KR20080112399A - 아데노신 ａ2ａ 수용체 효능제로서의 비스아데노신 화합물 - Google Patents

아데노신 ａ2ａ 수용체 효능제로서의 비스아데노신 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20080112399A
KR20080112399A KR1020087028409A KR20087028409A KR20080112399A KR 20080112399 A KR20080112399 A KR 20080112399A KR 1020087028409 A KR1020087028409 A KR 1020087028409A KR 20087028409 A KR20087028409 A KR 20087028409A KR 20080112399 A KR20080112399 A KR 20080112399A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
group
aryl
sulfur
Prior art date
Application number
KR1020087028409A
Other languages
English (en)
Inventor
로빈 알렉 페어허스트
로저 존 테일러
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20080112399A publication Critical patent/KR20080112399A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008080092539-PCT00200
상기 식 중, R1a, R1b, R2a, R2b, U1, U2, X1, X2 및 L은 본원에 정의된 바와 같다.
비스아데노신 화합물, 아데노신 Ａ2Ａ 수용체

Description

아데노신 Ａ2Ａ 수용체 효능제로서의 비스아데노신 화합물 {BISADENOSINE COMPOUNDS AS ADENOSINE A2A RECEPTOR AGONISTS}
본 발명은 유기 화합물, 이들의 제법 및 제약으로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 측면은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008080092539-PCT00001
상기 식 중,
U1 및 U2는 CH2 및 O로부터 독립적으로 선택되나, 단 U1이 O인 경우에 R1a는 N-결합된 치환기가 아니고, U2가 O인 경우에 R1b는 N-결합된 치환기가 아니고;
R1a 및 R1b는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루 어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 옥소, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, R1c, 또는 OH로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R1a 및 R1b는 -NR4R4, -NR5-C1-C8-알킬카르보닐, -NR5-C3-C8-시클로알킬카르보닐, -NR5SO2-C1-C8-알킬, -NR5-C7-C14-아르알킬카르보닐, 및 R1c로 임의로 치환된 -NR5C(=O)-C(=O)-NR5-C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R1a 및 R1b는 NR4-C1-C8-알킬, NR5C(O)C1-C8-히드록시알킬, NR5CO2C1-C8-알킬 및 NR5CO2C2-C8-히드록시알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R1a 및 R1b는 C1-C8-히드록시알킬, CH2-O-C1-C8-알킬, C(O)-O-C1-C8-알킬, C(O)NR5R5 및 C(O)-NH-C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R1c는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리이고, 상기 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리는 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 또는 아미노카르 보닐로 임의로 치환된 O-C1-C8-알킬로 임의로 치환되고;
R2a 및 R2b는 독립적으로 OH, 또는 할로겐, 또는 OH, SO2R10, SC1-C8-알킬, CN, 할로겐, O-C7-C14-아르알킬 또는 O-C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C6-C10-아릴, 또는 O-C7-C14-아르알킬, C3-C15-카르보시클릭기, O-C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 또는 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기, 또는 O-C1-C8-알킬, 또는 -SO2-C1-C8-알킬, 또는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기 (상기 기는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기, C7-C14-아르알킬, 또는 O-C7-C14-아르알킬로 임의로 치환된 C6-C14-아릴로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이거나, 또는
R2a 및 R2b는 독립적으로 O-C7-C14-아르알킬, C3-C15-카르보시클릭기, O-C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는
R2a 및 R2b는 독립적으로, 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함 유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고, 상기 기는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기, C7-C14-아르알킬, 또는 O-C7-C14-아르알킬로 임의로 치환된 C6-C14-아릴로 임의로 치환되고;
X1 및 X2는 독립적으로 결합, C1-C8-알킬아미노카르보닐, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, 또는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유한 N-결합된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
L은 -NR4C(O)-W-NR4C(O)NR4-, -NR5-C(=NR5)-NR5-, -NR5-Y-NR5-, NR4C(O)NR4-, NR4C(O)NR4-Z-NR5-, NR4C(O)-(CR6R7)n-C(O)NR4- 및 NR4C(O)NR4-W-NR4C(O)NR4-로부터 선택되고;
W는 C3-C15-카르보시클릭기, OH로 임의로 치환된 C6-C10-아릴, O-C1-C8-알킬, 및 -Wa-C(O)NR4-Wb-NR4C(O)-Wa-로부터 선택되고;
각각의 Wa는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; 및 HO, 할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
Wb는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; HO, 할로겐, 옥소, 디알킬아미노로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; 및 C6-C10-아릴로부터 선택되고;
Y는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 할로겐 및 R9로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; 알킬로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; 및 C6-C10-아릴로부터 선택되고;
Z는 C6-C10-아릴, SO2 및 C6-C10-아릴-SO2-로부터 선택되고;
각각의 R4는 H, C1-C8-알킬 및 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5는 H, -CN, C1-C8-알킬 및 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6 및 각각의 R7은 H, 할로겐, OH, C1-C8-알킬 및 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또 는 할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; 및 NR4R4로부터 선택되고;
R9는, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리이고, 상기 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리는 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 또는 아미노카르보닐로 임의로 치환된 O-C1-C8-알킬로 임의로 치환되고;
n은 1 내지 8로부터 선택되는 정수이다.
화학식 I에 따라서, R1a 및 R1b는, 독립적으로, 적합하게는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유한 N-결합된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기 (상기 기는 옥소, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, R1c, 또는 OH로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)이다. 3 내지 12원의 헤테로시클릭기는 바람직하게는 5 또는 6원의 헤테로시클릭기 (예를 들어, 테트라졸기, 피롤기, 피라졸기, 피리딘기, 이속사졸기, 트리아졸기 또는 히단토인기)이다. R1a 및 R1b 헤테로시클릭기는 가능하다면 N-결합될 수 있다. 헤테로시클릭기는 바람직하게는 OH로 임의로 치환된 C1-C8-알킬 (예를 들어, 에틸 기, 히드록시메틸 기 또는 히드록시에틸 기)로부터 선택되 는 하나 이상의 기로 치환된다. 헤테로시클릭기 상의 이러한 치환기는 가능하다면 헤테로시클릭기에 C- 또는 N-결합될 수 있다.
화학식 I에 따라서, R1a 및 R1b는 또한, 독립적으로, 적합하게는 -NH-C1-C8-알킬카르보닐 또는 -NH-C3-C8-시클로알킬카르보닐이다. -NH-C1-C8-알킬카르보닐기는 바람직하게는 아세트아미드기 또는 프로피온아미드기이다. -NH-C3-C8-시클로알킬카르보닐은 바람직하게는 시클로부탄 카르복실산 아미드기이다.
화학식 I에 따라서, R1a 및 R1b는 또한, 독립적으로 적합하게는 C1-C8-히드록시 알킬 또는 CH2-O-C1-C8-알킬이다.
화학식 I에 따라서, R1a 및 R1b는 또한, 독립적으로, 적합하게는 NHC(O)C1-C8-히드록시알킬이다. R1은 바람직하게는 NHC(O)C1-C2-히드록시알킬 (예를 들어, 2-히드록시-아세트아미드기, 2-히드록시-프로피온아미드기 또는 3-히드록시-프로피온아미드기)이다.
화학식 I에 따라서, R1a 및 R1b는 바람직하게는 동일하다.
화학식 I에 따라서, R2a 및 R2b는 독립적으로, 적합하게는 H; 또는 OH, 할로겐, 또는 OH 또는 O-C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8- 알킬이다. 치환되는 경우, 적합하게는 C1-C8-알킬은 OH, 페닐, 나프탈렌, 또는 바람직하게는 2개의 페닐 기로 치환된다. C1-C8-알킬이 2개의 페닐 기로 치환되는 경우, 페닐 기 중 하나 또는 둘다는 바람직하게는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 OCH3, 하나의 OH 또는 하나의 할로겐으로 치환된다.
화학식 I에 따라서, R2a 및 R2b는 또한, 독립적으로, 적합하게는 페닐에 의해 치환된 C1-C8-알킬이다. 이 페닐은 페닐 (여기서 상기 페닐은 CN, 할로겐 또는 C1-C8-알킬로 치환됨)로 추가 치환된다.
화학식 I에 따라서, R2a 및 R2b는 또한, 독립적으로, 적합하게는 C3-C15-카르보시클릭기 (예를 들어, 플루오렌 기)이다.
화학식 I에 따라서, R2a 및 R2b는 바람직하게는 동일하다.
화학식 I에 따라서, X1 및 X2는, 독립적으로, 적합하게는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3원 내재 10원의 헤테로시클릭기이다. 바람직하게는 5원의 헤테로시클릭기는 예컨대 피롤리딘, 트리아졸, 이미다졸 또는 피라졸이다.
화학식 I에 따라서, X1 및 X2는 바람직하게는 동일하다.
화학식 I에 따라서, L은 적합하게는 -NR4C(O)-W-NR4C(O)NR4-, -NR5-Y-NR5-, NR4C(O)NR4-, NR4C(O)NR4-Z-NR5-, NR4C(O)-(CR6R7)n-C(O)NR4- 및 NR4C(O)NR4-W-NR4C(O)NR4-이고, 여기서 W는 바람직하게는 C6-C10-아릴 (예를 들어, 페닐), C3-C15-카르보시클릭기 (예를 들어, 시클로헥실) 또는 -Wa-C(O)NR4-Wb-NR4C(O)-Wa-이다. 각각의 Wa는 독립적으로 적합하게는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기 (예를 들어, 피롤리딘)이다. Wb는 적합하게는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기, 또는 C3-C15-카르보시클릭기 또는 C6-C10-아릴이다.
L은 또한 적합하게는 -NR5C(O)NR5-, -NR5C(=NR5)NR5-이고, 여기서 R5는 바람직하게는 H이고, -NR5C(=NR5)NR5-의 (=NR5)는 바람직하게는 (=NH) 또는 (=N-CN)이다.
화학식 I에 따라서, Y는 적합하게는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 R9로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; OH로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; 및 HO로 임의로 치환된 C6-C10-아릴이다. Y는 바람직하게는 5 또는 6원의 헤테로시클릭기이다.
Y는 또한 적합하게는 C3-C15-카르보시클릭기, 예를 들어
Figure 112008080092539-PCT00002
이다.
화학식 I에 따라서, Z는 적합하게는 C6-C10-아릴 (예를 들어, 페닐), SO2 및 C6-C10-아릴-SO2-, 바람직하게는 페닐-SO2이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 Ia의 화합물,또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112008080092539-PCT00003
상기 식 중,
U1 및 U2는 CH2 및 O로부터 독립적으로 선택되나, 단 U1이 O인 경우에 R1a는 N-결합된 치환기가 아니고, U2가 O인 경우에 R1b는 N-결합된 치환기가 아니고;
R1a 및 R1b는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루 어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 옥소, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, R1c, 또는 OH로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R1a 및 R1b는 -NR5-C1-C8-알킬카르보닐, -NR5-C3-C8-시클로알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R1a 및 R1b는 NR4-C1-C8-알킬, NR5C(O)C1-C8-히드록시알킬, NR5CO2C1-C8-알킬, NR5CO2C2-C8-히드록시알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R1a 및 R1b는 C1-C8-히드록시알킬, CH2-O-C1-C8-알킬, C(O)-O-C1-C8-알킬, C(O)NR5R5 및 C(O)-NH-C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R1c는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리이고, 상기 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리는 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 또는 아미노카르보닐로 임의로 치환된 O-C1-C8-알킬로 임의로 치환되고;
R2a 및 R2b는 수소; 또는 OH, 또는 O-C1-C8-알킬, 또는 OH, 할로겐, SO2R8, CN, O-C7-C14-아르알킬로 임의로 치환된 C6-C10-아릴, 또는 C3-C15-카르보시클릭기, O-C1-C8-알킬, 또는 -SO2-C1-C8-알킬, 또는 C3-C8-시클로알킬, O-C7-C14-아르알킬, C1-C8-알킬 또는 C2-C8-알케닐로 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬, 및 C2-C8-알키닐로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R2a 및 R2b는 독립적으로 OH, 할로겐 또는 CN으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬이고;
L은 -NR4C(O)-W-NR4C(O)NR4-, -NR5-Y-NR5-, NR4C(O)NR4-, NR4C(O)NR4-Z-NR5-, NR4C(O)-(CR6R7)n-C(O)NR4- 및 NR4C(O)NR4-W-NR4C(O)NR4-로부터 선택되고;
W는 HO로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; OH로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; C1-C8-알킬; 할로겐; 및 -Wa-C(O)NR4-Wb-NR4C(O)-Wa-로부터 선택되고;
각각의 Wa는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; HO로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; 및 C6-C10-아 릴로부터 독립적으로 선택되고;
Wb는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; C3-C15-카르보시클릭기; 및 OH로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로부터 선택되고;
Y는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 R9로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; OH로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; 및 OH로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로부터 선택되고;
Z는 C6-C10-아릴, SO2 및 C6-C10-아릴-SO2-로부터 선택되고;
각각의 R4는 H 및 C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5는 H 및 C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6 및 각각의 R7은 H, 할로겐, OH 및 C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또 는 할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; 및 NR4R4로부터 선택되고;
R9는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리이고, 상기 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리는 할로, 시아노, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬로 임의로 치환되고;
n은 1 내지 4로부터 선택되는 정수이다.
본 발명의 또다른 측면은
U1 및 U2가 CH2 및 O로부터 독립적으로 선택되나, 단 U1이 O인 경우에 R1a가 N-결합된 치환기가 아니고, U2가 O인 경우에 R1b가 N-결합된 치환기가 아니고;
R1a 및 R1b가 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R1a 및 R1b가 -NH-C1-C8-알킬카르보닐 및 -NH-C3-C8-시클로알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R1a 및 R1b가 NH-C1-C8-알킬, NHC(O)C1-C8-히드록시알킬, NHCO2C1-C8-알킬 및 NHCO2C1-C8-히드록시알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R1a 및 R1b가 C1-C8-히드록시알킬 및 CH2-O-C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R2a 및 R2b가 수소; 또는 OH, C3-C15-카르보시클릭기, 또는 OH, 할로겐, 또는 O-C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R2a 및 R2b가 독립적으로 OH, 할로겐 또는 CN로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬이고;
L이 -NHC(O)-W-NHC(O)NH-, -NH-Y-NH-, NHC(O)NH-, NHC(O)NH-Z-NH-, NHC(O)-(CH2)n-C(O)NH- 및 NHC(O)NH-W-NHC(O)NH-로부터 선택되고;
W가 C3-C15-카르보시클릭기, C6-C10-아릴 및 -Wa-C(O)NH-Wb-NHC(O)-Wa-로부터 선택되고;
각각의 Wa가 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내 지 12원의 헤테로시클릭기; HO로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; 및 OH로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
Wb가 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유한 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; OH로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; 및 OH로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로부터 선택되고;
Y가 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 R9로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; OH로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; 및 OH로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로부터 선택되고;
Z가 C6-C10-아릴, SO2 및 C6-C10-아릴-SO2-로부터 선택되고;
n이 1 내지 4로부터 선택되는 정수인
화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은
U1, U2, R1a, R1b, R2a, R2b가 상기 정의된 바와 같고;
L이
Figure 112008080092539-PCT00004
로부터 선택되는 것인 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112008080092539-PCT00005
상기 식 중,
M1 및 M2는 CH2 및 O로부터 독립적으로 선택되나, 단 M1이 O인 경우에 R11a는 N-결합된 치환기가 아니고, M2가 O인 경우에 R11b는 N-결합된 치환기가 아니고,
R11a 및 R11b는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 옥소, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, R, 또는 OH로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R11a 및 R11b는 -NR14R14, -NR15-C1-C8-알킬카르보닐, -NR15-C3-C8-시클로알킬카르보닐, -NR15SO2-C1-C8-알킬, -NR15-C7-C14-아르알킬카르보닐, 및 R11c로 임의로 치환된 -NR15(C=O)-(C=O)-NR15-C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R11a 및 R11b는 NR14-C1-C8-알킬, NR15C(O)C1-C8-히드록시알킬, NR15CO2C1-C8-알킬, NR15CO2C2-C8-히드록시알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R11a 및 R11b는 C1-C8-히드록시알킬, CH2-O-C1-C8-알킬, C(O)-O-C1-C8-알킬, C(O)NR15R15 및 C(O)-NH-C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11c는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리이고, 상기 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리는 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 또는 아미노카르보닐로 임의로 치환된 O-C1-C8-알킬로 임의로 치환되고;
R12a 및 R12b는 수소, 할로, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 및 C1-C8-알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R12a 및 R12b는 아미노, 히드록시, C7-C14-아르알킬옥시, -SO2-C6-C10-아릴 및 -NH-C(=O)-NH-R12e, -NH-(C=O)-R12e로 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬로 임의로 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R12a 및 R12b는 R12c, -R12c-C7-C14-아르알킬, R12c로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 및 OH, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시카르보닐로 임의로 치환된 C5-C15-카르보시클릭기로 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R12a 및 R12b는 R12d로 임의로 치환된 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R12a 및 R12b는 OH, R12d, 아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -NH-(C=O)-C1-C8-알킬, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-R12e, -NH-(C=O)-NH-C1-C8-알킬-R12d, C5-C15-카르보시클릭기, 및 C6-C10-아릴옥시로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R12a 및 R12b는 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노 또는 -NH-C(=O)-NH-R12f로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐 및 C3-C8-시클로알킬아미노-카르보닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R12a 및 R12b는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 0 내지 3개의 R20으로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되고;
R12c 및 R12d는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬카르보닐, OH-C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노(OH)C1-C8-알킬, 및 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8- 알콕시로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
R12e는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로시클릭기이고;
R12e는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리이고, 상기 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리는 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 또한 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시로 임의로 치환됨)로 임의로 치환되고;
A는 -NR14C(O)-E-NR14C(O)NR14-, -NR15-G-NR15-, -NR15-(CR16R17)n-NR15-, -NR15-X3-G-X4-NR15-, -NR14C(O)NR14-, NR14C(O)NR14-J-NR15-, NR14C(O)-(CR16R17)n-C(O)NR14- 및 NR14C(O)NR14-E-NR14C(O)NR14-로부터 선택되고;
E는 HO, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; HO, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬, 할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; 및 -Ea-C(O)NR4-Eb-NR4C(O)-Ea-로부터 선택되고;
각각의 Ea는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; C3-C15-카르보시클릭기; 및 HO, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 및 할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
Eb는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; C3-C15-카르보시클릭기; 및 HO, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬, 할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로부터 선택되고;
G는 C(O); NR14C(O); C(O)NR14; OH, 할로겐 또는 C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 R19로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; HO, C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; 및 HO, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로부터 선택되고;
J는 C6-C10-아릴, SO2 및 C6-C10-아릴-SO2-로부터 선택되고;
X3 및 X4는 OH, 할로겐 또는 C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 R19로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; C3-C15-카르보시클릭기; 및 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R14는 H, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R15는 H, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R16 및 각각의 R17은 H, 할로겐, OH, C1-C8-알킬 및 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R18은 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; 또는 NR14aR14b이고;
R19는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리이고, 상기 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리는 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 또는 아미노카르보닐로 임의로 치환된 O-C1-C8-알킬로 임의로 치환되고;
R20은 OH; OH, C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; OH, O-C1-C8-알킬, 할로겐, C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬; C1-C8-알콕시; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 O-C6-C10-아릴; NR20aR20b; NHC(O)R20c; NHS(O)2R20d; NHS(O)2R20e; NR20fC(O)NR20eR20h; NR20fC(O)NR20gR20h; NR20iC(O)OR20j; C1-C8-알킬카르보닐; C1-C8-알콕시카르보닐; 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐; COOR20k; C(O)R4l; NHC(O)R20q; NHC(=NR20m)N(R20n)R20o; 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 COOR20p로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
R20a, R20c, R20f, R20h 및 R20i는 독립적으로 H 또는 C1-C8-알킬이고;
R20b는 H; C1-C8-알킬; 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R21로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; 또는 C6-C10-아릴이고;
R20d, R20e 및 R20j는 독립적으로 C1-C8-알킬; 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R21로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
R20g는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 SO2R18, CN 또는 0 내지 3개의 R21로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이거나, 또는
R20g는 OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬, SO2R18 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴이거나, 또는
R20g는 OH, O-C1-C8-알킬, 할로겐, C6-C10-아릴, SO2R18, CN, -C(=NH)NH2 또는 O-C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬이거나, 또는
R20g는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R21로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
R20k는 H; C1-C8-알킬; C6-C10-아릴; 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
R20l은 C1-C8-알킬; C6-C10-아릴; NHR16; 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
R20m은 CN 또는 H이고;
R20n은 H 또는 C1-C8-알킬이고;
R20o는 H; 또는 OH, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 SO2R18, CN 또는 0 내지 3개의 R21로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기, C1-C8-알콕시, 또는 OH, O-C1-C8-알킬, 할로겐, C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬, 또는 C1- C8-알콕시, 또는 OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬, SO2R10 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고;
R20p는 H, C1-C8-알킬 또는 C7-C14-아르알킬이고;
R20q는 OH, C(=NH)NH2 또는 SO2NH2로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R21, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R21로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
R21은 OH; OH, CN, SO2R18 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; OH, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬; C1-C8-알콕시; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C8-알킬로 임의로 치환된 O-C6-C10-아릴; 할로겐으로 임의로 치환된 O-C1-C8-알킬; NR21aR21b; NHC(O)R21c; NHS(O)2R21d; NHS(O)2R21e; NR21fC(O)NR21gR21h; NR21iC(O)OR21j; C1-C8-알킬카르보닐; C1-C8-알콕시카르보닐; 디(C1-C8-알킬)아미노카르 보닐; COOR21k; C(O)R21l; OH, -COOH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬, -할로겐 또는 SO2R18로 임의로 치환된 C(O)-C6-C10-아릴; C(O)NHR21m; 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R17로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
R21a, R21b, R21c, R21f, R21h 및 R21i는 독립적으로 H, C1-C8-알킬 또는 C6-C10-아릴이고;
R21d, R21e, R21g, R21j 및 R21m은 독립적으로 C1-C8-알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 COOR24로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
R21k는 H, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
R21l은 C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 COOR25로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
R22는 COOR22a, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 COOR22b로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
R22a, R22b, R24 및 R25는 H, C1-C8-알킬 및 C7-C14-아르알킬로부터 선택되고;
n은 1 내지 8로부터 선택되는 정수이되,
단, A가
Figure 112008080092539-PCT00006
인 경우,
R12a 및 R12b는
Figure 112008080092539-PCT00007
가 아니고, R11a 및 R11b는
Figure 112008080092539-PCT00008
이 아니고, M1 및 M2는 O가 아니다.
화학식 II에 따라서, R11a 및 R11b는, 독립적으로, 적합하게는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유한 N-결합된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기 (상기 기는 옥소, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, R11c, 또는 OH로로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)이다. 3 내지 12원의 헤테로시클릭기는 바람직하게는 5 또는 6원의 헤테로시클릭기 (예를 들어, 테트라졸기, 피롤기, 피라졸기, 피리딘기, 이속사졸기, 트리아졸기 또는 모르폴린기)이다. R11a 및 R11b 헤테로시클릭기는 가능 하다면 N-결합될 수 있다. 헤테로시클릭기는 바람직하게는 OH로 임의로 치환된 C1-C8-알킬 (예를 들어, 에틸기, 히드록시메틸기 또는 히드록시에틸기)로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다. 헤테로시클릭기 상의 이러한 치환기는 가능한 경우 헤테로시클릭기에 N-결합될 수 있다.
