JP2002518513A - ２−（プリン−９−イル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は明細書の定義の通り）、それらの製造方法、それらを含有する製剤および炎症性疾患の治療のための療法におけるそれらの使用が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、化学化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬製剤および
治療におけるそれらの使用に関する。

【０００２】 炎症は組織の傷害または微生物の侵入に対する最初の応答であり、内皮への白
血球の接着、血管外遊出、および組織内での活性化により特徴づけられる。白血
球の活性化の結果、有毒な酸素種（超過酸化物陰イオンなど）が発生し、顆粒生
成物（ペルオキシダーゼ類およびプロテアーゼ類など）が放出される。循環中の
白血球には、好中球、好酸球、好塩基球、単球およびリンパ球が含まれる。異な
る形態の炎症は、異なる種の浸潤白血球に関与し、その特定のプロフィールは組
織内の接着分子サイトカインや走化性因子の発現プロフィールにより調節される
。

【０００３】 白血球の主要な機能は細菌や寄生体などの生物の侵入から宿主を防御すること
である。一度、組織が傷害または感染を受けると、白血球の循環から傷害組織へ
の局部補充を引き起こす一連の事象が起こる。白血球の補充は外来細胞または死
細胞の規則的な破壊および食作用、その後の組織修復および炎症性浸潤物の分解
を見越して制御される。しかしながら慢性的な炎症状態では、補充はしばしば不
適切であり、分解は十分制御されず、さらには炎症反応が組織の破壊を引き起こ
す。

【０００４】 in vitroおよびin vivoにおける研究から得られた結果は、アデノシンＡ２ａ
受容体で活性な化合物が抗炎症作用を有することを示唆するものである。この領
域はCronstein (1994)により概説されている。単離好中球に関する研究では、Ａ
２受容体により媒介される過酸化物の生成、脱顆粒、凝集および接着の阻害を示
している(Cronstein et al, 1983および1985; Burkey and Webster, 1993; Rich
ter, 1992; Skubitz et al, 1988)。Ａ２ｂ受容体よりもＡ２ａ受容体に選択性
がある薬剤（例えば、ＣＧＳ２１６８０）を用いた場合、阻害のプロフィールは
Ａ２ａ受容体サブタイプに対する作用と一致するものと考えられる(Diazani et
al, 1994)。また、アデノシンアゴニストも、他のクラスの白血球をダウンレギ
ュレーションし得る(Elliot and Leonard, 1989; Peachell et al, 1989)。動物
全体に対する研究では、メトトレキセートの抗炎症作用がアデノシンおよびＡ２
受容体の活性化により媒介されていることが示された(Asako et al, 1993; Cron
stein et al, 1993 and 1994)。アデノシン自体およびアデノシンの循環レベル
を上昇させる化合物もまた、in vivoで抗炎症作用を示す(Green et al, 1991; R
osengren et al, 1995)。さらに、ヒトにおける循環アデノシンのレベルの上昇
（アデノシンデアミナーゼ欠損の結果としての）は、免疫抑制をもたらす(Hirsc
horn, 1993)。

【０００５】 国際特許出願第ＷＯ９４／１７０９０号、同第ＷＯ９６／０２５５３号、同第
ＷＯ９６／０２５４３号(Glaxo Group)には、炎症性疾患の治療に有用なある種
の置換４’−カルボキシアミドおよび４’−チオアミドアデノシン誘導体が記載
されている。ＡＵ８７７１９４６(Hoechst Japan)には、痴呆の治療に有用な置
換４’−カルボキシアミドアデノシン誘導体が記載されている。欧州特許公開第
４２３７７６号および同第４２３７７７号(Searle)には、胃腸管運動障害の治療
に有用な置換４’−ヒドロキシメチルアデノシン誘導体が記載されている。ＢＥ
−７６８９２５(Takeda)には、血小板凝集阻害剤として有用な置換４’−ヒドロ
キシメチルアデノシン誘導体が記載されている。米国特許第４６６３３１３号、
欧州特許第１３９３５８号および米国特許第４７６７７４７号(Warner Lambert)
、米国特許第４９８５４０９号(Nippon Zoki)および米国特許第５０４３３２５
号(Whitby Research)には、抗高血圧剤として有用な、またはその他の心血管活
性を有する４’−ヒドロキシメチルアデノシン誘導体およびその４’−エステル
類が記載されている。米国特許第５１０６８３７号(Scripps Research Institut
e)には、自己免疫疾患の治療に有用な４−ヒドロキシメチルアデノシン誘導体が
記載されている。米国特許第４７０４３８１号(Boehringer Mannheim)には、抗
アレルギー薬として有用な４’−ヒドロキシメチルアデノシン誘導体が記載され
ている。ＤＴ−Ａ−２６２１４７０(Pharma-Waldhof)には、心臓および循環器系
疾患の治療に有用なある種の４’−テトラゾリルアルキルアデノシン誘導体が包
括的に記載されている。米国特許第５２１９８４０号、英国特許第２２０３１４
９号および同第２１９９０３６(Sandoz)号、国際特許出願第ＷＯ９４／０２４９
７（US Dept. Health）、米国特許第４９６８６９７号および欧州特許第２７７
９１７号（Ciba Geigy）、米国特許第５４２４２９７号(Univ. Virginia)および
欧州特許第２３２８１３号(Waener Lambert)には、心血管病状の治療に有用なそ
の他の４’−カルボキシアミドアデノシン誘導体が記載されている。ＤＴ２３１
７７７０、ＤＴ２２１３１８０、米国特許第４１６７５６５号、３８６４４８３
号および米国特許第３９６６９１７号(Abbott Labs)、ＤＴ２０３４７８５(Boeh
ringer Mannheim)、特開昭５８−１７４３２２号および特開昭５８−１６７５９
９号(Tanabe Seiyaku)、国際特許出願第ＷＯ９２／０５１７７号および米国特許
第５３６４８６２(Rhone Poulenc Rorer)、欧州特許第６６９１８号(Procter an
d Gamble)、国際特許出願第ＷＯ８６／００３１０号(Nelson)、欧州特許第２２
２３３０号、米国特許第４９６２１９４号、国際特許出願第ＷＯ８８／０３１４
７および同第ＷＯ８８／０３１４８号(Warner Lambert)および米国特許第５２１
９８３９号、国際特許出願第ＷＯ９５／１８８１７および同第ＷＯ９３／１４１
０２号(Lab UPSA)には、２位にあるプリン環に置換を持たないその他の４’−カ
ルボキシアミドアデノシン誘導体が記載されている。国際特許出願第ＷＯ９５／
１１９０４号(Univ Florida)には、２位にあるプリン環に置換を持たない４’−
ヒドロキシメチルアデノシン誘導体が記載されている。国際特許出願第ＷＯ９４
／１８２１５号(Gensia)には、アデノシンキナーゼ阻害剤として有用な４’−置
換アデノシン誘導体が記載されている。欧州特許第１６１１２８号および同第１
８１１２９号(Warner Lambert)および米国特許第３９８９３１０４号(Schering)
には、その他の４’−ハロメチル、メチル、チオアルキルメチルまたはアルコキ
シメチルアデノシン誘導体が記載されている。米国特許第７５７７５２８号(NIH
)、国際特許出願第ＷＯ９１／１３０８２号(Whitby Research)および同第ＷＯ９
５／０２６０４号(US Dept Health)には、その他の４’−カルボキシアミドアデ
ノシン誘導体が記載されている。

【０００６】 Baker et al (1974) Tetrahedron 30, 2939-2942には、抗感染活性を欠くこと
が分かったある種のテトラゾール含有デオキシヌクレオチドが記載されている。
Mester and Mester (1972) Pathologie-Biologie, 20 (Suppl) 11-14には、血小
板凝集阻害剤としての活性を示すその他のテトラゾール含有アデノシン誘導体が
記載されている。Schmidt et al (1974) Liebigs. Ann. Chem. 1856-1863には、
ある種のニトリル含有リボース誘導体が記載されている。

【０００７】 その他の刊行物としては、心虚血および脳虚血ならびに癲癇の治療のためのア
デノシン誘導体について記載したＷＯ９８／１６５３９(Novo Nordisk A/S)；抗
高血圧性、心保護性、抗虚血性、および抗脂肪分解性を有するアデノシン誘導体
に関するＷＯ９８／０１４２６(Rhone-Poulence Rorer Pharmaceuticals Inc.)
；ならびに４位において非置換オキサゾリルまたはイソキサゾリルで置換された
Ｎ，９−二置換アデノシン誘導体、およびヒトにおけるサイトカイン類に関わる
疾患の治療のためのかかる化合物の使用について記載したＷＯ９８／０１４５９
(Novo Nordisk A/S)が挙げられる。ＷＯ９８／２８３１９(Glaxo Group Limited
)は最も優先日の早い本願に次いで公開されたものであり、４’置換テトラゾー
ル２−（プリン−９−イル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール誘導体に
ついて記載している。

