JP4904279B2

JP4904279B2 - アデノシンａ−２ａ受容体アゴニストとして使用するためのプリン誘導体

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Publication number: JP4904279B2
Application number: JP2007537224A
Authority: JP
Inventors: ロビン・アレック・フェアハースト; ロジャー・ジョン・テイラー; ポール・シン
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2004-10-22
Filing date: 2005-10-21
Publication date: 2012-03-28
Anticipated expiration: 2025-10-21
Also published as: MX2007004735A; AU2009233613A1; AR051642A1; GT200500281A; PE20100266A1; RU2007118729A; EP1805181B1; ECSP077404A; JP2008517027A; AU2005298878A1; US8163754B2; EP2292619A1; TNSN07154A1; BRPI0517455A; CA2582434A1; ES2394453T3; MA28931B1; NO20072122L; PE20061129A1; KR20070073798A

Description

本発明は、有機化合物、それらの製造法および医薬としての使用に関する。

一つの局面において、本発明は、遊離または塩形態の式Ｉ

〔式中、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキルカルボニルまたは所望によりＲ^４で置換されている−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^２は水素または所望によりＣ_６−Ｃ_１０−アリールで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^３は水素、ハロ、Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_８−アルキニルであるか、
またはＲ^３は所望によりアミノで置換されているＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルで所望により置換されているアミノであるか、
またはＲ^３は所望によりヒドロキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールまたはＲ^５で置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルアミノであるか、
またはＲ^３は所望によりアミノまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^７で置換されているＲ^６であるか、
またはＲ^３は所望により−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^７で置換されている−ＮＨ−Ｒ^６であるか、
またはＲ^３は所望によりアミノ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノもしくは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^８で置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルアミノカルボニルまたはＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルアミノ−カルボニルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は独立して窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環であり、該５もしくは６員ヘテロ環式環は所望によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニルまたは所望によりアミノカルボニルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルコキシで置換されており；そして
Ｒ^７およびＲ^８は独立して窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環であり、該５もしくは６員ヘテロ環式環は所望によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルコキシ、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環(該環はまた所望によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルコキシで置換されている)で置換されている。〕
の化合物を提供する。

本明細書で使用する用語は、下記の意味を有する：
“所望により置換されている”は、言及されている基が、１箇所以上、好ましくは１箇所または２箇所を、その前に列記したラジカルの任意の１個または任意の組合せで置換され得ることを意味する。

ここで使用する“ハロ”または“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくはハロは塩素である。Ｒ^３がハロであるとき、それは好ましくはクロロである。Ｒ^３が−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^７で置換されているＲ^６であり、ここで、Ｒ^７がハロで置換されている、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環であるとき、そのヘテロ環式環は２箇所をクロロで置換されている。

ここで使用する“Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル”は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。好ましくはＣ_１−Ｃ_８−アルキルはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである。Ｒ^２が所望によりＣ_６−Ｃ_１０−アリールで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであるとき、Ｒ^２は好ましくは非置換Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、とりわけペンチルまたはヘキシル、よりとりわけ−ＣＨ(Ｃ_２Ｈ_５)_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ(ＣＨ_３)_３であるか、またはＲ^２はＣ_６−Ｃ_１０−アリールで置換されているＣ_１−Ｃ_５−アルキル、とりわけ１箇所をナフチルでまたは２箇所をフェニルで置換されているＣ_２−Ｃ_５−アルキル(よりとりわけペンチル)である。

ここで使用する“Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル”は、２〜８個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素二重結合を含む、直線状または分枝炭化水素鎖を意味する。好ましくはＣ_２−Ｃ_８−アルケニルはＣ_２−Ｃ_４−アルケニルである。

ここで使用する“Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル”は、２〜８個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素三重結合および所望により１個以上の炭素−炭素二重結合を含む、直線状または分枝炭化水素鎖を意味する。好ましくはＣ_２−Ｃ_８−アルキニルはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルである。Ｒ^３がＣ_２−Ｃ_８−アルキニルであるとき、それは好ましくはＣ_２−Ｃ_６−アルキニル、とりわけヘキシニル、よりとりわけ−Ｃ≡Ｃ−Ｃ_４Ｈ_９である。

ここで使用する“Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ”は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。好ましくはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシである。

ここで使用する“Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル”は、３〜８個の環炭素原子を有するシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのような単環式基(これらいずれも１個以上、通常１個または２個のＣ_１−Ｃ_４−アルキル基で置換され得る)、またはビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルのような二環式基を意味する。好ましくはＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキルである。Ｒ^３がＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルで置換されているアミノであるとき、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルは好ましくはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、よりとりわけシクロヘキシルである。

ここで使用する“Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ”および“ジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノ”は、同一または異なり得る上記で定義の１個または２個のＣ_１−Ｃ_８−アルキル基で置換されているアミノを各々意味する。好ましくはＣ_１−Ｃ_８−アルキルアミノおよびジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノは、各々Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノおよびジ(Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル)アミノである。Ｒ^３が所望によりＣ_１−Ｃ_８−アルキルアミノで置換されているとき、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノは好ましくはＣ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、とりわけエチルアミノまたはプロピルアミノである。

ここで使用する“Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル”および“Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニル”は、炭素原子によりカルボニル基に結合している上記で定義のＣ_１−Ｃ_８−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシを各々意味する。好ましくはＣ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニルは、各々Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルである。

ここで使用する“Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルカルボニル”は、炭素原子によりカルボニル基に結合している上記で定義のＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルを意味する。好ましくはＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルカルボニルはＣ_３−Ｃ_５−シクロアルキルカルボニルである。Ｒ^１がＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルカルボニルであるとき、それは好ましくはＣ_３−Ｃ_５−シクロアルキル−カルボニル、とりわけシクロプロピルカルボニルまたはシクロブチルカルボニルである。

ここで使用する“Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルアミノ”は、炭素原子によりアミノ基の窒素原子に結合している上記で定義のＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルを意味する。好ましくはＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルアミノはＣ_３−Ｃ_５−シクロアルキルアミノである。

ここで使用する“Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール”は６〜１０個の炭素原子を含む一価炭素環式芳香族基を意味し、それは、例えば、フェニルのような単環式基またはナフチルのような二環式基であり得る。好ましくはＣ_６−Ｃ_１０−アリールはフェニルまたはナフチルである。Ｒ^２がＣ_６−Ｃ_１０−アリールで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであるとき、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールは好ましくはフェニルまたはナフチルである。

ここで使用する“Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキル”は上記で定義のＣ_６−Ｃ_１０−アリールで置換されたアルキル、例えば上記で定義のＣ_１−Ｃ_４−アルキルを意味する。好ましくはＣ_７−Ｃ_１４−アラルキルは、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、とりわけベンジルのようなＣ_７−Ｃ_１０−アラルキルである。

ここで使用する“Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノカルボニル”および“Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルアミノカルボニル”は、炭素原子によりカルボニル基に結合している上記で定義のＣ_１−Ｃ_８−アルキルアミノおよびＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルアミノを各々意味する。好ましくはＣ_１−Ｃ_８−アルキルアミノカルボニルおよびＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキル−アミノカルボニルは各々Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルアミノカルボニルである。Ｒ^３がＣ_１−Ｃ_８−アルキルアミノカルボニルであるとき、それは好ましくはＣ_１−Ｃ_３−アルキルアミノカルボニル、とりわけプロピルアミノカルボニルである。

ここで使用する“Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールカルボニル”および“Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキル(arylkyl)カルボニル”は、炭素原子によりカルボニル基に結合した上記で定義のＣ_６−Ｃ_１０−アリールおよびＣ_７−Ｃ_１４−アラルキルを各々意味する。好ましくはＣ_６−Ｃ_１０−アリールカルボニルおよびＣ_７−Ｃ_１４−アラルキルカルボニルは、各々Ｃ_６−Ｃ_８−アリールカルボニルおよびＣ_７−Ｃ_１０−アラルキルカルボニルである。Ｒ^１がＣ_７−Ｃ_１４−アラルキルカルボニルであるとき、それは好ましくはＣ_７−Ｃ_１０−アラルキルカルボニル、とりわけベンジルカルボニル、すなわちフェニルアセトアミドである。

ここで使用する“窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環”は、例えば、フラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリノ、トリアジン、オキサジンまたはチアゾールであり得る。好ましいヘテロ環式環は、ピペラジン、ピロリジン、モルホリノ、イミダゾール、イソトリアゾール、ピラゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、フラン、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾールおよびアゼチジンを含む。本５もしくは６員ヘテロ環式環は非置換であってよく、またはそれは１箇所以上、好ましくは１箇所または２箇所を、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニルまたは所望により１箇所以上、好ましくは１箇所または２箇所をアミノカルボニルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルコキシで置換されていてよい。とりわけ好ましい置換基は、メチル、エチル、ｄプロピルおよびアミノを含む。Ｒ^３が所望によりＲ^５で置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルアミノであるとき、Ｒ^５は好ましくは非置換イミダゾリル、非置換ピペリジニル、または１箇所をＣ_１−Ｃ_３−アルキルで置換されているイミダゾリルである。Ｒ^３が所望により−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^７で置換されているＲ^６であるとき、Ｒ^６は好ましくはピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、そして、関連するとき、Ｒ^７は好ましくは非置換チオフェニル、非置換ピリジニル、非置換ピロリジニル、クロロで二置換されているピリジニル、１箇所をメチルで置換されているピペラジニル、１箇所をピリジニルで置換されているピペリジニル、または１箇所をピリジニルで置換されているピペリジニルである。Ｒ^３が所望により−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^７で置換されている−ＮＨ−Ｒ^６であるとき、Ｒ^６は好ましくは非置換ピロリジニルであるか、またはＲ^６は１箇所を−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^７で置換されているピロリジニルであり、ここで、Ｒ^７は非置換ピリジニルである。Ｒ^３が−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^８で置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルアミノカルボニルであるとき、Ｒ^８は好ましくは非置換ピペリジニル、１箇所をメチルスルホニルで置換されているピペリジニル、１箇所をピリジニルで置換されているピペリジニル、または１箇所をピリジニルで置換されているピロリジニルである。

本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”または“含み”または“含んで”のようなその変化形は、記載の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を含むことを意図するが、全ての他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外するものではないことは理解されよう。

好ましい遊離または塩形態の式Ｉの化合物は、
Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキルカルボニルまたは所望によりＲ^４で置換されている−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^２が水素または所望によりＣ_６−Ｃ_１０−アリールで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^３がハロまたはＣ_２−Ｃ_８−アルキニルであるか、
またはＲ^３が所望によりアミノで置換されているＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルで所望により置換されているアミノであるか、
またはＲ^３が所望によりヒドロキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールまたはＲ^５で置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルアミノであるか、
またはＲ^３が所望によりアミノまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^７で置換されているＲ^６であるか、
またはＲ^３が所望により−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^７で置換されている−ＮＨ−Ｒ^６であるか、
またはＲ^３が所望により−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^８で置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が独立して窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環であり、該５もしくは６員ヘテロ環式環は所望によりＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されており；そして
Ｒ^７およびＲ^８が独立して窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環であり、該５もしくは６員ヘテロ環式環は所望によりハロ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−スルホニル、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環で置換されている
ものを含む。

とりわけ好ましい遊離または塩形態の式Ｉの化合物は、
Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_５−シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_７−Ｃ_１０−アラルキルカルボニルまたは所望により１箇所をＲ^４で置換されている−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであり；
Ｒ^２が水素、非置換Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたは１箇所をＣ_６−Ｃ_１０−アリールで置換されているＣ_１−Ｃ_５−アルキルであり；
Ｒ^３がハロまたはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルであるか、
またはＲ^３が所望により１箇所をアミノで置換されているＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキルで所望により１箇所を置換されているアミノであるか、
またはＲ^３がヒドロキシ、フェニルまたはＲ^５で１箇所または２箇所を置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルアミノであるか、
またはＲ^３が所望により１箇所をアミノまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^７で置換されているＲ^６であるか、
またはＲ^３が所望により１箇所を−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^７で置換されている−ＮＨ−Ｒ^６であるか、
またはＲ^３が１箇所を−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^８で置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が独立して窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環であり、該５もしくは６員ヘテロ環式環は所望により１箇所をＣ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されており；そして
Ｒ^７およびＲ^８が独立して窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環であり、該５もしくは６員ヘテロ環式環は所望により１箇所または２箇所をハロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニル、または５もしくは６員Ｎ−ヘテロ環式環で置換されている
ものを含む。

第二の局面において、本発明は、
Ｒ^１が水素、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキルカルボニルまたは所望によりＲ^４で置換されている−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^２が水素または所望によりＣ_６−Ｃ_１０−アリールで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^３が水素、ハロ、Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_８−アルキニルであるか、
またはＲ^３が所望によりアミノで置換されているＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルで所望により置換されているアミノであるか、
またはＲ^３が所望によりヒドロキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールまたはＲ^５で置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルアミノであるか、
またはＲ^３が所望によりアミノまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^７で置換されているＲ^６であるか、
またはＲ^３が所望によりアミノ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノもしくは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^８で置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルアミノカルボニルまたはＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルアミノ−カルボニルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が独立して窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環であり；そして
Ｒ^７およびＲ^８が独立して窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環であり、該５もしくは６員ヘテロ環式環は所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環で置換されている、
式Ｉの化合物を提供する。

好ましい遊離または塩形態の式Ｉの化合物は、
Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキルカルボニルまたは所望によりＲ^４で置換されている−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^２が水素または所望によりＣ_６−Ｃ_１０−アリールで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^３がハロまたはＣ_２−Ｃ_８−アルキニルであるか、
またはＲ^３が所望によりアミノで置換されているＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルで所望により置換されているアミノであるか、
またはＲ^３が所望によりヒドロキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールまたはＲ^５で置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルアミノであるか、
またはＲ^３が所望によりアミノまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^７で置換されているＲ^６であるか、
またはＲ^３が所望により−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^８で置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６が独立して窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環であり；そして
Ｒ^７およびＲ^８が独立して窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環であり、該５もしくは６員ヘテロ環式環は所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環で置換されている
ものを含む。

とりわけ好ましい遊離または塩形態の式Ｉの化合物は、
Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_７−Ｃ_１０−アラルキルカルボニルまたは所望により１箇所をＲ^４で置換されている−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであり；
Ｒ^２が水素または所望によりＣ_６−Ｃ_１０−アリールで置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり；
Ｒ^３がハロまたはＣ_２−Ｃ_５−アルキニルであるか、
またはＲ^３が所望によりアミノで置換されているＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルで所望により置換されているアミノであるか、
またはＲ^３が所望によりヒドロキシ、Ｃ_６−Ｃ_８−アリールまたはＲ^５で置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルアミノであるか、
またはＲ^３が所望によりアミノまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^７で置換されているＲ^６であるか、
またはＲ^３が所望により−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^８で置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６が独立して窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環であり；そして
Ｒ^７およびＲ^８が独立して窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環であり、該５もしくは６員ヘテロ環式環は所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環で置換されている
ものを含む。

とりわけ好ましい具体的な式Ｉの化合物は、実施例に下記のものである。

式Ｉで示される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸のような脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、パラ−ビフェニル安息香酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族性カルボン酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族性ヒドロキシ酸、３−(２−ナフタレニル)プロペン酸、パラ−メトキシケイ皮酸またはパラ−メチルケイ皮酸のようなケイ皮酸、およびメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸のものを含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から既知の塩形成法により製造できる。

酸性基、例えばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物はまた、塩基、特に当業者に既知のもののような薬学的に許容される塩基と塩を形成できる；適当なこのような塩は金属塩、特にナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、またはエタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジンのようなアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンまたはヘテロ環式塩基との塩を含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から既知の塩形成法により製造できる。

不斉炭素原子が存在するこれらの化合物において、該化合物は個々の光学活性異性体形として、またはそれらの混合物として、例えばジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、個々の光学活性ＲおよびＳ異性体の両方ならびにそれらの混合物を包含する。

本発明は、他の局面において、遊離または塩形態の式Ｉの化合物の製造法であって
(ｉ)(Ａ)式Ｉの化合物の製造のために、式II

〔式中、Ｒ^２およびＲ^３は上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式III

または式IIIａ

〔式中、Ｒ^１は水素、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルカルボニルまたはＣ_７−Ｃ_１４−アラルキルカルボニルであり、Ｘ^ａは脱離基であり、そしてＫは水素、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシである。〕
の化合物を塩基の存在下で反応させるか；