화학식 II에 따라서, R11a 및 R11b는 또한, 독립적으로, 적합하게는 -NH-C1-C8-알킬카르보닐 또는 -NH-C3-C8-시클로알킬카르보닐이다. -NH-C1-C8-알킬카르보닐기는 바람직하게는 아세트아미드기 또는 프로피온아미드기이다. -NH-C3-C8-시클로알킬카르보닐은 바람직하게는 시클로부탄 카르복실산 아미드기이다.
화학식 II에 따라서, R11a 및 R11b는 또한, 독립적으로, 적합하게는 NHC(O)C1-C8 히드록시알킬이다. R11a 및 R11b는, 독립적으로, 바람직하게는 NHC(O)C1-C2-히드록시알킬 (예를 들어, 2-히드록시-아세트아미드기, 2-히드록시-프로피온아미드기 또는 3-히드록시-프로피온아미드기)이다.
화학식 II에 따라서, R11a 및 R11b는 바람직하게는 동일하다.
화학식 II에 따라서, R12a 및 R12b는 R12c, -R12c-C7-C14-아르알킬, R12c로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 및 OH, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시카르보닐로 임의로 치환된 C5-C15-카르보시클릭기로 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된다. R12c는 적합하게는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬카르보닐, OH-C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노(OH)C1-C8-알킬, 및 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기 (예를 들어, 피롤리딘 또는 피라졸)이다. 바람직하게는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기는 하나 이상의 C1-C8-알킬 기로 치환된다.
화학식 II에 따라서, R12a 및 R12b는 또한 독립적으로 적합하게는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 N-결합된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이다. 이 헤테로시클릭기는 바람직하게는 피롤리딘, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸 또는 이미다졸이다. 헤테로시클릭기는 NR20fC(O)NR20gR20h, NR20aR20b, NHC(O)R20q로 임의로 치환되고, 여기서 R2Oa 및 R20b는 바람직하게는 H 또는 C1-C8-알킬 (예를 들어, 메틸)이고, R4f 및 R4h는 바람직하게는 H이다.
화학식 II에 따라서, A는 적합하게는 -NR15-G-NR15-이고, 여기서 G는 적합하게는 5 또는 6원 카르보시클릭기, 예컨대 시클로헥실기이다.
화학식 II에 따라서, A는 또한 적합하게는 -NR15-(CR16R17)n-NR15-이고, 여기서 (CR16R17)n은 적합하게는 OH 또는 C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이다. 바람직하게는 치환되는 경우 C1-C8-알킬은 OH 또는 페닐에 의해 일치환될 수 있거나, 또는 C1-C8-알킬은 OH 및 페닐 둘다에 의해 이치환될 수 있다.
화학식 II에 따라서, A는 또한 적합하게는 -NR15-X3-G-X4-NR15-이고, 여기서 X3 및 X4는 적합하게는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유한 3 내지 12원의 헤테로시클릭기, 및 C3-C15-카르보시클릭기이다. G는 바람직하게는 NHC(O), C(O), C(O)NH, 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 할로겐으로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이다.
또한, X3 및 X4는 적합하게는 C1-C8-알킬이고, G는 적합하게는 C6-C10-아릴이다. 바람직하게는 G가 페닐인 경우 X3 및 X4는 둘다 에틸일 수 있다.
화학식 II에 따라서, R20g는 적합하게는, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 SO2R18, CN, 또는 0 내 지 3개의 R21로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이다. R20g는 바람직하게는 피리딘으로 치환된 메틸렌이고, 여기서 피리딘은 하나의 CN로 임의로 치환된다.
화학식 II에 따라서, R2Og는 또한 적합하게는, OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬, SO2R18 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴이고, R2Og는 바람직하게는 하나의 OH 또는 하나의 SO2NH2로 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 II에 따라서, R20g는 또한 적합하게는 OH, O-C1-C8-알킬, 할로겐, C6-C10-아릴, SO2R18, CN, -C(=NH)NH2 또는 O-C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬이다. R4g는 바람직하게는 하나의 OH 또는 하나의 -C(=NH)NH2로 임의로 치환된 벤질기이다.
화학식 II에 따라서, R2Og는 또한 적합하게는, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R21로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고; R20g는 바람직하게는 피롤리딘이다.
화학식 II에 따라서, R2Oq는 적합하게는 OH, C(=NH)NH2 또는 SO2NH2로 치환된 페닐이다.
화학식 I에 따라서, R20q는 또한 적합하게는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 3 내지 12원의 헤테로시클릭기 (질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R21로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이다. 바람직하게는 R4q는 6원의 헤테로시클릭기 (예를 들어, 모르폴린)로 치환된 6원의 헤테로시클릭기 (예를 들어, 피리딘)이다.
본 발명의 한 측면은
M1 및 M2이 CH2 및 O로부터 독립적으로 선택되나, 단 M1이 O인 경우에는 R11a는 N-결합된 치환기가 아니고, M2가 O인 경우에는 R11b는 N-결합된 치환기가 아니고;
R11a 및 R11b가 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 옥소, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, R11c, 또는 OH로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R11a 및 R11b가 -NR15-C1-C8-알킬카르보닐, -NR15-C3-C8-시클로알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R11a 및 R11b가 NR14-C1-C8-알킬, NR15C(O)C1-C8-히드록시알킬, NR15CO2C1-C8-알킬, NR15CO2C2-C8-히드록시알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R11a 및 R11b가 C1-C8-히드록시알킬, CH2-O-C1-C8-알킬, C(O)-O-C1-C8-알킬, C(O)NR15R15 및 C(O)-NH-C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11c가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리이고, 상기 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리는 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 또는 아미노카르보닐로 임의로 치환된 O-C1-C8-알킬로 임의로 치환되고;
R12a 및 R12b가 R12c, -R12c-C7-C14-아르알킬, R12c로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 및 OH, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시카르보닐로 임의로 치환된 C5-C15-카르보시클릭기로 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R12c가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬카르보닐, OH-C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노(OH)C1-C8-알킬, 및 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
R12a 및 R12b가 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 NR20fC(O)NR20gR20h, NR20aR20b 또는 NHC(O)R20q로 임의로 치환된 N-결합된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
A가 -NR15-G-NR15, -NR15-(CR16R17)n-NR15- 및 -NR15-X3-G-X4-NR15로부터 선택되고;
G가 C(O); NR14C(O); C(O)NR14; OH, 할로겐 또는 C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 R19로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; HO, C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; 및 HO, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로부터 선택되고;
X3 및 X4가 OH, 할로겐 또는 C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 R19로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; C3-C15-카르보시클릭기; 및 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R14가 H, C1-C8-알킬 및 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R15가 H, C1-C8-알킬 및 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R20a, R20f 및 R20h가 독립적으로 H 또는 C1-C8-알킬이고;
R20b가 H; C1-C8-알킬; 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R21로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; 또는 C6-C10-아릴이고;
R20g가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 SO2NH2, CN, 또는 0 내지 3개의 R21로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이거나, 또는
R20g가 OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬, SO2NH2 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴이거나, 또는
R20g가 OH, O-C1-C8-알킬, 할로겐, C6-C10-아릴, SO2NH2, CN, -C(=NH)NH2 또는 O-C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬이거나, 또는
R20g가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R21로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
R20q가 OH, C(=NH)NH2 또는 SO2NH2로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
R21이 OH, -COOH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬, -할로겐 또는 SO2NH2로 임의로 치환된 C(O)-C6-C10-아릴인
화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
정의
본 명세서에 사용된 용어는 하기의 의미를 갖는다.
"임의로 치환된"은, 언급된 기가 하나 이상의 위치에서 하기에 열거된 라디칼 중 어느 하나 또는 임의의 조합으로 치환될 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다. 바람직하게는, 할로는 염소이다.
본원에서 사용된 "히드록시"는 OH이다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알킬은 C1-C4-알킬이다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알콕시"는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시 (예를 들어, O-C1-C8-알킬)를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알콕시는 C1-C4-알콕시이다.
본원에서 사용된 "C3-C8-시클로알킬"은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 예를 들어 모노시클릭기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 (이들 중 임의의 것은 1개 이상, 일반적으로 1 또는 2개의 C1-C4-알킬기로 치환될 수 있음), 또는 바이시클릭기, 예컨대 바이시클로헵틸 또는 바이시클로옥틸을 나타낸다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알킬아미노" 및 "디(C1-C8-알킬)아미노"는 각각 상기 에서 정의된 1 또는 2개의 C1-C8-알킬기 (동일하거나 상이할 수 있음)로 치환된 아미노를 나타낸다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알킬카르보닐" 및 "C1-C8-알콕시카르보닐"은 각각 탄소 원자에 의해 카르보닐기에 부착된 상기에서 정의된 C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시를 나타낸다.
본원에서 사용된 "C6-C10-아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 예를 들어 페닐과 같은 모노시클릭기 또는 나프틸과 같은 비시클릭기일 수 있는 1가 카르보시클릭 방향족기를 나타낸다.
본원에서 사용된 "C7-C14-아르알킬"은 상기에서 정의된 C6-C10-아릴로 치환된, 상기에서 정의된 알킬, 예를 들어 C1-C4-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, C7-C14-아르알킬은 C7-C10-아르알킬, 예컨대 페닐-C1-C4-알킬이다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알킬아미노카르보닐" 및 "C3-C8-시클로알킬아미노카르보닐"은 각각 탄소 원자에 의해 카르보닐기에 부착된 상기에서 정의된 C1-C8-알킬아미노 및 C3-C8-시클로알킬아미노를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알킬아미노카르보닐 및 C3-C8-시클로알킬-아미노카르보닐은 각각 C1-C4-알킬아미노카르보닐 및 C3-C8-시클로알킬아미노카르보닐이다.
본원에서 사용된 "C3-C15-카르보시클릭기"는 3 내지 15개의 고리 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭기, 예를 들어 방향족 또는 비-방향족 모노시클릭기, 예컨대 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 또는 페닐, 또는 바시클릭기, 예컨대 바이시클로옥틸, 바이시클로노닐, 바이시클로데실, 인다닐 또는 인데닐을 나타내며, 또한 이들 중 임의의 것은 1개 이상, 일반적으로 1 또는 2개의 C1-C4-알킬기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, C3-C15-카르보시클릭기는 C5-C10-카르보시클릭기, 특히 페닐, 시클로헥실 또는 인다닐이다. C5-C15-카르보시클릭기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 헤테로시클릭 고리 상의 치환기로는 할로, 시아노, OH, 카르복시, 아미노, 아미노카르보닐, 니트로, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시 및 C3-C10-시클로알킬을 들 수 있다.
본원에서 사용된 "질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로시클릭 고리"는, 예를 들어 푸란, 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이소트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피페리딘, 피라진, 옥사졸, 이속사졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴리노, 트리아진, 옥사진 또는 티아졸일 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭 고리로는 피페라진, 피롤리딘, 모르폴리노, 이미다졸, 이소트리아졸, 피라졸, 테트라졸, 티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피페리딘, 피라진, 푸란, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸 및 아제티 딘을 들 수 있다. 3 내지 12원 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 "질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭기"는, 예를 들어 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기, 예컨대 푸라닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이소트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피페리디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 트리아지닐, 옥사지닐 또는 티아졸릴일 수 있다. 바람직한 5 또는 6원 헤테로시클릭기로는 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피리디닐 및 피페리디닐을 들 수 있다. 5 또는 6원 헤테로시클릭기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 바람직한 치환기로는 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬 (히드록시로 임의 치환됨), C1-C8-알킬술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 및 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시를 들 수 있다. 특히 바람직한 치환기로는 클로로, 시아노, 카르복시, 아미노, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시, 및 OH로 임의로 치환된 C1-C4-알킬을 들 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐 및 하기 특허청구의 범위에서, 문맥상 달리 요구되지 않는 한 "포함하다"라는 단어 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 변화형은 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 포함하지만, 임의의 그밖의 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 배제하는 것은 아님을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 당업자에게 알려진 바와 같이, 단지 화학적으로 가능한 치환기의 조합만이 본 발명의 실시양태이다.
특히 바람직한 특정 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 하기 실시예에 기재되어 있는 화합물이다.
입체이성질체는 비대칭 탄소 원자가 존재하는 화합물이다. 이러한 화합물은 개별적인 광학 활성 이성질체 형태 또는 그의 혼합물, 예를 들어 부분입체이성질체 혼합물로 존재한다. 본 발명은 개별적인 R 및 S 광학 활성 이성질체 및 이들의 혼합물을 모두 포함한다. 개별 이성질체는 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어 키랄 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분리될 수 있다.
호변이성질체는 평형 상태로 존재하는 2종 이상의 구조이성질체 중 하나이며, 하나의 이성질체 형태로부터 또다른 이성질체 형태로 쉽게 전환된다.
본 발명의 화합물은 용매화되거나 용매화되지 않은 형태로 모두 존재할 수 있다. 용어 "용매화물"은 본원에서 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기재하는 데 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.
합성
본 발명의 또다른 실시양태는
(i) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV 또는 V의 화합물과 반응시 키는 단계; 및
(ii) 임의의 보호기를 제거하고, 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 생성된 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112008080092539-PCT00009
Figure 112008080092539-PCT00010
Figure 112008080092539-PCT00011
상기 식 중,
R1은 R1a 및 R1b와 동일하고;
R2는 R2a 및 R2b와 동일하고;
U는 U1 및 U2와 동일하고, 제1항에 정의된 바와 같고;
V는 H 또는 보호기이고;
T는 이탈기이고;
L 및 각각의 R5는 제1항에 정의된 바와 같고;
각각의
Figure 112008080092539-PCT00012
는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이다.
화학식 III의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 보호된 유도체을 2,6-디할로퓨린, 예를 들어 2,6-디클로로퓨린과 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 제공함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008080092539-PCT00013
Figure 112008080092539-PCT00014
상기 식 중,
R1은 R1a 및 R1b와 동일하고;
U는 U1 및 U2와 동일하고;
V는 제1항에 정의된 바와 같고,;
Q는 이탈기이고;
T 및 T2는 할로겐이다.
화학식 VII의 화합물을 통상의 조건하에 R2NH2와 반응시켜 화학식 III의 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태는
(i) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 단계; 및
(ii) 임의의 보호기를 제거하고, 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 생성된 화학식 II의 화합물을 회수하는 단계
를 포함하는, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112008080092539-PCT00015
H-R12a
상기 식 중,
R11a, R11b, R12a, R12b, M1, M2 및 A는 제1항에 정의된 바와 같고;
T는 이탈기이다.
화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 2,6-디할로퓨린, 예를 들어 2,6-디클로로퓨린과 반응시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 제공함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008080092539-PCT00016
상기 식 중,
R11은 R11a 및 R11b와 동일하고;
M은 M1 및 M2와 동일하고;
V는 제1항에 정의된 바와 같고;
Q는 이탈기이다.
Figure 112008080092539-PCT00017
상기 식 중,
R1은 R1a 및 R1b와 동일하고;
M은 M1 및 M2와 동일하고;
V는 제1항에 정의된 바와 같고;
T 및 T2는 할로겐이다.
화학식 XI의 화합물은 통상의 조건하에 A1-A-H와 반응하여 화학식 VIII의 화합물을 제공할 수 있고, 여기서 A1은
Figure 112008080092539-PCT00018
이다.
별법으로, 하기에는 비대칭 아데노신 A2A 수용체 리간드를 효율적으로 제조할 수 있는, 차별적으로 보호된 디아민 링커의 순차적 반응을 통한 경로가 기재된다:
Figure 112008080092539-PCT00019
식 중, PG = 보호기 벤질 또는 tert-부틸옥시카르보닐이다.
또는 별법으로, 중심 우레아 연결을 비대칭적으로 형성할 수 있다.
Figure 112008080092539-PCT00020
또는, 중심 연결은 헤테로시클릭일 수 있다.
Figure 112008080092539-PCT00021
화학식 I 및 화학식 II의 화합물은, 예를 들어 이하 및 실시예에 기재된 반응 및 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 출원인의 특허 출원 PCT/EP2005/011344, GB 0500785.1 및 GB 0505219.6에 기재된 제법과 유사하게 제조될 수 있다. 사용되는 시약 및 물질에 적절하면서 변환의 수행에 적합한 용매에서 반응이 수행될 수 있다. 유기 합성 기술자는, 분자 상에 존재하는 관능기가 제시된 변환에 부합해야 한다는 점을 이해할 것이다. 목적하는 본 발명의 화합물을 수득하기 위해서 합성 단계의 순서를 변경하거나 또다른 공정 반응 식에 비해 하나의 특정 공정 반응식을 선택하는 판단이 때때로 요구될 것이다.
하기 반응식에 제시된 합성 중간체 및 최종 생성물 상의 각종 치환기는, 당업자들이 알고 있는 바와 같이 필요한 경우 적합한 보호기와 함께, 완전히 정교화된(elaborated) 형태로 존재할 수 있거나, 또는 추후에 당업자에게 친숙한 방법에 의해 최종 형태로 정교화될 수 있는 전구체 형태로 존재할 수 있다. 또한, 치환기는 합성 순서 전반에 걸쳐 다양한 단계에서 부가되거나, 합성 순서가 완료된 후에 부가될 수 있다. 많은 경우, 통상적으로 이용되는 관능기 조작을 이용하여 한 중간체를 또다른 중간체로 변형시키거나, 또는 화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물로 또는 화학식 II의 한 화합물을 화학식 II의 또다른 화합물로 변형시킬 수 있다. 이러한 조작의 예로는 에스테르 또는 케톤에서 알콜로의 전환; 에스테르에서 케톤으로의 전환; 에스테르, 산 및 아미드의 상호 전환; 알콜 및 아민의 알킬화, 아실화 및 술포닐화 등이 있다. 또한, 치환기는 통상의 반응, 예컨대 알킬화, 아실화, 할로겐화 또는 산화를 이용하여 부가될 수 있다. 이러한 조작은 당업계에 널리 공지되어 있고, 많은 참고자료에는 이러한 조작을 위한 절차 및 방법이 요약되어 있다. 많은 관능기 조작을 위한 유기 합성 및 유기 합성 분야에서 통상적으로 이용되는 여타 변환의 예 및 주요 문헌에 대한 언급을 제공하는 일부 참고자료로는 문헌 [March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001)]; [Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989)]; [Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995)]; 및 [Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)]이 있다. 또한, 당해 분야에서 임의의 합성 경로의 계획시 또다른 주요 고려사항은 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호에 사용되는 보호기를 현명하게 선택하는 것임을 알 것이다. 동일한 분자 내에 있는 다수의 보호기들은, 동일한 분자 내 다른 보호기의 제거 없이 이들 각 보호기가 제거될 수 있거나 목적하는 결과에 따라 여러 보호기가 동일한 반응 단계를 이용하여 제거될 수 있도록 선택될 수 있다. 훈련된 전문가를 위한 많은 별법이 기재되어 있는 권위있는 설명서는 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999]이다. 단지 화학적으로 가능한 치환기의 조합이 본 발명의 실시양태임을 당업자는 안다.
유리 형태의 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 통상적인 방식으로 염 형태로 전환될 수 있고, 역으로도 가능하다. 유리 형태 또는 염 형태의 화합물은 수화물 형태, 또는 결정화에 사용되는 용매를 함유하는 용매화물의 형태로 얻어질 수 있다. 화학식 I의 화합물은 반응 혼합물로부터 회수되어 통상적인 방식으로 정제될 수 있다. 입체이성질체와 같은 이성질체는 통상적인 방식으로, 예를 들어 분별 결정화, 또는 상응하게 비대칭으로 치환된, 예컨대 광학 활성인 출발 물질로부터 비대칭 합성에 의해 얻어질 수 있다.
화학식 I 및 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 제약으로 서 유용하다. 특히, 이들은 아데노신 A2A 수용체를 활성화시킨다 (즉, 이들은 A2A 수용체 효능제로서 작용함). A2A 효능제로서의 이들의 특성은 문헌 [L. J. Murphree et al in Molecular Pharmacology 61, 455-462 (2002)]에 기재된 방법을 이용하여 입증될 수 있다.
하기 실시예의 화합물은 상기 분석에서 1.0 μM 미만의 Ki 값을 갖는다. 예를 들어, 실시예 1, 7, 15 및 19의 화합물은 각각 0.01, 0.01, 0.07 및 0.06 μM의 Ki 값을 갖는다.
아데노신 A2A 수용체의 활성화와 관련하여, 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물 (이하, 다르게는 "본 발명의 작용제"로 지칭됨)은 아데노신 A2A 수용체의 활성화에 반응하는 상태, 특히 염증성 또는 알레르기성 상태의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 대증적이거나 예방적일 수 있다.
따라서, 본 발명의 작용제는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하여, 예를 들어 조직 손상, 기도 염증, 기관지 과민반응, 리모델링 또는 질환 진행을 감소시킨다. 본 발명이 적용될 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 상태로는 급성 폐 손상 (ALI), 성인/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 예를 들어 만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡곤란, 폐기종, 및 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법으로 인한 기도 과민반응 악화를 들 수 있다. 본 발명은 또한, 예를 들어 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 기관지염의 치료에 적용될 수 있다. 본 발명이 적용될 수 있는 추가 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 기관지확장증, 및 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면폐, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 담배 중독증 및 면폐증을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 진폐증 (만성 또는 급성의 기도 폐쇄가 종종 수반되며, 반복적인 먼지 흡입에 의해 발생하는 염증성, 통상적으로는 직업성 폐 질환)을 들 수 있다.
본 발명이 적용될 수 있는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식, 경증 천식, 중등도 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동-유발성 천식, 직업성 천식 및 박테리아 감염으로 유발된 천식을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 천식을 들 수 있다. 또한, 천식의 치료는, 천명(wheezing) 증상을 나타내며 "천명성 유아" (주요 의학적 관심사로서 확립된 환자 범주이며, 시작 또는 초기 단계의 천식 환자로서 현재 종종 확인됨)로 진단되었거나 진단될 수 있는, 예를 들어 4세 또는 5세 미만의 대상체의 치료를 포함하는 것으로 이해된다 (편의상, 상기 특정 천식성 상태를 "천명성-유아 증후군"으로 지칭함).
천식 치료에서의 예방적 효능은 증후성 발작, 예를 들어 급성 천식 또는 기관지수축 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐 기능 개선, 또는 기도 과민반응 개선에 의해 입증될 것이다. 또한, 이는 다른 대증적 요법, 즉, 증후성 발작이 발생한 경우 이를 억제하거나 중지시키기 위한 요법, 예를 들어 소염제 (예를 들어, 코르티코-스테로이드) 또는 기관지확장제의 필요성이 감소된다는 점에 의해 입증될 수 있다. 특히, 천식에서의 예방적 이점은 "아침에 악화되는(morning dipping)" 경향이 있는 대상체에서 명백할 것이다. "아침에 악화되는" 것은 상당한 비율의 천식 환자에서 통상적이며, 예를 들어 오전 약 4 내지 6시 사이에, 즉, 일반적으로 이전에 투여된 임의의 대증적 천식 요법으로부터 실질적으로 먼 시간에서의 천식 발작을 특징으로 하는 확인된 천식성 증후군이다.
