MX2008013398A - Compuestos de bis-adenosina como agonistas del receptor de adenosina a2a. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I), o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, (ver fórmula (I)) en donde R1a, R1b, R2a, R2b, U1, U2, X1, X2, y L son como se definen en la presente.

Description

COMPUESTOS DE BIS-ADENOSINA COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADENOSINA A2A Esta invención se refiere a compuestos orgánicos, preparación, y a su uso como productos farmacéuticos. Un aspecto de la invención proporciona compuestos fórmula (I): o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Ui y U2 se seleccionan independientemente a partir de CH2 y O, con la condición de que cuando es O, entonces R1a no es un sustituyente enlazado con N, y cuando U2 es O, entonces R1b no es un sustituyente enlazado con N; R1a y R1b se seleccionan independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por oxo, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, R c, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, o Ria y Ri se se|ecc¡onan independientemente a partir de -NR R4, -NR5-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -NR5-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -NR5S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NR5-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono-carbonilo, y -NR5C(=0)-C(=0)-NR5-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por R c, o R1a y R1b se seleccionan independientemente a partir de NR4-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR5C(0)-hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR5C02-alqu¡lo de 1 a 8 átomos de carbono, y NR5C02-hidroxialquilo de 2 a 8 átomos de carbono, o Ria y Rib ge seleccionan independientemente a partir de hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CH2-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)NR5R5, y C(0)-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R1c es un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando este anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R2a y R2 son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido po r O H , halóge no , a rilo de 6 a 1 0 átom os de carbono opcionalm ente s ustituido por O H , S02 1 °, S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN , halógeno, O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, u n grupo ca rbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, O-alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, u n grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este g rupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y q ue contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre , aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono , o R2a y R2b so n independientemente u n grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, O-alquílo de 1 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átom os de carbono , o R 2a y R2 so n independientemente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo , y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este g rupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo q ue consiste en oxígeno y azufre, aralquiío de 7 a 14 átomos de carbono, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; y X2 son independientemente un enlace, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono , alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, o un g rupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros enlazado con N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre; L se selecciona a partir de -NR4C(0)-W-NR C(0) NR4- , -NR5- C( = N R5)-NR5, -N R5-Y-N R5-, N R4C(0)N R4-, N R4C(0) NR -Z-N R5-, NR4C(0)-(CR6R7)n-C(0)NR4-, y NR4C(0)N R4-W-NR4C(0)NR4-; W se selecciona a partir de u n grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono , un arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y -Wa-C(0)N R -Wb-NR4C(0)-Wa-; cada Wa se selecciona independientemente a partir de u n grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , y arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO , halógeno; Wb se selecciona a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO , halógeno, oxo, dialquil-amino, y arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono; Y se selecciona a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del g rupo que consiste en oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por halógeno, y R9, un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alquilo , y arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono; Z se selecciona a partir de arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, S02, y arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-S02-, cada R4 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; cada R5 se selecciona independientemente a partir de H, -CN, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; cada R6 y cada R7 se seleccionan independientemente a partir de H, halógeno, OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R8 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno, y NR4R4; R9 es un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando este anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; y n es un entero seleccionado a partir de 1 a 8. De acuerdo con la fórmula (I), R1a y R1b son independientemente, adecuadamente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros enlazado con N, que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por oxo, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, R c, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH. Los grupos heterocíclicos de 3 a 12 miembros son de preferencia grupos heterocíclicos de 5 a 6 miembros (por ejemplo, grupos tetrazol, grupos pirrol, grupos pirazol, grupos piridina, grupos isoxazol, grupos triazol, o grupos hidantoína). Los grupos heterocíclicos R a y R b pueden estar enlazados con N donde sea posible. Los grupos heterocíclicos de preferencia están sustituidos por cuando menos un grupo seleccionado a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH (por ejemplo, un grupo etilo, un grupo hidroxi-metilo, o un grupo hidroxi-etilo). Estos grupos de sustitución sobre los grupos heterocíclicos puede estar C- o N-enlazado al grupo heterocíclico donde sea posible. De acuerdo con la fórmula (I), R1a y R también son independientemente, adecuadamente, -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o -NH-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo. El grupo -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo de preferencia es un grupo acetamida o un grupo propionamida. El -NH-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo de preferencia es un grupo amida de ácido ciclobutan-carboxílico.

De acuerdo con la fórmula (I), R a y R1b también son independientemente, adecuadamente hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o CH2-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. De acuerdo con la fórmula (I), R1a y R1b también son independientemente, adecuadamente NHC(0)-hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono. R1 es de preferencia NHC(0)-hidroxialquilo de 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo 2-hidroxi-acetamida, un grupo 2-hidroxi-propionamida, o un grupo 3-hidroxi-propionamida). De acuerdo con la fórmula (I), R1a y R1b son de preferencia equivalentes. De acuerdo con la fórmula (I), R2a y R2b son independientemente, adecuadamente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, halógeno, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. Cuando está sustituido, adecuadamente el alquilo de 1 a 8 átomos de carbono está sustituido por OH, fenilo, naftaleno, o de preferencia por dos grupos fenilo. Cuando el alquilo de 1 a 8 átomos de carbono está sustituido por dos grupos fenilo, cualquiera o ambos grupos fenilo de preferencia están insustituidos, o están sustituidos por cuando menos un OCH3, un OH, o un halógeno. De acuerdo con la fórmula (I), R2a y R2b son también independientemente, adecuadamente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por un fenilo. Este fenilo puede estar adicionalmente sustituido por un fenilo, en donde este fenilo está sustituido por CN, halógeno, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. De acuerdo con la fórmula (I), R2a y R2b son también independientemente, adecuadamente un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo fluoreno). De acuerdo con la fórmula (I), R2a y R2b son de preferencia equivalentes. De acuerdo con la fórmula (I), ?? y X2 son independientemente, adecuadamente un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre. De preferencia, un grupo heterocíclico de 5 miembros, tal como pirrolidina, triazol, imidazol, o pirazol. De acuerdo con la fórmula (I), X^ y X2 son de preferencia equivalentes. De acuerdo con la fórmula (I), L es adecuadamente -NR C(0)-W-NR C(0)NR4-, -NR5-Y-NR5-, NR C(0)NR4-, NR C(0)NR -Z-NR5-, NR4C(0)-(CR6R7)n-C(0)NR4-, y NR4C(0)NR4-W-NR4C(0)NR4-, en donde W es de preferencia un arilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo), un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono (por ejemplo, ciclohexilo), o -Wa-C(0)NR -Wb-NR4C(0)-Wa-. Cada Wa es independientemente, adecuadamente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros, que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxigeno y azufre (por ejemplo, pirrolidina). Wb es adecuadamente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un arilo de 6 a 10 átomos de carbono. L también es adecuadamente NR5C(0)NR5-, -NR5C( = NR5)NR5-, en donde R5 es de preferencia H, y el (=NR5) de -NR5C(=NR5)NR5- es de preferencia (=NH) o (=N-CN). De acuerdo con la fórmula (I), Y es adecuadamente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros, que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por R9, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO. Y es de preferencia un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros. Y es también adecuadamente un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, por ejemplo, De acuerdo con la fórmula (I), Z es adecuadamente arilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo), S02, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono-S02-, de preferencia fenilo-S02. Otro aspecto de la invención proporciona compuestos de la fórmula (la): o estereoisomeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, n donde: ??? y U2 se seleccionan independientemente a partir de CH2 y O, con la condición de que cuando Ui es O, entonces R1a no es un sustituyente enlazado con N, y cuando U2 es O, entonces R b no es un sustituyente enlazado con N; R1a y R1b se seleccionan independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por oxo, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, R1c, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, o R1a y R1 se seleccionan independientemente a partir de -NR5-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -NR5-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o R1a y R1b se seleccionan independientemente a partir de NR4-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR5C(0)-hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR5C02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR5C02-hidroxialquilo de 2 a 8 átomos de carbono, o R1a y R1b se seleccionan independientemente a partir de hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CH2-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)NR5R5, y C(0)-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R1c es un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando este anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R2a y R2b se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, halógeno, S02R8, CN, O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, o R2a y R2b son independientemente aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, halógeno, o CN; L se selecciona a partir de -NR4C(0)-W-NR4C(0)NR4-, -NR5-Y-NR5-, NR C(0)NR4-, NR4C(0)NR4-Z-NR5-, NR4C(0)-(CR6R7)n-C(0)NR4-, y NR4C(0)NR -W-NR4C(0)NR4-; W se selecciona a partir de un grupo carbociclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, y -Wa-C(0)NR -W -NR C(0)-Wa-; cada Wa se selecciona independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, un grupo carbociclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; Wb se selecciona a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, un grupo carbociclico de 3 a 15 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH; Y se selecciona a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por R9, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH; Z se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, S02, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono-S02-; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cada R5 se selecciona independientemente a partir de H, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cada R6 y cada R7 se seleccionan independientemente a partir de H, halógeno, OH, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R8 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno, y NR R4; R9 es un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando este anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y n es un entero seleccionado a partir de 1 a 4. Otro aspecto de la invención proporciona compuestos de la fórmula (la), o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: U! y U2 se seleccionan independientemente a partir de CH2 y O, con la condición de que cuando U 1 es O, entonces R a no es un sustituyente enlazado con N, y cuando U2 es O, entonces R1b no es un sustituyente enlazado con N; R1a y R1b se seleccionan independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R1a y R1b se seleccionan independientemente a partir de -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, y -NH-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o R a y R b se seleccionan independientemente a partir de NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NHC(0)-hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NHC02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y NHC02-hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R a y R1 se seleccionan independientemente a partir de hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y CH2-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R a y R se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, halógeno, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2a y R2 son independientemente aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, halógeno, o CN; L se selecciona a partir de -NHC(0)-W-NHC(0)NH-, -NH-Y-NH-, NHC(0)NH-, NHC(0)NH-Z-NH-, NHC(0)-(CH2)n-C(0)NH-, y NHC(0)NH-W-NHC(0)NH-; W se selecciona a partir de un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, y -Wa-C(0)NH-W -NHC(0)-Wa-; cada Wa se selecciona independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH; Wb se selecciona a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH; Y se selecciona a partir de un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por R9, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH; Z se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, S02, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono-S02-; y n es un entero seleccionado a partir de 1 a 4. Otro aspecto de la invención proporciona compuestos de la fórmula (la), o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Ui, U2, R1a, R1b, R2a, R2b son como se definen anteriormente en la presente; y L se selecciona a partir de.

Otro aspecto de la invención proporciona compuestos fórmula (II): o estereoisomeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Mi y M2 se seleccionan independientemente a partir de CH2 y O, con la condición de que, cuando Mi es O, entonces R11a no es un sustituyente enlazado con N, y cuando M2 es O, entonces R 1b no es un sustituyente enlazado con N; pna y piib se seleccionan independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros, que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por oxo, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, R, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, o R1 a y R11b se seleccionan independientemente a partir de -NR1 R14, -NR15-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -NR15-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -NR15S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NR 5-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono-carbonilo, y -NR15C(=0)-C(=0)-NR15-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por R11c, o pna y p b se seleccionan independientemente a partir de NR14-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR15C(0)-hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR15C02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR15C02-hidroxi-alquilo de 2 a 8 átomos de carbono, o R a y R 1b se seleccionan independientemente a partir de hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CH2-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)NR15R15, y C(0)-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R11c es un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando este anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; Ri2a y Ri2b se se|eccjonan independientemente a partir de hidrógeno, halógeno, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o Ri2a y Ri2b se seleccionan independientemente a partir de amino opcionalmente sustituido por cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino, hidroxilo, aralquiloxilo de 7 a 14 átomos de carbono, -S02-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, y -NH-C(=0)-NH-R12e, -NH-C(=0)-R12e, o Ri2a y Ri2 se seleccionan independientemente a partir de amino sustituido por R12c, -R12c-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por R12c, y un grupo carbocíclico de 5 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o Ri2a y Ri2 se seleccionan independientemente a partir de amino-carbonilo opcionalmente sustituido por R12d, o R12a y R12b se seleccionan independientemente a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino opcionalmente sustituido por OH, R12d, amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, -NH-C(=0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NH-S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NH-C(=0)-NH-R 2e, -NH-C(=0)-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R12d , un grupo carbocíclico de 5 a 15 átomos de carbono, y por arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono, o pi2a y pi2b se seleccionan independientemente a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo opcionalmente sustituido por amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, o -NH-C(=0)-NH-R12f, o Ri2a y i2b se se|eccionan independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros, que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por 0 a 3 R20; R1 c y R1 d son cada uno independientemente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, OH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino(OH)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R12e es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, el cual está opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; R 2e es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando este anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando también este anillo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino- carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; A se selecciona a partir de -NR1 C(0)-E-NR14C(0)NR14-, -NR15-G-NR15-, -NR15-(CR 6R17)n-NR15-, -NR15-X3-G-X4-NR15-, -NR 4C(0) NR14-, NR1 C(0)NR1 -J-NR15-, NR1 C(0)-(CR16R17)n-C(0)NR14-, y NR1 C(0)NR 4-E-NR1 C(0)NR14-; E se selecciona a partir de un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros, un arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, y -Ea-C(O)NR -Eb-NR 0(O)-Ea-; cada Ea se selecciona independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y halógeno; Eb se selecciona a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno; G se selecciona a partir de C(O), NR14C(0), C(0)NR14, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, halógeno, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por R19, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno; J se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, S02, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono-S02-; X3 y X4 se seleccionan independientemente a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, halógeno, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por R 9, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; cada R14 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono; cada R15 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono; cada R16 y cada R17 se seleccionan independientemente a partir de H, halógeno, OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R18 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, o N R14aR14b.

R19 es un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando este anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R se selecciona a partir de OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, NR20aR20b, NHC(O)R20c, NHS(O)2R20d, NHS(O)2R20e, NR20fC(O)NR20eR20h, NR20fC(O)NR20gR20h, NR20iC(O) OR20', alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR20k, C(0)R41, NHC(O)R20q, NHC (=NR20m)N(R20n)R20°, y un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por COOR20p; R20a, R 0c, R 0f, R 0 y R20i son independientemente H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R20b es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R o arilo de 6 a 10 átomos de carbono; Rzod R2oe y R20j son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R21; R20g es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros, que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por S02R18, CN, o 0 a 3 R21, o R20g es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, S02R18 o -halógeno, o R209 es aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, S02R18, CN, -C(=NH)NH2, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o R2°9 es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R21¡ R20k es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; R201 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, NHR16, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; R20m es CN o H; R20n es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R200 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH o por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por S02R18, CN, o de 0 a 3 R21, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, S02R1° o -halógeno; R20p es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; R20q es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por C(=NH)NH2, o S02NH2, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R21, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R21; R21 se selecciona a partir de OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, CN, S02R18, o halógeno, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, NR21aR2 b, NHC(0)R21c, NHS(0)2R21d, NHS(0)2R21e, NR 1fC(0)NR21gR 1h, NR21iC(0)OR21j, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR21k, C(0)R211, un C(O)-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, -COOH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -halógeno, o S02R18, C(0)NHR21m, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R17; R21a, R21b, R21c, R21f, R21 y R21i son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R21d, R21e, R21g, R2 i y R 1m son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por COOR24; R21k es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; R211 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por COOR25; R22 es COOR22a o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por COOR22b; R22a, R22b, R24 y R25 se seleccionan a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; y n es un entero seleccionado a partir de 1 a 8, con la condición O. De acuerdo con la fórmula (II), R1 a y R11b son independientemente, adecuadamente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros enlazado con N, que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que opcionalmente contiene de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por oxo, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, R11c, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH. Los grupos heterocíclicos de 3 a 12 miembros son de preferencia grupos heterocíclicos de 5 a 6 miembros (por ejemplo, grupos tetrazol, grupos pirrol, grupos pirazol, grupos piridina, grupos isoxazol, grupos triazol, o grupos morfolina). Los grupos heterocíclicos R1 a y R11b pueden estar enlazados con N donde sea posible. Los grupos heterocíclicos de preferencia están sustituidos por cuando menos un grupo seleccionado a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH (por ejemplo, un grupo etilo, un grupo hidroxi-metilo, o un grupo hidroxi-etilo). Estos grupos de sustitución sobre los grupos heterocíclicos pueden estar N-enlazados al grupo heterocíclico donde sea posible. De acuerdo con la fórmula (II), R1 a y R11b también son independientemente, adecuadamente -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o -NH-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo. El grupo -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo de preferencia es un grupo acetamida o un grupo propionamida. El -NH-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo de preferencia es un grupo amida de ácido ciclobutan-carboxílico. De acuerdo con la fórmula (II), R11a y R11b también son independientemente, adecuadamente NHC(0)-hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. R11a y R11b son independientemente, de preferencia NHC(0)-hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo 2-hidroxi-acetamida, un grupo 2-hidroxi-propionamida, o un grupo 3-hidroxi-propionamida). De acuerdo con la fórmula (II), R12a y R12 se seleccionan independientemente a partir de amino sustituido por R12c, -R12c-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por R 2c, y un grupo carbocíclico de 5 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo. R 2c es adecuadamente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre (por ejemplo, una pirrolidina o un pirazol) opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, OH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-(OH)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo. De preferencia, el grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros está sustituido por cuando menos un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. De acuerdo con la fórmula (II), R12a y R12b también son independientemente, adecuadamente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros enlazado con N, que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre. Este grupo heterocíclico de preferencia es una pirrolidina, pirazol, triazol, tetrazol, o imidazol. El grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por NR20fC(O)NR209R20h, NR 0aR20 , NHC(O)R20q y en donde R20a y R20b son de preferencia H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, metilo), y R4f y R4h son de preferencia H. De acuerdo con la fórmula (II), A es adecuadamente -NR15-G- NR15-, en donde G es adecuadamente un grupo carbocíclico de 5 a 6 miembros, tal como un grupo ciclohexilo. De acuerdo con la fórmula (II), A es también adecuadamente -NR15-(CR16R 7)n-NR15-, en donde (CR16R17)n es adecuadamente un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH o arilo de 6 a 10 átomos de carbono. De preferencia, cuando está sustituido, el alquilo de 1 a 8 átomos de carbono puede estar mono-sustituido por OH o fenilo, o el alquilo de 1 a 8 átomos de carbono puede estar disustituido por OH así como por fenilo. De acuerdo con la fórmula (II), A también es adecuadamente -NR15-X3-G-X4-NR15-, en donde X3 y X4 son adecuadamente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que opcionalmente contiene de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, y un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono. G es de preferencia NHC(O), C(O), C(0)NH, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por halógeno.

