve ser consistente com as transformações propostas.Isto algumas vezes requerirá um diagnóstico para modificar a ordem dasetapas sintéticas ou selecionar um esquema de processo particular sobre ooutro de modo a obter um composto desejado da invenção.
Os vários substituintes nos intermediários sintéticos e produtosfinais nos seguintes esquemas de reação podem estar presentes em suasformas completamente elaboradas, com grupos de proteção adequadosquando requerido como entendido por alguém versado na técnica, ou emformas precursoras que podem mais tarde ser elaboradas em suas formasfinais por métodos familiares a alguém versado na técnica. Os substituintespodem também ser adicionados em vários estágios por toda a seqüência ouapós conclusão da seqüência sintética. Em muitos casos, comumente mani-pulações de grupos funcionais utilizadas podem ser utilizadas para transfor-mar um intermediário em outro intermediário, ou um composto de fórmula (I)em outro composto de fórmula (I). Exemplos de tais manipulações são con-versão de um éster ou uma cetona em um álcool; conversão de um éster emuma cetona; interconversões de ésteres, ácidos e amidas; alquilação, acila-ção e sulfonilação de álcoois e aminas; e muitos outros. Os substituintes po-dem também ser adicionados utilizando reações comuns, tais como alquila-ção, acilação, halogenação ou oxidação. Tais manipulações são bem co-nhecidas na técnica, e muitos trabalhos de referência sumariam os métodose procedimentos para tais manipulações. Alguns trabalhos de referência quefornecem exemplos e referências à literatura primária de síntese orgânicapara muitas manipulações de grupo funcional, bem como outras transforma-ções comumente utilizadas na técnica de síntese orgânica são March1S Or-ganic Chemistry, 5a Edição, Wiley e Chichester, Eds. (2001); ComprehensiveOrganic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations, Katritzky et al, (editores de séries), Per-gamon (1995); e Comprehensive Organic Synthesis, Trost e Fleming (edito-res de séries), Pergamon (1991). Será também reconhecido que outra con-sideração principal no planejamento de qualquer rotina sintética neste cam-po é a escolha judiciosa do grupo de proteção utilizado para a proteção dos grupos funcionais reativos presentes nos compostos descritos nesta inven-ção. Múltiplos grupos de proteção dentro da mesma molécula podem serescolhidos tal que cada um destes grupos de proteção pode ou ser removidosem a reação det ais grupos de proteção na mesma molécula, ou diversosgrupos de proteção podem ser removidos utilizando a mesma etapa de rea- ção, dependendo do resultado desejado. Um relato autorizado descrevendomuitas alternativas para o prático treinado é Protective Groups In OrganicSynthesis, Greene e Wuts, Eds., Wiley e Sons (1999). É entendido por aque-les versados na técnica que apenas combinações de substituintes que sãoquimicamente possíveis são modalidades da presente invenção.
Uso Farmacêutico
Compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitá-veis são úteis como produtos farmacêuticos. Em particular, eles ativam aativação de receptor de adenosina A2a, isto é, eles agem como agonistas dereceptor A2a receptor. Suas propriedades como agonistas de A2a podem ser demonstradas utilizando o método descrito por Lin os seguintes proce-dimentos testes descritos em J. JP. Murphree Hannon et ai, em Molecu-lar(1998) Dr. Pharmaeology 61, 455-462 (2002)ug Development Research43, 214-224.
Os compostos dos Exemplos aqui abaixo têm os valores de K, abaixo 1,0 μΜ no método acima. Por exemplo, os compostos de Exemplos7, 8, 17, 19, e 38 têm os valores Ki 0,003, 0,002, 0,011, 0,008, e 0,007 μΜrespectivamente.
Considerando sua ativação do receptor de adenosina A2a, com-postos de fórmula (I) em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, a seguir alternativamente referidos como "agentes da invenção", são úteis notratamento de condições que são mediadas por resposta à ativação do re-ceptor de adenosina A2a, particularmente condições inflamatórias ou alérgi-cas. O tratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou profilá-tico.
Conseqüentemente, agentes da invenção são úteis no tratamen-to de doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas, resultando, por e-xemplo, em redução de lesão do tecido, inflamação das vias aéreas, hiper-atividade bronquial, progressão de doença ou remodelagem. Doença infla-matória ou obstrutiva das vias aéreas e condições às quais a presente in-venção é aplicável incluem lesão pulmonar aguda (ALI), síndrome da angús-tia respiratória aguda de adulto (ARDS), doença pulmonar obstrutiva crônica,das vias aéreas ou do pulmão (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronquitecrônica ou dispnéia associada com ela, enfisema, bem como exacerbaçãode hiper-reatividade conseqüente à outra terapia de fármaco, em particularoutra terapia de fármaco inalado. A invenção é também aplicável ao trata-mento de bronquite de qualquer que seja o tipo ou gênero incluindo, por e-xemplo, bronquite aguda, araquídica, catarral, crupe, crônica ou ftinóide. Ou-tras doenças das vias aéreas inflamatória ou obstrutiva às quais a presenteinvenção é aplicável incluem bronquietasia, pneumoconiose (uma doençados pulmões, inflamatória, comumente ocupacional, freqüentemente acom-panhada por obstrução das vias aéreas, seja crônica ou aguda, e ocasiona-da por inalação repetida de poeiras) de qualquer que seja o tipo ou gênero,incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ftilose,siderose, silicose, tabacose e bissinose.
Outras doenças das vias aéreas inflamatória ou obstrutiva àsquais a presente invenção é aplicável, incluem asma de qualquer que seja otipo ou gênero, incluindo tanto a asma intrínsica (não-alérgica) quanto a as-ma extrínsica (alérgica), asma branda, asma moderada, asma severa, asmabronquítica, asma induzida por exercício, asma ocupacional e asma induzidaseguindo infecção bacteriana. Tratamento de asma deve também ser enten-dido como abrangendo o tratamento de indivíduos, por exemplo, de menosdo que 4 ou 5 anos de idade, exibindo sintomas de respiração asmática ediagnosticados ou diagnosticável como "crianças asmáticas", uma categoriade paciente estabilizada de maior conceito médico e atualmente freqüente-mente identificada como asmáticos de fase precoce ou incipiente. (Paraconveniência esta condição asmática particular é referida como "síndromede criança asmática".)
Eficácia profilática no tratamento de asma será evidenciada porfreqüência reduzida ou severidade de ataque sintomático, por exemplo, deataque asmático ou broncoconstritor, melhora em função do pulmão ou hi-perreatividade das vias aéreas melhorada. Pode também ser evidenciadapor requisito reduzido de outra terapia sintomática, isto é, terapia de ou des-tinada a restringir ou abortar o ataque sintomático quando ele ocorre, porexemplo, antiinflamatório (por exemplo, córtico-esteróide) ou broncodilata-dor. Benefício profilático em asma pode em particular ser evidente em indiví-duos propensos a Dispnéia noturna. A Dispnéia Noturna é uma síndromeasmática reconhecida, comum a uma percentagem substancial de asmáticose caracterizada por ataque de asma, por exemplo, entre as horas de cercade 4 a 6 horas da manhã, isto é, em um tempo normalmente substancial-mente distante de qualquer terapia de asma sintomática administrada previ-amente.
Considerando sua atividade antiinflamatória, em particular emrelação à inibição de ativação eosinófila, agentes da invenção são tambémúteis no tratamento de distúrbios relacionados com eosinófilo, por exemplo,eosinofilia, em particular distúrbios relacionados com eosinofilia das vias aé-reas (por exemplo, envolvendo infiltração eosinofílica mórbida de tecidospulmonares) incluindo hipereosinofilia quando ela afeta as vias aéreas e/ouos pulmões, bem como, por exemplo, distúrbios relacionados com eosinófilodas vias aéreas conseqüentes ou concomitantes à síndrome de Lóffler,pneumonia eosinofílica, infestação parasítica (em particular metazoário) (in-cluindo eosinofilia tropical), aspergilose broncopulmonar, poliarterite nodosa(incluindo síndrome Churg-Strauss), granuloma eosinofílico e distúrbios rela-cionados com eosinófilo que afetam as vias aéreas ocasionados por reaçãoao fármaco.
Agentes da invenção são também úteis no tratamento de condi-ções inflamatórias ou alérgicas da pele, por exemplo, psoríase, dermatite decontato, dermastite atópica, alopecia em áreas, eritema multiforma, dermati-te herpetiforme, escleroderma, vitiligo, angiite de hipersensibilidade, urticária,penfigóide bolhoso, lúpus eritematoso, pênfigo, epidermólise bolhosa adqui-rida, e outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele.
Agentes da invenção podem também ser utilizados para o trata-mento de outras doenças ou condições, em particular doenças ou condiçõesque têm um componente inflamatório, por exemplo, tratamento de doenças econdições do olho tal como conjuntivite, ceratoconjuntivite seca, e conjuntivi-te vernal, doenças que afetam o nariz, incluindo rinite alérgica, e doença in-flamatória em que reações auto-imunes estão implicadas ou têm componen-te ou etiologia auto-imune, incluindo distúrbios hematológicos auto-imunes(por exemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de célula verme-lha pura e trombocitopenia idiopática), lúpus eritematoso sistêmico, policon-drite, escleroderma, granulomatose de Wegener, dermatomiosite, hepatiteativa crônica, miastenia grave, síndrome Steven-Johnson, espru idiopático,doença do intestino inflamatória auto-imune (por exemplo, colite ulcerativa edoença de Crohn), oftalmopatia endócrina, doença de Grave, sarcoidose,alveolite, pneumonite de hipersensibilidade crônica, esclerose múltipla, cirro-se biliar primária, uveíte (anterior e posterior), ceratoconjuntivite seca e cera-toconjuntivite vernal, fibrose de pulmão intersticial, artrite psoriática e glome-rulonefrite (com e sem síndrome nefrótica, por exemplo, incluindo síndromenefrótica idiopática ou nefropatia de alteração minai).