또한, 본 발명의 작용제는 소염 활성, 특히 호산구 활성화의 억제와 관련하여, 호산구 관련 장애, 예를 들어 호산구증가증, 특히 기도 및/또는 폐에 영향을 주는 과다호산구증가증을 비롯한 (예를 들어, 폐 조직의 병리적인 호산구 침윤을 수반하는) 기도의 호산구 관련 장애의 치료 뿐만 아니라, 예를 들어, 뢰플러 증후군(Loeffler's syndrome)으로 인한 또는 이를 수반하는 호산구-관련 기도 장애, 호산구성 폐렴, 기생동물 (특히, 후생동물) 감염 (열대성 호산구증가증 포함), 기관지 폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (척-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome) 포함), 호산구성 육아종, 및 약물-반응에 의해 유발되는 기도에 영향을 주는 호산구 관련 장애의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 작용제는 피부의 염증성 또는 알레르기성 상태, 예를 들어 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진성 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 표피수포증, 및 기타 피부의 염증성 또는 알레르기성 상태의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 작용제는 그 밖의 질환 또는 상태, 특히 염증성 요소를 갖 는 질환 또는 상태의 치료, 예를 들어 안구의 질환 및 상태, 예컨대 결막염, 건성 각결막염 및 춘계 결막염, 코에 영향을 미치는 질환, 예를 들어 알레르기성 비염, 및 자가면역 반응이 관여하거나 자가면역성 요소 또는 병인을 갖는 염증성 질환, 예를 들어 자가면역성 혈액 장애 (예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 연골염, 피부경화증, 베게너 육아종(Wegener granulomatosis), 피부근염, 만성 활성 간염, 중증근무력증, 스티븐-존슨 증후군(Steven-Johnson syndrome), 특발성 스프루(sprue), 자가면역성 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병), 내분비성 안구병증, 그레이브스병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경변, (전부 및 후부) 포도막염, 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 (신증후군, 예를 들어 특발성 신증후군 또는 미소변화 신장병증이 수반되거나 수반되지 않는) 사구체신염의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 작용제는 WO 05/107463에 기재된 바와 같이 낭성 섬유증, 폐 고혈압, 폐 섬유증, 염증성 장 증후군, 상처 치유, 당뇨병성 신장병증, US 2005/182018에 기재된 바와 같은 이식 조직에서의 염증 감소, WO 03/086408에 기재된 바와 같은 병원성 유기체에 의해 유발된 염증성 질환, 및 WO 03/029264에 기재된 바와 같은 심혈관 상태의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 작용제는 WO 00/078774에 기재된 바와 같이 관상동맥 협착의 중증도를 평가하는 데 사용될 수 있고, WO 00/78779에 기재된 바와 같이 방사성 조영제와 함께 관상동맥 활성의 조영시 및 혈관성형술을 동반하는 보조 요법에서 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 작용제는 WO 05/003150에 기재된 바와 같이 기관 허혈 및 재관류 손상의 예방을 위한 프로테아제 억제제와의 조합, 및 WO 03/090733에 기재된 바와 같이 혈소판 응집의 치료를 위한 인테그린 길항제와의 조합에 유용하다.
또한, 본 발명의 작용제는 문헌 [AJP-Lung 290: 849-855]에 기재된 바와 같이 기관지 상피 세포에서의 상처 치유를 촉진하는 데 유용하다.
수면 촉진제, 탈수초성 질환, 예를 들어, 다발성 경화증 치료제, 및 예를 들어 뇌 출혈성 손상 및 척수 허혈-재관류 손상에 대한 신경보호제로서의 본 발명의 작용제로 치료될 수 있는 다른 질환 또는 상태로는 당뇨병, 예를 들어 I형 당뇨병 (연소성 당뇨병) 및 II형 당뇨병, 설사 질환, 허혈/재관류 손상, 망막병증, 예컨대 당뇨성 망막병증 또는 고압 산소-유도 망막병증, 상승된 안압 또는 안방수 분비를 특징으로 하는 상태, 예컨대 녹내장, 재관류로 인한 허혈성 조직/기관 손상, 욕창을 들 수 있다.
염증성 상태, 예를 들어 염증성 기도 질환의 억제에 있어서 본 발명의 작용제의 효과는, 예를 들어 문헌 [Szarka et al, J. Immunol. Methods 202:49-57 (1997)]; [Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. 148:932-939 (1993)]; [Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. 96:2924-2931 (1995)]; [Cernadas et al Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8 (1999)]; 및 [Fozard et al European Journal of Pharmacological 438, 183-188 (2002)]에 기재된 바와 같이 기도 염증 또는 여타 염증성 상태의 동물 모델, 예를 들어 마우스 또는 래트 모델에서 증명될 수 있다.
또한, 본 발명의 작용제는 특히 상기에서 언급된 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료시, 다른 약물, 예컨대 소염성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물과 조합하여 사용하기 위한 공동 치료제로서, 예를 들어 상기 약물의 치료 활성 증진제로서, 또는 상기 약물의 필요 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 본 발명의 작용제는 고정된 제약 조성물에서 다른 약물과 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물과 개별적으로, 전에, 동시에 또는 후에 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기에 기재된 본 발명의 작용제와 소염성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물의 조합물을 포함하며, 상기 본 발명의 작용제 및 상기 약물은 동일하거나 상이한 제약 조성물에 존재한다.
적합한 소염성 약물로는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 것), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 및 WO 04/66920에 기재된 스테로이드; 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예컨대 DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 및 WO 04/26248에 기재된 것들; LTB4 길항제, 예컨대 BIIL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 에탄올아미드, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228, 및 US 5451700에 기재된 것들; LTD4 길항제, 예컨대 몬텔루카스트, 프란루카스트, 자펄루카스트, 아콜레이트, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 및 L-648051; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로(Ariflo, 등록상표), 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 로플루밀라스트 (Byk 굴덴(Byk Gulden)), V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘(Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플러(Schering-Plough)), 아로필린 (알미랄 프로데스파르마(Almirall Prodesfarma)), PD189659/PD168787 (파크-데이비스(Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카(Asta Medica)), CDC-801 (셀진(Celgene)), SelCID (상표명) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (버날리스(Vernalis)), T-440 (다나베(Tanabe)), KW-4490 (교와 하꼬 고교(Kyowa Hakko Kogyo)), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 개시된 것들; 아데노신 A2B 수용체 길항제, 예컨대 WO 02/42298에 기재된 것들; 및 베타-2-아드레날린 수용체 효능제, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤, 카르모테롤 및 이들의 제약상 허용가능한 염, 및 인용을 통해 본원에 포함된 WO 00/75114의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 이 문헌의 실시예의 화합물, 특히 화학식
Figure 112008080092539-PCT00022
의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염, 뿐만 아니라 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태), 및 또한 EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, US 2005/0133417, US 2005/5159448, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083 , WO 04/80964, EP 1460064, WO 04/087142, WO 04/089892, EP 01477167, US 2004/0242622, US 2004/0229904, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140 및 WO 05/07908의 화합물을 들 수 있다.
적합한 기관지확장성 약물로는 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염, CHF 4226 (키에시(Chiesi)) 및 글리코피롤레이트 뿐만 아니라 EP 424021, US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422, WO 04/05285 및 WO 05/077361에 기재된 것들을 들 수 있다.
적합한 이중 소염성 및 기관지확장성 약물로는 이중 베타-2 아드레날린 수용체 효능제/무스카린성 길항제, 예컨대 US 2004/0167167, US 2004/0242622, US 2005/182092, WO 04/74246 및 WO 04/74812에 개시된 것들을 들 수 있다.
적합한 항히스타민성 약물로는 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 액티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘, 및 JP 2004107299, WO 03/099807 및 WO 04/026841에 개시된 것들을 들 수 있다.
본 발명의 작용제와 소염성 약물의 기타 유용한 조합은 케모카인 수용체, 예를 들어 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR-10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5의 길항제, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-플러 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 다께다(Takeda) 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770), 및 US 6166037 (특히, 청구항 18 및 19), WO 00/66558 (특히, 청구항 8), WO 00/66559 (특히, 청구항 9), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합이다.
상기 기재에 따라, 본 발명은 또한, 아데노신 A2A 수용체의 활성화에 반응하는 상태, 예를 들어 염증성 또는 알레르기성 상태, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료가 필요한 대상체, 특히 인간 대상체에게 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태의 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 아데노신 A2A 수용체의 활성화에 반응하는 상태, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한, 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
본 발명의 작용제는 임의의 적절한 경로로, 예를 들어 경구로 (예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로); 비경구로 (예를 들어, 정맥내로); 흡입으로 (예를 들어, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에서); 비내로 (예를 들어, 알레르기성 비염의 치료에서); 피부에 국소로 (예를 들어, 아토피성 피부염의 치료에서); 또는 직장으로 (예를 들어, 염증성 장 질환의 치료에서) 투여될 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 또한 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을, 임의로 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 상기에 기재된 바와 같은 공동 치료제, 예컨대 소염성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 생약계에 공지된 통상적인 희석제 또는 부형제 및 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 따라서, 경구 투여형은 정제 및 캡슐제 를 포함할 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예컨대 패치의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 다른 분무식 제제 또는 건조 분말 제제를 포함할 수 있다.
조성물이 에어로졸 제제를 포함하는 경우, 이는 바람직하게는, 예를 들어 HFA134a 또는 HFA227 또는 이들의 혼합물과 같은 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 분사제를 함유할 수 있고, 당업계에 공지된 1종 이상의 공용매, 예컨대 에탄올 (20 중량％ 이하), 및/또는 1종 이상의 계면활성제, 예컨대 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트, 및/또는 1종 이상의 증량제, 예컨대 락토스를 함유할 수 있다. 조성물이 건조 분말 제제를 포함하는 경우, 예를 들어 임의로, 목적하는 입도 분포의 희석제 또는 담체, 예컨대 락토스, 및 습기로 인한 제품 성능 퇴화로부터의 보호에 도움을 주는 화합물, 예컨대 스테아르산마그네슘과 함께, 입경이 10 ㎛ 이하인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 함유하는 것이 바람직하다. 조성물이 분무 제제를 포함하는 경우, 예를 들어 물, 공용매, 예컨대 에탄올 또는 프로필렌 글리콜, 및 계면활성제일 수 있는 안정화제를 함유하는 비히클에 용해되거나 현탁된 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명은
(a) 흡입성 형태, 예를 들어 에어로졸 또는 기타 분무성 조성물 또는 흡입성 미립자, 예를 들어 미분화 형태의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물;
(b) 흡입성 형태의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 흡입성 의약;
(c) 흡입 기기와 관련하여 흡입성 형태의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 제약 제품; 및
(d) 흡입성 형태의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 함유하는 흡입 기기를 포함한다.
본 발명을 실행하는 데 사용된 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 투여량은, 물론 예를 들어 치료할 구체적인 상태, 목적하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입에 의한 투여에 적합한 1일 투여량은 약 0.005 내지 10 mg인 반면, 경구 투여에 적합한 1일 투여량은 약 0.05 내지 100 mg이다.
본 발명은 하기 실시예로 예시된다.
실시예 1-25
화학식 I의 화합물은 하기 표에 나타내었다.:
Figure 112008080092539-PCT00023
U가 O인 실시예 10, 13 및 20을 제외하고 U는 CH2이다.
이들 화합물의 제조 방법은 이하에 기재한다. 표는 또한 질량 분석 (MH+ (ESMS)) 데이타를 나타낸다. 실시예는 모 형태인 실시예 1 및 히드로클로라이드 염인 실시예 20 내지 23을 제외하고는 트리플루오로아세테이트 염이다.
Figure 112008080092539-PCT00024
Figure 112008080092539-PCT00025
Figure 112008080092539-PCT00026
Figure 112008080092539-PCT00027
중간체의 제조
사용된 약어는 다음과 같다:
CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EDCI 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드
EtOAc 에틸 아세테이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HCl 염산
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광법
MeOH 메탄올
NMO N-메틸모르폴린 N-옥시드
NMP n-메틸 피롤리딘
RT 실온
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
화학식 A의 하기 중간체는 하기 표 1에 나타내었고, 이들의 제조 방법은 이하에 기재한다:
Figure 112008080092539-PCT00028
Figure 112008080092539-PCT00029
중간체 AA
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드
단계 AA1: (1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-엔올
2,6-디클로로퓨린 (10 g, 52.90 mmol), (1S,4R)-시스 4-아세톡시-2-시클로펜텐-1-올 (10 g, 70.40 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (3.20 g, 3.50 mmol) 및 중합체 지지된 트리페닐포스핀 (3 mmol/g, 11.60 g, 35.00 mmol)을 아르곤 대기하에 오븐 건조시킨 플라스크에 넣었다. 무수 탈산소 THF (80 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 부드럽게 교반하였다. TEA (20 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. LCMS에서는 상기 반응이 1시간 후에 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물이 냉각되도록 하여 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 속성 컬럼 크로마토그래피 (실리카, DCM:MeOH 25:1)로 정제한 후에 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008080092539-PCT00030
단계 AA2: 탄산 (1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐 에스테르 에틸 에스테르
(1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-엔올 (9.5 g, 35.05 mmol)을 아르곤 대기하에서 오븐 건조시킨 플라스크에 넣었다. 무수 THF (200 mL)를 첨가한 후에 무수 피리딘 (5.54 g, 70.1 mmol)을 첨가하였다. 에틸 클로로포르메이트 (15.21 g, 140.2 mmol)를 서서히 첨가하여 온도가 40℃를 넘지 않도록 하고, 반응 혼합물을 RT에서 교반하였다. LCMS에서는 상기 반응이 1시간 후에 완료된 것으로 나타났다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 DCM (200 mL)과 물 (200 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물 (150 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척하여 MgSO4상에서 건조시켜 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 메탄올로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008080092539-PCT00031
단계 AA3: 디-Boc-[(1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐]-아민
탄산 (1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐 에스테르 에틸 에스테르 (2.5 g, 7.29 mmol), 디-t-부틸이미노디카르복실레이트 (1.74 g, 8.02 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.29 g, 1.09 mmol)을 오븐 건조시킨 플라스크에 아르곤 대기하에 넣었다. 무수 탈산소 THF (30 mL)를 첨가한 후에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.33 g, 0.36 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 교반하였다. LCMS에서는 상기 반응이 3시간 후에 완료된 것으로 나타났다. 용매를 진공하에 제거하고, 속성 컬럼 크로마토그래피 (실리카, EtOAc:이소-헥산 4:1)로 정제한 후에 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008080092539-PCT00032
단계 AA4: (1S,2R,3S,5R)-3-(디-Boc-아미노)-5-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜탄-1,2-디올
t-부탄올/물 (1:1 혼합물 20 mL) 중 디-Boc-[(1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐]-아민 (1.30 g, 2.77 mmol) (1.49 g, 3.17 mmol), 메탄 술폰아미드 (0.30 g, 3.17 mmol) 및 AD-mix-α (6.75 g, 1.5 g/mmol)를 포함하는 혼합물을 사산화오스뮴 (1.5 mL, 물 중 4％ w/w)으로 처리하였다. RT에서 밤새 격렬하게 교반한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 부분을 분리하여 물, 염수로 세척하여 건조 (MgSO4)시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112008080092539-PCT00033
단계 AA5: (1S,2R,3S,5R)-3-아미노-5-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트
DCM (4 mL) 중 (1S,2R,3S,5R)-3-(디-Boc-아미노)-5-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (0.55 g, 1.09 mmol)의 용액을 TFA (2 mL)로 처리하고 RT에서 교반하였다. 2시간 후에 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ES+) m/e 304 (MH+).
단계 AA6: N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-프로피온아미드
THF (10 mL) 중 (1S,2R,3S,5R)-3-아미노-5-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (0.304 g, 1.0 mmol)의 용액을 DIPEA (0.387 g, 3.0 mmol)로 처리한 후에 프로피오닐 클로라이드 (0.093 g, 1.0 mmol)로 처리하였다. RT에서 2시간 동안 교반한 후에 용매를 진공하에 제거하고, 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트(Isolute)™ C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴-0.1％ TFA)로 정제한 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/e 360 (MH+).
단계 AA7: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-프로피온아미드 (160 mg, 0.44 mmol)를 아르곤 대기하에서 THF (5 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (69 mg, 0.53 mmol)를 첨가한 후에 2,2-디페닐에틸아민 (96 mg, 0.49 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. LCMS에서는 상기 반응이 2시간 후에 완료된 것으로 나타났다. 용매를 진공하에 제거하고, 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴-0.1％ TFA)로 정제한 후에 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008080092539-PCT00034
중간체 AA는 또한 하기하는 방법을 이용하여 제조할 수도 있다:
단계 AAI1: {2-클로로-9-[(1R,4S)-4-(디-Boc-아미노)-시클로펜트-2-에닐]-9H-퓨린-6-일}-(2,2-디페닐-에틸)-아민
(1S,2R,3S,5R)-3-(디-Boc-아미노)-5-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (13.0 g, 27.66 mmol)을 아르곤 대기하에서 THF (250 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (4.28 g, 33.19 mmol)를 첨가한 후에 2,2-디페닐에틸아민 (6.0 g, 30.43 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. LCMS에서는 상기 반응이 18시간 후에 완료된 것으로 나타났다. 용매를 진공하에 제거하고, 반응 혼합물을 DCM (250 mL)과 0.1 M HCl (250 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하여 MgSO4상에서 건조시켜 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008080092539-PCT00035
단계 AAI2: (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(디-Boc-아미노)-시클로펜탄-1,2-디올
표제 화합물은 디-Boc-[(1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐]-아민을 {2-클로로-9-[(1R,4S)-4-(디-Boc-아미노)-시클로펜트-2-에닐]-9H-퓨린-6-일}-(2,2-디페닐-에틸)-아민으로 대체하여 (1S,2R,3S,5R)-3-(디-Boc-아미노)-5-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜탄-1,2-디올과 유사하게 제조하였다.
Figure 112008080092539-PCT00036
단계 AAI3: (1S,2R,3S,5R)-3-아미노-5-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(디-Boc-아미노)-시클로펜탄-1,2-디올 (10.3 g, 15.50 mmol)을 DCM (50 mL) 중에 용해시켰다. TFA (25 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 교반하였다. LCMS에서는 상기 반응이 2시간 후에 완료된 것으로 나타났다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008080092539-PCT00037
단계 AAI4: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드
(1S,2R,3S,5R)-3-아미노-5-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (9.50 g, 16.42 mmol) 및 DIPEA (6.36 g, 49.27 mmol)를 무수 THF (150 mL)를 함유한 플라스크에 넣었다. 프로피오닐 클로라이드 (1.52 g, 16.42 mmol)를 적가하고, 상기 반응 혼합물을 RT에서 교반하였다. LCMS에서는 상기 반응이 1시간 후에 완료된 것으로 나타났다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 DCM (250 mL)과 물 (250 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켜 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 고체를 1,2-디클로로에탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008080092539-PCT00038
중간체 AB
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-클로로-6-[(나프트-1-일메틸)-아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트
단계 AB1: [(1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐]-프로피오닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물은 디-t-부틸이미노디카르복실레이트를 프로피오닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 대체하여 디-Boc-[(1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐]-아민과 유사하게 제조하였다.
단계 AB2: [(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-프로피오닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
t-부탄올/물 (1:1 혼합물 80 mL) 중 [(1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐]-프로피오닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (6.54 g, 15.8 mmol), 메탄 술폰아미드 (1.46 g, 15.3 mmol) 및 AD-mix-α(23 g, 1.5 g/mmol)를 포함하는 혼합물을 사산화오스뮴 (3.5 mL, 물 중 4％w/w)으로 처리하였다. 격렬하게 RT에서 72시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 부분을 분리하여 물, 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켜 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH로 연화처리(trituration)하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/e 460 (MH+).
단계 AB3: N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-클로로-6-[(나프트-1-일메틸)-아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트:
1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중 [(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-프로피오닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 1.1 mmol), DIPEA (0.227 mL, 1.3 mmol), 1-나프탈렌메틸아민 (0.175 mL, 1.2 mmol)을 포함하는 용액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물에 0.1 M HCl (10 mL)를 첨가하고, 교반한 후에 유기 부분을 분리하여 TFA (1 mL)로 처리하였다. RT에서 2시간 동안 방치한 후에 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 AC
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드
단계 AC1: {(1S,4R)-4-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜트-2-에닐}-프로피오닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[(1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐]-프로피오닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (700 mg, 1.64 mmol)을 아르곤 대기하에서 THF (15 mL) 중에 용해시켰다. 3-펜틸아민 (315 mg, 3.61mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. LCMS에서는 상기 반응이 18시간 후에 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)과 0.1 M HCl (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켜 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008080092539-PCT00039
단계 AC2: {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피오닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물은 디-Boc-[(1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐]-아민을 {(1S,4R)-4-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜트-2-에닐}-프로피오닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 대체하여 (1S,2R,3S,5R)-3-(디-Boc-아미노)-5-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜탄-1,2-디올과 유사하게 제조하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴-0.1％ TFA)로 정제하였다.
Figure 112008080092539-PCT00040
단계 AC3: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드:
{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피오닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 0.59 mmol)를 DCM (5 mL) 중에 용해시켰다. TFA (2 mL)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 RT에서 교반하였다. LCMS에서는 상기 반응이 1시간 후에 완료된 것으로 나타났다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 DCM (50 mL)과 포화 NaHCO3 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켜 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008080092539-PCT00041
중간체 AD-AH
이들 화합물, 즉
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-클로로-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2-페닐-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (중간체 AD),
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-클로로-6-[(9H-플루오렌-9-일메틸)-아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (중간체 AE),
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (중간체 AF),
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (중간체 AG),
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-클로로-6-[(2'-시아노-바이페닐-4-일메틸)-아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (중간체 AH)
는 1-나프탈렌메틸아민을 적절한 아민으로 대체하여 중간체 AB와 유사하게 제조하였다.
화학식 B의 하기 중간체는 하기 표 2에 나타내었고, 이의 제조 방법은 하기에 기재하였다.
Figure 112008080092539-PCT00042
Figure 112008080092539-PCT00043
중간체 BA
(2R,3R,4S,5R)-2-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올
표제 화합물은 문헌 [Di Ayres, Barry Edward; Gregson, Michael; Ewan, George Blanch; Keeling, Suzanne Elaine; Bell, Richard. 'Preparation of aminopurine-β-D-ribofuranuronamide derivatives as antiinflammatories.' (WO 96/02553)]의 절차에 따라 제조하였다.
중간체 BB
(2S,3S,4R,5R)-5-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 에틸아미드 트리플루오로아세테이트
표제 화합물은 문헌 [Gregson, Michael; Ayres, Barry Edward; Ewan, George Blanch; Ellis, Frank; Knight, John. 'Preparation of diaminopurinylribofuranuronamide derivatives as antiinflammatories.' (WO 94/17090)]의 절차에 따라 제조하였다.