También, X3 y X4 son adecuadamente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y G es adecuadamente arilo de 6 a 10 átomos de carbono. De preferencia, ambos X3 y X4 pueden ser etilo cuando G es fenilo. De acuerdo con la fórmula (II), R209 es adecuadamente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por S02R18, CN, o de 0 a 3 R21. R209 es de preferencia un metileno sustituido por una piridina, en donde la piridina está opcionalmente sustituida por un CN. De acuerdo con la fórmula (II), R209 también es adecuadamente arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, S02R18, o -halógeno; R20g es de preferencia un fenilo que está opcionalmente sustituido por un OH o por un S02NH2. De acuerdo con la fórmula (II), R20g también es adecuadamente aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, , S02R18, CN, -C( = NH)NH2, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono. R2°9 es de preferencia un grupo bencilo opcionalmente sustituido por un OH o por un -C(=NH)NH2. De acuerdo con la fórmula (II), R209 también es adecuadamente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R21; R20g es de preferencia una pirrolidina. De acuerdo con la fórmula (II), R20q es adecuadamente fenilo sustituido por OH, C(=NH)NH2, o S02NH2. De acuerdo con la fórmula (I), R 0q también es adecuadamente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxigeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R2 . De preferencia, R20q es un grupo heterocíclico de 6 miembros (por ejemplo, piridina) sustituido por un grupo heterocíclico de 6 miembros (por ejemplo, morfolina). Un aspecto de la invención proporciona compuestos de la fórmula (II), o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: M-, y 2 se seleccionan independientemente a partir de CH2 y O, con la condición de que, cuando M es O, entonces R1 a no es un sustituyente enlazado con N, y cuando M2 es O, entonces R11b no es un sustituyente enlazado con N; piia v ub se se|eccionan independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros, que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por oxo, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, R11c, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, o pua v piib se seleccionan independientemente a partir de -NR15-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -NR15-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o R a y Rnb se se|eccj0nan independientemente a partir de NR1 -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR 5C(0)-hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR15C02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR15C02-h¡drox¡-alquilo de 2 a 8 átomos de carbono, piia y pii ge se|ecc¡onan independientemente a partir de hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CH2-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)NR15R15, y C(0)-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R11c es un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando este anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; pi2a y pi2b se se|ecc¡onan independientemente a partir de amino R12c, -R12c-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por R 2c, y un grupo carbocíclico de 5 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, R12c es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, OH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-alqutio de 1 a 8 átomos de carbono, amino(OH)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo, o pi2a y pi2b son independientemente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros, que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; opcionalmente sustituido por NR20fC(O)NR209R20h, NR20aR20b, NHC(O)R20q; A se selecciona a partir de -NR15-G-NR15-, -NR 5-(CR 6R 7)n-NR15-, y -NR15-X3-G-X4-NR15-; G se selecciona a partir de C(O), NR 4C(0), C(0)NR14, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, halógeno, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por R19, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno; X3 y X4 se seleccionan independientemente a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, halógeno, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por R19, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; cada R14 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; cada R15 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R20a, R20f, y R20h son independientemente H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R20b es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R2 o arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R20g es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros, que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por S02NH2, CN, o de 0 a 3 R21 , o R20g es un arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, S02NH2, o -halógeno, o R20g es un aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, S02NH2, CN, -C(=NH)NH2, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o R209 es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R21; R20q es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, C(=NH)NH2, o S02NH2, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; y R21 es C(0)-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, -COOH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -halógeno, o S02NH2. Definiciones Los términos empleados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados: "Opcionalmente sustituido" significa que el grupo referido puede estar sustituido en una o más posiciones por cualquiera o cualquier combinación de los radicales enlistados posteriormente. "Halo" o "halógeno", como se utilizan en la presente, pueden ser flúor, cloro, bromo, o yodo. De preferencia halógeno es cloro. "Hidroxilo", como se utiliza en la presente, es OH. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo de cadena recta o ramificada, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. De preferencia, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alcoxilo de cadena recta o ramificada, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono). De preferencia, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo un grupo monocíclico, tal como un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o ciclo-octilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más, usualmente uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o un grupo bicíclico, tal como biciclo-heptilo o biciclo-octilo. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino" y "di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino", como se utilizan en la presente, denotan amino sustituido respectivamente por uno o dos grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, los cuales pueden ser iguales o diferentes. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo" y "alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo", como se utilizan en la presente, denotan alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, respectivamente, como se definen anteriormente en la presente, unidos por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. "Arilo de 6 a 10 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo aromático carbocíclico monovalente que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el cual puede ser, por ejemplo, un grupo monocíclico, tal como fenilo; o un grupo bicíclico, tal como naftilo. "Aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo, por ejemplo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como se define anteriormente en la presente, sustituido por arilo de 6 a 10 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente. De preferencia, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono es aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono, tal como fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo" y "ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo", como se utilizan en la presente, denotan alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino, respectivamente, como se definen anteriormente en la presente, unidos por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. De una manera preferible, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, respectivamente. "Grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo carbocíclico que tiene de 3 a 15 átomos del anillo, por ejemplo un grupo monocíclico, ya sea aromático o no aromático, tal como un grupo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo, o fenilo; o un grupo bicíclico, tal como biciclo-octilo, biciclo-nonilo, biciclo-decilo, indanilo, o indenilo, nuevamente cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más, usualmente uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. De preferencia, el grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono es un grupo carbocíclico de 5 a 10 átomos de carbono, en especial fenilo, ciclohexilo, o indanilo. El grupo carbocíclico de 5 a 15 átomos de carbono puede estar insustituido o sustituido. Los sustituyentes sobre el anillo heterocíclico incluyen halógeno, ciano, OH, carboxilo, amino, amino-carbonilo, nitro, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono. "Anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre", como se utiliza en la presente, puede ser, por ejemplo, furano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, morfolino, triazina, oxazina o tiazol. Los anillos heterocíclicos preferidos incluyen piperazina, pirrolidina, morfolino, imidazol, isotriazol, pirazol, tetrazol, tiazol, triazol, tiadiazol, piridina, piperidina, pirazina, furano, oxazol, isoxazol, oxadiazol, y azetidina. El anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros puede estar insustituido o sustituido. "Grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre", como se utiliza en la presente, puede ser, por ejemplo, un grupo heterocíclico saturado o insaturado, tal como furanilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, isotriazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piperidinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, triazinilo, oxazinilo, o tiazolilo. Los grupos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros preferidos incluyen pirazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piridinilo, y piperidinilo. El grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros puede estar insustituido o sustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por hidroxilo), alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo , y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo. Los sustituyentes especialmente preferidos incluyen cloro, ciano, carboxilo, amino, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH. A través de toda esta memoria descriptiva y en las siguientes reivindicaciones, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, se entenderá que la palabra "comprenden", o las variaciones, tales como "comprende" o "comprendiendo", implican la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionados, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos. Como es entendido por un experto en la materia, solamente las combinaciones de sustituyentes que sean químicamente posibles son las modalidades de la invención. Los compuestos específicos especialmente preferidos de las fórmulas (I) y (II) son aquéllos descritos posteriormente en la presente, en los Ejemplos. Los estereoisómeros son los compuestos en donde hay un átomo de carbono asimétrico. Los compuestos existen en formas isoméricas ópticamente activas individuales, o como mezclas de las mismas, por ejemplo, como mezclas diaestereoméricas. La presente invención abarca tanto los isómeros R y S ópticamente activos individuales, como las mezclas de los mismos. Los isómeros individuales se pueden separar mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo cromatografía de líquidos de alto rendimiento quiral (HPLC). Los tautomeros son uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio, y se convierten fácilmente desde una forma isomérica hasta otra. Los compuestos de la invención pueden existir en forma tanto no solvatada como solvatada. El término "solvato" se utiliza en la presente para describir un complejo molecular que comprende al compuesto de la invención y una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando este solvente es agua. Síntesis Otra modalidad de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, el cual comprende los pasos de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III): en donde: R1 es equivalente a R1a y R1b; R2 es equivalente a R2a y R2b; y U es equivalente a U< y U2, y son como se definen en la reivindicación 1 ; V es H o un grupo protector; y T es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (IV): donde L y cada son como se definen en la reivindicación 1, y cada es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre; y (ii) remover cualesquiera grupos protectores, y recuperar el compuesto resultante de la fórmula (I), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. El compuesto de la fórmula (III) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (VI): en donde: R1 es equivalente a R1a y R1 ; U es equivalente a U, y U2, y V es como se define en la reivindicación 1; y Q representa un grupo saliente o un derivado protegido del mismo, con una 2,6-dihalo-purina, por ejemplo 2,6-dicloro-purina, para proporcionar un compuesto de la fórmula (VII): en donde: R es equivalente a R1a y R1 ; U es equivalente a U, y U2, y V es como se define en la reivindicación 1; y T y T2 son halógeno. El compuesto de la fórmula (VII) se puede hacer reaccionar con R2NH2 bajo condiciones convencionales, para proporcionar el compuesto de la fórmula (III). Otra modalidad de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (II), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, el cual comprende los pasos de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII): en donde: Rna R b Ri2b Mz y A son como se definen en |a reivindicación 1 ; y T es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (IX): H-R12a (IX) en donde: R12a es como se define en la reivindicación 1; y (ii) remover cualesquiera grupos protectores, y recuperar el compuesto resultante de la fórmula (II), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. El compuesto de la fórmula (VIII) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (X): en donde: R1 es equivalente a R11a y R11b; M es equivalente a M1 y M2; y V es como se define en la reivindicación 1; y Q representa un grupo saliente, o un derivado protegido del mismo, con una 2,6-dihalo-purina, por ejemplo 2,6-dicloro-purina, para proporcionar un compuesto de la fórmula (XI): en donde: R1 es equivalente a R1a y R1b; M es equivalente a M1 y M2, y V es como se define en la reivindicación 1; y T y T2 son halógeno. El compuesto de la fórmula (XI) se puede hacer reaccionar con Al-A-H, en donde Al es: bajo condiciones convencionales, para proporcionar el compuesto de la fórmula (VIII). De una manera alternativa, en seguida están las rutas para hacer posible la preparación eficiente de los ligandos del receptor de adenosina A2A de adenosina: Ya sea a través de una reacción en secuencia de un enlazador de diamina diferencialmente protegido: en donde: PG = el grupo protector de bencilo o terbutiloxi-carbonilo. O, de una manera alternativa, el enlace de urea central puede formarse asimétricamente.

O el enlace central puede ser heterocíclico: Los compuestos de las fórmulas (I) y (II) se pueden preparar, por ejemplo, utilizando las reacciones y técnicas descritas más adelante y en los Ejemplos. Los compuestos de las fórmulas (I) y (II) se pueden preparar de una manera análoga a las preparaciones descritas en las Solicitudes de Patente de la Solicitante Números PCT/EP2005/011344, GB 0500785.1, Y GB 0505219.6. Las reacciones se pueden llevar a cabo en un solvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones que se estén efectuando. Será entendido por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica, que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto algunas veces requerirá de un juicio para modificar el orden de los pasos sintéticos, o para seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro con el objeto de obtener un compuesto deseado de la invención. Los diferentes sustituyentes sobre los intermediarios sintéticos y los productos finales mostrados en los siguientes esquemas de reacción pueden estar presentes en sus formas completamente elaboradas, con grupos protectores adecuados donde se requieran, como es entendido por un experto en la materia, o en formar precursoras que posteriormente se pueden elaborar en sus formas finales mediante métodos familiares para un experto en este campo. Los sustituyentes también se pueden agregar en diferentes etapas a través de toda la secuencia sintética o después de terminar la secuencia sintética. En muchos casos, se pueden emplear manipulaciones de grupos funcionales comúnmente utilizados para transformar un intermediario en otro intermediario, o un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I), o un compuesto de la fórmula (II) en otro compuesto de la fórmula (II). Los ejemplos de estas manipulaciones son una conversión de un éster o una cetona hasta un alcohol; una conversión de un éster hasta una cetona; interconversiones de esteres, ácidos y amidas; alquilación, acílación, y sulfonilación de alcoholes y aminas; y muchas otras. También se pueden agregar sustituyentes empleando reacciones comunes, tales como alquilación, acilación, halogenación, u oxidación. Estas manipulaciones son bien conocidas en la técnica, y muchos trabajos de referencia resumen los procedimientos y métodos para estas manipulaciones. Algunos trabajos de referencia que dan ejemplos y referencias a la literatura primaria de la síntesis orgánica para muchas manipulaciones de grupos funcionales, así como otras transformaciones comúnmente empleadas en la técnica de la síntesis orgánica son March's Organic Chemistry, 5a Edición, Wiley and Chichester, Editores (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Editor, VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky y colaboradores (editores de series), Pergamon (1995); and Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (editores de series), Pergamon (1991). También se reconocerá que otra consideración importante en la planeación de cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector utilizado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Se pueden seleccionar múltiples grupos protectores dentro de la misma molécula, de tal manera que se pueda remover cada uno de estos grupos protectores sin remover otros grupos protectores de la misma molécula, o de tal manera que se puedan remover varios grupos protectores empleando el mismo paso de reacción, dependiendo del resultado deseado. Una cuenta con autoridad que describe muchas alternativas para el practicante capacitado es T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons (1999). Será entendido por los expertos en la materia que solamente las combinaciones de sustituyentes que sean químicamente posibles son las modalidades de la presente invención. Los compuestos de las fórmulas (I) y (II), en forma libre, se pueden convertir en forma de sal, y viceversa, de una manera convencional. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o solvatos que contengan un solvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden recuperar de las mezclas de reacción y se pueden purificar de una manera convencional. Se pueden obtener isómeros, tales como estereoisómeros, de una manera convencional, por ejemplo mediante cristalización fraccionaria o síntesis asimétrica, a partir de los materiales de partida correspondientemente sustituidos asimétricamente, por ejemplo ópticamente activos.

Los compuestos de las fórmulas (I) y (II) y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como productos farmacéuticos. En particular, activan el receptor de adenosina A2A, es decir, actúan como agonistas del receptor A2A. SUS propiedades como agonistas de A2A se pueden demostrar empleando el método descrito por L.J. Murphree y colaboradores en Molecular Pharmacology 61, 455-462 (2002). Los compuestos de los Ejemplos que se encuentran más adelante en la presente tienen valores K¡ debajo de 1.0 µ? en el ensayo anterior. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1, 7, 15, y 19 tienen valores K¡ de 0.1, 0.01, 0.07, y 0.06 µ?, respectivamente. Teniendo consideración de su activación del receptor de adenosina A2A, los compuestos de la fórmula (I), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, referidos de una manera alternativa posteriormente en la presente como los "agentes de la invención", son útiles en el tratamiento de condiciones que respondan a la activación del receptor de adenos ina A2A> en particular condiciones inflamatorias o alérgicas. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico. De conformidad con lo anterior, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias que dan como resultado, por ejemplo, una reducción del daño del tejido, de la inflamación de las vías respiratorias, de la hiperreactividad bronquial, de la remodelación, o del progreso de la enfermedad. Las enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos/aguda (ARDS), enfermedad obstructiva crónica pulmonar, de las vías respiratorias, o del pulmón (COPD, COAD, ó COLD), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de hiperreactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica, o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen bronquiectasis, neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria de los pulmones, comúnmente ocupacional, con frecuencia acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, y bisinosis. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico), asma leve, asma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional, y asma inducido en seguida de infección bacteriana. También se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, menores de 4 ó 5 años de edad, que exhiban síntomas de jadeo y que sean diagnosticados o diagnosticables como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de importante preocupación médica y ahora identificada con frecuencia como de asmáticos incipientes o en fase temprana. (Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante"). La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo del ataque asmático agudo o bronco-constrictor, mejora en la función pulmonar, o mejor hiperreactividad de las vías respiratorias. Además, se puede evidenciar por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo anti-inflamatoria (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en asma puede ser aparente en particular en los sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo entre las horas de aproximadamente las 4 a las 6 a.m., es decir, en un tiempo normalmente distante sustanciaimente de cualquier terapia de asma sintomática previamente administrada. Considerando su actividad anti-inflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de los eosinófilos, los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con los eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en particular trastornos de las vías respiratorias relacionados con los eosinófilos (por ejemplo, que involucran infiltración eosinofílica patológica de los tejidos pulmonares), incluyendo hiper-eosinofilia como afecta a las vías respiratorias y/o a los pulmones, así como, por ejemplo, trastornos de las vías respiratorias relacionados con los eosinófilos a consecuencia de, o concomitantes a, síndrome de Lóffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular de metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico, y trastornos que afectan a las vías respiratorias relacionados con los eosinófilos ocasionados por reacción a fármacos. Los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo psoriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatitis herpetiformis, esclerodermia, vitíligo, angiitis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide buloso, lupus eritematoso, penfigo, epidermólisis bulosa acquisita, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel. Los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular enfermedades o condiciones que tengan un componente inflamatorio, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades y condiciones de los ojos, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca, y conjuntivitis vernal, enfermedades que afecten a la nariz, incluyendo rinitis alérgica, y enfermedad inflamatoria en donde estén implicadas las reacciones autoinmunes, o que tengan un componente o etiología autoinmune, incluyendo trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de glóbulos rojos puros, y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, síndrome de Steven-Johnson, prurito idiopático, enfermedad inflamatoria del intestino autoinmune (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis de hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveítis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriática, y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatia de cambio mínimo). Además, los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de fibrosis quística, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, síndrome inflamatorio del intestino, sanado de heridas, nefropatia diabética como se describe en la Publicación Internacional Número WO 05/107463, reducción de inflamación en tejido trasplantado como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2005/182018, enfermedades inflamatorias causadas por organismos patógenos como se describen en la Publicación Internacional Número WO 03/086408, y condiciones cardiovasculares como se describen en la Publicación Internacional Número WO 03/029264. También, los agentes de la invención se pueden utilizar para evaluar la severidad de estenosis de arteria coronaria, como se describe en la Publicación Internacional Número WO 00/078774, y útiles en conjunto con agentes de toma de imágenes radioactivas para tomar imágenes de la actividad de las coronarias y útiles en la terapia auxiliar con angioplastía, como se describen en la Publicación Internacional Número WO 00/78779. Los agentes de la invención también son útiles en combinación con un inhibidor de proteasa para la prevención de isquemia de órganos y lesión por reperfusión, como se describe en la Publicación Internacional Número WO 05/003150, y en combinación con un antagonista de integrina para el tratamiento de la acumulación de plaquetas, como se describe en la Publicación Internacional Número WO 03/090733. Los agentes de la invención también son útiles para promover el sanado de heridas en las células epiteliales bronquiales, como se describe en AJP-Lung 290: 849-855. Otras enfermedades o condiciones que se pueden tratar con los agentes de la invención incluyen diabetes, por ejemplo diabetes mellitus tipo 1 (diabetes juvenil) y diabetes mellitus tipo II, enfermedades diarreicas, isquemia/ lesiones por reperfusión, retinopatía, tal como retinopatía diabética o retinopatía inducida por oxígeno hiperbárico, condiciones caracterizadas por una presión intraocular elevada o secreción de humor acuoso ocular, tales como glaucoma, tejido isquémico/daño de órgano por reperfusión, llagas por la cama, y como agentes para promover el sueño, como agentes para el tratamiento de enfermedades desmielinizantes, por ejemplo esclerosis múltiple, y como agentes neuroprotectores, por ejemplo lesión hemorrágica cerebral e isquemia-lesión por reperfusión de la médula espinal. La efectividad de un agente de la invención para inhibir las condiciones inflamatorias, por ejemplo en las enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, se puede demostrar en un modelo animal, por ejemplo un modelo de ratón o de rata, de inflamación de las vías respiratorias u otras condiciones inflamatorias, por ejemplo como es descrito por Szarka y colaboradores, J. Immunol. Methods 202:49-57 (1997); Renzi y colaboradores, Am. Rev. Respir. Dis. 148:932-939 (1993); Tsuyuki y colaboradores, J. Clin. Invest. 96:2924-2931 (1995); Cernadas y colaboradores, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8 (1999); y Fozard y colaboradores, Eur. J. Pharmacol.438:183-188 (2002). Los agentes de la invención también son útiles como agentes co-terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco anti-inflamatorias, broncodilatadoras, anti-histamínicas, o anti-tusivas, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como las mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos, o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos. Un agente de la invención se puede mezclar con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica fija, o se puede administrar por separado, antes, simultáneamente con, o después de la otra sustancia de fármaco. De conformidad con lo anterior, la invención incluye una combinación de un agente de la invención como se describe anteriormente en la presente, con una sustancia de fármaco antiinflamatoria, broncodilatadora, anti-histamínica, o anti-tusiva, estando este agente de la invención y la sustancia de fármaco en la misma composición farmacéutica o en una diferente. Los fármacos anti-inflamatorios incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida, o furoato de mometasona, o los esteroides descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99, y 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827, y WO 04/66920; los agonistas del receptor glucocortícoide no esferoidales, tales como los descritos en las Patentes Números DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935, y WO 04/26248; antagonistas de LTB4 tales como BUL 284, CP- 95543, DPC11870, LTB4 etanolamida, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228 y los descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5451700; los antagonistas de LTD4 incluyen montelukast, pranlukast, zafirlukast, accolato, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-57 , LY-17 883, Ro 24-5913 y L-64805 ; los inhibidores de PDE4 tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-35159 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD- 2-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y los que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y WO 04/037805; los antagonistas del receptor de adenosina A2B, tales como los descritos en la Publicación Internacional Número WO 02/42298; y los agonistas del adrenoceptor beta-2, tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol, y en especial, formoterol, carmoterol, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula (I) de la Publicación Internacional Número WO 00/75114, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia, de preferencia los compuestos de los Ejemplos de la misma, en especial un compuesto de la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como los compuestos de la fórmula I (en forma libre o de sal o de solvato) de la Publicación Internacional Número WO 04/16601, y también los compuestos de las Patentes Números EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, US 2005/0133417, US 2005/5159448, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083 , WO 04/80964, EP 1460064, WO 04/087142, WO 04/089892, EP 01477167, US 2004/0242622, US 2004/0229904, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140 y WO 05/07908. Los fármacos broncodilatadores adecuados incluyen agentes anti-colinérgicos o anti-muscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio, y CHF 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, pero también los descritos en las Patentes Números EP 424021, US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422, WO 04/05285 y WO 05/077361. Los fármacos anti-inflamatorios y broncodilatadores dobles adecuados incluyen los agonistas del adrenoceptor beta-2/antagonistas muscarinicos dobles, tales como los que se dan a conocer en las Patentes Números US 2004/0167167, US 2004/ 0242622, US 2005/182092, WO 04/74246 y WO 04/74812. Las sustancias de fármaco anti-histamínicas adecuadas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina, y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina, y tefenadina, así como las que se dan a conocer en las Patentes Números JP 2004107299, WO 03/099807 y WO 04/026841. Otras combinaciones útiles de agentes de la invención con fármacos anti-inflamatorios, son aquéllas con antagonistas de los receptores de quimiocina, por ejemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR- 4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, en particular, antagonistas de CCR-5, tales como los antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, antagonistas Takeda tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]-carbonil]-amino]-fenil]-metil]-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770), y los antagonistas CCR-5 descritos en las Patentes Números US 6166037 (en particular las reivindicaciones 18 y 19), WO 00/66558 (en particular la reivindicación 8), WO 00/66559 (en particular la reivindicación 9), WO 04/018425 y WO 04/026873. De conformidad con lo anterior, la invención también proporciona un método para el tratamiento de una condición que responda a la activación del receptor de adenosina A2A, por ejemplo una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, el cual comprende administrar a un sujeto, particularmente a un sujeto humano, que lo necesite, un compuesto de la fórmula (I) o de la fórmula (II), en forma libre, o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o de la fórmula (II), en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para utilizarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición que responda a la activación del receptor de adenosina A2A, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

Los agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; mediante inhalación, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. En un aspecto adicional, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende los compuestos de las fórmulas (I) y (II) en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para los mismos. La composición puede contener un agente co-terapéutico, tal como un fármaco anti-inflamatorio, broncodilatador, anti-histam ínico, o anti-tusivo, como se describen anteriormente en la presente. Estas composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el campo galénico. Por consiguiente, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones en polvo seco. Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, de preferencia contiene, por ejemplo, un propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como HFA134a ó HFA227, o una mezcla de los mismos, y puede contener uno o más co-solventes conocidos en la técnica, tales como etanol (hasta el 20 por ciento en peso), y/o uno o más tensoactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán, y/o uno o más agentes de volumen, tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, de preferencia contiene, por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (II), teniendo un diámetro de partícula de hasta 10 mieras, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa, de la distribución de tamaños de partículas deseada, y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad, por ejemplo estearato de magnesio. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la fórmula (I) o de la fórmula (II), ya sea disuelto o suspendido en un vehículo que contenga agua, un co-solvente, tal como etanol o propilenglicol, y un estabilizante, el cual puede ser un tensoactivo. La invención incluye: (a) un compuesto de la fórmula (I) o de la fórmula (II) en una forma inhalable, por ejemplo en una composición en aerosol u otra composición atomizable, o en una forma en partículas inhalable, por ejemplo micronizada, (b) un medicamento inhalable que comprende un compuesto de la fórmula (I) o de la fórmula (II) en forma inhalable; (c) un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula (I) o de la fórmula (II) en forma inhalable, en asociación con un dispositivo para inhalación; y (d) un dispositivo de inhalación que contiene un compuesto de la fórmula (I) o de la fórmula (II) en forma inhalable. Las dosificaciones de los compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (II) empleadas en la práctica de la presente invención, por supuesto, variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para administración mediante inhalación son del orden de 0.005 a 10 miligramos/kilogramo, mientras que para administración oral, las dosis diarias adecuadas son del orden de 0.05 a 100 miligramos. La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos.

Ejemplos 1 a 25 Los compuestos de la fórmula (I): U es CH2 excepto en los Ejemplos 10, 13 y 20 en donde U es O se muestran en la siguiente tabla. Posteriormente en la presente se describen los métodos para la preparación de estos compuestos. La tabla también muestra los datos espectrometría de masas, M H + {ESMS) . Los Ejemplos son las sales de trifluoro-acetato, excepto por el Ejemplo 1 , el cual está en forma de progenitor, y los Ejemplos 20 a 23 los cuales son las sales de clorhid rato.

Preparación de intermediarios Las Abreviaturas utilizadas son como sigue: CDI 1 ,1'-carbonil-di-imidazol DCM Dicloro-metano DEAD Azodicarboxilato de dietilo DIPEA Di-isopropil-etil-amina DMF Dimetil-formamida DMSO Sulfóxido de dimetilo EDCI 1-Etil-3-(3'-dimetil-amino-propil)-carbodi-imida EtOAc Acetato de etilo HPLC Cromatografía de líquidos de alto rendimiento HCI Ácido clorhídrico LCMS Espectroscopia de masas con Cromatografía de líquidos MeOH Metanol NMO N-óxido de N-metil-morfolina NMP n-metil-pírrolidona RT Temperatura ambiente TEA Trietil-amina TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano guientes intermediarios de la fórm ula (A) se muestran en la Tabla 1 que se muestra más adelante , describiéndose posteriormente en la presente sus métodos de preparación .

Tabla 1 Intermediario AA N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida Paso AA1: (1 S,4R)-4-(2,6-Dicloro-purin-9-il)-c¡clopent-2-enol Se colocan 2,6-dicloro-purina (10 gramos, 52.90 milimoles), (1 S,4R)-cis-4-acetoxi-2-ciclopenten-1-ol (10 gramos, 70.40 milimoles), tris-(dibenciliden-acetona)di-paladio(0) (3.20 gramos, 3.50 milimoles) y trifenil-fosfina soportada por polímero (3 milimoles/gramo, 11.60 gramos, 35.00 milimoles) en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega tetrahidrofurano desoxigenado seco (80 mililitros), y la mezcla de reacción se agita suavemente durante 5 minutos. Se agrega trietil-amina (20 mililitros), y la mezcla de reacción se agita a 50°C. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 1 hora. La mezcla de reacción se deja enfriar, se filtra, y el solvente se remueve al vacío. El compuesto del título se obtiene después de la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (sílice, dicloro-metano:MeOH 25:1). H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8.30 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), MS (ES + ) m/e 271 (MH+). Paso AA2: Etil-éster de (1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)- ciclopent-2-enil-éster del ácido carbónico El (1 S,4R)-4-(2,6-Dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol (9.5 gramos, 35.05 milimoles) se coloca en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega tetrahidrofurano seco (200 mililitros), seguido por piridina seca (5.54 gramos, 70.1 milimoles). Se agrega lentamente cloroformato de etilo (15.21 gramos, 140.2 milimoles) de tal manera que la temperatura no se eleve arriba de 40°C, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 1 hora. El solvente se remueve al vacío y el residuo se divide entre dicloro-metano (200 mililitros) y agua (200 mililitros). La capa orgánica se lava con agua (150 mililitros) y salmuera (150 mililitros), se seca sobre MgS04, se filtra, y el solvente se remueve al vacío. El compuesto del título se obtiene después de la cristalización a partir de metanol. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8.20 (s, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.35 (t, 3H), MS (ES + ) m/e 343 (MH+). Paso AA3: Di-Boc-[(1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-amina Se colocan etil-éster de (1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil-éster del ácido carbónico (2.5 gramos, 7.29 milimoles), imino-dicarboxilato de diterbutilo (1.74 gramos, 8.02 milimoles), y trifenil-fosfina (0.29 gramos, 1.09 milimoles) en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega tetrahidrofurano desoxigenado seco (30 mililitros), seguido por tris-(dibenciliden-acetona)di-paladio(O) (0.33 gramos, 0.36 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 3 horas. El solvente se remueve al vacío y el compuesto del título se obtiene después de la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (sílice, EtOAc:/so-hexano 4:1). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8.70 (s, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.55 (s, 18H), MS (ES+) m/e 470 (MH+). Paso AA4: (1 S,2R,3S,5R)-3-(Di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1 ,2-diol Una mezcla que comprende di-Boc-[(1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-amina (1.30 gramos, 2.77 milimoles) (1.49 gramos, 3.17 milimoles), metan-sulfonamida (0.30 gramos, 3.17 milimoles), y AD-mezcla-a (6.75 gramos, 1.5 gramos/milimol) en terbutanol/agua (20 mililitros de una mezcla de 1:1) se trata con tetróxido de osmio (1.5 mililitros, 4 por ciento en peso/peso en agua). Después de agitar vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se divide entre EtOAc y agua. La porción orgánica se separa, se lava con agua, salmuera, se seca (MgS04) y se concentra al vacío, para producir el compuesto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8.35 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.55 (s, 18H), MS (ES+) m/e 504 (MH + ). Paso AA5: Trifluoro-acetato de (1 S,2R,3S,5R)-3-amíno-5-(2,6-d icio ro-purin-9-il)-ciclopen tan 0- ,2-diol Una solución de (1 S,2R,3S,5R)-3-(di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1 ,2-diol (0.55 gramos, 1.09 milimoles) en dicloro-metano (4 mililitros), se trata con ácido trifluoroacético (2 mililitros), y se agita a temperatura ambiente. Después de 2 horas, el solvente se remueve al vacío para producir el compuesto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. MS (ES+) m/e 304 (MH+). Paso AA6: N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purín-9-il)-2,3- dihidroxi-ciclopentil]-propionamida Una solución de trifluoro-acetato de (1 S,2R,3S,5R)-3-amino-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1 ,2-diol (0.304 gramos, 1.0 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se trata con di-isopropil-etil-amina (0.387 gramos, 3.0 milimoles), seguida por cloruro de propionilo (0.093 gramos, 1.0 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente se remueve al vacío y el compuesto del título se obtiene después de la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua -ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento). MS (ES + ) m/e 360 (MH+). Paso AA7: N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida La N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida (160 miligramos, 0.44 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (5 mililitros) bajo una atmósfera de argón. Se agrega di-isopropil-etil-amina (69 miligramos, 0.53 milimoles), seguida por 2,2-difenil-etil-amina (96 miligramos, 0.49 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a 50°C. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 2 horas. El solvente se remueve al vacío y el compuesto del título se obtiene después de la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsolute R C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento). 1H RMN ( eOD, 400 MHz); 8.00 (s, 1H), 7.40-7.15 (m, 10H), 4.75 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.20 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.40 (q, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.20 (t, 3H), MS (ES + ) m/e 521 (MH + ). El Intermediario AA también se puede preparar empleando el siguiente proceso: Paso AAI1: {2-Cloro-9-[(1 R,4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina El (1S,2R,3S,5R)-3-(Di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1 ,2-diol (13.0 gramos, 27.66 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (250 mililitros) bajo una atmósfera de argón. Se agrega di-isopropil-etil-amina (4.28 gramos, 33.19 milimoles), seguida por 2,2-difenil-etil-amina (6.0 gramos, 30.43 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a 50°C. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 18 horas. El solvente se remueve al vacío y la mezcla de reacción se divide entre dicloro-metano (250 mililitros) y HCI 0.1 M (250 mililitros). La capa orgánica se lava con agua (200 mililitros) y salmuera (200 mililitros), se seca sobre MgS04, se filtra, y el solvente se remueve al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8.05 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 10H), 6.00 (m, 1H), 5.70 (m, 2H), 5.60 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.40 (s, 18H), MS (ES + ) m/e 631 (MH + ). Paso AAI2: (1 R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1 ,2-diol El compuesto del título se prepara de una manera análoga al (1S,2R,3S,5R)-3-(di-Boc-am¡no)-5-(2,6-dicloro-purin-9-¡l)-ciclopentano-1 ,2-diol mediante el reemplazo de la di-Boc-[(1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-amina con {2-cloro-9-[(1 R,4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina. 1H RMN (MeOD, 400 MHz); 8.05 (s, 1H), 7.35-7.15 (m, 10H), 4.70-4.55 (m, 4H), 4.50 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.60 (s, 18H). Paso AAI3: Trifluoroacetato de (1 S,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-ciclopentano-1 ,2-diol El (1 R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano- ,2-diol (10.3 gramos, 15.50 milimoles) se disuelve en dicloro-metano (50 mililitros). Se agrega ácido trifluoroacético (25 mililitros), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 2 horas. El solvente se remueve al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (MeOD, 400 MHz); 7.90 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 10H), 4.65 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), MS (ES + ) m/e 465 (Mhf). Paso AAI4: N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida El trifluoroacetato de (1 S,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purín-9-il]-ciclopentano-1 ,2-diol (9.50 gramos, 16.42 milimoles) y la di-isopropil-etil-amina (6.36 gramos, 49.27 milimoles) se colocan en un matraz con tetrahidrofurano seco (150 mililitros). Se agrega por goteo cloruro de propionilo (1.52 gramos, 16.42 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 1 hora. El solvente se remueve al vacío y el residuo se divide entre dicloro-metano (250 mililitros) y agua (250 mililitros). La capa orgánica se lava con agua (200 mililitros) y salmuera (200 mililitros), se seca sobre MgS0 , se filtra, y el solvente se remueve al vacío. El sólido se recristaliza a partir de 1 ,2-dicloro-etano para dar el compuesto del título. 1H RMN (MeOD, 400 MHz); 8.00 (s, 1H), 7.40-7.15 (m, 10H), 4.75 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.20 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.40 (q, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.20 (t, 3H), MS (ES+) m/e 521 (MH + ). Intermediario AB Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[(naft-1-ilmetil)-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida Paso AB1: Terbutil-éster del ácido [(1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-propionil-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la di-Boc-[(1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-amína mediante el reemplazo del imino-dicarboxilato de diterbutilo con terbutil-éster del ácido propionil-carbámico. Paso AB2: Terbutil-éster del ácido [(1 S,2R,3S,4R)-4-(2,6- dicloro-purin-9-¡l)-2, 3-d ¡h¡drox¡-ciclopentil]-propionil-carbá mico: Una mezcla que comprende terbutil-éster del ácido [(1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-propionil-carbámico (6.54 gramos, 15.8 milimoles), metan-sulfonamida (1.46 gramos, 15.3 milimoles) y AD-mezcla-a (23 gramos, 1.5 gramos/milimol) en terbutanol/agua (80 mililitros de una mezcla de 1:1), se trata con tetróxido de osmio (3.5 mililitros, al 4 por ciento en peso/peso en agua). Después de agitar vigorosamente a temperatura ambiente durante 72 horas, la mezcla de reacción se divide entre EtOAc y agua. La porción orgánica se separa, se lava con agua, salmuera, se seca (MgS04) y se concentra al vacío. El residuo resultante se tritura con MeOH para proporcionar el compuesto del título. MS (ES + ) m/e 460 (MH + ). Paso AB3: Trifluoroacetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[(naft-1 -ilmetil)-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida: Una solución que comprende terbutil-éster del ácido [(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionil-carbámico (0.5 gramos, 1.1 milimoles), di-isopropil-etil-amina (0.227 mililitros, 1.3 milimoles), 1 -naftalen-metil-amina (0.175 mililitros, 1.2 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (3 mililitros), se calienta a 50°C durante la noche. Se agrega HCI 0.1 M (10 mililitros) a la mezcla de reacción y, en seguida de la agitación, la porción orgánica se separa y se trata con ácido trifluoroacético (1 mililitros). Después de reposar a temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente se remueve al vacío para producir el compuesto del título. Intermediario AC N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(1-etii-propil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida Paso AC1: Terbutil-éster del ácido {(1 S,4R)-4-[2-cloro-6-(1 -etil-propil-amino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enil}-propionil-carbámico El terbutil-éster del ácido [(1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-propionil-carbámico (700 miligramos, 1.64 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (15 mililitros) bajo una atmósfera de argón. Se agrega 3-pentil-amina (315 miligramos, 3.61mmol), y la mezcla de reacción se agita a 50°C. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 18 horas. La mezcla de reacción se divide entre dicloro-metano (50 mililitros) y HCI 0.1 M (50 mililitros). La capa orgánica se lava con agua (20 mililitros) y salmuera (20 mililitros), se seca sobre MgS04, se filtra, y el solvente se remueve al vacío para dar el compuesto del título. H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8.10 (s, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.60 (m, 2H), 5.45 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.65 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.10 (m, 4H), 0.85 (t, 6H), MS (ES + ) m/e 477 (MH+).

Paso AC2: terbutil-éster del ácido {(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6- (1-etil-propil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionil-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga al (1S,2R,3S,5R)-3-(di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)- ciclopentano-1 ,2-diol mediante el reemplazo de la di-Boc-[(1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-amina con el terbutil-éster del ácido {(1 S,4R)-4-[2-cloro-6-(1 -etil-propil-amino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enil}-propionil-carbámico. La purificación se lleva a cabo mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento). H RMN (MeOD, 400 MHz); 8.10 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.65 (s, 9H), 1.60 (m, 2H), 1.15 (t, 3H), 0.95 (t, 6H).

Paso AC3: N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(1 -etil-propil-amino)-pu ring-i l]-2,3-d i h id roxi-ciclopentil}- ropiona mida: Se disuelve terbutil-éster del ácido {(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-Cloro- 6-(1-etil-propil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionil-carbámico (300 miligramos, 0.59 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros). Se agrega ácido trifluoro-acético (2 mililitros), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 1 hora. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se divide entre dicloro-metano (50 mililitros) y NaHC03 saturado (50 mililitros). La capa orgánica se lava con agua (20 mililitros) y salmuera (20 mililitros), se seca sobre MgS04, se filtra, y el solvente se remueve al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (MeOD, 400 MHz); 8.05 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.40 (q, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.20 (t, 3H), 0.95 (t, 6H), MS (ES + ) m/e 411 (Mhf).

