MX2008013518A - Derivados de purina con actividad para el receptor de adenosina a2a. - Google Patents

Derivados de purina con actividad para el receptor de adenosina a2a.

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MX2008013518A
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Robin Alec Fairhurst
Roger John Taylor
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Novartis Ag
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Abstract

Un compuesto de la Fórmula (I): (ver fórmula (I)) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y su preparación y uso como productos farmacéuticos, en donde U, R1, R2, y R3 son como de definen en la presente.

Description

DERIVADOS DE PURINA CON ACTIVIDAD PARA EL RECEPTOR DE ADENOSINA A2A Esta invención se refiere a compuestos orgánicos, a su preparación , y a su uso como productos farmacéuticos. Un aspecto de la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I ), o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, (I) en donde: U se selecciona a partir de CH2 y O, con la condición de que, cuando U es O, entonces R1 no es un sustituyente N-enlazado; R1 es un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por oxo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, R1 a, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, o R1 es -NH2, -N H-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -N H-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -N HS02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N H-aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono-carbonilo, o N HC(=0)-C(=0)-N H-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por R1 a , o R1 se selecciona a partir de CH2OH , CH2-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)N H2, y C(0)-N H-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R1 a es un anillo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno , y azufre, estando este anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido por halógeno , ciano, oxo , hidroxilo , carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo ; R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por OH , halógeno, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , S02R1 0, S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN , halógeno, O-aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de carbono del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono, con la condición de que R2 no es 2,2-difenil-etilo, o R2 es un grupo carbocíclico de 3 a 1 5átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono, grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R2 es un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo , y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, halógeno, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , S02R1 0, S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN , halógeno, O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R3 es amino opcionalmente sustituido por cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino, hidroxilo, aralquiloxilo de 7 a 1 4 átomos de carbono, -S02-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o -N H-C(=0)-N H-R3c, o R3 es amino sustituido por R3a, -R3a-aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono, o un grupo carbocíclico de 5 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o R3 es amino-carbonilo opcionalmente sustituido por R3b, o R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino opcionalmente sustituido por OH , R3b, amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, -N H-C(=0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N H-S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N H-C(=0)-N H-R3c, -N H-C( = 0)-N H-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R3 , un grupo carbocíclico de 5 a 1 5 átomos de carbono, o por arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por ariloxilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo , o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo opcionalmente sustituido por amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, o -NH-C(=0)-NH-R3d , o R3 es un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4; p3a y p3b so n cacja u n o independientemente un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; opcionalmente sustituido por halógeno , ciano, oxo, OH , carboxilo, nitro , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, OH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-(OH)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R3c es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, el cual está opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; R3d es independientemente un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando este anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH , carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando también este anillo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH , carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R4 se selecciona a partir de OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono , u O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono , alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arito de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono u O-halógeno, O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono u O-halógeno, N R4aR b, N HC(0)R4c, N HS(0)2R4d, NHS(0)2R e, NR4fC(0)NR4R4h, N R iC(0)OR4\ alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, , alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR6k, C(0)R4', y un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno , y azufre, opcionalmente sustituido por COOR4p; R4a, R b, R4c, R4f, R4h, y R4i son independientemente H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R d, R4e, y R4j son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , o un grupo heterocíclico de 3 a 1 2miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5; R4k es H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, NHR6, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; R5 se selecciona a partir de OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, S02R1°, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono u O-halógeno, O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR5aR5 , NHC(0)R5c, NHS(0)2R5d, NHS(0)2R5e, NR5fC(0)NR59R5h, NR5iC(0)OR5j, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR5k, C(0)R51, C(0)NHR5m, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R7; Rsa R5b R5c R5f Rsh y R5¡ son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R5d, R5e, R59, R j y R5m son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por COOR8; R5k es H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono , o un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; R5' es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno , y azufre, opcionalmente sustituido por COOR9; R6 es COOR6a, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno , y azufre, opcionalmente sustituido por COOR6b; R6a, R6b, R7, R8, y R9 se seleccionan a partir de H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono; y R1 0 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono u O-halógeno. De acuerdo con la Fórmula (I ), R1 es adecuadamente -N H-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -N H-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -N HS02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , -N H-aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono-carbonilo , o -N HC(=0)-C(=0)-N H-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. De preferencia, R1 es -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, tal como -N H-C(0)-etilo. De acuerdo con la Fórmula (I), R1 también es adecuadamente un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, tal como tetrazol . El tetrazol está adecuadamente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, metilo o etilo). De acuerdo con la Fórmula (I ), R2 es adecuadamente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por OH , un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, tal como fluoreno, o uno o dos arilos de 6 a 1 0 átomos de carbono, tal como fenilo que puede estar opcionalmente sustituido por OH , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN , halógeno, S02N H2, SCH3, un arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, u O-aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono. De acuerdo con la Fórmula (I), R2 también es adecuadamente un alquilo sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, tal como un grupo ciclopropilo, el cual está sustituido por alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono. De acuerdo con la Fórmula ( I ), R2 también es adecuadamente un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, tal como un grupo ciclopentilo, un aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono tal como bencilo, u O-aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono . De acuerdo con la Fórmula ( I ), R2 también es adecuadamente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo , y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono . De preferencia, el grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros es un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, tal como pirrolidina o piperidina. Este grupo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido por aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono , tal como un grupo bencilo, o puede estar opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, tal como un grupo piridina . De acuerdo con la Fórmula (I ), R3 es adecuadamente hidrógeno, halógeno, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , halógeno, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , S02R1 °, S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN , halógeno, O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono , u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. De preferencia, R3 es halógeno, tal como cloro. R3 también es adecuadamente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por OH y un anillo de fenilo. De acuerdo con la Fórmula ( I ), R3 también es adecuadamente un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4. De preferencia , el grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros es pirrolidina. La pirrolidina está adecuadamente sustituida por -N H2, ó -N HC(0)NH-grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros, tal como pirrolidina, piperidina, o piridina. Cuando el grupo de 3 a 12 miembros de -N HC(0)N H-grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros es piperidina , la piperidina puede estar adicionalmente sustituida por un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros, tal como piridina. De acuerdo con la Fórmula ( I ), R3 también es adecuadamente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros (por ejemplo, piperidina, pirrolidina, y pirazol). El grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros puede estar sustituido por un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como un grupo metilo o etilo.
De acuerdo con la Fórmula (I ), R3 también es adecuadamente un amino sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono (por ejemplo, ciclohexilo), el cual puede estar sustituido por una amina. Otro aspecto de la invención proporciona compuestos de la Fórmula (I ), o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: U se selecciona a partir de CH2 y O, con la condición de que, cuando U es O, entonces R1 no es un sustituyente N-enlazado; R1 es -N H2, -N H-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -N H-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -N HS02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N H-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono-carbonilo, o N HC(=0)-C( = 0)-N H-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por R1 a , o R1 es un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo; R1 a es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando este anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH , carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por OH , halógeno, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , S02R1 0, S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN , halógeno, O-aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono, grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2a 8 átomos de carbono , alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de carbono del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono, o R2 es un grupo carbocíclico de 3 a 1 5átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono, grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R2 es un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, halógeno, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , halógeno, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , S02 1 °, S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN , halógeno, O-aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R3 es amino opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino , o R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino opcionalmente sustituido por OH , R3b, amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, -N H-C( = 0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NH-S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , -NH-C(=0)-N H-R3c, -N H-C(=0)-N H-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R3b, un grupo carbocíclico de 5 a 1 5 átomos de carbono, o por arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono, o R3 es un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4; R3b es cada uno independientemente un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH , carboxilo , nitro , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, OH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-(OH)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R3c es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, el cual está opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; R4 se selecciona a partir de OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono u O-halógeno, O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono u O-halógeno, N R4aR4b, N HC(0)R4c, ó N R4fC(0)N R4eR h; R a, R4b, R4c, R4f, y R h son independientemente H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R4e es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , o un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5; R5 se selecciona a partir de OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , S02R1 0, aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono , arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono u O-halógeno , O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR5aR5b, NHC(0)R5c, NHS(0)2R5d, NHS(0)2R5e, NR fC(0)N R5gR5h, N R5iC(0)OR5í, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR5k, C(0)R51 , C(0)N HR5m, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R7; R5a R5b R5h y R5¡ so n independientemente H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono; R5d, R5e, R59, R5' y R5m son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno , y azufre, opcionalmente sustituido por COOR8; R5k es H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; R5' es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por COOR9; R6 es COOR6a, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno , y azufre, opcionalmente sustituido por COOR6b; R6a R6b R7 R8 y R9 se se|eccionan a partir de H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; y R1 0 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono u O-halógeno. Otro aspecto de la invención proporciona compuestos de la Fórmula (I ), o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, N H- cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, N HS02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NH-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono-carbonilo, ó -N HC(=O)-C(=O)-N H-alquil0 de 1 a 8 átomos de carbono, o R es un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo; R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por OH , un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN , halógeno, S02N H2, SCH3, un arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, u O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, o R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, o R2 es un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, un aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono, u O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, o R2 es un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíciico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, halógeno, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , halógeno, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , S02R10, S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN , halógeno, O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R3 es un grupo heterocíciico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4; o R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino sustituido por un grupo heterocíciico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R3 es un amino sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por una amina .