중간체 BC
(2R3R,4S,5R)-2-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올
표제 화합물은 문헌 ['Preparation of 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol nucleosides as anti-inflammatory agents and agonists against adenosine receptors.' Cox, Brian; Keeling, Suzanne Elaine; Allen, David George; Redgrave, Alison Judith; Barker, Michael David; Hobbs, Heather; Roper, Thomas Davis, IV; Geden, Joanna Victoria. (Glaxo Group Ltd., UK). PCT Int. Appl. (1998), 118 pp. WO 98/28319 A1]의 절차에 따라 제조하였다.
중간체 C
1,3-디-(R)-피롤리딘-3-일-우레아
단계 Cl: 1,3-비스-((R)-1-벤질-피롤리딘-3-일)-우레아
DCM (10 mL) 중 (R)-1-벤질-피롤리딘-3-일아민 (5.0 g, 28.4 mmol)을 포함하는 용액을 CDI (2.3 g, 14.2 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 RT에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 상기 부분을 물로 세척한 후에 염수로 세척하여 건조 (MgSO4)시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 옅은 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 C2: 1,3-디-(R)-피롤리딘-3-일-우레아
에탄올 (80 mL) 중 1,3-비스-((R)-1-벤질-피롤리딘-3-일)-우레아 (5.34 g, 14.1 mmol)의 용액에 불활성 아르곤 대기하에서 탄소상 수산화팔라듐 (1.07 g)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징(purging)하여 수소 대기하에 2일 동안 두고, 이 후에는 상기 혼합물을 여과하여 촉매를 에탄올로 세척하였다. 유기 부분들을 합치고 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 D
6-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-N'-디-(R)-피롤리딘-3-일-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 트리플루오로아세테이트:
단계 D1: 중간체 D1
Figure 112008080092539-PCT00044
THF (1 mL)와 DIPEA (1 mL) 중 시아누르 클로라이드 (0.1 g, 0.54 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 THF (1 mL) 중 (R)-3-아미노-1-N-Boc-피롤리딘 (0.202 g, 1.08 mmol)을 적가하였다. RT에서 1시간 동안 교반한 후에 용매를 진공하에 제거하고, 생성물을 DCM과 2 M HCl 사이에 분배시켰다. 유기 부분을 분리하여 물, 염수로 세척하여 건조 (MgSO4)시키고, 진공하에 농축시켜 중간체 D1을 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 D2: 중간체 D2
Figure 112008080092539-PCT00045
NMP (0.25 mL)와 아세토니트릴 (0.25 mL) 중 중간체 D1 (0.1 g, 0.21 mmol), 메틸피페라진 (0.104 g, 1.03 mmol), 요오드화나트륨 (0.031 g, 0.21 mmol)을 포함하는 반응 혼합물을, 극초단파 조사를 이용하여 퍼스날 케미스트리 엠리스™ 옵티마이저(Personal Chemistry Emrys™ Optimizer) 극초단파 반응기 내 160℃에서 30분 동안 가열하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴-0.1％ TFA)로 정제한 후에 중간체 D2를 수득하였다.
단계 D3: 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-N,N'-디-(R)-피롤리딘-3-일-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 트리플루오로아세테이트
DCM (2 mL) 중 중간체 D2 (0.1 g, 0.18 mmol)의 용액을 TFA (1 mL)로 처리하고, RT에서 2시간 동안 교반였다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 생성물을 수득하였다.
하기 화학식 E의 중간체는 하기 표 3에 나타내었다.
Figure 112008080092539-PCT00046
Figure 112008080092539-PCT00047
중간체 EA
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올
단계 EA1: 2,6-디클로로-9-[(1R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜트-2-에닐]-9H-퓨린
표제 화합물은 디-t-부틸이미노디카르복실레이트를 5-에틸테트라졸로 대체하여 디-Boc-[(1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐]-아민 (AA3)과 유사하게 제조하였다. MS (ES+) m/e 351.2 (MH+)
단계 EA2: {2-클로로-9-[(1R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜트-2-에닐]-9H-퓨린-6-일}-(2,2-디페닐-에틸)-아민
표제 화합물은 N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-프로피온아미드 (160 mg, 0.44 mmol)를 2,6-디클로로-9-[(1R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜트-2-에닐]-9H-퓨린 (EA1)으로 대체하여 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 (AA7)과 유사하게 제조하였다. MS (ES+) m/e 512.2 (MH+)
단계 EA3: (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올
표제 화합물은 디-Boc-[(1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐]-아민을 {2-클로로-9-[(1R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜트-2-에닐]-9H-퓨린-6-일}-(2,2-디페닐-에틸)-아민으로 대체하여 (1S,2R,3S,5R)-3-(디-Boc-아미노)-5-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (AA4)과 유사하게 제조하였다. MS (ES+) m/e 546.2 (MH+)
중간체 EB
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올
표제 화합물은 2,2-디페닐에틸아민을 4,4'-(2-아미노에틸리덴)비스페놀로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 EA)과 유사하게 제조하였다. MS (ES+) m/e 578.34 (MH+)
중간체 EC
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올
표제 화합물은 5-에틸테트라졸을 4-에틸-1H-피라졸로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 EA)과 유사하게 제조하였다. MS (ES+) m/e 544.23 (MH+)
중간체 ED
3-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-5-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올
단계 ED1: 2,6-디클로로-9-[(1R,4S)-4-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-시클로펜트-2-에닐]-9H-퓨린
무수 THF (5 mL) 중 트리페닐포스핀 (0.299 g, 0.874 mmol)과 Pd2(dba)3 (0.267 g, 0.291 mmol)을 포함하는 혼합물을 불활성 아르곤 대기하에서 RT에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 THF (15 mL) 중 탄산 (1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐 에스테르 에틸 에스테르 (중간체 AA2) (2.00 g, 5.83 mmol)와 4-에틸-2H-[1,2,3]트리아졸 (0.594 g, 6.12 mmol)의 미리 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 이소-헥산 중 0-50％ EtOAc로 용출하는 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (MH+ 350).
단계 ED2: 3-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-5-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올
EtOAc (15 mL)와 MeCN (15 mL) 중 2,6-디클로로-9-[(1R,4S)-4-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-시클로펜트-2-에닐]-9H-퓨린 (1.442 g, 4.12 mmol)의 용액을 물 (5 mL) 중 루테늄 트리클로라이드 (0.120 g, 0.58 mmol)와 나트륨 퍼요오데이트 (1.32 g, 6.18 mmol)의 용액으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 나트륨 메타바이술파이트 (포화 수용액, 25 mL)로 처리한 다음, 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 수성 부분을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 부분들을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 이소-헥산 중 0-100％ EtOAc로 용출하는 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일 오렌지색 고체로서 수득하였다. (MH+ 350).
중간체 ED를 또한 하기 방법을 이용하여 제조할 수 있다:
단계 ED1': 2,6-디클로로-9-[(1R,4S)-4-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-시클로펜트-2-에닐]-9H-퓨린
표제 화합물은 디-t-부틸이미노디카르복실레이트를 4-에틸-2H-[1,2,3]트리아졸로 대체하여 디-Boc-[(1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐]-아민 (AA3)과 유사하게 제조하였다.
단계 ED2': (1R,2S,3R,5S)-3-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-5-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올
표제 화합물은 디-Boc-[(1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐]-아민을 2,6-디클로로-9-[(1R,4S)-4-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-시클로펜트-2-에닐]-9H-퓨린 (단계 1)으로 대체하여 (1S,2R,3S,5R)-3-(디-Boc-아미노)-5-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (AA4)과 유사하게 제조하였다.
하기 화학식 F의 중간체를 하기 표 4에 나타내었고, 이들의 제조 방법을 하기에 기재하였다.
Figure 112008080092539-PCT00048
Figure 112008080092539-PCT00049
중간체 FA
아세트산 [(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸카르바모일]-메틸 에스테르
Figure 112008080092539-PCT00050
상기 화합물은 단계 AA6의 프로피오닐 클로라이드를 아세톡시아세틸 클로라이드로 대체하여 중간체 AA와 유사하게 제조하였다.
중간체 FB
(1R,2S,3R,5S)-3-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-5-(5-에틸-테트라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올
Figure 112008080092539-PCT00051
상기 화합물은 디-t-부틸이미노디카르복실레이트 (단계 AA3)를 5-에틸-2H-테트라졸로 대체하여 (1S,2R,3S,5R)-3-(디-Boc-아미노)-5-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (단계 AA4)과 유사하게 제조하였다.
중간체 FC
(1R,2S,3R,5S)-3-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-5-(4-히드록시메틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올
Figure 112008080092539-PCT00052
상기 화합물은 디-t-부틸이미노디카르복실레이트 (단계 AA3)를 (2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-메탄올로 대체하여 (1S,2R,3S,5R)-3-(디-Boc-아미노)-5-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (단계 AA4)과 유사하게 제조하였다.
중간체 GA
아세트산 {(1S,2R,3S,4R)-4-{2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸카르바모일}-메틸 에스테르
단계 GAl:
Figure 112008080092539-PCT00053
디-Boc-[(1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐]-아민 (단계 AA3) (7.0 g, 14.9 mmol), 2,2-디페닐에틸아민 및 DIPEA (2.3 g, 17.9 mmol)를 무수 THF (100 mL) 중에 용해시키고 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 DCM과 (0.1 M) HCl (수성) 사이에 분배하였다. 유기 부분을 물, 염수로 세척하여 건조 (MgSO4)시켜 여과하고, 진공하에 감소시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 GA2:
Figure 112008080092539-PCT00054
중간체 GA1 (8.9 g, 14 mmol) 및 4-메틸모르폴린 4-옥시드 (3.3 g, 28 mmol)를 THF (75 mL)를 함유한 플라스크에 넣었다. OsO4 (물 중 4％) (7.5 mL)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 DCM (0.1 M)과 HCl (수성) 사이에 분배시켰다. 유기물들을 물 및 염수로 세척하여 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 진공하에 감소시켰다. 표제 화합물을 MeOH로부터 침전시켰다.
단계 GA3: (1S,2R,3S,5R)-3-아미노-5-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜탄-1,2-디올 히드로클로라이드
중간체 GA2 (6.8 g, 10 mmol)를 디옥산 (10 mL)과 MeOH (10 mL) 중 (4 M) HCl에 용해시켰다/현탁시켰다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 GA4: 아세트산 {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸카르바모일}-메틸 에스테르
(1S,2R,3S,5R)-3-아미노-5-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜탄-1,2-디올 히드로클로라이드 (중간체 G A3) (3.0 g, 5.6 mmol)를 무수 THF (100 mL)와 TEA (2.8 g, 28 mmol) 중에 용해시켰다. 아세톡시아세틸클로라이드 (0.76 g, 5.6 mmol)를 무수 THF (4 mL) 중에 용해시키고, 상기 반응 혼합물에 적가하였다.
용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 DCM과 (포화) NaHCO3 (수성) 사이에 분배시켰다. 유기물들을 물 및 염수로 세척하여 건조 (MgSO4)시켜 여과하여 진공하에 감소시키고, 속성 컬럼 크로마토그래피 (실리카, DCM:MeOH 20:1)로 정제한 후에 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 GB
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올은 N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-프로피온아미드를 (1R,2S,3R,5S)-3-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-5-(4-히드록시메틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 FC)로 대체하여 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드와 유사하게 제조하였다.
중간체 GC
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-((S)-1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-2-클로로-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-((S)-1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-2-클로로-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드는 N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-프로피온아미드를 아세트산 [(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸카르바모일]-메틸 에스테르 (중간체 FA)로 대체하고, 2,2-디페닐에틸아민을 (4Z,6Z)-(S)-페닐알리놀로 대체하여 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드와 유사하게 제조하였다.
하기 화학식 H의 중간체를 하기 표 5에 나타내었고, 이들의 제조 방법을 하기에 기재하였다.
Figure 112008080092539-PCT00055
Figure 112008080092539-PCT00056
중간체 HA
아세트산 (2S,3S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2-에틸카르바모일-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르
표제 화합물은 문헌 [Vittori, S.; Costanzi, S.; Lambertucci, C; Volpini, R.; Cristalli, G. Coupling of 2,6-disubstituted purines to ribose-modified sugars. Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids (2001), 20(4-7), 771-774A]의 절차에 따라 제조하였다.
중간체 HB
아세트산 (2R,3R,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르
표제 화합물은 문헌 [Cox, Brian; Keeling, Suzanne Elaine; Allen, David George; Redgrave, Alison Judith; Barker, Michael David; Hobbs, Heather; Roper, Thomas Davis, IV; Geden, Joanna Victoria. Preparation of 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol nucleosides as antiinflammatory agents and agonists against adenosine receptors. (WO 98/28319 A1)]의 절차에 따라 제조하였다.
중간체 HC
아세트산 (2R,3R,4R,5R)-4-아세톡시-5-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르
표제 화합물은 문헌 [Cox, Brian; Keeling, Suzanne Elaine; Allen, David George; Redgrave, Alison Judith; Barker, Michael David; Hobbs, Heather; Roper, Thomas Davis, IV; Geden, Joanna Victoria. Preparation of 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol nucleosides as antiinflammatory agents and agonists against adenosine receptors. (WO 98/28319 A1)]의 절차에 따라 제조하였다.
중간체 IA
N,N'-비스-(4-아미노-시클로헥실)-6-클로로-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민
단계 IA1: 중간체 IA1
THF와 DIPEA 중 시아누르 클로라이드 (1 당량)의 냉각된 (0℃) 용액에 THF 중 (4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2 당량)를 적가하였다. RT에서 1시간 동안 교반한 후에, 용매를 진공하에 제거하고, 생성물을 DCM과 2 M HCl 사이에 분배시켰다. 유기 부분을 분리하여 물, 염수로 세척하여 건조 (MgSO4)시키고, 진공하에 농축시켜 중간체 IA1을 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 IA2: N,N'-비스-(4-아미노-시클로헥실)-6-클로로-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 트리플루오로아세테이트
DCM 중 중간체 IA1의 용액을 TFA로 처리하고 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거한 다음, 용액의 pH가 pH 9 (화합물이 용액 중에 잔류한다는 것을 확실하게 함)가 될 때까지 물질을 최소 부피의 에탄올/포화 탄산나트륨 수용액 중에 용해시켰다. 용액을 이솔루트™ C18 컬럼 상에 로딩하고, 먼저 물 및 이어서 MeOH로 세척하였다. 분획을 합치고 진공하에 농축하여 표제 생성물을 수득하였다.
중간체 IB
N,N'-비스-(4-아미노-시클로헥실)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민
에탄올 중 N,N'-비스-(4-아미노-시클로헥실)-6-클로로-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 트리플루오로아세테이트 (중간체 IA)의 용액에 불활성 아르곤 대기하에서 탄소상 팔라듐 촉매를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고 수소 대기하에 밤새 두고, 이 후에는 상기 혼합물을 여과하여 촉매를 에탄올로 세척하였다. 유기 부분들을 합치고 진공하에 농축 표제 화합물을 수득하였다.
N,N'-비스-(4-아미노-시클로헥실)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (중간체 IB)을 또한 하기 절차를 이용하여 제조할 수 있다:
N,N'-비스-(4-아미노-시클로헥실)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민은 시아누르 클로라이드를 2,4-디클로로-[1,3,5]트리아진으로 대체하여 N,N'-비스-(4-아미노-시클로헥실)-6-클로로-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민과 유사하게 제조하였다.
중간체 IC
1,3-비스-(4-아미노-시클로헥실)-우레아
(1,3-비스-(4-아미노-시클로헥실)-우레아는 (R)-1-벤질-피롤리딘-3-일아민을 (4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 벤질 에스테르로 대체하여 1,3-디-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 (중간체 C)와 유사하게 제조하였다.
중간체 IC를 또한 하기 방법을 이용하여 제조할 수 있다:
단계 IC1:
Figure 112008080092539-PCT00057
상기 화합물은 (R)-1-벤질-피롤리딘-3-일아민을 (4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 대체하여 중간체 C와 유사하게 제조하였다.
단계 IC2: 1,3-비스-(4-아미노-시클로헥실)-우레아
상기 화합물은 중간체 IA1을 중간체 IC1로 대체하여 N,N'-비스-(4-아미노-시클로헥실)-6-클로로-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 트리플루오로아세테이트 (IA2)와 유사하게 제조하였다.
중간체 ID
비스-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논
비스-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논은 4-아미노-시클로헥실)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 (R)-피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 대체하여 1,3-비스-(4-아미노-시클로헥실)-우레아 (중간체 IC)와 유사하게 제조하였다.
중간체 IE
비스-(4-아미노-피페리딘-1-일)-메타논
비스-(4-아미노-피페리딘-1-일)-메타논은 (4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 대체하여 1,3-비스-(4-아미노-시클로헥실)-우레아 (중간체 IC)와 유사하게 제조하였다.
중간체 IF
(R)-3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 (4-아미노-시클로헥실)-아미드
단계 IF1: (4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실)-카르밤산 페닐 에스테르
페닐 클로로포르메이트 (1 당량)를 DCM 중 피리딘의 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM 중 (4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1 당량)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 (0.2 M) HCl (수성)과 DCM 사이에 분배시켰다. 유기물들을 물 (×2), (포화) NaHCO3 (수성) 및 염수로 세척하였다. 유기물들을 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 진공하에 감소시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 IF2: [(R)-1-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실카르바모일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실)-카르밤산 페닐 에스테르 (1 당량) 및 (R)-피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1 당량)를 NMP 중에 용해시키고 100℃에서 1시간 동안 가열하였다.
단계 IF3: (R)-3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 (4-아미노-시클로헥실)-아미드
(R)-3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 (4-아미노-시클로헥실)-아미드는 중간체 IA1을 [(R)-1-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실카르바모일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (IF2)로 대체하여 N,N'-비스-(4-아미노-시클로헥실)-6-클로로-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (중간체 IA)과 유사하게 제조하였다.
중간체 IG
4-아미노-피페리딘-1-카르복실산 (4-아미노-시클로헥실)-아미드
4-아미노-피페리딘-1-카르복실산 (4-아미노-시클로헥실)-아미드는 (R)-피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 대체하여 (R)-3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 (4-아미노-시클로헥실)-아미드 (중간체 IF)와 유사하게 제조하였다.
중간체 IH
(4-아미노-피페리딘-1-일)-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논
(4-아미노-피페리딘-1-일)-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논은 (4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테를 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 대체하여 (R)-3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 (4-아미노-시클로헥실)-아미드 (중간체 IF)와 유사하게 제조하였다.
중간체 II
1-(4-아미노-시클로헥실)-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아
1-(4-아미노-시클로헥실)-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아는 (R)-피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 (R)-3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 대체하여 (R)-3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 (4-아미노-시클로헥실)-아미드 (중간체 IF)와 유사하게 제조하였다.
중간체 IJ
(R)-3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 (R)-피롤리딘-3-일아미드
(R)-3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 (R)-피롤리딘-3-일아미드는 (4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 (R)-3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 대체하여 (R)-3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 (4-아미노-시클로헥실)-아미드 (중간체 IF)와 유사하게 제조하였다.
중간체 IK
3,4-비스-(4-아미노-시클로헥실아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온
(4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2 당량) 및 3,4-디메톡시-3-시클로부텐-1,2-디온 (1 당량)을 EtOH 중에 용해시키고, 120℃에서 1시간 동안 극초단파하에 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 물질을 DCM 중에 용해시켰다. TFA를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거한 다음, 용액의 pH가 pH 9 (화합물이 용액 중에 잔류한다는 것을 확실하게 함)로 조정될 때까지 물질을 최소 부피의 에탄올/포화 탄산나트륨 수용액 중에 용해시켰다. 용액을 이솔루트™ C18 컬럼 상에 로딩하고 먼저 물 및 이어서 MeOH를 통해 세척하였다. 분획을 합치고 진공하에 농축하여 표제 생성물을 수득하였다.
중간체 JA
[4-((R)-3-피롤리딘-3-일우레이도)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
단계 JA1: {4-[3-((R)-1-벤질-피롤리딘-3-일)-우레이도]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실)-카르밤산 페닐 에스테르 (1 당량) 및 (R)-1-벤질-피롤리딘-3-일아민 (1 당량)을 NMP 중에 용해시키고 100℃에서 1시간 동안 가열하였다.
단계 JA2: [4-((R)-3-피롤리딘-3-일우레이도)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
에탄올 중 {4-[3-((R)-1-벤질-피롤리딘-3-일)-우레이도]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액에 불활성 아르곤 대기하에서 탄소상 수산화팔라듐을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고 수소 대기하에 밤새 두었다. 혼합물을 여과하여 촉매를 에탄올로 세척하였다. 유기 부분들을 합치고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 JB
[(R)-1-((R)-피롤리딘-3-일카르바모일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
단계 JB1: (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-피롤리딘-1-카르복실산 페닐 에스테르
페닐 클로로포르메이트 (1 당량)를 DCM 중 피리딘의 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM 중 (R)-피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1 당량)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 (0.2 M) HCl (수성)과 DCM 사이에 분배시켰다. 유기물들을 물, (포화) NaHCO3 (수성) 및 염수로 세척하였다. 유기물들을 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 진공하에 감소시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 JB2: [(R)-1-((R)-1-벤질-피롤리딘-3-일카르바모일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-피롤리딘-1-카르복실산 페닐 에스테르 (1 당량) 및 (R)-1-벤질-피롤리딘-3-일아민 (1 당량)을 NMP 중에 용해시켜 100℃에서 1시간 동안 가열하였다.
단계 JB3: [(R)-1-((R)-피롤리딘-3-일카르보일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
에탄올 중 [(R)-1-((R)-1-벤질-피롤리딘-3-일카르바모일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액에 불활성 아르곤 대기하에서 탄소상 수산화팔라듐을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고 수소 대기하에 밤새 두었다. 혼합물을 여과하여 촉매를 에탄올로 세척하였다. 유기 부분들을 합치고 진공하에 농축 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 JC
{4-[3-(4-아미노-시클로헥실)-우레이도]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{4-[3-(4-아미노-시클로헥실)-우레이도]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르는 (R)-1-벤질-피롤리딘-3-일아민을 (4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 벤질 에스테르로 대체하여 [4-((R)-3-피롤리딘-3-일우레이도)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 유사하게 제조하였다.
중간체 K
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드
단계 K1: {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-프로피오닐아미노-시클로펜틸)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DMSO (8 mL) 중 N-((1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 (중간체 AA) (2.5 g, 4.80 mmol)와 (3R)-(+)-(3-Boc-아미노)피롤리딘 (2.5 g, 13.6 mmol)을 포함하는 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (이솔루트™ C18, 물 중 0-20％ 아세토니트릴-0.1％ TFA) 표제 화합물을 수득하였다.