Intermediarios AD-AH Estos compuestos, es decir: trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[2-(4-fluoro-fenil)-2-fenil-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Intermediario AD), trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Intermediario AE), trifluoro-acetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario AF), trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-di idroxi-ciclopentil)-propionamida (Intermediario AG), trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[(2'-ciano-bifenil-4-ilmetil)-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Intermediario AH), se preparan de manera análoga al Intermediario AB, reemplazando la 1 -naftalen-metil-amina con la amina apropiada. se muestran en la siguiente Tabla 2 , describiéndose posteriormente en la presente sus métodos de preparación . Tabla 2 Intermediario BA (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-eti l-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol El compuesto se prepara mediante el procedimiento de Di Ayres, Barry Edward ; Gregson , Michael; Ewan , George Blanch ; Keeling, Suzanne Elaine; Bell, Richard. 'Preparation of aminopurine-ß-D-ribofuranuronamide derivatives as antiinflammatories.' (Publicación Internacional Número WO 96/02553). Intermediario BB Trifluoro-acetato de etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico El compuesto se prepara mediante el procedimiento de Gregson, Michael; Ayres, Barry Edward; Ewan, George Blanch; Ellis, Frank; Knight, John. 'Preparation of diaminopurinylribofuranuron-amide derivatives as antiinflammatories.' (Publicación Internacional Número WO 94/17090). Intermediario BC (2R,3R,4S,5R)-2-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furano-3,4-diol El compuesto se prepara mediante el procedimiento de 'Preparation of 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol nucleosides as anti-inflammatory agents and agonists against adenosine receptors. ' Cox, Brian; Keeling, Suzanne Elaine; Alien, David George; Redgrave, Alison Judith; Barker, Michael David; Hobbs, Heather; Roper, Thomas Davis, IV; Geden, Joanna Victoria. (Glaxo Group Ltd., UK). Solicitud Internacional del TCP (1998), 118 páginas, WO 98/28319 A1. Intermediario C 1 ,3-Di-(R)-pirrolidin-3-il-urea Paso C1: 1 ,3-Bis-((R)-1 -bencil-pirrolidin-3-il)-urea Una solución que comprende (R)-1 -bencil-pirrolidin-3-ilamina (5.0 gramos, 28.4 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros), se trata con carbonil-di-imidazol (2.3 gramos, 14.2 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se remueve al vacío y el residuo resultante se disuelve en EtOAc. Esta porción se lava con agua, seguida por salmuera, se seca (MgS04), y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color naranja pálido. Paso C2: 1 ,3-Di-(R)-pirrolidin-3-il-urea A una solución de la 1 ,3-bis-((R)-1 -bencil-pirrolidin-3-il)-urea (5.34 gramos, 14.1 milimoles) en etanol (80 mililitros) bajo una atmósfera inerte de argón, se le agrega hidróxido de paladio sobre carbón (1.07 gramos). La mezcla de reacción se purga con argón y se pone bajo una atmósfera de hidrógeno durante dos días; después de este tiempo, la mezcla se filtra y el catalizador se lava con etanol. Las porciones orgánicas se combinan y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Intermediario D Trifluoro-acetato de 6-(4-metil-piperazin-1 -il)-N,N'-di-(R)-pirrolidin-3-il-[1,3,5]triazin-2,4-diamina: Paso D1: Intermediario D1 A una solución enfriada (0°C) de cloruro cianúrico (0.1 gramos, 0.54 milimoles) en tetrahidro-furano (1 mililitro) y N-etil-di-isopropil-amina (1 mililitro), se le agrega por goteo (R)-3-amino-1 -N-Boc-pirrolidina (0.202 gramos, 1.08 milimoles) en tetrahidro-furano (1 mililitro). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, el solvente se remueve al vacío y el producto se divide entre dicloro-metano y HCI 2M. La porción orgánica se separa, se lava con agua, salmuera, se seca (MgS04), y se concentra al vacío, para proporcionar el Intermediario D1, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. Paso D2\ Intermediario D2 Una mezcla de reacción que comprende al Intermediario D1 (0.1 gramos, 0.21 milimoles), metil-piperazina (0.104 gramos, 1.03 milimoles), yoduro de sodio (0.031 gramos, 0.21 milimoles) en n-metil-pirrolidona (0.25 mililitros) y acetonitrilo (0.25 mililitros), se calienta utilizando radiación por microondas en un reactor de microondas Personal Chemistry EmrysMR Optimizer a 160°C durante 30 minutos. Se obtiene el Intermediario D2 después de la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, acetonitrilo del 0 al 100 por ciento en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento). Paso D3: Trifluoro-acetato de 6-(4-metil-piperazin-1-il)-N,N'-di-(R)- pirrolidin-3-il-[1 ,3,5]-triazin-2,4-diamina Una solución del Intermediario D2 (0.1 gramos, 0.18 milimoles) en dicloro-metano (2 mililitros) se trata con ácido trifluoro-acético (1 mililitros) y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se remueve al vacío para proporcionar el producto del título. Los siguientes intermediarios de la fórmula (E): se muestran en la Tabla 3 en seguida Tabla 3 Intermediario EA (1 R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1 ,2-diol Paso EA1: 2,6-dicloro-9-[(1 R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-¡l)-ciclopent-2-enil]-9H-pur¡na El compuesto del título se prepara de manera análoga a la di-Boc-[(1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-amina (AA3) reemplazando el ¡mino-dicarboxilato de diterbutilo con 5-etil-tetrazol. MS (ES + ) m/e 351.2 (Mhf). Paso EA2: {2-cloro-9-[(1 R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopent- 2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina El compuesto del título se prepara de manera análoga a la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-d¡hidroxi-ciclopentil}-propionamida (AA7) reemplazando la N-[(1S,2R, 3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propíonamida (160 miligramos, 0.44 milimoles) con 2,6-dicloro-9-[(1R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopent-2-enil]-9H-purina (EA1 ). MS (ES+) m/e 512.2 (MH+).

Paso EA3: (1 R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1 ,2-diol El compuesto del título se prepara de manera análoga al (1S,2R,3S,5R)-3-(di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1 ,2-diol (AA4) reemplazando la di-Boc-[(1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-pur¡n-9-il)-ciclopent-2-enil]-am¡na con {2-cloro-9-[(1 R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina. MS (ES+) m/e 546.2 (MH+) Intermediario EB (1 R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol El compuesto del título se prepara de manera análoga al 1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1 ,2-diol (Intermediario EA) reemplazando la 2,2-difenil-etil-amina con 4,4'-(2-amino-etiliden)-bisfenol. MS (ES + ) m/e 578.34 (MH + ). Intermediario EC (1 R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1 ,2-diol El compuesto del título se prepara de manera análoga al 1 R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1 ,2-diol (Intermediario EA) reemplazando el 5-etil-tetrazol con 4-etil-1 H-pirazol. MS (ES+) m/e 544.23 (MH+) Intermediario ED 3-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5-(4-etil-[1 ,2,3]-triazol-1 -i l)-ciclopentano- ,2-diol Paso ED1: 2,6-Dicloro-9-[(1 R,4S)-4-(4-etil-[1 ,2,3]triazol-1 -il)- ciclopent-2-enil]-9H-purina Una mezcla que comprende trifenil-fosfina (0.299 gramos, 0.874 milimoles) y Pd2(dba)3 (0.267 gramos, 0.291 milimoles) en tetrahidrofurano seco (5 mililitros) bajo una atmósfera inerte de argón, se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Luego esta mezcla se agrega a una mezcla en agitación previa de metil-éster de (1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil-éster del ácido carbónico (Intermediario AA2) (2.00 gramos, 5.83 milimoles) y 4-etil-2H-[1 ,2,3]-triazol (0.594 gramos, 6.12 milimoles) en tetrahidro-furano (15 mililitros). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche, y luego se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con del 0 al 50 por ciento de EtOAc en iso-hexano, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. (MH + 350).

Paso ED2: 3-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5-(4-etil-[1 ,2,3]triazol-1 -il)-ciclopentano-1 ,2-diol Una solución de 2,6-dicloro-9-[(1 R,4S)-4-(4-etil-[1 ,2,3]triazol-1 -il)-ciclopent-2-enil]-9H-purina (1.442 gramos, 4.12 milimoles) en EtOAc (15 mililitros) y MeCN (15 mililitros), se trata con una solución de tricloruro de rutenio (0.120 gramos, 0.58 milimoles) y peryodato de sodio (1.32 gramos, 6.18 milimoles) en agua (5 mililitros). La mezcla de reacción se agita vigorosamente durante 6 horas y luego se trata con metabisulfito de sodio (solución acuosa saturada, 25 mililitros), y luego se agita durante la noche. La mezcla resultante se divide entre agua y EtOAc, y la porción acuosa se extrae con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan (MgS04), y se concentran al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con del 0 al 100 por ciento de EtOAc en iso-hexano, para proporcionar el compuesto del título como un sólido oleoso color naranja. (MH+ 350).

El Intermediario ED también se puede preparar empleando el siguiente método: Paso ??G: 2,6-dicloro-9-[(1 R,4S)-4-(4-etil-[1 ,2,3]triazol-2-il)-ciclopent-2-en¡l]-9H-p urina El compuesto del título se prepara de manera análoga a la di-Boc-[(1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-amina (AA3) reemplazando el imino-dicarboxilato de diterbutilo con 4-etil-2H-[1 ,2,3]-triazol.

Paso ED2": (1 R,2S,3R,5S)-3-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5-(4-etil-[1 ,2,3]-triazol-2-il)-ciclopentano-1 ,2-diol El compuesto del título se prepara de manera análoga al (1 S,2R,3S,5R)-3-(di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclo-pentano-1 ,2-diol (AA4) reemplazando la di-Boc-[(1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-amina con 2,6-dicloro-9-[(1 R,4S)-4-(4-etil-[1 ,2,3]triazol-2-il)-ciclopent-2-enil]-9H-purina (Paso 1).

Los siguientes intermediarios de la fórmula (F): se muestran en la siguiente Tabla 4, describiéndose posteriormente en la presente sus métodos de preparación. Tabla 4 Intermediario FA [(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil]-metil-éster del ácido acético Este compuesto se prepara de manera análoga al Intermediario AA, reemplazando el cloruro de propionilo en el Paso AA6 con cloruro de acetoxi-acetilo. Intermediario FB (1 R,2S,3R,5S)-3-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1 ,2-diol Este compuesto se prepara de manera análoga al (1S,2R,3S,5R)-3-(di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1 ,2-diol (Paso AA4) reemplazando el imino-dicarboxilato de diterbutilo (Paso AA3) con 5-etil-2H-tetrazol.

Intermediario FC (1 R,2S,3R,5S)-3-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5-(4-hidroxi-metil-[1 ,2,3]-triazol-2-il)-ciclopentano-1 ,2-diol Este compuesto de prepara de manera análoga al (1S,2R,3S,5R)-3-(di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclo-pentano-1 ,2-diol (Paso AA4) reemplazando el imino-dicarboxilato de diterbutilo (Paso AA3) con (2H-[1 ,2,3]triazol-4-M)-metanol. Intermediario GA {(1S,2R,3SI4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-et¡l-amino)-purin-9-il]-2,3-d¡hidroxi-ciclopentil-carbamoil}-metil-éster del ácido acético Paso GA1: Se disuelven la Di-Boc-[(1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-amina (Paso AA3) (7.0 gramos, 14.9 milimoles), 2,2-difenil-etil-amina y di-isopropil-etil-amina (2.3 gramos, 17.9 milimoles) en tetrahidrofurano seco (100 mililitros), y se agita a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se reduce al vacío y el residuo se divide entre dicloro-metano y HCI(acu0S0) (0.1 M). Las porciones orgánicas se lavan con agua, salmuera, se secan (MgS04), se filtran, y se reducen al vacío, para proporcionar el compuesto del título.

Paso GA2: Se colocan el Intermediario GA1 (8.9 gramos, 14 milimoles) y el 4-óxido de 4-metil-morfolina (3.3 gramos, 28 milimoles) en un matraz con tetrahidro-furano (75 mililitros). Se agrega Os04 (al 4 por ciento en agua) (7.5 mililitros), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se reduce al vacío, y el residuo se divide entre dicloro-metano y HCL(acuoso) (0.1 M). Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (MgS04), se filtran, y se reducen al vacío. El compuesto del título se precipita a partir de MeOH. Paso GA3: Clorhidrato de (1 S,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-ciclopentano- ,2-diol Se disuelven/suspenden el Intermediario GA2 (6.8 gramos, 10 milimoles) en HCI (4 M) en dioxano (10 mililitros), y MeOH (10 mililitros). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vacío para proporcionar el compuesto del título.

Paso GA4: {(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-pur¡n-9-il]-2,3-dih¡droxi-c¡clopentil-carbamo¡l}-met¡l-éster del ácido acético Se disuelve el clorhidrato de (1 S,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-ciclopentano-1 ,2-diol (Intermediario GA3) (3.0 gramos, 5.6 milimoles) en tetrahidrofurano seco (100 mililitros) y trietil-amina (2.8 gramos, 28 milimoles). Se disuelve cloruro de acetoxi-acetilo (0.76 gramos, 5.6 milimoles) en tetrahidrofurano seco (4 mililitros), y se agrega a la mezcla de reacción por goteo. El solvente se remueve al vacío y el residuo se divide entre dicloro-metano y NaHC03 acuoso saturado. Los orgánicos se lavan con agua y salmuera, se secan (MgS04), se filtran y se reducen al vacío, y el compuesto del título se obtiene después de la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (sílice, dicloro-metano:MeOH 20:1). Intermediario GB (1 R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(4-hidroxi-metil-[1 ,2,3]-triazol-2-il)-ciclopentano-1 ,2-diol Se prepara el (1 R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(4-hidroxi-metil-[1 ,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1 ,2-diol de manera análoga a la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida, reemplazando la N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida, con (1 R,2S,3R,5S)-3-(2,6-dicloro- purin-9-M)-5-(4-hidroxi-metil-[1 ,2,3]-triazol-2-il)-ciclopentano-1 ,2-diol (Intermediario FC). Intermediario GC N-{(1S)2R,3S,4R)-4-[6-((S)-1 -bencil-2-hidroxi- etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi- acetamida La N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-((S)-1-bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2- cloro-purin-9-il]-2, 3-d ihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-aceta mida se prepara de una manera análoga a la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6- (2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-d¡hidroxi-ciclopentil}- propionamida, reemplazando la N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro- purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida con [(1S,2R,3S, 4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil]- metil-éster del ácido acético (Intermediario FA) y reemplazando la 2,2-difenil-etil-amina con el (4Z,6Z)-(S)-fenil-alinol. Los siguientes intermediarios de la fórmula (H): se muestran en la siguiente Tabla 5, describiéndose posteriormente en la presente sus métodos de preparación.

Tabla 5 Intermediario HA (2S,3S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2,6-dicloro-pur¡n-9-il)-2-etil-carbamoil-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético El compuesto se prepara mediante el procedimiento de Vittori, S.; Costanzi, S.; Lambertucci, C; Volpini, R.; Cristalli, G. Coupling of 2,6-disubstituted purines to ribose-modified sugars. Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids (2001), 20(4-7), 771-774. Intermediario HB (2R,3R,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético El compuesto se prepara mediante el procedimiento de Cox, Brian; Keeling, Suzanne Elaine; Alien, David George; Redgrave, Alison Judith; Barker, Michael David; Hobbs, Heather; Roper, Thomas Davis, IV; Geden, Joanna Victoria. Preparation of 2-(purin- 9-¡l)-tetrahydrofuran-3,4-d¡ol nucleosides as antiinflammatory agents and agonists against adenosine receptors. (Publicación Internacional Número WO 98/28319 A1). Intermediario HC (2R,3R,4R,5R)-4-acetoxi-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético El compuesto se prepara mediante el procedimiento de Cox, Brian; Keeling, Suzanne Elaine; Alien, David George; Redgrave, Alison Judith; Barker, Michael David; Hobbs, Heather; Roper, Thomas Davis, IV; Geden, Joanna Victoria. Preparation of 2-(purin-9-¡l)-tetrahydrofuran-3,4-diol nucleosides as antiinflammatory agents and agonists against adenosine receptors. (Publicación Internacional Número WO 98/28319 A1) Intermediario IA N,N'-Bis-(4-amino-ciclohexil)-6-cloro-[1 ,3,5]-triazin-2,4-d i amina Paso IA1: Intermediario IA1 A una solución enfriada (0°C) de cloruro cianúrico (1 equivalente) en tetrahidrofurano y di-isopropil-etil-amina, se le agrega por goteo el terbutil-éster del ácido (4-amino-ciclohexil)-carbámico (2 equivalentes) en tetrahidrofurano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, el solvente se remueve al vacío, y el producto se divide entre dicloro-metano y HCI 2 M. La porción orgánica se separa, se lava con agua, salmuera, se seca (MgS04), y se concentra al vacío, para proporcionar el Intermediario IA1, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. Paso IA2: Trifluoro-acetato de N,N'-Bis-(4-amino-ciclohexil)-6-cloro-[1 ,3,5]-triazin-2,4-diamina Una solución de Intermediario I A 1 en dicloro-metano se trata con ácido trifluoro-acético y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se remueve al vacío, y entonces el material se disuelve en un volumen mínimo de etanol/solución acuosa saturada de carbonato de sodio hasta que el pH de la solución se ajusta a un pH de 9 (asegurándose de que el compuesto permanezca en solución). La solución se carga sobre una columna lsoluteMR C18, y se lava primeramente con agua y luego MeOH. Las fracciones se combinan y se concentran al vacío para proporcionar el producto del título. Intermediario IB N,N'-Bis-(4-amino-ciclohexil)-[1 ,3,5]-triazin-2,4-diamina A una solución de trifluoro-acetato de N, N'-bis-(4-amino-ciclohexil)-6-cloro-[1 ,3,5]triazin-2,4-diamina (Intermediario IA) en etanol, bajo una atmósfera inerte de argón, se le agrega un catalizador de paladio sobre carbón. La mezcla de reacción se purga con argón y se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche, después de cuyo tiempo, la mezcla se filtra, y el catalizador se lava con etanol. Las porciones orgánicas se combinan y se concentran al vacío, para proporcionar el compuesto del título. La N,N'-Bis-(4-a mi no-ciclo hexil)-[1 ,3,5]-triazin-2,4-diamina (Intermediario IB) también se puede preparar empleando el siguiente proceso: La N,N'-Bis-(4-amino-ciclohexil)-[1 ,3,5]-triazin-2,4-diamina se prepara de una manera análoga a la N,N'-bis-(4-amino-ciclohexil)-6-cloro-[1 ,3,5]-triazin-2,4-diamina, reemplazando el cloruro cianúrico con 2,4-dicloro-[1 ,3,5]triazina. Intermediario IC 1 ,3-Bis-(4-amino-ciclohexM)-urea La (1 ,3-Bis-(4-amino-ciclohexil)-urea se prepara de una manera análoga a la 1 ,3-di-(R)-pirrolidin-3-il-urea (Intermediario C) reemplazando la (R)-1 -bencil-pirrolidin-3-ilamina con el bencil-éster del ácido (4-amino-ciclohexil)-carbámico. El Intermediario IC también se puede preparar empleando el siguiente proceso: Paso IC1: Este compuesto se prepara de una manera análoga Intermediario C, reemplazando la (R)-1 -bencil-pirrolidin-3-ilamina el terbutil-éster del ácido (4-amino-ciclohexil)-carbámico.

Paso IC2: 1 ,3-Bis-(4-amino-ciclohexil)-u rea Este compuesto se prepara de una manera análoga al trifluoro-acetato de N , N'-bis-(4-amino-ciclohexil)-6-cloro-[1 ,3, 5]-triazin-2 ,4-diamina (IA2) , reemplazando el Intermediario IA1 , con el I ntermediario IC 1 . Intermediario ID Bis-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-metanona La Bis-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-metanona se prepara de una manera análoga a la 1 ,3-bis-(4-amino-ciclohexil)-urea (Intermediario IC) reemplazando el terbutil-éster del ácido 4-amino-ciclohexil)-carbámico con el terbutil-éster del ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbámico. Intermediario IE Bis-(4-am ino-piperidin-1 -i I) -meta nona La Bis-(4-amino-piperidin-1 -il)-metanona se prepara de una manera análoga a la 1 ,3-bis-(4-amino-ciclohexil)-urea (I ntermediario IC) , reemplazando el terbutil-éster del ácido (4-amino-ciclohexil)-carbámico con el terbutil-éster del ácido piperidin-4-il-carbámico. Intermediario IF (4-amino-ciclohexil)-amida del ácido (R)-3-am i no-pi rrol idin-1 -carboxílico Paso IF1 : Fenil-éster del ácido (4-terbutoxi-carbonil-amino-ciclohexil)-carbámico Se ag rega por goteo cloroformato de fenilo ( 1 equivalente) , a una solución de piridina en dicloro-metano . La mezcla de reacción se enfría a 0°C y se ag rega por goteo u na solución de terbutil-éster del ácido (4-amino-ciclohexil)-carbámico ( 1 eq uivalente) en dicloro-metano. La mezcla de reacción se ag ita a temperatura ambiente durante 1 hora . La mezcla de reacción se divide entre HCI (acuoso) (0.2 M) y dicloro-metano. Los orgánicos se lavan con agua (2 veces), NaHC03 acuoso saturado, y salmuera. Los orgánicos se secan (MgS04), se filtran, y se reducen al vacío, para proporcionar el compuesto del título. Paso IF2: Terbutil-éster del ácido [(R)-1 -(4-terbutoxi-carbonil-amino-ciclohexil-carbamoil)-pirrolidin-3-il]-carbámico El terbutil-éster del ácido (4-terbutoxi-carbonil-amino-ciclohexil)-carbámico (1 equivalente) y el terbutil-éster del ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbámico (1 equivalente), se disuelven en n-metil-pirrolidona, y se calientan a 100°C durante 1 hora. Paso IF3: (4-amino-ciclohexil)-amida del ácido (R)-3-amino-pirrolidin-1 -carboxílico La (4-amino-ciclohexil)-amida del ácido (R)-3-amino-pirrolidin- 1-carboxílico se prepara de una manera análoga a la N,N'-bis-(4-amino-ciclohexil)-6-cloro-[1 ,3,5]triazin-2,4-diamina (Intermediario IA), reemplazando el Intermediario I A 1 con el terbutil-éster del ácido [(R)-1 -(4-terbutoxi-carbonil-amino-ciclohexil-carbamoil)-pirrolidin-3-il]-carbámico (IF2). Intermediario IG (4-amino-c¡clohexil)-amida del ácido 4-amino-piperidin-1 -carboxílico La (4-amino-ciclohexil)-amida del ácido 4-amino-piperidin-1 -carboxílico se prepara de una manera análoga a la (4-amino-ciclohexil)-amida del ácido (R)-3-amino-pirrolidin-1 -carboxílico (Intermediario IF), reemplazando el terbutil-éster del ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbámico con el terbutil-éster del ácido piperidin-4-il- carbámico. Intermediario IH (4-amino-piperidin-1 -il)-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-metanona La (4-amino-p¡perid¡n-1-il)-((R)-3-am¡no-pirrolidin-1-¡l)-metanona se prepara de una manera análoga a la (4-amino-c¡clohexil)-am¡da del ácido (R)-3-amino-pirrolidin-1 -carboxílico (Intermediario IF), reemplazando el terbutil-éster del ácido (4-amino-ciclohexil)-carbámico con el terbutil-éster del ácido piperidin-4-il-carbámico. Intermediario II 1 -(4-amino-ciclohexil)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea La 1-(4-amino-ciclohexil)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea se prepara de una manera análoga a la (4-amino-ciclohexil)-amida del ácido (R)-3-amino-pirrolidin-1 -carboxílico (Intermediario IF), reemplazando el terbutil-éster del ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbámico con el terbutil-éster del ácido (R)-3-amino-pirrolidin-1 -carboxílico. Intermediario IJ (R)-pirrolidin-3-ilamida del ácido (R)-3-amino-pirrolidin-1 -carboxílico La (R)-pirrolidin-3-ilamida del ácido (R)-3-amino-pirrolidin-1 -carboxílico se prepara de una manera análoga a la (4-amino-ciclohexil)-amida del ácido (R)-3-amino-pirrolidin-1 -carboxílico (Intermediario IF), reemplazando el terbutil-éster del ácido (4-amino-ciclohexil)-carbámico con el terbutil-éster del ácido (R)-3-amino-p i rrol id i n-1 -carboxílico. Intermediario IK 3,4-Bis-(4-amino-ciclohexil-amino)-ciclobut- 3-eno-1 ,2-diona El terbutil-éster del ácido (4-amino-ciclohexil)-carbámico (2 equivalentes) y la 3, 4-dimetoxi-3-ciclobuteno-1 ,2-diona ( 1 equivalente) , se disuelven en EtO H , y se calientan a 1 20°C d urante 1 hora en el reactor de microondas. El solvente se remueve al vacío. El material resultante se disuelve en dicloro-metano. Se ag rega ácido trifluoro-acético, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se rem ueve al vacío, y luego el material se disuelve en un volumen mínimo de etanol/solución acuosa saturada de carbonato de sodio, hasta q ue el pH de la solución se ajusta a un pH de 9 (asegurándose de que el compuesto permanezca en solución) . La solución se carga sobre una columna lsoluteM R C 1 8, y se lava primeramente con agua y luego con MeOH . Las fracciones se combinan y se concentran al vacío para proporcionar el producto del título . Intermediario JA Terbuti l-éster del ácido [4-((R)-3-pirrol idi n-3-il-ureido)-ciclohexil]-carbám ico Paso JA 1 : Terbutil-éster del ácido {4-[3-((R)-1 -bencil-pirrolidin- 3-il)-ureido]-ciclohexil}-carbámico El fenil-éster del ácido (4-terbutoxi-carbonil-amino-ciclohexil)-carbámico (1 equivalente) y (R)-1 -bencil-pirrolidin-3-ilamina ( 1 equivalente) , se disuelven en n-metil-pirrolidona , y se calientan a 1 00°C d u rante 1 hora. Paso JA2: Terbutil-éster del ácido [4-((R)-3-pirrolidin-3-il-ureido)-ciclohexil]-carbám¡co A una solución del terbutil-éster del ácido {4-[3-((R)-1 -bencil-pirrolidin-3-il)-ureido]-ciclohexil}-carbámico en etanol, bajo una atmósfera inerte de argón, se le agrega hidróxido de paladio sobre carbón. La mezcla de reacción se purga con argón y se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla se filtra, y el catalizador se lava con etanol. Las porciones orgánicas se combinan y se concentran al vacío, para proporcionar el compuesto del título. Intermediario JB Terbutil-éster del ácido [( )-1-(( )-pirrolidin-3-il-carbamoil)-pirrolidin-3-il]-carbámico Paso JB1: Fenil-éster del ácido (R)-3-terbutoxi-carbonil-amino-pirrolidin-1 -carboxílico Se agrega por goteo cloroformato de fenilo (1 equivalente) a una solución de piridina en dicloro-metano. La mezcla de reacción se enfría a 0°C y se agrega por goteo una solución de terbutil-éster del ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbámico (1 equivalente) en dicloro-metano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se divide entre HCI(acuoso) (0.2 M), y dicloro-metano. Los orgánicos se lavan con agua, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera. Los orgánicos se secan (MgS04), se filtran, y se reducen al vacío, para proporcionar el compuesto del título. Paso JB2: Terbutil-éster del ácido [(R)-1 -((R)-1 -bencil-pirrolidin-3-il-carbamoil)-pirrolidín-3-il]-carbámico El fenil-éster del ácido (R)-3-terbutoxi-carbonil-amino-pirrolidin-1 -ca rboxílico ( 1 eq uivale nte) y (R)-1 -bencil-pirrolidin-3-ilam ina ( 1 equivalente) , se disuelven en n-metil-pirrolidona y se calientan a 1 00°C d u rante 1 hora . Paso JB3: Terbutil-éster del ácido [(R)-1 -((R)-pirrolidin-3-il-carbamoil)-pirrolidi n-3-il]-carbámico A una solución del terbutil-éster del ácido [(R)- -((R)- -bencil-pirrolidin-3-il-carbamoil)-pirrolidin-3-il]-carbámico en etanol, bajo una atmósfera inerte de argón , se le agrega hidróxido de paladio sobre carbón . La mezcla de reacción se purga con argón y se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche . La mezcla se filtra , y el catalizador se lava con etanol . Las porciones orgánicas se combinan y se concentran al vacío, para proporcionar el compuesto del título. Intermediario JC Terbutil-éster del ácido {4-[3-(4-ami no-ciclohexil)-u reído] -ciclohexil}-carbám ico El terbutil-éster del ácido {4-[3-(4-amino-ciclohex¡l)-ureido]-ciclohexil}-carbámico se prepara de una manera análoga al terbutil-éster del ácido [4-((R)-3-pirrolidin-3-ilureido)-ciclohexil]-carbámico, reemplazando la (R)-1 -bencil-pirrolidin-3-ílamina con el bencil-éster del ácido (4-amino-ciclohexil)-carbámico. Intermediario K N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-am ino-pi rrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-puri n-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida Paso K1 : Terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[9-(( 1 R,2S,3R,4S)-2 ,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)- 9H-purin-2-¡l]-p¡rrol¡din-3-il}-carbámico Una mezcla de reacción que comprende N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-et¡l-amino)-purin-9-¡l]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario AA) (2.5 gramos, 4.80 milimoles) y (3R)-(+)-(3-Boc-amino)pirrolidina (2.5 gramos, 13.6 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (8 mililitros), se calienta a 100°C durante la noche. La purificación del producto mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 20 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) proporciona el compuesto del título. Paso K2: Diclorhidrato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-p¡rrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentilj-propionamida El terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico (aproximadamente 4.80 mili-moles) se disuelve en HCI 1.25 M en MeOH (60 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 días, el solvente se remueve al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido color café. Éste se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. Paso 3: N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -M)-6- (2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida El diclorhidrato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino- pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-arnino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-prop¡onamida (aproximadamente 7.7 milimoles) se disuelve en un volumen mínimo de una mezcla de etanol/solución acuosa saturada de carbonato de sodio, hasta que el pH de la solución se ajusta a un pH de 7 (asegurándose de que el compuesto permanezca en solución). La solución se carga sobre una columna lsoluteMR C18, y se lava primeramente con agua y luego con MeOH. Las fracciones se combinan y se concentran al vacío, y luego se purifican adicionalmente repitiendo el proceso anterior, para proporcionar el compuesto del título. LCMS (electropulverización): m/z [MH+] 571. Intermediario LA (2R,3R,4S,5S)-4-acetoxi-2-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5-etil-carbamoil-tetrahidro-f uran-3-il-éster del ácido acético Este compuesto se puede preparar mediante el procedimiento de Vittori, S.; Costanzi, S.; Lambertucci, C; Volpini, R. ; Cristal I i , G. Dipartimento di Scienze Chimiche, University of Camerino, Camerino, Italy. Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids (2001), 20(4-7), 771-774. Intermediario LB (2R,3R,4R,5R)-4-acetoxi-2-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5-metoxi-metil-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético Este compuesto se puede preparar mediante el procedimiento de van Tilburg, Erica W.; van der Klein, Pieter A. M.; von Frijtag Drabbe Kuenzel, Jacobien K.; de Groóte, Miriam; Stannek, Christina; Lorenzen, Anna; Uzerman, Ad P. División of Medicinal Chemistry, Leiden/Amsterdam Center for Drug Research, Leiden, Neth. Journal of Medicinal Chemistry (2001), 44(18), 2966-2975. Intermediario LC (2R,3R,4R,5S)-4-acetoxi-2-(2,6-dicloro-purin- 9-¡l)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético Este compuesto se puede preparar mediante el procedimiento de Chan, Chuen; Cousins, Richard Peter Charles; Cox, Brian. Preparation and antiinflammatory activity of 2-(purin-9-il)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives. (Publicación Internacional Número WO 99/38877). Intermediario LD (2R,3R,4R,5R)-4-acetoxi-2-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético Este compuesto se puede preparar mediante el procedimiento de Cox, Brian; Keeling, Suzanne Elaine; Alien, David George; Redgrave, Alison Judith; Barker, Michael David; Hobbs, Heather; Roper, Thomas Davis, IV; Geden, Joanna Victoria. (Glaxo Group Ltd., UK). (Publicación Internacional Número WO 98/28319). Intermediario LE (2R,3R,4R,5R)-4-acetoxi-5-acetoxi-metil-2-(2,6-dicloro-pur¡n-9-il)-tetrahidro-furan-3-iI-éster del ácido acético Este compuesto se puede preparar mediante el procedimiento de Francom, Paula; Robins, Morris J. Nucleic Acid Related Compounds. 118. Nonaqueous Diazotization of Aminopurine Derivatives. Convenient Access to 6-Halo- and 2,6-Dihalopurine Nucleosides and 2'-Deoxynucleosides with Acyl or Silyl Halides.

Journal of Organic Chemistry (2003), 68(2), 666-669. Intermediarios NA-NC Estos compuestos, es decir: Metil-éster del ácido [(1 S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-M)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-carbámico, N-[(1S)2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-2-hidroxi-acetamida, [(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-amida del ácido ciclobutan-carboxílico, se pueden preparar de una manera análoga a la N- [(1 S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida (Intermediario AA6), reemplazando el cloruro de propionilo con el cloruro o cloroformato de ácido apropiado. Intermediarios ND-NE Estos compuestos, es decir: (1R,2S,3R,5S)-3-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1 ,2-diol y (1R,2S,3R,5S)-3-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1 ,2-diol, se pueden preparar de una manera análoga al Intermediario ED, reemplazando el 4-etil-2H-[ ,2,3]-triazol (Paso ED1 ') con 5-etil-2H-tetrazol y 4-eti I- 1 H-pirazol, respectivamente. Intermediario MA Nitro-malonaldehído de sodio El nitro-malonaldehído de sodio se puede preparar como es descrito por Fanta P.E. Org. Syntheses, Coll. Vol. 4 (1963), páginas 844-845. Intermediario QA {(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-Cloro-6-(2)2-difen¡l-et¡l-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se puede preparar disolviendo {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil}-metil-éster del ácido acético (Intermediario GA) en HCI 1.25 M en metanol, agitando a temperatura ambiente hasta completarse, y removiendo los componentes volátiles bajo presión reducida. intermediario QB N-{(1 S,2R,3S>4R)-4-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-hidrazino-pur¡n-9-¡l]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se puede preparar disolviendo la {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario QA) en monohidrato de hidrazína, y agitando a temperatura ambiente durante 72 horas. Se agrega suficiente alcohol isopropílico para dar una proporción final del 20 por ciento de alcohol isopropílico en monohidrato de hidrazina, antes de remover los componentes volátiles bajo presión reducida, para dejar un sólido gomoso. Éste se tritura con agua, y se agita durante 12 horas. La suspensión resultante se filtra, se lava con agua, y se seca, para dar un sólido incoloro, para utilizarse sin mayor purificación. Intermediario QC N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-Hidrazino-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi- ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se puede preparar a partir de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario GC), como se describe para la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-hidrazino-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario QB). Intermediario QD N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-(2, 2-difeni l-eti I-amino)-2-(4-n¡tro-pirazol-1-il)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida Rufa A El compuesto del título se puede preparar disolviendo N-{( S,2R>3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-hidrazino-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario QB) en etanol, agregando 1.2 equivalentes de nitro-malonaldehído de sodio (Intermediario MA), y agitando la solución resultante a reflujo durante 3 horas. La concentración de la solución bajo presión reducida, la dilución con hexano para dar una suspensión, y la filtración, darían el producto como un sólido incoloro. Ruta B El compuesto del título se puede preparar disolviendo {(1S,2R,3S>4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario QA) en N-metil-2-pirrolidinona, seguida por carbonato de potasio (5 equivalentes) y 4-nitro-pirazol (10 equivalentes). La mezcla se calienta mediante irradiación por microondas a 150°C durante 2 horas, luego se diluye con acetato de etilo y se lava consecutivamente con agua (2 veces) y salmuera, antes de secar sobre sulfato de magnesio. La filtración, la remoción de los componentes volátiles bajo presión reducida, y la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea/cristalización darían el producto deseado. Intermediario QE N-{(1 S,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-[6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-2-(4-n¡tro-pirazol-1 -il)-purin-9-il]-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se puede preparar a partir de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-hidrazino-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario QC), como se describe para la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-(4-nitro-pirazol-1 -il)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Rutas A y B) (Intermediario QD). Intermediario QF N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se puede preparar disolviendo N- {(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-(4-nitro-pirazol-1-il)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario QD) en metanol, y agregando una mezcla de 2:1 por masa de carbón activado y cloruro de hierro (III) (40 por ciento molar con respecto al sustrato), seguida por un gran exceso (100 veces con respecto al sustrato) of monohidrato de hidrazina. La mezcla resultante se agita a 65°C durante 3 horas, luego se filtra, antes de concentrarse bajo presión reducida. La trituración del residuo con éter de petróleo y la filtración subsecuente darían el producto deseado como un sólido incoloro. Intermediario QG N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1 -il)-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se puede preparar a partir de N-{(1S,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-[6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-2-(4-nitro-pirazol-1 -íl)-purin-9-il]-ciclopentil}-2-hidrox¡-acetamida (Intermediario QE), como se describe para la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2-dífenil-et¡l-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario QF). Intermediario QH Fenil-éster del ácido {1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidrox¡-acet¡l-amino)-ciclopent¡l]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-il}-carbámico El compuesto del título se puede sintetizar a partir de la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario QF), suspendiendo en suficiente dicloro-metano, y agregando a una solución de cloroformato de fenilo (1.1 equivalentes) en 2:1 de piridina a dicloro-metano sobre hielo, para dar una proporción final del 1:1 de piridina a dicloro-metano.