Além disso, agentes da invenção podem também ser utilizadospara o tratamento de fibrose cística, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar,síndrome do intestino inflamatório, cicatrização de ferimento, nefropatia dia-bética como descrito na WO 05/107463, redução de inflamação em tecidotransplantado como descrito na US 2005/182018, doenças inflamatóriascausadas por organismos patogênicos como descrito na WO 03/086408, econdições cardiovasculares como descrito na WO 03/029264.
Além disso, os agentes da invenção podem ser utilizados paraavaliar a severidade de estenose de artéria coronariana como descrito naWO 00/078774 e útil em conjunção com agentes de imageamento radioati-vos para imagear atividade coronariana e útil em terapia adjuntiva com angi-oplastia como descrito na WO 00/78779.
Agentes da invenção são também úteis em combinação com uminibidor de protease para prevenção de isquemia de órgão e dano de reper-fusão como descrito na WO 05/003150, e em combinação com um antago-nista de integrina para tratar agregação de plaqueta como descrito na WO03/090733.
Agentes da invenção são também úteis em promoção de cicatri-zação de ferimento em células epiteliais brônquicas como descrito no AJP-Lung 290: 849-855.
Outras doenças ou condições que podem ser tratadas com a-gentes da invenção incluem diabetes, por exemplo diabetes melito tipo I (di-abetes juvenil) e diabetes melito tipo II, doenças diarréicas, danos de reper-fusão/isquemia, retinopatia, tal como retinopatia diabética ou retinopatia in-duzida por oxigênio hiperbárico, condições caracterizadas por pressão intra-ocular elevada ou secreção de humor aquoso ocular, tal como glaucoma,dano de órgão/tecido isquêmico de reperfusão, escaras, como agentes parapromoção do sono, como agentes para tratar doenças de desmielinação, porexemplo esclerose múltipla e como agentes neuroprotetores, por exemplo,dano hemorrágico cerebral e dano isquêmico da coluna espinhal-dano dereperfusão.
A eficácia de um agente da invenção na inibição de condiçõesinflamatórias, por exemplo, em doenças das vias aéreas inflamatórias, podeser demonstrada em um modelo animal, por exemplo, um modelo de ca-mundongo ou rato, de inflamação das vias aéreas ou outras condições in-flamatórias, por exemplo, como descrito por Szarka et al, J Immunol Me-thods, Vol. 202, pp. 49-57 (1997); Renzi et al, Am Rev RespirDis, Vol. 148,pp. 932-939 (1993); Tsuyuki et al, J Clin Invest, Vol. 96, pp. 2924-2931(1995); Cernadas et al, Am J Respir Celi Mol Biol, Vol. 20, pp. 1-8 (1999); eFozard et al, European Journal Pharmacological, Vol. 438, pp. 183-188(2002).
Os agentes da invenção são também úteis como agentes co-terapêuticos para utilização em combinação com outras substâncias de fár-maco, tal como substâncias de fármaco antiinflamatórias, broncodilatadoras,antiistaminas ou antitussígenas, particularmente no tratamento de doençasdas vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias, tal como aquelas mencionadasanteriormente, por exemplo, como potenciadores de atividade terapêutica detais fármacos ou como um método de reduzir a dosagem requerida ou efei-tos colaterais potenciais de tais fármacos. Um agente da invenção pode sermisturado com a outra substância de fármaco em uma composição farma-cêutica fixa ou ela pode ser administrada separadamente, antes, simultâ-neamente com ou após a outra substância de fármaco.
Conseqüentemente a invenção inclui uma combinação de umagente da invenção como anteriormente descrita com uma substância defármaco antiinflamatória, broncodilatadora, anti-histamina ou antitussígena, oreferido agente da invenção e a referida substância de fármaco que está namesma ou diferente composição farmacêutica.
Os fármacos antiinflamatórios adequados incluem esteróides,em particular, glucocorticosteróides, tal como budesonida, dipropionato debeclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mome-tasona; ou esteróides descritos na WO 02/88167, WO 02/12266, WO02/100879, WO 02/00679 (especialmente aqueles de Exemplos 3, 11, 14,17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/35668, WO03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 e WO04/66920; agonistas de receptor de glicocorticóide não-esteroidal, tal comoaqueles descritos no DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932,WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 e WO 04/26248; antagonistasLTB4 tais como BIIL 284, CP-195543, DPC11870, etanolamida LTB4,LY293111, LY255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB-209247,SC-53228 e aqueles descritos no US 5451700, antagonistas LTD4, tal comomontelukast, pranlukast e zafirlukast accolate, SR2640, WY-48.252, ICI198615, MK-571, LY-171883, R024-5913 e L-648051; inibidores de PDE4,tal como cilomilast (Ariflo® GIaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294Α (Napp)1 ΒΑΥ19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofi-lina (Almirall Prodesfarma), PD189659/ PD168787 (Parke-Davis)1 AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (CeIgene)1 SeICID(TM) CC-10004 (Celgene),VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe)1 KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)e aqueles descritos nas WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750,WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204,WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465,WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607e WO 04/037805; antagonistas de receptor de adenosina A2b, tal como a-queles descritos na WO 02/42298; e agonistas de beta-2 adrenoceptor, talcomo albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenote-rol, procaterol, e especialmente, formoterol, carmoterol e sais farmaceutica-mente aceitáveis destes, e compostos (em forma livre ou sal ou solvato) defórmula (I) da WO 00/75114, cujo documento é incorporado aqui por referên-cia, preferivelmente compostos dos Exemplos destes, especialmente umcomposto de fórmula
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e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, bem como compostos (em formalivre ou de sal ou solvato) de fórmula I de WO 04/16601, e também os com-postos de EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US2002/0055651, US 2005/0133417, US 2005/5159448, WO 01/42193, WO01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/93219, WO03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO04/45618 WO 04/46083 , WO 04/80964, EP1460064, WO 04/087142, WO04/089892, EP 01477167, US 2004/0242622, US 2004/0229904, WO04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787,WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140, WO 05/07908, US2005/5159448, US 2005/171147, WO 05/077361, WO 05/084640, WO05/089760, WO 05/090287, WO 05/090288, WO 05/092860, WO 05/092887,US 2005/182091, US 2005/209227, US 2005/215542, US 2005/215590, EP1574501, US 05/256115, WO 05/102350 e US 05/277632.
Fármacos broncodilatadores adequados incluem agentes antico-linérgicos e antimuscarínicos, em particular, brometo de ipratrópio, brometode oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), e glicopirrolato, porémtambém aqueles descritos na EP 424021, US 3714357, US 5171744, US2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO03/87094, WO 04/018422, WO 04/05285 e WO 05/077361.Fármacos broncodilatadores e antiinflamatórios duais adequa-dos incluem antagonistas muscarínicos/agonista de D-2 adrenoceptor duais,tal como aqueles descritos na US 2004/0167167, US 2004/0242622, US2005/182092, WO 04/74246 WO 04/74812, WO 04/089892 e US 05/256114.
Substâncias de fármaco anti-histamina adequados incluem clori-drato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina,loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fexofenadina, activasti-na, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina e tefenadina, bemcomo aqueles descritos emJP 2004107299, WO 03/099807 e WO04/026841.
Outras combinações úteis de agentes da invenção com fárma-cos antiinflamatórios são aqueles com antagonistas de receptores de quimi-ocina, por exemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7,CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, parti-cularmente antagonistas CCR-5 tais como antagonistas Schering-PloughSC-351125, SCH-55700 e SCH-D, antagonistas Takeda tais como cloreto deN-[[4-[[[6,7-diidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo-cicloepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetraidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amínio (ΤΑΚ-770) e antagonistas CCR-5 descritos na US 6.166.037 (particularmente asreivindicações 18 e 19), WO 00/66558 (particularmente a reivindicação 8),WO 00/66559 (particularmente a reivindicação 9), WO 04/018425 e WO04/026873.
De acordo com os anteriores, a invenção também fornece ummétodo para o tratamento de uma condição responsiva à ativação do recep-tor de adenosina A2A, por exemplo, uma condição inflamatória ou alérgica,particularmente uma doença das vias aéreas inflamatória ou obstrutiva, quecompreende administrar a um indivíduo, particularmente um indivíduo hu-mano, em necessidade deste, um composto de fórmula (I), em forma livre ouna forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Em outro aspecto, a inven-ção fornece um composto de fórmula (I), na forma livre ou na forma de umsal farmaceuticamente aceitável, para uso na fabricação de um medicamen-to para o tratamento de uma condição responsiva à ativação do receptor deadenosina A2a, particularmente uma doença das vias aéreas inflamatória ouobstrutiva.
Formulação e Administração
Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquerrotina apropriada, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de umcomprimido ou cápsula; parenteralmente, por exemplo, intravenosamente;por inalação, por exemplo, no tratamento de doença das vias aéreas infla-matória ou obstrutiva; intranasalmente, por exemplo, no tratamento de rinitealérgica; topicamente à pele, por exemplo, no tratamento de dermatite atópi-ca; ou retalmente, por exemplo, no tratamento de doença do intestino infla-matória.