단계 K2: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 디히드로클로라이드
{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-프로피오닐아미노-시클로펜틸)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (약 4.80 mmol)를 MeOH 중 1.25 M HCl (60 mL) 중에 용해시켰다. RT에서 3일 동안 교반한 후에 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드
용액의 pH가 pH 7 (화합물이 용액 중에 잔류한다는 것을 확실하게 함)로 조정될 때까지 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 디히드로클로라이드 (약 7.7 mmol)을 최소 부피의 에탄올/포화 수성 탄산나트륨 용액의 혼합물 중에 용해시켰다. 용액을 이솔루트™ C18 컬럼 상에 로딩하고 먼저 물 및 이어서 MeOH로 세척하였다. 분획을 합치고 진공하에 농축한 다음, 상기 과정을 반복함으로써 더 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS (전자분무): m/z [MH+] 571
중간체 LA
아세트산 (2R,3R,4S,5S)-4-아세톡시-2-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-5-에틸카르바모일-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르
상기 화합물은 문헌 [Vittori, S.; Costanzi, S.; Lambertucci, C; Volpini, R.; Cristalli, G. Dipartimento di Scienze Chimiche, University of Camerino, Camerino, Italy. Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids (2001), 20(4-7), 771-774]의 절차에 의해 제조할 수 있다.
중간체 LB
아세트산 (2R,3R,4R,5R)-4-아세톡시-2-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-5-메톡시메틸-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르
상기 화합물을 문헌 [van Tilburg, Erica W.; van der Klein, Pieter A. M.; von Frijtag Drabbe Kuenzel, Jacobien K.; de Groote, Miriam; Stannek, Christina; Lorenzen, Anna; IJzerman, Ad P. Division of Medicinal Chemistry, Leiden/Amsterdam Center for Drug Research, Leiden, Neth. Journal of Medicinal Chemistry (2001), 44(18), 2966-2975]의 절차에 의해 제조할 수 있다.
중간체 LC
아세트산 (2R,3R,4R,5S)-4-아세톡시-2-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르
상기 화합물은 문헌 [Chan, Chuen; Cousins, Richard Peter Charles; Cox, Brian. Preparation and inhibitory activity of 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives. (WO 99/38877)]의 절차에 의해 제조할 수 있다.
중간체 LD
아세트산 (2R,3R,4R,5R)-4-아세톡시-2-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르
상기 화합물은 문헌 [Cox, Brian; Keeling, Suzanne Elaine; Allen, David George; Redgrave, Alison Judith; Barker, Michael David; Hobbs, Heather; Roper, Thomas Davis, IV; Geden, Joanna Victoria. (Glaxo Group Ltd., UK). (WO 98/28319)]의 절차에 의해 제조할 수 있다.
중간체 LE
아세트산 (2R,3R,4R,5R)-4-아세톡시-5-아세톡시메틸-2-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르
상기 화합물은 문헌 [Francom, Paula; Robins, Morris J. Nucleic Acid Related Compounds. 118. Nonaqueous Diazotization of aminopurin Derivatives. Convenient Access to 6-Halo- and 2,6-Dihalopurine Nucleosides and 2'-Deoxynucleosides with Acyl or Silyl Halides. Journal of Organic Chemistry (2003), 68(2), 666-669]의 절차에 의해 제조할 수 있다.
중간체 NA-NC
이들 화합물, 즉
[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-카르밤산 메틸 에스테르,
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-2-히드록시-아세트아미드,
시클로부탄카르복실산 [(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-아미드
는 프로피오닐 클로라이드를 적절한 산 클로라이드 또는 클로로포르메이트로 대체하여 N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-프로피온아미드 (중간체 AA6)와 유사하게 제조할 수 있다.
중간체 ND-NE
이들 화합물, 즉
(1R,2S,3R,5S)-3-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 및
(1R,2S,3R,5S)-3-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올
은 4-에틸-2H-[1,2,3]트리아졸 (단계 ED1')을 각각 5-에틸-2H-테트라졸 및 4-에틸-1H-피라졸로 대체하여 중간체 ED와 유사하게 제조할 수 있다.
중간체 MA
나트륨 니트로말론알데히드
나트륨 니트로말론알데히드는 문헌 [Fanta P.E. Org. Syntheses, Coll. Vol. 4 (1963), pp 844-845]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
중간체 QA
{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드
표제 화합물은 아세트산 {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸-카르바모일}-메틸 에스테르 (중간체 GA)를 메탄올 중 1.25 M HCl 중에 용해시키고, 완전해질 때까지 RT에서 교반하고, 휘발 성분을 감압하에 제거함으로써 제조할 수 있다.
중간체 QB
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-디페닐에틸아미노)-2-히드라지노-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드
표제 화합물은 {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 QA)를 히드라진 일수화물 중에 용해시키고, RT에서 72시간 동안 교반함으로써 제조할 수 있다. 충분한 이소프로필 알콜을 히드라진 일수화물 중 20％ 이소프로필 알콜의 최종 비율을 얻도록 점가한 후에, 휘발 성분을 감압하에 제거하여, 검성 고체를 얻었다. 이것을 물로 연화처리하고, 12시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 물로 세척하고 건조시켜, 추가 정제없이 사용되는 무색 고체를 수득하였다.
중간체 QC
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-히드라지노-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드
표제 화합물은 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-디페닐에틸아미노)-2-히드라지노-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 QB)에 대하여 기재한 바와 같이 하여 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 GC)로부터 제조할 수 있다.
중간체 QD
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(4-니트로-피라졸-1-일)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드
제조 경로 A
표제 화합물은 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-디페닐에틸아미노)-2-히드라지노-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 QB)를 에탄올 중에 용해시키고, 1.2 당량의 나트륨 니트로말론알데히드 (중간체 MA)를 첨가하고, 생성된 용액을 환류에서 3시간 동안 교반함으로써 제조할 수 있다. 용액을 감압하에 농축하고, 헥산으로 희석하여 현탁액을 얻어 여과하여 생성물을 무색의 고체로서 수득하였다.
제조 경로 B
표제 화합물은 {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 QA)를 N-메틸-2-피롤리디논 중에 용해시킨 다음, 탄산칼륨 (5 당량) 및 4-니트로피라졸 (10 당량)을 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 혼합물을 극초단파 조사에 의해 150℃로 2시간 동안 가열한 다음, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 (×2) 및 염수로 차례로 세척한 후에, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고, 휘발 성분을 감압하에 제거하고, 속성 컬럼 크로마토그래피/결정화에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
중간체 QE
N-{(1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-[6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(4-니트로-피라졸-1-일)-퓨린-9-일]-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드
표제 화합물은 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(4-니트로-피라졸-1-일)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (제조 경로 A & B) (중간체 QD)에 대하여 기재한 바와 같이 하여 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-히드라지노-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 QC)로부터 제조할 수 있다.
중간체 QF
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-아미노-피라졸-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드
표제 화합물은 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-디페닐에틸아미노)-2-(4-니트로-피라졸-1-일)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 QD)를 메탄올 중에 용해시키고, 활성화된 탄소 및 철(III) 클로라이드 (기질에 대해 40 mol％)의 2:1 질량 혼합물을 첨가한 다음, 매우 과량 (기질에 대하여 100-배)의 히드라진 일수화물을 첨가함으로써 제조할 수 있다. 생성된 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반한 다음 여과하고, 그 후 감압하에 농축하였다. 석유 에테르로 잔류물을 연화처리하고, 그 후 여과하여 원하는 생성물을 무색의 고체로서 수득하였다.
중간체 QG
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-아미노-피라졸-1-일)-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드
표제 화합물은 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-아미노-피라졸-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 QF)에 대하여 기재한 바와 같이 하여 N-{(1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-[6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(4-니트로-피라졸-1-일)-퓨린-9-일]-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 QE)로부터 제조할 수 있다.
중간체 QH
{1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-1H-피라졸-4-일}-카르밤산 페닐 에스테르
표제 화합물은 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-아미노-피라졸-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 QF)를 충분한 DCM 중에 현탁시키고, 얼음상의 2:1의 피리딘:디클로로메탄 중 페닐 클로로포르메이트 (1.1 당량)의 용액에 첨가하여 최종 비율 1:1의 피리딘 대 DCM을 얻음으로써 합성할 수 있다. 1시간 후에, 휘발 성분을 감압하에 제거할 수 있고; 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고 0.1 M HCl (×2)로 세척한 후에, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매를 감압하에 제거하여 원하는 생성물을 수득하였다.
중간체 QI
{1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-1H-피라졸-4-일}-카르밤산 페닐 에스테르
표제 화합물은 {1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-1H-피라졸-4-일}-카르밤산 페닐 에스테르 (중간체 QH)에 대하여 기재한 바와 같이 하여 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-아미노-피라졸-1-일)-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 QG)로부터 제조할 수 있다.
중간체 RA
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-2-클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-프로피온아미드
무수 THF (26 mL) 중 N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-프로피온아미드 (중간체 AA6) (2.6 g, 7.22 mmol)의 용액에 비스-(4-메톡시-페닐)-메틸아민 (3.5 g, 14.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 클로로포름 중에 용해시키고, 1.5 N HCl, 물 및 포화 염수 수용액으로 차례로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 조 표제 화합물을 수득하였다. 클로로포름 중 2％ MeOH를 용출액으로서 사용하여 실리카겔 (60-120 메쉬) 상의 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물 (2.2 g, 54％)을 수득하였다. LC-MS (0.1％ 포름산, 아세토니트릴): 567 (M+)
중간체 RB
아세트산 [(1S,2R,3S,4R)-4-(6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-2-클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸카르바모일]-메틸 에스테르
표제 화합물은 N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-프로피온아미드 (중간체 AA6)를 아세트산 [(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸카르바모일]-메틸 에스테르 (중간체 FA)로 대체하여 N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-2-클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-프로피온아미드 (중간체 RA)와 유사하게 제조할 수 있다.
중간체 RC
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-2-클로로-퓨린-9-일)-5-(4-히드록시메틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올
표제 화합물은 N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-프로피온아미드 (중간체 AA6)를 (1R,2S,3R,5S)-3-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-5-(4-히드록시메틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 FC)로 대체하여 N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-2-클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-프로피온아미드 (중간체 RA)와 유사하게 합성할 수 있다.
중간체 SA
N-{(1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-[6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(4-니트로-이미다졸-1-일)-퓨린-9-일]-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드
표제 화합물은 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(4-니트로-피라졸-1-일)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 QD)에 대하여 기재한 바와 같이 하여 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-((S)-1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-2-클로로-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 GC) 및 4-니트로-이미다졸로부터 제조할 수 있다.
중간체 SB
N-{(1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-[6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(3-니트로-[1,2,4]트리아졸-1-일)-퓨린-9-일]-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드
표제 화합물은 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(4-니트로-피라졸-1-일)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 QD)에 대하여 기재한 바와 같이 하여 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-((S)-1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-2-클로로-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 GC) 및 3-니트로-1,2,4-트리아졸로부터 제조할 수 있다.
중간체 SC
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-아미노-이미다졸-1-일)-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드
표제 화합물은 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-아미노-피라졸-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 QF)에 대하여 기재한 바와 같이 하여 N-{(1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-[6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(4-니트로-이미다졸-1-일)-퓨린-9-일]-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 SA)로부터 제조할 수 있다.
중간체 SD
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(3-아미노-[1,2,4]트리아졸-1-일)-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드
표제 화합물은 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-아미노-피라졸-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 QF)에 대하여 기재한 바와 같이 하여 N-{(1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-[6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(3-니트로-[1,2,4]트리아졸-1-일)-퓨린-9-일]-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 SB)로부터 제조할 수 있다.
중간체 SE
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-2-(3-니트로-[1,2,4]트리아졸-1-일)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드
표제 화합물은 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(4-니트로-피라졸-1-일)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 QD)에 대하여 기재한 바와 같이 하여 아세트산 [(1S,2R,3S,4R)-4-(6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-2-클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸카르바모일]-메틸 에스테르 (중간체 RB) 및 3-니트로-1,2,4-트리아졸로부터 제조할 수 있다.
중간체 SF
{1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-카르밤산 페닐 에스테르
표제 화합물은 {1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-1H-피라졸-4-일}-카르밤산 페닐 에스테르 (중간체 QH)에 대하여 기재한 바와 같이 하여 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-아미노-이미다졸-1-일)-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 SC)로부터 제조할 수 있다.
중간체 SG
{1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-카르밤산 페닐 에스테르
표제 화합물은 {1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-1H-피라졸-4-일}-카르밤산 페닐 에스테르 (중간체 QH)에 대하여 기재한 바와 같이 하여 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(3-아미노-[1,2,4]트라이졸-1-일)-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 SD)로부터 제조할 수 있다.
중간체 SH
(1-{6-{l비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-카르밤산 페닐 에스테르
표제 화합물은 {1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-1H-피라졸-4-일}-카르밤산 페닐 에스테르 (중간체 QH)에 대하여 기재한 바와 같이 하여 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-2-(3-니트로-[1,2,4]트리아졸-1-일)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 SE)로부터 제조할 수 있다.
중간체 TA
(1S,2R,3S,4R)-3-아미노-5-[2-클로로-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜탄-1,2-디올:
단계 TA1: {2-클로로-9-[(1R,4S)-4-(디-Boc-아미노)-시클로펜트-2-에닐]-9H-퓨린-6-일}-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)
{2-클로로-9-[(1R,4S)-4-(디-Boc-아미노)-시클로펜트-2-에닐]-9H-퓨린-6-일}-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)는 2,2-디페닐 에틸아민을 (S)-페닐알리놀로 대체하여 {2-클로로-9-[(1R,4S)-4-(디-Boc-아미노)-시클로펜트-2-에닐]-9H-퓨린-6-일}-(2,2-디페닐-에틸)-아민 (단계 AAI1)과 유사하게 제조하였다.
단계 TA2: (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(디-Boc-아미노)-시클로펜탄-1,2-디올
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(디-Boc-아미노)-시클로펜탄-1,2-디올은 {2-클로로-9-[(1R,4S)-4-(디-Boc-아미노)-시클로펜트-2-에닐]-9H-퓨린-6-일}-(2,2-디페닐-에틸)-아민 (단계 AAI1)을 {2-클로로-9-[(1R,4S)-4-(디-Boc-아미노)-시클로펜트-2-에닐]-9H-퓨린-6-일}-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노) (단계 TA1)로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(디-Boc-아미노)-시클로펜탄-1,2-디올 (단계 AAI2)과 유사하게 제조하였다.
단계 TA3: (1S,2R,3S,5R)-3-아미노-5-[2-클로로-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜탄-1,2-디올
(1S,2R,3S,5R)-3-아미노-5-[2-클로로-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜탄-1,2-디올은 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(디-Boc-아미노)-시클로펜탄-1,2-디올 (단계 AAI2)을 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(디-Boc-아미노)-시클로펜탄-1,2-디올 (단계 TA2)로 대체하여 (1S,2R,3S,5R)-3-아미노-5-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (단계 AAI3)와 유사하게 제조하였다.
중간체 UA
({1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸카르바모일}-메틸)-카르밤산 벤질 에스테르
(1S,2R,3S,5R)-3-아미노-5-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (단계 AAI3)를 THF 중에 용해시켰다. Z-글리신-N-숙신이미딜 에스테르를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감소시켜 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 UB
({(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸카르바모일}-메틸)-카르밤산 벤질 에스테르
({(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸카르바모일}-메틸)-카르밤산 벤질 에스테르는 (1S,2R,3S,5R)-3-아미노-5-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (단계 AAI3)를 (1S,2R,3S,5R)-3-아미노-5-[2-클로로-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 TA)로 대체하여 ({(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸카르바모일}-메틸)-카르밤산 벤질 에스테르 (중간체 UA)와 유사하게 제조하였다.
이들 화합물, 즉
({(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸카르바모일}-메틸)-에틸-카르밤산 벤질 에스테르 (중간체 UC),
((S)-1-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸카르바모일}-2-히드록시-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르 (중간체 UD),
((R)-1-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸카르바모일}-2-히드록시-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르 (중간체 UE)
는 Z-글리신-N-숙신이미딜 에스테르를 적절한 숙신이미딜 에스테르로 대체하여 ({(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸카르바모일}-메틸)-카르밤산 벤질 에스테르 (중간체 UB)와 유사하게 제조하였다.
중간체 VA
3-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-이미다졸리딘-2,4-디온
({(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸카르바모일}-메틸)-카르밤산 벤질 에스테르 (중간체 UA)를 EtOH 중에 용해시키고 아르곤으로 퍼징하고 Pd/C를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 양압의 H2 (g) (0.35 Barr) 하에 RT에서 밤새 두었다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공하에 감소시켰다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴-0.1％ TFA)로 정제한 후에 중간체 VA를 수득하였다.
이들 화합물, 즉
3-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-이미다졸리딘-2,4-디온 (중간체 VB),
3-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-1-에틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (중간체 VC),
(S)-3-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-5-히드록시메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (중간체 VD),
(R)-3-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-5-히드록시메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (중간체 VE)
은 중간체 UA를 적절한 U 중간체로 대체하여 중간체 VA와 유사하게 제조하였다.
중간체 VF
3-{(1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-[6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(4-니트로-이미다졸-1-일)-퓨린-9-일]-시클로펜틸}-이미다졸리딘-2,4-디온
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(4-니트로-피라졸-1-일)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 QD)에 대하여 기재한 바와 같이 하여 3-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-이미다졸리딘-2,4-디온 (중간체 VB) 및 4-니트로-이미다졸로부터 제조하였다.
중간체 VG
3-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-아미노-이미다졸-1-일)-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-이미다졸리딘-2,4-디온
표제 화합물은 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-아미노-피라졸-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 QF)에 대하여 기재한 바와 같이 하여 3-{(1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-[6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(4-니트로-이미다졸-1-일)-퓨린-9-일]-시클로펜틸}-이미다졸리딘-2,4-디온 (중간체 VF)으로부터 제조할 수 있다.
중간체 WA
9-((1R,4S)-4-히드록시-시클로펜트-2-에닐)-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르
6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.05 당량)를 THF (탈산소 & 무수) 중에 현탁시켰다. NaH (1.05 당량)를 5분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 30분에 걸쳐 교반하였다. THF (탈산소 & 무수) 중 아세트산 (1S,3R)-3-히드록시-시클로펜틸 에스테르 (1 당량), 트리페닐포스판 (0.15 당량) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)의 용액을 상기 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고 컬럼하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 WB
9-((1R,4S)-4-에톡시카르보닐옥시-시클로펜트-2-에닐)-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르
9-((1R,4S)-4-히드록시-시클로펜트-2-에닐)-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (중간체 WA)를 THF (무수) 중에 용해시켰다. 피리딘을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 에틸 클로로포르메이트를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, EtOAc와 (1 M) HCl (수성) 사이에 분배시켰다. 유기물들을 물, 염수로 세척하여 건조 (MgSO4)시키고, 진공하에 감소시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 WC
9-((1R,4S)-4-(디-Boc-아미노)-시클로펜트-2-에닐)-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르
9-((1R,4S)-4-에톡시카르보닐옥시-시클로펜트-2-에닐)-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (중간체 WB) (1 당량), 디-tert-부틸 이미노디카르복실레이트 (1.1 당량), 트리페닐포스판 (0.15 당량) 및 TEA를 THF (탈산소 & 무수) 중에 용해시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.05 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 제거하고, 표제 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 수득하였다.
중간체 WD
9-((1R,2S,3R,4S)-4-(디-Boc-아미노)-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르
표제 화합물은 디-Boc-[(1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐]-아민 (단계 AA3)을 9-((1R,4S)-4-(디-Boc-아미노)-시클로펜트-2-에닐)-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (중간체 WC)로 대체하여 (1S,2R,3S,5R)-3-(디-Boc-아미노)-5-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (단계 AA4)과 유사하게 제조하였다.
중간체 WE
9-((1R,2S,3R,4S)-4-아미노-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르
표제 화합물은 (1S,2R,3S,5R)-3-(디-Boc-아미노)-5-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜탄-1,2-디올을 9-((1R,2S,3R,4S)-4-(디-Boc-아미노)-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (중간체 WD)로 대체하여 (1S,2R,3S,5R)-3-아미노-5-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (단계 AA5)와 유사하게 제조하였다.
중간체 WF
9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(2-아세톡시-아세틸아미노)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르
표제 화합물은 (1S,2R,3S,5R)-3-아미노-5-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트를 9-((1R,2S,3R,4S)-4-아미노-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (중간체 WE)로 대체하고 프로피오닐 클로라이드를 아세톡시아세틸 클로라이드로 대체하여 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 (단계 AAI4)와 유사하게 제조하였다.
중간체 WG
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드
9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(2-아세톡시-아세틸아미노)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (중간체 WF)를 에틸렌디아민 (>10 당량) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공하에 감소시켰다. 표제 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 수득하였다.
중간체 XA
{3-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸-아미노)-9H-퓨린-2-일]-프로프-2-이닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-((S)-1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-2-클로로-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 GC) (1 당량), 프로프-2-이닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (10 당량), CuI (0.25 당량), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (II)클로라이드 (0.25 당량) 및 트리페닐포스핀 (0.5 당량)을 디에틸아민 및 DMF 중에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 극초단파하에 1시간 동안 120℃에서 가열하였다. 표제 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 수득하였다..
중간체 XB
4-{3-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-프로프-2-이닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물은 프로프-2-이닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 4-프로프-2-이닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 대체하여 {3-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-프로프-2-이닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 XA)와 유사하게 제조하였다.
중간체 XC
((R)-1-{3-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-프로프-2-이닐}-피롤리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물은 프로프-2-이닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 ((R)-1-부트-2-이닐-피롤리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 대체하여 {3-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-프로프-2-이닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 XA)와 유사하게 제조하였다.
중간체 YA
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(3-아미노-프로프-1-이닐)-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드
{3-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-프로프-2-이닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 XA)를 MeOH 중 1.25 M HCl 중에 용해시켰다. RT에서 3일 동안 교반한 후에 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 YB
N-{(1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-[6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(3-피페리딘-4-일-프로프-1-이닐)-퓨린-9-일]-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드
4-{3-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-프로프-2-이닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 XB)를 MeOH 중 1.25 M HCl 중에 용해시켰다. RT에서 3일 동안 교반한 후에 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 YC
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-[3-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-프로프-1-이닐]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드
((R)-1-{3-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-프로프-2-이닐}-피롤리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 XC)를 MeOH 중 1.25 M HCl 중에 용해시켰다. RT에서 3일 동안 교반한 후에 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 ZA
(2-{[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르보닐]-아미노}-에틸)-카르밤산 페닐 에스테르
표제 화합물은 {1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-1H-피라졸-4-일}-카르밤산 페닐 에스테르 (중간체 QH)에 대하여 기재한 바와 같이 하여 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드 (중간체 WG)로부터 제조할 수 있다.
중간체 ZB
{3-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-프로프-2-이닐}-카르밤산 페닐 에스테르
표제 화합물은 {1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-1H-피라졸-4-일}-카르밤산 페닐 에스테르 (중간체 QH)에 대하여 기재한 바와 같이 하여 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(3-아미노-프로프-1-이닐)-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 YA)로부터 제조할 수 있다.
중간체 ZC
4-{3-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-프로프-2-이닐}-피페리딘-1-카르복실산 페닐 에스테르
표제 화합물은 {1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-1H-피라졸-4-일}-카르밤산 페닐 에스테르 (중간체 QH)에 대하여 기재한 바와 같이 하여 N-{(1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-[6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(3-피페리딘-4-일-프로프-1-이닐)-퓨린-9-일]-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 YB)로부터 제조할 수 있다.