Después de 1 hora, los componentes volátiles se pueden remover bajo presión reducida; el residuo se absorbe en EtOAc y se lava con HCI 0.1 M (2 veces) antes de secar sobre sulfato de magnesio. La filtración y remoción del solvente bajo presión reducida da el producto deseado. Intermediario Ql Fenil-éster del ácido {1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-il}-carbámico El compuesto del título se puede preparar a partir de N- {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario QG), como se describe para el fenil-éster del ácido {1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-il}-carbámico (Intermediario QH). Intermediario RA N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida A una solución de N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)- 2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida (Intermediario AA6) (2.6 gramos, 7.22 milimoles) en tetrahidrofurano seco (26 mililitros), se le agregó bis-(4-metoxi-fenil)-metilamina (3.5 gramos, 14.44 milimoles). La mezcla se agitó a 50°C durante 12 horas, luego se enfrió, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se absorbió en cloroformo y se lavó en secuencia con HCI 1.5 N, agua y una solución acuosa saturada de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró, para dar el compuesto del título crudo. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice (malla 60-120) usando MeOH al 2 por ciento en cloroformo como eluyente, dio el compuesto del título puro (2.2 gramos, 54%). LC-MS (ácido fórmico al 0.1 por ciento, acetonitrilo): 567 (M+). Intermediario RB [(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil]-metil-éster del ácido acético El compuesto del título se puede sintetizar de una manera análoga a la N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida (Intermediario RA) mediante el reemplazo de la N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamída (Intermediario AA6) con [(1 S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentíl-carbamoil]-metil-éster del ácido acético (Intermediario FA). Intermediario RC (1 R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-hidroxi-metil-[1 ,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1 ,2-diol El compuesto del título se puede sintetizar de una manera análoga a la N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida (Intermediario RA) mediante el reemplazo de la N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida (Intermediario AA6) con (1 R,2S,3R,5S)-3-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5-(4-hidroxi-metil-[1 ,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1 ,2-diol (Intermediario FC). Intermediario SA N-{(1 S,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-[6-((S)-1 -hidroxi-met¡l-2-fenil-etil-amino)-2-(4-nitro-imidazol-1 -il)-purin-9-il]-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se puede preparar a partir de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-((S)-1-bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario GC) y 4-nitro-imidazol, como se describe para la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-(4-nitro-pirazol-1 -il)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario QD). Intermediario SB N-{(1 S,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-[6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-2-(3-nitro-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-purin-9-il]-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se puede preparar a partir de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-((S)-1-benzil-2-hidroxi-etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario GC) y 3-nitro-1 ,2,4-triazol, como se describe para la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-(4-nitro-pirazol-1-il)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario QD). Intermediario SC N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-imidazol-1 -il)-6-((S)-1-hídroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3- dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se puede preparar a partir de N-{(1S,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-[6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-2-(4-nitro-imidazol-1 -il)-pur¡n-9-il]-ciclopentil}-2-h¡droxi-acetamida (Intermediario SA), como se describe para la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario QF). Intermediario SD N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-(3-amino-[1 ,2,4]triazol-1-il)-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se puede preparar a partir de N-{(1S,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-[6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-2-(3-nitro-[1 ,2,4]triazol-1-il)-purin-9-il]-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (intermediario SB), como se describe para la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario QF). Intermediario SE N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-(3-nitro-[1,2,4]triazol-1-il)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi -aceta mida El compuesto del título se puede preparar a partir del [(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil]-metil-éster del ácido acético (Intermediario RB) y 3-nitro-1 ,2,4-triazol, como se describe para la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difen¡l-etil-amino)-2-(4-nitro-p¡razol-1-¡l)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentM}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario QD). Intermediario SF Fenil-éster del ácido {1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-carbámico El compuesto del título se puede preparar a partir de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-imidazol-1-il)-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario SC), como se describe para el fenil-éster del ácido {1-[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-il}-carbámico (Intermediario QH). Intermediario SG Fenil-éster del ácido {1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidrox¡-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-carbámico El compuesto del título se puede preparar a partir de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(3-amino-[1,2,4]triazol-1-il)-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario SD), como se describe para el fenil éster del ácido {1-[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-il}-carbámico (Intermediario QH).

Intermediario SH Fenil-éster del ácido (1 -{6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-d¡hidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-9H-pur¡n-2-il}-1H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-carbámico El compuesto del título se puede preparar a partir de N- {(1S,2R,3S,4R)-4-[6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-am¡no}-2-(3-nitro-[1 ,2,4]triazol-1-¡l)-purin-9-¡l]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidrox¡-acetamida (Intermediario SE), como se describe para el fenil-éster del ácido {1-[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-¡l}-carbámico (Intermediario QH). Intermediario TA (1 S,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-ciclopentano-1 ,2-diol: Paso TA 1 : {2-cloro-9-[(1 R,4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino) El {2-cloro-9-[(1 R,4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino) se prepara de una manera análoga a la {2-cloro-9-[(1 R,4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina (Paso AAM 1 mediante el reemplazo de la 2,2-difenil-etil-amina con (S)-fenil-alinol. Paso TA2: (1 R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1 ,2-diol El (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1 ,2-diol se prepara de una manera análoga al (1 R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil- etil-amino)-purin-9-il]-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1 ,2-diol (Paso AAI2). mediante el reemplazo de la {2-cloro-9-[(1 R,4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina (Paso AAI1 ) con {2-cloro-9-[(1 R,4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino) (Paso TA1). Paso TA3: (1 S,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-ciclopentano-1 ,2-diol El (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-ciclopentano-1 ,2-diol se prepara de una manera análoga al trifluoro-acetato de (1 S,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-ciclopentano-1 ,2-diol (Paso AAI3) mediante el reemplazo del (1 R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1 ,2-diol (Paso AAI21 con (1 R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1 ,2-diol (Paso TA2). Intermediario UA Bencil-éster del ácido ({1 S,2R,3S,4R)-4-[2- Cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil}-metil)-carbámico El trifluoro-acetato de (1 S,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-ciclopentano-1 ,2-diol (Paso AAI3) se disuelve en tetrahidrofurano. Se agrega N-succinimidil-éster de Z-glicina, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se reduce para producir el compuesto del título.

Intermediario UB Bencil-éster del ácido ({(1S,2R,3S,4R)-4-[2- Cloro-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil}-metil)-carbámico El bencil-éster del ácido ({(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)-1 - idroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil}-metil)-carbámico se prepara de una manera análoga al bencil-éster del ácido ({(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil}-metil)-carbámico (Intermediario UA), mediante el reemplazo del trifluoro-acetato de (1 S,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-ciclopentano-1 ,2-diol (Paso AAI3) con (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-ciclopentano-1 ,2-diol (Intermediario TA). Estos compuestos, es decir: bencil-éster del ácido ({(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil}-metil)-etil-carbámico (Intermediario UC), bencil-éster del ácido ((S)-1 -{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil}-2-hidroxi-etil)-carbámico (Intermediario UD), bencil-éster del ácido ((R)-1 -{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-Cloro-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil}-2-hidroxi-etil)-carbámico (Intermediario UE), se preparan de una manera análoga al bencil-éster del ácido ({(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)- purin-9-¡l]-2,3-dihidroxi-c¡clopent¡l-carbarno¡l}-metil)-carbámico (Intermediario UB), mediante el reemplazo del N-succinimidil-éster de Z-glicina con el succinimidil-éster apropiado. Intermediario VA 3-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopent¡l}-imidazolidina-2,4-diona El bencil-éster del ácido ({(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil}-metil)-carbámico (Intermediario UA) se disuelve en EtOH y se purga con argón y se agrega Pd/C. La mezcla de reacción se coloca bajo una presión positiva de H2(g) (0.35 Barr) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtra a través Celite y se reduce al vacío. El Intermediario VA se obtiene después de la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsolute R C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua -ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento). Estos compuestos, es decir: 3-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-imidazolidina-2,4-diona (Intermediario VB), 3-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-1-etil-imidazolidina-2,4-diona (Intermediario VC), (S)-3-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-5-hidroxi-metil- imidazolidina-2,4-diona (Intermediario VD), (R)-3-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-Cloro-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-5-hidroxi-metil-imidazolidina-2,4-diona (Intermediario VE), se preparan de una manera análoga al Intermediario VA mediante el reemplazo de la Intermediario UA con los Intermediarios U apropiados. Intermediario VF 3-{(1 S,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-[6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-2-(4-nitro-imidazol-1 -il)-purin-9-il]-ciclopentil}-imidazolidina-2,4-diona 3-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-imidazolidina-2,4-diona (Intermediario VB) y 4-nitro-imidazol, como se describe para la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-(4-nitro-pirazol-1-il)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario QD). Intermediario VG 3-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-imidazol-1 -il)-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-imidazolidina-2,4-diona El compuesto del título se puede preparar a partir de la 3- {(1S,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-[6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-2-(4-nitro-imidazol-1-il)-purin-9-il]-ciclopentil}-imidazolidina-2,4-diona (Intermediario VF), como se describe para la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario QF). Intermediario WA Metil-éster del ácido 9-((1 R,4S)-4-hidrox¡-ciclopent-2-en¡l)-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico El metil-éster del ácido 6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico (1.05 equivalentes) se suspende en tetrahidrofurano (desoxigenado y seco). Se agrega NaH (1.05 equivalentes) durante 5 minutos, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega a la reacción una solución de (1 S,3R)-3-hidroxi-ciclopentil-éster del ácido acético (1 equivalente), trifenil-fosfano (0.15 equivalentes), y tris-(dibenciliden-acetona)di-paladio(O) en tetrahidrofurano (desoxigenado y seco). La mezcla de reacción se pone a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se reduce al vacío y se pone en columna para dar el compuesto del título. Intermediario WB Metil-éster del ácido 9-((1 R,4S)-4-etoxi-carboniloxi-ciclopent-2-enil)-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico El metil-éster del ácido 9-((1 R,4S)-4-hidroxi-ciclopent-2-enil)-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico (Intermediario WA) se disuelve en tetrahidrofurano (seco). Se agrega piridina y la mezcla de reacción se enfría a 0°C. Se agrega por goteo cloroformato de etilo, manteniendo la temperatura debajo de 10°C. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se reduce al vacío y se divide en porciones entre EtOAc y HCI(aCuoso) (1 M). Los orgánicos se lavan con agua, salmuera, se secan (MgS04), y se reducen al vacío. El residuo resultante se pone en columna para dar el compuesto del título. Intermediario WC Metil-éster del ácido 9-((1 R,4S)-4-(Di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil)-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fen¡l-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico El metil-éster del ácido 9-((1 R,4S)-4-etoxi-carboniloxi-ciclopent-2-enil)-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-feníl-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico (Intermediario WB) (1 equivalente), imino-dicarboxilato de diterbutilo (1.1 equivalentes), trifenil-fosfano (0.15 equivalentes), y trietil-amina, se disuelven en tetrahidrofurano (desoxigenado y seco). Se agrega tris-(dibenciliden-acetona)di-paladio(0) (0.05 equivalentes), y la mezcla de reacción se agita a 50°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se remueve al vacío, y el compuesto del título se obtiene mediante cromatografía en columna. Intermediario WD Metil-éster del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-4-(D¡- Boc-amino)-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-pur¡n-2-carboxílico El compuesto del título se hace de una manera análoga a (1S,2R,3S,5R)-3-(di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1 ,2-diol (Paso AA4), mediante el reemplazo de la di-Boc-[(1S,4R)-4-(2)6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-amina (Paso AA3) con el metil-éster del ácido 9-((1 R,4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil)-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2- carboxílico (Intermediario WC). Intermediario WE Metil-éster del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-4- Amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico El compuesto del título se hace de una manera análoga al trifluoro-acetato de (1 S,2R,3S,5R)-3-amino-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1 ,2-diol (Paso AA5), mediante el reemplazo del (1S,2R,3S,5R)-3-(di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1 ,2-diol con el metil-éster del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-4-(di-Boc-amino)-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico (Intermediario WD). Intermediario WF Metil-éster del ácido 9-[(1 R,2S,3R,4S)-4-(2-acetoxi-acetil-amino)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico El compuesto del título se hace de una manera análoga a la N- {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Paso AAI4), mediante el reemplazo del trifluoro-acetato de (1 S,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-ciclopentano-1 ,2-diol con el metil-éster del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico (Intermediario WE), y reemplazando el cloruro de propionilo con cloruro de acetoxi-acetilo. Intermediario WG (2-amino-etil)-amida del ácido 9-[(1 R,2S,3R, 4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-((S)-1- hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxilico El metil-éster del ácido 9-[(1 R,2S,3R,4S)-4-(2-acetoxi-acetil-amino)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico (Intermediario WF) se disuelve en etilen-diamina (>10 equivalentes). La mezcla de reacción se agita a 90°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría y se reduce al vacío. El compuesto del título se obtiene mediante cromatografía en columna. Intermediario XA Terbutil-éster del ácido {3-[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-prop-2-inil}-carbámico La N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-((S)-1-bencil-2-h¡droxi-etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario GC) (1 equivalente), terbutil-éster del ácido prop-2-inil-carbámico (10 equivalentes), Cul (0.25 equivalentes), cloruro de bis-(trifenil-fosfina)-pallado (II) (0.25 equivalentes), y trífenil-fosfina (0.5 equivalentes), se disuelven en dietil-amina y dimetil-formamida. La mezcla de reacción se calienta en un reactor de microondas durante 1 hora a 120°C. El compuesto del título se obtiene mediante cromatografía en columna. Intermediario XB Terbutil-éster del ácido 4-{3-[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-prop-2-inil}-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se hace de una manera análoga al terbutil-éster del ácido {3-[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-prop-2-inil}-carbámico (Intermediario XA), mediante el reemplazo del terbutil-éster del ácido prop-2-inil-carbámico con el terbutil-éster del ácido 4-prop-2-inil-piperidin-1 -carboxílico. Intermediario XC Terbutil-éster del ácido ((R)-1 -{3-[9-[(1 R,2S, 3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-prop-2-inil}-pirrolidin-3-il)-carbámico El compuesto del título se hace de una manera análoga al terbutil-éster del ácido {3-[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidrox¡-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-c¡clopentil]-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-íl]-prop-2-inil}-carbámico (Intermediario XA), mediante el reemplazo del terbutil-éster del ácido prop-2-inil-carbámico con el terbutil-éster del ácido ((R)-1 -But-2-inil-pirrolidin-3-il)-carbámico. Intermediario YA N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(3-amino-prop-1-inil)-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida El terbutil-éster del ácido {3-[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-prop-2-inil}-carbámico (Intermediario XA) se disuelve en HCI 1.25 M en MeOH. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 días, el solvente se remueve al vacío para producir el compuesto del título. Éste se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. Intermediario YB N-{(1 S,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-[6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-2-(3-piperidin-4-il-prop-1-inil)-purin-9-il]-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida El terbutil-éster del ácido 4-{3-[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-prop-2-inil}-piperidin-1 -carboxílico (Intermediario XB) se disuelve en HCI 1.25 M en MeOH. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 días, el solvente se remueve al vacío para producir el compuesto del título. Éste se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. Intermediario YC N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-[3-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-prop-1 -inil]-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida El terbutil-éster del ácido ((R)-1 -{3-[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-íl]-prop-2-in¡l}-pirrol¡din-3-il)-carbám¡co (Intermediario XC) se disuelve en HCI 1.25 M en MeOH. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 días, el solvente se remueve al vacío para producir el compuesto del título. Éste se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. Intermediario ZA Fenil-éster del ácido (2-{[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-((S)-1- hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-carbonil]-amino}-etil)-carbámico El compuesto del título se puede preparar a partir de la (2-amino-etil)-amida del ácido 9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidrox¡-4-(2- idroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico (Intermediario WG), como se describe para el fenil-éster del ácido {1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-il}-carbámico (Intermediario QH). Intermediario ZB Fenil-éster del ácido {3-[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidrox«-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-prop-2-inil}-carbámico El compuesto del título se puede preparar a partir de la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(3-amino-prop-1-inil)-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario YA), como se describe para el fenil-éster del ácido {1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-il}-carbámico (Intermediario QH). Intermediario ZC Fenil-éster del ácido 4-{3-[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-d¡hidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-prop-2-inil}-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se puede preparar a partir de la N- {(1S,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-[6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-2-(3-piperidin-4-il-prop-1-inil)-purin-9-il]-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario YB), como se describe para el fenil-éster del ácido {1-[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-il}-carbámico (Intermediario QH). Intermediario ZD Fenil-éster del ácido ((R)-1 -{3-[9-[(1 R,2S,3R, 4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-prop-2-inil}-pirrolidin-3-il)-carbámico El compuesto del título se puede preparar a partir de la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-[3-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-prop-1-inil]-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario YC), como se describe para el fenil-éster del ácido {1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-il}-carbámico (Intermediario QH). Intermediario ZE Fenil-éster del ácido {1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-4-(2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-carbámico El compuesto del título se puede preparar a partir de la 3-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-imidazol-1-il)-6-((S)-1-hidrox¡-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-imidazolidina-2,4-diona (Intermediario VG), como se describe para el fenil-éster del ácido {1-[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-il}-carbámico (Intermediario QH). Intermediario ZF Trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida Paso 1: 2-benciloxi-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentilj-propionamida (Intermediario AA) mediante el reemplazo del propionil-cloruro del ácido ciclopropan-carboxílico con el cloruro de benciloxi-acetilo. Paso 2: Trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-acetamida Una solución de la 2-benciloxi-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-acetamida (80 miligramos, 0.13 milimoles) en n-metil-pirrolidona:MeCN (1 mililitro de una mezcla de 1:1), se trata con yoduro de sodio (6 miligramos, 0.04 milimoles), seguido por (3R)-3-amino-pirrolidina (34 miligramos, 0.4 milimoles). La mezcla de reacción se calienta usando radiación por microondas en un reactor de microondas Personal Chemistry EmrysMR a 200°C. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 30 minutos. El compuesto del título se obtiene después de la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento). Paso 3: Trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida Una solución del trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-acetamida (0.022 gramos, 0.03 milimoles) en etanol (2 mililitros) bajo una atmósfera de argón, se trata con hidróxido de paladio sobre carbón (0.05 gramos, 20 por ciento en peso/peso de carbón). La mezcla de reacción se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno, y se agita a temperatura ambiente durante 30 horas, y entonces se filtra a través de CeliteMR. El filtrado se concentra al vacío, y la purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsolute R C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento) proporciona el producto del título.

Preparación de Ejemplos Específicos: Una solución que comprende N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6- (2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}- propionamida (Intermediario AA) (0.25 gramos, 0.48 milimoles) y 1,3- di(R)-pirrolidin-3-il-urea (Intermediario C) (0.105 gramos, 0.53 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (0.4 mililitros), se calienta a 110°C durante 3 horas. La purificación del producto mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento) produce el Ejemplo 1 y N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2- difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureido)-pirrolidin-1-il]- pu ri ?-9-i l}-2, 3-d i h id roxi-ciclopen til) -propionamida.

Ejemplo 2 El Ejemplo 2 se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 mediante el reemplazo de la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2- difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2>3-dihidrox'i-ciclopentil}-propionamida (Intermediario AA) con trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6- [2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi- ciclopentil)-propionamida (Intermediario AG). Ejemplo 3 El Ejemplo 3 se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 mediante el reemplazo de la 1 ,3-di-(R)-pirrolidin-3-il-urea (Intermediario C) con trifluoro-acetato de 6-(4-metil-piperazin-1 -il)-N,N'-di-(R)-pirrolidin-3-il-[1 ,3,5]triazin-2,4-diamina (Intermediario D). Ejemplo 4 Una mezcla de reacción que comprende trifluoro-acetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[2-(4-fluoro-fenil)-2-fenil-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Intermediario AD) (50 miligramos, 0.08 milimoles), 1 ,3-di-(R)-pirrolidin-3-il-urea (Intermediario C) (16 miligramos, 0.08 milimoles), carbonato ácido de sodio (7 miligramos, 0.08 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (0.1 mililitros), se calienta a 100°C durante la noche. La purificación del producto mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua -ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento) produce Ejemplo 4.