(Ｂ)Ｒ^３が、所望によりアミノで置換されているＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルで置換されているアミノであるか、またはＲ^３が所望によりヒドロキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールまたはＲ^５で置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルアミノであるか、またはＲ^３が所望によりアミノまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^７で置換されているＲ^６である式Ｉの化合物の製造のために、式IV

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は上記で定義の通りであり、そしてＸはハロである。〕
の化合物と、式Ｖａまたは式Ｖｂ

〔式中、Ｒ^３ａは所望によりアミノで置換されているＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルであるか、またはＲ^３ａは所望によりヒドロキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールまたはＲ^５で置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、ここで、Ｒ^５は上記で定義の通りであり、そしてＲ^３ｂおよびＲ^３ｃは、一体となって１個以上の窒素原子を含み、所望によりアミノまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^７で置換されている５もしくは６員ヘテロ環式環を形成し、ここで、Ｒ^７は上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか；

(Ｃ)式Ｉの化合物の製造のために、式VI

〔式中、Ｒ^１およびＲ^３は上記で定義の通りであり、そしてＸはハロである。〕
の化合物と、式VII

〔式中、Ｒ^２は上記で定義の通りである。〕
の化合物を塩基の存在下反応させるか；

(Ｄ)式Ｉの化合物の化合物の製造のために、式VIII

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は上記で定義の通りであり、そしてＬはＣ_１−Ｃ_８−アルキルである。〕
の化合物を脱保護するか；

(Ｅ)Ｒ^３が−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^８で置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ−カルボニルまたはＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルアミノカルボニルであり、ここで、Ｒ^８が上記で定義の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式IX

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は上記で定義の通りであり、そしてＹはＣ_１−Ｃ_８−アルキルまたはＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルである。〕
の化合物を、塩基の存在下、式Ｘ

の化合物または式XI

〔式中、ＴはＣ_６−Ｃ_１０−アリールオキシまたは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環であり、そしてＲ^８は上記で定義の通りである。〕
の化合物のいずれかと反応させるか；

(Ｆ)Ｒ^３がＣ_２−Ｃ_８−アルキニルである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ^１およびＲ^２が上記で定義の通りである式IVの化合物と、式XII

〔式中、Ｒ^ｘはＣ_１−Ｃ_８−アルキルである。〕
の化合物を、塩基および触媒の存在下反応させるか；

(Ｇ)Ｒ^３が所望により−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^８で置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ−カルボニルである式Ｉの化合物の製造のために、式XIIａ

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は上記で定義の通りであり、そしてＲ^ｙはＣ_１−Ｃ_８−アルキルである。〕
の化合物を、所望により塩基の存在下、式XIIｂ

〔式中、Ｒ^ｚはＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、そして−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^８は上記で定義の通りである。〕
の化合物と反応させるか；または

(Ｈ)Ｒ^３が−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^８で置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ−カルボニルであり、ここで、Ｒ^８が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環(該環はＣ_１−Ｃ_８−アルキルスルホニルで置換されている)である式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ^３が−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^８で置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ−カルボニルであり、ここで、Ｒ^８が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環である式Ｉの化合物と、スルホニル化剤を、塩基の存在下反応させるか；

(Ｉ)Ｒ^３が−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^７で置換されているＲ^６であり、ここで、Ｒ^７が上記で定義の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式XIIｃ

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は上記で定義の通りであり、そしてＲ^６は、１箇所をアミノで置換されている、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環である。〕
の化合物を、式Ｘａ

の化合物または式XIａ

(Ｊ)Ｒ^３が−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^７で置換されているＲ^６であり、ここで、Ｒ^７が上記で定義の通りである式Ｉの化合物のために、式XIIｄまたはXIIｅ

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^６は上記で定義の通りであり、そしてＴはＣ_６−Ｃ_１０−アリールオキシまたは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環である。〕
の化合物またはそれらの保護された形と、式XIIｆ

〔式中、Ｒ^３ｄおよびＲ^３ｅは、一体となって、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員Ｎ−ヘテロ環式環を形成し、該５もしくは６員ヘテロ環式環は、所望によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルコキシ、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環で置換されている。〕
の化合物と反応させるか；または

(Ｋ)Ｒ^３が−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^７で置換されているＲ^６であり、ここで、Ｒ^７が上記で定義の通りである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^６が上記で定義の通りであり、そしてＴがＣ_６−Ｃ_１０−アリールオキシまたは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環である式XIIｄまたはXIIｅの化合物と、式XIIｇ

〔式中、Ｒ^７は上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ；そして
(ii)何れかの保護基を除去し、得られた式Ｉの化合物を遊離または塩形態で回収する
工程を含む、方法を提供する。

変法(Ａ)は、アミンと酸ハライド、酸無水物または混合無水物、例えばカルボン酸および炭酸無水物(またはカルボン酸のようなそのアミド形成誘導体)またはスルホニルハライド、例えばメシルハライドの反応について既知の方法を使用して、または後記実施例に準じて行い得る。本脱離基は任意の適当な脱離基、例えばハロ、−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルまたは−ＳＯ_２−Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールであり得る。本反応は簡便には有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)を使用して、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)の存在下行う。適当な反応温度は１０℃〜４０℃、好ましくは室温である。

変法(Ｂ)は、ハライド、とりわけ芳香族性ハライドとアミンの反応について既知の方法を使用して、または後記実施例に準じて行い得る。本反応は簡便には有機溶媒、例えばジクロロベンゼン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはＮ−メチル−ピロリドン(ＮＭＰ)またはそれらの混合物を使用して、所望によりヨウ化ナトリウムのような触媒、およびトリエチルアミンのような塩基の存在下で行う。適当な反応温度は、例えばマイクロ波照射による加熱により１００℃〜２５０℃、好ましくは１２０℃〜２２０℃、とりわけ約１７０℃である。

変法(Ｃ)は、ハライドとアミンの反応について既知の方法を使用して、または後記実施例に準じて行い得る。本反応は簡便には有機溶媒、例えばテトラヒドロフランを使用して、好ましくは不活性雰囲気、例えばアルゴン中、所望により塩基、例えばジイソプロピル−エチルアミンの存在下で行う。適当な反応温度は０℃〜７０℃、好ましくは４０℃〜６０℃、とりわけ約５０℃である。

変法(Ｄ)は、エステル結合開裂について既知の方法を使用して、例えばトリフルオロ酢酸のような強有機酸を使用して行い得る。本反応は簡便には有機溶媒、例えばジクロロメタン(ＤＣＭ)を使用して行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。

変法(Ｅ)は、アミンとアシル−イミダゾールまたはイソシアネートの反応について既知の方法を使用して、または後記実施例に準じて行い得る。式Ｘ中のＴは、好ましくはイミダゾリルである。本反応は簡便には有機溶媒、例えばトルエンおよび／またはイソプロピルアルコールを使用して行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。

変法(Ｆ)は、ハライドとアルキンの反応について既知の方法を使用して、または後記実施例に準じて行い得る。触媒は、好ましくはパラジウム触媒(ＣｕＩ塩と一緒に)であり、塩基は好ましくはブチルアミンである。本反応は簡便にはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)のような有機溶媒を使用して行う。適当な反応温度は４０℃〜２００℃、好ましくは８０℃〜１６０℃、とりわけ約１２０℃である。

変法(Ｇ)は、カルボン酸アルキルエステルとアミンの反応について既知の方法を使用して、または後記実施例に準じて行い得る。塩基は好ましくはイミダゾールである。本反応は簡便には１,２−ジクロロエタン、イソプロパノールまたはそれらの混合物のような有機溶媒を使用して行う。適当な反応温度は室温〜２５０℃、好ましくは５０℃〜１００℃である。

変法(Ｈ)は、ヘテロ環のスルホニル化について既知の方法を使用して、または後記実施例に準じて行い得る。スルホニル化剤は好ましくはアルキルスルホニルハライド、例えばメシルクロライドである。塩基は好ましくはトリエチルアミンである。本反応は簡便にはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)のような有機溶媒を使用して、好ましくは不活性雰囲気中で行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。

変法(Ｉ)は、アミンとアシル−イミダゾール、イソシアネートまたはアリールカルバメートの反応について既知の方法を使用して、または後記実施例に準じて行い得る。式Ｘ中のＴは好ましくはイミダゾリルである。本反応は簡便には有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはＮ−メチル−ピロリドン(ＮＭＰ)を使用して、好ましくは塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行う。アミンをアシル−イミダゾールまたはイソシアネートと反応させるとき、適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。アミンをアリールカルバメート、例えばフェニルカルバメートと反応させるとき、適当な反応温度は室温〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１１０℃、とりわけ約１１０℃である。

変法(Ｊ)は、Ｎ−ヘテロ環とアシル−イミダゾール、イソシアネートまたはアリールカルバメートの反応について既知の方法を使用して、または後記実施例に準じて行い得る。式XIIｅ中のＴは好ましくはイミダゾリルである。本反応は簡便には有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはＮ−メチル−ピロリドン(ＮＭＰ)を使用して行う。Ｎ−ヘテロ環をアシル−イミダゾールまたはイソシアネートと反応させるとき、適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。Ｎ−ヘテロ環をアリールカルバメート、例えばフェニルカルバメートと反応させるとき、適当な反応温度は室温〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１１０℃、とりわけ約１１０℃である。

変法(Ｋ)は、アミンとアシル−イミダゾール、イソシアネートまたはアリールカルバメートの反応について既知の方法を使用して、または後記実施例に準じて行い得る。本反応は簡便には有機溶媒、例えばテトラヒドロフランを使用して行う。アミンをアシル−イミダゾールまたはイソシアネートと反応させるとき、適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。アミンをアリールカルバメート、例えばフェニルカルバメートと反応させるとき、適当な反応温度は室温〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１１０℃、とりわけ約１１０℃である。

保護された官能基または保護基を引用しているとき、該保護基は、官能基の性質に従い、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999に記載の通りに選択でき、この文献はまた保護基の水素での置換に適当な方法も記載する。

式IIの化合物は、式XIII

〔式中、Ｒ^２およびＲ^３は上記で定義の通りであり、そして各ＬはＣ_１−Ｃ_８−アルキルである。〕
の化合物の化合物を、エステル結合開裂について既知の方法を使用して、または実施例の記載に準じて脱保護することにより、製造できる。好ましくは本反応はトリフルオロ酢酸のような強有機酸を使用して行う。各Ｌは好ましくはｔ−ブチルである。本反応は簡便には有機溶媒、例えばジクロロメタンを使用して行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。

式IIIまたはIIIａの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法を使用して、もしくは実施例の記載に準じて得ることができる。

式IVの化合物は、Ｒ^３がハロである式IIの化合物と、Ｒ^１が上記で定義の通りであり、Ｘが脱離基、好ましくはハロであり、そしてＫが水素またはＣ_１−Ｃ_８−アルキルである式IIIまたはIIIａの化合物の、塩基の存在下での反応により、または実施例の記載に準じて製造できる。本反応は簡便には有機溶媒、例えばテトラヒドロフランを使用して行う。塩基は好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。

式Ｖａまたは式Ｖｂの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法を使用して、もしくは実施例の記載に準じて得ることができる。

式VIの化合物は、式XIV

〔式中、Ｒ^３は上記で定義の通りであり、そしてＸはハロである。〕
の化合物と、Ｒ^１が上記で定義の通りであり、Ｘが脱離基、好ましくはハロであり、そしてＫが水素またはＣ_１−Ｃ_８−アルキルである式IIIまたはIIIａの化合物を、塩基の存在下反応させることにより、または実施例の記載に準じて製造できる。本反応は簡便には有機溶媒、例えばテトラヒドロフランを使用して、好ましくは塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。

式VIIの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法を使用して、もしくは実施例の記載に準じて得ることができる。

式VIIIの化合物は、式XV

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は上記で定義の通りであり、そしてＬはＣ_１−Ｃ_８−アルキルである。〕
の化合物と、化学量論量または触媒量いずれかの四酸化オスミウム(ＯｓＯ_４)のようなジヒドロキシル化剤を、好ましくはＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド(ＮＭＯ)のような再酸化体(re-oxidant)と共に反応させることにより、または別法としてＡＤ−ｍｉｘ−αまたはＡＤ−ｍｉｘ−βを使用して、または実施例の記載に準じて製造できる。Ｌは好ましくはｔ−ブチルである。本反応は簡便には有機溶媒、例えばＴＨＦを使用して行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。

式IXの化合物は、式XVI

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は上記で定義の通りであり、そしてＬはＣ_１−Ｃ_８−アルキルである。〕
の化合物を、式XVII

〔式中、ＹはＣ_１−Ｃ_８−アルキルまたはＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルである。〕
の化合物と反応させることにより、または実施例の記載に準じて製造できる。適当な反応温度は８０℃〜１３０℃、好ましくは９０℃〜１２０℃、とりわけ約１０５℃である。

式Ｘ、Ｘａ、XIまたはXIａの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法を使用して、もしくは実施例の記載に準じて得ることができる。

式XIIの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法を使用して、もしくは実施例の記載に準じて得ることができる。

式XIIａの化合物は、式XVIの化合物の製造についてここに記載の方法を使用して、または実施例の記載に準じて製造できる。

式XIIｂの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法を使用して、もしくは実施例の記載に準じて得ることができる。

式XIIｃの化合物は、Ｒ^３がＲ^６である式Ｉの化合物の製造についてここに記載の方法を使用して、または実施例の記載に準じて製造できる。

式XIIｄまたはXIIｅの化合物は、Ｒ^３がアミノで置換されているＲ^６である式Ｉの化合物を、適当なアシル化剤と反応させることにより、または実施例の記載に準じて製造できる。

式XIIｆまたはXIIｇの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法を使用して、もしくは実施例の記載に準じて得ることができる。

式XIIIの化合物は、式XVIII

〔式中、Ｒ^２およびＲ^３は上記で定義の通りであり、そして各ＬはＣ_１−Ｃ_８−アルキルまたはベンジルである。〕
の化合物と、化学量論量または触媒量いずれかの四酸化オスミウム(ＯｓＯ_４)のようなヒドロキシル化剤を、好ましくはＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド(ＮＭＯ)のような再酸化体と共に反応させることにより、または別法としてＡＤ−ｍｉｘ−αまたはＡＤ−ｍｉｘ−βを使用して、または実施例の記載に準じて製造できる。Ｌ^１およびＬ^２は好ましくはｔ−ブチルである。本反応は簡便には有機溶媒、例えばテトラヒドロフランを使用して行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。

式XIVの化合物は、式XIX

〔式中、Ｒ^３およびＸは上記で定義の通りであり、そして各ＬはＣ_１−Ｃ_８−アルキルまたはベンジルである。〕
の化合物と、トリフルオロ酢酸のような強有機酸の反応により、または実施例の記載に準じて製造できる。各Ｌは好ましくはｔ−ブチルである。本反応は簡便には有機溶媒、例えばジクロロメタンを使用して行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。

式XVの化合物は、式XX

〔式中、Ｒ^３は上記で定義の通りであり、Ｘはハロであり、そしてＬはＣ_１−Ｃ_８−アルキルまたはベンジルである。〕
の化合物と、Ｒ^２が上記で定義の通りである式VIIの化合物の反応により、または実施例の記載に準じて製造できる。本反応は簡便には有機溶媒、例えばテトラヒドロフランを使用して、好ましくは不活性雰囲気中、例えばアルゴン中行う。適当な反応温度は３０℃〜７０℃、好ましくは４０℃〜６０℃、とりわけ約５０℃である。

式XVIの化合物は、式XXI

〔式中、Ｒ^２は上記で定義の通りであり、そしてＬ'はＣ_１−Ｃ_８−アルキルまたはベンジルであるが、好ましくはメチルである。〕
の化合物と、Ｒ^１が上記で定義の通りであり、Ｘが脱離基、好ましくはハロであり、そしてＫが水素またはＣ_１−Ｃ_８−アルキルである式IIIまたはIIIａの化合物の反応により、または実施例の記載に準じて製造できる。本反応は簡便には有機溶媒、例えばテトラヒドロフランを使用して、好ましくは塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。

式XVIIの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法を使用して、もしくは実施例の記載に準じて得ることができる。

式XVIIIの化合物は、式XXII

〔式中、Ｒ^２およびＲ^３は上記で定義の通りであり、そしてＬ''はＣ_１−Ｃ_８−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである。〕
の化合物と、式XXIII

〔式中、各ＬはＣ_１−Ｃ_８−アルキルまたはベンジル、好ましくはベンジルである。〕
の化合物、および好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびトリフェニルホスフィンから産生されるような触媒の存在下反応させることにより、または実施例の記載に準じて製造できる。好ましくは各Ｌはｔ−ブチルまたはベンジルである。本反応は簡便には不活性環境中、例えばアルゴン中、有機溶媒、例えば脱酸素テトラヒドロフランを使用して行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。