중간체 ZD
((R)-1-{3-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-프로프-2-이닐}-피롤리딘-3-일)-카르밤산 페닐 에스테르
표제 화합물은 {1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-1H-피라졸-4-일}-카르밤산 페닐 에스테르 (중간체 QH)에 대하여 기재한 바와 같이 하여 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-[3-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-프로프-1-이닐]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 YC)로부터 제조할 수 있다.
중간체 ZE
{1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-카르밤산 페닐 에스테르
표제 화합물은 {1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-1H-피라졸-4-일}-카르밤산 페닐 에스테르 (중간체 QH)에 대하여 기재한 바와 같이 하여 3-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-아미노-이미다졸-1-일)-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-이미다졸리딘-2,4-디온 (중간체 VG)으로부터 제조할 수 있다.
중간체 ZF
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 트리플루오로아세테이트
단계 1: 2-벤질옥시-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-아세트아미드
표제 화합물은 시클로프로판카르복실산 프로피오닐 클로라이드를 벤질옥시-아세틸 클로라이드로 대체하여 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 (중간체 AA)와 유사하게 제조하였다.
단계 2: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-벤질옥시-아세트아미드 트리플루오로아세테이트
NMP:MeCN (1:1 혼합물 1 mL) 중 2-벤질옥시-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-아세트아미드 (80 mg, 0.13 mmol)의 용액을 요오드화나트륨 (6 mg, 0.04 mmol)에 이어 (3R)-3-아미노피롤리딘 (34 mg, 0.4 mmol)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 극초단파 조사를 이용하여 퍼스날 케미스트리 엠리스™ 옵티마이저 극초단파 반응기 내 200℃에서 가열하였다. LCMS에서는 상기 반응이 30분 후에 완료된 것으로 나타났다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴-0.1％ TFA)로 정제한 후에 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 트리플루오로아세테이트
에탄올 (2 mL) 중 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-벤질옥시-아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (0.022 g, 0.03 mmol)의 용액을 아르곤 대기하에 탄소상 수산화팔라듐 (0.05 g, 20％w/w 탄소)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 수소 대기하에 두고 RT에서 30시간 동안 교반한 후에 셀라이트™를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하고 조물질을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (이솔루트™ C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴-0.1％ TFA) 표제 생성물을 수득하였다.
구체적인 실시예의 제조:
실시예 1
Figure 112008080092539-PCT00058
DMSO (0.4 mL) 중 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 (중간체 AA) (0.25 g, 0.48 mmol) 및 1,3-디(R)-피롤리딘-3-일-우레아 (중간체 C) (0.105 g, 0.53 mmol)를 포함하는 용액을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (이솔루트™ C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴-0.1％ TFA) 실시예 1 및 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[(R)-3-((R)-3-피롤리딘-3-일우레이도)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드를 수득하였다.
실시예 2
Figure 112008080092539-PCT00059
실시예 2의 화합물은 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 (중간체 AA)를 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (중간체 AG)로 대체하여 실시예 1의 화합물과 유사하게 제조하였다. .
실시예 3
Figure 112008080092539-PCT00060
실시예 3의 화합물은 1,3-디-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 (중간체 C)를 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-N,N'-디-(R)-피롤리딘-3-일-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 트리플루오로아세테이트 (중간체 D)로 대체하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 4
Figure 112008080092539-PCT00061
DMSO (0.1 mL) 중 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-클로로-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2-페닐-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (중간체 AD) (50 mg, 0.08 mmol), 1,3-디-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 (중간체 C) (16 mg, 0.08 mmol), 탄산수소나트륨 (7 mg, 0.08 mmol)을 포함하는 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (이솔루트™ C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴-0.1％ TFA) 실시예 4를 수득하였다.
실시예 5-10
이들 화합물,
Figure 112008080092539-PCT00062
Figure 112008080092539-PCT00063
은 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-클로로-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2-페닐-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (중간체 AD)를 본원에 그 제조법이 기재되어 있는 적절한 중간체로 대체하여 실시예 4의 화합물과 유사하게 제조하였다.
실시예 11
Figure 112008080092539-PCT00064
NMP (0.3 mL) 중 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[(R)-3-((R)-3-피롤리딘-3-일우레이도)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 (10 mg, 14.5 μmol)를 포함하는 용액을 NMP (0.2 mL) 중 1,3-페닐렌디이소시아네이트 (1.2 mg, 7.3 μmol)의 용액으로 처리하였다. RT에서 1시간 후에, 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (이솔루트™ C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴-0.1％ TFA) 실시예 11을 수득하였다.
실시예 12
Figure 112008080092539-PCT00065
실시예 12의 화합물은 1,3-페닐렌디이소시아네이트를 트랜스-1,4-시클로헥실렌디이소시아네이트로 대체하여 실시예 11의 화합물과 유사하게 제조하였다.
실시예 13
Figure 112008080092539-PCT00066
아세토니트릴:NMP (1:1 용액 1.0 mL) 중 (2R,3R,4S,5R)-2-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (중간체 BA) (0.05 g, 0.1 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.016 g, 0.1 mmol)의 교반된 용액에 1,3-디-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 (중간체 C) (0.041 g, 0.2 mmol) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 160℃로 30분 동안 극초단파하에 가열하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (이솔루트™ C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴-0.1％ TFA) 실시예 13 및 1-((R)-1-[9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
실시예 14
Figure 112008080092539-PCT00067
단계 1: {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-프로피오닐아미노-시클로펜틸)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DMSO (8 mL) 중 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 (중간체 AA) (2.5 g, 4.80 mmol)와 (3R)-(+)-(3-Boc-아미노)피롤리딘 (2.5 g, 13.6 mmol)을 포함하는 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (이솔루트™ C18, 물 중 0-20％ 아세토니트릴-0.1％ TFA) 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 디히드로클로라이드
{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-프로피오닐아미노-시클로펜틸)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (약 4.80 mmol)를 MeOH 중 1.25 M HCl (60 mL) 중에 용해시켰다. RT에서 3일 동안 교반한 후에 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드
용액의 pH가 pH 7 (화합물이 용액 중에 잔류하는 것을 확실하게 함)로 조정될 때까지 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 디히드로클로라이드 (약 7.7 mmol)를 최소 부피의 에탄올/포화 탄산나트륨 수용액 혼합물 중에 용해시켰다. 용액을 이솔루트™ C18 컬럼 상에 로딩하고, 먼저 물 및 이어서 MeOH로 세척하였다. 분획을 합치고 진공하에 농축한 다음 상기 과정을 반복하여 추가 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS (전자분무): m/z [MH+] 571
단계 4:
Figure 112008080092539-PCT00068
무수 THF (0.3 mL) 중 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 (10 mg, 17.5 μmol)를 포함하는 용액을 1,3-디이소시아네이토벤젠 (1.4 mg, 8.8 μmol)으로 처리하고, RT에서 3일 동안 교반하였다. 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (이솔루트™ C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴-0.1％ TFA) 실시예 14를 수득하였다.
실시예 15 및 16
이들 화합물,
Figure 112008080092539-PCT00069
(실시예 15) 및
Figure 112008080092539-PCT00070
(실시예 16)은 1,3-디이소시아네이토벤젠을 적절한 산 클로라이드/이소시아네이트로 대체하여 실시예 14의 화합물과 유사하게 제조하였다.
실시예 17
Figure 112008080092539-PCT00071
무수 THF (0.3 mL) 중 {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 (10 mg, 17.5 mmol)와 TEA (7 mg, 0.07 mmol)의 용액에 부탄디오일 클로라이드 (1.93 ㎕, 0.018 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 두었다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (이솔루트™ C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴-0.1％ TFA) 실시예 17을 수득하였다.
실시예 18 및 19
이들 화합물,
Figure 112008080092539-PCT00072
및
Figure 112008080092539-PCT00073
는 부탄디오일 클로라이드를 적절한 술포닐 클로라이드 이소시아네이트로 대체하여 실시예 17의 화합물과 유사하게 제조하였다.
실시예 20 및 23
이들 화합물,
Figure 112008080092539-PCT00074
은 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 (중간체 A)를 본원에 그 제조법이 기재되어 있는 적절한 중간체로 대체하여 실시예 1의 화합물과 유사하게 제조하였다.
실시예 24
Figure 112008080092539-PCT00075
단계 1:
이소-프로판올 (6 mL) 중 3-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-5-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BD) (0.612 g, 1.59 mmol) 및 디아미노(트랜스-1,4)시클로헥산 (0.091 g, 0.796 mmol)을 DIPEA (0.694 mL, 3.98 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 83℃로 밤새 가열하였다. RT로 냉각시킨 후에, 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 고체를 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴-0.1％ TFA)로 정제하였다. 분획을 합치고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 처리하고 (pH 8로), 역상 컬럼 크로마토그래피로 다시 정제하여 (이솔루트™ C18, 물 중 0-100％ MeOH) 표제 생성물을 수득하였다.
단계 2:
NMP (0.5 mL) 중 단계 1로부터의 생성물 (0.05 g, 0.0617 mmol), (3R)-(+)-3-디메틸아미노피롤리딘 (0.078 mL, 0.617 mmol) 및 탄산칼륨 (43 mg, 0.309 mmol)을 포함하는 혼합물을 극초단파 조사를 이용하여 퍼스날 케미스트리 엠리스™ 옵티마이저 극초단파 반응기 내 170℃에서 30분 동안 가열하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물 중 0-30％ 아세토니트릴-0.1％ TFA)로 정제한 후에 생성물을 수득하였다.
실시예 25
Figure 112008080092539-PCT00076
상기 화합물은 (3R)-(+)-3-디메틸아미노피롤리딘 (단계 2)을 2-(4-모르폴리닐)에틸아민으로 대체하여 실시예 24의 화합물과 유사하게 제조하였다.
실시예 26
Figure 112008080092539-PCT00077
상기 화합물은 (3R)-(+)-3-디메틸아미노피롤리딘 (단계 2)을 4-에틸-2H-[1,2,3]트리아졸로 대체하여 실시예 24의 화합물과 유사하게 제조하였다.
실시예 27-55
화학식 X의 화합물은 하기 표에 나타내었다. 이들 화합물의 제조 방법은 이하에 기재한다:
<화학식 X>
Figure 112008080092539-PCT00078
M이 O인 실시예 27 내지 36을 제외하고는, M은 CH2이다.
Figure 112008080092539-PCT00079
Figure 112008080092539-PCT00080
Figure 112008080092539-PCT00081
Figure 112008080092539-PCT00082
Figure 112008080092539-PCT00083
Figure 112008080092539-PCT00084
실시예 51-90
화학식 X1의 화합물은 하기 표에 나타내었다. 이들 화합물의 제조 방법은 이하에 기재한다:
<화학식 X1>
Figure 112008080092539-PCT00085
M이 O인 실시예 51 내지 66을 제외하고는 M은 CH2이다.
Figure 112008080092539-PCT00086
Figure 112008080092539-PCT00087
Figure 112008080092539-PCT00088
Figure 112008080092539-PCT00089
Figure 112008080092539-PCT00090
Figure 112008080092539-PCT00091
Figure 112008080092539-PCT00092
Figure 112008080092539-PCT00093
Figure 112008080092539-PCT00094
Figure 112008080092539-PCT00095
Figure 112008080092539-PCT00096
실시예 91-163
화학식 X2의 화합물은 하기 표에 나타내었다. 이들 화합물의 제조 방법은 이하에 기재한다:
<화학식 X2>
Figure 112008080092539-PCT00097
M이 O인 실시예 91 내지 115를 제외하고는 M은 CH2이다.
Figure 112008080092539-PCT00098
Figure 112008080092539-PCT00099
Figure 112008080092539-PCT00100
Figure 112008080092539-PCT00101
Figure 112008080092539-PCT00102
Figure 112008080092539-PCT00103
Figure 112008080092539-PCT00104
Figure 112008080092539-PCT00105
Figure 112008080092539-PCT00106
Figure 112008080092539-PCT00107
Figure 112008080092539-PCT00108
Figure 112008080092539-PCT00109
Figure 112008080092539-PCT00110
Figure 112008080092539-PCT00111
Figure 112008080092539-PCT00112
Figure 112008080092539-PCT00113
Figure 112008080092539-PCT00114
Figure 112008080092539-PCT00115
Figure 112008080092539-PCT00116
Figure 112008080092539-PCT00117
Figure 112008080092539-PCT00118
실시예 164-180
화학식 X의 추가 화합물은 하기 표에 나타내었다. 이들 화합물의 제조 방법은 이하에 기재한다:
<화학식 X>
Figure 112008080092539-PCT00119
M이 O인 실시예 169를 제외하고는 M은 CH2이다.
Figure 112008080092539-PCT00120
Figure 112008080092539-PCT00121
Figure 112008080092539-PCT00122
Figure 112008080092539-PCT00123
실시예 181-188
화학식 X3의 화합물은 하기 표에 나타내었다. 이들 화합물의 제조 방법은 이하에 기재한다:
<화학식 X3>
Figure 112008080092539-PCT00124
Figure 112008080092539-PCT00125
제조 실시예:
실시예 27-36의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다:
Figure 112008080092539-PCT00126
단계 1:
중간체 OA-OE의 화합물은 WO 05/116037 (단계 2 및 3)에 기재된 방법을 이용하여 중간체 LA-LE의 화합물로부터 제조할 수 있다.
단계 2:
실시예 27-36의 화합물은 적절한 아민을 사용하여 실시예 1 및 13에 기재된 바와 같이 열 또는 극초단파 방법을 이용하여 중간체 OA-OE의 화합물로부터 제조할 수 있다.
실시예 37-44 및 47-50의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다:
Figure 112008080092539-PCT00127
단계 1:
중간체 PA-PG의 화합물은 WO 05116037 (단계 2 및 3)에 기재된 방법을 이용하여 중간체 NA-NE 또는 중간체 ED 또는 중간체 AA6의 화합물로부터 제조할 수 있다.
단계 2:
실시예 37-44 및 47-50의 화합물은 적절한 아민을 사용하여 실시예 1, 13 및 24에 기재된 바와 같은 열 또는 극초단파 방법을 이용하여 중간체 PA-PG의 화합물로부터 제조할 수 있다.
예를 들어:
실시예 43
Figure 112008080092539-PCT00128
상기 화합물은 (3R)-(+)-3-디메틸아미노피롤리딘 (단계 2)을 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아민으로 대체하여 실시예 24의 화합물과 유사하게 제조하였다. [M/2]H]+ 494.
실시예 45
단계 1:
Figure 112008080092539-PCT00129
IPA (5 mL) 중 (1S,2R,3S,5R)-3-(디-Boc-아미노)-5-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (단계 AA4) (0.5 g, 0.992 mmol)을 디아민 (트랜스-1,4)시클로헥산 (56.6 mg, 0.446 mmol) 및 DEPEA (0.432 mL, 2.48 mmol)로 처리하였다. 상기 현탁액을 83℃에서 밤새 가열하고 RT로 냉각시킨 후에 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 고체를 물/MeOH로 연화처리하여 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다. [MH+ 1049/1052].
단계 2:
Figure 112008080092539-PCT00130
단계 1로부터의 생성물 (0.2932 g, 0.279 mmol)을 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4 M HCl (3 mL)로 처리하였다. 생성된 오렌지색 혼합물을 RT에서 2시간 동안 둔 다음, 진공하에 농축하여 원하는 생성물을 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다. [MH+ 651].
단계 3:
Figure 112008080092539-PCT00131
THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 단계 2로부터의 생성물 (0.1 g, 0.119 mmol)을 TEA (0.25 mL, 1.78 mmol)로 처리하고, RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세톡시클로라이드 (0.0.384 mL, 0.714 mmol)를 첨가하고, 14일 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 MeOH, 및 물 (0.5 mL) 중 탄산칼륨 (20 mg)으로 처리하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 다음, 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (이솔루트™ C18, 100％ 물에 이어 100％ MeOH) 목적 생성물을 수득하였다. [MH+ 765/767]
단계 4:
Figure 112008080092539-PCT00132
상기 화합물을 실시예 24, 단계 2와 유사하게 단계 3의 생성물로부터 제조하였다. [M/2]H+ 472.
실시예 46
Figure 112008080092539-PCT00133
상기 화합물은 적절한 아민을 사용하여 실시예 45의 화합물과 유사하게 제조하였다.
실시예 51-66 및 91-115의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다:
Figure 112008080092539-PCT00134
단계 1:
실시예 51-66의 화합물은 WO 05/116037 (단계 2 및 3)에 기재된 방법을 이용하여 본원에 기재된 중간체로부터 제조할 수 있다.
단계 2:
실시예 91-115의 화합물은 적절한 아민을 사용하여 실시예 1 및 13에 기재된 바와 같은 열 또는 극초단파 방법을 이용하여 실시예 51-66의 화합물로부터 제조할 수 있다.
실시예 67-90 및 116-163의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다:
Figure 112008080092539-PCT00135
단계 1:
실시예 67-90의 화합물은 WO 05/116037 (단계 2 및 3)에 기재된 방법을 이용하여 중간체 AA, FA-FC의 화합물로부터 제조할 수 있다.
단계 2:
실시예 116-163의 화합물은 적절한 아민을 사용하여 실시예 1 및 13에 기재된 바와 같은 열 또는 극초단파 방법을 이용하여 실시예 67-90의 화합물로부터 제조할 수 있다.
실시예 164-180의 화합물은 단계 2에서 적절한 아민을 사용하여 실시예 27-50의 화합물과 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 181
Figure 112008080092539-PCT00136
NMP (3 mL) 중 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (중간체 ZF) (150 mg, 0.26 mmol)의 용액을 TEA (139 ㎕, 1 mmol)에 이어 페닐 클로로포르메이트 (45 mg, 0.29 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 20분 동안 교반한 후에 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (중간체 ZF) (150 mg, 0.26 mmol)로 처리하였다. 100℃에서 밤새 가열한 후에 상기 혼합물을 EtOH (10 mL)로 처리하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 고체를 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴-0.3％ NH3)로 정제하여 원하는 생성물을 고체로서 수득하였다. [M/2]H+ 586.43
실시예 181-188의 화합물은 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-클로로-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2-페닐-에틸아미노}-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (중간체 AD)를 본원에 그 제조법이 기재되어 있는 적절한 중간체로 대체하여 실시예 4의 화합물과 유사하게 제조할 수 있다 . .
예를 들어:
실시예 182
Figure 112008080092539-PCT00137
상기 화합물은 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-클로로-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2-페닐-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (중간체 AD)를 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-((S)-1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-2-클로로-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 GC)로 대체하여 실시예 4의 화합물과 유사하게 제조하였다. [M/2]H+ 540.49
실시예 189-211
화학식 X4의 화합물은 하기 표에 나타내었다. 이들 화합물의 제조 방법은 이하에 기재한다:
<화학식 X4>
Figure 112008080092539-PCT00138
Figure 112008080092539-PCT00139
Figure 112008080092539-PCT00140
Figure 112008080092539-PCT00141
실시예 189
1,3-비스-{(1S,2R,3S,4R)-1-[6-(2,2-디페닐에틸아미노)-9-(4-(2-히드록시아세트아미도)-2,3-디히드록시시클로펜틸)-9H-퓨린-2-일]-1H-피라졸-4-일}-우레아
표제 화합물은 {1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-1H-피라졸-4-일}-카르밤산 페닐 에스테르 (중간체 QH) 및 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-아미노-피라졸-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 QF)를 1,4-디옥산 중에 합치고, 100℃로 15분 동안 극초단파 조사에 의해 가열함으로써 합성할 수 있다.
실시예 190
1,3-비스-{1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-1H-피라졸-4-일}-우레아
표제 화합물은 {1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-1H-피라졸-4-일}-카르밤산 페닐 에스테르 (중간체 QI) 및 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-아미노-피라졸-1-일)-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 QG)를 1,4-디옥산 중에 합치고, 100℃로 15분 동안 극초단파 조사에 의해 가열함으로써 합성할 수 있다.
실시예 191
1,3-비스-{1-(R)-[(1S,2R,3S,4R)-6-{[비스-(4-메톡시페닐)-메틸]-아미노}-9-(2,3-디히드록시-4-프로피온아미도-시클로펜틸)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레아
표제 화합물은 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 (중간체 AA)를 (1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-2-클로로-퓨린-9-일)-5-(4-히드록시메틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 RA)로 대체하여 실시예 1의 화합물과 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 192
1,3-비스-{1-(R)-[(1S,2R,3S,4R)-6-{[비스-(4-메톡시페닐)-메틸]-아미노}-9-(2,5-디히드록시-4-(2-아세톡시아세트아미도)-시클로펜틸)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레아
표제 화합물은 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 (중간체 AA)를 아세트산 [(1S,2R,3S,4R)-4-(6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-2-클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸카르바모일]-메틸 에스테르 (중간체 RB)로 대체하여 실시예 1의 화합물과 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 193
1,3-비스-{1-(R)-[(1S,2R,3S,4R)-6-{[비스-(4-메톡시페닐)-메틸]-아미노}-9-(2,5-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-시클로펜틸)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레아
표제 화합물은 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 (중간체 AA)를 (1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-2-클로로-퓨린-9-일)-5-(4-히드록시메틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 RC)로 대체하여 실시예 1의 화합물과 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 194
1,3-비스-{1-(R)-[(1S,2R,3S,4R)-6-아미노-9-(2,3-디히드록시-4-프로피온아미도-시클로펜틸)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레아 (페이퍼(Paper))
표제 화합물은 실시예 191의 1,3-비스-{1-(R)-[(1S,2R,3S,4R)-6-{[비스-(4-메톡시페닐)-메틸]-아미노}-9-(2,3-디히드록시-4-프로피온아미도-시클로펜틸)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레아를 DCM 중에 용해시키고, 얼음/물에서 0℃로 냉각시키고, 교반하면서 트리플루오로아세트산을 33％ 농도까지 첨가함으로써 제조할 수 있다. 완료되면, 휘발 성분을 감압하에 제거하고, 조 생성물을 정제하였다.
실시예 195
1,3-비스-{1-(R)-[(1S,2R,3S,4R)-6-아미노-9-(2,3-디히드록시-4-(2-히드록시아세트아미도)-시클로펜틸)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레아
표제 화합물은 실시예 194의 1,3-비스-{1-(R)-[(1S,2R,3S,4R)-6-아미노-9-(2,3-디히드록시-4-프로피온아미도-시클로펜틸)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레아와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 196
1,3-비스-{1-(R)-[(1S,2R,3S,4R)-6-아미노-9-(2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-시클로펜틸)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레아
표제 화합물은 실시예 194인 1,3-비스-{1-(R)-[(1S,2R,3S,4R)-6-아미노-9-(2,3-디히드록시-4-프로피온아미도-시클로펜틸)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레아와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 197
1,3-비스-{1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-우레아
표제 화합물은 실시예 189의 1,3-비스-{(1S,2R,3S,4R)-1-[6-(2,2-디페닐에틸아미노)-9-(4-(2-히드록시아세트아미도)-2,3-디히드록시시클로펜틸)-9H-퓨린-2-일]-1H-피라졸-4-일}-우레아에 대하여 기재한 바와 같이 하여 {1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-카르밤산 페닐 에스테르 (중간체 SF) 및 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-아미노-이미다졸-1-일)-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 SC)를 합하여 합성할 수 있다.