Em outro aspecto, a invenção também fornece uma composiçãofarmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), em forma livre ouna forma de um sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente juntamentecom um diluente farmaceuticamente aceitável ou veículo, portanto. A com-posição pode conter um agente co-terapêutico, tal como um fármaco antiin-flamatório, broncodilatador, anti-histamina ou antitussígeno, como anterior-mente descrito. Tais composições podem ser preparadas utilizando diluentesou excipientes convencionais e técnicas conhecidas na técnica galênica.Desse modo, formas de dosagem oral pode, incluir comprimidos e cápsulas.Formulações para administração tópica pode tomar a forma de cremes, un-güentos, géis ou sistemas de liberação transdérmica, por exemplo, emplas- tros. Composições para inalação podem compreender formulações aeros-sóis ou outras atomizáveis ou formulações de pó seco.
Quando a composição compreende uma formulação aerossol,ela preferivelmente contém, por exemplo, um propelente de hidroflúor-alcano(HFA)1 tal como HFA134a ou HFA227 ou uma mistura destes, e pode conter um ou mais co-solventes conhecidos na técnica tal como etanol (até 20% empeso); e /ou um ou mais tensoativos, tal como ácido oléico ou trioleato desorbitano; e/ou um ou mais agentes de volume, tal como lactose. Quando acomposição compreende uma formulação de pó seco, ela preferivelmentecontém, por exemplo, o composto de fórmula (I) tendo um diâmetro de partí- cuia até 10 mícrons, opcionalmente juntamente com um diluente ou veículo,tal como lactose, da distribuição de tamanho de partícula desejada e umcomposto que ajuda a proteger contra a deterioração do desempenho doproduto devido à umidade, por exemplo, estearato de magnésio. Quando acomposição compreende uma formulação nebulizada, ela preferivelmente contém, por exemplo, o composto de fórmula (I) dissolvido, ou suspenso, emum veículo contendo água, um co-solvente, tal como etanol ou propileno gli-col e um estabilizante, que pode ser um tensoativo.
A invenção inclui (A) um composto de fórmula (I) em forma ina-lável, por exemplo, em um aerossol ou outra composição atomizável ou em particulado inalável, por exemplo, forma micronizada, (B) um medicamentoinalável compreendendo a composto de fórmula (I) em forma inalável; (C)um produto farmacêutico compreendendo um composto de fórmula (I) emforma inalável em associação com um dispositivo de inalação; e (D) um dis-positivo de inalação contendo um composto de fórmula (I) em forma inalável.
Dosagens de compostos de fórmula (I) empregados na práticada presente invenção variarão evidentemente, dependendo, por exemplo, dacondição particular a ser tratada, o efeito desejado e o modo de administra-ção. Em general, dosagens diárias adequadas para administração por inala-ção são da ordem de 0,005 - 10 mg, enquanto que para doses diárias ade-quadas de administração oral são da ordem de 0,05 - 100 mg.
A invenção é ilustrada pelos seguintes Exemplos.Os compostos preferidos de fórmula I
São mostrados na Tabela 1 abaixo.
TABELA 1
<table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table>
Preparação de Compostos Intermediários
As abreviações utilizadas são como segue: CDI é 1,1'-carbonildiimidazol, DCM é diclorometano, DIPEA é diisopropiletilamina,DMAP é 4-dimetilaminopiridina, DMF é dimetil-formamida, DMSO é dimetil-sulfóxido, LCMS é espectroscopia de massa cromatográfica líquida, TEA étrietilamina, TFA é ácido trifluoroacético, THF é tetraiodrofurano, EtOH é e-tanol, IPA é isopropiíáicooie TLC é cromatografia de camada fina.
Intermediário A
2-Bifenil-2-il-etilamina
2-Bifenilacetonitrila (1,00 g, 5,18 mmols) em THF seco (15 ml)sob uma atmosfera de argônio é tratada com complexo borano-THF a 1M(12,95 ml, 12,95 mmols) e aquecido para refluxo durante 6 horas. Após res-friar para temperatura ambiente, o solvente é removido a vácuo. O resíduo ésuspenso em MeOH (20 ml) e tratado com HCI concentrado (2 ml). A misturaé aquecida para refluxo durante 2 horas e após resfriar para temperaturaambiente, o solvente é removido a vácuo. O resíduo é dividido entre DCM eágua. A porção aquosa é tratada com 4M de NaOH e em seguida extraídacom DCM. A camada orgânica é secada (MgSO^ e concentrada a vácuopara fornecer o composto do título.
Intermediário B
1.3-Di(FU-pirrolidin-3-il-uréia
B1: 1,3-bis-((R)-1 -benzil-pirrolidin-3-il)-uréia
Uma solução compreendendo (R)-1-benzil-pirrolidin-3-ilamina(5,0 g, 28,4 mmols) em DCM (10 ml) é tratada com CDI (2,3 g, 14,2 mmols)e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 48 horas.O solvente é removido a vácuo e o resíduo resultante é dissolvido em aceta-to de etila. Essa porção é lavada com água seguido por salmoura, secada(MgSO4) e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título como umsólido laranja pálido.
B2: 1,3-Di(R)-pirrolidin-3-il-uréia
A uma solução de 1,3-bis-((R)-1-benzil-pirrolidin-3-il)-uréia (5.34g, 14,1 mmols) em etanol (80 ml) sob uma atmosfera inerte de argônio é adi-cionado hidróxido de paládio sobre carbono (1,07g). A mistura reacional épurgada com argônio e colocada sob uma atmosfera de hidrogênio durantedois dias tempo após o qual, a mistura é filtrada e o catalisador lavado cometanol. As porções orgânicas são combinadas e concentradas a vácuo paraproduzir o composto do título como um sólido branco.
Intermediário C
(3.4.5.6-tetraidro-2H-n.2'lbipiridinil-4-il)-amida de ácido imidazol-1-carboxílico
Uma solução agitada de CDI (1,1 g, 6,77 mmols) em DCM (100ml) é tratado com 3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilamina (WO 9965895EP 21973) (1,0 g, 5,64 mmols em 50 ml de DCM) adicionado em gotas du-rante 30 minutos. A mistura reacional é agitada em temperatura ambientedurante 15 minutos para produzir o composto do título como uma solução de10 mg/ml em DCM. O composto é utilizado em solução em reações subse-qüentes. Esta solução consiste do intermediário de imidazol-uréia (C) junta-mente com várias quantidades do imidazol e isocianato correspondentes.Intermediário D
2-amino-1.1 -bis-(4-cloro-fenil)-etanol
Uma mistura reacional compreendendo 4,4'-diclorobenzofenona(5 g, 20 mmols) e iodeto de zinco (0,48 g, 1,49 mmol) em DCM (100 ml) étratada com cianotrimetilisilano (2,17 g, 21,9 mmols) e agitada em tempera-tura ambiente durante a noite. A mistura reacional é diluída com água (100ml) e a porção orgânica é separada, secada (MgSCU) e concentrada a vá-cuo. O resíduo resultante é dissolvido em THF, colocado sob uma atmosferainerte de argônio e tratado com complexo borano-THF a 1M (40 ml, 40mmol). A mistura reacional é em seguida aquecida em refluxo durante a noi-te e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo bruto é tratado cuidadosa-mente com MeOH (100 ml) seguido por HCI concentrado (5 ml). A misturareacional é aquecida em refluxo durante 2 horas e em seguida concentradaa vácuo para fornecer o composto do título. (MH+ 282,09).Intermediário E4.4'-(2-aminoetilideno)bis-fenol
Este composto é preparado pelo procedimento de R.M.Schelkunet al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (1999) 2447-2452.Intermediário G
Éster de terc-butila de ácido r(1S.2R.3S.4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentin-propionil-carbâmico:G1: (1S.4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol2,6-dicloropurina (10 g, 52,90 mmols), (1S,4R)-cis-4-acetóxi-2-ciclopenten-1-ol (10 g. 70,40 mmols), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)(3,20 g, 3,50 mmols) e trifenilfosfina suportada por polímero (3 mmols/g,11.60 g, 35,00 mmols) são colocados em um frasco secado em forno sobuma atmosfera de argônio. THF desoxigenado seco (80 ml) é adicionado e amistura reacional é agitada suavemente durante 5 minutos. Trietilamina (20ml) é adicionado e a mistura reacional é agitada a 50°C. A reação é mostra-da para ser completa por LCMS após 1 hora. A mistura reacional é deixadaresfriar, filtrada e o solvente é removido a vácuo. O composto do título é ob-tido após purificação por cromatografia de coluna instantânea (sílica, diclo-rometano /metanol 25:1). 1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8,30(s, 1H), 6,40(m,1H), 5,90(m, 1H), 5,50(m, 1H), 4,95(m, 1H), 3,05(m, 1H), 2,10(m, 1H), MS(ES+) m/e 271 (MH+).
G2: Éster de etila de éster (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enilade ácido carbônico
(1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol (9,5 g, 35,05mmols) é colocada em um frasco secado em forno sob uma atmosfera deargônio. THF seco (200mL) é adicionado seguido por piridina seca (5,54 g,70,1 mmols). Cloroformiato de etila (15,21 g, 140,2 mmols) é adicionado len-tamente de modo que a temperatura não enxágüe acima de 40°C e a mistu-ra reacional é agitada em temperatura ambiente. A reação é mostrada paraser completa por LCMS após 1 hora. O solvente é removido a vácuo e o re-síduo é dividido entre diclorometano (200mL) e água (200mL). A camadaorgânica é lavada com água (150 ml) e salmoura (150 ml), secada sobreMgSO4, filtrada e o solvente é removido a vácuo. O composto do título é ob-tido após cristalização de metanol. 1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8,20(s, 1H),6,45(171, 1H), 6,25(m, 1H), 5,75(m, 1H), 5,70(m, 1H), 4,25(q, 2H), 3,20(m,1H), 2,05(m, 1H), 1,35(t, 3H), MS (ES+) m/e 343 (MH+).