【０００８】 発明者らは今般、白血球の補充および活性化を阻害し、かつ、アデノシン２ａ
受容体のアゴニストである広い抗炎症性を有する新規な化合物群を見出した。従
ってこれらの化合物は、白血球が炎症部位に関与する疾病において白血球誘発性
の組織傷害からの保護を提供する際に、有効な治療上の利点を有するものである
。本発明の化合物はまた、副作用プロフィールによりその使用が著しく制限され
る、炎症性疾患の治療におけるコルチコステロイド類に代わってより高い安全性
を示し得る。

【０００９】 さらに詳しくは、本発明の化合物は、ヒトＡ３受容体において一般にアゴニス
ト活性を欠く、公知のＡ２ａ選択性アゴニストに優る改良されたプロフィールを
示す。Ａ３受容体もまた白血球（例えば、好酸球）および他の炎症細胞（例えば
、マスト細胞）で見られ、これらの受容体の活性化は前炎症作用を有し得るので
、このプロフィールは有利であると考えられる(Kohno et al, 1996; Van Schaic
k et al, 1996)。喘息患者におけるアデノシンの気管支収縮作用はアデノシンＡ
３受容体によって媒介され得るとさえ考えられる(Kohno et al, 1996)。

【００１０】 従って本発明により、発明者らは、式（Ｉ）

【化１】 ｛式中、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、 （ｉ）Ｃ_３−８シクロアルキル−； （ii）水素； （iii）アリ−ル_２ＣＨＣＨ_２−； （iv）Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル−； （ｖ）Ｃ_１−８アルキル−； （vi）アリ−ルＣ_１−６アルキル−； （vii）Ｒ^４Ｒ^５Ｎ−Ｃ_１−６アルキル−； （viii）Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−； （ix）アリ−ルＣ_１−５アルキル−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−； （ｘ）アリ−ルＣ_１−５アルキル−Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_２−； （xi）１以上（例えば１、２または３個）の−（ＣＨ_２）_ｐＲ^６基で独立に置換
されたＣ_３−８シクロアルキル； （xii）Ｈ_２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ_１−６アルキル−； （xiii）下式の基、またはＸに隣接した一つのメチレン炭素原子が、または存在
すればその双方がメチルで置換されたかかる基；

【化２】 （xiv）−Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ； （xv）−Ｃ_１−８ハロアルキル； （xvi）下式の基；

【化３】 （xvii）アリール；および （xviii）−（ＣＨ_２）_ｆＳＯ_２ＮＨ_ｇ（Ｃ_１−４アルキル−）_２−ｇ または
−（ＣＨ_２）_ｆＳＯ_２ＮＨ_ｇ（アリールＣ_１−４アルキル−）_２−ｇ（ここで、
ｆは２または３であり、ｇは０〜２の整数である） から選択される基を表し； Ｚ^５はＮを表し； Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＺ^４はＺ^５とともに５員の複素環式芳香環を形成し； Ｒ^４およびＲ^５は独立に水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_{１− ６} アルキル−を表すか、またはＮＲ^４Ｒ^５はともにピリジル、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、アゼピニル、ピペラジニルもしくは
Ｎ−Ｃ_１−６アルキルピペラジニルを表し； Ｒ^６はＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３またはハロゲンを表し； Ｒ^７は水素、Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキルアリールまたは−ＣＯＣ _１−６ アルキルを表し； ＸはＮＲ^７、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２を表し； ｐは０または１を表し； ａおよびｂは独立に０〜４の整数を表し（ただし、ａ＋ｂは３〜５の範囲）； ｃ、ｄおよびｅは独立に０〜３の整数を表す（ただし、ｃ＋ｄ＋ｅは２〜３の
範囲）｝ で示される化合物、ならびにその塩および溶媒和物を提供する。

【００１１】 Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＺ^４は独立にＣ、Ｎ、ＯまたはＳを表し、ＣおよびＮ
の場合は十分な数の水素原子を伴って芳香族の特徴を有する環となる。Ｚ^１、Ｚ ^２ 、Ｚ^３およびＺ^４のうち少なくとも１つは炭素を表す。Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およ
びＺ^４のうち１または２つがＮを表し、残りのものがＣを表すのが好ましい。環
における炭素原子は水酸基で置換されていてもよい。

【００１２】 Ｃ_ｘ−ｙアルキルとしては、直鎖であっても分枝していてもよく、飽和であっ
ても不飽和であってもよい、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素群が挙
げられる。アルコキシも、同様に解釈される。 アリールとしては、例えば、一および二環式カルボン酸芳香環（例えば、フェ
ニル、ナフチル）およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子複
素環式芳香環（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、イミダゾリ
ル、キノリニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル）（なお、これらは総て所
望により、例えば、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_{１− ６} アルコキシ、シアノ、アミノ、ＳＯ_２ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＯＨで置換されて
いてもよい）が挙げられる。

【００１３】 Ｒ^１およびＲ^２についてのＣ_３−８シクロアルキルの例としては、単環式アル
キル基（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）および二環式アルキル基（
例えば、エキソノルボルン−２−イルなどのノルボルニル）が挙げられる。

【００１４】 Ｒ^１およびＲ^２についての（アリール）_２ＣＨＣＨ_２−の例としては、Ｐｈ_２ ＣＨＣＨ_２−またはかかる基の一方または双方のフェニル部分が、例えばハロゲ
ンまたはＣ_１−４アルキルで置換されているものが挙げられる。

【００１５】 Ｒ^１およびＲ^２についてのＣ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル−の例と
しては、エチルシクロヘキシルが挙げられる。

【００１６】 Ｒ^１およびＲ^２についてのＣ_１−８アルキル例としては、−（ＣＨ_２）_２Ｃ（
Ｍｅ）_３、−ＣＨ（Ｅｔ）_２およびＣＨ_２＝Ｃ（Ｍｅ）ＣＨ_２ＣＨ_２−が挙げら
れる。 Ｒ^１およびＲ^２についてのアリールＣ_１−６アルキル−の例としては、−（Ｃ
Ｈ_２）_２Ｐｈ、ＣＨ_２ＰｈまたはそのいずれかのＰｈが、ハロゲン（例えば、ヨ
ウ素）、アミノ、メトキシ、ヒドロキシ、−ＣＨ_２ＯＨまたはＳＯ_２ＮＨ_２；所
望によりアミノで置換されていてもよい−（ＣＨ_２）_２ピリジニル（例えば、−
（ＣＨ_２）_２ピリジン−２−イル）；（ＣＨ_２）_２イミダゾリル（例えば、１Ｈ
−イミダゾール−４−イル）またはイミダゾリルがＣ_１−６アルキル（特にメチ
ル）でＮ置換されたもので（一または二）置換されたものが挙げられる。

【００１７】 Ｒ^１およびＲ^２についてのＲ^４Ｒ^５Ｎ−Ｃ_１−６アルキル−の例としては、エ
チル−ピペリジン−１−イル、エチル−ピロリジン−１−イル、エチル−モルホ
リン−１−イル、−（ＣＨ_２）_２ＮＨ（ピリジン−２−イル）および−（ＣＨ_２ ）_２ＮＨ_２が挙げられる。

【００１８】 Ｒ^１およびＲ^２についてのＣ_１−６アルキル−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−の例とし
ては、Ｍｅ_２ＣＨＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−が挙げられる。

【００１９】 Ｒ^１およびＲ^２についてのアリールＣ_１−５アルキル−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−
の例としては、ＰｈＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、特に下式のものが挙げられる
。

【化８】

【００２０】 Ｒ^１およびＲ^２についてのアリールＣ_１−５アルキル−Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_２−
の例としては、ＰｈＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_２−が挙げられる。

【００２１】 Ｒ^１およびＲ^２についての、１以上の−（ＣＨ_２）_ｐＲ^６基（例えば、１、２
または３個のかかる基）で独立に置換されたＣ_３−８シクロアルキルの例として
は、２−ヒドロキシ−シクロペンチルおよび４−アミノシクロヘキシル（特にト
ランス−４−アミノ−シクロヘキシル）が挙げられる。

【００２２】 Ｒ^１およびＲ^２についてのＨ_２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ_１−６アルキルの例とし
ては、Ｈ_２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２−が挙げられる。

【００２３】 Ｒ^１およびＲ^２についての式

【化２】 の基の例としては、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン
−４−イル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシドチオフェン−３−イル、テトラ
ヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、および１，１−
ジオキソ−ヘキサヒドロ−１．λ．６−チオピラン−４−イル、または環の窒素
がＣ_１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ_１−６アルキルアシル（例えば、ア
セチル）、アリールＣ_１−６アルキル−（例えば、ベンジル）で置換された誘導
体が挙げられる。

【００２４】 Ｒ^１およびＲ^２についての−Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ基の例としては、−ＣＨ _２ ＣＨ_２ＯＨが挙げられる。

【００２５】 Ｒ^１およびＲ^２についてのＣ_１−８ハロアルキルの例としては、−ＣＨ_２ＣＨ _２ Ｃｌおよび（ＣＨ_３）_２ＣｌＣ（ＣＨ_２）_３−が挙げられる。

【００２６】 Ｒ^１およびＲ^２についての式

【化３】 の基の例としては、２−オキソピロリジン−４−イル、２−オキソピロリジン−
３−イルまたは環の窒素がＣ_１−６アルキル（例えば、メチル）またはベンジル
で置換された誘導体が挙げられる。

【００２７】 Ｒ^１およびＲ^２についてのアリールの例としては、所望によりハロゲン（例え
ば、フッ素、特に４−フッ素）で置換されていてもよいフェニルが挙げられる。

【００２８】 Ｒ^１およびＲ^２についての−（ＣＨ_２）_ｆＳＯ_２ＮＨ_ｇ（Ｃ_１−４アルキル） _２−ｇ 基の例としては、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨＭｅが挙げられ、Ｒ^１および
Ｒ^２に対する−（ＣＨ_２）_ｆＳＯ_２ＮＨ_ｇ（アリールＣ_１−４アルキル）_２−ｇ 基の例としては、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨＣＨ_２Ｐｈが挙げられる。

【００２９】 Ｒ^７についてのＣ_１−６アルキルの例としてはメチル、Ｒ^７に対するＣ_１−６ アルキルアリールの例としてはベンジル、Ｒ^７に対する−ＣＯＣ_１−６アルキル
の例としてはアセチルが挙げられる。

【００３０】 Ｒ^１およびＲ^２は双方ともには水素を表さないことが好ましい。

【００３１】 Ｒ^１はアリ−ル_２ＣＨＣＨ_２−、Ｃ_１−６アルキル、水素またはアリールＣ_{１ −６} アルキルを表すことが好ましい。

【００３２】 Ｒ^２はトランス−４−アミノ−シクロヘキシル、２−（１−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾリル−４−イル）ＣＨ_２ＣＨ_２−、エチル−モルホリノ−１−イル、ピロ
リジン−３−イル、または２−ヒドロキシ−シクロペンチルを表すことが好まし
い。

【００３３】 Ｒ^４およびＲ^５は独立に水素またはアリールを表すことが好ましく、あるいは
ＮＲ^４Ｒ^５はともにピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル
、アゼピニル、ピペラジニルまたはＮ−メチルピペラジニルを表すことが好まし
い。

【００３４】 ｐは０を表すことが好ましい。Ｒ^６はＯＨまたはＮＨ_２を表すことが好ましい
。

【００３５】 ａは２を、ｂは１または２を表すことが好ましい。ＸはＮＲ^７（例えば、ＮＨ
）、Ｏ、ＳまたはＳＯ_２、特にＯ、ＳまたはＮＨを表すことが好ましい。

【００３６】 ｃは０を表すことが好ましく、かつ、ｄが１を表してｅが１を表すか、または
ｄが０を表してｅが２を表すことが好ましい。Ｒ^７は水素を表すことが好ましい
。

【００３７】 Ｒ^１はＰｈ_２ＣＨＣＨ_２−、水素、ＰｈＣＨ_２ＣＨ_２−、またはＣＨ（Ｅｔ） _２ 、特にＰｈ_２ＣＨＣＨ_２−を表すことが好ましい。

【００３８】 Ｒ^２は２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾリル−４−イル）ＣＨ_２ＣＨ_２−を
表すことが特に好ましい。

【００３９】 部分

【化４】 は以下の基：

【化５】 のうちの１つを表すことが好ましい。

【００４０】 本明細書において極めて好ましい化合物は、Ｒ^２ａ、Ｒ^１ａおよびＺ^１〜Ｚ^５ を含む環が下記表で定義される式（Ia）

【化９】 を有する。

【００４１】

【表１】

【００４２】 式（Ｉ）の表示は、絶対立体化学を示す。側鎖にキラル中心を包む場合は、本
発明は鏡像異性体混合物（ラセミ混合物を含む）およびジアステレオアイソマー
、ならびに個々の鏡像異性体まで拡張される。一般に、式（Ｉ）の化合物は精製
された単一の鏡像異性体の形態で使用するのが好ましい。

【００４３】 発明者らはまた、式（Ｉ）の第１の製造方法であって、 式（II）

【化６】 ｛式中、Ｌは脱離基、例えばハロゲン、特に塩素を表す｝ の化合物、またはその保護誘導体を、式Ｒ^２ＮＨ_２の化合物またはその保護誘導
体と反応させる工程を含む方法を提供する。この反応は、一般に、ＤＭＳＯなど
の不活性溶媒の存在下で、試薬を５０℃〜１５０℃の温度に加熱することを含む
。式（II）の化合物は、２個の水酸基が、例えばアセトニドまたはアセチル基で
保護された形態で使用すればよい。式Ｒ^２ＮＨ_２の化合物は公知であるか、また
はそれ自体公知の常法のより製造され得る。

【００４４】 式（II）の化合物は式（III）の化合物を反応させることにより製造すればよ
い。

【００４５】 式（II）の化合物またはその保護誘導体は、式（III）

【化７】 ｛式中、Ｌ^２は保護基である｝ の化合物またはその保護誘導体を適当な複素環（Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＺ^４を
含む）を反応させることにより製造され得る。親複素環が酸性である場合、Mits
unobu条件（例えば、１，４ジオキサンなどの不活性溶媒中のＰＰｈ_３／ＤＥＡ
Ｄ）が使用できる。親複素環が酸性でない場合、陰イオン化学（例えば、トリフ
ルオロメチルスルホネートなどの適宜活性化された水酸基を含むＬ^２を伴う、不
活性溶媒中のＮａＨ）を使用できる。式（III）の化合物は公知であるか、また
は例えばＰＣＴ特許出願第ＷＯ９４／１７０９０号の製法３に記載のものと同様
の方法を含む常法により製造してもよい。

【００４６】 本明細書において好ましい反応スキームは以下からなる。

【化１０】

【００４７】 本明細書においてもう１つの好ましい反応スキームは以下からなる。

【化１１】

【００４８】 上記スキームで示されるＲ^１およびＲ^２側鎖は単に例示であり、当業者ならば
このスキームが他のＲ^１、Ｒ^２の化合物の製造にも好適であることが分かるであ
ろう。

【００４９】 保護基の例およびそれらの除去手段はT W Greene "Protective Groups in Org
anic Synthesis" (J Wiley and Sons, 1991)に見出すことができる。好適なヒド
ロキシル保護基としては、加水分解により除去され得るアルキル（例えば、メチ
ル）、アセタール（例えば、アセトニド）およびアシル（例えば、アセチルまた
はベンゾイル）、ならびに触媒水素化により除去され得るアリールアルキル（例
えば、ベンジル）が挙げられる。好適なアミン保護基としては、適当であれば加
水分解または水素化により除去され得るスルホニル（例えば、トシル）、アシル
（例えば、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびア
リールアルキル（例えば、ベンジル）が挙げられる。

【００５０】 式（Ｉ）の化合物の好適な塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩
、フマル酸塩、マレイン酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエート、メタンスル
ホン酸塩などの無機または有機酸から得られる酸付加塩のような生理学上許容さ
れる塩が挙げられ、また必要に応じ、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩など
の無機塩基塩も含まれる。式（Ｉ）の化合物の他の塩としては、生理学上許容さ
れないが、式（Ｉ）の化合物の製造には有用であり得る塩、およびその生理学上
許容される塩が含まれる。かかる塩の例としては、トリフルオロ酢酸塩およびギ
酸塩が挙げられる。