실시예 198
1,3-비스-{1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-우레아
표제 화합물은 실시예 189의 1,3-비스-{(1S,2R,3S,4R)-1-[6-(2,2-디페닐에틸아미노)-9-(4-(2-히드록시아세트아미도)-2,3-디히드록시시클로펜틸)-9H-퓨린-2-일]-1H-피라졸-4-일}-우레아에 대하여 기재한 바와 같이 하여 {1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-카르밤산 페닐 에스테르 (중간체 SG) 및 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(3-아미노-[1,2,4]트리아졸-1-일)-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 SD)를 합하여 합성할 수 있다.
실시예 199
표제 화합물은 실시예 189의 1,3-비스-{(1S,2R,3S,4R)-1-[6-(2,2-디페닐에틸아미노)-9-(4-(2-히드록시아세트아미도)-2,3-디히드록시시클로펜틸)-9H-퓨린-2-일]-1H-피라졸-4-일}-우레아에 대하여 기재한 바와 같이 하여 (1-{6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-카르밤산 페닐 에스테르 (중간체 SH) 및 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-2-(3-니트로-[1,2,4]트리아졸-1-일)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 SE)를 합하여 합성할 수 있다.
실시예 200
표제 화합물은 실시예 194의 1,3-비스-(1-(R)-[(1S,2R,3S,4R)-6-아미노-9-(2,3-디히드록시-4-프로피온아미도-시클로펜틸)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레아와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 201
표제 화합물은 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 (중간체 AA)를 3-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-이미다졸리딘-2,4-디온 (중간체 VA)으로 대체하여 실시예 1의 화합물과 유사하게 제조하였다.
실시예 202
1,3-비스-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(3-에틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레아
표제 화합물은 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 (중간체 AA)를 3-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-1-에틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (중간체 VC)으로 대체하여 실시예 1의 화합물과 유사하게 제조하였다.
실시예 203
1,3-비스-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-((S)-4-히드록시메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레아
표제 화합물은 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 (중간체 AA)를 (S)-3-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-5-히드록시메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (중간체 VD)으로 대체하여 실시예 1의 화합물과 유사하게 제조하였다.
실시예 204
1,3-비스-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2-3-디히드록시-4-((R)-4-히드록시메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레아
표제 화합물은 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 (중간체 AA)를 (R)-3-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-5-히드록시메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (중간체 VE)으로 대체하여 실시예 1의 화합물과 유사하게 제조하였다.
실시예 205
표제 화합물은 실시예 189의 1,3-비스-{(1S,2R,3S,4R)-1-[6-(2,2-디페닐에틸아미노)-9-(4-(2-히드록시아세트아미도)-2,3-디히드록시시클로펜틸)-9H-퓨린-2-일]-1H-피라졸-4-일}-우레아에 대하여 기재한 바와 같이 하여 {1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-카르밤산 페닐 에스테르 (중간체 ZE) 및 3-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-이미다졸리딘-2,4-디온 (중간체 VB)을 합하여 합성할 수 있다.
실시예 206
표제 화합물은 실시예 189의 1,3-비스-{(1S,2R,3S,4R)-1-[6-(2,2-디페닐에틸아미노)-9-(4-(2-히드록시아세트아미도)-2,3-디히드록시시클로펜틸)-9H-퓨린-2-일]-1H-피라졸-4-일}-우레아에 대하여 기재한 바와 같이 하여 (2-{[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르보닐]-아미노}-에틸)-카르밤산 페닐 에스테르 (중간체 ZA) 및 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드 (중간체 WG)를 합하여 합성할 수 있다.
실시예 207
표제 화합물은 실시예 189의 1,3-비스-{(1S,2R,3S,4R)-1-[6-(2,2-디페닐에틸아미노)-9-(4-(2-히드록시아세트아미도)-2,3-디히드록시시클로펜틸)-9H-퓨린-2-일]-1H-피라졸-4-일}-우레아에 대하여 기재한 바와 같이 하여 {3-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-프로프-2-이닐}-카르밤산 페닐 에스테르 (중간체 ZB) 및 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(3-아미노-프로프-1-이닐)-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 YA)를 합하여 합성할 수 있다.
실시예 208
표제 화합물은 실시예 189의 1,3-비스-{(1S,2R,3S,4R)-1-[6-(2,2-디페닐에틸아미노)-9-(4-(2-히드록시아세트아미도)-2,3-디히드록시시클로펜틸)-9H-퓨린-2-일]-1H-피라졸-4-일}-우레아에 대하여 기재한 바와 같이 하여 4-{3-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-프로프-2-이닐}-피페리딘-1-카르복실산 페닐 에스테르 (중간체 ZC) 및 N-{(1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-[6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-(3-피페리딘-4-일-프로프-1-이닐)-퓨린-9-일]-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 YB)를 합하여 합성할 수 있다.
실시예 209
표제 화합물은 실시예 189의 1,3-비스-{(1S,2R,3S,4R)-1-[6-(2,2-디페닐에틸아미노)-9-(4-(2-히드록시아세트아미도)-2,3-디히드록시시클로펜틸)-9H-퓨린-2-일]-1H-피라졸-4-일}-우레아에 대하여 기재한 바와 같이 하여 ((R)-1-{3-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-프로프-2-이닐}-피롤리딘-3-일)-카르밤산 페닐 에스테르 (중간체 ZD) 및 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-[3-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-프로프-1-이닐]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 YC)를 합하여 합성할 수 있다.
실시예 210
무수 THF 중 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(2-히드록시-아세틸아미노)-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드 (중간체 WG) (2 당량)를 포함하는 용액을 1,4-디이소시아네이토-시클로헥산 (1 당량)으로 처리하고 RT에서 3일 동안 교반하였다. 표제 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 수득하였다.
실시예 211
무수 THF 중 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(3-아미노-프로프-1-이닐)-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드 (중간체 YA) (2 당량)를 포함하는 용액을 1,3-디이소시아네이토-벤젠 (1 당량)으로 처리하고 RT에서 3일 동안 교반하였다. 표제 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 수득하였다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008080092539-PCT00142
    상기 식 중,
    U1 및 U2는 CH2 및 O로부터 독립적으로 선택되나, 단 U1이 O인 경우에 R1a는 N-결합된 치환기가 아니고, U2가 O인 경우에 R1b는 N-결합된 치환기가 아니고;
    R1a 및 R1b는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 옥소, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, R1c, 또는 OH로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R1a 및 R1b는 -NR4R4, -NR5-C1-C8-알킬카르보닐, -NR5-C3-C8-시클로알킬카르보 닐, -NR5SO2-C1-C8-알킬, -NR5-C7-C14-아르알킬카르보닐, 및 R1c로 임의로 치환된 -NR5C(=O)-C(=O)-NR5-C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R1a 및 R1b는 NR4-C1-C8-알킬, NR5C(O)C1-C8-히드록시알킬, NR5CO2C1-C8-알킬 및 NR5CO2C2-C8-히드록시알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R1a 및 R1b는 C1-C8-히드록시알킬, CH2-O-C1-C8-알킬, C(O)-O-C1-C8-알킬, C(O)NR5R5 및 C(O)-NH-C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R1c는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리이고, 상기 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리는 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 또는 아미노카르보닐로 임의로 치환된 O-C1-C8-알킬로 임의로 치환되고;
    R2a 및 R2b는 독립적으로 OH, 또는 할로겐, 또는 OH, SO2R10, SC1-C8-알킬, CN, 할로겐, O-C7-C14-아르알킬 또는 O-C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C6-C10-아릴, 또는 O- C7-C14-아르알킬, C3-C15-카르보시클릭기, O-C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 또는 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기, 또는 O-C1-C8-알킬, 또는 -SO2-C1-C8-알킬, 또는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기 (상기 기는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기, C7-C14-아르알킬, 또는 O-C7-C14-아르알킬로 임의로 치환된 C6-C14-아릴로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이거나, 또는
    R2a 및 R2b는 독립적으로 O-C7-C14-아르알킬, C3-C15-카르보시클릭기, O-C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는
    R2a 및 R2b는 독립적으로, 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기 (상기 기는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기, C7-C14-아르알킬, 또는 O-C7-C14-아르알킬로 임의로 치환된 C6-C14-아릴로 임의로 치환됨)이고;
    X1 및 X2는 독립적으로 결합, C1-C8-알킬아미노카르보닐, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, 또는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유한 N-결합된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
    L은 -NR4C(O)-W-NR4C(O)NR4-, -NR5-C(=NR5)-NR5-, -NR5-Y-NR5-, NR4C(O)NR4-, NR4C(O)NR4-Z-NR5-, NR4C(O)-(CR6R7)n-C(O)NR4- 및 NR4C(O)NR4-W-NR4C(O)NR4-로부터 선택되고;
    W는 C3-C15-카르보시클릭기, OH로 임의로 치환된 C6-C10-아릴, O-C1-C8-알킬, 및 -Wa-C(O)NR4-Wb-NR4C(O)-Wa-로부터 선택되고;
    각각의 Wa는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; 및 HO, 할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Wb는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; HO, 할로겐, 옥소, 디알킬아미노로 임의로 치환된 C3-C15-카르 보시클릭기; 및 C6-C10-아릴로부터 선택되고;
    Y는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 할로겐 및 R9로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; 알킬로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; 및 C6-C10-아릴로부터 선택되고;
    Z는 C6-C10-아릴, SO2 및 C6-C10-아릴-SO2-로부터 선택되고;
    각각의 R4는 H, C1-C8-알킬 및 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R5는 H, -CN, C1-C8-알킬 및 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R6 및 각각의 R7은 H, 할로겐, OH, C1-C8-알킬 및 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R8은 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; 및 NR4R4로부터 선택되고;
    R9는, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리이고. 상기 3 내지 12 원의 헤테로시클릭 고리는 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 또는 아미노카르보닐로 임의로 치환된 O-C1-C8-알킬로 임의로 치환되고;
    n은 1 내지 8로부터 선택되는 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 Ia>
    Figure 112008080092539-PCT00143
    상기 식 중,
    U1 및 U2는 CH2 및 O로부터 독립적으로 선택되나, 단 U1이 O인 경우에 R1a는 N-결합된 치환기가 아니고, U2가 O인 경우에 R1b는 N-결합된 치환기가 아니고;
    R1a 및 R1b는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 옥소, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, R1c, 또는 OH로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R1a 및 R1b는 -NR5-C1-C8-알킬카르보닐, -NR5-C3-C8-시클로알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R1a 및 R1b는 NR4-C1-C8-알킬, NR5C(O)C1-C8-히드록시알킬, NR5CO2C1-C8-알킬, NR5CO2C2-C8-히드록시알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R1a 및 R1b는 C1-C8-히드록시알킬, CH2-O-C1-C8-알킬, C(O)-O-C1-C8-알킬, C(O)NR5R5 및 C(O)-NH-C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R1c는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리이고, 상기 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리는 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 또는 아미노카르보닐로 임의로 치환된 O-C1-C8-알킬로 임의로 치환되고;
    R2a 및 R2b는 수소; 또는 OH, 또는 O-C1-C8-알킬, 또는 OH, 할로겐, SO2R8, CN, O-C7-C14-아르알킬로 임의로 치환된 C6-C10-아릴, 또는 C3-C15-카르보시클릭기, O-C1-C8-알킬, 또는 -SO2-C1-C8-알킬, 또는 C3-C8-시클로알킬, O-C7-C14-아르알킬, C1-C8-알킬 또는 C2-C8-알케닐로 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬, 및 C2-C8-알키닐로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R2a 및 R2b는 독립적으로 OH, 할로겐 또는 CN으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬이고;
    L은 -NR4C(O)-W-NR4C(O)NR4-, -NR5-Y-NR5-, NR4C(O)NR4-, NR4C(O)NR4-Z-NR5-, NR4C(O)-(CR6R7)n-C(O)NR4- 및 NR4C(O)NR4-W-NR4C(O)NR4-로부터 선택되고;
    W는 HO로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; OH로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; C1-C8-알킬; 할로겐; 및 -Wa-C(O)NR4-Wb-NR4C(O)-Wa-로부터 선택되고;
    각각의 Wa는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; HO로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; 및 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Wb는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군 으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; C3-C15-카르보시클릭기; 및 OH로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로부터 선택되고;
    Y는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 R9로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; OH로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; 및 OH로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로부터 선택되고;
    Z는 C6-C10-아릴, SO2 및 C6-C10-아릴-SO2-로부터 선택되고;
    각각의 R4는 H 및 C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R5는 H 및 C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R6 및 각각의 R7은 H, 할로겐, OH 및 C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R8은 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; 및 NR4R4로부터 선택되고;
    R9는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리이고, 상기 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리는 할로, 시아노, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬로 임의로 치환되고;
    n은 1 내지 4로부터 선택되는 정수이다.
  3. 제2항에 있어서,
    U1 및 U2가 CH2 및 O로부터 독립적으로 선택되나, 단 U1이 O인 경우에 R1a가 N-결합된 치환기가 아니고, U2가 O인 경우에 R1b가 N-결합된 치환기가 아니고;
    R1a 및 R1b가 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R1a 및 R1b가 -NH-C1-C8-알킬카르보닐 및 -NH-C3-C8-시클로알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R1a 및 R1b가 NH-C1-C8-알킬, NHC(O)C1-C8-히드록시알킬, NHCO2C1-C8-알킬 및 NHCO2C1-C8-히드록시알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R1a 및 R1b가 C1-C8-히드록시알킬 및 CH2-O-C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R2a 및 R2b가 수소; 또는 OH, C3-C15-카르보시클릭기, 또는 OH, 할로겐, 또는 O-C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R2a 및 R2b가 독립적으로 OH, 할로겐 또는 CN로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬이고;
    L이 -NHC(O)-W-NHC(O)NH-, -NH-Y-NH-, NHC(O)NH-, NHC(O)NH-Z-NH-, NHC(O)-(CH2)n-C(O)NH- 및 NHC(O)NH-W-NHC(O)NH-로부터 선택되고;
    W가 C3-C15-카르보시클릭기, C6-C10-아릴 및 -Wa-C(O)NH-Wb-NHC(O)-Wa-로부터 선택되고;
    각각의 Wa가 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; HO로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; 및 OH로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Wb가 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유한 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; OH로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; 및 OH로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로부터 선택되고;
    Y가 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 R9로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; OH로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; 및 OH로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로부터 선택되고;
    Z가 C6-C10-아릴, SO2 및 C6-C10-아릴-SO2-로부터 선택되고;
    n이 1 내지 4로부터 선택되는 정수인
    화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    U1 및 U2이 CH2 및 O로부터 독립적으로 선택되나, 단 U1이 O인 경우에 R1a가 N-결합된 치환기가 아니고, U2가 O인 경우에 R1b가 N-결합된 치환기가 아니고;
    R1a 및 R1b가 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루 어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R1a 및 R1b가 -NH-C1-C8-알킬카르보닐 및 -NH-C3-C8-시클로알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R1a 및 R1b가 NH-C1-C8-알킬, NHC(O)C1-C8-히드록시알킬, NHCO2C1-C8-알킬 및 NHCO2C1-C8-히드록시알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
    R1a 및 R1b가 C1-C8-히드록시알킬 및 CH2-O-C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R2a 및 R2b가 수소; 또는 OH, C3-C15-카르보시클릭기, 또는 OH, 할로겐 또는 O-C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
    R2a 및 R2b가 독립적으로 OH, 할로겐 또는 CN으로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬이고;
    L이
    Figure 112008080092539-PCT00144
    로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염.
  5. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 II>
    Figure 112008080092539-PCT00145
    상기 식 중,
    M1 및 M2는 CH2 및 O로부터 독립적으로 선택되나, 단 M1이 O인 경우에 R11a는 N-결합된 치환기가 아니고, M2가 O인 경우에 R11b는 N-결합된 치환기가 아니고, M1이 CH2인 경우에는 R11a는 C-결합된 치환기가 아니고, M2가 CH2인 경우에 R11b는 C-결합된 치환기가 아니고;
    R11a 및 R11b는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 옥소, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, R, 또는 OH로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R11a 및 R11b는 -NR14R14, -NR15-C1-C8-알킬카르보닐, -NR15-C3-C8-시클로알킬카르보닐, -NR15SO2-C1-C8-알킬, -NR15-C7-C14-아르알킬카르보닐, 및 R11c로 임의로 치환된 -NR15(C=O)-(C=O)-NR15-C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R11a 및 R11b는 NR14-C1-C8-알킬, NR15C(O)C1-C8-히드록시알킬, NR15CO2C1-C8-알킬, NR15CO2C2-C8-히드록시알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R11a 및 R11b는 C1-C8-히드록시알킬, CH2-O-C1-C8-알킬, C(O)-O-C1-C8-알킬, C(O)NR15R15 및 C(O)-NH-C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R11c는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리이고, 상기 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리는 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 또는 아미노카르보닐로 임의로 치환된 O-C1-C8-알킬로 임의로 치환되고;
    R12a 및 R12b는 수소, 할로, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 및 C1-C8-알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R12a 및 R12b는 아미노, 히드록시, C7-C14-아르알킬옥시, -SO2-C6-C10-아릴 및 -NH-C(=O)-NH-R12e, -NH-(C=O)-R12e로 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬로 임의로 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R12a 및 R12b는 R12c, -R12c-C7-C14-아르알킬, R12c로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 및 OH, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시카르보닐로 임의로 치환된 C5-C15-카르보시클릭 기로 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R12a 및 R12b는 R12d로 임의로 치환된 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R12a 및 R12b는 OH, R12d, 아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -NH-(C=O)-C1-C8-알킬, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-R12e, -NH-(C=O)-NH-C1-C8-알킬-R12d, C5-C15-카르보시클릭기, 및 C6-C10-아릴옥시로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R12a 및 R12b는 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노 또는 -NH-C(=O)-NH-R12f로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐 및 C3-C8-시클로알킬아미노-카르보닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R12a 및 R12b는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 0 내지 3개의 R20으로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되고;
    R12c 및 R12d는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬카르보닐, OH-C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노(OH)C1-C8-알킬, 및 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
    R12e는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로시클릭기이고;
    R12e는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리이고, 상기 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리는 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 또한 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시로 임의로 치환됨)로 임의로 치환되고;
    A는 -NR14C(O)-E-NR14C(O)NR14-, -NR15-G-NR15-, -NR15-(CR16R17)n-NR15-, -NR15-X3-G-X4-NR15-, -NR14C(O)NR14-, NR14C(O)NR14-J-NR15-, NR14C(O)-(CR16R17)n-C(O)NR14- 및 NR14C(O)NR14-E-NR14C(O)NR14-로부터 선택되고;
    E는 HO, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; HO, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬, 할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; 및 -Ea-C(O)NR4-Eb-NR4C(O)-Ea-로부터 선택되고;
    각각의 Ea는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; C3-C15-카르보시클릭기; 및 HO, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 및 할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Eb는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; C3-C15-카르보시클릭기; 및 HO, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬, 할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로부터 선택되고;
    G는 C(O); NR14C(O); C(O)NR14; OH, 할로겐 또는 C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 R19로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; HO, C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; 및 HO, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로부터 선택되고;
    J는 C6-C10-아릴, SO2 및 C6-C10-아릴-SO2-로부터 선택되고;
    X3 및 X4는 OH, 할로겐 또는 C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 R19로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; C3-C15-카르보시클릭기; 및 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R14는 H, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R15는 H, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R16 및 각각의 R17은 H, 할로겐, OH, C1-C8-알킬 및 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R18은 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; 또는 NR14aR14b이고;
    R19는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리이고, 상기 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리는 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 또는 아미노카르보닐로 임의로 치환된 O-C1-C8-알킬로 임의로 치환되고;
    R20은 OH; OH, C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; OH, O-C1-C8-알킬, 할로겐, C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬; C1-C8-알콕시; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 O-C6-C10-아릴; NR20aR20b; NHC(O)R20c; NHS(O)2R20d; NHS(O)2R20e; NR20fC(O)NR20eR20h; NR20fC(O)NR20gR20h; NR20iC(O)OR20j; C1-C8-알킬카르보닐; C1-C8-알콕시카르보닐; 디(C1-C8-알킬)아미노카르 보닐; COOR20k; C(O)R4l; NHC(O)R20q; NHC(=NR20m)N(R20n)R20o; 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 COOR20p로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
    R20a, R20c, R20f, R20h 및 R20i는 독립적으로 H 또는 C1-C8-알킬이고;
    R20b는 H; C1-C8-알킬; 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R21로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; 또는 C6-C10-아릴이고;
    R20d, R20e 및 R20j는 독립적으로 C1-C8-알킬; 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R21로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
    R20g는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 SO2R18, CN 또는 0 내지 3개의 R21로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이거나, 또는
    R20g는 OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬, SO2R18 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴이거나, 또는
    R20g는 OH, O-C1-C8-알킬, 할로겐, C6-C10-아릴, SO2R18, CN, -C(=NH)NH2 또는 O-C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬이거나, 또는
    R20g는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R21로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
    R20k는 H; C1-C8-알킬; C6-C10-아릴; 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
    R20l은 C1-C8-알킬; C6-C10-아릴; NHR16; 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
    R20m은 CN 또는 H이고;
    R20n은 H 또는 C1-C8-알킬이고;
    R20o는 H; 또는 OH, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되 는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 SO2R18, CN 또는 0 내지 3개의 R21로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기, C1-C8-알콕시, 또는 OH, O-C1-C8-알킬, 할로겐, C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬, 또는 C1-C8-알콕시, 또는 OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬, SO2R10 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고;
    R20p는 H, C1-C8-알킬 또는 C7-C14-아르알킬이고;
    R20q는 OH, C(=NH)NH2 또는 SO2NH2로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R21, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R21로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
    R21은 OH; OH, CN, SO2R18 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; OH, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬; C1-C8-알콕시; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C8-알킬로 임의로 치환된 O-C6-C10-아릴; 할로겐으로 임의로 치환된 O-C1-C8-알킬; NR21aR21b; NHC(O)R21c; NHS(O)2R21d; NHS(O)2R21e; NR21fC(O)NR21gR21h; NR21iC(O)OR21j; C1-C8-알킬카르보닐; C1-C8-알콕시카르보닐; 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐; COOR21k; C(O)R21l; OH, -COOH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬, -할로겐 또는 SO2R18로 임의로 치환된 C(O)-C6-C10-아릴; C(O)NHR21m; 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R17로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
    R21a, R21b, R21c, R21f, R21h 및 R21i는 독립적으로 H, C1-C8-알킬 또는 C6-C10-아릴이고;
    R21d, R21e, R21g, R21j 및 R21m은 독립적으로 C1-C8-알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 COOR24로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
    R21k는 H, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시 클릭기이고;
    R21l은 C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 COOR25로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
    R22는 COOR22a, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 COOR22b로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
    R22a, R22b, R24 및 R25는 H, C1-C8-알킬 및 C7-C14-아르알킬로부터 선택되고;
    n은 1 내지 8로부터 선택되는 정수이되,
    단, A가
    Figure 112008080092539-PCT00146
    인 경우,
    R12a 및 R12b는
    Figure 112008080092539-PCT00147
    가 아니고, R11a 및 R11b는
    Figure 112008080092539-PCT00148
    이 아니고, M1 및 M2는 O가 아니다.