G3: Éster terc-butílico de ácido r(1S,4R)-4-(2.6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enill-propionil-carbâmico
Éster de etila de éster (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enílico de ácido carbônico (1,00 g, 2,92 mmols), éster terc-butílico de ácidopropionil-carbâmico (Intermediário W) (0,55 g, 3,21 mmols) e trifenilfosfina(0,115 g, 0,44 mmol) são colocados sob uma atmosfera inerte de argônio.THF (10 ml) é adicionado seguido por tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)(0,13 g, 0,15 mmol). A mistura reacional é agitada a 50° durante 1 hora. Osolvente é removido a vácuo e purificação por cromatografia em sílica eluin-do com EtOAc/hexano (1:4) fornece o produto título. 1H nmr (CDCI3, 400MHz); 8,70(s, 1H), 6,15(m, 1H), 5,85(m, 1H), 5,80(m, 1H), 5,60(m, 1H),3,15(m, 1H), 2,75(q, 2H), 2,10(m, 1H), 1,55(s, 9H), 1,15(t, 3H), MS (ES+)m/e 426 (MH+).
G4: éster de terc-butila de ácido r(1S,2R,3S.4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2.3-diidróxi-ciclopentill-propionil-carbâmico:
Éster terc-butílico de ácido [(1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-propionil-carbâmico (11,37 g, 26,7 mmols), metanossulfo-namida (2.54 g, 26,7 mmols) e AD-mix-a (55 g) são colocados em um frascode água (100 ml) e í-butanol (100 ml). Tetróxido de osmínio (4% em água) éadicionado e a mistura reacional é agitada vigorosamente em temperaturaambiente durante a noite. Sulfeto de sódio (40 g) é adicionado e a mistura éagitada em temperatura ambiente durante mais uma hora e em seguida divi-dida entre EtOAc e água. A porção orgânica é separada, secada (MgSO4) econcentrada a vácuo. O produto bruto é purificado por cromatografia em síli-ca eluindo com DCM:MeOH (25:1 aumentando para 10:1) para fornecer ocomposto do título.
Intermediário T
2-amino-1,1 -bis-(4-flúor-fenil)-etanol
Uma solução de 2-benzilamino-1,1-bis-(4-flúor-fenil)-etanol(240mg) em EtOH (30ml) é tratada com 20 % de Pd/C (50mg) e hidrogenadaem 35KPa (0,35 bar) durante 2 dias. A mistura reacional é concentrada avácuo e os resíduos divididos entre acetato de etila/água. A porção orgânicaé separada, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo para fornecer o com-posto titulado (168mg).
Intermediário V
2-( 1-Etil-1H-imidazol-4-il)-etilamina
Este composto é preparado pelo procedimento de Rahul Jain eLouis A. Cohen Tetrahedron 1996, 52, 5363.
Intermediário W
Éster terc-butílico de ácido propionil-carbâmicoO composto do título é preparado de éster terc-butílico de ácidopropil-carbâmico utilizando o procedimento descrito por Ken-ichi Takana etal, in Chem. Pharm. Buli. 1988, 36, 3125, 1H nmr (CDCI3,400 MHz);7,25(brs, 1H), 2,75(q, 2H), 1,50(s, 9H), 1,15(t, 3H).
Intermediário ZB
Éster de fenila de ácido piridin-3-il-carbâmico:
Uma solução de piridina (2 ml) em DCM (10 ml) é tratada comfenilcloroformiato (1.83 g, 11,7 mmols). A esta solução é adicionado 3-aminopiridina (1,0 g, 10,6 mmols) em DCM (8 ml) que resulta em uma exo-termia de 20°C. A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente du-rante 2 horas e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo é dividido entreEtOAc e água e a porção orgânica é separada. Esta porção orgânica é lava-da com água, solução bicarbonato de sódio saturada, secada (MgSO4) econcentrada a vácuo para fornecer o composto do título como um sólidobranco. (MH+215,13)
Preparação de Exemplos Específicos:Exemplo 1
Trifluoroacetato de N-((1 S,2R.3S.4R)-4-(2-cloro-6-r(9H-fluoren-9-ilmetila)-amino1-purin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida
Uma solução compreendendo éster terc-butílico de ácido[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentil]-propionil-carbâmico (Intermediário G) (0,5 g, 1,1 mmol), DIPEA (0,227 ml, 1,3 mmol),cloridrato de fluoren-9-il-metilamina (256 mg, 1,2 mmol) em 1,2-dicloroetano(3 ml) é aquecida a 50°C durante a noite. Ácido clorídrico (10 ml de uma so-lução de 0,1 M) é adicionado a uma mistura reacional e seguindo agitação, aporção orgânica é separada e tratada com TFA (1 ml). Após partida em tem-peratura ambiente durante 2 horas, o solvente é removido a vácuo para pro-duzir o composto do título.
Exemplos 2-3
Estes compostos,
Trifluoroacetato N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)-1 -hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida(exemplo 2) e trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidroxi-ciclopentil)-propionamida(exemplo 3) são preparados analogamente a trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[(9H-fluoren-9-ilmetila)-amino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 1) substituindo-se cloridrato defluoren-9-il-metilamina com a amina apropriada.
Exemplos 4-6
Estes compostos, a saber
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2-bifenil-2-il-etilamino)-2-cloro-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida (exemplo 4),
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(3,4-dimetóxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 5) e
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[2-(4-metóxi-fenil)-2-fenil-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 6) sãopreparados analogamente a trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[(9H-fluoren-9-ilmetila)-amino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-
propionamida (exemplo 1) substituindo-se cloridrato de fluoren-9-il-metilamina com a amina apropriada, Estes exemplos são também tratadoscom carbonato de potássio/metanol para fornecer o produto em forma livre.
Exemplo 7
Trifluoroacetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-(6-f2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilamino1-2-r(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1-il1-Purin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentiQ-propionamida
Uma solução compreendendo N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (preparado de éster terc-butílico de ácido [(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentil]-propionil-carbâmico (Intermedi-ário G) analogamente ao exemplo 1 com a amina apropriada) (0,02 g, 0,03mmol) e 1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-uréia (Intermediário B) em DMSO (0,2 ml) éaquecida para 100°C durante 24 horas, Purificação é realizada utilizandoLC-MS preparativa direcionada por massa eluindo com acetonitrila: água:ácido trifluoroacético para fornecer o composto do título.Exemplo 8-11
Estes compostos, a saber,Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2-(4-flúor-fenil)-2-fenil-etilamino]-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 8), trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[(9H-fluoren-9-ilmetila)-amino]-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 9),trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-2,3-diidróxi-4-{6-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-ciclopentil)-propionamida (exemplo 10) e trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[(2'-ciano-bifenil-4-ilmetila)-amino]-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 11) são preparados analogamente ao exemplo 7substituindo-se N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida com o composto departida apropriado, a preparação da qual é descrita aqui. A síntese do com-posto de partida utilizado para a preparação do exemplo 11 não é descrita,porém é sintetizada utilizando um procedimento análogo ao exemplo 1 coma amina apropriada.
Exemplo 12
Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-(2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilamino1-purin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida
Uma mistura compreendendo N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (preparado analogamente ao exemplo 1 com a amina apropri-ada) (0,02 g, 0,03 mmol), (3R)-3-(boc-amino)pirrolidina (28 mg, 0,15 mmol),iodeto de sódio (4 mg, 0,03 mmol) em NMP/acetonitrila (0,5 ml de uma mis-tura de 1:1) é aquecida utilizando radiação de microondas em um reator demicroondas Personal Chemistry Emrys™ Optimizer a 160° C durante 30 mi-nutos. DCM (3 ml) e água (3 ml) são adicionados a uma mistura reacional eseguindo agitação, a porção orgânica é separada e tratada com TFA (0,5ml). Após partida em temperatura ambiente durante a noite, purificação érealizada utilizando LC-MS preparativa direcionada por massa eluindo comacetonitrila: água: ácido trifluoroacético para fornecer o composto do título.Exemplos 13-16Estes compostos, a saber,Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2-(4-flúor-fenil)-2-fenil-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 13),
Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[(9H-fluoren-9-ilmetila)-amino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida(exemplo 14),
Trifluoroacetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[(2'-ciano-bifenil-4-ilmetila)-amino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 15) e
Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida(exemplo 16)
são preparados analogamente ao exemplo 12 substituindo-se N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida com o composto de partida apropriado, apreparação da qual é descrita aqui.Exemplos 17-20Estes compostos, a saber,
Trifluoroacetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2-bifenil-2-il-etilamino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 17),
Trifluoroacetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-etilamino]-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 18),
Trifluoroacetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(3,4-dimetóxi-fenil)-etilamino]-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 19) eTrifluoroacetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-2,3-diidróxi-4-{6-[2-(4-metóxi-fenil)-2-fenil-etilamino]-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilure ído)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-ciclopentil)-propionamida (exemplo 20)
são preparados analogamente ao exemplo 7 substituindo-se N-((1S)2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2)3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida com o composto de partida apropriado, aspreparações das quais são descritas aqui. A síntese do composto de partidautilizado para a preparação dos Exemplos 18 não é descrita, porém é sinteti-zada utilizando um procedimento análogo ao exemplo 1 com a amina apro-priada.