【００５１】 式（Ｉ）の化合物の好適な溶媒和物の例としては、水和物が挙げられる。式（
Ｉ）の化合物の酸付加塩は、式（Ｉ）の遊離塩基を適当な酸で処理することによ
り得てもよい。

【００５２】 式（Ｉ）の化合物が白血球機能を阻害するかどうかは、例えばＮ−ホルミルメ
チオニル−ロイシル−フェニルアラニン（ｆＭＬＰ）などの化学誘引物質で刺激
された好中球からの、超酸化物（Ｏ_２ ⁻）の発生を阻害するそれらの能力により
実証され得る。従って、式（Ｉ）の化合物は、白血球が炎症部位に関与する疾病
において白血球誘発性の組織傷害からの保護を提供する際に、有効な治療上の利
点を有するものである。

【００５３】 本発明の化合物が潜在的に有益な抗炎症作用を有する病状の例としては、成人
性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎（慢性気管支炎を含む）、嚢胞性繊維
症、喘息（アレルゲン誘発性喘息反応を含む）、気腫、鼻炎および敗血症性ショ
ックなどの呼吸気道の疾患が挙げられる。他の関連する病状としては、炎症性腸
疾患（例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎）を含む腸の炎症性疾患、ヘリコ
バクター・ピロリ誘発胃炎、および放射線曝露もしくはアレルゲン曝露後の二次
的な腸の炎症性疾患、ならびに非ステロイド系抗炎症薬誘発性胃疾患などの胃腸
管の疾患が含まれる。さらに、本発明の化合物は、乾癬、アレルギー性皮膚炎、
および過敏感反応などの皮膚病、ならびに炎症性成分を有する中枢神経系の疾患
、例えばアルツハイマー病や多発性硬化症の治療に用いてもよい。本発明の化合
物が潜在的に有益な作用を有する病状のさらなる例としては、末梢血管疾患、虚
血後再灌流傷害、および特発性高好酸球症候群などの心臓疾患が含まれる。

【００５４】 リンパ球機能を阻害する本発明の化合物は免疫抑制剤として有用であり、従っ
て慢性関節リウマチおよび糖尿病などの自己免疫疾患の治療に用いられる。

【００５５】 本発明の化合物はまた、転移の阻害にも有用であり得る。

【００５６】 当業者ならば、本明細書で治療とは、予防法ならびに確立した病状の治療に及
ぶことが分かろう。

【００５７】 前記したように、式（Ｉ）の化合物は、ヒト医薬または獣医薬で、特に抗炎症
薬として有用である。

【００５８】 このように、本発明のさらなる態様として、ヒト医薬または獣医薬に、特には
白血球誘発性組織傷害に感受性であり、炎症症状を有する患者の治療に用いられ
る、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物が提供
される。

【００５９】 本発明のもう１つの態様によれば、白血球誘発性組織傷害に感受性であり、炎
症症状を有する患者の治療用薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその
生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。

【００６０】 さらなる、またはもう１つの態様では、白血球誘発性組織傷害に感受性のある
、炎症症状を有するヒトまたは動物被験体を治療する方法が提供され、その方法
は式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量
をヒトまたは動物被験体に投与することを含んでなる。

【００６１】 本発明の化合物は、いずれの便宜な方法で投与のために処方されてもよく、そ
従って、本発明はまたその範囲内に、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容
される塩もしくは溶媒和物を、所望により１種以上の生理学上許容される担体ま
たは賦形剤とともに含んでなる、抗炎症療法に使用するための医薬組成物も含む
。

【００６２】 成分の混合を含んでなる、かかる医薬製剤の製造方法もまた提供される。

【００６３】 本発明の化合物は、例えば経口、舌下、非経口、局所または直腸投与、好まし
くは非経口または局所（例えば、エアゾル）投与用に処方されてもよい。

【００６４】 経口投与用の錠剤またはカプセル剤は、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼ
ラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン漿剤、セルロースまたはポリビ
ニルピロリドンなどの結合剤；例えば、ラクトース、マイクロクリスタリンセル
ロース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトールなど
の充填剤；例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエ
チレングリコールまたはシリカなどの滑沢剤；例えば、ジャガイモデンプン、ク
ロスカーメロースナトリウムまたはグリコール酸ナトリウムデンプンなどの崩壊
剤；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤といった、通常の賦形剤を含ん
でもよい。錠剤は、当技術分野で十分公知の方法に従って被覆してもよい。経口
液体製剤は、例えば水性または油性の懸濁液、溶液、エマルション、シロップま
たはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の好適なビ
ヒクルで構成する乾燥品として提供してもよい。かかる液体製剤としては、例え
ばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチ
ン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸
アルミニウムゲル、または水素化食用脂などの沈殿防止剤；例えば、レシチン、
モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴムなどの乳化剤；例えば、アーモ
ンド油、分画ココナツ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルア
ルコールなどの非水性ビヒクル（食用油を含む）；あるいは、例えば、メチルも
しくはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸塩もしくはソルビン酸などの保存剤とい
った通常の添加剤を含んでもよい。本製剤はまた、必要に応じてバッファー塩、
香味料、着色剤、および／または甘味料（例えば、マンニトール）を含んでもよ
い。

【００６５】 本組成物は、舌下投与のためには、常法で処方された錠剤またはトローチ剤の
形態をとってもよい。

【００６６】 本化合物はまた、例えばココアバターまたは他のグリセリドなどの通常の坐剤
基剤を含有する坐薬として処方してもよい。

【００６７】 本発明の化合物はまた、ボーラス注射または持続注入による非経口投与のため
に処方してもよいし、あるいは、例えばアンプル、バイアル、少量の注入剤もし
くはプレ充填シリンジなどの単位投与形、または保存剤を添加した複用量容器で
提供してもよい。この組成物は、水性もしくは非水性ビヒクル中の溶液、懸濁液
またはエマルションの形態をとってもよく、抗酸化剤、バッファー、抗菌剤およ
び／または浸透圧調整剤などの配合剤を含んでもよい。あるいは、有効成分は、
使用前に好適なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水で再構成する粉末形
態であってもよい。乾燥固体として提供されるものは、無菌粉末を無菌的に個々
の無菌容器に充填するか、または無菌溶液を無菌的に各容器に充填して凍結乾燥
することにより製造すればよい。

【００６８】 本明細書で用いる局所投与には、通気および吸入による投与を含める。局所投
与のための種々のタイプの製造例には、軟膏、クリーム剤、ローション剤、散剤
、ペッサリー、スプレー剤、エアゾル剤、カプセル剤または、吸入器もしくは通
気器で使用するカートリッジ、噴霧または滴下用溶液（例えば、点眼または点鼻
液）が含まれる。

【００６９】 軟膏およびクリーム剤は、例えば好適な増粘剤および／またはゲル化剤および
／または溶媒を加え、水性または油性基剤を用いて処方してもよい。かかる基剤
としては、例えば水、および／または流動パラフィンもしくは落花生油やヒマシ
油などの植物油などのオイル、あるいはポリエチレングリコールなどの溶媒が挙
げられる。使用してよい増粘剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニ
ウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、マイクロクリスタ
リンワックス、および蜜蝋が挙げられる。

【００７０】 ローション剤は、水性または油性基剤を用いて処方してもよく、一般に、１種
以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、沈殿防止剤または増粘剤も含む。

【００７１】 外用のための散剤は、例えばタルク、ラクトースまたはデンプンなどのいずれ
の好適な粉末基剤を用いて形成してもよい。滴下剤は、１種以上の分散剤、可溶
化剤または沈殿防止剤を含んでなる水性または非水性基剤を用いて処方してもよ
い。

【００７２】 スプレー組成物は、例えば与圧パックから送達される水溶液または懸濁液また
はエアゾルとして、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタ
ン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフ
ルオロプロパン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、二酸化炭素または他
の好適なガスなどの好適な噴射剤を用いて処方してもよい。

【００７３】 鼻腔内スプレーは、増粘剤、バッファー塩、もしくはｐＨを調整するための酸
またはアルカリ、浸透圧調整剤または抗酸化剤を加え、水性または非水性ビヒク
ルを用いて処方してもよい。

【００７４】 吸入または通気に用いられる、例えばゼラチンなどのカプセルおよびカートリ
ッジ、または例えば積層アルミニウム箔などのブリスターは、本発明の化合物と
ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含むように処
方してもよい。

【００７５】 噴霧による吸入のための溶液は、酸またはアルカリ、バッファー塩、浸透圧調
整剤または抗菌剤などの薬剤を加え、水性ビヒクルを用いて処方してもよい。そ
れらは濾過またはオートクレーブ中での加熱により滅菌してもよいし、あるいは
非滅菌製剤として提供してもよい。