Ejemplos 5 a 10 Estos compuestos, (Ejemplo 7), 25 (Ejemplo 10), 25 se preparan de una manera análoga al Ejemplo 4, mediante el reemplazo del trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[2- (4-fluoro-fenil)-2-fenil-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)- propionamida (Intermediario AD) con el intermediario apropiado, cuya preparación se describe en la presente. Ejemplo 11 Una solución que comprende N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2- difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -il]- purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (10 miligramos, 14.5 micromoles) en n-metil-pirrolidona (0.3 mililitros), se trata con una solución de di-isocianato de 1,3-fenileno (1.2 miligramos, 7.3 micromoles) en n-metil-pirrolidona (0.2 mililitros). Después de 1 hora a temperatura ambiente, el producto se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsolute R C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento) para producir el Ejemplo 11.

Ejemplo 12 El Ejemplo 12 se prepara de una manera análoga al Ejemplo 11 mediante el reemplazo del di-isocianato de 1,3-fenileno con di- isocianato de trans-1 ,4-ciclo-hexileno. Ejemplo 13 A una solución agitada de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2- difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario BA) (0.05 gramos, 0.1 milimoles) y yoduro de sodio (0.016 gramos, 0.1 milimoles) en acetonitrilo:n-metil-pirrolidona (1.0 mililitros de una solución 1:1), se le agregan 1 ,3-di-(R)-pirrolidin-3-il- urea (Intermediario C) (0.041 gramos, 0.2 milimoles) y di-isopropil-etil-amina (0.05 mililitros, 0.26 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a 160°C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua -ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento) proporciona el Ejemplo 13 y trifluoro-acetato de 1 -{(R)-1 -[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-furan-2-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea. Ejemplo 14 Paso 1: Terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihid roxi-4-propionil-ami no-ciclope ntil)-6-(2, 2-difenil-etil-a mino)-9H -purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico Una mezcla de reacción que comprende N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario AA) (2.5 gramos, 4.80 milimoles) y (3R)- ( + )-(3-Boc-amino)pirrolidina (2.5 gramos, 13.6 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (8 mililitros), se calienta a 100°C durante la noche. La purificación del producto mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 20 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento) produce el compuesto del título. Paso 2: Diclorhidrato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida El terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico (aproximadamente 4.80 mili-moles) se disuelve en HCI 1.25 M en MeOH (60 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 días, el solvente se remueve al vacío para producir el compuesto del título como un sólido color café. Éste se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. Paso 3: N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida El diclorhidrato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (aproximadamente 7.7 milimoles) se disuelve en un volumen mínimo de una mezcla de etanol/solución acuosa saturada de carbonato de sodio hasta que el pH de la solución se ajusta a un pH de 7 (asegurándose de que el compuesto permanezca en solución). La solución se carga sobre una columna lsoluteMR C18, y se lava primeramente con agua y luego con MeOH. Las fracciones se combinan y se concentran al vacío, y entonces se purifican adicionalmente repitiendo el proceso anterior, para proporcionar el compuesto del título. LCMS (electropulverización): m/z [MH+] 571 Paso 4: Una solución que comprende N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (10 miligramos, 17.5 micromoles) en tetrahidrofurano seco (0.3 mililitros), se trata con 1,3-di-isocianato-benceno (1.4 miligramos, 8.8 micromoles), y se agita a temperatura ambiente durante 3 días. La purificación del producto mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsolute R C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento) proporciona el Ejemplo 14.

Ejemplos 15 v 16 Estos compuestos, (Ejemplo 1 5) , (Ejemplo 16) , se preparan de u na manera análoga al Ejemplo 14, mediante el reemplazo del 1 ,3-di-isocianato-benceno con el cloruro de ácido/isocianato apropiado.

Ejemplo 17 A una solución de {(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (10 miligramos, 17.5 micromoles) y trietil-amina (7 miligramos, 0.07 milimoles) en tetrahidrofurano seco (0.3 mililitros), se le agrega cloruro de butanodiol (1.93 microlitros, 0.018 milimoles) y la mezcla de reacción se deja reposar a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se remueve al vacío, y la purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento) proporciona el Ejemplo 17.

Ejemplos 18 y 19 Estos compuestos, (Ejemplo 18) y (Ejemplo 19), se preparan de una manera análoga al Ejemplo 17 mediante el reemplazo del cloruro de butanodiol con el isocianato de cloruro de sulfonilo apropiado.

Estos compuestos, (Ejemplo 21 ), (Ejemplo 22), y (Ejemplo 23), se preparan de una manera análoga al Ejemplo 1, mediante el reemplazo de la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario A) con el intermediario apropiado, cuya preparación se describe en la presente.

Ejemplo 24 Paso 1: El 3-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5-(4-etil-[1 ,2,3]-triazol-1 -il)-ciclo-pentano-1 ,2-diol (Intermediario BD) (0.612 gramos, 1.59 milimoles) y el diamino-(trans-1 ,4)-ciclohexano (0.091 gramos, 0.796 milimoles) en iso-propanol (6 mililitros), se tratan con di-isopropil-etil-amina (0.694 mililitros, 3.98 milimoles), y la mezcla resultante se calienta a 83°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se remueve al vacío, y el sólido resultante se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento). Las fracciones se combinan, se tratan con una solución saturada de bicarbonato de sodio (a un pH de 8), se purifican nuevamente mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de MeOH en agua), para proporcionar el producto del título. Paso 2: Una mezcla que comprende el producto del Paso 1 (0.05 gramos, 0.0617 milimoles), (3R)-(+)-3-dimetil-amino-pirrolidina (0.078 mililitros, 0.617 milimoles), y carbonato de potasio (43 miligramos, 0.309 milimoles) en n-metil-pirrolidona (0.5 mililitros), se calienta usando radiación por microondas en un reactor de microondas Personal Chemistry EmrysMR Optimizer a 170°C durante 30 minutos. El producto se obtiene después de la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsolute R C18, del 0 al 30 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento) . Ejemplo 25 Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 24, mediante el reemplazo de la (3R)-( + )-3-dimetil-amino-pirrolidina (Paso 2) con 2-(4-morfolinil)etilamina .

Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 24 mediante el reemplazo de la (3R)-( + )-3-dimetil-amino-pirrolidina (Paso 2) con 4-etil-2H-[1 ,2,3]triazol.

Ejemplos 27 a 55 Los compuestos de la fórmula (X) se muestran en la siguiente tabla. Posteriormente en la presente se describen los métodos para la preparación de estos compuestos.

M es CH2 excepto en los Ejemplos 27 a 36, en donde M es O Ejemplos 51 a 90 Los compuestos de la fórmula (X1) se muestran en la siguiente tabla. Posteriormente en la presente se describen los métodos para la preparación de estos compuestos.

M es CH2 excepto en los Ejemplos 51 a 66, en donde M es O Ejemplos 91 a 1 63 Los compuestos de la fórmu la (X2) se muestran en la siguiente tabla . Posteriormente en la presente se describen los métodos para la preparación de estos compuestos. es CH2 excepto en los Ejemplos 91 a 115, en donde M es O ?? ?? Ejemplos 164 a 180 En la siguiente tabla se muestran compuestos adicionales de la fórmula (X). Posteriormente en la presente se describen los métodos para la preparación de estos compuestos.

Ejem plos 181 a 188 Los compuestos de la fórmula (X3) se muestran en la siguiente tabla . Posteriormente en la presente se describen los métodos para la preparación de estos compuestos.

Preparación de Ejemplos: Los Ejemplos 27 a 36 se pueden preparar como sigue: Paso 1: Los Intermediarios OA-OE se pueden preparar a partir de Intermediarios LA-LE empleando los métodos descritos en la Publicación Internacional Número WO 05/116037 (Etapas 2 y 3). Paso 2: Los Ejemplos 27 a 36 se pueden preparar a partir de los Intermediarios OA-OE empleando métodos térmicos o de microondas como se describe en los Ejemplos 1 y 13 utilizando las aminas apropiadas.

Los Ejemplos 37 a 44 y 47 a 50 se pueden preparar como sigue: Paso 1: Los Intermediarios PA-PG se pueden preparar a partir de los Intermediarios NA-NE o el Intermediario ED o el Intermediario AA6, empleando los métodos descritos en la Publicación Internacional Número WO 05116037 (Etapas 2 y 3). Paso 2: Los Ejemplos 37 a 44 y 47 a 50 se pueden preparar a partir de los Intermediarios PA-PG, empleando métodos térmicos o de microondas, como se describe en los Ejemplos 1, 13 y 24, utilizando las aminas apropiadas.

Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 24, mediante el reemplazo de la (3R)-(+)-3-dimetil-amino-pirrolidina (Paso 2) con la 2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-etilamina. [M/2]H]+ 494.

Ejemplo 45 Paso 1: El (1S,2R,3S,5R)-3-(Di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1 ,2-diol (Paso AA4) (0.5 gramos, 0.992 milimoles) en alcohol isopropílico (5 mililitros), se trata con diamin-(trans-1 ,4)-ciclohexano (56.6 miligramos, 0.446 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (0.432 mililitros, 2.48 milimoles). La suspensión se calienta a 83°C durante la noche y, después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se remueve al vacío. El sólido resultante se tritura con agua/MeOH para proporcionar el producto como un sólido color beige. [MH+ 1049/1052]. Paso 2: El producto del Paso 1 (0.2932 gramos, 0.279 milimoles) se disuelve en MeOH (5 mililitros) y se trata con HCI 4 M en dioxano (3 mililitros). La mezcla color naranja resultante se pone a temperatura ambiente durante 2 horas, y entonces se concentra al vacío para proporcionar el producto deseado as una sal de diclorhidrato. [MH + 651]. Paso 3: El producto del Paso 2 (0.1 gramos, 0.119 milimoles) en tetrahidrofurano (1 mililitro) y MeOH (1 mililitro), se trata con trietil-amina (0.25 mililitros, 1.78 milimoles), y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces se agrega cloruro de acetoxilo (0.384 mililitros, 0.714 milimoles), y se continúa la agitación durante 14 días. El solvente se remueve al vacío, y el residuo resultante se trata con MeOH y carbonato de potasio (20 miligramos) en agua (0.5 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y entonces se lleva a cabo la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, 100 por ciento de agua seguida por 100 por ciento de MeOH), para producir el producto deseado. [MH+ 765/767].

Paso 4: Este compuesto se prepara a partir del producto del Paso 3 de una manera análoga al Ejemplo 24, Paso 2. [M/2] H+ 472.

Ejem plo 46 Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 45 con la amina apropiada.

Los Ejemplos 51 a 66 y 91 a 1 1 5 se pueden preparar como sigue: Ejemplos 91 a 115 Paso 1 : Los Ejemplos 51 a 66 se pueden preparar a partir de los I ntermediarios descritos en la presente, empleando los métodos descritos en la Publicación Internacional Número WO 05/1 16037 (Etapas 2 y 3) .

Paso 2: Los Ejemplos 91 a 1 1 5 se pueden preparar a partir de los Ejemplos 51 a 66, empleando métodos térmicos o de microondas, como se describe en los Ejemplos 1 y 1 3, utilizando las aminas apropiadas. Los Ejemplos 67 a 90 y 1 16 a 1 63 se pueden preparar como sigue: Paso 1: Los Ejemplos 67 a 90 se pueden preparar a partir de los Intermediarios AA, FA-FC, empleando los métodos descritos en la Publicación Internacional Número WO 05/116037 (Etapas 2 y 3).

Paso 2: Los Ejemplos 116 a 163 se pueden preparar a partir de los Ejemplos 67 a 90 empleando métodos térmicos o de microondas como se describe en los Ejemplos 1 y 13, utilizando las aminas apropiadas.

Los Ejemplos 164 a 180 se pueden preparar de una manera análoga a los Ejemplos 27 a 50, utilizando las aminas apropiadas en el Paso 2.

Ejemplo 181 Una solución de trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZF) (150 miligramos, 0.26 milimoles) en n-metil-pirrolidona (3 mililitros), se trata con trietil-amina (139 microlitros, 1 milimol), seguida por cloroformato de fenilo (45 miligramos, 0.29 milimoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos, y entonces se trata con trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZF) (150 miligramos, 0.26 milimoles). Después de calentar a 100°C durante la noche, la mezcla se trata con EtOH (10 mililitros), y el precipitado resultante se recolecta mediante filtración. La purificación de este sólido mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua -NH3 al 0.3 por ciento) proporciona el producto deseado como un sólido. [M/2]H + 586.43.

Los Ejemplos 181 a 188 se pueden preparar de una manera análoga al Ejemplo 4, mediante el reemplazo del trifluoro-acetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[2-(4-fluoro-fenil)-2-fenil-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Intermediario AD) con el intermediario apropiado, cuya preparación se describe en la presente.

Por ejemplo: Ejemplo 182 Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 4, mediante el reemplazo del trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[2-(4-fluoro-fenil)-2-fenil-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Intermediario AD) con N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-((S)-1-bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario GC). [M/2]H+ 540.49. Ejemplos 189 a 211 Los compuestos de la fórmula (X4) se muestran en la siguiente tabla. Posteriormente en la presente se describen los métodos para la preparación de estos compuestos.

Ejemplo 189 1 ,3-Bis-{(1 S,2R,3S,4R)-1 -[6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-(4-(2-hidroxi-acetamido)-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-¡l}-urea El compuesto del título se puede sintetizar mediante la combinación del fenil-éster del ácido {1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-il}-carbámico (Intermediario QH) y la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario QF) en 1,4-dioxano, y calentando a 100°C durante 15 minutos mediante irradiación por microondas. Ejemplo 190 1 ,3-Bis-{1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-il}-urea El compuesto del título se puede sintetizar mediante la combinación del fenil-éster del ácido {1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-il}-carbámico (Intermediario Ql) y la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1 -il)-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario QG) en 1,4-dioxano, y calentando a 100°C durante 15 minutos mediante irradiación por microondas. Ejemplo 191 1 ,3-Bis-{1 -(R)-[(1 S,2R,3S,4R)-6-{[bis-(4-metoxifenil)-metil]-amino}-9-(2,3-dihidroxi-4-prop¡onam¡do- ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-urea El compuesto del título se puede preparar de una manera análoga al Ejemplo 1 mediante el reemplazo de la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario AA) con el (1 R,2S,3R,5S)-3-(6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-hidroxi-metil-[1 ,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1 ,2-diol (Intermediario RA). Ejemplo 192 1 ,3-Bis-{1 -(R)-[(1 S,2R,3S,4R)-6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-9-(2,3-dihidrox¡-4-(2-acetoxi-acetam¡do)-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-urea El compuesto del título se puede preparar de una manera análoga al Ejemplo 1 mediante el reemplazo de la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario AA) con el [(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-pur¡n-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoilj-metil-éster del ácido acético (Intermediario RB). Ejemplo 193 1 ,3-Bis-{1 -(R)-[(1 S,2R,3S,4R)-6-{[bis-(4-metox¡-fenil)-metil]-amíno}-9-(2,3-dihidroxi-4-(4-hidroxi-metil-[1 ,2,3]-triazol-2-il)-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-urea El compuesto del título se puede preparar de una manera análoga al Ejemplo 1 mediante el reemplazo de la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentilj-propionamida (Intermediario AA) con el (1 R,2S,3R,5S)-3-(6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-hidroxi- metil-[1 ,2,3]-triazol-2-il)-ciclopentano-1 ,2-diol. (Intermediario RC). Ejemplo 194 1.S-Bis-il-iRJ-KIS^R^S^RJ-e-amino-g-ia^-dihidroxi-4-propionamido-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-urea (Paper) El compuesto del título se puede preparar disolviendo el Ejemplo 191, 1 ,3-bis-{1 -(R)-[(1 S,2R,3S,4R)-6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-9-(2,3-dihidroxi-4-propionamido-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-urea en dicloro-metano, helando sobre hielo/agua a 0°C, y agregando ácido trifluoro-acético a una concentración del 33 por ciento con agitación. Una vez completo, los componentes volátiles se remueven bajo presión reducida, y el producto crudo se purifica. Ejemplo 195 1 ,3-Bis-{1 -(R)-[(1 S)2R,3S,4R)-6-amino-9-(2(3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetamido)-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-urea El compuesto del título se puede preparar de una manera análoga al Ejemplo 194, 1 ,3-bis-{1 -(R)-[(1 S,2R,3S,4R)-6-amino-9-(2, 3-d i h id roxi-4-propiona mido-ciclope ntil)-9H-purin -2-il]-pirrol id i n-3-il}-urea. Ejemplo 196 1 ,3-Bis-{1 -(R)-[(1 dihidroxi^-^-hidroxi-meti I ,2,3]-triazol-2-¡l)-ciclopenti ^ purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-urea El compuesto del título se puede preparar de una manera análoga al Ejemplo 194, 1 ,3-bis-{1 -(R)-[(1 S,2R,3S,4R)-6-amino-9-(2,3-dihidroxi-4-propionamido-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3- il}-urea. Ejemplo 197 1 ,3-Bis-{1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2(3-d¡hidroxi-4-(2-h¡droxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-urea El compuesto del título se puede sintetizar mediante la combinación del fenil-éster del ácido {1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-carbámico (Intermediario SF) y la ?/-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-imidazol-1 -il)-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario SC), como se describe para el Ejemplo 189, 1 ,3-bis-{(1 S,2R,3S,4R)-1 -[6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-(4-(2-hidroxi-acetamido)-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-il}-urea. Ejemplo 198 1 ,3-Bis-{1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidrox¡-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-urea El compuesto del título se puede sintetizar mediante la combinación del fenil-éster del ácido {1-[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-carbámico (Intermediario SG) y la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-(3-amino-[1 ,2,4]-triazol-1-il)-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario SD), como se describe para el Ejemplo 189, 1 ,3-bis-{(1 S,2R,3S,4R)-1 -[6-(2,2- difenil-etil-amino)-9-(4-(2-hidroxi-acetamido)-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-il}-urea. Ejemplo 199 El compuesto del título se puede sintetizar mediante la combinación del fenil-éster del ácido (1 -{6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-carbámico (Intermediario SH) y la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-(3-nitro-[1 ,2,4]triazol-1-il)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario SE), como se describe para el Ejemplo 189, 1 ,3-bis-{(1 S,2R,3S,4R)-1 -[6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-9-(4-(2-hidroxi-acetamido)-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-il}-urea. Ejemplo 200 El compuesto del título se puede preparar de una manera análoga al Ejemplo 194, 1 ,3-bis-{1 -(R)-[(1 S,2R,3S,4R)-6-amino-9-(2,3-dihidroxi-4-propionamido-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-urea. Ejemplo 201 El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1, mediante el reemplazo de la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario AA) con la 3-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-imidazolidina-2,4-diona (Intermediario VA).