式XIXの化合物は、式XXIV

〔式中、Ｒ^３およびＸは上記で定義の通りであり、そして各ＬはＣ_１−Ｃ_８−アルキルまたはベンジルである。〕
の化合物と、化学量論量または触媒量いずれかの四酸化オスミウム(ＯｓＯ_４)のようなジヒドロキシル化剤を、好ましくはＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド(ＮＭＯ)のような再酸化体と共に反応させることにより、または別法としてＡＤ−ｍｉｘ−αまたはＡＤ−ｍｉｘ−βを使用して、または実施例の記載に準じて製造できる。各Ｌは好ましくはｔ−ブチルである。本反応は簡便には有機溶媒、例えばテトラヒドロフランを使用して行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。

式XXの化合物は、式XXV

〔式中、Ｒ^３は上記で定義の通りであり、そしてＬ''はＣ_１−Ｃ_８−アルキルである。〕
の化合物と、式XXVａ

〔式中、Ｒ^１は上記で定義の通りであり、そしてＬはＣ_１−Ｃ_８−アルキルまたはベンジルである。〕
の化合物を、好ましくはテトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウムおよびトリフェニルホスフィンから産生されるような触媒の存在下反応させることにより、または実施例の記載に準じて製造できる。好ましくはＬはｔ−ブチルまたはベンジルである。本反応は簡便には不活性環境中、例えばアルゴン中、有機溶媒、例えば脱酸素テトラヒドロフランを使用して行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。

式XXIの化合物は、式XXVI

〔式中、Ｒ^２は上記で定義の通りであり、各ＬはＣ_１−Ｃ_８−アルキルまたはベンジルであり、そしてＬ'はＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。〕
の化合物を強酸、例えば塩酸と、エステル結合開裂について既知の方法を使用して、または実施例の記載に準じて製造できる。好ましくは各Ｌはｔ−ブチルまたはベンジルであり、Ｌ^ａはメチルまたはエチルである。本反応は簡便には不活性環境中、例えばアルゴン中、有機溶媒、例えばジオキサンを使用して行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。

式XXIIの化合物は、式XXVII

〔式中、Ｒ^２およびＲ^３は上記で定義の通りである。〕
の化合物と、カルボン酸Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルエステル、例えば３−オキシ−ベンゾトリアゾール−１−カルボン酸エチルエステルのようなアシル化剤を、ジイソプロピル(proplyl)アミンのような塩基、および４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)のような触媒の存在下反応させることにより、または実施例の記載に準じて製造できる。本反応は簡便には不活性環境中、例えばアルゴン中、有機溶媒、例えば脱酸素ＴＨＦを使用して行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。

式XXIIIの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法を使用して、もしくは実施例の記載に準じて得ることができる。

式XXIVの化合物は、式XXVIII

〔式中、Ｒ^３およびＸは上記で定義の通りであり、そしてＬ''はＣ_１−Ｃ_８−アルキルである。〕
の化合物と、各ＬがＣ_１−Ｃ_８−アルキルまたはベンジルである式XXIIIの化合物を、好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびトリフェニルホスフィンから産生されるような触媒の存在下反応させることにより、または実施例の記載に準じて製造できる。好ましくは各Ｌはｔ−ブチルまたはベンジルである。本反応は簡便には不活性環境中、例えばアルゴン中、有機溶媒、例えば脱酸素テトラヒドロフランを使用して行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。

式XXVの化合物は、式XXIX

〔式中、Ｒ^３およびＸは上記で定義の通りである。
の化合物と、カルボン酸Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルエステル、例えば３−オキシ−ベンゾトリアゾール−１−カルボン酸エチルエステルのようなアシル化剤を、ジイソプロピル(proplyl)アミンのような塩基、および４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)のような触媒の存在下反応させることにより、または実施例の記載に準じて製造できる。本反応は簡便には不活性環境中、例えばアルゴン中、有機溶媒、例えば脱酸素テトラヒドロフランを使用して行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。

式XXVａの化合物は市販されているか、または例えばKen-ichi Takana et al in Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 3125に記載のようなこのような化合物の製造について既知の方法を使用して、もしくは実施例の記載に準じて得ることができる。

式XXVIの化合物は、式XXX

〔式中、Ｒ^２は上記で定義の通りであり、各ＬはＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、そしてＬ'はＣ_１−Ｃ_４−アルキルまたはベンジル、好ましくはベンジルである。〕
の化合物を、化学量論量または触媒量いずれかの四酸化オスミウム(ＯｓＯ_４)のようなジヒドロキシル化剤と、好ましくはＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド(ＮＭＯ)のような再酸化体と共に反応させることにより、または別法としてＡＤ−ｍｉｘ−αまたはＡＤ−ｍｉｘ−βを使用して、または実施例の記載に準じて得ることができる。好ましくは各Ｌはｔ−ブチルであり、そしてＬ^ａはメチルまたはエチルである。本反応は簡便には有機溶媒、例えばテトラヒドロフランを使用して行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。

式XXVIIの化合物は、式XXXI

〔式中、Ｒ^２およびＲ^３は上記で定義の通りである。〕
の化合物と、(１Ｓ,４Ｒ)−ｃｉｓ−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オールを、水素化ナトリウムのような塩基、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびトリフェニルホスフィンから産生されるような触媒の存在下反応させることにより、または実施例の記載に準じて製造できる。本反応は簡便には不活性環境中、例えばアルゴン中、有機溶媒、例えば脱酸素テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)を使用して行う。適当な反応温度は４０℃〜６０℃、好ましくは約５０℃である。

式XXVIIIの化合物は、Ｒ^３およびＸが上記で定義の通りである式XXIXの化合物と、カルボン酸Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルエステル、例えば３−オキシ−ベンゾトリアゾール−１−カルボン酸エチルエステルのようなアシル化剤を、ジイソプロピル(proplyl)アミンのような塩基、および４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)のような触媒の存在下反応さえｓることにより、または実施例の記載に準じて製造できる。本反応は簡便には不活性環境中、例えばアルゴン中、有機溶媒、例えばＴＨＦを使用して行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。

式XXIXの化合物は、式XXXII

〔式中、Ｒ^３およびＸは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、(１Ｓ,４Ｒ)−ｃｉｓ−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オールを、水素化ナトリウムのような塩基、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびトリフェニルホスフィンから産生されるような触媒の存在下反応させることにより、または実施例の記載に準じて製造できる。本反応は簡便には不活性環境中、例えばアルゴン中、有機溶媒、例えば脱酸素テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)を使用して行う。適当な反応温度は４０℃〜６０℃、好ましくは約５０℃である。

式XXXの化合物は、式XXXIII

〔式中、Ｒ^２は上記で定義の通りであり、Ｌ''はＣ_１−Ｃ_８−アルキルまたはベンジルであり、そしてＬ'はＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。〕
の化合物と、各ＬがＣ_１−Ｃ_８−アルキルである式XXIIIの化合物を、好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびトリフェニル−ホスフィンから産生されるような触媒の存在下反応させることにより、または実施例の記載に準じて得ることができる。好ましくは各Ｌ''はｔ−ブチルまたはベンジルであり、そしてＬ'はメチルまたはエチルである。本反応は簡便には不活性環境中、例えばアルゴン中、有機溶媒、例えば脱酸素テトラヒドロフランを使用して行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。

式XXXIの化合物は、Ｒ^３が上記で定義の通りであり、そしてＸがハロである式XXXIIの化合物と、Ｒ^２が上記で定義の通りである式VIIの化合物を反応させることにより、または実施例の記載に準じて製造できる。本反応は簡便には不活性環境中、例えばアルゴン中、有機溶媒、例えばテトラヒドロフランを使用して行う。適当な反応温度は４０℃〜６０℃、好ましくは約５０℃である。

式XXXIIの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法を使用して、もしくは実施例の記載に準じて得ることができる。

式XXXIIIの化合物は、式XXXIV

〔Ｒ^２およびＬ'は上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式XXXV

〔式中、Ｌ''はＣ_１−Ｃ_８−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり、そしてＸはハロ、好ましくはクロロである。〕
の化合物の反応により、または実施例の記載に準じて製造できる。本反応は簡便には不活性環境中、例えばアルゴン中、有機溶媒、例えば脱酸素テトラヒドロフランを使用して、好ましくは塩基、例えばピリジンの存在下行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。

式XXXIVの化合物は、式XXXVI

〔式中、Ｒ^２は上記で定義の通りであり、そしてＬ'はＣ_１−Ｃ_４−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである。〕
の化合物と、(１Ｓ,４Ｒ)−ｃｉｓ−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オールを、水素化ナトリウムのような塩基、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびトリフェニル−ホスフィンから産生されるような触媒の存在下反応させることにより、または実施例の記載に準じて製造できる。本反応は簡便には不活性環境中、例えばアルゴン中、有機溶媒、例えば脱酸素テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシドを使用して行う。適当な反応温度は６０℃〜１００℃、好ましくは約８０℃である。

式XXXVの化合物は市販されているか、またはこのような化合物の製造について既知の方法を使用して、もしくは実施例の記載に準じて得ることができる。

式XXXVIの化合物は、Ｒ^３が上記で定義の通りであり、そしてＬがＣ_１−Ｃ_８−アルキルである式XXXVIの化合物の塩と、シリル化剤(silating agent)、例えば(Ｎ,Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド)の反応により、または実施例の記載に準じて製造できる。本反応は簡便には不活性環境中、例えばアルゴン中、有機溶媒、例えば乾燥クロロホルムを使用して行う。適当な反応温度は６０℃〜１００℃、好ましくは約８０℃である。このようにして形成したシリル化中間体をメタノールで処理して、遊離塩基を得る。

遊離形の式Ｉの化合物は塩形態に、そして逆も、慣用法で変換できる。遊離または塩形態の化合物は、水和物または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形態で得ることができる。式Ｉの化合物は、慣用法で反応混合物から単離し、精製できる。立体異性体のような異性体は、慣用法で、例えば分別結晶または対応して不斉に置換された、例えば光学活性の、出発物質からの不斉合成により得ることができる。

式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として有用である。特に、それらはアデノシンＡ_２Ａ受容体を活性化し、すなわちそれらはＡ_２Ａ受容体アゴニストとして作用する。Ａ_２Ａアゴニストとしてそれらの特性は、L. J. Murphree et al in Molecular Pharmacology 61, 455-462 (2002)に記載の方法を使用して証明できる。

下記実施例の化合物は、上記アッセイで１.０μM未満のＫ_ｉ値を有する。例えば、実施例１、２、４、６、１２、１４、２０、３３、３８、３９、４２、４７、５５および６１の化合物は、各々０.５８２、０.０１８、０.０５７、０.００８、０.００３、０.６９０、０.００８、０.０５２、０.００２、０.００３、０.００２、０.００２、０.００４および０.００９μMのＫ_ｉ値を有する。

アデノシンＡ_２Ａ受容体の活性化を考慮して、遊離または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物(以後、“本発明の薬剤”と代替的に呼ぶ)は、アデノシンＡ_２Ａ受容体の活性化に応答する状態、特に炎症またはアレルギー状態の処置に有用である。本発明の処置は、対症的または予防的であり得る。

従って、本発明の薬剤は炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用であり、例えば、組織傷害、気道炎症、気管支過敏症、リモデリングまたは疾患進行の減少をもたらす。本発明を適用し得る炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺傷害(ＡＬＩ)、成人／急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺、気道または肺疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)(それらに伴う慢性気管支炎または呼吸困難を含む)、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に他の吸入剤治療の結果の気道過敏症の悪化を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、如何なるタイプまたは原因であれ、気管支炎の処置に適用できる。さらに本発明を適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、いかるタイプまたは原因であれ、塵肺(しばしば気道閉塞を伴う、慢性または急性の、および粉塵の繰り返しの吸入が原因の、炎症性の、一般に職業性の、肺疾患)である。

本発明を適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患は、如何なるタイプまたは原因であれ、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む、喘息である。喘息の処置はまた、主要な医学的関心を伴う確立された患者群であり、現在しばしば初期または初期相喘息患者として特定される、喘鳴症状を示し、“喘鳴幼児(wheezy infants)”と診断されたまたは診断可能な、例えば４歳または５歳未満の対象の処置も含むと理解される。(便宜上、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴症候群(wheezy-infant syndrome)”と呼ぶ。)

喘息の処置における予防的効果は、症候性発作、例えば急性喘息または気管支収縮発作の減少した頻度または重症度、改善された肺機能または改善された気道反応性亢進により証明される。さらに、他の、対症治療、すなわち症候発作が起こったときにそれを限定するか中止させるためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少により証明できる。喘息における予防的利益は、特に“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある患者で特に明白であり得る。“早朝悪化”は認識された喘息症候群であり、喘息患者のかなりの割合に共通し、例えば、概ね４から６ａｍの間の時間の、すなわち通常何らかの前に投与した対症的喘息治療から相当離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。

その、特に好酸球活性化の阻害と関連する抗炎症活性を考慮して、本発明の薬剤はまた好酸球関連障害、例えば好酸球増加症、特にそれが気道および／または肺に作用するならば過好酸球増加症を含む気道の好酸球関連障害(例えば肺組織への病的な好酸球性浸潤)、ならびに、例えば、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)感染(熱帯性好酸球症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ−ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫に附随するまたはその結果としての好酸球関連障害、および薬剤応答により起こる気道に影響する好酸球関連障害の処置にも有用である。

本発明の薬剤はまた皮膚の炎症またはアレルギー状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症またはアレルギー状態の処置にも有用である。

本発明の薬剤他の疾患または状態、特に炎症性要素を有する疾患または状態、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎のような眼の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、および自己免疫性血液学的障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌性眼症、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフローゼを含むネフローゼ症候群有りまたは無し)を含む、自己免疫性応答が関与するまたは自己免疫性要素もしくは病因を有する炎症性疾患の処置に有用である。

本発明の薬剤で処置し得る他の疾患または状態は、糖尿病、例えばＩ型糖尿病(若年性糖尿病)およびII型糖尿病、下痢疾患、虚血／再灌流傷害、糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発網膜症のような網膜症、緑内障のような上昇した眼内圧または眼房水の分泌により特徴付けられる状態、再灌流による虚血性組織／臓器損傷および床ずれを含む。

炎症状態、例えば炎症性気道疾患の阻害における本発明の薬剤の効果は、例えばSzarka et al, J. Immunol. Methods (1997)202:49-57;Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993)148:932-939;Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995)96:2924-2931;Cernadas et al (1999)Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8;およびFozard et al (2002)European Journal of Parmacological 438, 183-188に記載の通りの、気道炎症または他の炎症状態の動物モデル、例えばマウスまたはラットモデルにおいて証明できる。

本発明の薬剤はまた、特に上記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤のような他の医薬物質と、例えばこのような薬剤の治療の増強剤としてまたはこのような薬剤の必要な投与量もしくは起こり得る副作用を減少する手段として、組み合わせて使用するのに有用である。本発明の薬剤を固定された医薬組成物として他の医薬物質と混合してよく、または、それを他の医薬物質の前に、同時にまたは後に別々に投与してよい。

従って本発明は、前記の通りの本発明の薬剤と、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤の組合せ剤を含み、該本発明の薬剤および該医薬物質は同じまたは異なる医薬組成物中にある。

適当な抗炎症剤は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエート、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載のステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５およびＷＯ０４／２６２４８に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばＢＩＩＬ２８４、ＣＰ−１９５５４３、ＤＰＣ１１８７０、ＬＴＢ４エタノールアミド、ＬＹ２９３１１１、ＬＹ２５５２８３、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＯＮＯ−４０５７、ＳＢ２０９２４７、ＳＣ−５３２２８およびＵＳ５４５１７００に記載のもの；モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルカスト、アコレート、ＳＲ２６４０、Ｗｙ−４８,２５２、ＩＣＩ１９８６１５、ＭＫ−５７１、ＬＹ−１７１８８３、Ｒｏ２４−５９１３およびＬ−６４８０５１を含むＬＴＤ４アンタゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標) GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden),Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(田辺)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもの；アデノシンＡ_２Ｂ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよびそれらの薬学的に許容される塩、およびＷＯ００７５１１４の式Ｉの化合物(遊離または塩もしくは溶媒和物形態)(本文献は、引用により本明細書に包含する)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式

の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物(遊離または塩もしくは溶媒和物形態)、およびまたＥＰ１４４０９６６、特開平０５−０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＵＳ２００５／０１３３４１７、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＥＰ１４６００６４、ＷＯ０４／０８７１４２、ＷＯ０４／０８９８９２、ＥＰ０１４７７１６７、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００４／０２２９９０４、ＷＯ０４／１０８６７５、ＷＯ０４／１０８６７６、ＷＯ０５／０３３１２１、ＷＯ０５／０４０１０３、ＷＯ０５／０４４７８７、ＷＯ０５／０５８８６７、ＷＯ０５／０６５６５０、ＷＯ０５／０６６１４０およびＷＯ０５／０７９０８に記載の化合物を含む。

適当な気管支拡張剤は、抗コリン剤または抗ムスカリン剤、特にイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６(Chiesi)、およびグリコピロレートだけでなく、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２、ＷＯ０４／０５２８５およびＷＯ０５／０７７３６１に記載のものを含む。

適当な二機能性抗炎症性および気管支拡張性の薬剤は、二機能性ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト、例えばＵＳ２００４／０１６７１６７、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００５／１８２０９２、ＷＯ０４／７４２４６およびＷＯ０４／７４８１２のものを含む。

適当な抗ヒスタミン剤は、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)ならびに特開２００４−１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に記載のものを含む。

本発明の薬剤と抗炎症剤の他の有用な組合せは、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、武田アンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)、およびＵＳ６１６６０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。

前記によって、本発明はまたアデノシンＡ_２Ａ受容体の活性化に応答する状態、例えば炎症またはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置法であって、処置を必要とする対象、特にヒト対象に、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。他の局面において本発明は、アデノシンＡ_２Ａ受容体の活性化に応答する状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造に使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物を提供する。

本発明の薬剤は、任意の適当な経路で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で；非経腸的に、例えば静脈内に；例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置において吸入で；例えばアレルギー性鼻炎の処置において鼻腔内に；例えばアトピー性皮膚炎の処置において、皮膚に局所的に；または、例えば炎症性腸疾患において直腸に投与できる。

さらなる局面において、本発明はまた遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。本組成物は、前記のような抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミンまたは鎮咳剤を併用治療剤として含み得る。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤および製剤(galenic)分野で既知の技術を使用して製造できる。故に、経口投与形態は、錠剤およびカプセルを含む。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えばパッチの形を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。

本組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含み、当分野で既知の１種以上の共溶媒、例えばエタノール(２０重量％まで)、および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート、および／または１種以上の充填剤、例えばラクトースを含み得る。本組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子径を有する式Ｉの化合物を、所望により望む粒子サイズ分布の希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿度による製品性能の劣化に対する保護を助ける化合物、例えばステアリン酸マグネシウムと共に含み得る。本組成物が霧化(nebulised)製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび界面活性剤であり得る安定化剤を含む媒体中に、溶解または懸濁された式Ｉの化合物を含む。

本発明は、(Ａ)吸入可能形態、例えばエアロゾルまたは他の噴霧可能組成物もしくは吸入可能粒子、例えば微粉化形態の式Ｉの化合物、(Ｂ)吸入可能形態の式Ｉの化合物を含む吸入可能医薬；(Ｃ)吸入可能形態の式Ｉの化合物を、吸入装置と共に含む医薬製品；および(Ｄ)吸入可能形態の式Ｉの化合物を含む、吸入装置を含む。

本発明の実施に際して用いる式Ｉの化合物の投与量は、例えば、処置すべき特定の状態、望む効果および投与形態に依存してもちろん変化する。一般に、吸入による投与のための適当な一日量は０.００５〜１０mgであり、一方経口投与のための適当な一日量は０.０５〜１００mgの桁である。

本発明を下記実施例により説明する。

好ましい式Ｉ

の化合物は、下記表１に示すものを含む。このような化合物の製造法を以下に記載する。表はまた質量分析、ＭＨ^＋{ＥＳＭＳ)データも示す。トリフルオロ酢酸塩である実施例１−３、７、９−１１および１７−３７以外、実施例は遊離形である。

さらに好ましい式Ｉの化合物の例を下記表２に示す。このような化合物の製造法を以下に記載する。表はまた質量分析、ＭＨ^＋{ＥＳＭＳ)データも示す。実施例の化合物は、遊離形である実施例４１、４８、５２および５３の化合物および塩酸塩である実施例４４の化合物以外、トリフルオロ酢酸塩である。

さらに好ましい式Ｉの化合物の例を下記表３に示す。このような化合物の製造法を以下に記載する。表はまた質量分析、ＭＨ^＋{ＥＳＭＳ)データ。実施例の化合物は、遊離形である実施例７６の化合物および塩酸塩である実施例７９の化合物以外、トリフルオロ酢酸塩である。

中間体化合物の製造
使用する略語は下記の通りである：ＣＤＩは１,１’−カルボニルジイミダゾール、ＤＣＭはジクロロメタン、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦはジメチル−ホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析、ＴＥＡはトリエチルアミン、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、およびＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。

３−オキシ−ベンゾトリアゾール−１−カルボン酸エチルエステル
この化合物を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールから、Wuts, Peter G. M. et al Organic Letters(2003), 5(9), 1483-1485の方法により製造する。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);8.20(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.75(t, 1H), 7.55(t, 1H), 4.60(q, 2H), 1.55(t, 3H)。

２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミン
この化合物を、２−イソプロピル−５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,５−ｃ]ピリミジン−２−イウムアイオダイドから、Rahul Jain and Louis A. Cohen Tetrahedron 1996, 52, 5363の方法により製造する。¹H nmr(MeOD, 400 MHz);7.60(s, 1H), 6.95(s, 1H), 4.40(m, 1H), 2.90(t, 2H), 2.70(t, 2H), 1.45(d, 6H)。

プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、Ken-ichi Takana et al in Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 3125により記載の方法を使用して製造する。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);7.25(br s, 1H), 2.75(q, 2H), 1.50(s, 9H), 1.15(t, 3H)。

ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メタノンオキシム
４,４’−ジメトキシベンゾフェノン(２５ｇ、１０３mmol)をエタノール(１５０ml)およびピリジン(３０ml)に懸濁させる。ヒドロキシルアミン塩酸塩(２１.５０ｇ、３１０mmol)を添加し、反応混合物を還流する。反応はＴＬＣで３時間後に完了することが示される。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去する。残渣を酢酸エチル(５００ml)および水(５００ml)に分配する。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を酢酸エチル／シクロヘキサンからの結晶化後に得る。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);7.70(s, 1H), 7.40(d of d, 4H), 6.95(d, 2H), 6.85(d, 2H), 3.85(s, 3H), 3.80(s, 3H)。

Ｃ,Ｃ−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチルアミン
ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メタノンオキシム(２０ｇ、７７.８２mmol)をアンモニア.８８０(４５０ml)およびエタノール(９０ml)に懸濁させる。酢酸アンモニウム(３.００ｇ、３８.９１mmol)を添加し、その後亜鉛末(２５.２９ｇ、３８９.１０mmol)を少しずつ添加する。添加が完了すると、反応混合物を５０℃にゆっくり加熱する。発泡が止んだ時、反応混合物を還流する。反応はＴＬＣで４時間後に完了することが示される。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(２５０ml)を添加する。反応混合物をCelite^TMを通して濾過し、相を分離する。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);7.25(d, 4H), 6.80(d, 4H), 5.10(s, 1H), 3.75(s, 6H)。

１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア
(ａ)１,３−ビス−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−ウレア：
(Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミン(５.０ｇ、２８.４mmol)を含むＤＣＭ(１０ml)溶液をＣＤＩ(２.３ｇ、１４.２mmol)で処理し、反応混合物を室温で４８時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解する。この部分を水、続いて塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空濃縮して、表題化合物を薄オレンジ色固体として得る。

(ｂ)１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア：
１,３−ビス−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−ウレア(５.３４ｇ、１４.１mmol)のエタノール(８０ml)溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、水酸化パラジウム／炭素(１.０７ｇ)を添加する。反応混合物をアルゴンでパージし、水素雰囲気下に２日間置き、その後、混合物を濾過し、触媒をエタノールで洗浄する。有機部分を合わせ、真空濃縮して、表題化合物を白色固体として得る。

イミダゾール−１−カルボン酸(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピリジニル−４−イル)−アミド
撹拌しているＣＤＩ(１.１ｇ、６.７７mmol)のＤＣＭ(１００ml)溶液を、３０分にわたり滴下した３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イルアミン(ＷＯ９９／６５８９５、ＥＰ２１９７３)(１ｇ、５０mlのＤＣＭ中５.６４mmol)で処理する。反応混合物を室温で１５分撹拌し、表題化合物をＤＣＭ中の１０mg／ml溶液として得る。化合物を後の反応に、溶液中で使用する。この溶液は、イミダゾール−ウレア中間体(Ｃ)と、種々の量の対応するイソシアネートおよびイミダゾールを一緒に含み、これは反応条件下のイミダゾールの可逆性熱除去に由来する。イミダゾール−ウレア中間体およびイソシアネート中間体が、ウレアの前駆体として等しく適しているため、この溶液を次工程に使用する。

１−(２−アミノ−エチル)−３−((Ｓ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル)−ウレア
(ａ)((Ｓ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
撹拌している(Ｓ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.０ｇ、１０.７mmol)、２−ブロモピリジン(１.７ｇ、１０.７mmol)およびＴＥＡ(１.１ｇ、１０.７mmol)を含むＤＭＦ(４０ml)溶液を、８０℃で５０時間加熱する。溶媒を真空で除去し、粗残渣を、シリカのクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル：ヘキサン(１：９から１：４に漸増)で溶出して、表題化合物を白色固体として得る。

(ｂ)(Ｓ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イルアミン二塩酸塩：
((Ｓ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２２１ｇ、０.８４mmol)のジオキサン(４ml)およびメタノール(１ml)中の溶液に、４ＭＨＣｌ(ジオキサン中)(０.５２５ml、２.１mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。得られた懸濁液を濾過し、ジオキサン(３×１ml)で洗浄し、表題化合物を得る。

(ｃ)イミダゾール−１−カルボン酸((Ｓ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル)−アミド：
((Ｓ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イルアミン二塩酸塩(０.２４２ｇ、１.０２mmol)、ＴＥＡ(０.２ml)を含むＤＣＭ(１０.２ml)中の混合物を、ＣＤＩ(０.３６４ｇ、２.２６mmol)で処理する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、表題化合物をＤＣＭ中の０.１Ｍ溶液として得る。この溶液は、イミダゾール−ウレア中間体と、種々の量の対応するイソシアネートおよびイミダゾールから成る。イミダゾール−ウレア中間体およびイソシアネート中間体が、ウレアの前駆体として等しく適しているため、この溶液を次工程に使用する。

(ｄ)１−(２−アミノ−エチル)−３−((Ｓ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル)−ウレア：
イミダゾール−１−カルボン酸((Ｓ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル)−アミド(９.９mlのＤＣＭ中の０.１Ｍ溶液、０.９９mmol)のイソプロパノール(１ml)溶液に、エチル−１,２−ジアミン(２ml、３７mmol)を添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで連続的液体−液体抽出システムを使用してＤＣＭで抽出し、表題化合物をイミダゾールとの１：４モル比混合物として得る。

１−(２−アミノ−エチル)−３−((Ｒ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル)−ウレア
表題化合物を中間体Ｄに準じて、(Ｓ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに変え、２−ブロモピリジンを２−クロロピリジンに変えることにより、製造する。

[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル−アミノ)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(実施例３８)に準じて、９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル−アミノ)−シクロペント−２−エニル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステルを[(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニル]−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに変えて、製造する。

Ｎ−{(３ａＲ,４Ｓ,６Ｒ,６ａＳ)−６−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ[１,３]ジオキソル−４−イル}−プロピオンアミド
ａ){(Ｒ)−１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ベンジルエステル：
(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩(０.８８ｇ、３.４５mmol)のＤＣＭ溶液を炭酸水素ナトリウム溶液を使用して遊離塩基にし、(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ベンジルエステル(０.４８７ｇ、２.２２mmol)を得る。このアミンをＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例４)(０.５ｇ、０.９６mmol)およびＴＥＡ(０.２２４ｇ、２.２２mmol)に加え、次いでＮＭＰ(７ml)に溶解する。反応混合物をPersonal Chemistry Emrys^TM Optimizerマイクロ波反応器を使用して、１９０℃で１時間マイクロ波照射を使用して加熱する。得られた混合物を、シリカのクロマトグラフィーで精製し、５％ＭｅＯＨのＤＣＭで溶出して、表題化合物を得る。

ｂ){(Ｒ)−１−[９−((３ａＳ,４Ｒ,６Ｓ,６ａＲ)−２,２−ジメチル−６−プロピオニルアミノ−テトラヒドロ−シクロペンタ[１,３]ジオキソル−４−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ベンジルエステル：
{(Ｒ)−１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ベンジルエステル(０.６３ｇ、０.８９mmol)のアセトン(１０ml)および２,２−ジメチルオキシプロパン(５ml)溶液を、トルエンスルホン酸(約６０mg)で処理し、次いで室温で一晩撹拌する。混合物を水酸化アンモニウムを使用して塩基性にし、溶媒を真空で除去する。粗生成物をＤＣＭおよび水に分配し、有機部分を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。[MH+ 745]。

ｃ)Ｎ−{(３ａＲ,４Ｓ,６Ｒ,６ａＳ)−６−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ[１,３]ジオキソル−４−イル}−プロピオンアミド：
{(Ｒ)−１−[９−((３ａＳ,４Ｒ,６Ｓ,６ａＲ)−２,２−ジメチル−６−プロピオニルアミノ−テトラヒドロ−シクロペンタ[１,３]ジオキソル−４−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ベンジルエステル(０.５９８ｇ、０.７９mmol)のエタノール(７.５ml)溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、水酸化パラジウム／炭素(１０mg)を添加する。反応混合物をアルゴンでパージし、水素雰囲気下に一晩置く。混合物を濾過し、シリカのクロマトグラフィーで精製し、５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出して、表題化合物を得る。[MH+ 611]。

具体的実施例化合物の製造：
実施例１
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−メタン−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−(２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン
２,６−ジクロロプリン(９.５０ｇ、５０.２９mmol)をＴＨＦ(２００ml)溶液に、アルゴン雰囲気下溶解する。ジイソプロピルアミン(７.１４ｇ、５５.３２mmol)を添加し、その後Ｃ,Ｃ−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチルアミン(中間体の製造参照)(１２.２２ｇ、５０.２９mmol)を添加し、反応混合物を５０℃で撹拌する。反応はＬＣＭＳで５日後に完了することが示される。溶媒を真空で除去し、ＭｅＯＨ(２５０mL)で置き換える。得られた沈殿を濾取し、乾燥させて、表題化合物を得る。¹H nmr(d₆-DMSO, 400MHz);8.20(br s, 1H), 7.25(d, 4H), 6.90(d, 4H), 3.75(s, 6H), 3.15(m, 1H), MS(ES+)m/e 396(MH⁺)。

(１Ｓ,４Ｒ)−４−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エノール
ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−(２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン(１３ｇ、３２.８７mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱酸素ＴＨＦ(１００ml)および乾燥ＤＭＳＯ(２ml)を添加し、懸濁液を氷浴上で冷却する。水素化ナトリウム９５％(０.７９ｇ、３２.８７mmol)を次いでゆっくり添加し、溶液を室温で３０分撹拌する。(１Ｓ,４Ｒ)−ｃｉｓ−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オール(４.９ｇ、３４.５mmol)およびトリフェニル−ホスフィン(１.３６ｇ、５.１７mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱酸素ＴＨＦ(５０ml)を添加する。この溶液を、アニオン溶液にシリンジを介して添加する。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２ｇ、１.７３mmol)を次いで添加し、混合物を５０℃で撹拌する。反応はＬＣＭＳで２時間後に完了することが示される。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去する。残渣をメタノール(５０ml)に取り込み、得られた沈殿を濾取し、乾燥させて、表題化合物を得る。¹H nmr(CDCl₃, 400MHz);9.10(m, 1H), 8.10(m, 1H), 7.30(d, 4H), 6.90(d, 4H), 6.55(d, 1H), 6.20(m, 1H), 5.95(m, 1H), 5.40(m, 1H), 5.30(d, 1H), 4.70(m, 1H), 3.70(s, 6H), 2.90(m, 1H), 1.70(m, 1H), MS(ES+)m/e 478(MH⁺)。

炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル
(１Ｓ,４Ｒ)−４−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エノール(８.００ｇ、１６.７５mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥ピリジン(８０ml)、その後ジイソプロピルアミン(１６ml)を添加する。触媒量のＤＭＡＰ、その後３−オキシ−ベンゾトリアゾール−１−カルボン酸エチルエステル(６.９４ｇ、３３.５０mmol、中間体の製造参照)を添加する。反応混合物を室温で撹拌する。反応はＴＬＣで１８時間後に完了することが示される。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチル(５００ml)および２ＭＨＣｌ(２００ml)に分配する。有機層を水(１５０ml)および塩水(１５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン／メタノール５０：１)での精製後に得る。¹H nmr(CDCl₃, 400MHz);7.80(s, 1H), 7.25(d of d, 4H), 6.85(d of d, 4H), 6.65(m, 1H), 6.50(m, 1H), 6.35(m, 1H), 6.15(m, 1H), 5.65(m, 2H), 4.25(q, 2H), 3.80(s, 6H), 3.10(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.35(t, 3H)。

[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−{２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−アミン
炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(２.００ｇ、３.６４mmol)、ジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレート(０.８７ｇ、４.００mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.１４ｇ、０.５５mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱酸素ＴＨＦ(２０ml)、その後テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.２１ｇ、０.１８mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌する。反応はＬＣＭＳで３時間後に完了することが示される。溶媒を真空で除去し、表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル４：１)での精製後に得る。¹H nmr(CDCl₃, 400MHz);8.20(s, 1H), 7.25(d, 4H), 6.85(d, 4H), 6.60(m, 1H), 6.35(m, 1H), 6.10(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.65(m, 1H), 5.35(m, 1H), 3.80(s, 6H), 3.15(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.55(s, 18H)。

(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタン−１,２−ジオール
[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−{２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−アミン(０.７５ｇ、１.１１mmol)をＴＨＦ(１５ml)に溶解する。Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド(０.２６ｇ、２.２２mmol)、その後四酸化オスミウム(１.５ml、４％水溶液)を添加する。反応混合物を室温で撹拌する。反応はＬＣＭＳで１８時間後に完了することが示される。溶媒を真空で除去し、表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン／メタノール５０：１)での精製後に得る。¹H nmr(CDCl₃, 400MHz);7.75(s, 1H), 7.25(m, 4H), 6.85(m, 4H), 6.60(m, 2H), 5.70(m, 1H), 4.70(m, 2H), 4.60(m, 1H), 4.45(m, 1H), 3.80(s, 6H), 3.70(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.25(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.50(m, 1H), 1.55(s, 18H)。

(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタン−１,２−ジオール(６００mg、０.８４mmol)をジクロロメタン(４ml)に溶解する。ＴＦＡ(２ml)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。反応はＬＣＭＳで１８時間後に完了することが示される。溶媒を真空で除去し、表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute^TM C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液 − ０.１％ＴＦＡ)での精製後に得る。¹H nmr(MeOD, 400MHz);8.10(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.60(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.30(m, 1H). MS(ES+)m/e 285(MH⁺)。

Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−メタン−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(２０mg、３９μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(２５mg、１９０μmol)をフラスコに乾燥ＴＨＦ(１ml)と共に入れる。メシルクロライド(４.５mg、３９μmol)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。反応はＬＣＭＳで３時間後に完了することが示される。溶媒を真空で除去し、表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute^ＴＭ C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液 − ０.１％ＴＦＡ)での精製後に得る。MS(ES+)m/e 363(MH⁺)。

実施例２
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−アミノ−２−フェネチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例１の製造のための中間体)(２０mg、３９μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(２５mg、１９０μmol)をフラスコに乾燥ＴＨＦ(１ml)と共に入れる。プロピオニルクロライド(３.６mg、３９μmol)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。反応はＬＣＭＳで３時間後に完了することが示される。溶媒を真空で除去し、表題化合物を得て、それを逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute^ＴＭ C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液 − ０.１％ＴＦＡ)で精製できる。¹H nmr(MeOD, 400MHz);8.10(s, 1H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.25(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.40(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.20(t, 3H), MS(ES+)m/e 341(MH⁺)。

Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−アミノ−２−フェネチルアミノ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
精製していない前工程で直接得たＮ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド(１０.６mg、３１μmol)およびフェネチル−アミン(１９mg、１５０μmol)を０.５−２.５mlマイクロ波バイアルに入れる。ジクロロベンゼン(０.５ml)を添加し、反応混合物をPersonal Chemistry Emrys^TM Optimizerマイクロ波反応器で２４０℃のマイクロ波処理に付す。反応は液体クロマトグラフィー質量分析(ＬＣＭＳ)で１時間後に完了することが示される。溶媒を真空で除去し、表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute^TM C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液 − ０.１％ＴＦＡ)での精製後に得る。¹H nmr(MeOD, 400MHz);8.05(s, 1H), 7.40-715(m, 5H), 4.70(m, 1H), 4.55(m, 1H), 4.10(m, 2H), 3.70(m, 4H), 3.15(m, 1H), 2.95(m, 4H), 2.70(m, 1H), 2.20(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.20(t, 3H), MS(ES+)m/e 426(MH⁺)。

実施例３
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−アミノ−２−ヘキサ−１−イニル−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド(１０.６mg、３１μmol)、１−ヘキシン(２５.４mg、３１０μmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(１.５mg、７.７５μmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(５.５mg、７.７５μmol)、トリフェニルホスフィン(４.０mg、１５.５μmol)、ジエチルアミン(０.４mL)およびＤＭＦ(０.２mL)を０.５−２.５mLマイクロ波バイアルに入れる。反応混合物をPersonal Chemistry Emrys^TM Optimizerマイクロ波反応器で１２０℃のマイクロ波処理に付す。反応はＬＣＭＳで１時間後に完了することが示される。溶媒を真空で除去し、表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute^TM C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液 − ０.１％ＴＦＡ)での精製後に得る。MS(ES+)m/e 387(MH⁺)。

実施例４
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド
(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エノール
２,６−ジクロロプリン(１０ｇ、５２.９０mmol)、(１Ｓ,４Ｒ)−ｃｉｓ−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オール(１０ｇ、７０.４０mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(３.２０ｇ、３.５０mmol)およびポリマーサポート型トリフェニルホスフィン(３mmol／ｇ、１１.６０ｇ、３５.００mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱酸素ＴＨＦ(８０ml)を添加し、反応混合物を穏やかに５分撹拌する。トリエチルアミン(２０ml)を添加し、反応混合物を５０℃で撹拌する。反応はＬＣＭＳで１時間後に完了することが示される。反応混合物を冷却し、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン／メタノール２５：１)での精製後に得る。¹H nmr(CDCl₃, 400MHz);8.30(s, 1H), 6.40(m, 1H), 5.90(m, 1H), 5.50(m, 1H), 4.95(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.10(m, 1H), MS(ES+)m/e 271(MH⁺)。

炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル
(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エノール(９.５ｇ、３５.０５mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥ＴＨＦ(２００mL)、その後乾燥ピリジン(５.５４ｇ、７０.１mmol)を添加する。エチルクロロホルメート(１５.２１ｇ、１４０.２mmol)を、温度が４０℃を超えないようにゆっくり添加し、反応混合物を室温で撹拌する。反応はＬＣＭＳで１時間後に完了することが示される。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(２００mL)および水(２００mL)に分配する。有機層を水(１５０ml)および塩水(１５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物をメタノールからの結晶化後に得る。¹H nmr(CDCl₃, 400MHz);8.20(s, 1H), 6.45(m, 1H), 6.25(m, 1H), 5.75(m, 1H), 5.70(m, 1H), 4.25(q, 2H), 3.20(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.35(t, 3H), MS(ES+)m/e 343(MH⁺)。

ジ−Ｂｏｃ−[(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニル]−アミン
炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(２.５ｇ、７.２９mmol)、ジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレート(１.７４ｇ、８.０２mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)(０.３３ｇ、０.３６mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.２９ｇ、１.０９mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱酸素ＴＨＦ(３０ml)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。反応はＬＣＭＳで３時間後に完了することが示される。溶媒を真空で除去し、表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル／イソヘキサン４：１)での精製後に得る。¹H nmr(CDCl₃, 400MHz);8.70(s, 1H), 6.20(m, 1H), 5.85(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.40(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.55(s, 18H), MS(ES+)m/e 470(MH⁺)。

(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
表題化合物をジ−Ｂｏｃ−[(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニル]−アミンから、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタン−１,２−ジオールの製造に使用したのと同様の方法を使用して製造する。¹H nmr(CDCl₃, 400MHz);8.35(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.70(m, 1H), 4.50(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.55(m, 1H), 1.55(s, 18H), MS(ES+)m/e 504(MH⁺)。

(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
表題化合物を(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールから、実施例１で(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩の製造に使用したのと同様の方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 304(MH⁺)。

Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド
表題化合物を、(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩およびプロピオニルクロライドから、実施例２でＮ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩の製造に使用したのと同様の方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 360(MH⁺)。

Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド(１６０mg、０.４４mmol)をＴＨＦ(５ml)にアルゴン雰囲気下溶解する。ジイソプロピルアミン(６９mg、０.５３mmol)、その後２,２−ジフェニルエチルアミン(９６mg、０.４９mmol)を添加し、反応混合物を５０℃で撹拌する。反応はＬＣＭＳで２時間後に完了することが示される。溶媒を真空で除去し、表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute^TM C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液 − ０.１％ＴＦＡ)。での精製後に得る。¹H nmr(MeOD, 400MHz);8.00(s, 1H), 7.40-7.15(m, 10H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 3H), 3.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.40(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.20(t, 3H), MS(ES+)m/e 521(MH⁺)。

実施例４の最終化合物はまた下記方法を使用して製造できる：
{２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(１３.０ｇ、２７.６６mmol)をＴＨＦ(２５０ml)にアルゴン雰囲気下溶解する。ジイソプロピルアミン(４.２８ｇ、３３.１９mmol)、その後２,２−ジフェニルエチルアミン(６.０ｇ、３０.４３mmol)を添加し、反応混合物を５０℃で撹拌する。反応はＬＣＭＳで１８時間後に完了することが示される。溶媒を真空で除去し、反応混合物をジクロロメタン(２５０ml)および０.１ＭＨＣｌ(２５０ml)に分配する。有機層を水(２００ml)および塩水(２００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。¹H nmr(CDCl₃, 400MHz);8.05(s, 1H), 7.30-7.10(m, 10H), 6.00(m, 1H), 5.70(m, 2H), 5.60(m, 1H), 5.20(m, 1H), 4.30(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.40(s, 18H), MS(ES+)m/e 631(MH⁺)。

(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタン−１,２−ジオール
表題化合物を、{２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミンから、Prep. 11のものに準じて製造する。¹H nmr(MeOD, 400MHz);8.05(s, 1H), 7.35-7.15(m, 10H), 4.70-4.55(m, 4H), 4.50(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.20(m, 2H), 2.55(m, 1H), 2.45(m, 1H), 1.60(s, 18H)。

(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタン−１,２−ジオール(１０.３ｇ、１５.５０mmol)をジクロロメタン(５０ml)に溶解する。ＴＦＡ(２５ml)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。反応はＬＣＭＳで２時間後に完了することが示される。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。¹H nmr(MeOD, 400MHz);7.90(s, 1H), 7.30-7.10(m, 10H), 4.65(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.10(m, 2H), 3.50(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.15(m, 1H), MS(ES+)m/e 465(MH⁺)。

Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(９.５０ｇ、１６.４２mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(６.３６ｇ、４９.２７mmol)を乾燥ＴＨＦ(１５０ml)と共にフラスコに入れる。プロピオニルクロライド(１.５２ｇ、１６.４２ｍmol)を滴下し、反応混合物を室温で撹拌する。反応はＬＣＭＳで１時間後に完了することが示される。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(２５０ml)および水(２５０ml)に分配する。有機層を水(２００ml)および塩水(２００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。固体を１,２−ジクロロエタンから再結晶して、表題化合物を得る。¹H nmr(MeOD, 400MHz);8.00(s, 1H), 7.40-7.15(m, 10H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 3H), 3.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.40(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.20(t, 3H), MS(ES+)m/e 521(MH⁺)。

実施例５
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例４の最終化合物)をシクロヘキサン−１,４−ジアミンと、実施例２の製造に使用したのと同様の方法を使用して反応させる。MS(ES+)m/e 599(MH⁺)。

遊離塩基を下記の通り形成させる：Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(３００mg、０.５０mmol)をＤＯＷＥＸ(登録商標) ５０ＷＸ２−２００イオン交換樹脂(水で予め洗浄)に乗せる。樹脂を、中性ｐＨになるまで水で、次いでメタノール：アンモニア.８８０(１：１)で溶出して、遊離塩基を溶出させる。¹H nmr(MeOD, 400MHz);7.65(s, 1H), 7.40-7.20(m, 10H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 2H), 4.20(m, 3H), 4.05(m, 1H), 3.70(m, 1H), 2.70(m, 2H), 2.30(q, 2H), 2.20(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.95(m, 2H), 1.30(m, 4H), 1.20(t, 3H), MS(ES+)m/e 599(MH⁺)。

実施例６
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−ヘキサ−１−イニル−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド
表題化合物を、Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミドから、実施例３の化合物の製造に使用したのと同様の方法を使用して製造する。

実施例７
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド
この化合物を、Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミドから、ヒスタミンを使用して、実施例５の化合物の製造に使用したものに準じた方法で製造する。

実施例８
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド
表題化合物を、Ｎ−(アミノエチル)ピペリジンを使用して、実施例５の化合物の製造に使用したものに準じた方法で製造する。

実施例９
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例４の化合物)(２０mg、３８μmol)および２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミン(２４mg、１９０μmol)を０.５−２.５mlマイクロ波バイアルに入れる。ジクロロベンゼン(０.５ml)を添加し、反応混合物をPersonal Chemistry Emrys^TM Optimizerマイクロ波反応器中でマイクロ波照射を使用して、２００℃で加熱する。反応はＬＣＭＳで２時間後に完了することが示される。溶媒を真空で除去し、表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute^TM C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液 − ０.１％ＴＦＡ)での精製後に得る。¹H nmr(MeOD, 400MHz);*.80(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.40-7.20(m, 11H), 4.75(m, 2H), 4.50(m, 2H), 4.30(m, 1H), 4.10(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.75(m, 2H), 3.10(m, 3H), 2.70(m, 1H), 2.25(q, 2H), 1.95(m, 1H), 1.30(m, 4H), 1.15(t, 3H), MS(ES+)m/e 610(MH⁺)。

実施例１０
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミド
この化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例４の化合物)および２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミンから、実施例２１のものと類似の方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 624(MH⁺)。

実施例１１
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミド
この化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例４の化合物)および２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミンを、望む塩について実施例９のものに類似の方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 638(MH⁺)。

実施例１２および１３
シクロプロパンカルボン酸{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミドおよびＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−ブチルアミドを、プロピオニルクロライドを適当なアシル化剤に変えて、実施例４のものに類似の方法を使用して製造する。

実施例１４
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド[(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニル]−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(実施例４の化合物の製造のための中間体)およびプロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体の製造参照)から、ジ−Ｂｏｃ−[(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニル]−アミン(実施例４の化合物の製造のための他の中間体)のものに類似の方法を使用して製造する。¹H nmr(CDCl₃, 400MHz);8.70(s, 1H), 6.15(m, 1H), 5.85(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.60(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.75(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.55(s, 9H), 1.15(t, 3H), MS(ES+)m/e 426(MH⁺)。

{(１Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペント−２−エニル}−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニル]−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７００mg、１.６４mmol)をＴＨＦ(１５ml)にアルゴン雰囲気下溶解する。３−ペンチル−アミン(３１５mg、３.６１mmol)を添加し、反応混合物を５０℃で撹拌する。反応はＬＣＭＳで１８時間後に完了することが示される。反応混合物をジクロロメタン(５０ml)および０.１ＭＨＣｌ(５０ml)に分配する。有機層を水(２０ml)および塩水(２０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。¹H nmr(CDCl₃, 400MHz);8.10(s, 1H), 6.00(m, 1H), 5.70(m, 1H), 5.60(m, 2H), 5.45(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.00(m, 1H), 2.65(m, 3H), 1.95(m, 1H), 1.60(m, 3H), 1.45(s, 9H), 1.10(m, 4H), 0.85(t, 6H), MS(ES+)m/e 477(MH⁺)。

{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、{(１Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペント−２−エニル}−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１参照)のものに類似の方法を使用して製造する。逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute^TM C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液 − ０.１％ＴＦＡ)による精製。¹H nmr(MeOD, 400MHz);8.10(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.20(m, 1H), 2.85(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.35(m, 1H), 1.70(m, 2H), 1.65(s, 9H), 1.60(m, 2H), 1.15(t, 3H), 0.95(t, 6H)。

Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド
{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３００mg、０.５９mmol)をジクロロメタン(５ml)に溶解する。ＴＦＡ(２ml)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。反応はＬＣＭＳで１時間後に完了することが示される。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(５０ml)および飽和ＮａＨＣＯ_３(５０ml)に分配する。有機層を水(２０ml)および塩水(２０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。¹H nmr(MeOD, 400MHz);8.05(s, 1H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.20(m, 2H), 4.00(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.40(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.70(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.20(t, 3H), 0.95(t, 6H), MS(ES+)m/e 411(MH⁺)。

実施例１５
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(１−エチル−プロピルアミノ)−２−ヘキサ−１−イニル−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド
この化合物を、{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例３のものに類似の方法を使用して製造する。

実施例１６
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド
実施例４のＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(４６.８mg、９０μmol)、Ｌ−フェニルアラニノール(２７１mg、１.８０mmol)およびヨウ化ナトリウム(６.７５mg、４５μmol)を０.５−２.５mlマイクロ波バイアルに入れる。アセトニトリル(０.２５ml)およびＮＭＰ(０.２５ml)を添加し、反応混合物Personal Chemistry Emrys^TM Optimizerマイクロ波反応器でマイクロ波照射を使用して２００℃で加熱する。反応はＬＣＭＳで１時間後に完了することが示される。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute^TM C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液 − ０.１％ＴＦＡ)での精製後に得る。MS(ES+)m/e 636(MH⁺)。

実施例１７
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(１−エチル−プロピルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロ−ペンチル}−プロピオンアミド(実施例１４の化合物)を１−(２−アミノエチル)−ピペリジンと、実施例９のものに類似の方法を使用して反応させて、表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 503(MH⁺)。

実施例１８
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−[２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−６−(１−ｅｉヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロ−ペンチル}−プロピオンアミド(実施例１４の化合物)を、２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミンと、実施例９のものに類似の方法を使用して反応させて、表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 514(MH⁺)。

実施例１９
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−[２−(１−イソプロピルチル(thyl)−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−６−(１−ジ(ei)ヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例１４の化合物)を、２−(１−イソプロピルエチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミンと、実施例９のものに類似の方法を使用して反応させて、表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 528(MH⁺)。

実施例２０
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例１４の化合物)を、ｔｒａｎｓ−１.４−ジアミノシクロヘキサンと、実施例９のものに類似の方法を使用して反応させて、表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 489(MH⁺)。

実施例２１
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−アミノ−２−[２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−イソブチルアミド
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−イソブチルアミド
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例１の化合物の製造のための中間体)を、イソプロピオニルクロライド実施例１のものに類似の方法を使用して反応させて、表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 355(MH⁺)。

Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−アミノ−２−[２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−イソブチルアミド
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−イソブチルアミドを、２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミンと、実施例９のものに類似の方法を使用して反応させて、表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 458(MH⁺)。

実施例２２
シクロプロパンカルボン酸((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩
(２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン
２,６−ジクロロプリン(２０.００ｇ、１０６mmol)をＴＨＦ(２５０ml)にアルゴン雰囲気下溶解する。ジイソプロピルアミン(１６.３８ｇ、１２７mmol)を添加し、その後２,２−ジフェニルエチルアミン(２５.００ｇ、１２７mmol)および反応混合物を５０℃で撹拌する。反応はＬＣＭＳで後に完了することが示される６時間。５０％の溶媒を真空で除去し、ＭｅＯＨで置き換える。得られた沈殿を濾取し、乾燥させて、表題化合物を得る。¹H nmr(d₆-DMSO, 400MHz);8.05(br s, 1H), 7.35-7.10(m, 10H), 4.55(m, 1H), 4.10(m, 2H), MS(ES+)m/e 350(MH⁺)。

(１Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペント−２−エノール
(２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン(１２.９２ｇ、３６.９７mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱酸素ＴＨＦ(１００ml)および乾燥ＤＭＳＯ(２ml)を添加し、懸濁液を氷浴上で冷却する。水素化ナトリウム９５％(０.８９ｇ、３６.９７mmol)を次いでゆっくり添加し、溶液を室温で３０分撹拌する。(１Ｓ,４Ｒ)−ｃｉｓ−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オール(５.００ｇ、３５.２０mmol)およびトリフェニルホスフィン(１.３８ｇ、５.２８mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱酸素ＴＨＦ(５０ml)を添加する。この溶液をアニオン溶液に添加する。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２.０３ｇ、１.７６mmol)を添加し、反応混合物を５０℃で撹拌する。反応はＬＣＭＳで３時間後に完了することが示される。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去する。残渣をジクロロメタン(５０ml)に取り込み、激しく撹拌しているジエチルエーテル(３００ml)に注ぐ。沈殿を濾取し、濾液を取り、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。¹H nmr(CDCl₃, 400MHz);7.65(m, 1H), 7.35-7.15(m, 10H), 6.35(m, 1H), 5.90(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.50(m, 1H), 5.25(d, 1H), 4.85(t, 1H), 4.35(t, 1H), 4.25(m, 2H), 2.95(m, 1H), 2.15(d, 1H), MS(ES+)m/e 432(MH⁺)。

炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル
(１Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペント−２−エノール(３.００ｇ、６.９５mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥ＴＨＦ(１００ml)を添加し、その後乾燥ピリジン(１.１０ｇ、１３.９０mmol)。エチルクロロホルメート(３.０２ｇ、２７.８０mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を室温で撹拌する。反応はＴＬＣで４時間後に完了することが示される。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(２００ml)および１０％クエン酸(２００ml)に分配する。有機層を水(１５０ml)および塩水(１５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル２：１)での精製後に得る。¹H nmr(CDCl₃, 400MHz);7.70(br s, 1H), 7.35-7.15(m, 10H), 6.35(m, 1H), 6.15(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.65(m, 2H), 4.35(t, 1H), 4.25(m, 2H), 4.20(q, 2H), 3.10(m, 1H), 1.95(d, 1H), 1.30(t, 3H), MS(ES+)m/e 504(MH⁺)。

９−((１Ｒ,４Ｓ)−４−(ビス−(ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル))−アミノ−シクロペント−２−エニル)−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル]−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン
炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(３.２ｇ、６.３ｍmol)、ジ−ｔ−ブチルイミノ−ジカルボキシレート(１.５ｇ、７.０mmol)およびトリフェニルホスフィン(２５０mg、０.９５mmol)を脱気したＴＨＦ(３０ml)にアルゴン雰囲気下添加する。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(２９１mg、０.３２mmol)を添加し、混合物を４０℃で１.５時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下除去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル：イソヘキサン(０：１００容積)から徐々に酢酸エチル：イソヘキサン(２０：８０容積)に変化する勾配系で溶出して、表題化合物を得る。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：m/z [MH⁺] 631.32

(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ビス−(ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル))−アミノ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール
９−((１Ｒ,４Ｓ)−４−(ビス−(ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル))−アミノ−シクロペント−２−エニル)−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル]−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン(２.９ｇ、４.６mmol)のＴＨＦ(６０ml)溶液を、４−メチルモルホリンＮ−オキシド(１.１ｇ、９.３mmol)および四酸化オスミウム(４％水溶液)(６ml)で処理し、混合物を室温で４８時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メタノール：ジクロロメタン(０：１００容積)からメタノール：ジクロロメタン(４：９６容積)に徐々に変化する勾配系で溶出して、表題化合物を得る。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：m/z [MH⁺] 665.34

(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール塩酸塩
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ビス−(ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル))−アミノ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール(１.９ｇ、２.９mmol)を塩化水素溶液(１,４−ジオキサン中４Ｍ)(１３ml、５１.２mmol)に溶解し、混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製し、アセトニトリル(０.１％ＨＣｌ)：水(０.１％ＨＣｌ)(０：１００容積)からアセトニトリル(０.１％ＨＣｌ)：水(０.１％ＨＣｌ)(１００：０容積)に徐々に変化する勾配系で溶出して、表題化合物を得る。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：m/z [MH⁺] 465.20

シクロプロパンカルボン酸{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール塩酸塩(２００mg、０.４mmol)の乾燥ＴＨＦ(２.５ml)溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(０.３５ml、２mmol)およびシクロプロパンカルボン酸クロライド(０.０３６ml、０.４mmol)で処理し、混合物を室温で４８時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製し、アセトニトリル(０.１％ＴＦＡ)：水(０.１％ＴＦＡ)(０：１００容積)からアセトニトリル(０.１％ＴＦＡ)：水(０.１％ＴＦＡ)(１００：０容積)に徐々に変化する勾配系で溶出し、表題化合物を得る。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：m/z [MH⁺] 533.25 ¹H nmr(MeOD, 400MHz);8.00(s, 1H), 7.40-7.25(m, 8H), 7.25-7.20(m, 2H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 2H), 4.00(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.85(m, 1H), 0.95-0.80(m, 4H)

シクロプロパンカルボン酸((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩
シクロプロパンカルボン酸{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド(２０mg、０.０４mmol)のＮＭＰ：アセトニトリル(１：１)(０.５ml)溶液を、２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミン(３０mg、０.２mmol)およびヨウ化ナトリウム(６mg、０.０４mmol)で処理し、混合物を２００℃で３０分、Personal Chemistry Emrys^TM Optimizerマイクロ波反応器中で加熱する。反応混合物を逆相クロマトグラフィーで精製し、アセトニトリル(０.１％ＴＦＡ)：水(０.１％ＴＦＡ)(０：１００容積)からアセトニトリル(０.１％ＴＦＡ)：水(０.１％ＴＦＡ)(１００：０容積)に徐々に変化する勾配系で溶出して、表題化合物を得る。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：m/z [MH⁺] 650.22

実施例２３
シクロブタンカルボン酸((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩
シクロブタンカルボン酸{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド：
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール塩酸塩(実施例２２の製造のための中間体)(１００mg、０.２mmol)の乾燥ＴＨＦ(１ml)溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(０.１７ml、１ｍmol)およびシクロブタンカルボン酸クロライド(０.０２３ml、０.２mmol)で処理し、混合物を室温で４８時間撹拌する。溶媒を減圧下除去する。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製し、アセトニトリル(０.１％ＴＦＡ)：水(０.１％ＴＦＡ)(０：１００容積)からアセトニトリル(０.１％ＴＦＡ)：水(０.１％ＴＦＡ)(１００：０容積)に徐々に変化する勾配系を使用して溶出し、表題化合物(５１mg)を得る。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：m/z [MH⁺] 547.26. ¹H nmr(MeOD, 400MHz);8.00(s, 1H), 7.40-7.25(m, 8H), 7.20-7.15(m, 2H), 4.70(m, 1H), 4.50(m, 2H), 4.20(m, 2H), 3.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.30(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.05(m, 2H), 1.90(m, 1H)

シクロブタンカルボン酸((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、シクロブタンカルボン酸{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシシクロペンチル}−アミド、２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミン(中間体の製造参照)(３０mg、０.２mmol)およびヨウ化ナトリウム(６mg、０.０４mmol)を使用して、実施例２２の化合物の製造に使用したのに類似した方法を使用して、製造する。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：m/z [MH⁺] 664.44

実施例２４
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−ブチルアミドトリフルオロ酢酸塩
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−ブチルアミド
表題化合物を、シクロブタンカルボン酸{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミドと同じ方法で、(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール塩酸塩(実施例２２の製造のための中間体)およびブチリルクロライドから製造し、表題化合物(４８mg)を得る。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：m/z [MH⁺] 535.26. ¹H nmr(MeOD, 400MHz);8.00(s, 1H), 7.40-7.30(m, 8H), 7.25-7.15(m, 2H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 2H), 3.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.35(m, 2H), 2.05(m, 1H), 1.70(m, 2H), 1.00(m, 3H)

Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−ブチルアミドトリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−ブチルアミド、２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミン(中間体の製造参照)(３０mg、０.２mmol)およびヨウ化ナトリウム(６mg、０.０４mmol)を使用して、実施例２２の化合物の製造に使用したのに類似した方法を使用して、製造する。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：m/z [MH⁺] 652.44

実施例２５
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−イソブチルアミドトリフルオロ酢酸塩
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−イソブチルアミド
表題化合物を、シクロブタンカルボン酸{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロ−ペンチル}−アミドと同じ方法で、(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール塩酸塩(実施例２２の製造のための中間体)およびイソブチリルクロライドから製造し、表題化合物を得る。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：m/z [MH⁺] 535.26. ¹H nmr(MeOD, 400MHz);8.00(s, 1H), 7.40-7.30(m, 8H), 7.25-7.15(m, 2H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 2H), 3.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.20(m,6H)

Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−イソブチルアミドトリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−イソブチルアミド、２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミン(中間体の製造参照)(３０mg、０.２mmol)およびヨウ化ナトリウム(６mg、０.０４mmol)を使用して、実施例２２の化合物の製造に使用したのに類似した方法を使用して、製造する。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：m/z [MH⁺] 652.44

実施例２６
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−２−フェニル−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−フェニル−アセトアミド
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール塩酸塩(実施例２２の製造のための中間体)(１００mg、０.２ｍmol)の乾燥ＴＨＦ(１ml)溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(０.１７ml、１mmol)およびフェニルアセチルクロライド(０.０２６ml、０.２mmol)で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残渣をジクロロメタン(２ml)に溶解し、希塩酸(２ml)で洗浄する。有機層を分離し、減圧下蒸発させて、表題化合物(１１４mg)を得る。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：m/z [MH⁺] 583.27

Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−２−フェニル−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−フェニル−アセトアミド、２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミン(中間体の製造参照)(３０mg、０.２mmol)およびヨウ化ナトリウム(６mg、０.０４mmol)を使用して、実施例２２の化合物の製造に使用したのに類似した方法を使用して、製造する。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：m/z [MH⁺] 700.45

実施例２７
シクロブタンカルボン酸{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミドトリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、シクロブタンカルボン酸{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシシクロペンチル}−アミド(実施例２３の製造のための中間体)、１−(２−アミノエチル)ピペリジン(０.０５７ml、０.４mmol)およびヨウ化ナトリウム(６mg、０.０４mmol)を使用して、実施例２２の化合物の製造に使用したのに類似した方法を使用して、製造する。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：m/z [MH⁺] 639.45

実施例２８
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−ブチルアミドトリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−ブチルアミド(実施例２４の製造のための中間体)、１−(２−アミノエチル)−ピペリジン(０.０５７ml、０.４mmol)およびヨウ化ナトリウム(６mg、０.０４mmol)を使用して、実施例２２の化合物の製造に使用したのに類似した方法を使用して、製造する。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：m/z [MH⁺] 627.44

実施例２９
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−イソブチルアミドトリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−イソブチルアミド(実施例２５の製造のための中間体)、１−(２−アミノエチル)−ピペリジン(０.０５７ml、０.４mmol)およびヨウ化ナトリウム(６mg、０.０４mmol)を使用して、実施例２２の化合物の製造に使用したのに類似した方法を使用して、製造する。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：m/z [MH⁺] 627.44

実施例３０
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−フェニル−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−フェニル−アセトアミド(実施例２６の製造のための中間体)、１−(２−アミノエチル)−ピペリジン(０.０５７ml、０.４mmol)およびヨウ化ナトリウム(６mg、０.０４mmol)を使用して、実施例２２の化合物の製造に使用したのに類似した方法を使用して、製造する。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：m/z [MH⁺] 675.47

実施例３１
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−Ｎ'−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−オキサルアミド
イソキサゾール−５−カルボン酸{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド
表題化合物を、シクロブタンカルボン酸{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミドと同じ方法で、(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール塩酸塩(実施例２２の製造のための中間体)およびイソキサゾール−５−カルボニルクロライドから製造して、表題化合物を得る。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：m/z [MH⁺] 560.28。

Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−Ｎ'−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−オキサルアミド
表題化合物を、イソキサゾール−５−カルボン酸{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド、１−(２−アミノエチル)−ピペリジン(５１mg、０.４mmol)およびヨウ化ナトリウム(６mg、０.０４mmol)を使用して、実施例２２の化合物の製造に使用したのに類似した方法を使用して、製造する。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：m/z [MH⁺] 739.55

実施例３２
シクロプロパンカルボン酸{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド
表題化合物を、シクロプロパンカルボン酸{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド(実施例２２の製造のための中間体)、(Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミン(３４mg、０.４mmol)およびヨウ化ナトリウム(６mg、０.０４mmol)を使用して、実施例２２の化合物の製造に使用したのに類似した方法を使用して、製造し、２個の位置異性体の混合物を得て、それを逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute^TM C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液 − ０.１％ＴＦＡ)で精製して生成物を得て、それは主にシクロプロパンカルボン酸{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミドである。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：m/z [MH⁺] 583.42

実施例３３
シクロブタンカルボン酸{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド
表題化合物を、シクロブタンカルボン酸{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド(実施例２３の製造のための中間体)、(Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミン(３４mg、０.４mmol)およびヨウ化ナトリウム(６mg、０.０４mmol)を使用して、実施例２２の化合物の製造に使用したのに類似した方法を使用して、製造し、２個の位置異性体の混合物を得て、それを逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute^TM C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液 − ０.１％ＴＦＡ)で精製して生成物を得て、それは主にシクロブタンカルボン酸{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミドである。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：m/z [MH⁺] 597.45

実施例３４
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−フェニル−アセトアミド
表題化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−フェニル−アセトアミド(実施例２６の製造のための中間体)、(Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミン(３４mg、０.４mmol)およびヨウ化ナトリウム(６mg、０.０４mmol)を使用して、実施例２２の化合物の製造に使用したのに類似した方法を使用して、製造し、２個の位置異性体の混合物を得て、それを逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute^TM C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液 − ０.１％ＴＦＡ)で精製して生成物を得て、それは主にＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−フェニル−アセトアミドである。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：m/z [MH⁺] 633.46

実施例３５
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−３−フェニル−プロピオンアミド
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−３−フェニル−プロピオンアミド
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール塩酸塩(実施例２２の製造のための中間体)(１００mg、０.２ｍmol)の乾燥ＴＨＦ(１ml)溶液をジイソプロピルエチルアミン(０.１７ml、１mmol)および３−フェニル−プロピオニルクロライド(０.０３ml、０.２mmol)で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残渣をジクロロメタン(２ml)に溶解し、希塩酸(２ml)で洗浄する。有機層を分離し、減圧下蒸発させて、表題化合物を得る。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：m/z [MH⁺] 597.32

Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−３−フェニル−プロピオンアミド
表題化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−３−フェニル−プロピオンアミド、(Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミン(３４mg、０.４mmol)およびヨウ化ナトリウム(６mg、０.０４mmol)を使用して、実施例２２の化合物の製造に使用したのに類似した方法を使用して、製造し、２個の位置異性体の混合物を得て、それを逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute^TM C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液 − ０.１％ＴＦＡ)で精製して生成物を得て、それは主にＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−フェニル−アセトアミドである。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：m/z [MH⁺] 647.47

実施例３６ａおよび３６ｂ
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((１Ｓ,３Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミドおよび
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)− ２−((Ｒ)−ピロリジン−３−イル−アミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド

これらの化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例１６の製造のための中間体)、(Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミン(３４mg、０.４mmol)およびヨウ化ナトリウム(６mg、０.０４mmol)を使用して、実施例２２の化合物の製造に使用したのに類似の方法を使用して、製造し、２個の位置異性体の混合物、すなわちＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((１Ｓ,３Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例３６ａ)およびＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−ピロリジン−３−イル−アミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例３６ｂ)を得て、それを逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute^TM C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液 − ０.１％ＴＦＡ)で精製して生成物を得て、それは主にＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミドである。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：m/z [MH⁺] 571.41

実施例３７ａおよび３７ｂ
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−{(１Ｓ,３Ｒ)−３−[３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレイド]−ピロリジン−１−イル}−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミドおよび
(Ｒ)−３−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']
ビピリジニル−４−イル)−アミド

Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(３０mg、０.０４mmol)をトルエン(２ml)および^ｉＰｒＯＨ(１ml)に溶解する。Ｎ−[１−(２−ピリジニル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド(国際特許出願ＷＯ０１／９４３６８に記載の方法を使用して製造)(１２mg、０.０４４mmol)を、ジクロロメタン溶液として添加する。反応混合物を室温で撹拌する。反応はＬＣＭＳで後に完了することが示される２４時間。溶媒を真空で除去する。表題化合物は２個の位置異性体の混合物、すなわちＮ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−{(１Ｓ,３Ｒ)−３−[３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレイド]−ピロリジン−１−イル}−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド(実施例３７ａ)および(Ｒ)−３−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミド(実施例３７ｂ)として存在し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(Isolute^TM C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液)により分離する。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：m/z [MH⁺] 596.42

実施例３７ａおよび３７ｂの化合物の構造式を、ＮＭＲ分光学で二次同位体効果を使用して割り振る。同位体効果は、ＮＭＲ分光学で十分に確立されている(B. A. Bernheim and H. Batiz-Hernandez, Prog. Nucl. Magn. Reson. Spectrosc. 3, 63-85 [1967])。一次同位体効果は広範に研究されているが(L.J. Altman et al. J. Am. Chem. Soc. 100, 8264-8266 [1978])、重要な構造情報を提供するのは、二次同位体シフトである。これらの二次同位体効果は部分的に重水素化した化合物の^１ＨまたはＸ−核(通常^１３Ｃ)ＮＭＲスペクトルで観察され、SIMPLE(Secondary Iotope Multiplets of Partially Labelled Entities)として既知の技術である。分子内の交換可能なプロトンの部分的重水素化は、遅い交換の条件下で測定した異なるアイソトポマーの直接の観察を可能にし、共鳴線分離を、重水素誘発二次同位体シフトに起因する２結合および３結合同位体効果の観点から分析できる。例えば、一炭素原子からのシグナルを、^１Ｈ：^２Ｈ比に伴い定量的に変化する強度比の一連の多量体として観察される。２および３結合効果の強度は炭素の立体配置に伴い、またこれらの交換可能な基の置換および水素結合に伴い変化する。実施例３７ａおよび実施例３７ｂの構造を明白に、割り振り、確認するために、これらのシグナル多量体形成および同位体効果の強度を使用する。

２個の分子のプロトンおよび炭素スペクトルを、提案された構造に基づき、標準１−および２−Ｄ技術の手段により割り振る。２個のウレアカルボニルは、実施例３７ａでは１５７.３８ppmおよび実施例３７ｂでは１５６.３４ppmのシフトを各々有する。両方のカルボニル部分は２個の窒素原子に結合しているが、重要な差異は、実施例３７ａが２個のＮＨ基に結合し、一方、実施例３７ｂの同等なカルボニルは、１個のＮＨ基およびプロリン環の完全に置換された窒素に結合していることである。

２個のサンプル中への酸化重水素の注意深い滴定が、約５０：５０比のプロトン化されたおよび重水素化された交換可能な部分をもたらす。滴定は^１ＨＮＭＲの手段でモニターし、１μｌアリコートのＤ_２Ｏの添加毎に、交換可能なプロトンの全体を測定する。高解像度^１３Ｃスペクトルを、次いで両方のサンプルで行う。実施例３７ａの結合カルボニルは、トリプレット構造を示し、これは、２個の結合内の２個の部分的に重水素化された基にのみ由来する(本トリプレットはＮＨＣＯＮＨ、[ＮＤＣＯＮＨ／ＮＤＣＯＮＨ]およびＮＤＣＯＮＤ炭素共鳴から成る)。しかしながら、実施例３７ｂの同等な炭素は、ダブレット構造から成り、この結合カルボニルが１個のＮＨ基にしか結合していないことを確認し、故にその構造を確認する。

実施例３８
９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{２−[３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２]ビピリジニル−４−イル)ウレイド]−エチル}−アミド
６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(国際特許出願ＷＯ２００１／９４３６８に記載の方法を使用して製造)(３５ｇ、８５.３mmol)を、アルゴン雰囲気下フラスコに入れる。乾燥ＣＨＣｌ_３(３００ml)およびＮ,Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(６１ml)を添加し、反応混合物を１時間還流する。反応混合物を冷却し、何らかの揮発物を真空で除去する。得られた油状物にＭｅＯＨ(３００ml)を添加する。得られた白色固体を濾過し、ＭｅＯＨ(２×２００ml)で洗浄し、次いで真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を得る。¹H NMR(DMSO, 400MHz)。

６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((１Ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エニル)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(５ｇ、１３.４ｍmol)に、アルゴン雰囲気下、乾燥脱酸素テトラヒドロフラン(１００ml)および乾燥ジメチルスルホキシド(２ml)を添加する。水素化ナトリウム９５％(０.３２ｇ、１３.４mmol)を次いで添加し、溶液を４０℃で撹拌する。別に、(１Ｓ,４Ｒ)−ｃｉｓ−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オール(１.８９ｇ、１３.４mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.５３ｇ、２.０mmol)の乾燥脱酸素テトラヒドロフラン(２０ml)溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.６９ｇ、０.６７mmol)を添加し、混合物を室温で１０分撹拌する。この溶液を、アニオン溶液にシリンジを介して添加し、得られた混合物を次いで８０℃で撹拌する。反応はＬＣＭＳで２時間後に完了することが示される。反応混合物を冷却し、メタノールを添加し、固体を濾過する。濾液を真空で濃縮して、表題化合物をジクロロメタン／ヘキサンからの沈殿により得る。¹H NMR(MeOD, 400MHz);8.15(s, 1H), 7.40-7.15(m, 10H), 6.20(m, 1H), 5.95(m, 1H), 5.50(m, 2H), 4.75(m, 2H), 4.55(m, 1H), 4.10(m 2H), 3.90(s, 2H), 3.80(s, 1H), 2.9(m, 1H), 1.75(m, 1H)。

６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((１Ｒ,４Ｓ)−４−エトキシカルボニルオキシ−シクロペント−２−エニル)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((１Ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エニル)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(２.８０ｇ、６.１４mmol)を、アルゴン雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥テトラヒドロフラン(３０ml)を添加し、その後乾燥ピリジン(０.９７ｇ、１２.３mmol)。エチルクロロホルメート(２.６６ｇ、２４.６mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を室温で撹拌する。反応はＬＣＭＳで３時間後に完了することが示される。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(２００ml)および１ＭＨＣｌ(２×２００ml)に分配する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(２×２００ml)、水(２×１００ml)、塩水(２×１００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、４％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液)での精製後に得る。MS(ES+)m/e 528.3(MH⁺)。

９−((１Ｒ,４Ｓ)−４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペント−２−エニル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((１Ｒ,４Ｓ)−４−エトキシカルボニルオキシ−シクロペント−２−エニル)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(２.２ｇ、４.２mmol)を脱酸素テトラヒドロフランに溶解する。得られた溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌する。ジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレート(０.９ｇ、４.２mmol)、トリフェニルホスフィン(０.１６ｇ、０.６３mmol)およびトリエチルアミン(０.４２ｇ、４.２mmol)、続いてトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)(０.２２ｇ、０.２１mmol)を添加する。反応混合物を次いで４５℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、メタノールを添加し、反応混合物を濾過する。濾液を真空で濃縮する。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、８０％エーテルのヘキサン溶液)で精製し、表題化合物を得る、MS(ES+)m/e 536.4(MH⁺)。

９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を、９−((１Ｒ,４Ｓ)−４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペント−２−エニル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステルから、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタン−１,２−ジオールのものに類似の方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 689.4(MH⁺)。

９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(０.５ｇ、０.７３mmol)をジオキサンに溶解し、アルゴン雰囲気下撹拌する。４ＭＨＣｌのジオキサン溶液(３.６８ml、１４.５mmol)を添加し、得られた溶液を２０時間撹拌し、次いで真空で濃縮する。表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Isolute^TM C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液)により得る。MS(ES+)m/e 489.3(MH⁺)。

９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−,４−アミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(２００mg、０.３６mmol)をテトラヒドロフラン(５ml)に溶解する。ジイソプロピルエチルアミン(０.１６ml、０.９mmol)を添加し、溶液を１０分撹拌する。プロピオニルクロライド(３３mg、０.３６mmol)を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応をメタノールでクエンチし、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Isolute^TM C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液)により得る。MS(ES+)m/e 545.3(MH⁺)。

９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノ−エチル)−アミド
９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(６２mg、１.０mmol)をエチレンジアミン(３.４ml、５１mmol)に溶解し、溶液を１０５℃で撹拌する。反応はＬＣＭＳで４５分後に完了することが示される。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute^TM C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液)での精製後に得る。MS(ES+)m/e 573.4(MH⁺)。

９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{２−[３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２]ビピリジニル−４−イル)ウレイド]−エチル}−アミド
９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノ−エチル)−アミド(２５mg、０.０４４mmol)をトルエン(２ml)および^ｉＰｒＯＨ(１ml)に溶解する。Ｎ−[１−(２−ピリジニル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド(国際特許出願ＷＯ０１／９４３６８に記載の方法を使用して製造)(１２mg、０.０４４mmol)をジクロロメタン溶液として添加する。反応混合物を室温で撹拌する。反応はＬＣＭＳで２４時間後に完了することが示される。溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Isolute^TM C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液)により得る。MS(ES+)m/e 388.7(MH⁺)。

実施例３８の化合物の製造の別法を以下に記載する：
９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル−アミノ)−シクロペント−２−エニル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例３７の最終化合物のトリフルオロ酢酸塩であるこの化合物を、９−((１Ｒ,４Ｓ)−４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペント−２−エニル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステルの製造に使用したのに類似した方法を使用して、ジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレートをプロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに変えて、製造する。

９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル−アミノ)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
撹拌している９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル−アミノ)−シクロペント−２−エニル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(６.６ｇ、１０.８２mmol)、メタンスルホンアミド(１.０３ｇ、１０.８２mmol)およびＡＤ−ｍｉｘ−α(１６.２３ｇ)から成るｔ−ブタノール(４０ml)および水(４０ml)の懸濁液に、四酸化オスミウム(３mlの４％水溶液)を添加する。反応混合物を激しく３６時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機部分を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮する。表題生成物をメタノールから沈殿させる。さらなる生成物が母液から、ＤＣＭ：メタノール(２５：１)で溶出するシリカのクロマトグラフィーにより得られる。

{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(２−アミノ−エチルカルバモイル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物を、９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノ−エチル)−アミドに準じて、９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステルを９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−プロピオニル−アミノ)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステルに変えて、製造する。

(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−{２−[３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレイド]−エチルカルバモイル}−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物を、９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{２−[３−(３,４,５,６−テトラ−ヒドロ−２Ｈ−[１,２]ビピリジニル−４−イル)ウレイド]−エチル}−アミドに準じて、９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノ−エチル)−アミドを{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(２−アミノ−エチルカルバモイル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに変えて、製造する。

９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{２−[３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレイド]−エチル}−アミド二塩酸塩
この化合物を、９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステルに準じて、９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステルを、(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−{２−[３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレイド]−エチルカルバモイル}−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに変えて、製造する。

９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{２−[３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２]ビピリジニル−４−イル)ウレイド]−エチル}−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を、９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステルに準じて、９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−,４−アミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{２−[３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレイド]−エチル}−アミド二塩酸塩に変えて、製造する。

実施例３９
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を、実施例２２に準じて、シクロプロパンカルボン酸{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミドをＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミドに変えて、そして２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミンを１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアに変えて、製造する。

実施例４０
シクロブタンカルボン酸[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−{(Ｒ)−３−[３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレイド]−ピロリジン−１−イル}−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
シクロブタンカルボン酸{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド二塩酸塩(０.０２ｇ、０.０３mmol)、ＴＥＡ(０.０９ml、０.０６mmol)を含むイソプロパノール(０.５ml)中の混合物を、イミダゾール−１−カルボン酸(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミド(ＤＣＭ中１０mg／ml溶液０.０４ml、０.０３mmol)で処理する。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空で除去し、粗物質を逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute^TM C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液 − ０.１％ＴＦＡ)で精製して、表題生成物を得る。

実施例４１
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(シクロブタンカルボニル−アミノ)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{２−[３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレイド]−エチル}−アミド
この化合物を、９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニル−アミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{２−[３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２]ビピリジニル−４−イル)ウレイド]−エチル}−アミドに準じて、(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール塩酸塩を９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{２−[３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレイド]−エチル}−アミド二塩酸塩に変えて、製造する。

実施例４２
９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−アセチルアミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{２−[３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレイド]−エチル}−アミドトリフルオロ酢酸塩
９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{２−[３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレイド]−エチル}−アミド二塩酸塩(０.０２ｇ、２５μMol)、ＴＥＡ(０.０１３ｇ、１２５μMol)を含むＴＨＦ(２ml)中の混合物をアセチルクロライド(０.００３ｇ、４０μMol)で処理する。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空で除去し、粗物質を逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute^TM C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液 − ０.１％ＴＦＡ)で精製し、表題生成物。

実施例４３
９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{２−[３−((Ｒ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル)−ウレイド]−エチル}−アミドトリフルオロ酢酸塩
９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(０.０１ｇ、０.０１８mmol)および１−(２−アミノ−エチル)−３−((Ｒ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル)−ウレア(イミダゾールとの１：５モル比混合物０.０２２ｇ、０.０４mmol)を含む１,２−ジクロロエタン：イソプロパノール(０.２mlの１：１混合物)溶液を、還流温度で７０時間加熱する。溶媒を真空で除去し、粗物質を逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute^TM C18、０−６５％アセトニトリルの水溶液 − ０.１％ＴＦＡ)で精製して、表題生成物を得る。

実施例４４
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(４−アミノ−ピペリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド二塩酸塩
{１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピペリジン−４−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩
この化合物を、シクロプロパンカルボン酸((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩に準じて、シクロプロパン−カルボン酸{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミドをＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミドに変えて、そして２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミンをピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに変えて、製造する。

Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(４−アミノ−ピペリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド二塩酸塩
{１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピペリジン−４−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩(０.０２ｇ、０.０３mmol)をＨＣｌ(メタノール中１.２５Ｍ溶液１ml)に溶解し、室温に一晩放置する。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。

実施例４５および４６
これらの化合物、すなわちＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−ピロリジン−１−イル−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩およびＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−ピペラジン−１−イル−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩を、シクロプロパンカルボン酸((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩に準じて、シクロプロパンカルボン酸{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミドをＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミドに変えて、そして２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミンを適当なアミンに変えて、製造する。

実施例４７
９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{２−[３−((Ｓ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル)−ウレイド]−エチル}−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を、９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{２−[３−((Ｒ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル)−ウレイド]−エチル}−アミドトリフルオロ酢酸塩に準じて、１−(２−アミノ−エチル)−３−((Ｒ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル)−ウレアを１−(２−アミノ−エチル)−３−((Ｓ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル)−ウレアに変えて、製造する。

実施例４８
９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸[２−(３−ピペリジン−４−イル−ウレイド)−エチル]−アミド
４−[３−(２−{[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボニル]−アミノ}−エチル)−ウレイド]−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノ−エチル)−アミド(０.１ｇ、１７４mmol)のクロロホルム(５ml)溶液に、４−イソシアナト−Ｚ−ピペリジン(０.０４５ｇ、０.１７４mmol)のクロロホルム(５ml)溶液を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでメタノールを添加して、全ての残存イソシアネートをクエンチする。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用する。

９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸[２−(３−ピペリジン−４−イル−ウレイド)−エチル]−アミド
４−[３−(２−{[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボニル]−アミノ}−エチル)−ウレイド]−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(０.１４５ｇ、０.１７４mmol)のメタノール(１ml)溶液を、アルゴン雰囲気下水酸化パラジウム／炭素(０.０５４ｇ、２０％ｗ／ｗ炭素)で処理する。反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で７２時間撹拌し、次いで濾過する。濾液を真空濃縮して、表題化合物を、緑色油状物として得る。

実施例４９
９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{２−[３−(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−ウレイド]−エチル}−アミドトリフルオロ酢酸塩
９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸[２−(３−ピペリジン−４−イル−ウレイド)−エチル]−アミド(０.０１ｇ、０.０１４３mmol)のＤＭＦ(１ml)溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、トリエチルアミン(ＴＥＡ)(０.００３ｇ、０.０２８６mmol)、続いてメシルクロライド(０.００１６ｇ、０.０１４３mmol)を添加する。室温で一晩静置後、溶媒を真空で除去し、粗物質を逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute^TM C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液 − ０.１％ＴＦＡ)で精製して、表題生成物を得る。

実施例５０
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{２−クロロ−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５ｇ、１.１mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.２２７ml、１.３mmol)、１−ナフタレンメチルアミン(０.１７５ml、１.２mmol)を含む１,２−ジクロロ−エタン(３ml)溶液を、５０℃で一晩加熱する。塩酸(１０mlの０.１Ｍ溶液)を反応混合物に添加し、撹拌後、有機部分を分離し、ＴＦＡ(１ml)で処理する。室温で２時間静置後、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。

実施例５１−５３
これらの化合物すなわち、
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(３,３−ジメチル−ブチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例５１)、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例５２)、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(３,３−ジフェニル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例５３)を、Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{２−クロロ−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩に準じて、１−ナフタレンメチルアミンを適当なアミンに変えて製造する。実施例５３および５４はまた炭酸カリウム／メタノールで処理して、遊離形の生成物を得る。

実施例５４
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(１−エチル−プロピルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(０.０２ｇ、０.０３mmol)および１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア(０.０３ｇ、０.１５mmol)を含むＤＭＳＯ(０.２ml)溶液を、１００℃で２４時間加熱する。精製を、質量指定分取ＬＣ−ＭＳを使用して行い、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出して、表題化合物を得る。

実施例５５
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−{６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−２−[(Ｒ)−３−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を、Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(１−エチル−プロピルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩に準じて、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミドをＮ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{２−クロロ−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩に変えて製造する。

実施例５６
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(０.０２ｇ、０.０３mmol)、(３Ｒ)−３−(ＢＯＣ−アミノ)ピロリジン(０.０２８ｇ、０.１５mmol)およびヨウ化ナトリウム(０.００４ｇ、０.０３mmol)を０.５−２.５mlマイクロ波バイアルに入れる。アセトニトリル(０.２５ml)およびＮＭＰ(０.２５ml)を添加し、反応混合物をPersonal Chemistry Emrys^TM Optimizerマイクロ波反応器のマイクロ波放射を使用して、１６０℃で３０分加熱する。ＤＣＭ(３ml)および水(３ml)を反応混合物に添加し、撹拌後、有機部分を分離し、ＴＦＡ(０.５ml)で処理する。室温で一晩静置後、精製を質量指定分取ＬＣ−ＭＳを使用して行い、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出して、表題化合物を得る。

実施例５７
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物をＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩に準じて、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミドをＮ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{２−クロロ−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩に変えて、製造する。

実施例５８および５９
これらの化合物、すなわちＮ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−プロピルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例５８)およびＮ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(３,３−ジフェニル−プロピルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例５９)を、Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(１−エチル−プロピルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩に準じて、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミドを、その製造法がここに記載の適当な出発物質に変えて、製造する。

実施例６０および６１
これらの化合物、すなわちＮ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−プロピルアミノ)−２−[２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例６０)およびＮ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(３,３−ジフェニル−プロピル−アミノ)−２−[２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例６１)を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩に準じて、(３Ｒ)−３−(ＢＯＣ−アミノ)ピロリジンを２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミンに変えて、そしてＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミドを、その製造法がここに記載の適当な出発物質に変えて、製造する。

実施例６２
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(３,３−ジメチル−ブチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を、Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(１−エチル−プロピルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩に準じて、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミドをＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(３,３−ジメチル−ブチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩に変えて、製造する。

実施例６３
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(１−エチル−プロピルアミノ)−２−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例１６)に準じて、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例４)をＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例１４)に変えて、製造する。

実施例６４
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(１−エチル−プロピルアミノ)−２−[((Ｒ)−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例１６)に準じて、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例４)をＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例１４)に変えて、そして(Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オールをＣ−((Ｒ)−１−エチル−ピロリジン−２−イル)−メチルアミンに変えて、製造する。

実施例６５
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−アミノ−２−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{２−クロロ−６−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミド
この化合物を、Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{２−クロロ−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例５０)に準じて、１−ナフタレンメチルアミンをＣ−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−メチルアミンに変えて、製造する。

Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−アミノ−２−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例１６)に準じて、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例４)をＮ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{２−クロロ−６−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドに変えて、製造する。

実施例６６
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例１６)に準じて、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例４)をＮ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{２−クロロ−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例５０)に変えて、そして(Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オールを２−ピペリジン−１−イル−エチルアミンに変えて、製造する。

実施例６７−６９
これらの化合物すなわち、Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例６７)、Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−{２−[２−(１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例６８)およびＮ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{２−[((Ｒ)−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル)−アミノ]−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例６９)を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例６６)に準じて、２−ピペリジン−１−イル−エチルアミンを適当なアミンに変えて、製造する。

実施例７０
これらの化合物すなわち、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−(３,３−ジメチル−ブチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例７０)、Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(３,３−ジメチル−ブチルアミノ)−２−[２−(１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例７１)およびＮ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(３,３−ジメチル−ブチルアミノ)−２−[((Ｒ)−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例７２)を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｓ)−１−ヒドロキシ−メチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例１６)に準じて、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例４)をＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(３,３−ジメチル−ブチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例５１)に変えて、そしてＬ−フェニルアラニノールを適当なアミンに変えて、製造する。

実施例７３
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−{(Ｒ)−３−[３−(２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−ウレイド]−ピロリジン−１−イル}−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例３６)(２３mg、４０μMol)のＴＨＦ(１ml)溶液をＴＥＡ(７.３mg、７２μMol)で処理し、次いで２,６−ジクロロ−４−イソシアナト−ピリジン(６.８mg、３６μMol)に添加する。反応混合物を室温で振盪し、次いで一晩静置する。溶媒を真空で除去し、質量指定分取ＬＣ−ＭＳで精製し、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出して、表題化合物を得る。

実施例７４
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−チオフェン−２−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−{(Ｒ)−３−[３−(２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−ウレイド]−ピロリジン−１−イル}−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例７３)に準じて、２,６−ジクロロ−４−イソシアナト−ピリジンを２−チエニルイソシアネートに変えて、製造する。

実施例７５
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を、９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−アセチルアミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{２−[３−(３,４,５,６−テトラ−ヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレイド]−エチル}−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例４２)に準じて、９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{２−[３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレイド]−エチル}−アミド二塩酸塩(実施例３８の製造のための中間体)をＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例３６)に変えて、そしてアセチルクロライドを３−イソシアナト−ピリジンに変えて、製造する。

実施例７６
シクロブタンカルボン酸((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−アミド
この化合物を、Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(１−エチル−プロピルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例５４)に、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例１４)をシクロブタンカルボン酸{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アミド(実施例２３の製造に使用する中間体)に変えて、製造する。

実施例７７
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸{(Ｒ)−１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−アミドトリフルオロ酢酸塩
イミダゾール−１−カルボン酸{(Ｒ)−１−[９−((３ａＳ,４Ｒ,６Ｓ,６ａＲ)−２,２−ジメチル−６−プロピオニルアミノ−テトラヒドロ−シクロペンタ[１,３]ジオキソル−４−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−アミド
Ｎ−{(３ａＲ,４Ｓ,６Ｒ,６ａＳ)−６−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ[１,３]ジオキソル−４−イル}−プロピオンアミド(中間体の製造参照)(０.２４ｇ、０.３９mmol)およびＣＤＩ(０.２７５ｇ、１.７mmol)を含むＤＣＭ中の混合物を室温で３時間撹拌する。得られた混合物を、シリカのクロマトグラフィーで精製し、０−５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出して、表題化合物を黄色油状物として得る。化合物は、イミダゾール−ウレア中間体と種々の量の対応するイソシアネートおよびイミダゾールの混合物として存在し、これらはウレアの前駆体として等しく適している。

４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸{(Ｒ)−１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−アミドトリフルオロ酢酸塩
イミダゾール−１−カルボン酸{(Ｒ)−１−[９−((３ａＳ,４Ｒ,６Ｓ,６ａＲ)−２,２−ジメチル−６−プロピオニルアミノ−テトラヒドロ−シクロペンタ[１,３]ジオキソル−４−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−アミド(２５mg、４０μMol)のＤＣＭ(１ml)溶液を、１−メチルピペラジン(４mg、４０μMol)に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗生成物を１：１ＴＦＡ／水(１ml)で処理し、室温で３時間撹拌する。得られた混合物を真空で濃縮して、質量指定分取ＬＣ−ＭＳで精製し、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出して、表題化合物を得る。

実施例７８
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−２−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を、４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸{(Ｒ)−１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例７７)に準じて、１−メチルピペラジンを２−アミノピリジンに変えて、製造する。

実施例７９
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−４−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミド塩酸塩
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(実施例３６)(１６.６mg、２９μMol)およびピリジン−４−イル−カルバミン酸フェニルエステル[Journal of Medicinal Chemistry(2005), 48(6), 1857-1872に報告の方法に従い製造](６.９mg、３２μMol)のＮＭＰ(０.５ml)中の混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌する。生成物の逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute^ＴＭ C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液 − ０.１％ＨＣｌ)による精製により、表題化合物を得る。[MH+ 691]。

実施例８０
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−アミノ−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミド
下記化合物を、Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(１−エチル−プロピルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例５４)に準じて製造する。

Claims

遊離または塩形態の、式Ｉ

〔式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキルカルボニルまたは所望によりＲ^４で置換されている−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^２は水素または所望によりＣ_６−Ｃ_１０−アリールで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^３は、ハロまたはＣ_２−Ｃ_８−アルキニルであるか、
またはＲ^３は所望によりアミノで置換されているＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルで所望により置換されているアミノであるか、
またはＲ^３は所望によりヒドロキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールまたはＲ^５で置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルアミノであるか、
またはＲ^３は所望によりアミノまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^７で置換されているＲ^６であるか、
またはＲ^３は所望により−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^７で置換されている−ＮＨ−Ｒ^６であるか、
またはＲ^３は所望により−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^８で置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は独立して窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環であり、該５もしくは６員ヘテロ環式環は所望によりＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されており；そして
Ｒ^７およびＲ^８は独立して窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環であり、該５もしくは６員ヘテロ環式環は所望によりハロ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルスルホニル、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環で置換されている。〕
の化合物。
Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_５−シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_７−Ｃ_１０−アラルキルカルボニルまたは所望により１箇所をＲ^４で置換されている−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであり；
Ｒ^２が水素、非置換Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたは１箇所をＣ_６−Ｃ_１０−アリールで置換されているＣ_１−Ｃ_５−アルキルであり；
Ｒ^３がハロまたはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルであるか、
またはＲ^３が所望により１箇所をアミノで置換されているＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキルで所望により１箇所を置換されているアミノであるか、
またはＲ^３がヒドロキシ、フェニルまたはＲ^５で１箇所または２箇所を置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルアミノであるか、
またはＲ^３が所望により１箇所をアミノまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^７で置換されているＲ^６であるか、
またはＲ^３が所望により１箇所を−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^７で置換されている−ＮＨ−Ｒ^６であるか、
またはＲ^３が１箇所を−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^８で置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が独立して窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環であり、該５もしくは６員ヘテロ環式環は所望により１箇所をＣ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されており；そして
Ｒ^７およびＲ^８が独立して窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環であり、該５もしくは６員ヘテロ環式環は所望により１箇所または２箇所をハロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニル、または５もしくは６員Ｎ−ヘテロ環式環で置換されている、
請求項１記載の化合物。
Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキルカルボニルまたは所望によりＲ^４で置換されている−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^２が水素または所望によりＣ_６−Ｃ_１０−アリールで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^３がハロまたはＣ_２−Ｃ_８−アルキニルであるか、
またはＲ^３が所望によりアミノで置換されているＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルで所望により置換されているアミノであるか、
またはＲ^３が所望によりヒドロキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールまたはＲ^５で置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルアミノであるか、
またはＲ^３が所望によりアミノまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^７で置換されているＲ^６であるか、
またはＲ^３が所望により−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^８で置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６が独立して窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環であり；そして
Ｒ^７およびＲ^８が独立して窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環であり、該５もしくは６員ヘテロ環式環は所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環で置換されている、
請求項１記載の化合物。
Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_７−Ｃ_１０−アラルキルカルボニルまたは所望によりＲ^４で置換されている−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであり；
Ｒ^２が水素または所望によりＣ_６−Ｃ_１０−アリールで置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり；
Ｒ^３がハロまたはＣ_２−Ｃ_５−アルキニルであるか、
またはＲ^３が所望によりアミノで置換されているＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルで所望により置換されているアミノであるか、
またはＲ^３が所望によりヒドロキシ、Ｃ_６−Ｃ_８−アリールまたはＲ^５で置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルアミノであるか、
またはＲ^３が所望によりアミノまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^７で置換されているＲ^６であるか、
またはＲ^３が所望により−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ^８で置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６が独立して窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環であり；そして
Ｒ^７およびＲ^８が独立して窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環であり、該５もしくは６員ヘテロ環式環は所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式環で置換されている、
請求項３記載の化合物。
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が下記表に示す通りである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
医薬として使用するための、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性医薬物質と、同一または異なる医薬組成物中に含ませて組み合わせて用いるための、請求項６記載の化合物。
活性成分として、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性医薬物質をさらに含む、請求項８記載の医薬組成物。
アデノシンＡ_２Ａ受容体の活性化が介在する状態の処置用医薬の製造のための、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物の使用。