DEFINICIONES Los términos utilizados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados: "Opcionalmente sustituido" significa que el grupo referido puede estar sustituido en una o más posiciones por cualquiera o cualquier combinación de los radicales enlistados posteriormente. "Halo" o "halógeno" , como se utiliza en la presente, puede ser flúor, cloro, bromo, o yodo. De preferencia halo es cloro. "Hidroxilo", como se utiliza en la presente, es OH . "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono . De preferencia, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alcoxilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. De preferencia, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono del anillo, por ejemplo un grupo monocíclico, tal como ciclopropilo, ciclobutilo , ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o ciclo-octilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más, usualmente uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o un grupo bicíclico, tal como bicicloheptilo o biciclo-octilo. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino" y "di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino", como se utilizan en la presente, denotan amino sustituido respectivamente por uno o dos grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, como se definen anteriormente en la presente, los cuales pueden ser iguales o diferentes. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo" y "alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo" , como se utilizan en la presente, denotan alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, respectivamente, como se definen anteriormente en la presente, unidos por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. "Arilo de 6 a 10 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo aromático carbocíciico monovalente que contiene de 6 a 1 0 átomos de carbono, y el cual puede ser, por ejemplo, un grupo monocíclico, tal como fenilo; o un grupo bicíclico, tal como naftilo. "Aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono" , como se utiliza en la presente, denota alquilo, por ejemplo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, sustituido por arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente. De preferencia , aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono es aralquilo de 7 a 1 0 átomos de carbono, tal como fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo" y "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo" , como se utilizan en la presente, denotan alquilo de 1 a 8 átomos de carbono- amino y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino, respectivamente, como se definen anteriormente en la presente, unidos por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. De preferencia, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo son alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-carbonilo y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, respectivamente. "Grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo carbocíclico que tiene de 3 a 1 5 átomos de carbono del anillo, por ejemplo un grupo monocíclico, ya sea aromático o no aromático, tal como un ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo , ciclo-octilo, o fenilo, o un grupo bicíclico, tal como biciclo-octilo, biciclo-nonilo, biciclo-decilo, indanilo, o indenilo, nuevamente cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más, usualmente uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. De preferencia, el grupo carbocíclico de 5 a 1 5 átomos de carbono es un grupo carbocíclico de 5 a 1 0 átomos de carbono, en especial fenilo, ciclohexilo, o indanilo. El grupo carbocíclico de 5 a 1 5 átomos de carbono puede estar insustituido o sustituido . Los sustituyentes preferidos sobre el anillo heterocíclico incluyen halógeno, ciano, OH , carboxilo, amino, amino-carbonilo, nitro, alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, en especial OH o amino. "Anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre" , como se utiliza en la presente, puede ser, por ejemplo, furano, pirrol , pirrolidina, pirazol , imidazol , triazol , isotriazol , tetrazol , tiadiazol , isotiazol , oxadiazol , piridina, piperidina, pirazina, oxazol , isoxazol , pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, morfolino, triazina, oxazina, o tiazol . Los anillos heterocíclicos preferidos incluyen piperazina, pirrolidina, morfolino, imidazol , isotriazol , pirazol , tetrazol , tiazol , triazol , tiadiazol , piridina, piperidina, pirazina, furano, oxazol , isoxazol , oxadiazol , y azetidina. El anillo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros puede estar insustituido o sustituido. "Grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre" , como se utiliza en la presente, puede ser, por ejemplo, un grupo heterocíclico saturado o insaturado, tal como furanilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, isotriazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piperidinilo, pirazinilo, oxazolilo , isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, triazinilo, oxazinilo, o tiazolilo. Los grupos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros preferidos incluyen pirazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piridinilo, y piperidinilo . El grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros puede estar insustituido o sustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halógeno , ciano , oxo, OH , carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por hidroxilo), alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo , y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo. Los sustituyentes especialmente preferidos incluyen cloro, ciano , carboxilo, amino, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH . A través de toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen , a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprenden", o las variaciones, tales como "comprende" o "comprendiendo", se entenderá para implicar la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionado, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos. Los compuestos específicos especialmente preferidos de la fórmula (I ) son aquéllos descritos posteriormente en la presente en los Ejemplos. Sales e Isómeros Los compuestos representados por la fórmula ( I ) son capaces de formar sales de adición de ácido, en particular sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula la incluyen aquéllas de los ácidos inorgánicos, por ejemplo, de los ácidos halohídricos, tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromh ídrico o ácido yodh ídrico, ácido n ítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y de los ácidos orgánicos, por ejemplo de los ácidos monocarboxílicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoro-acético, ácido propiónico y ácido butírico, de los hidroxi-ácidos alifáticos, tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, de los ácidos dicarboxílicos, tales como ácido maleico o ácido succínico, de los ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido p-cloro-benzoico, ácido difenil-acético, ácido para-bifenil-benzoico o ácido trifenil-acético, de los hidroxi-ácidos aromáticos, tales como ácido o-hidroxi-benzoico, ácido p-hidroxi-benzoico, ácido 1 -hidroxi-naftalen-2-carboxílico ó ácido 3-hidroxi-naftalen-2-carboxílico, de los ácidos cinámicos, tales como ácido 3-(2-naftalenil)-propenoico , ácido para-metoxi-cinámico, o ácido para-metil-cinámico, y de los ácidos sulfónicos, tales como ácido metan-sulfónico o ácido bencen-sulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula I mediante los procedimientos de formación de sales conocidos. Los compuestos de la fórmula (I ) que contienen ácido, por ejemplo, los grupos carboxilo, son también capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables, tales como aquéllas bien conocidas en la materia; las sales adecuadas incluyen sales de metales, en particular sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales con amon íaco o con aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables, o bases heterocíclicas, tales como etanolaminas, bencil-aminas o piridina. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula I mediante los procedimientos de formación de sales conocidos. Los estereoisómeros son los compuestos en donde hay un átomo de carbono asimétrico. Los compuestos existen en formas isoméricas ópticamente activas individuales, o como mezclas de las mismas, por ejemplo, como mezclas diaestereoméricas. La presente invención abarca ambos isómeros R y S ópticamente activos individuales, así como mezclas de los mismos. Los isómeros individuales se pueden separar mediante los métodos bien conocidos por los expertos en este campo, por ejemplo , mediante cromatografía de l íquidos de alto rendimiento quiral ( HPLC). Los tautómeros son uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio, y se convierten fácilmente desde una forma isomérica hasta otra. Los compuestos de la invención pueden existir tanto en una forma no solvatada como en una forma solvatada. El término "solvato" se utiliza en la presente para describir un complejo molecular que comprende al compuesto de la invención , y una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol . El término "hidrato" se emplea cuando este solvente es agua. SÍNTESIS Otra modalidad de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la Fórmula ( I ), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, el cual comprende los pasos de: hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (II) en donde: R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1; Z es H o un grupo protector; y X es un grupo saliente, con un compuesto de la Fórmula (III): H-R3 (III), en donde: R3 es como se define en la reivindicación 1; y (ii) remover cualesquiera grupos protectores, y recuperar el compuesto resultante de la Fórmula (I), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. El compuesto de la Fórmula (III) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (IV): en donde: R1 y Z son como se definen en la reivindicación 1; y L representa un grupo saliente o un derivado protegido del mismo, con una 2,6-dihalo-purina, por ejemplo 2 ,6-dicloro-purina, para proporcionar un compuesto de la Fórmula (V): en donde: R1 y Z se definen en la reivindicación 1 ; y X y X2 son halógeno. El compuesto de la Fórmula (V) se puede hacer reaccionar con R2N H2 bajo condiciones convencionales, para proporcionar el compuesto de la Fórmula (I I ). Los compuestos de la Fórmula ( I ) se pueden preparar, por ejemplo, utilizando las reacciones y técnicas descritas más adelante y en los Ejemplos. Los compuestos de la Fórmula (I ) se pueden preparar mediante los procesos descritos en la Solicitud de Patente Número PCT/EP2005/01 1 344. Las reacciones se pueden llevara cabo en un solvente apropiado para los reactivos y materiales empleados, y adecuado para las transformaciones que se estén efectuando. Será entendido por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica, que la funcionalidad presente sobre la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto algunas veces requerirá de un juicio para modificar el orden de los pasos sintéticos, o para seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro, con el objeto de obtener un compuesto deseado de la invención . Los diferentes sustituyentes sobre los intermediarios sintéticos y los productos finales mostrados en los siguientes esquemas de reacción, pueden estar presentes en sus formas completamente elaboradas, con grupos protectores adecuados cuando se requieran, como es entendido por un experto en este campo, o en formas precursoras, las cuales se pueden elaborar posteriormente hasta sus formas finales mediante métodos familiares para un experto en la materia. Los sustituyentes también se pueden agregar en diferentes etapas a través de toda la secuencia sintética , o después de completarse la secuencia sintética. En muchos casos, se pueden emplear manipulaciones de grupos funcionales comúnmente utilizadas para transformar un intermediario en otro intermediario, o un compuesto de la Fórmula (I ) en otro compuesto de la Fórmula (I ). Los ejemplos de estas manipulaciones son la conversión de un éster o una cetona hasta un alcohol ; la conversión de un éster hasta una cetona; interconversiones de ésteres, ácidos, y amidas; alquilación , acilación, y sulfonilación de alcoholes y aminas; y muchas otras. También se pueden agregar sustituyentes empleando las reacciones comunes, tales como alquilación , acilación , halogenación , u oxidación . Estas manipulaciones son bien conocidas en este campo, y muchos trabajos de referencia resumen los procedimientos y métodos para tales manipulaciones. Algunos trabajos de referencia que dan ejemplos y referencias a la literatura primaria de la síntesis orgánica para muchas manipulaciones de grupos funcionales, así como otras transformaciones comúnmente empleadas en la técnica de la síntesis orgánica, son March's Organic Chemistry, 5a Edición , Wiley y Chichester, Editores (2001 ); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Editor, VCH ( 1 989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky y colaboradores (editores de series), Pergamon ( 1 995); y Comprehensive Organic Synthesis, Trost y Fleming (editores de series), Pergamon ( 1 991 ). También se reconocerá que otra consideración mayor en la planeación de cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector utilizado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención . Se pueden seleccionar múltiples grupos protectores dentro de la misma molécula, de tal manera que cada uno de estos grupos protectores pueda ser removido sin remover otros grupos protectores en la misma molécula, o que se puedan remover varios grupos protectores utilizando el mismo paso de reacción , dependiendo del resultado deseado . Una referencia con autoridad que describe muchas alternativas para el practicante capacitado es Protective Groups In Organic Synthesis, Greene y Wuts, Editores, Wiley and Sons (1999). Los expertos en este campo entienden que solamente las combinaciones de sustituyentes que sean qu ímicamente posibles son modalidades de la presente invención .
Uso Farmacéutico Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como productos farmacéuticos. En particular, provocan la activación del receptor de adenosina A2a, es decir, actúan como agonistas del receptor A2a. Sus propiedades como agonistas de A2a se pueden demostrar empleando el método descrito en los siguientes procedimientos de prueba, descritos en J . JP. Murphree Hannon y colaboradores, en Molecular (1998) Dr Pharmacology 61 , 455-462 (2002) ug Development Research 43, 214-224. Los compuestos de los Ejemplos que se encuentran más adelante en la presente tienen valores K¡ debajo de 1 .0 µ? en el método anterior. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 7, 8, 1 7 , 19, y 38 tienen valores K¡ de 0.003, 0.002, 0.01 1 , 0.008, y 0.007 µ? , respectivamente. Considerando su activación del receptor de adenosina A2a, los compuestos de la fórmula (I ), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, referidos posteriormente en la presente de una manera alternativa como los "agentes de la invención", son útiles en el tratamiento de condiciones que sean mediadas por la respuesta a la activación del receptor de adenosina A2a, en particular condiciones inflamatorias o alérgicas. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico. De conformidad con lo anterior, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, que dan como resultado, por ejemplo, la reducción del daño del tejido, de la inflamación de las vías respiratorias, de la híper-reactividad bronquial , de la remodelación , o del progreso de la enfermedad . Las enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda (ALI ), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos/aguda (ARDS), enfermedad obstructiva crónica pulmonar, de las vías respiratorias, o del pulmón (COPD, COAD o COLD), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de híper-reactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo , por ejemplo, bronquitis aguda , araquídica, catarral , cruposa , crónica , o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen bronquiectasis, neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria , comúnmente ocupacional, de los pulmones, con frecuencia acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo , por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.
Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico), asma leve, asma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional , y asma inducido en seguida de infección bacteriana. También se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, de menos de 4 ó 5 años de edad , que exhiban síntomas de jadeo y sean diagnosticados o diagnosticables como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de importante preocupación médica y ahora identificada con frecuencia como asmáticos incipientes o en fase temprana. (Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante"). La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo, del ataque asmático agudo o broncoconstrictor, mejora en la función pulmonar, o mejor híper-reactividad de las vías respiratorias. Además puede ser evidenciada por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para , restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo anti-inflamatoria (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en asma puede ser evidente en particular en los sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma , por ejemplo, entre las horas de aproximadamente as 4 a 6 am, es decir, en un tiempo normalmente distante sustancialmente de cualquier terapia sintomática de asma previamente administrada . Teniendo consideración de su actividad anti-inflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de los eosinófilos, los agentes de la invención son también útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con los eosinófilos, por ejemplo, eosinofilia, en particular trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias (por ejemplo, que involucren infiltración eosinofílica patológica de los tejidos pulmonares) incluyendo h íper-eosinofilia como afecta a las vías respiratorias y/o a los pulmones, así como, por ejemplo, trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias a consecuencia de, o concomitantes con , síndrome de Lóffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular de metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico, y trastornos relacionados con los eosinófilos que afecten a las vías respiratorias, ocasionados por reacción a fármacos. Los agentes de la invención son también útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel , por ejemplo soriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, angiitis por hipersensibilidad , urticaria, penfigoide buloso, lupus eritematoso, pénfigo, epidermólisis bulosa adquirida, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel . Los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular enfermedades o condiciones que tengan un componente inflamatorio, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades y condiciones de los ojos, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca, y conjuntivitis vernal , enfermedades que afecten a la nariz, incluyendo rinitis alérgica, y enfermedad inflamatoria en donde estén implicadas reacciones autoinmunes o que tenga un componente o etiología autoinmune, incluyendo trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de glóbulos rojos puros, y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, síndrome de Steven-Johnson, prurito idiopático, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis de hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveítis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis vernal , fibrosis pulmonar intersticial , artritis soriática, y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio m ínimo). Además, los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de fibrosis qu ística, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, síndrome inflamatorio del intestino, sanado de heridas, nefropatía diabética como se describe en la Publicación Internacional N úmero WO 05/1 07463, reducción de inflamación en el tejido trasplantado como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2005/1 8201 8, enfermedades inflamatorias causadas por organismos patogénicos como se describen en la Publicación I nternacional Número WO 03/086408, y condiciones cardiovasculares como se describen en la Publicación Internacional Número WO 03/029264. También, los agentes de la invención se pueden utilizar para evaluar la severidad de la estenosis de arterias coronarias, como se describe en la Publicación Internacional Número WO 00/078774 , y son útiles en conjunto con agentes radioactivos de toma de imágenes para tomar imágenes de la actividad coronaria, y son útiles en la terapia auxiliar con angioplastía como se describe en la Publicación I nternacional N úmero WO 00/78779. Los agentes de la invención son también útiles en combinación con un inhibidor de proteasa para la prevención de isquemia de órgano y lesión por reperfusión, como se describe en la Publicación Internacional N úmero WO 05/0031 50, y en combinación con un antagonista de integrina, para el tratamiento de la acumulación de plaquetas, como se describe en la Publicación I nternacional Número Los agentes de la invención son también útiles para promover el sanado de heridas en las células epiteliales bronquiales, como se describe en AJP-Lung 290: 849-855. Otras enfermedades o condiciones que se pueden tratar con los agentes de la invención incluyen diabetes, por ejemplo, diabetes mellitus tipo I (diabetes juvenil) y diabetes mellitus tipo I I , enfermedades diarreicas, isquemia/lesiones por reperfusión , retinopatía, tal como retinopatía diabética o retinopatía inducida por oxígeno hiperbárico, condiciones caracterizadas por una presión infraocular elevada o secreción del humor acuoso ocular, tales como glaucoma, daño isquémico de tejido/órgano por reperfusión, llagas por la cama, como agentes para promover el sueño, como agentes para el tratamiento de enfermedades desmielinizantes, por ejemplo, esclerosis múltiple, y como agentes neuroprotectores, por ejemplo para lesión hemorrágica cerebral y lesión isquémica por reperfusión de la médula espinal . La efectividad de un agente de la invención en la inhibición de las condiciones inflamatorias, por ejemplo en las enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, se puede demostrar en un modelo animal , por ejemplo, un modelo de ratón o de rata, de inflamación de las vías respiratorias u otras condiciones inflamatorias, por ejemplo como es descrito por Szarka y colaboradores, J. Immunol. Methods ( 1 997) 202:49-57; Renzi y colaboradores, Am. Rev. Respir. Dis. ( 1 993) 1 48:932-939; Tsuyuki y colaboradores, J. Clin. Invest. ( 1 995) 96:2924-2931 ; Cernadas y colaboradores ( 1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20: 1 -8; y Fozard y colaboradores (2002) European Journal oí Pharmacological 438, 1 83-1 88. Los agentes de la invención también son útiles como coagentes terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco antiinflamatorias, broncodilatadoras, anti-histamínicas, o anti-tusivas, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como aquéllas mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos. Un agente de la invención se puede mezclar con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica o se puede administrar por separado, antes, de una manera simultánea con , o después de la otra sustancia de fármaco. De conformidad con lo anterior, la invención incluye una combinación de un agente de la invención como se describe anteriormente en la presente, con una sustancia de fármaco antiinflamatoria, broncodilatadora , anti-histamínica, o anti-tusiva , estando este agente de la invención y la sustancia de fármaco mencionada en la misma o diferente composición farmacéutica . Los fármacos anti-inflamatorios adecuados incluyen esferoides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona, o los esteroides descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 y WO 04/66920; agonistas del receptor glucocorticoide no esteroideos, tales como aquéllos descritos en las Patentes Números DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 y WO 04/26248; antagonistas de LTB4, tales como BUL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 etanolamida, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228, y aquéllos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5451700; estos antagonistas de LTD4 incluyen montelukast, pranlukast, zafirlukast, accolato, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 y L-648051; los inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y aquéllos que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y WO 04/037805; antagonistas del receptor de adenosina A2B> tales como aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO 02/42298; y los agonistas del adreno-receptor beta-2, tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y en especial, formoterol, carmoterol y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 0075114, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia, de preferencia los compuestos de los Ejemplos del mismo, en especial un compuesto de la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 04/16601, y también los compuestos de las Patentes Números EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, US 2005/0133417, US 2005/5159448, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/93219, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083, WO 04/80964, EP1460064, WO 04/087142, WO 04/089892, EP 01477167, US 2004/0242622, US 2004/0229904, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140, WO 05/07908, US 2005/5159448, US 2005/171147, WO 05/077361, WO 05/084640, WO 05/089760, WO 05/090287, WO 05/090288, WO 05/092860, WO 05/092887, US 2005/182091, US 2005/209227, US 2005/215542, US 2005/215590, EP 1574501, US 05/256115, WO 05/102350 y US 05/277632. Los fármacos broncodilatadores adecuados incluyen a los agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, pero también aquéllos descritos en las Patentes Números EP 424021, US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422, WO 04/05285 y WO 05/077361.
Los fármacos anti-inflamatorios y broncodilatadores dobles adecuados incluyen agonistas del adrenoceptor beta-2 / antagonistas muscarínicos dobles, tales como aquéllos que se dan a conocer en las Patentes Números US 2004/01 671 67, US 2004/0242622, US 2005/1 82092, WO 04/74246 WO 04/74812 , WO 04/089892 y US 05/2561 14. Las sustancias de fármaco anti-histamínicas adecuadas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina , desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol , azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina. así como aquéllos que se dan a conocer en las Patentes Números J P 20041 07299, WO 03/099807 y WO 04/026841 . Otras combinaciones útiles de agentes de la invención con fármacos anti-inflamatorios son aquéllas con antagonistas de los receptores de quimiocina, por ejemplo, CCR-1 , CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR1 0, CXCR1 , CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, en particular los antagonistas de CCR-5, tales como los antagonistas Schering-Plough SC-351 1 25, SCH-55700 y SCH-D , los antagonistas Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil )-5H-benzo-ciclohepten-8-il]-carbonil]-amino]-fenil]-metil]-tetrahidro-N , N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770), y los antagonistas de CCR-5 descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 61 66037 (en particular reivindicaciones 1 8 y 1 9), en la Publicación I nternacional Número WO 00/66558 (en particular reivindicación 8), en la Publicación Internacional Número WO 00/66559 (en particular reivindicación 9), y el las Publicaciones Internacionales Números WO 04/01 8425 y WO 04/026873. De acuerdo con lo anterior, la invención también proporciona un método para el tratamiento de una condición mediada por la respuesta a la activación del receptor de adenosina A2a, por ejemplo una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, el cual comprende administrar a un sujeto, en particular a un sujeto humano, que lo necesite, un compuesto de la fórmula I en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I I , en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para utilizarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por la respuesta a la activación del receptor de adenosina A2a, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. Formu lación y Admi nistración Los agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo, oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; mediante inhalación , por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel , por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I ) en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La composición puede contener un agente co-terapéutico, tal como un fármaco anti-inflamatorio, broncodilatador, anti-histamínico, o anti-tusivo, como se describe anteriormente en la presente. Estas composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el campo galénico. Por consiguiente, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo, parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones en polvo seco. Cuando la composición comprende una formulación en aerosol , de preferencia contiene, por ejemplo, un propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como HFA1 34a o HFA227, o una mezcla de los mismos, y puede contener uno o más co-solventes conocidos en la técnica, tales como etanol (hasta el 20 por ciento en peso), y/o uno o más tensoactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán , y/o uno o más agentes de volumen tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, de preferencia contiene, por ejemplo , al compuesto de la fórmula I I con n diámetro de partículas de hasta 1 0 mieras, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa, de la distribución de tamaños de partículas deseada, y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad , por ejemplo, estearato de magnesio. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la fórmula ( I ) ya sea disuelto o bien suspendido en un vehículo que contiene agua, un co-solvente tal como etanol o propilenglicol , y un estabilizante, el cual puede ser un tensoactivo. La invención incluye: (A) un compuesto de la fórmula (I ) en una forma inhalable, por ejemplo, en una composición en aerosol o atomizable, o en una forma en partículas inhalables, por ejemplo, micronizada , (B) un medicamento inhalable que comprende un compuesto de la fórmula ( I ) en una forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula (I ) en una forma inhalable en asociación con un dispositivo para inhalación; y (D) un dispositivo para inhalación que contiene un compuesto de la fórmula ( I ) en una forma inhalable. Las dosificaciones de los compuestos de la fórmula (I ) empleados en la práctica de la presente invención, desde luego, variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para la administración mediante inhalación son del orden de 0.005 a 10 miligramos, mientras que para administración oral, las dosis diarias adecuadas son del orden de 0.05 a 100 miligramos. La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos. Los compuestos preferidos de la fórmula I: se muestran en la siguiente Tabla 1. TABLA 1 Preparación de Compuestos Intermediarios Las abreviaturas empleadas son como sigue: CDI es 1,1'-carbonil-di-imidazol, DCM es dicloro-metano, DIPEA es di-isopropil-etil-amina, DMAP es 4-dimetil-amino-piridina, DMF es dimetil-formamida, DMSO es sulfóxido de dimetilo, LCMS es cromatografía de líquidos con espectroscopia de masas, TEA es trietil-amina, TFA es ácido trifluoro-acético, THF es tetrahidrofurano, EtOH es etanol, IPA es alcohol isopropílico, y TLC es cromatografía de capa delgada. Intermediario A 2-bifen i l-2-il-eti l-amina El 2-bifenil-acetonitrilo (1.00 gramos, 5.18 milimoles) en tetrahidrofurano seco (15 mililitros) bajo una atmósfera de argón, se trata con complejo de borano 1 M-tetrahidrofurano (12.95 mililitros, 12.95 milimoles), y se calienta a reflujo durante 6 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el solvente se remueve al vacío. El residuo se suspende en MeOH (20 mililitros), y se trata con HCI concentrado (2 mililitros). La mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas, y, después de enfriarse a temperatura ambiente, el solvente se remueve al vacío. El residuo se divide entre dicloro-metano y agua . La porción acuosa se trata con NaOH 4M , y luego se extrae con dicloro-metano. La capa orgánica se seca (MgS04), y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título. Intermediario B 1 ,3-di-(R)-pirrolidin-3-il-urea B 1 : 1 ,3-bis-((R)-1 -bencil-pirrolidin-3-il )-urea. Una solución que comprende 8R)-1 -bencil-pirrolidin-3-il-amina (5.0 gramos, 28.4 milimoles) en dicloro-metano ( 1 0 mililitros) se trata con CDI (2.3 gramos, 1 4.2 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se remueve al vacío, y el residuo resultante se disuelve en acetato de etilo. Esta porción se lava con agua, seguida por salmuera, se seca (MgS04), y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color naranja pálido. B2: 1 ,3-di-(R)-pirrolidin-3-il-urea. A una solución de la 1 ,3-bis-((R)-1 -bencil-pirrolidin-3-il )-urea (5.34 gramos, 1 4.1 milimoles) en etanol (80 mililitros), bajo una atmósfera inerte de argón , se le agrega hidróxido de paladio sobre carbón ( 1 .07 gramos). La mezcla de reacción se purga con argón, y se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 d ías, después de cuyo tiempo, la mezcla se filtra , y el catalizador se lava con etanol . Las porciones orgánicas se combinan y se concentran al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
Intermediario C (3.4.5.6-tetrahidro-2H-n .2'1-bipiridi nil-4-i l)-amida del ácido imidazol-1 -carboxílico Una solución agitada de CDI ( 1 .1 gramos, 6.77 milimoles) en dicloro-metano ( 1 00 mililitros) se trata con 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4-il-amina (Publicación I nternacional N úmero WO 9965895, Patente Europea Número EP 21 973) ( 1 .0 gramos, 5.64 milimoles en 50 mililitros de dicloro-metano) agregada por goteo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 5 minutos, para proporcionar el compuesto del título como una solución de 1 0 miligramos/mililitro en dicloro-metano. El compuesto se utiliza en solución en las siguientes reacciones. Esta solución consiste en el intermediario de imidazol-urea (C), junto con cantidades variables del isocianato y el imidazol correspondientes. Intermediario D 2-ami no-1 , 1 -bis-(4-cloro-fenil)-etanol Una mezcla de reacción que comprende 4,4'-dicloro-benzofenona (5 gramos, 20 milimoles) y yoduro de zinc (0.48 gramos, 1 .49 milimoles) en dicloro-metano ( 1 00 mililitros), se trata con ciano-trimetil-silano (2.1 7 gramos, 21 .9 milimoles), y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua ( 1 00 mililitros), y la porción orgánica se separa , se seca (MgS04), y se concentra al vacío. El residuo resultante se disuelve en tetrahidrofurano, se coloca bajo una atmósfera inerte de argón , y se trata con complejo de borano-1 M-tetrahidrofurano (40 mililitros, 40 milimoles). La mezcla de reacción se calienta entonces a reflujo durante la noche, y luego se concentra al vacío . El residuo crudo se trata cuidadosamente con MeOH ( 1 00 mililitros), seguido por HCI concentrado (5 mililitros). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 horas, y luego se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título. (M H+ 282.09). Intermediario E 4,4'-(2-ami no-etiliden)-b¡s-fenol Este compuesto se prepara mediante el procedimiento de R. M .
Schelkun y colaboradores, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 ( 1999) 2447-2452. Intermediario G Terbutil-éster del ácido G? S.2R.3S.4R)-4- 2.6-d icloro-purin-9-ih-2.3-dihidroxi-ciclopentin-propionil-carbámico G 1 : ( 1 S ,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il )-ciclopent-2-enol . La 2 ,6-dicloro-purina ( 10 gramos, 52.90 milimoles), ( 1 S,4R)-cis-4-acetoxi-2-ciclopent-1 -ol ( 1 0 gramos, 70.40 milimoles), tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio (0) (3.20 gramos, 3.50 milimoles), y trifenil-fosfina soportada por pol ímero (3 milimoles/gramo, 1 1 .60 gramos, 35.00 milimoles), se colocan en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega tetrahidrofurano desoxigenado seco (80 mililitros), y la mezcla de reacción se agita suavemente durante 5 minutos. Se agrega trietil-amina (20 mililitros), y la mezcla de reacción se agita a 50°C. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 1 hora. La mezcla de reacción se deja enfriar, se filtra, y el solvente se remueve al vacío. El compuesto del título se obtiene después de la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (sílice, dicloro-metano/metanol, 25:1). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 8.30(s, 1H), 6.40(m, 1H), 5.90(m, 1H), 5.50(m, 1H), 4.95(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.10(m, 1H), MS (ES+) m/e 271 (MH+). G2: Etil-éster de (1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil-éster del ácido carbónico. El (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol (9.5 gramos, 35.05 milimoles) se coloca en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega tetrahidrofurano seco (200 mililitros), seguido por piridina seca (5.54 gramos, 70.1 milimoles). Se agrega lentamente cloroformato de etilo (15.21 gramos, 140.2 milimoles), de tal manera que la temperatura no se eleve arriba de 40°C, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 1 hora. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se divide entre dicloro-metano (200 mililitros) y agua (200 mililitros). La capa orgánica se lava con agua (150 mililitros) y salmuera (150 mililitros), se seca sobre MgS04, se filtra, y el solvente se remueve al vacío. El compuesto del título se obtiene después de la cristalización a partir de metanol. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8.20(s, 1H), 6.45(m, 1H), 6.25(m, 1H), 5.75(m, 1H), 5.70(m, 1H), 4.25(q, 2H), 3.20(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.35(t, 3H), MS (ES+) m/e 343 (MH+).
G3: Terbutil-éster del ácido [(1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-propionil-carbámico. El etil-éster de (1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil-éster del ácido carbónico (1.00 gramos, 2.92 milimoles), terbutil-éster del ácido propionil-carbámico (Intermediario W) (0.55 gramos, 3.21 milimoles), y trifenil-fosfina (0.115 gramos, 0.44milimoles), se colocan bajo una atmósfera inerte de argón. Se agrega tetrahidrofurano (10 mililitros), seguido por tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio (0) (0.13 gramos, 0.15 milimoles). La mezcla de reacción se agita a 50°C durante 1 hora. El solvente se remueve al vacío, y la purificación mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con EtOAc/hexano (1:4) proporciona el compuesto del título. H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8.70(s, 1H), 6.15(m, 1H), 5.85(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.60(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.75(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.55(s, 9H), 1.15<t, 3H), MS (ES+) m/e 426 (MH+). G4: Terbutil-éster del ácido [(1 S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionil-carbámico. El terbutil-éster del ácido [(1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-propionil-carbámico (11.37 gramos, 26.7 milimoles), metan-sulfonamida (2.54 gramos, 26.7 milimoles), y AD-mezcla-a (55 gramos), se colocan en un matraz de agua (100 mililitros) y terbutanol (100 mililitros). Se agrega tetróxido de osmio (al 4 por ciento en agua), y la mezcla de reacción se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega sulfito de sodio (40 gramos), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora adicional, y luego se divide entre EtOAc y agua. La porción orgánica se separa, se seca (MgS04), y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con DCM/MeOH (25:1, aumentando hasta 10:1), para proporcionar el compuesto del título. Intermediario T 2-amino-1.1 -bis-(4-fluoro-fenih-etanol Una solución de 2-bencil-amino-1 ,1-bis-(4-fluoro-fenil)-etanol (240 miligramos) en EtOH (30 mililitros), se trata con Pd/C al 20 por ciento (50 miligramos), y se hidrogena a 0.35 bar durante 2 días. La mezcla de reacción se concentra al vacío, y los residuos se dividen entre acetato de etilo/agua. La porción orgánica se separa, se seca (Na2S04), y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título (168 miligramos). Intermediario V 2-(1-etil-1 H-im¡dazol-4-il)-etil-amina Este compuesto se prepara mediante el procedimiento de Raúl Jain y Louis A. Cohén, Tetrahedron 1996, 52, 5363. Intermediario W Terbutil-éster del ácido propionil-carbámico El compuesto del título se prepara a partir del terbutil-éster del ácido propíl-carbámico, empleando el procedimiento descrito por Ken-ichi Takana y colaboradores, en Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 3125. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 7.25(br s, 1H), 2.75(q, 2H), 1.50(s, 9H), 1.15(t, 3H).
Intermediario ZB Fenil-éster del ácido piridin-3-il-carbámico Una solución de piridina (2 mililitros) en dicloro-metano ( 1 0 mililitros), se trata con cloroformato de fenilo ( 1 .83 gramos, 1 1 .7 milimoles). A esta solución se le agrega 3-amino-piridina ( 1 .0 gramos, 1 0.6 milimoles) en dicloro-metano (8 mililitros), lo cual da como resultado una exoterma de 20°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se concentra al vacío. El residuo se divide entre EtOAc y agua, y se separa la porción orgánica . Esta porción orgánica se lava con agua, solución saturada de bicarbonato de sodio, se seca (MgS04), y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. [MH+ 21 5.1 3). preparación de Ejemplos Específicos : Ejemplo 1 Trifluoro-acetato de N-((1 S.2R.3S.4R -4-f2-cloro-6-r(9H-fluoren-9-il-metil)-ami no1-purin-9-il)-2.3-d ihidroxi-ciclopenti l)-propionamida Una solución que comprende el terbutil-éster del ácido [( 1 S,2R,3S,4R)-4-(2 ,6-dicloro-purin-9-il )-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionil-carbámico (Intermediario G) (0.5 gramos, 1 .1 milimoles), DI PEA (0.227 mililitros, 1 .3 milimoles), clorhidrato de fluoren-9-il-metil-amina (256 miligramos, 1 .2 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (3 mililitros), se calienta a 50°C durante la noche. Se agrega ácido clorh ídrico ( 1 0 mililitros de una solución 0.1 M ) a la mezcla de reacción , y, en seguida de la agitación , la porción orgánica se separa y se trata con ácido trifluoro-acético ( 1 mililitro). Después de reposar a temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente se remueve al vacío, para proporcionar el compuesto del título. Ejemplos 2 y 3 Estos compuestos, trifluoro-acetato de N-{( 1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Ejemplo 2), y trifluoro-acetato N-(( 1 S ,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[2-(4-sulfamoil-fenil )-etil-amino]-purin-9-il}-2 ,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 3), se preparan de una manera análoga al trifluoro-acetato de N- (( 1 S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[(9H-fluoren-9-il-metil)-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 1 ), mediante el reemplazo del clorhidrato de fluoren-9-il-metil-amina con la amina apropiada. Ejemplos 4 a 6 Estos compuestos, es decir, N-{( 1 S,2R,3S ,4R)-4-[6-(2-bifenil-2-il-etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Ejemplo 4), N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino]- 2-cloro-purin-9-il}-2 ,3-dihidroxi-ciclopentil )-propionamida ( Ejemplo 5), y N-(( 1 S,2R,3S ,4R)-4-{2-cloro-6-[2-(4-metoxi-fenil )-2-fenil-etil- amino]-purin-9-il}-2 ,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamicla (Ejemplo 6), se preparan de una manera análoga al trifluoro-acetato de N-(( 1 S ,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[(9H-fluoren-9-il-metil)-am¡no]-pur¡n-9-il}-2,3-d¡hidroxi-c¡clopentil)-propionam¡da (Ejemplo 1 ), mediante el reemplazo del clorhidrato de fluoren-9-il-metil-amina con la amina apropiada. Estos ejemplos también se tratan con carbonato de potasio/metanol , para proporcionar el producto en forma libre. Ejemplo 7 Trifl uoro-acetato de N-((1 S.2R.3S.4R)-4-<6-r2.2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil-aminoT-2-r(R)-3-((R)-3-pirrolid ¡n-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -¡ n-purin-9-i l -2.3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida Una solución que comprende la N-(( 1 S ,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2 ,3-dihidroxi-ciclopentil )-propionamida (preparada a partir del terbutil-éster del ácido [( 1 S ,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il )-2 , 3-dih¡droxi-ciclopentilj-propionil-carbámico (I ntermediario G) , de una manera análoga al Ejemplo 1 , con la amina apropiada (0.02 gramos, 0.03 milimoles) y 1 ,3-di-(R)-pirrolidin-3-il-urea (Intermediario B) en sulfóxido de dimetilo (0.2 mililitros), se calienta a 1 00°C durante 24 horas. La purificación se lleva a cabo utilizando LC- S de preparación dirigida a la masa , eluyendo con acetonitrolo:agua:ácido trifluoro-acético, para proporcionar el compuesto del título. Ejemplos 8 a 1 1 Estos compuestos, es decir, trifluoro-acetato de N-(( 1 S,2R,3S ,4R)-4-{6-[2-(4-fluoro-fenil )-2- fenil-etil-amino]-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 8), trifluoro-acetato de N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[(9H-fluoren-9-il-metil)-amino]-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 9), trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-2 ,3-dihidroxi-4-{6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 10), y trifluoro-acetato de N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[(2,-ciano-bifenil-4-il-metil)-amino]-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2 ,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 1 1 ), se preparan de una manera análoga al Ejemplo 7, mediante el reemplazo de la N-(( 1 S ,2R,3S ,4R)-4-{6-[2 ,2-bis-(4-metoxi-fenil )-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2 ,3-dihidroxi-ciclopentil)-propion amida con el compuesto de partida apropiado, cuya preparación se describe en la presente. La síntesis del compuesto de partida utilizado para la preparación del Ejemplo 1 1 no se describe, pero se sintetiza empleando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1 , con la amina apropiada. Ejemplo 12 Trifluoro-acetato de N-f(1 S.2R.3S.4R)-4-(2-((R)-3-amino-pirrolidin- 1 -ih-6-í2.2-bis-(4-metoxi-fen¡n-eti l-ami nol-purin-9-il -2.3-dihidroxi-ciclopentih-propionamida Una mezcla que comprende N-(( 1 S,2R,3S ,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)- propionamida (preparada de una manera análoga al Ejemplo 1 con la amina apropiada) (0.02 gramos, 0.03 milimoles), (3R)-3-(Boc-amino)-pirrolidina (28 miligramos, 0.1 5 milimoles), y yoduro de sodio (4 miligramos, 0.03 milimoles) en NMP/acetonitrilo (0.5 mililitros de una mezcla de 1 : 1 ), se calienta utilizando radiación de microondas en un reactor de microondas Personal Chemistry EmrysMR Optimizer a 1 60°C durante 30 minutos. Se agregan dicloro-metano (3 mililitros) y agua (3 mililitros) a la mezcla de reacción, y, en seguida de la agitación , se separa la porción orgánica, y se trata con ácido trifluoro-acético (0.5 mililitros). Después de reposar a temperatura ambiente durante la noche, se lleva a cabo la purificación utilizando LC-MS de preparación dirigida a la masa , eluyendo con acetonitrilo:agua:ácido trifluoro-acético, para proporcionar el compuesto del título. Ejemplos 1 3 a 16 Estos compuestos, es decir, trifluoro-acetato de N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin- -il)-6-[2-(4-fluoro-fenil)-2-fenil-etil-amino]-purin-9-il}-2 ,3-dihidroxi-ciclopentil )-propionamida (Ejemplo 1 3), trifluoro-acetato de N-((1 S ,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il )-6-[(9H-fluoren-9-il-metil)-amino]-purin-9-il}-2 ,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 14), trifluoro-acetato de N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[(2,-ciano-bifenil-4-il-metil)-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 1 5), y trifluoro-acetato de N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il )-6-[2-(4-sulfamoil-fenil )-etil-amino]-purin-9-il}-2 , 3-dihidroxi-c¡clopentil)-propionamida (Ejemplo 16), se preparan de una manera análoga al Ejemplo 1 2 , mediante el reemplazo de la N-(( 1 S,2R,3S ,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metoxi-fen¡l )-et¡l-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2 ,3-d¡h¡droxi-c¡clopentil)-propionamida con el compuesto de partida apropiado, cuya preparación se describe en la presente. Ejemplos 17 a 20 Estos compuestos, es decir, trifluoro-acetato de N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2-bifenil-2-il-etil-amino)-2-[(R)-3-(( R)-3-pirrolidin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil )-propionamida (Ejemplo 1 7), trifluoro-acetato de N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2 ,2-bis-(4-cloro-fenil)-etil-amino]-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil )-propionamida (Ejemplo 1 8), trifluoro-acetato de N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino]-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2 ,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 1 9), y trifluoro-acetato de N-(( 1 S,2R,3S,4R)-2 ,3-dihidrox¡-4-{6-[2-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-etil-amino]-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 20), se preparan de una manera análoga al Ejemplo 7, mediante el reemplazo de la N-(( 1 S,2R,3S ,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil- amino]-2-cloro-pur¡n-9-il}-2,3-d¡hidrox¡-c¡clopentil )-propionamida con el compuesto de partida apropiado, cuya preparación se describe en la presente. No se describe la síntesis del compuesto de partida utilizado para la preparación del Ejemplo 1 8, pero se sintetiza empleando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1 con la amina apropiada. Ejemplos 21 a 25 Estos compuestos, es decir, trifluoro-acetato de N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2-bifenil-2-il-etil-amino)-2-[2-( 1 -etil-1 H-imidazol-4-il )-etil-amino]-purin-9-il}-2 ,3-dihidroxi-ciclopentil )-propionamida (Ejemplo 21 ), trifluoro-acetato de N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2 ,2-bis-(4-cloro-fenil )-2-hidroxi-etil-amino]-2-[2-( 1 -etil-1 H-imidazol-4-il)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 22), trifluoro-acetato de N-(( 1 S,2R,3S ,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-cloro-fenil )-etil-amino]-2-[2-( 1 -etil-1 H-imidazol-4-il)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 23), trifluoro-acetato de N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2 ,2-bis-(3,4-dimetoxi-fenil )-etil-amino]-2-[2-( 1 -etil-1 H-imidazol-4-il)-etil-amino]-purin-9-il}-2, 3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 24), y trifluoro-acetato de N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{2-[2-( 1 -etil-1 H-imidazol-4-il)-etil-amino]-6-[2-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 25), se preparan de una manera análoga al Ejemplo 1 2 , mediante el reemplazo de la (3R)-3-(Boc-amino)-pirrolidina con 2-( 1 -etil-1 H- imidazol-4-il)-etil-amina , y mediante el reemplazo de la N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2 ,2-bis-(4-metoxi-fenil )-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil )-propionamida, con los materiales de partida apropiados, cuya preparación se describe en la presente. La síntesis de los compuestos de partida utilizados para la preparación de los Ejemplos 22 y 23 no se describe, pero se sintetizan empleando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1 , con la amina apropiada . Ejemplo 26 Trifl uoro-acetato de N-(f 1 S.2R.3S.4R)-2,3-dihidroxi-4- 2-r(R)-3-((R)-3-p¡rrol¡d in-3-il-ureido)-pirrolid in-1 -in-6-f2-(4-sulfamoil-fenil)-etil-aminol-purin-9-il)-ciclopentil)-propionamida Este compuesto se prepara de una manera análoga al trifluoro-acetato de N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-2-[( R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil )-propionamida (Ejemplo 7), mediante el reemplazo de la N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil )-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida con el trifluoro-acetato de N-(( 1 S ,2R,3S ,4R)-4-{2-cloro-6-[2-(4-sulfamoil-fenil )-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 3). Ejemplo 27 Trifluoro-acetato de N-(( 1 S.2R.3S.4R)-4-(2-cloro-6-r2-U-fluoro-fenin-2-fenil-etil-aminoT-purin-9-il -2.3-dihidroxi-ciclopentil -propionamida Una solución que comprende terbutil-éster del ácido [( 1 S,2R,3S,4R)-4-(2 ,6-dicloro-purin-9-il )-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionil-carbámico (I ntermediario G ) (0.5 gramos, 1 .1 milimoles), DI PEA (0.227 mililitros, 1 .3 milimoles), clorhidrato de 2-(4-fluoro-fenil)-2-fenil-etil-amina (257 miligramos, 1 .2 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (3 mililitros), se calienta a 50°C durante la noche. Se agrega ácido clorh ídrico ( 1 0 mililitros de una solución 0.1 M ) a la mezcla de reacción , y, en seguida de la agitación , se separa la porción orgánica, y se trata con ácido trifluoro-acético ( 1 mililitro). Después de reposar a temperatura ambiente durante 2 horas, se remueve el solvente al vacío, para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 28 N-r(1 S.2R.3S.4R)-4-(6-r2.2-bis-(4-hidrox¡-fen¡l)-etil-ami nol-2-((R)-3-r3-(3.4.5.6-tetrahidro-2H-n .2'l-bipiridi n¡l-4-in-ureido1-pirrolidin-1 -il>-puri n-9-il)-2.3-dihidroxi-ciclopent¡n-propionamida Una suspensión del trifluoro-acetato de N-(( 1 S,2R,3S ,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[2 ,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 50) (360 miligramos, 0.5 milimoles) en alcohol isopropílico (3mililitros), se trata con (3,4,5 ,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4-il )-amida del ácido imidazol-1 -carboxílico ( Intermediario C) ( 1 6.2 mililitros de una solución de 1 0 miligramos/mililitro en dicloro-metano, 0.6 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vacío, y la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteM R C-1 8, del 1 0 al 50 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) proporciona el producto, el cual se purifica adicionalmente mediante su tratamiento con carbonato de potasio, y pasándolo a través de un pre-lavado (400 mililitros de MeOH, seguidos por 400 mililitros de agua), eluyendo con amoniaco 880 al 0.5 por ciento:agua, seguido por agua, y finalmente MeOH, para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 29 Clorhidrato de N-((1 S.2R.3S.4R)-4-l6-r2,2-bis- 4-hidroxi-fenil)-etil-amino1-2-f(R)-3-(3-piridi n-4-il-ureido)-pirrolidin-1 -il1-Purin-9-il>-2.3-dih idroxi-ciclopentiO-propionamida Una mezcla que comprende el trifluoro-acetato de N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il )-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2 ,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 50) (20 miligramos, 33 micromoles), y fenil-éster del ácido 4-piridin-carbámico (7.8 miligramos, 37 micromoles) en NM P (0.5 mililitros), se agita y se calienta a 1 00°C durante 1 hora, y luego se deja enfriar a temperatura ambiente durante la noche. La purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa C-1 8, eluyendo con acetonitrilo:agua: HCI (al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 1 00 por ciento de acetonitrilo), proporciona el compuesto del título. Ejemplo 30 Clorh idrato de N-(M S.2R.3S.4R -{6-r2.2-bis-(4-cloro-fenin-2-hidroxi-etil-ami no1-2-r(R)-3-f3-p8ridin-3-il-ureido -pirrolidin-1 -iH- purin-9-il}-2.3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida Paso 1 : Terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[6-[2 ,2-bis-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]-9-(( 1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil )-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico. La N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (preparada de una manera análoga al Ejemplo 1 con la amina apropiada) (0.2 gramos, 0.33 milimoles), (R)-3-(Boc-amino)-pirrolidina (0.1 86 gramos, 1 milimol ), y yoduro de sodio (0.05 gramos, 0.33 milimoles) en acetonitrilo (2 mililitros), se calientan utilizando radiación de microondas en un reactor de microondas Personal Chemistry EmrysM R Optimizer, a 160°C durante 1 hora. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se disuelve en dicloro-metano (30 mililitros), y se lava con HCI 0.1 (25 mililitros), agua (25 mililitros), salmuera (5 mililitros), se seca (MgS04), y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título, el cual se utiliza sin mayor purificación. MS (ES + ) m/z 755 (M H + ). Paso 2: N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[2 ,2-bis-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida : Una solución del terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[6-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]-9-(( 1 R,2S ,3R,4S)-2 ,3-dihidrox¡-4-propionil-amino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico (0.2 gramos, 0.26 milimoles) en MeOH (2 mililitros) se trata con HCI 4M en dioxano (2 mililitros), y se agita a temperatura ambiente. El solvente se remueve al vacío para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarilla. MS (ES + ) m/e 655 (MH+). Paso 3: Clorhidrato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida. Una mezcla de reacción que comprende la N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-prop¡on amida (170 miligramos, 0.26 milimoles) y trietil-amina (42 microlitros, 0.3 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) y dimetil-formamida (1 mililitro), se trata con isocianato de 3-piridilo (36 miligramos, 0.3 milimoles), y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con MeOH/EtOAc (100 mililitros de una mezcla de 1:9), y se lava consecutivamente con HCI 0.1 (50 mililitros), agua (50 mililitros), y salmuera (20 mililitros). La mezcla se seca (MgS04), y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18, eluyendo con acetonitrilo:agua:HCI (al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo), proporcionando el compuesto del título. Ejemplo 31 N-((1S.2R.3S.4R)-2.3-dihidroxi-4-(6-(2-hidroxi-2.2-difenil-etil-amino)-2-rfR)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-iH-purin-9-il>-ciclopentiO-propionamida A una solución del clorhidrato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2- bis-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]-2-[( R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil )-propionamida (Ejemplo 30) (30 miligramos, 0.039 milimoles) en etanol (2 mililitros) bajo una atmósfera inerte de argón , se le agrega hidróxido de paladio al 10 por ciento sobre carbón (0.04 gramos), seguido por formato de amonio (0.025 gramos, 0.39 milimoles). La mezcla de reacción se purga con argón , se calienta a reflujo durante 1 hora , y luego se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de Celite®, y el catalizador se lava con etanol. Las porciones orgánicas se combinan y se concentran al vacío , para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (ES+) m/z 708 (MH+ ). Ejemplo 32 Trifl uoro-acetato de N-((1 S.2R.3S.4R)-4-{6-r2.2-bis-(4-cloro-fen¡n-2-hidroxi-etil-amino1-2-r(R)-3-((R)-3-pirrolid ¡n-3-il-u reido)-pirrolidi n-1 -in-puri n-9-il)-2.3-dihidroxi-ciclopenti l)-propionamida Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 7, reemplazando la N-(( 1 S ,2R,3S ,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil )-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida con la N-(( 1 S ,2R,3S,4R)-4-{6-[2 ,2-bis-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil )-propionamida [preparada de una manera análoga al Ejemplo 1 , reemplazando el clorhidrato de fluoren-9-il-metil-amina con el 2-amino-1 , 1 -bis-(4-cloro-fenil)-etanol (Intermediario D)].