Ejemplo 202 1 ,3-Bis-{(R)-1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-4-(3-et¡l-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-urea El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1, mediante el reemplazo de la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario AA) con la 3-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-1 -etil-imidazolidina-2,4-diona (Intermediario VC). Ejemplo 203 1 ,3-Bis-{(R)-1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4- ((S)-4-hidroxi-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il)-ciclopentil]-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-am¡no)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-urea El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1, mediante el reemplazo de la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario AA) con la (S)-3-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-5-hidroxi-metil-imidazolidina-2,4-diona (Intermediario VD). Ejemplo 204 1 ,3-Bis-{(R)-1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-((R)-4-h¡droxi-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il)-ciclopentil]-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-urea El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1, mediante el reemplazo de la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario AA) con la (R)-3-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-5-hidroxi-metil-imidazolidina-2,4-diona (Intermediario VE). Ejemplo 205 El compuesto del título se puede sintetizar mediante la combinación del fenil-éster del ácido {1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-4-(2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-carbámico (Intermediario ZE) y la 3-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-imidazolidina-2,4-diona (Intermediario VB), como se describe para el Ejemplo 189, 1 ,3-bis-{(1 S,2R,3S,4R)-1 -[6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-(4-(2-hidroxi-acetamido)-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-il}-urea. Ejemplo 206 El compuesto del título se puede sintetizar mediante la combinación del fenil-éster del ácido (2-{[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-carbonil]-amino}-etil)-carbámico (Intermediario ZA) y la (2-amino-etil)-amida del ácido 9-[(1 R,2S,3R, 4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico (Intermediario WG), como se describe para el Ejemplo 189, 1 ,3-bis-{(1 S,2R,3S,4R)- 1- [6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-(4-(2-hidroxi-acetamido)-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-il}-urea. Ejemplo 207 El compuesto del título se puede sintetizar mediante la combinación del fenil-éster del ácido {3-[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-((S)-1-hidroxi-metil- 2- fenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-prop-2-inil}-carbámico (Intermediario ZB) y la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-(3-amino-prop-1 -inil)-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario YA), como se describe para el Ejemplo 189, 1 ,3-bis-{(1S,2R,3S,4R)-1-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-(4-(2-hidroxi-acetamido)-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-il}-urea. Ejemplo 208 El compuesto del título se puede sintetizar mediante la combinación del fenil-éster del ácido 4-{3-[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-prop-2-inil}-piperidin-1-carboxílico (Intermediario ZC) y la N-{(1 S,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-[6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-2-(3-piperidin-4-il-prop-1-inil)-purin-9-il]-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario YB), como se describe para el Ejemplo 189, 1 ,3-bis-{(1 S,2R,3S,4R)-1 -[6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-(4-(2-hidroxi-acetamido)-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-¡l}-urea.

Ejemplo 209 El compuesto del título se puede sintetizar mediante la combinación del fenil-éster del ácido ((R)-1 -{3-[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-prop-2-inil}-pirrolidin-3-il)-carbámico (Intermediario ZD) y la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-[3-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-prop-1-inil]-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dih'idroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario YC), como se describe para el Ejemplo 189, 1,3-bis-{( S,2R,3S,4R)-1-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-(4-(2-hidroxi-acetamido)-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-il}-urea. Ejemplo 210 Una solución que comprende (2-amino-etil)-amida del ácido 9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico (Intermediario WG) (2 equivalentes) en tetrahidrofurano seco, se trata con 1 ,4-di-isocianato-ciclohexano (1 equivalente), y se agita a temperatura ambiente durante 3 días. El compuesto del título se obtiene mediante cromatografía en columna. Ejemplo 211 Una solución que comprende N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-(3-amino-prop-1 -inil)-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-íl]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario YA) (2 equivalentes) en tetrahidrofurano seco, se trata con 1,3-di- isocianato-benceno (1 equivalente), y se agita a temperatura ambiente durante 3 días. El compuesto del título se obtiene mediante cromatografía en columna.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (I), o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo: en donde: Ih y U2 se seleccionan independientemente a partir de CH2 y O, con la condición de que cuando ?-i es O, entonces R a no es un sustituyente enlazado con N, y cuando U2 es O, entonces R b no es un sustituyente enlazado con N; R a y R1 se seleccionan independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por oxo, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, R1c, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, o R1a y R se seleccionan independientemente a partir de -NR R4, -NR5-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -NR5-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -NR5S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , -N R5-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono-carbonilo, y -N R5C(=0)-C(=0)-N R5-alqu¡lo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por R1 c, o R1 a y R1 se seleccionan independientemente a partir de NR -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, N R5C(0)-hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, N R5C02-alqu¡lo de 1 a 8 átomos de carbono, y N R5C02-hidroxialquilo de 2 a 8 átomos de carbono, o R1 a y R se seleccionan independientemente a partir de hidroxialq uilo de 1 a 8 átomos de carbono, CH2-0-alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)N R5R5, y C(0)-N H-alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono; R1 c es un anillo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxigeno , y azufre, estando este anillo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH , carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R2a y R2b son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , S02R10, S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C N , halógeno, O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, u n grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, o R2a y R2b son independientemente un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R2a y R2b son independientemente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, 0 arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; Xi y X2 son independientemente un enlace, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros enlazado con N que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre; L se selecciona a partir de -NR4C(0)-W-NR C(0)NR4-, -NR5-C( = NR5)-NR5, -NR5-Y-NR5-, NR4C(0)NR4-, NR4C(0)NR -Z-NR5-, NR4C(0)-(CR6R7)n-C(0)NR4-, y NR4C(0)NR4-W-NR C(0)NR4-; W se selecciona a partir de un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, un arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y -Wa-C(0)NR -Wb-NR C(0)-Wa-; cada Wa se selecciona independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, halógeno; W se selecciona a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, halógeno, oxo, dialquil-amino, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; Y se selecciona a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por halógeno, y R9, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alquilo, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; Z se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, S02, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono-S02-; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; cada R5 se selecciona independientemente a partir de H, -CN, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; cada R6 y cada R7 se seleccionan independientemente a partir de H, halógeno, OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R8 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno, y NR R4; R9 es un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando este anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; y n es un entero seleccionado a partir de 1 a 8.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde el compuesto es de la fórmula (la): en donde: y U2 se seleccionan independientemente a partir de CH2 y O, con la condición de que cuando es O, entonces R1a no es un sustituyente enlazado con N, y cuando U2 es O, entonces R1b no es un sustituyente enlazado con N; R1a y R1b se seleccionan independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por oxo, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, R1c, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, o R a y R b se seleccionan independientemente a partir de -NR5-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -NR5-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o R1a y R b se seleccionan independientemente a partir de NR4-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR5C(0)-hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR5C02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR5C02-hidroxialquilo de 2 a 8 átomos de carbono, o R 1 a y R se seleccionan independientemente a partir de hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C H2-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)-0-alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)N R5R5, y C(0)-N H-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R1 c es un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno , y azufre, estando este anillo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH , carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo ; R2a y R2 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O H , O-alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , halógeno , S02R8, CN , O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, o R2a y R2 son independientemente aralq uilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, halógeno, o CN; L se selecciona a partir de -NR4C(0)-W-NR C(0)NR4-, -NR5-Y-NR5-, NR4C(0)NR4-, NR4C(0)NR4-Z-NR5-, NR4C(0)-(CR6R7)n-C(0)NR4-, y NR C(0)NR4-W-NR C(0)NR4-; W se selecciona a partir de un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, y -Wa-C(0)NR4-Wb-NR4C(0)-Wa-; cada Wa se selecciona independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; Wb se selecciona a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH; Y se selecciona a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y q ue contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátom os d ife rentes seleccionados a partir del g rupo q ue consiste en oxígen o y azufre opcionalmente sustituido por R9, un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O H , y arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH ; Z se selecciona a partir de arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, S02, y arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-S02-; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H , y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cada R5 se selecciona independientemente a partir de H , y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cada R6 y cada R7 se seleccionan independientemente a partir de H , halógeno, OH , y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R8 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno, y NR4R\ R9 es un anillo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno , y azufre , estando este anillo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, O H , carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y n es un entero seleccionado a pa rti r de 1 a 4.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: U, y U2 se seleccionan independientemente a partir de CH2 y O, con la condición de que cuando Lh es O, entonces R a no es un sustituyeme enlazado con N, y cuando U2 es O, entonces R1 no es un sustituyente enlazado con N; R1a y R1b se seleccionan independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R a y R1 se seleccionan independientemente a partir de -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, y -NH-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o R a y R1b se seleccionan independientemente a partir de NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NHC(0)-hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NHC02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y NHC02-hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R1a y R1b se seleccionan independientemente a partir de hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y CH2-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2a y R2 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionaimente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionaimente sustituido por OH, halógeno, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2a y R2b son independientemente aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionaimente sustituido por OH, halógeno, o CN; L se selecciona a partir de -NHC(0)-W-NHC(0)NH-, -NH-Y-NH-, NHC(0)NH-, NHC(0)NH-Z-NH-, NHC(0)-(CH2)n-C(0)NH-, y NHC(0)NH-W-NHC(0)NH-; W se selecciona a partir de un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, y -Wa-C(0)NH-Wb-NHC(0)-Wa-; cada Wa se selecciona independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionaimente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionaimente sustituido por HO, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionaimente sustituido por OH; Wb se selecciona a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionaimente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionaimente sustituido por OH, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH; Y se selecciona a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por R9, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH; Z se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, S02, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono-S02-; y n es un entero seleccionado a partir de 1 a 4.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: \J^ y U2 se seleccionan independientemente a partir de CH2 y O, con la condición de que cuando es O, entonces R1a no es un sustituyente enlazado con N, y cuando U2 es O, entonces R b no es un sustituyente enlazado con N; R1a y R b se seleccionan independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R1a y R1 se seleccionan independientemente a partir de -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, y -NH-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o pía y pib se se|eccjonan independientemente a partir de NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NHC(0)-hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NHC02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y NHC02-hidroxialqu¡lo de 1 a 8 átomos de carbono; R1a y R b se seleccionan independientemente a partir de hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y CH2-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2a y R2b se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, halógeno, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2a y R2b son independientemente aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, halógeno, o CN; y L se selecciona a partir de: -

5. Un compuesto de la fórmula (II): o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: y M2 se seleccionan independientemente a partir de CH2 y O, con la condición de que, cuando M^ es O, entonces R1 a no es un sustituyente enlazado con N, y cuando M2 es O, entonces R11b no es un sustituyente enlazado con N; y cuando es CH2, entonces R1 a no es un sustituyente enlazada con C, y cuando M2 es CH2, entonces R 1b no es un sustituyente enlazado con C; R11a y R 1b se seleccionan independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros, que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por oxo, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, R, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, o R11a y R11b se seleccionan independientemente a partir de -NR14R14, -NR15-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -NR15-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -NR 5S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NR15-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono-carbonilo, y -NR 5C( = 0)-C(=0)-NR15-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por R11c, o piia y pii se se|ecc¡onan independientemente a partir de NR1 -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR15C(0)-hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR 5C02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR15C02-hidroxi-alquilo de 2 a 8 átomos de carbono, o piia y piib se seleccionan independientemente a partir de hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CH2-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C (0)N R 5R15, y C(0)-N H-alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono; R1 1 c es un anillo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando este anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano , oxo, OH , carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; p i 2a y p i 2 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halógeno, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo , o R12a y R12 b se seleccionan independientemente a partir de amino opcionalmente sustituido por cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino, hidroxilo, aralquiloxiio de 7 a 14 átomos de carbono, -S02-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, y -N H-C(=0)-NH-R12e, -N H-C(=0)-R12e, o R12a y R 2b se seleccionan independientemente a partir de amino sustituido por R 2c, -R1 c-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono , alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por R12c, y un grupo carbocíclico de 5 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo , o Ri2a y Ri2b se se|eccionan independientemente a partir de amino-carbonilo opcionalmente sustituido por R 2d, o Ri2a y Ri2b se se|ecc¡onan independientemente a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino opcionalmente sustituido por OH, R12d, amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, -NH-C(=0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NH-S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NH-C(=0)-NH-R12e, -NH-C(=0)-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R12d , un grupo carbocíclico de 5 a 15 átomos de carbono, y por arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono, o Ri2a y Ri2b se seleccionan independientemente a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo opcionalmente sustituido por amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, o -NH-C(=0)-NH-R 2t, o R12a y R12 se seleccionan independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros, que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por 0 a 3 R20; Ri2c y Ri2d SQn cacja uno independientemente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, OH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino(OH)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R12e es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, el cual está opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; R 2e es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando este anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando también este anillo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; A se selecciona a partir de -NR1 C(0)-E-NR 4C(0)NR14-, -NR15-G-NR15-, -NR15-(CR16R17)n-NR15-, -NR15-X3-G-X4-NR15-, -NR14C(0) NR14-, NR1 C(0)NR14-J-NR15-, NR14C(0)-(CR 6R17)n-C(0)NR14-, y NR14C(0)NR -E-NR14C(0)NR14-; E se selecciona a partir de un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros, un arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, y -Ea-C(0)NR4-Eb-NR4C(0)-Ea-; cada Ea se selecciona independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y halógeno; Eb se selecciona a partir de u n grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del g rupo q ue consiste en oxígeno y azufre, un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, y arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno; G se selecciona a partir de C(O) , N R1 C(0) , C(0)N R14, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustitu ido por O H , halógeno, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, u n grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por R1 9, un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno; J se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, S02, y arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-S02-; X3 y X se seleccionan independientemente a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , halógeno, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros q ue contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por R 9, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; cada R14 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono; cada R15 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono; cada R16 y cada R 7 se seleccionan independientemente a partir de H, halógeno, OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R18 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, o NR14aR14b. R19 es un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando este anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R20 se selecciona a partir de OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, NR20aR20b, NHC(O)R20c, NHS(O)2R20d, NHS(O)2R20e, NR20fC(O) N R2oeR20h N R20fC(0)N R2ogR20h N R20¡C(O) OR20j, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR20k, C(0)R41, NHC(O)R20q, NHC (=NR20m)N(R20n)R20°, y un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por COOR20p; R2oa R2oc R20f R20h y R2o¡ SQn independientemente H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R21 o arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R2oo R2oe y R20j son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R21; R209 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros, que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por S02R18, CN, ó 0 a 3 R21, o R20g es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, S02R18 o -halógeno, o R20g es aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, S02R18, CN, -C(=NH)NH2, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o R209 es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R21; R20k es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; R20' es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, NHR16, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, R20m es CN o H; R20n es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R20° es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH o por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por S02R18, CN, o de 0 a 3 R2 , alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, S02R1° o -halógeno; R20p es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; R20q es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por C(=NH)NH2, o S02NH2, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R21, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R21; R21 se selecciona a partir de OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, CN, S02R18, o halógeno, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, NR21aR2 b, NHC(0)R21c, NHS(0)2R21d, NHS(0)2R2 e, NR21fC(0)NR21gR21h, NR21iC(0)OR21j, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonílo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR21k, C(0)R211, un C(O)- arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, -COOH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -halógeno, o S02R18, C(0)NHR2 m, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R17; R2ia R2ib R2ic R2if R21h y R2i¡ son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R21d, R21e, R21g, R21i y R21m son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por COOR24; R21k es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; R211 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por COOR25; R22 es COOR22a o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por COOR22b; R22a R22b R24 y R25 ge se|eccjonan a partjr de H a|quj|0 de 1 a 8 átomos de carbono, y aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; y n es un entero seleccionado a partir de 1 a 8, con la condición de que, cuando A es , entonces R12a y y M2 no son O.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Mi y M2 se seleccionan independientemente a partir de CH2 y O, con la condición de que, cuando M-, es O, entonces R a no es un sustituyente enlazado con N, y cuando M2 es O, entonces R11b no es un sustituyente enlazado con N; Riia y Rnb se se|ecc¡onan independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros, que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por oxo, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, R11c, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, o R 1a y R1 se seleccionan independientemente a partir de -NR 5-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -NR15-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o pila y piib se se|ecc¡onan independientemente a partir de NR14-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR15C(0)-hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR15C02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR 5C02-hidroxi-alquilo de 2 a 8 átomos de carbono, piia y piib se seleccionan independientemente a partir de hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CH2-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)NR15R15, y C(0)-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R11c es un anillo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando este anillo heterociclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; Ri2a y Ri2b se se|ecc¡onan independientemente a partir de amino R12c, -R12c-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por R12c, y un grupo carbocíclico de 5 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; o R12a y R12 son independientemente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros, que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; opcionalmente sustituido por NR20fC(O)NR2°9R20h, NR2oaR20b NHC(O)R20q; R1 c es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, OH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino(OH)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; A se selecciona a partir de -NR15-G-NR15-, -NR15- (CR16R17)n-NR15-, y -NR15-X3-G-X4-NR15-; G se selecciona a partir de C(O), NR 4C(0), C(0)NR14, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, halógeno, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por R19, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno; X3 y X se seleccionan independientemente a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, halógeno, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por R19, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; cada R14 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; cada R15 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R2oa R20f y R20h son independientemente H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono;

R es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R21 o arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R209 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros, que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por S02NH2, CN, o de 0 a 3 R2 , o R209 es un arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, S02NH2, o -halógeno, o R20g es un aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, S02NH2, CN, -C(=NH)NH2, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o R20g es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R21; R 0q es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, C(=NH)NH2, o S02NH2, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; y R21 es C(0)-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, -COOH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, o S02NH2. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Mi y M2 se seleccionan independientemente a partir de CH2 y O, con la condición de que, cuando ?t es O, entonces R a no es un sustituyente enlazado con N, y cuando M2 es O, entonces R b no es un sustituyente enlazado con N; 1 a y R11b se seleccionan independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros, que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por oxo, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, o R 1a y R1 b se seleccionan independientemente a partir de -NR15-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -NR15-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o R a y piib se seieccionan independientemente a partir de NR14-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR 5C(0)-hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR 5C02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR15C02- idroxi-alquilo de 2 a 8 átomos de carbono, pua y piib se seleccionan independientemente a partir de hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CH2-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)NR15R15, y C(0)-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R12a y R b se seleccionan independientemente a partir de amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por R12c, y un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros enlazado con N, que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por NR20fC(O)NR209R20h, NR20aR20b, NHC(O)R20q; R12c es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, OH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino(OH)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; A es -NR15-G-NR15-; G se selecciona a partir de un grupo heterocíclico que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; cada R14 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; cada R15 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R2oa R20f y R20h SQn independientemente H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R20b es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R21 o arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R20g es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros, que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por S02NH2, CN, o de 0 a 3 R21, o R20g es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R21; R20q es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, C(=NH)NH2, o S02NH2, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; y R21 es C(0)-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, -COOH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, o S02NH2.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde este compuesto se selecciona a partir de: 10 25 25 ?77 25 ?? 280 281 25 ?? ?84 ?? ?? ?87 ?88 ??? 290 291 292 ?93 ?94 ?95 296 ?? ?98 ?99 300 301 25 ?? 304 305 306 307 308 ?? ?? ?? ?? 313 ?? ?? 316 317 318 319 320 321 25 20 25 324 ?? 25

9. U n compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para utilizarse como un producto farmacéutico.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en combinación con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, anti-histam ínica , o anti-tusiva , estando este compuesto y la sustancia de fármaco en la misma o diferente composición farmacéutica . 1 1 . U na composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones 1 a 8, opcionalmente ju nto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 12. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por la activación del receptor de adenosina A2A. 13. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. 14. Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I), como se definen en la reivindicación 1, o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, el cual comprende los pasos de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III): en donde: R1 es equivalente a R1a y R 1b. R2 es equivalente a R2a y R2b; y U es equivalente a U1 y U2, y son como se definen en la reivindicación 1 ; V es H o un grupo protector; y T es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (IV): en donde L y cada R5 son como se definen en la reivindicación 1, y cada es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre; y (ii) remover cualesquiera grupos protectores, y recuperar el compuesto resultante de la fórmula (I), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. 15. Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (II), como se definen en la reivindicación 5, o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, el cual comprende los pasos de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII): en donde: R 11a R 11b R , Mi, M2, y A son como se definen en la reivindicación 1 ; y T es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (IX): H-R 12a (IX) en donde: R12a es como se define en la reivindicación 1; y (ii) remover cualesquiera grupos protectores, y recuperar el compuesto resultante de la fórmula (II), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.