【００７６】 本発明の医薬組成物はまた、例えば抗炎症薬（コルチコステロイド類（例えば
、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸べクロメタゾン、モメタゾン フ
ロエート、トリアンシノロンアセトニドもしくはブデソニドなど）または、ＮＳ
ＡＩＤ類（例えば、ナトリウムクロモグリケート）またはβアドレナリン作用薬
（サルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、フェノテロール、もしく
はテルブタリンおよびそれらの塩）または抗感染症薬（例えば、抗生物質、抗ウ
イルス薬）などの他の治療薬と併用してもよい。

【００７７】 このように、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその
生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を、例えばコルチコステロイドまたはＮ
ＳＡＩＤなどの抗炎症薬のような別の治療学上有効な薬剤とともに含んでなる組
合せ物を提供する。

【００７８】 前記の組合せは、便宜には医薬製剤の形態で使用するために提供されてよく、
従って、前記で定義された組合せ物を、その医薬上許容される担体とともに含ん
でなる医薬製剤は、本発明のさらなる態様を表す。

【００７９】 かかる組合せの個々の成分は、逐次または同時に、個別のまたは組み合せた医
薬製剤として投与してよい。当業者ならば、公知の治療薬の適当な用量が容易に
分かるであろう。

【００８０】 本発明の化合物は、便宜には、例えば０．０１〜５００ｍｇ／体重ｋｇ、好ま
しくは０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇで、１〜４回／日の量で投与すればよい
。もちろん、正確な用量は、患者の年齢および病状、ならびに選択された特定の
投与経路に依存する。

【００８１】 本明細書に記載したある種の中間化合物は新規なものであり、これらもまた本
発明の１つの態様を提供する。

【００８２】 本発明の化合物は、類似の既知化合物よりもよりも、それらがより効能を発揮
し、より高い選択性を示し、副作用が少なくなり、作用時間が長くなり、好まし
い経路によるバイオアベラビリティーが高まり、吸入により投与した場合に全身
作用が少なくなり、またその他多くの望ましい特性を有するという利点を有する
。特に、本発明の化合物は、アデノシン２ａ受容体サブタイプに対して、これま
で公知の化合物よりも他のアデノシン受容体サブタイプ（特に、Ａ１およびＡ３
受容体サブタイプ）に高い選択性を示し得るという利点を有する。

【００８３】 本発明の化合物は、以下のスクリーニング法に従って、in vitroおよびin viv
oにおける生物学的活性に関して試験することができる。

【００８４】 （１）アデノシン２ａ、アデノシン１およびアデノシン３受容体サブタイプに対
するアゴニスト活性 他のヒトアデノシン受容体に対する化合物のアゴニスト選択性を、Castanon a
nd Spevak, 1994に基づく方法に従って、関連するヒトアデノシン受容体の遺伝
子でトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を用い
て測定した。このＣＨＯ細胞はまた、分泌性胎盤アルカリホスファターゼ（ＳＰ
ＡＰ）（Wood, 1995）遺伝子を誘導するサイクリックＡＭＰ応答エレメントでも
トランスフェクトした。試験化合物の効果は、ｃＡＭＰ（Ａ２ａ）の基礎レベル
に対する、またはＳＰＡＰレベルの変化により反映されるホルスコリン促進性の
ｃＡＭＰ（Ａ１およびＡ３）に対するそれらの作用により測定した。次いで、化
合物のＥＣ_５０値は、非選択性アゴニストＮ−エチルカルボキシアミドアデノシ
ン（ＮＥＣＡ）のそれに対する比として求めた。

【００８５】 参考文献： Asako H, Wolf, RE, Granger, DN (1993), Gastroenterology 104, pp 31-37; Bedford CD, Howd RA, Dailey OD, Miller A, Nolen HW III, Kenley RA, Kern
JR, Winterle JS, (1986), J. Med. Chem. 29, pp2174-2183; Burkey TH, Webster, RO, (1993), Biochem. Biophys Acta 1175, pp 312-318; Castanon MJ, Spevak W, (1994), Biochem. Biophys Res. Commun. 198, pp 626
-631; Cronstein BN, Kramer SB, Weissmann G, Hirschhorn R, (1983), Trans. Assoc
. Am. Physicians 96, pp 384-91; Cronstein BN, Kramer SB, Rosenstein ED, Weissmann G, Hirschhorn R, (1985
), Ann. N.Y. Acad. Sci. 451, pp 291-301; Cronstein BN, Naime D, Ostad E, (1993), J. Clin. Invest. 92, pp 2675-82; Cronstein BN, Naime D, Ostad E, (1994), Adv. Exp. Med. Biol., 370, pp 41
1-6; Cronstein BN, (1994), J. Appl. Physiol, 76, pp 5-13; Dianzani C, Brunelleschi S, Viano I, Fantozzi R, (1994), Eur. J. Pharmac
ol 263, pp 223-226; Elliot KRF, Leonard EJ, (1989), FEBS Letters 254, pp 94-98; Flora KP, van't Riet B, Wampler GL, (1978), Cancer Research, 38, pp1291-
1295; Green PG, Basbaum AI, Helms C, Levine JD, (1991), Proc. Natl. Acad. Sci,
. 88, pp 4162-4165; Hirschorn R, (1993), Pediatr. Res 33, pp S35-41; Kohno Y, Xiao-duo J, Mawhorter SD, Koshiba M, Jacobson KA, (1996), Blood
88, pp 3569-3574; Peachell PT, Lichtenstein LM, Schleimer RP, (1989), Biochem Pharmacol 38
, pp 1717-1725; Richter J, (1992), J. Leukocyte Biol. 51, pp 270-275; Rosengren S, Bong GW, Firestein GS, (1995), J. Immunol. 154, pp 5444-545
1; Sanjar S, McCabe PJ, Fattah D, Humbles AA, Pole SM, (1992), Am. Rev. Res
pir. Dis. 145, A40; Skubitz KW, Wickman NW, Hammerschmidt DE, (1988), Blood 72, pp 29-33; Van Schaick EA, jacobson KA, Kim HO, Ijzerman AP, Danhof M. (1996) Eur J
Pharmacol 308, pp 311-314; Wood KV. (1995) Curr Opinion Biotechnology 6 pp 50-58.

【００８６】 本明細書および請求項の範囲を通じて特に断りのない限り、「含む」およびその
語尾変化は表示の整数または工程または整数群を含むが、その他の整数または工
程または、整数もしくは工程群は含まないことを意味するものと理解される。

【００８７】 以下、実施例を挙げて本発明を説明する。実施例 一般実験詳細 生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する場合、「フラッシュシリカ
」とは、カラム溶出を５ｐ．ｓ．ｉ．までの適用窒素圧により加速させた場合の
０．０４０〜０．０６３ｍｍメッシュ（例えば、Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ ９３８５
）のクロマトグラフィー用シリカゲルをいう。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ
）を用いた場合には、これは５ｘ１０ｃｍ シリカゲル６０Ｆ_２５４プレート（
例えば、Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ ５７１９）を用いるシリカゲルＴＬＣを指す。

【００８８】 生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する場合には、これを水（０．１％トリフル
オロ酢酸含有）中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有）勾配で溶出
するＣ１８−逆相カラム（１”Ｄｙｎａｍａｘ）で行い、特に断りのない限り、
化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。

【００８９】標準自動分取ＨＰＬＣカラム、条件および溶出剤 自動分取高性能液体クロマトグラフィー（ａｕｔｏｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ）は、
ｉ）水中０．１％蟻酸およびii）アセトニトリル中０．０５％蟻酸からなる溶媒
混合物で溶出するＳｕｐｅｌｃｏ ＡＢＺ＋５μｍ １００ｍｍｘ２２ｍｍ内径
カラム、溶媒混合物中のii）のパーセンテージとして示される溶出剤を用い、流
速１分間当たり４ｍｌで行った。特に断りのない限り、溶出剤を２０分間にわた
り５〜９５％の勾配として用いた。

【００９０】ＬＣ／ＭＳ系 用いた液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）系： ＬＣ／ＭＳ Ａ系−溶媒：Ａ−水中０．１％ｖ／ｖ蟻酸＋０．０７７％ｗ／ｖ酢
酸アンモニウムおよびＢ−９５：５ アセトニトリル：水＋０．０５％ｖ／ｖ蟻
酸で溶出するＡ Ｓｕｐｅｌｃｏ ＡＢＺ＋、３．３ｃｍｘ４．６ｍｍ内径カラ
ム。次の勾配プロトコールを用いた：１００％Ａ ０．７分間；Ａ＋Ｂ混合物、
３．５分間にわたり勾配プロフィール０〜１００％Ｂ；１００％Ｂで３．５分間
保持し；０．３分間にわたり０％Ｂへ戻す。陽および陰エレクトロスプレーイオ
ン化を使用した。

【００９１】 ＬＣ／ＭＳ Ｂ系−溶媒：Ａ−水中０．１％ｖ／ｖ蟻酸＋０．０７７％ｗ／ｖ
酢酸アンモニウムおよびＢ−９５：５ アセトニトリル：水＋０．０５％ｖ／ｖ
蟻酸で溶出するＡ Ｓｕｐｅｌｃｏ ＡＢＺ＋、５ｃｍｘ２．１ｍｍ内径カラム
。次の勾配プロトコールを用いた：３．５分間にわたり０〜１００％Ｂ；１００
％Ｂで１．５０分間保持し；０．５０分間にわたり０％Ｂへ戻す。陽および陰エ
レクトロスプレーイオン化を使用した。

【００９２】中間体 中間体１：［２−クロロ−９−（２，２−ジメチル−６Ｒ−［１，２，３］トリ
アゾール−２−イルメチル−テトラヒドロ−（３ａＲ，６ａＲ）−フロ［３，４
−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｓ−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（
２，２−ジフェニル−エチル）−アミン １，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の６Ｒ−［２−クロロ−６−（２，２−ジフ
ェニル−エチル）−アミノ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒ
ドロ−（３ａＲ，６ａＲ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｒ
−イル］−メタノール［ＷＯ９４／１７０９０の製法３］（０．１ｇ）、トリフ
ェニルホスフィン（０．０８１ｇ）、１，２，３−トリアゾール（０．０２１ｇ
）をジエチルアゾジカルボキシレート（０．０５ｍｌ）で処理し、室温で１６時
間攪拌した。溶媒を真空除去した。まず酢酸エチル：シクロヘキサン１：２、次
いでジクロロメタン：エタノール：アンモニア（２００：８：１）で溶出させる
フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し（２回）、無色のガム
質として標題の化合物を得た（０．０７８ｇ）。 ＴＬＣ ＳｉＯ_２（酢酸エチル：シクロヘキサン１：１）Ｒｆ＝０．３

【００９３】中間体１：（代替法）［２−クロロ−９−（２，２−ジメチル−６Ｒ−［１，２
，３］トリアゾール−２−イルメチル−テトラヒドロ−（３ａＲ，６ａＲ）−フ
ロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｓ−イル）−９Ｈ−プリン−６−
イル］−（２，２−ジフェニル−エチル）−アミン ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の６Ｒ−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エ
チル）−アミノ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−（３
ａＲ，６ａＲ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｒ−イル］−
メタノール［ＷＯ９４／１７０９０の製法３］（０．７ｇ）、トリ−ｎ−ブチル
ホスフィン（０．４０７ｇ）、１，２，３−トリアゾール（０．１１６ｇ）、１
，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．５０７ｇ）を５０℃で７時間
加熱した。冷却した混合物を水（５０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍ
ｌ）で抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、次いで真空蒸発させた。残渣をジ
クロロメタン（１０ｍｌ）で処理し、濾過した。酢酸エチル：シクロヘキサン（
１：２）で溶出させるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより濾液を
精製し、白色の泡沫物質として標題の化合物を得た（０．４６８ｇ）。 ＴＬＣ ＳｉＯ_２（酢酸エチル：ヘキサン１：１）Ｒｆ＝０．４６

【００９４】中間体２：［２−クロロ−９−（２，２−ジメチル−６Ｒ−［１，２，４］トリ
アゾール−１−イルメチル−テトラヒドロ−（３ａＲ，６ａＲ）−フロ［３，４
−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｒ−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（
２，２−ジフェニル−エチル）−アミン １，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の６Ｒ−［２−クロロ−６−（２，２−ジフ
ェニル−エチル）−アミノ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒ
ドロ−（３ａＲ，６ａＲ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｒ
−イル］−メタノール［ＷＯ９４／１７０９０の製法３］（０．１５ｇ）、トリ
フェニルホスフィン（０．１１８ｇ）、１，２，４−トリアゾール（０．０３１
ｇ）をジエチルアゾジカルボキシレート（０．０７５ｍｌ）で処理し、室温で８
８時間攪拌した。混合物を真空濃縮して２ｍｌとし、トリフェニルホスフィン（
０．０７３ｍｇ）、１，２，４−トリアゾール（０．０１９ｇ）およびジエチル
アゾジカルボキシレート（０．０７５ｍｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間
加熱した。溶媒を真空除去した。酢酸エチル：シクロヘキサン（２：１）で溶出
させるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し（２回）、クリ
ーム色の泡沫物質として標題の化合物を得た（０．１０７ｇ）。 ＴＬＣ ＳｉＯ_２（酢酸エチル：ヘキサン２：１）Ｒｆ＝０．１６

【００９５】中間体３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［２−クロロ−６−（２，２−ジ
フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−［１，２，３］トリアゾ
ール−２−イルメチル−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール 中間体１（０．４６８ｇ）、酢酸（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）を１００℃
で４時間加熱した。冷却した混合物を真空蒸発させ、重炭酸ナトリウム飽和溶液
（５０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（硫酸
ナトリウム）、次いで真空蒸発させ、白色の泡沫物質として標題の化合物を得た
（０．４５ｇ）。 ＴＬＣ ＳｉＯ_２（酢酸エチル：ヘキサン１：１）Ｒｆ＝０．０５

【００９６】中間体４：３−｛６Ｒ−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
ノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−（３ａＲ，６ａ
Ｒ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｒ−イルメチル｝−イミ
ダゾリジン−２，４−ジオン テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中の６Ｒ−［２−クロロ−６−（２，２−ジ
フェニル−エチル）−アミノ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラ
ヒドロ−（３ａＲ，６ａＲ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４
Ｒ−イル］−メタノール［ＷＯ９４／１７０９０の製法３］（１ｇ）、トリ−ｎ
−ブチルホスフィン（０．９５２ｇ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．
５１ｍｌ）、ヒダントイン（０．３８２ｇ）を７０℃で４８時間加熱した。冷却
した反応混合物を真空除去した。酢酸エチル：シクロヘキサン（２：１〜４：１
）〜酢酸エチルで溶出させるフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより
精製し淡黄色の油状物質として標題の化合物を得た（１ｇ）。 ＴＬＣ ＳｉＯ_２（ジクロロメタン：エタノール：８８０アンモニア１００：８
：１）Ｒｆ＝０．４８

【００９７】中間体５：３−｛５Ｒ−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
ノ）−プリン−９−イル］−３Ｓ，４Ｒ−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン
−２Ｒ−イルメチル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン 中間体４（１ｇ）、酢酸（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）を１００℃で４時間
加熱した。溶媒を真空除去し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）で処理し
、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、次いで
真空蒸発させ、無色の油状物質として標題の化合物を得た（１．０６ｇ）。 ＴＬＣ ＳｉＯ_２（ジクロロメタン：エタノール：８８０アンモニウム１００：
８：１）Ｒｆ＝０．１７

【００９８】実施例１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（トランス−４−アミノ−
シクロヘキシルアミノ）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン
−９−イル］−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−テトラヒド
ロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 中間体１（０．０７８ｇ）、酢酸（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）を１００℃で
２時間加熱した。冷却した混合物を真空蒸発させ、重炭酸ナトリウム飽和溶液（
１０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（硫酸ナ
トリウム）、次いで真空蒸発させ、無色のゴム質を得た。このゴム質をエタノー
ル（２０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１ｇ）で処理し、室温で１６時間
攪拌放置した。溶媒を真空除去し、残渣を水（５０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル
（３×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）て真空蒸発させた。残
渣をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）、トランス−１，４−ジアミノシクロヘキ
サン（０．０５６ｇ）で処理し、密閉バイアル（例えば、Ｒｅａｃｔｉｖｉａｌ
（商標））中で９０℃にて４８時間加熱した。トランス−１，４−ジアミノシク
ロヘキサン（０．０５６ｇ）を加え、混合物を１２０℃で３２時間加熱した。粗
物質をジクロロメタン（１２ｍｌ）、エーテル（１２ｍｌ）、酢酸エチル（１２
ｍｌ）、１０％メタノール／酢酸エチル（１２ｍｌ）およびメタノール（１２ｍ
ｌ）で溶出させる固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ（ＮＨ２アミノプロピルＢｏ
ｎｄｅｌｕｔｅ、２ｍｌカートリッジ）で精製した。１０％メタノール／酢酸エ
チルおよびメタノール画分を合し、蒸発乾固させた。分取ＨＰＬＣ（１０分間に
わたって１０〜６０％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した後、淡黄褐
色の泡沫物質として標題の化合物が得られた（０．００８ｇ）。 ＬＣ−ＭＳ Ｂ系 Ｒｔ＝２．４８分、ｍ／ｚ６１１（ＭＨ^＋）

【００９９】実施例２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エ
チルアミノ）−２−（ピロリジン−３Ｒ−イルアミノ）−プリン−９−イル］−
５−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−テトラヒドロ−フラン−３
，４−ジオールジホルメート 中間体２（０．１０７ｇ）、酢酸（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）を１００℃で
２．５時間加熱した。冷却した混合物を真空蒸発させ、酢酸（４ｍｌ）および水
８１ｍｌ）に溶解し、１００℃で２時間加熱した。冷却した混合物を真空蒸発さ
せ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）で処理し、酢酸エチルＺ（２×１
０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、次いで真空蒸発させ、淡黄色
の油状物質を得た（０．０９６ｇ）。この物質のアリコート（０．０１９ｇ）を
ジメチルスルホキシド（０．０７ｍｌ）中の（３Ｒ）−（＋）−３−アミノピロ
リジン（０．０３ｍｌ）で１１０℃にて１６時間処理した。自動分取ＨＰＬＣに
より精製し、凍結乾燥した後に淡黄色の固体として標題の化合物が得られた（０
．０１０８ｇ）。 ＬＣ−ＭＳ Ａ系 Ｒｔ＝３．７８分、ｍ／ｚ５８３（ＭＨ^＋）

【０１００】実施例３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−（２，２−ジフェニル−エ
チルアミノ）−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エ
チルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イ
ルメチル−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 密閉バイアル（例えば、Ｒｅａｃｔｉｖｉａｌ（商標））中で、中間体３（０
．０４３ｇ）、１−メチルヒスタミン（０．０５１ｇ）、ジメチルスルホキシド
（０．５ｍｌ）を９０℃にて１６時間、次いで１００℃にて１６時間加熱した。
１−メチルヒスタミン（０．０５１ｇ）を加え、混合物を１２０℃で１６時間加
熱した。自動分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥した後に白色の固体として標
題の化合物が得られた（０．００６ｇ）。 ＬＣ−ＭＳ Ａ系 Ｒｔ＝３．７１分、ｍ／ｚ６２２（ＭＨ^＋）

【０１０１】実施例４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エ
チルアミノ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−プリン−９
−イル］−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−テトラヒドロ−
フラン−３，４−ジオールホルメート 密閉バイアル（例えば、Ｒｅａｃｔｉｖｉａｌ（商標））中で、中間体３（０
．０４３ｇ）、４−（２−アミノエチル）モルホリン（０．０５３ｇ）、ジメチ
ルスルホキシド（０．０５ｍｌ）を９０℃にて１６時間加熱した。自動分取ＨＰ
ＬＣにより精製し、凍結乾燥した後に淡黄色の固体として標題の化合物が得られ
た（０．０１９ｇ）。 ＬＣ−ＭＳ Ａ系 Ｒｔ＝３．７１分、ｍ／ｚ６２７（ＭＨ^＋）

【０１０２】実施例５：３−（５Ｒ−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［
２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン
−９−イル｝−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル
メチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオンジホルメート 密閉バイアル（例えば、Ｒｅａｃｔｉｖｉａｌ（商標））中で、中間体５（０
．０６６ｇ）、１−メチルヒスタミン（０．０５ｇ）、ジメチルスルホキシド（
０．０５ｍｌ）を９０℃にて１６時間、次いで１１０℃にて１６時間加熱した。
自動分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥した後にクリーム色の固体として標題
の化合物が得られた（０．００８ｇ）。 ＬＣ−ＭＳ Ａ系 Ｒｔ＝３．６１９分、ｍ／ｚ６５３（ＭＨ^＋）

【０１０３】実施例６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エ
チルアミノ）−２−（２Ｒ−ヒドロキシ−シクロペント−（Ｒ）−イルアミノ）
−プリン−９−イル］−５−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−テ
トラヒドロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 中間体２（０．４１４ｇ）、酢酸（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）を１００℃
で３時間加熱した。冷却した混合物を真空蒸発させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶
液（５０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（硫
酸ナトリウム）、次いで真空蒸発させ、白色の泡沫物質を得た（０．４ｇ）。こ
の物質のアリコート（０．０３８ｇ）を（Ｒ，Ｒ）−アミノシクロペンタン−２
−オール（０．０３５ｇ）、ジメチルスルホキシド（０．０５ｍｌ）で処理し、
密閉バイアル（例えば、Ｒｅａｃｔｉｖｉａｌ（商標））中で９０℃にて１６時
間加熱した。自動分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥した後にクリーム色の固
体として標題の化合物が得られた（０．０１２ｇ）。 ＬＣ−ＭＳ Ａ系 Ｒｔ＝４．０２分、ｍ／ｚ５９８（ＭＨ^＋）

【０１０４】 実施例の化合物をスクリーニング（１）（受容体サブタイプに対するアゴニス
ト活性）で試験した。得られた結果は以下の通りである。

【０１０５】

【表２】

【０１０６】 表中に示される値は、ＮＥＣＡのそれとの比としてのＥＣ_５０値である。 略号 ＴＭＳ トリメチルシリル ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＮＥＣＡ Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシン ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＴＥＭＰＯ ２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、 フリーラジカル ＴＭＳＯＴｆ トリメチルシリルトリフルオロメチルスルホネート ＤＢＵ １，８−ジアザ二環式［５．４．０］ウンデク−７−エン ＢＳＡ ビストリメチルシリルアセトアミド ＤＣＭ ジクロロメタン ＤＡＳＴ ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド Ｐｈ フェニル ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール ＥＥＤＱ ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキ ノン ＮＳＡＩＤ 非ステロイド系抗炎症薬 ＤＥＡＤ ジエチルアゾカルボキシレート

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年６月１４日（２０００．６．１４）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 ｛式中、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、 （ｉ）Ｃ_３−８シクロアルキル−； （ii）水素； （iii）アリ−ル_２ＣＨＣＨ_２−； （iv）Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル−； （ｖ）Ｃ_１−８アルキル−； （vi）アリ−ルＣ_１−６アルキル−； （vii）Ｒ^４Ｒ^５Ｎ−Ｃ_１−６アルキル−； （viii）Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−； （ix）アリ−ルＣ_１−５アルキル−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−； （ｘ）アリ−ルＣ_１−５アルキル−Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_２−； （xi）１以上（例えば１、２または３個）の−（ＣＨ_２）_ｐＲ^６基で独立に置換
されたＣ_３−８シクロアルキル； （xii）Ｈ_２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ_１−６アルキル−； （xiii）下式の基、あるいはＸに隣接した一つのメチレン炭素原子が、または存
在すればその双方がメチルで置換されたかかる基；

【化２】 （xiv）−Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ； （xv）−Ｃ_１−８ハロアルキル； （xvi）下式の基；

【化３】 （xvii）アリール；および （xviii）−（ＣＨ_２）_ｆＳＯ_２ＮＨ_ｇ（Ｃ_１−４アルキル−）_２−ｇ または
−（ＣＨ_２）_ｆＳＯ_２ＮＨ_ｇ（アリールＣ_１−４アルキル−）_２−ｇ（ここで、
ｆは２または３であり、ｇは０〜２の整数である） から選択される基を表し； Ｚ^５はＮを表し； Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＺ^４はＺ^５とともに５員の複素環式芳香環を形成し； Ｒ^４およびＲ^５は独立に水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_{１− ６} アルキル−を表すか、またはＮＲ^４Ｒ^５はともにピリジル、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、アゼピニル、ピペラジニルもしくは
Ｎ−Ｃ_１−６アルキルピペラジニルを表し； Ｒ^６はＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３またはハロゲンを表し； Ｒ^７は水素、Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキルアリールまたは−ＣＯＣ _１−６ アルキルを表し； ＸはＮＲ^７、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２を表し； ｐは０または１を表し； ａおよびｂは独立に０〜４の整数を表し（ただし、ａ＋ｂは３〜５の範囲）； ｃ、ｄおよびｅは独立に０〜３の整数を表す（ただし、ｃ＋ｄ＋ｅは２〜３の
範囲）｝ で示される化合物、ならびにその塩および溶媒和物。