Exemplos 21-25
Estes compostos, a saber,
Trifluoroacetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2-bifenil-2-il-etilamino)-2-[2-(1 -etil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 21),
Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-2-[2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 22),
Trifluoroacetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-etilamino]-2-[2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 23),
Trifluoroacetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(3,4-dimetóxi-fenil)-etilamino]-2-[2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 24) e
Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-[2-(1-etil-1 H-imidazol-4-il)-etilamino]-6-[2-(4-metóxi-fenil)-2-fenil-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 25)
são preparados analogamente ao exemplo 12 substituindo-se (3R)-3-(boc-amino)pirrolidina com 2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etilamina e substituindo-seN-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida com os materiais de partida apropria-dos, as preparações dos quais são descritas aqui. A síntese dos compostosde partida utilizados para a preparação dos Exemplos 22 e 23, não são des-critos, porém são sintetizados utilizando um procedimento análogo ao exem-plo 1 com a amina apropriada.
Exemplo 26
Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-2,3-Diidróxi-4-{2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1-il]-6[2-(4-sulfamoil-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-ciclopentil-propionamida
Este composto é preparado analogamente ao trifluoroacetato deN-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 7) substituindo-se N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida com trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida(exemplo 3).
Exemplos 27
Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-(2-cloro-6-r2-(4-flúor-fenil)-2-fenil-etilaminol-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida
Uma solução compreendendo éster terc-butílico de ácido[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentil]-propionil-carbâmico (Intermediário G) (0,5 g, 1,1 mmol), DIPEA (0,227 ml, 1,3 mmol),cloridrato de 2-(4-fluorofenil)-2-feniletilamina (257 mg, 1,2 mmol) em 1,2-dicloroetano (3 ml) é aquecida a 50°C durante a noite. Ácido clorídrico (10 mlde uma solução de 0,1 M) é adicionado a uma mistura reacional e seguindoagitação, a porção orgânica é separada e tratada com TFA (1 ml). Após par-tida em temperatura ambiente durante 2 horas, o solvente é removido a vá-cuo para produzir o composto do título.
Exemplo 28
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-{(R)-3-[3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureído]-pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-diidroxi-ciclopentill-propionamida
Uma suspensão de trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 50) (360 mg, 0,5 mmol) emIPA (3 ml) é tratada com(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amida deácido imidazol-1-carboxílico (Intermediário C) (16,2 ml de uma solução a 10mg/ml em DCM, 0,6 mmol) e a mistura reacional é agitada em temperaturaambiente durante a noite. O solvente é removido a vácuo e purificação porcromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 10-50% de acetoni-trila em água - 0,1% de TFA) fornece o produto que também é purificadotratando-se com carbonato de potássio e passando através uma pré-lavagem (400 ml MeOH seguido por 400 ml água) eluindo com 0,5% de a-mônia 880:água seguido por água e finalmente MeOH para fornecer o com-posto do título.Exemplo 29
Cloridrato de N-((1 S,2R.3S,4R)-4-(6-r2.2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilaminol-2-[(R)-3-(3-piridin-4-il-ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-diidroxi-ciclopentil)-propionamida
Uma mistura compreendendo trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 50) (20mg, 33 Dmol) e éster de fenila de ácido 4-piridinacarbâmico (7,8 mg, 37Dmol) em NMP (0,5 ml) é agitada e aquecido para 100°C durante 1 hora eem seguida deixada esfriar para temperatura ambiente durante a noite. Puri-ficação por cromatografia de coluna de fase reversa C-18 eluindo com ace-tonitrila: água: HCl (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de acetonitrila) fornece ocomposto do título.Exemplo 30
Cloridrato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-2-hidróxi-etilamino1-2-r(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il]-2,3-diidroxi-ciclopentil)-propionamida
Etapa 1: Éster de terc-butila de ácido {(R)-1-[6-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-diidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico:N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (preparado analogamente aoexemplo 1 com a amina apropriada) (0,2 g, 0,33 mmol), (R)-3-(boc-amino)pirrolidina (0,186 g, 1 mmol) e iodeto de sódio (0,05 g, 0,33 mmol) emacetonitrila (2 ml) são aquecidos utilizando radiação de microondas em um reator de microondas Personal Chemistry Emrys™ Optimizer a 160° C du-rante 1 hora. O solvente é removido a vácuo e o resíduo é dissolvido emDCM (30 ml) e lavado com 0,1 M de HCI (25 ml), água (25 ml), salmoura (5ml), secado (MgS04) e concentrado a vácuo para fornecer o composto dotítulo que é utilizado sem outra purificação. MS (ES+) m/e 755 (MH+). Etapa 2: N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida:
Uma solução de éster terc-butílico de ácido {(R)-1-[6-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-diidróxi-4- propionilamino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico (0,2 g, 0,26mmol) em MeOH (2 ml) é tratada com 4M de HCI em dioxano (2 ml) e agita-da em temperatura ambiente. O solvente é removido a vácuo para fornecer ocomposto do título como uma espuma amarela. MS (ES+) m/e 655 (MH+).Etapa 3: Cloridrato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-2- hidróxi-etilamino]-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida:
Uma mistura reacional compreendendo N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (170 mg, 0,26 mmol) e TEA (42 Dl, 0,3 mmol) em THF (10 ml) e DMF (1 ml) é tratada com isocianato de 3-piridila(36 mg, 0,3 mmoL) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Amistura reacional é diluída com MeOH/EtOAc (100 ml de uma mistura de1:9) e lavada consecutivamente com 0,1 M de HCI (50 ml), água (50 ml) esalmoura (20 ml). A mistura é secada (MgSO^ e concentrada a vácuo. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna de fase reversa C-18eluindo com acetonitrila: água: HCI (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de aceto-nitrila) fornece o composto do título.Exemplo 31
N-((1S.2R.3S^R)-2,3-Diidróxi-446-(2-hidróxi-2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-1-in-purin-9-il)-ciclopentil)-propionam
Uma solução de cloridrato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin -il]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 30) (30 mg, 0,039mmol) em etanol (2 ml) sob uma atmosfera inerte de argônio é adicionado10% de hidróxido de paládio sobre carbono (0,04 g) seguido por formiato deamônio (0,025 g, 0,39 mmol). A mistura reacional é purgada com argônio,aquecida para refluxo durante 1 hora, e em seguida deixada esfriar paratemperatura ambiente. A mistura é filtrada através de celite® e o catalisadorlavado com etanol. As porções orgânicas são combinadas e concentradas avácuo para produzir o composto do título como um sólido incolor. MS (ES+)m/e 708 (MH+).
Exemplo 32
Trifluoroacetato de N-((1 S.2R.3S.4R)-4-(6-r2,2-bis-(4-cloro-fenil)-2-hidróxi-etilamino1-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1-in-purin-9-il)-2.3-diidróxi-ciclopentiD-propionamida
Este composto é preparado analogamente ao exemplo 7 substi-tuindo-se N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida com N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida [preparado analogamente ao exemplo 1 substituin-do fluoren-9-il-metilamina cloridrato com 2-amino-1,1-bis-(4-cloro-fenil)-etanol (Intermediário D)].Exemplo 33
N-((1S.2R.3S,4R)-4-(6-f2,2-bis-(4-hidróxi-fenin)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida
Este composto é preparado analogamente ao trifluoroacetato deN-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[2-(4-flúor-fenil)-2-fenil-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 1) substituindo-se cloridratode fluoren-9-il-metilamina com 4,4'-(2-aminoetilideno)bis-fenol. A forma livredo composto é obtida dividindo-se o sal de TFA entre acetato de etila e solu-ção de carbonato de hidrogênio de sódio saturada. A porção orgânica é se-parada e lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concentrada a vácuopara fornecer o composto do título em sua forma livre.
Exemplo 34
Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino1-2-r(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida
Este composto é preparado analogamente ao exemplo 7 substi-tuindo-se N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida com N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 33).
Exemplo 35
N-((1S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino1-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-1-il1-purin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida
Uma mistura compreendendo trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 69) (20mg, 33 Dmol) em THF (0,5 ml) e NMP (0,5 ml) é tratada com TEA (13 mg,0,13 mmol) seguido por isocianato de 3-piridila (16 mg, 83 Dmol). Após agi-tar em temperatura ambiente durante 2 horas, o solvente é removido a vá-cuo e purificação por cromatografia de coluna de fase reversa C-18 eluindocom acetonitrila: água: TFA (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de acetonitrila)fornece o composto do título. MS (ES+) m/e 708 (MH+).
Exemplo 36-40
Estes compostos, a saber,
Trifluoroacetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-[2-(4-flúor-fenil)-2-fenil-etilamino]-2-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida (exemplo 36),
Trifluoroacetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-[2-(4-flúor-fenil)-2-fenil-etilamino]-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-íl]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida(exemplo 37),
Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-(4-amino-cicloexilamino)-6-[2-(4-flúor-fenil)-2-fenil-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propiona(exemplo 38),
Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2-(4-flúor-fenil)-2-fenil-etilamino]-2-[2-(1H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 39),
Trifluoroacetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-[((R)-1 -etil-pirrolidin-2-ilmetila)-amino]-6-[2-(4-flúor-fenil)-2-fenil-etilamino]-purin-9-i}-2,3-diidroxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 40) são preparados analogamente ao trifluoroaceta-to de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 12)substituindo-se N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida com trifluoroacetato deN-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[2-(4-flúor-fenil)-2-fenil-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (preparado analogamente ao exemplo1 com a amina apropriada) e substituindo-se (3R)-3-(boc-amino)pirrolidinacom a amina apropriada.
Exemplo 41-43
Estes compostos, a saber,Trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-((S)-1 -benzil-2-hidróxi-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida(exemplo 41),
Trifluoroacetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-cicloexilamino)-6-((S)-1 -benzil-2-hidróxi-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida(exemplo 42),
Trifluoroacetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-((S)-1 -benzil-2-hidróxi-etilamino)-2-[2-(1H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 43),
são preparados analogamente ao trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 12) substituindo-se N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida com trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)^urin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentilj-propionamida (exemplo 2) e substituindo-se (3R)-3-(boc-amino)pirrolidina com a amina apropriada.Exemplo 44-45Estes compostos, a saber,
Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-(4-amino-cicloexilamino)-6-[(2'-ciano-bifenil-4-ilmetila)-amino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 44) e
Trifluoroacetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[(2'-ciano-bifenil-4-ilmetila)-amino]-2-[2-(1H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentipropionamida (exemplo 45)
são preparados analogamente ao trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 12) substituindo-se N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida com trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[(2,-ciano-bifenil-4-ilmetila)-amino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (preparado analogamente ao exemplo 1 com a a-mina apropriada) e substituindo-se (3R)-3-(boc-amino)pirrolidina com a ami-na apropriada.
Exemplo 46-49Estes compostos, a saber,Trifluoroacetato é N-((1S,2R,3S,4R)-2,3-diidróxi-4-{2-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-6-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-ciclopentil)-propionamida (exemplo 46),
Trifluoroacetato de (1 R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-amino-cicloexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol(exemplo 47),
Trifluoroacetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-2,3-diidróxi-4-{2-[2-(1 H-imidazol-4-il)-etilamino]-6-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-ciclopentil)-propionamida (exemplo 48) e
Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-[((R)-1 -etil-pirrolidin-2-ilmetila)-amino]-6-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentpropionamida (exemplo 49),
são preparados analogamente ao trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 12) substituindo-se N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida com trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 3) e substituindo-se (3R)-3-(boc-amino)pirrolidinacom a amina apropriada.
Exemplo 50
Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-(2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino1-purin-9-il)-2.3-diidroxi-ciclopentil)-propionamida
Este composto é preparado analogamente ao trifluoroacetato deN-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 12)substituindo-se N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida com N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (exemplo 33).
Exemplo 51
N-((1S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilamino1-2-[(R)-3-(3-piridin-4-il-ureído)-pirrolidin-1-il1-purin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida
O composto do título é preparado analogamente ao exemplo 35substituindo-se trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida com N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-metóxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida.
Exemplo 52Ester terc-butílico de ácido ((R)-1-(6-[2,2-bis-(4-flúor-fenil)-2-hidróxi-etilaminol-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il1-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-carbâmico
Etapa 1: Éster de (2R,3R,4R,5R)-4-acetóxi-2-{6-[2,2-bis-(4-flúor-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácido acético:
Uma suspensão de 2-amino-1,1-bis-(4-flúor-fenil)-etanol (Inter-mediário T) (151 mg, 0,61 mmol), éster (2R,3R,4R,5R)-4-acetóxi-2-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácido acéti-co (WO 9828319) (288mg, 0,61 mmol) e DIPEA (106 I, 0,61 mmol) em THF(2ml) é agitada a 50C durante 8 horas. A mistura reacional é concentrada avácuo e os resíduos divididos entre acetato de etila e 0,1 M de HCl. A porçãoorgânica é separada, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo para forneceruma suspensão. Purificação por cromatografia de coluna de fase reversa Ο-18 eluindo com acetonitrila:água (0,1% de TFA) para fornecer o compostotitulado (147mg).
Etapa 2: (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[2,2-bis-(4-flúor-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol:
Uma mistura compreendendo éster de (2R,3R,4R,5R)-4-acetóxi-2-{6-[2,2-bis-(4-flúor-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácido acético (Etapa 1) (136mg,0,20mmol) e carbonato de potássio (1 ml de 10 % de solução aquosa) emmetanol (5ml) é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A misturareacional é concentrada a vácuo e os resíduos divididos entre DCM/água. Aporção orgânica é separada, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo parafornecer o composto do título. (97 mg).
Etapa 3: Éster terc-butílico de ácido ((R)-1-{6-[2,2-bis-(4-flúor-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbâmico:
Éster de (2R,3R,4R,5R)-4-acetóxi-2-{6-[2,2-bis-(4-flúor-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3-ila (Etapa 2) (87mg, 0,13mmol), éster terc-butílico de ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbâmico (101 mg, 0,54mmol) e iodeto de sódio (20mg, 0,13mmol) sãodissolvidos em acetonitrila (0,5 ml) e NMP (0,5 ml) sob uma atmosfera inertede argônio. A mistura reacional é aquecida utilizando radiação de microon-das em um reator de microondas Personal Chemistry Emrys™ Optimizer a160°C durante 1 hora. A mistura reacional é diluída com EtOAc/água e o pHé ajustado para pH2 utilizando 1M de HCI. A porção orgânica é separada,lavada com água duas vezes, secada (MgSO4) e concentrada a vácuo parafornecer o composto titulado como uma espuma marrom.
Exemplo 53
(2R,3R,4S,5R)-2-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-flúor-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol
Éster terc-butílico de ácido ((R)-1-{6-[2,2-bis-(4-flúor-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-9-[(2R,3R,4S,5R)- 5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbâmico (exemplo 52) édissolvido em DCM e TFA e agitada em temperatura ambiente durante anoite. A mistura reacional é concentrada a vácuo e purificada por cromato-grafia de coluna de fase reversa C-18 eluindo com acetonitrila:água(0,1%TFA) (gradiente 0-100% de acetonitrila) para fornecer o composto dotítulo.
Exemplo 54
Éster terc-butílico de ácido ((R)-1-(6-[2,2-bis-(4-flúor-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbâmico
(2R,3R,4S,5R)-2-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-flúor-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (exemplo 53) e éster de fenila de ácido piridin-3-il-carbâmico(Intermediário ZB) são dissolvidos em acetonitrila. A mistura reacional é a-quecida utilizando radiação de microondas em um reator de microondasPersonal Chemistry Emrys™ Optimizer a 110°C durante 1 hora. O solvente éremovido a vácuo e o produto obtido dos resíduos resultantes por trituraçãocom EtOAc.
Exemplo 551-((R)-1-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)etilamino]-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-piridin-3-il-uréia
Etapa 1: Éster de (2S,3R,4R,5R)-4-acetóxi-5-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-urin-9-il}-2-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3-ila de áci-do acético:
Uma mistura compreendendo éster de (2S,3R,4R,5R)-4-acetóxi-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácidoacético (WO 99/38877), 4,4'-(2-aminoetilideno)bis-fenol (Intermediário E) eDIPEA em DCE é agitada sob uma atmosfera inerte de argônio a 50°C du-rante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, 0,1 M de HCl é adi-cionado, a porção orgânica separada e concentrada a vácuo para fornecer ocomposto titulado que é utilizado na etapa seguinte sem outra purificação.Etapa 2: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol:
Uma solução de éster de (2S,3R,4R,5R)-4-acetóxi-5-{6-[2,2-bis-(4-hidroxifenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácido acético (etapa 1) em MeOH/Clorofórmio (3:1 Me-OH/Clorofórmio) é tratada com solução de carbonato de potássio saturada.Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a reação é diluídacom DCM/água e a porção orgânica é separada. A porção orgânica é con-centrada a vácuo para fornecer o composto do título.
Etapa 3: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-((R)-3-BOC-amino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol:
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (etapa 2) (1g, 1,73mmol), (3R)-3-(boc-amino)pirrolidina (965mg, 5,18mmols) e iodeto de sódio (259mg,1,73mmol) são dissolvidos em acetonitrila (10ml) e NMP (0,5ml). A misturareacional é aquecida utilizando radiação de microondas a 160°C durante 30minutos no reator de microondas Personal Chemistry Emrys™ Optimizer. Amistura reacional é concentrada a vácuo e purificada por cromatografia decoluna de fase reversa C-18 eluindo com acetonitrila:água (0,1% de TFA)(gradiente 0-100% de acetonitrila) para fornecer o composto do título.
Etapa 4: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-2-((R)-3-BOC-amino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (etapa 3) é dissolvido em DCM e TFA e agitado em temperatura ambien-te durante a noite. A mistura reacional é concentrada a vácuo para fornecero composto do título.
Etapa 5: 1 -((R)-1 -{6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-uréia:
(2R,3R,4S,5R)-2-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidróxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (etapa4) e éster de fenila de ácido piridin-3-il-carbâmico (Intermediário ZB) são dis-solvidos em metanol e TEA. A mistura reacional é aquecida utilizando radia-ção de microondas a 100°C durante 30 minutos no reator de microondasPersonal Chemistry Emrys™ Optimizer. A mistura reacional é concentrada avácuo e purificada por cromatografia de coluna de fase reversa C-18 eluindocom acetonitrila:água (0,1% de TFA) (gradiente 0-100% de acetonitrila) parafornecer o composto do título.
Exemplo 561-((R)-1-(6-((S)-1-Benzil-2-hidróxi-etilamino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-diidróxi-tetraidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-uréia
Este composto é preparado analogamente ao exemplo 55 subs-tituindo-se éster de (2S,3R,4R,5R)-4-acetóxi-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácido acético (WO 99/38877) coméster de (2R,3R,4R,5R)-4-acetóxi-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3-ila de ácido acético (WO 98/28319) e substitu-indo-se 2,2-difeniletilamina com L-fenilalaninol.

Claims (10)

1. Composto de fórmula (I) ou estereoisômeros ou sais farma-ceuticamente aceitáveis destes,<formula>formula see original document page 60</formula>em queU é selecionado de CH2 e O, com a condição de que quando U for O entãoR1 não será um substituinte ligado a N;R1 é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomosde nitrogênio de anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroáto-mos selecionados do grupo consistindo em oxigênio e enxofre, aquele gruposendo opcionalmente substituído por oxo, C1-C8-alcóxi, C6-C10-arila, R1a oupor C1-C8-alquila opcionalmente substituída por hidroxila, ouR1 é -NH2, -NH-C1-C8-alquilcarbonila, -NH-C3-C8-cicloalquilcarbonila, -NHS02-C1-C8-alquila, -NH-C7-C14-aralquilcarbonila ou -NHC(=O)-C(=O)-NH-C1-C8-alquila opcionalmente substituída por R1a, ouR1 é selecionado de CH2OH, CH2-O-C1-C8-alquila, C(O)-O-C1-C8-alquila,C(O)NH2, e C(O)-NH-C1-C8-alquila;R1a é um anel heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos umheteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigê-nio e enxofre, o referido anel heterocíclico de 3 a 12 membros sendo opcio-nalmente substituído por halo, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi, amino, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8-alquilsulfonila, aminocarbonila, C1-C8-alquilcarbonila ou C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído por aminocarbonila;R2 é C1-C8-alquila substituído por OH, halogênio C6-C10-arila opcionalmentesubstituída por OH, SO2R10, SC1-C8-alquila, CN, halogênio, O-C7-C14-aralquila, ou O-C1-C8-alquila, um grupo C3-C15-Carbociclico opcionalmentesubstituído por O-C7-C14 aralquila, grupo C3-C15-carbocíclico, O-C1-C8-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila ou C1-C8-alquila, O-C1-C8-alquila, -SO2-C1-C8-alquila, um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outrosheteroátomos selecionados do grupo consistindo em oxigênio e enxofre, a -quele grupo sendo opcionalmente substituído por grupo heterocíclico de 3 a-12 membros contendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmen-te contendo de 1 a 4 outros heteroátomos selecionados do grupo consistindoem oxigênio e enxofre, C7-C14 aralquila, ou C6-C14-arila opcionalmente subs-tituída por O-C7-C14 aralquila, com a condição de que R2 não seja 2,2,difenil-etila, ouR2 é um grupo C3-C15-carbocíclico opcionalmente substituído por O-C7-C14aralquila, grupo C3-C15-carbocíclico, O-C1-C8-alquila, ou C1-C8-alquila, ouR2 é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomosde nitrogênio de anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroáto-mos selecionados do grupo consistindo em oxigênio e enxofre, aquele gruposendo opcionalmente substituído por grupo heterocíclico de 3 a 12 membroscontendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente contendode 1 a 4 outros heteroátomos selecionados do grupo consistindo em oxigê-nio e enxofre, C7-C14 aralquila, ou C6-C14-arila opcionalmente substituída porO-C7-Cm aralquila;R3 é hidrogênio, halo, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C1-C8-alcoxicarbonila,C1-C8-alquila opcionalmente substituída por OH, halogênio C6-C10-arila op-cionalmente substituída por OH, SO2R10, SC1-C8-alquila, CN, halogênio, O-C7-C14-aralquila, ou O-C1-C8-alquila, ouRd é amino opcionalmente substituído por C3-C8-cicloalquila opcionalmentesubstituída por amino, hidróxi, C7-C14-aralquilóxi, -SO2-C6-C10-arila ou -NH-C(=0)-NH-R3c, ouR3 é amino substituído por R3a, -R3a-C7-C14-aralquila ou um grupo C5-C15-carbocíclico opcionalmente substituído por OH, C1-C8-alquila ou C1-C8-alcoxicarbonila, ouR3 é aminocarbonila opcionalmente substituído por R3b, ouR3 é C1-C8-alquilamino opcionalmente substituído por OH, R3b, amino, di(C1C8-alquil)amino, -NH-C(=0)-C1-C8-alquila, -NH-S02-C1-C8-alquila, -NH-C(=0)-NH-R3c, -NH-C(=0)-NH-C1-C8-alquil-R3b , um grupo C5-C15-carbocíclico ou por C6-C10-arila opcionalmente substituída por C6-C10-arilóxi,ouR3 é C1-C8-alquilaminocarbonila ou C3-C8-cicloalquilamino-carbonila opcio-nalmente substituído por amino, CrC8-alquilamino, di(C1-C8-alquil)amino ou-NH-C(=0)-NH-R3d, ouR3 é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomosde nitrogênio de anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroáto-mos selecionados do grupo consistindo em oxigênio e enxofre, aquele gruposendo opcionalmente substituído por 0-3R4;R3a e R3b são cada qual independentemente um grupo heterocíclico de 3 a-12 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; opcionalmente substitu-ido por halo, ciano, oxo, OH, carbóxi, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8-alquilcarbonila, OH-C1-C8-alquila, C1-C8-haloalquila, amino-C1-C8-alquila,amino(OH)C1-C8-alquila e C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído por ami-nocarbonila;R3c é um grupo heterocíclico de 5 a 6 membros contendo pelo menos umheteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigê-nio e enxofre, que é opcionalmente substituído por um grupo heterocíclico de-5 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionadodo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;R3d são independentemente um anel heterocíclico de 5 ou 5 membros con-tendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindoem nitrogênio, oxigênio e enxofre, o referido anel heterocíclico de 5 ou 6membros sendo opcionalmente substituído por halo, ciano, oxo, OH, carbóxi,amino, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8-alquilsulfonila, aminocarbonila, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído por aminocarbonila,ou um anel heterocíclico de 5 ou 5 membros contendo pelo menos um hete-roátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio eenxofre, o referido anel também sendo opcionalmente substituído por halo,ciano, oxo, OH, carbóxi, amino, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8-alquilsulfonila, a-minocarbonila, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcóxi opcionalmente substituídopor aminocarbonila;R4 é selecionado de OH, C1-C8-alquila opcionalmente substituída por OH, C1-C8-alcóxi, C7-C14-aralquila opcionalmente substituída com OH, O-C1-C8-alquila, halogênio C6-C10-arila, ou O-C6-C10-arila, C1-C8-alcóxi, C6-C10-arilaopcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, O-C1-C8-alquila ou -halogênio, O-C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila,O-C1-C8-alquila ou -halogênio, NR4aR4b, NHC(O)R4c, NHS(O)2R4d, NHS(O)2R4e, NR4fC(O)NR4eR4h, NR4iC(O)OR4', C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, di(C1-C8-alquil)aminocarbonila, COOR4k, C(O)R4', e um gru-po heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomode anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofreopcionalmente substituído por COOR4p; R4a, R4b, R4c, R4f, R4h e R4i são, independentemente, H, ou C1-C8-alquila;R4d, R4e, e R4j são, independentemente, C1-C8-alquila ou um grupo heterocí-clico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel se-lecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcional-mente substituído por 0-3R5; R4k é H, C1-C8-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de 3 a 12membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;R4' é C1-C8-alquila, C6-C10-arila, NHR6 ou um grupo heterocíclico de 3 a 12membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;R5 é selecionado de OH, C1-C8-alquila opcionalmente substituída por OH,SO2R10, C7-C14-aralquila opcionalmente substituída com OH, O-C1-C8-alquila, C6-C10-arila, ou Ο-C6-C10-arila, C1-C8-alcóxi, C6-C10-arila opcional-mente substituída por OH, C1-C8-alquila, 0-C1-C8-alquila ou -halogênio, O- C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, NR5aR5b,NHC(O)R5c, NHS(O)2R5d, NHS(O)2R5e, NR5fC(O)NR59R5h, NR5iC(O)OR5j, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, di(C1-C8-alquil)aminocarbonila,COOR5k, C(O)R5l, C(O)NHR5m ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 membroscontendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consis-tindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R7;R5a, R5b, R5c, R5f, R5h e R5i são, independentemente, H, C1-C8-alquila ou C6-C10-arila;R5d, R5e, R59, R5' e R5m são, independentemente, C1-C8-alquila ou um grupoheterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo deanel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre,opcionalmente substituído por COOR8;R5k é H, C1-C8-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de 3 a 12membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;R5' é C1-Ce-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 mem-bros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupoconsistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído porCOOR9;R6 é COOR6a ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelomenos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitro-gênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por COOR6b;R6a, R6b, R7, R8 e R9 são selecionados de H, C1-C8-alquila e C7-C14-aralquila;eR10 é CrCe-alquila opcionalmente substituída por halogênio, C6-C10-arilaopcionalmente substituída por OH, C1-Ce-alquila, 0-C1-C8-alquila ou -halogênio.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula (I) ouestereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes,em queU é selecionado de CH2 e O, com a condição de que quando U for O entãoR1 não será um substituinte ligado a N;R1 é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomosde nitrogênio de anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroáto-mos selecionados do grupo consistindo em oxigênio e enxofre, aquele gruposendo opcionalmente substituído por C1-C8-alquila opcionalmente substituí-da por hidroxila, ouR1 é -NH2, -NH-C1-C8-alquilcarbonila, -NH-C3-C8-cicloalquilcarbonila, -NHSO2-C1-C8-alquila, -NH-C7-C14-aralquilcarbonila ou -NHC(=O)-C(=O)-NH-C1-C8-alquila opcionalmente substituída por R1a;R1a é um anel heterocíclico de 5 ou 5 membros contendo pelo menos umheteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigê-nio e enxofre, o referido anel heterocíclico de 5 ou 6 membros sendo opcio-nalmente substituído por halo, ciano, oxo, OH, carbóxi, amino, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8-alquilsulfonila, aminocarbonila, C1-C8-alquilcarbonila ou C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído por aminocarbonila;R2 é C1-C8-alquila substituído por OH, halogênio C6-C10-arila opcionalmentesubstituída por OH, SO2R1O, SC1-C8-alquila, CN, halogênio, O-C7-C14-aralquila, ou O-C1-C8-alquila, um grupo C3-C15-carbocíclico opcionalmentesubstituído por O-C7-C14 aralquila, C3-grupo C15-carbocíclico, O-C1-C8-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila ou C1-C8-alquila, O-C1-C8-alquila, -SO2-C1-C8-alquila, um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outrosheteroátomos selecionados do grupo consistindo em oxigênio e enxofre, a-quele grupo sendo opcionalmente substituído por grupo heterocíclico de 3 a-12 membros contendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmen-te contendo de 1 a 4 outros heteroátomos selecionados do grupo consistindoem oxigênio e enxofre, C7-C14 aralquila, ou C6-C14-arila opcionalmente subs-tituída por O-C7-C14 aralquila, ouR2 é um grupo C3-C15-carbocíclico opcionalmente substituído por O-C7-C14aralquila, grupo C3-C15-carbocíclico, O-C1-C8-alquila, ou C1-C8-alquila, ouR2 é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomosde nitrogênio de anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroáto-mos selecionados do grupo consistindo em oxigênio e enxofre, aquele gruposendo opcionalmente substituído por grupo heterocíclico de 3 a 12 membroscontendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente contendode 1 a 4 outros heteroátomos selecionados do grupo consistindo em oxigê-nio e enxofre, C7-C14 aralquila, ou C6-C14-arila opcionalmente substituída porO-C7-C14 aralquila;R3 é hidrogênio, halo, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C1-C8-alcoxicarbonila,C1-C8-alquila opcionalmente substituída por OH, halogênio C6-C10-arila op-cionalmente substituída por OH, SO2R10, SC1-C8-alquila, CN, halogênio, O-C7-C14-aralquila, ou 0-C1-C8-alquila, ouR3 é amino opcionalmente substituído por grupo C3-C15-carbocíclico opC10-nalmente substituído por amino, ouR3 é C1-C8-alquilamino opcionalmente substituído por OH, R3b, amino, di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C(=0)-C1-C8-alquila, -NH-S02-C1-C8-alquila, -NH-C(=0)-NH-R3c, -NH-C(=0)-NH-C1-C8-alquil-R3b , um grupo C5-C15-carbocíclico ou por C6-C10-arila opcionalmente substituída por C6-C10-arilóxi,ouR3 é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomosde nitrogênio de anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroáto-mos selecionados do grupo consistindo em oxigênio e enxofre, aquele gruposendo opcionalmente substituído por 0-3R4;R3b são cada qual independentemente um grupo heterocíclico de 3 a 12membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; opcionalmente substitu-ído por halo, ciano, oxo, OH, carbóxi, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8-alquilcarbonila, OH-C1-C8-alquila, C1-C8-haloalquila, amino-C1-C8-alquila,amino(OH)C1-C8-alquila e C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído por ami-nocarbonila;R3c é um grupo heterocíclico de 5 a 6 membros contendo pelo menos umheteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigê-nio e enxofre, que é opcionalmente substituído por um grupo heterocíclico de-5 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionadodo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;R4 é selecionado de OH, C1-C8-alquila opcionalmente substituída por OH,C1-C8-alcóxi, C7-C14-aralquila opcionalmente substituída com OH, O-C1-C8-alquila, halogênio C6-C10-arila, ou 0-C6-C10-arila, C1-C8-alcóxi, C6-C10-arilaopcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, 0-C1-C8-alquila ou -halogênio, O-C6-C10-arila opcionalmente substituída por OH1 C1-C8-alquila,0-C1-C8-alquila ou -halogênio, NR4aR4b, NHC(O)R4c1 ,NR4fC(O)NR4eR4h;R4a, R4b1 R4c, R4f1 e R4h são, independentemente, H, ou C1-C8-alquila;R4e é C1-C8-alquila ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendopelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo emnitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R5;R5 é selecionado de OH, C1-C8-alquila opcionalmente substituída por OH,SO2R10, C7-Ci4-aralquila opcionalmente substituída com OH, O-C1-C8-alquila, C6-Ci0-arila, ou O-C6-C10-arila, C1-C8-alcóxi, C6-C10-arila opcional-mente substituída por OH, C1-C8-alquila, 0-C1-C8-alquila ou -halogênio, O-C6-Ci0-arila opcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, NR5aR5b,NHC(O)R5c, NHS(O)2R5d, NHS(O)2R5e, NR5fC(O)NR5gR5h, NR5iC(O)OR5', CrC8-alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, di(C1-C8-alquil)aminocarbonila,COOR5k, C(O)R5', C(O)NHR5m ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 membroscontendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consis-tindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por 0-3R7;R5a, R5b1 R5c, R5f, R5h e R5i são, independentemente, H, C1-C8-alquila ou C6-C10-arila;R5d, R5e, R5g, R5j e R5m são, independentemente, C1-C8-alquila ou um grupoheterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo deanel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre,opcionalmente substituído por COOR8;R5k é H, C1-C8-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de 3 a 12membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;R5' é C1-C8-alquila, C6-C10-arila ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 mem-bros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupoconsistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído porCOOR9;R6 é COOR6a ou um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo pelomenos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitro-gênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por COOR6b;R6a, R6b, R7, R8 e R9 são selecionados de H, CrC8-alquila e C7-C14-aralquila;eR10 é C1-C8-alquila opcionalmente substituída por halogênio, C6-C10-arilaopcionalmente substituída por OH, C1-C8-alquila, 0-C1-C8-alquila ou -halogênio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula (I) ouestereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes,U é selecionado de CH2 e O, com a condição de que quando U for O entãoR1 não será um substituinte ligado a N;R1 é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomosde nitrogênio de anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroáto-mos selecionados do grupo consistindo em oxigênio e enxofre, aquele gruposendo opcionalmente substituído por Ci-C8-alquila, ouR1 é -NH-C1-C8-alquilcarbonila, -NH-C3-C8-cicloalquilcarbonila, -NHSO2-C1-C8-alquila, -NH-C7-C14-aralquilcarbonila ou -NHC(=0)-C(=0)-NH-CrC8-alquila;R2 é C1-C8-alquila substituído por OH, um grupo C3-C15-carbocíclico, C6-C10arila opcionalmente substituída por OH, 0-C1-C8-alquila, CN1 halogênio,SO2NH2, SCH3, a C6-C10-arila, ou 0-C7-C14-aralquila, ouR2 é CrC8-alquila substituída por grupo C3-C15-carbocíclico opcionalmentesubstituído por C2-C8-alquenila, ouR2 é um grupo C3-C15-carbocíclico opcionalmente substituído por um grupoC3-C15-carbocíclico, uma C7-C14 aralquila, ou 0-C7-C14-aralquila, ouR2 é um grupo heterocíclico de 3 a 12 membros contendo de 1 a 4 átomosde nitrogênio de anel e opcionalmente contendo de 1 a 4 outros heteroáto-mos selecionados do grupo consistindo em oxigênio e enxofre, aquele gruposendo opcionalmente substituído por grupo heterocíclico de 3 a 12 membroscontendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente contendode 1 a 4 outros heteroátomos selecionados do grupo consistindo em oxigê-nio e enxofre, C7-C14 aralquila, ou C6-C14-arila opcionalmente substituída porO-C7-C14 aralquila; eR3 é hidrogênio, halo, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C1-C8-alcoxicarbonila,C1-C8-alquila opcionalmente substituída por OH, halogênio C6-C10-arila op-cionalmente substituída por OH, SO2R10, SC1-C8-alquila, CN, halogênio, O-C7-C14-aralquila, ou 0-CR-C8-alquila, um grupo heterocíclico de 3 a 12 mem-bros contendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio de anel e opcionalmente con-tendo de 1 a 4 outros heteroátomos selecionados do grupo consistindo emoxigênio e enxofre, aquele grupo sendo opcionalmente substituído por O--3R4, C1-C8-alquilamino substituído por grupo heterocíclico de 3 a 12 mem-bros opcionalmente substituído por um grupo C1-C8-alquila, ou um aminosubstituído por um grupo C3-C15-carbocíclico opcionalmente substituído poruma amina.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes para uso como produto farmacêutico.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4 em combinação com uma substância de fármaco antiinflamatório, bron-codilatador, antiistamina ou antitussígeno, o referido composto e a referidasubstância de fármaco sendo igual ou diferente da composição farmacêuti-ca.
6. Composição farmacêutica compreendendo como ingredienteativo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4,opcionalmente juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamenteaceitável.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6,também compreendendo uma substância de fármaco antiinflamatório, bron-codilatador, antiistamina ou antitussígeno.
8. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 4 para a fabricação de um medicamento para o tratamen-to de uma condição mediada por ativação de receptor adenosina A2a.
9. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 4 para a fabricação de um medicamento para o tratamen-to de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.
10. Processo para preparar um composto de fórmula I como de-tinido como definido na reivindicação 1 em forma de sal ou livre que com-preende:(i) reagir um composto de fórmula (II)<formula>formula see original document page 70</formula>em queR1, e R2 são como definido na reivindicação 1;Z é H ou um grupo de proteção; eX é um grupo de partida,com um composto de fórmula (III)<formula>formula see original document page 70</formula>em queR3 é como definido na reivindicação 1; e(ii) remover quaisquer grupos de proteção e recuperar o compostoresultante de fórmula (I), em forma de sal farmaceuticamente aceitável oulivre.
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