Ejemplo 33 N-(f 1 S.2R.3S.4R)-4-(6-r2.2-bis-f4-hidroxi-fenil)-etil-amino1-2-cloro-purin-9-il>-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida Este compuesto se prepara de una manera análoga al trifluoro-acetato de N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[2-(4-fluoro-fenil )-2-fenil-etil-amino]-purin-9-¡l}-2,3-dihidrox¡-ciclopentil)-propionam¡da (Ejemplo 1 ), mediante el reemplazo del clorhidrato de fluoren-9-il-metil-amina con el 4,4'-(2-amino-etiliden)-bis-fenol . Se obtiene la forma libre del compuesto mediante la división de la sal de ácido trifluoro-acético entre acetato de etilo y una solución saturada de carbonato ácido de sodio . La porción orgánica se separa y se lava con salmuera (MgS04), y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título en su forma libre. Ejemplo 34 Trifl uoro-acetato de N- 1 S.2R.3S.4R)-4-l6-r2.2-bis-(4-hidroxi-fenin-etil-ami no1-2-f(R)-3-((R)-3-pirrolid in-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -in-purin-9-i l)-2.3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 7, mediante el reemplazo de la N-(( 1 S ,2R,3S ,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-puri n-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida con la N-(( 1 S ,2R,3S,4R)-4-{6-[2 ,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 33). Ejemplo 35 N-((1 S.2R.3S.4R -4-(6-r2.2-bis-(4-hidroxi-fenih-etil-amino1-2-f(R)- 3-(3-piridi n-3-il-ureido)-pirrol idin-1 -iH-Purin-9-il>-2.3-dihid roxi-ciclopentiD-propionamida Una mezcla que comprende el trifluoro-acetato de N-(( 1 S,2R,3S ,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -¡l )-6-[2,2-bis-(4-h¡droxi-fen¡l)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidrox¡-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 69) (20 miligramos, 33 micromoles) en tetrahidrofurano (0.5 mililitros) y NM P (0.5 mililitros), se trata con trietil-amina ( 1 3 miligramos, 0.1 3 milimoles), seguida por isocianato de 3-piridilo ( 1 6 miligramos, 83 micromoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se remueve el solvente al vacío, y la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa C-1 8, eluyendo con acetonitrilo:agua:ácido trifluoro-acético (al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 1 00 por ciento de acetonitrilo), proporciona el compuesto del título. MS (ES + ) m/e 708 (M H + ). Ejemplos 36 a 40 Estos compuestos, es decir, trifluoro-acetato de N-{(1 S ,2R,3S ,4R)-4-[6-[2-(4-fluoro-fenil )-2-fenil-etil-amino]-2-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2 ,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Ejemplo 36), trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-[2-(4-fluoro-fenil)-2-fenil-etil-amino]-2-(2-piperidin-1 -íl-etil-amino)-purin-9-il]-2 ,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Ejemplo 37), trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S ,4R)-4-{2-(4-amino-ciclohexil-amino)-6-[2-(4-fluoro-fenil )-2-fenil-etil-amino]-pur¡n-9-il}-2 ,3-dihidroxi-ciclopentil )-propionamida (Ejemplo 38), trifluoro-acetato de N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2-(4-fluoro-fenil )-2-fenil-etil-amino]-2-[2-( 1 H-imidazol-4-il )-etil-amino]-purin-9-il}-2 ,3-dihidroxi-ciclopentil )-propionamida (Ejemplo 39), trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-[((R)-1 -etil-pirrolidin-2-il-metil )-amino]-6-[2-(4-fluoro-fenil)-2-fenil-etil-amino]-purin-9-il}- 2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 40), se preparan de una manera análoga al trifluoro-acetato de N- (( 1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil )-etil-amino]-purin-9-il}-2 ,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 1 2), mediante el reemplazo de la N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{6- [2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida con el trifluoro-acetato de N- (( 1 S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[2-(4-fluoro-fenil )-2-fenil-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (preparado de una manera análoga al Ejemplo 1 , con la amina apropiada), y mediante el reemplazo de la (3R)-3-(Boc-amino)-pirrolidina con la amina apropiada. Ejemplos 41 a 43 Estos compuestos, es decir, trifluoro-acetato de N-{( 1 S,2R,3S,4R)-4-[6-((S)-1 -bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-(2-piperidin-1 -il-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Ejemplo 41 ), trifluoro-acetato de N-{( 1 S,2R,3S ,4R)-4-[2-(4-amino-ciclohexil-amino)-6-((S)-1 -bencil-2-hidroxi-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Ejemplo 42), trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S ,4R)-4-{6-((S)- -bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-[2-( 1 H-imidazol-4-il )-etil-amino]-purin-9-il}-2 ,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 43), se preparan de una manera análoga al trifluoro-acetato de N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2 ,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 1 2), mediante el reemplazo de la N-(( 1 S ,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-puri n-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil )-propionamida con el trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Ejemplo 2), y mediante el reemplazo de la (3R)-3-(Boc-amino)-pirrolidina con la amina apropiada. Ejemplos 44 y 45 Estos compuestos, es decir, trifluoro-acetato de N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{2-(4-amino-ciclohexil-amino)-6-[(2'-ciano-bifenil-4-il-metil )-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil )-propionamida (Ejemplo 44), y trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-amino]-2-[2-( 1 H-imidazol-4-il )-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil )-propionamida (Ejemplo 45), se preparan de una manera análoga al trifluoro-acetato de N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil )-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 1 2), mediante el reemplazo de la N-((1 S ,2R,3S ,4R)-4-{6- [2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2, 3-dihidroxi-ciclopentil )-propionamida con el trifluoro-acetato de N- (( 1 S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[(2,-ciano-bifenil-4-il-metil )-amino]-purin- 9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (preparado de una manera análoga al Ejemplo 1 , con la amina apropiada), y mediante el reemplazo de la (3R)-3-(Boc-amino)-pirrolidina con la amina apropiada. Ejemplos 46 a 49 Estos compuestos, es decir, trifluoro-acetato de N-(( 1 S ,2R,3S,4R)-2 ,3-dihidroxi-4-{2-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-6-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 46), trifluoro-acetato de (1 R,2S ,3R, 5S)-3-[2-(4-amino-ciclohexil-amino)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1 ,2,3]-triazol-2-il)-ciclopentano-1 ,2-diol (Ejemplo 47), trifluoro-acetato de N-(( 1 S,2R,3S,4R)-2 ,3-dihidroxi-4-{2-[2-( 1 H-imidazol-4-il)-etil-amino]-6-[2-(4-sulfamoil-fenil )-etil-amino]-purin-9-il}-ciclopentil )-propionamida (Ejemplo 48), y trifluoro-acetato de N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{2-[((R)-1 -etil-pirrolidin-2-il-metil)-amino]-6-[2-(4-sulfamoil-fenil )-etil-amino]-puri n-9-il}-2 ,3-dihidroxi-ciclopentil )-propionamida (Ejemplo 49), se preparan de una manera análoga al trifluoro-acetato de N- (( 1 S,2R,3S,4R)-4-{2-(( R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil )-etil-amino]-purin-9-il}-2 ,3-dihidroxi-ciclopentil )-propionamida (Ejemplo 1 2), mediante el reemplazo de la N-(( 1 S ,2R,3S,4R)-4-{6- [2,2-bis-(4-metoxi-fenil )-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida con el trifluoro-acetato de N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 3), y mediante el reemplazo de la (3R)-3-(Boc-amino)-pirrolidina con la amina apropiada. Ejemplo 50 Trifluoro-acetato de N-((1 S.2R,3S.4R)-4-(2-((R)-3-amino-pirrolidi n-1 -ih-6-r2.2-bis-(4-h8droxi-fenil)-etil-amino1-purin-9-il -2.3-di hidroxi -ciclope ntih-propionamida Este compuesto se prepara de una manera análoga al trifluoro-acetato de N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il )-6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2 ,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 12), mediante el reemplazo de la N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida con la N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 33). Ejemplo 51 N- (1 S.2R.3S.4R¾-4-^6-r2.2-bis-f4-metoxi-fenih-etil-amino1-2-r(R)-3-f3-piridin-4-il-ureido -pirrol idin-1 -in-Purin-9-il -2.3-d ihidroxi-c icio pe ntil¾- pro pión amida El compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 35, mediante el reemplazo del trifluoro-acetato de N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil- am¡no]-pur¡n-9-il}-2 ,3-d¡hidrox¡-ciclopentil)-prop¡onamida con la N-(( 1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il )-6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil )-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida. Ejemplo 52 Terbutil-éster de» ácido (f R)-1 -(6-r2.2-bis-f4-fluoro-fenil -2-hidroxi-etil-amino1-9-r(2R.3R.4S.5R -5-(2-etil-2H-tetrazol-5-in-3.4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-iH-9H-purin-2-il -pirrol idin-3-in-carbámico Paso 1 : (2R,3R,4R, 5R)-4-acetoxi-2-{6-[2 ,2-bis-(4-fluoro-fenil )-2-hidroxi-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético. Una suspensión del 2-amino-1 , 1 -bis-(4-fluoro-fenil)-etanol (Intermediario T) ( 1 51 miligramos, 0.61 milimoles), (2R,3R,4R, 5R)-4-acetoxi-2-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético (Publicación Internacional Número WO 982831 9) (288 miligramos, 0.61 milimoles), y DI PEA ( 1 06 microlitros, 0.61 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), se agita a 50°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío, y los residuos se dividen entre acetato de etilo y HCI 0.1 M . La porción orgánica se separa, se seca (Na2S04), y se concentra al vacío, para dar una espuma. La purificación mediante cromatografía en columna en fase inversa C-18, eluyendo con acetonitrilo:agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), proporciona el compuesto del título ( 1 47 miligramos). Paso 2: (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[2,2-bis-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil- amino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol . Una mezcla que comprende el (2R,3R,4R,5R)-4-acetox¡-2-{6-[2,2-bis-(4-fluoro-fenil )-2-hidroxi-et¡l-amino]-2-cloro-pur¡n-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético (Paso 1 ) ( 1 36 miligramos, 0.20 milimoles), y carbonato de potasio (1 mililitro de una solución acuosa al 1 0 por ciento) en metanol (5 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío, y los residuos se dividen entre dicloro-metano/agua. La porción orgánica se separa, se seca (Na2S04), y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título. (97 miligramos). Paso 3: Terbutil-éster del ácido ((R)-1 -{6-[2 ,2-bis-(4-fluoro-fenil )-2-hidroxi-etil-amino]-9-[(2R,3R,4S,5R)- 5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbámico. El (2R,3R,4R, 5R)-4-acetoxi-2-{6-[2,2-bis-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético (Paso 2) (87 miligramos, 0.1 3 milimoles), terbutil-éster del ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbámico ( 1 01 miligramos, 0.54 milimoles), y yoduro de sodio (20 miligramos, 0.1 3 milimoles), se disuelven en acetonitrilo (0.5 mililitros) y NM P (0.5 mililitros) bajo una atmósfera inerte de argón . La mezcla de reacción se calienta utilizando radiación de microondas en un reactor de microondas Personal Chemistry Emrys R Optimizer a 1 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc/agua, y pH se ajusta a un pH de 2 utilizando HCI 1 M . La porción orgánica se separa, se lava con agua dos veces, se seca (MgS04), y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título como una espuma color café. Ejemplo 53 (2R.3R.4S.5R¾-2-(2-((R)-3-ami no-pirrolid in-1 -in-6-r2.2-bis-(4-fl uoro-fenil)-2-hidroxi-etil-amino1-purin-9-il)-5-(2-etil-2H-tetrazol- 5-in-tetrahidro-furan-3,4-diol El terbutil-éster del ácido ((R)-1 -{6-[2,2-bís-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbámico (Ejemplo 52), se disuelve en dicloro-metano y ácido trifluoro-acético, y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío, y se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa C-1 8, eluyendo con acetonitrilo:agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo), para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 54 Terbutil-éster del ácido ((R)-1 -{6-i2.2-Bis-(4-f I uoro-feni D-2-hidroxi-etil-amino1-9-r(2R.3R.4S.5R -5-(2-etil-2H-tetrazol-5-in-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-in-9H-puri n-2-il -pirrolidin-3-i h-carbámico El (2R,3R,4S, 5R)-2-{2-((R)-3-amino-pirrolidin- 1 -il )-6-[2,2-bis-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il )- tetrahidro-furan-3,4-diol (Ejemplo 53), y el fenil-éster del ácido piridin-3-il-carbámico (Intermediario ZB), se disuelven en acetonitrilo. La mezcla de reacción se calienta utilizando radiación de microondas en un reactor de microondas Personal Chemistry EmrysMR Optimizer a 1 1 0°C durante 1 hora . El solvente se remueve al vacío, y el producto se obtiene a partir de los residuos resultantes mediante trituración con EtOAc. Ejemplo 55 1 -((R -1 -(6-r2.2-bis-f4-hidroxi-fenil)-etil-amino1-9-rf2R.3R.4S.5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-¡n-3.4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-in-9H-purin-2-il}-pirrolidi n-3-il)-3-pirid in-3-i l-urea Paso 1 . (2S ,3R,4R,5R)-4-acetoxi-5-{6-[2 ,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2-(3-etil-isoxazol-5-il )-tetrahidro-furan-3-il-éster del acético. Una mezcla que comprende el (2S ,3R,4R, 5R)-4-acetoxi-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético (Publicación I nternacional Número WO 99/38877), 4,4'-(2-amino-etiliden)-bis-fenol (Intermediario E), y DIPEA en dicloro-etano, se agita bajo una atmósfera inerte de argón a 50°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega HCI 0.1 M , y la porción orgánica se separa y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. Paso 2: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[2,2-bis-(4-hid roxi-fenil )-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(3-etil-isoxazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol .
Una solución del (2S,3R,4R,5R)-4-acetoxi-5-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil )-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2-(3-etil-isoxazol-5-il )-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético (Paso 1 ) en MeOH/cloroformo (3: 1 de MeOH/cloroformo), se trata con una solución saturada de carbonato de potasio. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se diluye con dicloro-metano/agua, y se separa la porción orgánica. La porción orgánica se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título. Paso 3: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-[2 ,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-((R)-3-BOC-amino-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol . El (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Paso 2) ( 1 gramo, 1 .73 milimoles), (3R)-3-(BOC-amino)-pirrolidina (965 miligramos, 5.1 8 milimoles), y yoduro de sodio (259 miligramos, 1 .73 milimoles), se disuelven en acetonitrilo ( 1 0 mililitros) y N M P (0.5 mililitros). La mezcla de reacción se calienta utilizando radiación de microondas a 160°C durante 30 minutos en el reactor de microondas Personal Chemistry Emrys R Optimizer. La mezcla de reacción se concentra al vacío, y se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa C-1 8, eluyendo con acetonitrilo.agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 1 00 por ciento de acetonitrilo), para proporcionar el compuesto del título . Paso 4: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[2 ,2-bis- (4-hidroxi-fenil )-etil-amino]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol . El (2R,3R,4S,5S)-2-[6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil )-etil-amino]-2-((R)-3-BOC-amino-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Paso 3) se disuelve en dicloro-metano y ácido trifluoro-acético, y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título. Paso 5: 1 -((R)-1 -{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil )-etil-amino]-9-[(2R)3R,4S,5S)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea. El (2R,3R,4S,5R)-2-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil )-etil-amino]-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Paso 4), y el fenil-éster del ácido piridin-3-il-carbámico (Intermediario ZB ), se disuelven en metanol y trietil-amina . La mezcla de reacción se calienta utilizando radiación de microondas a 5°C durante30 minutos en el reactor de microondas Personal Chemistry EmrysMR Optimizer. La mezcla de reacción se concentra al vacío, y se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa C-1 8, eluyendo con acetonitrilo:agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 1 00 por ciento de acetonitrilo), para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 56 1 -ff R)-1 -(6-(fS¾-1 -bencil-2-hidroxi-etil-amino)-9-rf2R.3R.4S.5R)-5- 2-etil-2H-tetrazol-5-il -3.4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-in-9H- purin-2-i l -pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-i l-urea Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 55, mediante el reemplazo del (2S ,3R,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2 ,6-dicloro-purin-9-il)-2-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético (Publicación I nternacional Número WO 99/38877), con el (2R,3R,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético (Publicación I nternacional Número WO 98/28319), y mediante el reemplazo de la 2 ,2-difenil-etil-amina con L-fenil-alaninol .

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1 . Un compuesto de la Fórmula (I ), o los estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo: en donde: U se selecciona a partir de CH2 y O, con la condición de que, cuando U es O, entonces R no es un sustituyente N-enlazado; R1 es un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por oxo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, R1 a, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, o R1 es -NH2, -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono- carbonilo, -N H-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -N HS02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N H-aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono-carbonilo, o N HC( = 0)-C( = 0)-N H-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por R a, o R1 se selecciona a partir de CH2OH , CH2-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)N H2, y C(0)-N H-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R1 a es un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando este anillo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por OH , halógeno, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , S02R1 °, S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN , halógeno, O-aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , alquenilo de 2a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de carbono del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono, con la condición de que R2 no es 2,2-difenil-etilo, o R2 es un grupo carbocíclico de 3 a 1 5átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono, grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R2 es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, halógeno, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , halógeno, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , S02R1 0, S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN , halógeno, O-aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R3 es amino opcionalmente sustituido por cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino, hidroxilo, aralquiloxilo de 7 a 14 átomos de carbono, -S02-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono , o -N H-C( = 0)-N H-R3c, o R3 es amino sustituido por R3a, -R3a-aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono , o un grupo carbocíclico de 5 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo , o R3 es amino-carbonilo opcionalmente sustituido por R3b, o R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino opcionalmente sustituido por OH , R3b, amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, -N H-C( = 0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N H-S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N H-C(=0)-N H-R3c, -N H-C(=0)-N H-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R3b, un grupo carbocíclico de 5 a 1 5 átomos de carbono , o por arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por ariloxilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo opcionalmente sustituido por amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino , o -NH-C( = 0)-N H-R3d, o R3 es un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo , y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4; R3a y p3b so n ca(ja u no independientemente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno , y azufre; opcionalmente sustituido por halógeno , ciano, oxo, OH , carboxilo, nitro , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo , OH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-(OH)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R3c es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, el cual está opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; R es independientemente un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno , y azufre, estando este anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH , carboxilo, amino , nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando también este anillo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH , carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo ; R4 se selecciona a partir de OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , halógeno, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono u O-halógeno, O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono u O-halógeno, NR4aR4b, N HC(0)R4c, NHS(0)2R4d , N HS(0)2R4e, N R4fC(0)N R4R4h, NR4'C(0)OR4j, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, , alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR6k, C(0)R41 , y un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por COOR4p; R4a , R4b, R4c, R4\ R4h , y R4i son independientemente H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R4d , R4e, y R4' son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 2miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5; R4k es H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; R4' es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, N HR6, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; R5 se selecciona a partir de OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , S02R1 °, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono u O-halógeno, O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, N R5aR5b, N HC(0)R5c, N HS(0)2R5d, N HS(0)2R5e, N R5fC(0)N R59R5h, N R iC(0)OR5j, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo , COOR5k, C(0)R51 , C(0)N HR5m, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R7; R5a, R5b, R5c, R5f, R5h y R5i son independientemente H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono; R5d Rse Rsg R5j y R5m SQ n ¡ n ( e pend i entem ente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por COOR8; R5k es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; R5' es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por COOR9; R6 es COOR6a, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por COOR6 ; Rea R6b R7 R8 y R9 se se|eccj0nan a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; y R10 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono u O-halógeno.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la Fórmula (I), o los estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: U se selecciona a partir de CH2 y O, con la condición de que, cuando U es O, entonces R1 no es un sustituyente N-enlazado; R1 es un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo; R es -NH2, -N H-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -N H-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo , -NHS02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NH-aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono-carbonilo, o N HC( = 0)-C(=0)-N H-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por R a , o R1 a es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando este anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH , carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por OH , halógeno, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , S02R1 0, S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN , halógeno, O-aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , alquenilo de 2a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de carbono del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono, o R2 es un grupo carbocíclico de 3 a 1 5átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono, grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R2 es un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono ; R3 es hidrógeno, halógeno, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , halógeno , arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , S02R10, S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN , halógeno, O-aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R3 es amino opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino, o R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino opcionalmente sustituido por OH , R3b, amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, -N H-C(=0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N H-S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , -N H-C(=0)-N H-R3c, -N H-C(=0)-N H-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R3b, un grupo carbocíclico de 5 a 1 5 átomos de carbono, o por arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono, o R3 es un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo , y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4; R3b es cada uno independientemente un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH , carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, OH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-(OH )-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R3c es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno , oxígeno, y azufre, el cual está opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; R4 se selecciona a partir de OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono , arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono u O-halógeno, O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono u O-halógeno, N R4aR4b, N HC(0)R4c, ó R fC(0)NR4eR4h; R 4 a R4 b R4c R4f ) y R4h SQ n independientemente H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R4e es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5; R5 se selecciona a partir de OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , S02R1 0, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono , arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono u O-halógeno, O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, N R5aR5b, N HC(0)R5c, N HS(0)2R5d, NHS(0)2R5e, N R5fC(0)N R59R5h, N R5iC(0)OR5j, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR5k, C(0)R51 , C(0)N H R5m, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno , y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R7; Rsa R5b R5c R5f R5 y Rsi so n independientemente H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R5d , R5e , R59, R5i y R5m son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por COOR8; R5k es H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; R5' es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono , o un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por COOR9; R6 es COOR6a, o un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por COOR6 b; Rea R6 b R7 R8 y R9 se se|eccj0 n a n a partir de H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; y R1 0 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono u O-halógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , de la Fórmula (I ), o los estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: U se selecciona a partir de CH2 y O, con la condición de que, cuando U es O, entonces R1 no es un sustituyente N-enlazado; R1 es un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , o R1 es -N H-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -NH-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -N HS02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N H-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono-carbonilo, o -N HC(=0)-C(=0)-N H-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por OH, un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN , halógeno , S02N H2, SCH3, un arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono , o R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, o R2 es un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, un aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono, u O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, o R2 es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 1 4 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; y R3 es hidrógeno, halógeno, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , halógeno , arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , S02R1 0, S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN , halógeno, O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un amino sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por una amina.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para utilizarse como un producto farmacéutico.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, anti-histamínica , o anti-tusiva, estando este compuesto y la sustancia de fármaco mencionada en la misma o diferente composición farmacéutica.
6. Una composición farmacéutica, la cual comprende, como ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, opcionalmente junto con un diluyente o veh ículo farmacéuticamente aceptable.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, la cual comprende además una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, anti-histamínica, o anti-tusiva.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por la activación del receptor de adenosina A2A.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. 1 0. Un método para la preparación de un compuesto de la Fórmula I , como se define en la reivindicación 1 , en forma libre o de sal , el cual comprende: (i) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (I I): en donde: R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1 ; Z es H o un grupo protector; y X es un grupo saliente, con un compuesto de la Fórmula ( I I I ): H-R3 (III), en donde: R3 es como se define en la reivindicación 1 ; y (ii) remover cualesquiera grupos protectores, recuperar el compuesto resultante de la Fórmula (I ), en forma libre de sal farmacéuticamente aceptable.
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