【化４】 が以下の基：

【化５】 のうちの１つを表す、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。

【化６】 （式中、Ｌは脱離基またはその保護誘導体を示す） の化合物と、式Ｒ^２ＮＨ_２（式中、Ｒ^１、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は
請求項１〜１１のいずれか１項の定義に同じ）の化合物またはその保護誘導体と
を反応させることを含んでなる方法。

【化６】 （式中、Ｌは脱離基またはその保護誘導体を示し、かつ、Ｒ^１、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ ^３ 、Ｚ^４およびＺ^５は請求項１〜１１のいずれか１項の定義に同じ） で示される化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (71)出願人 Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓ ｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇ ｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａ ｉｎ (72)発明者 チュエン、チャン イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 キャロライン、メアリー、クック イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 リチャード、ピーター、チャールズ、カズ ンズ イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 ブライアン、コックス イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 ヘイズル、ジョアン、ダイク イギリス国ケンブリッジ、ミルトン、ロー ド、ケンブリッジ、セイエンス、パーク、 カイロサイエンス、リミテッド内 (72)発明者 フランク，エリス イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 ジョアンナ、ビクトリア、ギデン イギリス国バーミンガム、アストン、サイ エンス、パーク、ホルスト、コート、サウ ス、10、オーエスアイ、フォーマースーテ ィカルズ（アストン、モレキュルズ) (72)発明者 ヒーサー、ホブス イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ，ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 スザンヌ、エレーヌ，ケリング イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 アリソン、ジュディス、レッドグレイブ イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 スティーブン、スワンソン イギリス国ハートフォーソシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 キャロライン、ホイットワース イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 デイビッド、ベイズ イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、ウィンドミル、フィールド、９ Ｆターム(参考） 4C057 BB02 CC03 DD01 LL36 LL41 4C086 AA01 AA02 AA03 EA18 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZA59 ZB11

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、 （ｉ）Ｃ_３−８シクロアルキル−； （ii）水素； （iii）アリ−ル_２ＣＨＣＨ_２−； （iv）Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル−； （ｖ）Ｃ_１−８アルキル−； （vi）アリ−ルＣ_１−６アルキル−； （vii）Ｒ^４Ｒ^５Ｎ−Ｃ_１−６アルキル−； （viii）Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−； （ix）アリ−ルＣ_１−５アルキル−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−； （ｘ）アリ−ルＣ_１−５アルキル−Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_２−； （xi）１以上（例えば１、２または３個）の−（ＣＨ_２）_ｐＲ^６基で独立に置換
   されたＣ_３−８シクロアルキル； （xii）Ｈ_２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ_１−６アルキル−； （xiii）下式の基、あるいはＸに隣接した一つのメチレン炭素原子が、または存
   在すればその双方がメチルで置換されたかかる基； 【化２】 （xiv）−Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ； （xv）−Ｃ_１−８ハロアルキル； （xvi）下式の基； 【化３】 （xvii）アリール；および （xviii）−（ＣＨ_２）_ｆＳＯ_２ＮＨ_ｇ（Ｃ_１−４アルキル−）_２−ｇ または
   −（ＣＨ_２）_ｆＳＯ_２ＮＨ_ｇ（アリールＣ_１−４アルキル−）_２−ｇ（ここで、
   ｆは２または３であり、ｇは０〜２の整数である） から選択される基を表し； Ｚ^５はＮを表し； Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＺ^４はＺ^５とともに５員の複素環式芳香環を形成し； Ｒ^４およびＲ^５は独立に水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_{１− ６} アルキル−を表すか、またはＮＲ^４Ｒ^５はともにピリジル、ピロリジニル、ピ
   ペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、アゼピニル、ピペラジニルもしくは
   Ｎ−Ｃ_１−６アルキルピペラジニルを表し； Ｒ^６はＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３またはハロゲンを表し； Ｒ^７は水素、Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキルアリールまたは−ＣＯＣ _１−６ アルキルを表し； ＸはＮＲ^７、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２を表し； ｐは０または１を表し； ａおよびｂは独立に０〜４の整数を表し（ただし、ａ＋ｂは３〜５の範囲）； ｃ、ｄおよびｅは独立に０〜３の整数を表す（ただし、ｃ＋ｄ＋ｅは２〜３の
   範囲）｝ で示される化合物、ならびにその塩および溶媒和物。
2. 【請求項２】 Ｒ^１およびＲ^２が双方とも水素を表すことがない、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ^１がアリール_２ＣＨＣＨ_２−、Ｃ_１−６アルキル−、水素またはアリールＣ _１−６ アルキルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^１がＰｈ_２ＣＨＣＨ_２−を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合
   物。
5. 【請求項５】 Ｒ^２がトランス−４−アミノ−シクロヘキシル、２−（１−メチル−１Ｈ−イ
   ミダゾイル−４−イル）ＣＨ_２ＣＨ_２−、エチル−モルホリン−１−イル、ピロ
   リジン−３−イル、または２−ヒドロキシ−シクロペンチルを表す、請求項１〜
   ４のいずれか１項に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^２が２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾイル−４−イル）ＣＨ_２ＣＨ_２−を
   表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^４およびＲ^５が独立に、水素もしくはアリールを表すか、またはＮＲ^４Ｒ^５ がともにピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、アゼピニ
   ル、ピペラジニルもしくはＮ−メチルピペラジニルを表してもよい、請求項１〜
   ６のいずれか１項に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^６がＯＨまたはＮＨ_２を表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物
   。
9. 【請求項９】 ＸがＮＲ^７、Ｏ、ＳまたはＳＯ_２を表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載
   の化合物。
10. 【請求項１０】 部分 【化４】 が以下の基： 【化５】 のうちの１つを表す、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−[２−（トランス−４−アミノ−シクロヘ
    キシルアミノ）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イ
    ル]−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−テトラヒドロ−フラ
    ン−３，４−ジオール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−[６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２−（ピロリジン−３Ｒ−イルアミノ）−プリン−９−イル]−５−［１
    ，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジ
    オール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミ
    ノ］−プリン−９−イル｝−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル
    −テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−[６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル]
    −５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−テトラヒドロ−フラン−
    ３，４−ジオール； ３−（５Ｒ−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［２−（１
    −メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イ
    ル｝−３Ｓ，４Ｒ−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イルメチル）
    −イミダゾリジン−２，４−ジオン； （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−[６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２−（２Ｒ−ヒドロキシ−シクロペント−（Ｒ）−イルアミノ）−プリン
    −９−イル]−５−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−テトラヒド
    ロ−フラン−３，４−ジオール である式（Ｉ）の化合物、またはそれらのいずれかの塩もしくは溶媒和物。
12. 【請求項１２】 請求項１〜１１いずれか１項で定義された式（Ｉ）の化合物、またはその医薬
    上許容される塩もしくは溶媒和物を、１種以上の医薬上許容される賦形剤または
    担体と混合して含んでなる、医薬組成物。
13. 【請求項１３】 医薬として用いられる、請求項１〜１１のいずれか１項で定義された式（Ｉ）
    の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
14. 【請求項１４】 炎症性疾患の治療用医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項で定
    義された式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の
    使用。
15. 【請求項１５】 炎症性疾患、例えば喘息の治療または予防方法であって、請求項１〜１１のい
    ずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もし
    くは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含んでなる方法。
16. 【請求項１６】 請求項１〜１１のいずれか１項で定義された式（Ｉ）の化合物の製造方法であ
    って、式（II） 【化６】 （式中、Ｌは脱離基またはその保護誘導体を示す） の化合物と、式Ｒ^２ＮＨ_２（式中、Ｒ^１、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は
    請求項１〜１１のいずれか１項の定義に同じ）の化合物またはその保護誘導体と
    を反応させることを含んでなる方法。
17. 【請求項１７】 式（II） 【化６】 （式中、Ｌは脱離基またはその保護誘導体を示し、かつ、Ｒ^１、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ ^３ 、Ｚ^４およびＺ^５は請求項１〜１１のいずれか１項の定義に同じ） で示される化合物。
18. 【請求項１８】 式（III） 【化７】 （式中、ＬおよびＬ^２は独立に脱離基を示し、かつ、Ｒ^１は請求項１〜１１のい
    ずれか１項の定義に同じ） で示される化合物またはその保護誘導体。