  6. 제5항에 있어서,
    M1 및 M2이 CH2 및 O로부터 독립적으로 선택되나, 단 M1이 O인 경우에는 R11a 는 N-결합된 치환기가 아니고, M2가 O인 경우에는 R11b는 N-결합된 치환기가 아니고;
    R11a 및 R11b가 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 옥소, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, R11c, 또는 OH로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R11a 및 R11b가 -NR15-C1-C8-알킬카르보닐, -NR15-C3-C8-시클로알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R11a 및 R11b가 NR14-C1-C8-알킬, NR15C(O)C1-C8-히드록시알킬, NR15CO2C1-C8-알킬, NR15CO2C2-C8-히드록시알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R11a 및 R11b가 C1-C8-히드록시알킬, CH2-O-C1-C8-알킬, C(O)-O-C1-C8-알킬, C(O)NR15R15 및 C(O)-NH-C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R11c가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리이고, 상기 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리는 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1- C8-알킬, C1-C8-알킬술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 또는 아미노카르보닐로 임의로 치환된 O-C1-C8-알킬로 임의로 치환되고;
    R12a 및 R12b가 R12c, -R12c-C7-C14-아르알킬, R12c로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 및 OH, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시카르보닐로 임의로 치환된 C5-C15-카르보시클릭기로 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R12a 및 R12b가 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 NR20fC(O)NR20gR20h, NR20aR20b 또는 NHC(O)R20q로 임의로 치환된 N-결합된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
    R12c가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬카르보닐, OH-C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노(OH)C1-C8-알킬, 및 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
    A가 -NR15-G-NR15, -NR15-(CR16R17)n-NR15- 및 -NR15-X3-G-X4-NR15로부터 선택되고;
    G가 C(O); NR14C(O); C(O)NR14; OH, 할로겐 또는 C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 R19로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; HO, C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; 및 HO, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로부터 선택되고;
    X3 및 X4가 OH, 할로겐 또는 C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 R19로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; C3-C15-카르보시클릭기; 및 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R14가 H, C1-C8-알킬 및 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R15가 H, C1-C8-알킬 및 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R20a, R20f 및 R20h가 독립적으로 H 또는 C1-C8-알킬이고;
    R20b가 H; C1-C8-알킬; 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R21로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; 또는 C6-C10-아릴이고;
    R20g가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 SO2NH2, CN, 또는 0 내지 3개의 R21로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이거나, 또는
    R20g가 OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬, SO2NH2 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴이거나, 또는
    R20g가 OH, O-C1-C8-알킬, 할로겐, C6-C10-아릴, SO2NH2, CN, -C(=NH)NH2 또는 O-C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬이거나, 또는
    R20g가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R21로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
    R20q가 OH, C(=NH)NH2 또는 SO2NH2로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 3 내지 12원 의 헤테로시클릭기이고;
    R21이 OH, -COOH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬, -할로겐 또는 SO2NH2로 임의로 치환된 C(O)-C6-C10-아릴인
    화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염.
  7. 제5항에 있어서,
    M1 및 M2가 CH2 및 O로부터 독립적으로 선택되나, 단 M1이 O인 경우에는 R11a는 N-결합된 치환기가 아니고, M2가 O인 경우에는 R11b는 N-결합된 치환기가 아니고;
    R11a 및 R11b가 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 옥소, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, 또는 OH로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R11a 및 R11b가 -NR15-C1-C8-알킬카르보닐, -NR15-C3-C8-시클로알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R11a 및 R11b가 NR14-C1-C8-알킬, NR15C(O)C1-C8-히드록시알킬, NR15CO2C1-C8-알킬, NR15CO2C1-C8-히드록시알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R11a 및 R11b가 C1-C8-히드록시알킬, CH2-O-C1-C8-알킬, C(O)-O-C1-C8-알킬, C(O)NR15R15 및 C(O)-NH-C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R12a 및 R12b가 R12c로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 치환된 아미노; 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 NR20fC(O)NR20gR20h, NR20aR20b, NHC(O)R20q로 임의로 치환된 N-결합된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되고;
    R12c가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬카르보닐, OH-C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노(OH)C1-C8-알킬, 및 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
    A가 -NR15-G-NR15이고;
    G가 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; C3-C15-카르보시클릭기; 및 C6-C10-아릴로부터 선택되고;
    각각의 R14가 H, C1-C8-알킬 및 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R15가 H, C1-C8-알킬 및 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R20a, R20f 및 R20h가 독립적으로 H 또는 C1-C8-알킬이고;
    R20b가 H; C1-C8-알킬; 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R21로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; 또는 C6-C10-아릴이고;
    R20g가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 SO2NH2, CN 또는 0 내지 3개의 R21로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이거나, 또는
    R20g가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R21로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
    R20q가 OH, C(=NH)NH2 또는 SO2NH2로 임의로 치환된 C6-C10-아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
    R21이 OH, -COOH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬, -할로겐 또는 SO2NH2로 임의로 치환된 C(O)-C6-C10-아릴인
    화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure 112008080092539-PCT00149
    Figure 112008080092539-PCT00150
    Figure 112008080092539-PCT00151
    Figure 112008080092539-PCT00152
    Figure 112008080092539-PCT00153
    Figure 112008080092539-PCT00154
    Figure 112008080092539-PCT00155
    Figure 112008080092539-PCT00156
    Figure 112008080092539-PCT00157
    Figure 112008080092539-PCT00158
    Figure 112008080092539-PCT00159
    Figure 112008080092539-PCT00160
    Figure 112008080092539-PCT00161
    Figure 112008080092539-PCT00162
    Figure 112008080092539-PCT00163
    Figure 112008080092539-PCT00164
    Figure 112008080092539-PCT00165
    Figure 112008080092539-PCT00166
    Figure 112008080092539-PCT00167
    Figure 112008080092539-PCT00168
    Figure 112008080092539-PCT00169
    Figure 112008080092539-PCT00170
    Figure 112008080092539-PCT00171
    Figure 112008080092539-PCT00172
    Figure 112008080092539-PCT00174
    Figure 112008080092539-PCT00175
    Figure 112008080092539-PCT00176
    Figure 112008080092539-PCT00177
    Figure 112008080092539-PCT00178
    Figure 112008080092539-PCT00179
    Figure 112008080092539-PCT00180
    Figure 112008080092539-PCT00181
    Figure 112008080092539-PCT00182
    Figure 112008080092539-PCT00183
    Figure 112008080092539-PCT00184
    Figure 112008080092539-PCT00185
    Figure 112008080092539-PCT00186
    Figure 112008080092539-PCT00187
    Figure 112008080092539-PCT00188
    Figure 112008080092539-PCT00189
    Figure 112008080092539-PCT00190
    Figure 112008080092539-PCT00191
    Figure 112008080092539-PCT00192
    Figure 112008080092539-PCT00193
    Figure 112008080092539-PCT00194
    로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제약으로 사용하기 위한 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 소염성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물과 병용되며, 상기 약물과 동일하거나 상이한 제약 조성물 중에 있는 화합물.
  11. 활성 성분으로서 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을, 임의로 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  12. 아데노신 A2A 수용체의 활성화에 의해 매개되는 상태 치료용 의약 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 치료용 의약 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. (i) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV 또는 V의 화합물과 반응시키는 단계; 및
    (ii) 임의의 보호기를 제거하고, 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 생성된 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
    를 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염의 제조 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112008080092539-PCT00195
    <화학식 IV>
    Figure 112008080092539-PCT00196
    <화학식 V>
    Figure 112008080092539-PCT00197
    상기 식 중,
    R1은 R1a 및 R1b와 동일하고;
    R2는 R2a 및 R2b와 동일하고;
    U는 U1 및 U2와 동일하고 제1항에 정의된 바와 같고;
    V는 H 또는 보호기이고;
    T는 이탈기이고;
    L 및 각각의 R5는 제1항에 정의된 바와 같고;
    각각의
    Figure 112008080092539-PCT00198
    는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이다.
  15. (i) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 단계; 및
    (ii) 임의의 보호기를 제거하고, 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 생성된 화학식 II의 화합물을 회수하는 단계
    를 포함하는, 제5항에 정의된 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염의 제조 방법.
    <화학식 VIII>
    Figure 112008080092539-PCT00199
    <화학식 IX>
    H-R12a
    상기 식 중,
    R11a, R11b, R12a, R12b, M1, M2 및 A는 제1항에 정의된 바와 같고;
    T는 이탈기이다.
KR1020087028409A 2006-04-21 2007-04-19 아데노신 ａ2ａ 수용체 효능제로서의 비스아데노신 화합물 KR20080112399A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0607950.3A GB0607950D0 (en) 2006-04-21 2006-04-21 Organic compounds
GB0607950.3 2006-04-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080112399A true KR20080112399A (ko) 2008-12-24

Family

ID=36581047

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087028409A KR20080112399A (ko) 2006-04-21 2007-04-19 아데노신 ａ2ａ 수용체 효능제로서의 비스아데노신 화합물

Country Status (32)

Country Link
US (1) US8193164B2 (ko)
EP (1) EP2018388B9 (ko)
JP (1) JP2009534341A (ko)
KR (1) KR20080112399A (ko)
CN (1) CN101437829B (ko)
AR (1) AR060606A1 (ko)
AT (1) ATE502040T1 (ko)
AU (1) AU2007241347A1 (ko)
CA (1) CA2648037A1 (ko)
CL (1) CL2007001132A1 (ko)
CR (1) CR10328A (ko)
CY (1) CY1111568T1 (ko)
DE (1) DE602007013203D1 (ko)
DK (1) DK2018388T3 (ko)
EC (1) ECSP088837A (ko)
ES (1) ES2363255T3 (ko)
GB (1) GB0607950D0 (ko)
GT (1) GT200800218A (ko)
HR (1) HRP20110445T1 (ko)
IL (1) IL194398A0 (ko)
MA (1) MA30404B1 (ko)
MX (1) MX2008013398A (ko)
NO (1) NO20084456L (ko)
PE (1) PE20071228A1 (ko)
PL (1) PL2018388T3 (ko)
PT (1) PT2018388E (ko)
RU (1) RU2008145715A (ko)
SI (1) SI2018388T1 (ko)
TN (1) TNSN08409A1 (ko)
TW (1) TW200813074A (ko)
WO (1) WO2007121924A2 (ko)
ZA (1) ZA200808103B (ko)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
JP2008520744A (ja) 2004-11-19 2008-06-19 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 抗炎症性ピラゾロピリミジン
GB0500785D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
MX2008012929A (es) 2006-04-04 2008-12-17 Univ California Antagonistas de cinasa.
GB0607950D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607944D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
DK2013211T3 (da) 2006-04-21 2012-07-02 Novartis Ag Purinderivater til anvendelse som adenosin-A2A-receptoragonister
EP1889846A1 (en) * 2006-07-13 2008-02-20 Novartis AG Purine derivatives as A2a agonists
EP1903044A1 (en) 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
EP2084121A1 (en) * 2006-11-10 2009-08-05 Novartis AG Cyclopentene diol monoacetate derivatives
US20110160232A1 (en) 2007-10-04 2011-06-30 Pingda Ren Certain chemical entities and therapeutic uses thereof
WO2009050199A1 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Novartis Ag Purine derivatives as adenosine al receptor ligands
US20090181934A1 (en) * 2007-10-17 2009-07-16 Novartis Ag Organic Compounds
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
SG187425A1 (en) 2008-01-04 2013-02-28 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
WO2010006072A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Regents Of The University Of California Mtor modulators and uses thereof
JP5788316B2 (ja) 2008-07-08 2015-09-30 インテリカイン， エルエルシー キナーゼインヒビターおよび使用方法
US8703778B2 (en) 2008-09-26 2014-04-22 Intellikine Llc Heterocyclic kinase inhibitors
CA2740885C (en) 2008-10-16 2018-04-03 The Regents Of The University Of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010129816A2 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
CA2799579A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
CN103298474B (zh) 2010-11-10 2016-06-29 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
ES2637113T3 (es) 2011-01-10 2017-10-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Procedimientos para preparar isoquinolinonas y formas sólidas de isoquinolinonas
JP6130305B2 (ja) 2011-02-23 2017-05-17 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
RU2014111823A (ru) 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
JP6342805B2 (ja) 2011-09-02 2018-06-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびその用途
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
CN104995192A (zh) 2012-09-26 2015-10-21 加利福尼亚大学董事会 Ire1的调节
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2021012208A (es) 2013-10-04 2023-01-19 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos.
MX2016012021A (es) 2014-03-19 2017-04-13 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos para utilizarlos en el tratamiento de trastornos mediados por pi3k-gamma.
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3350183A1 (en) 2015-09-14 2018-07-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2017281797A1 (en) 2016-06-24 2019-01-24 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US20200055883A1 (en) 2017-02-17 2020-02-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cyclic di-nucleotides derivative for the treatment of cancer

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1528382A (en) 1974-12-26 1978-10-11 Teijin Ltd Cyclopentene diols and acyl esters thereof and processes for their preparation
US4738954A (en) 1985-11-06 1988-04-19 Warner-Lambert Company Novel N6 -substituted-5'-oxidized adenosine analogs
US4873360A (en) 1986-07-10 1989-10-10 Board Of Governors Of Wayne State University Process for the preparation of cyclopentanoids and novel intermediates produced thereby
US4954504A (en) 1986-11-14 1990-09-04 Ciba-Geigy Corporation N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity
IL84414A0 (en) 1986-11-14 1988-04-29 Ciba Geigy Ag N9-cyclopentyl-substituted adenine derivatives
JP2586897B2 (ja) 1987-03-09 1997-03-05 富士薬品工業株式会社 光学活性なシス−シクロペンテン−３，５−ジオ−ルモノエステルの製造法
AU654507B2 (en) 1990-09-25 1994-11-10 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties
IT1254915B (it) 1992-04-24 1995-10-11 Gloria Cristalli Derivati di adenosina ad attivita' a2 agonista
US5688774A (en) 1993-07-13 1997-11-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services A3 adenosine receptor agonists
US5691188A (en) 1994-02-14 1997-11-25 American Cyanamid Company Transformed yeast cells expressing heterologous G-protein coupled receptor
ATE219767T1 (de) 1996-01-02 2002-07-15 Aventis Pharm Prod Inc Verfahren zur herstellung von 2,4-dihydroxy- pyridin und 2,4-dihydroxy-3-nitropyridin
US6376472B1 (en) 1996-07-08 2002-04-23 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
AU750322B2 (en) 1997-05-09 2002-07-18 Trustees Of The University Of Pennsylvania, The Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists
GB9813554D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9813540D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE246701T1 (de) 1998-06-23 2003-08-15 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivate
GB9813535D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE69932173T2 (de) 1998-10-16 2007-06-06 Pfizer Inc. Adeninderivate
ATE275565T1 (de) 1998-12-31 2004-09-15 Aventis Pharma Inc Verfahren zur herstellung von n6-substituierten deaza-adenosinderivaten
US7427606B2 (en) 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
US6214807B1 (en) 1999-06-22 2001-04-10 Cv Therapeutics, Inc. C-pyrazole 2A A receptor agonists
US6403567B1 (en) 1999-06-22 2002-06-11 Cv Therapeutics, Inc. N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists
US6586413B2 (en) 1999-11-05 2003-07-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists
GB0003960D0 (en) 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB0022695D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Pfizer Ltd Purine Derivatives
DE60203702T2 (de) 2001-01-16 2006-03-02 Can-Fite Biopharma Ltd. Verwendung eines adenosin-a3-rezeptor-agonisten zur hemmung der virenreplikation
GB2372741A (en) 2001-03-03 2002-09-04 Univ Leiden C2,8-Disubstituted adenosine derivatives and their different uses
US20040162422A1 (en) 2001-03-20 2004-08-19 Adrian Hall Chemical compounds
EP1258247A1 (en) 2001-05-14 2002-11-20 Aventis Pharma Deutschland GmbH Adenosine analogues for the treatment of insulin resistance syndrome and diabetes
NZ545787A (en) 2001-10-01 2007-12-21 Univ Virginia 2-Propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
US7414036B2 (en) 2002-01-25 2008-08-19 Muscagen Limited Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists
EP1496911B1 (en) 2002-04-10 2007-12-19 University Of Virginia Patent Foundation Use of a combination comprising a2a adenosine receptor agonists and anti-pathogenic agents for the treatment of inflammatory diseases
PL1699459T3 (pl) 2003-12-29 2007-12-31 Can Fite Biopharma Ltd Sposób leczenia stwardnienia rozsianego
AU2005218997B2 (en) 2004-03-05 2012-05-10 Cbt Development Limited Adenosine receptor agonists
WO2005107463A1 (en) 2004-05-03 2005-11-17 University Of Virginia Patent Foundation Agonists of a2a adenosine receptors for treatment of diabetic nephropathy
AR049384A1 (es) * 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
EP2305642A3 (en) * 2004-06-23 2011-12-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis(thio-hydrazide amide) salts for treatment of cancers
EP1778239B1 (en) 2004-07-28 2013-08-21 Can-Fite Biopharma Ltd. Adenosine a3 receptor agonists for the treatment of dry eye disorders including sjogren's syndrome
US7825102B2 (en) 2004-07-28 2010-11-02 Can-Fite Biopharma Ltd. Treatment of dry eye conditions
JP2008512457A (ja) 2004-09-09 2008-04-24 アメリカ合衆国 Ａ３及びａ１アデノシン受容体作用薬としてのプリン誘導体
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
US20080051364A1 (en) 2004-11-08 2008-02-28 Pninna Fishman Therapeutic Treatment of Accelerated Bone Resorption
GB0500785D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
ME02012B (me) 2005-02-04 2013-02-28 Millennium Pharm Inc INHIBITORI El AKTIVIRAJUĆIH ENZIMA
GB0505219D0 (en) 2005-03-14 2005-04-20 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007063538A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Can-Fite Biopharma Ltd. Use of a3 adenosine receptor agonist in osteoarthritis treatment
EP1983990B1 (en) 2006-01-26 2011-03-23 Government of the United States of America, Represented by the Secretary, Department of Health and Human Services A3 adenosine receptor allosteric modulators
SG169369A1 (en) 2006-02-02 2011-03-30 Millennium Pharm Inc Inhibitors of e1 activating enzymes
WO2007092936A2 (en) 2006-02-08 2007-08-16 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat gastric lesions
GB0607950D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607945D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
DK2013211T3 (da) 2006-04-21 2012-07-02 Novartis Ag Purinderivater til anvendelse som adenosin-A2A-receptoragonister
GB0607948D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607953D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607951D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607944D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607954D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1889846A1 (en) 2006-07-13 2008-02-20 Novartis AG Purine derivatives as A2a agonists
US8008307B2 (en) 2006-08-08 2011-08-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as inhibitors of E1 activating enzymes
EP1903044A1 (en) 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
EP2084121A1 (en) 2006-11-10 2009-08-05 Novartis AG Cyclopentene diol monoacetate derivatives
WO2008124150A1 (en) 2007-04-09 2008-10-16 University Of Virginia Patent Foundation Method of treating enteritis, intestinal damage, and diarrhea from c. difficile with an a2a adenosine receptor agonist
US20080262001A1 (en) 2007-04-23 2008-10-23 Adenosine Therapeutics, Llc Agonists of a2a adenosine receptors for treating recurrent tumor growth in the liver following resection
EP2170401A1 (en) 2007-06-29 2010-04-07 Government of the United States of America, Represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Dendrimer conjugates of agonists and antagonists of the gpcr superfamily
US20090181934A1 (en) 2007-10-17 2009-07-16 Novartis Ag Organic Compounds
WO2009050199A1 (en) 2007-10-17 2009-04-23 Novartis Ag Purine derivatives as adenosine al receptor ligands
US8183225B2 (en) 2007-11-08 2012-05-22 New York University Inhibition of bone resorption using medical implants containing adenosine receptor antagonists
JP2011509305A (ja) 2008-01-09 2011-03-24 ピージーエックスヘルス、リミテッド、ライアビリティー、カンパニー Ａ２ａｒアゴニストによる神経障害性疼痛の髄腔内治療

Also Published As

Publication number Publication date
CN101437829A (zh) 2009-05-20
EP2018388A2 (en) 2009-01-28
ES2363255T3 (es) 2011-07-28
MA30404B1 (fr) 2009-05-04
US20100190784A1 (en) 2010-07-29
WO2007121924A2 (en) 2007-11-01
AR060606A1 (es) 2008-07-02
HRP20110445T1 (hr) 2011-07-31
WO2007121924A3 (en) 2008-09-04
DE602007013203D1 (de) 2011-04-28
TNSN08409A1 (en) 2010-04-14
MX2008013398A (es) 2008-11-04
JP2009534341A (ja) 2009-09-24
EP2018388B9 (en) 2011-10-05
RU2008145715A (ru) 2010-05-27
ZA200808103B (en) 2009-07-29
TW200813074A (en) 2008-03-16
PE20071228A1 (es) 2008-01-24
SI2018388T1 (sl) 2011-07-29
US8193164B2 (en) 2012-06-05
ATE502040T1 (de) 2011-04-15
IL194398A0 (en) 2009-08-03
DK2018388T3 (da) 2011-06-27
CL2007001132A1 (es) 2008-05-23
CA2648037A1 (en) 2007-11-01
PL2018388T3 (pl) 2011-08-31
CN101437829B (zh) 2012-03-21
CY1111568T1 (el) 2015-10-07
CR10328A (es) 2008-11-18
NO20084456L (no) 2008-12-09
AU2007241347A1 (en) 2007-11-01
EP2018388B1 (en) 2011-03-16
GT200800218A (es) 2008-12-15
ECSP088837A (es) 2008-11-27
PT2018388E (pt) 2011-06-27
GB0607950D0 (en) 2006-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080112399A (ko) 아데노신 ａ2ａ 수용체 효능제로서의 비스아데노신 화합물
EP2322525B1 (en) Purine derivatives for use as adenosin A2A receptor agonists
KR20080110924A (ko) 아데노신 ａ2ａ 수용체에 대한 활성을 갖는 퓨린 유도체
EP2066669B1 (en) Adenosine derivatives as a2a receptor agonists
AU2005298878B2 (en) Purine derivatives for use as adenosin A-2A receptor agonists
KR20080110923A (ko) 아데노신 ａ２ａ 수용체 효능제로서 사용하기 위한 퓨린 유도체
ES2393931T3 (es) Derivados Purina como Agonistas A2a
KR20080110836A (ko) 아데노신 ａ2ａ 수용체 효능제로서의 2-(퓨린-9-일)-테트라히드로푸란-3,4-디올 유도체의 용도
KR20070112792A (ko) Ａ2ａ 수용체 활성을 갖는 아데노신 유도체
JP2009534335A (ja) アデノシン受容体アクチベーターとしてのプリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid