JP2000502709A

JP2000502709A - ２，４―ジヒドロキシピリジン及び２，４―ジヒドロキシ―３―ニトロピリジンの製造方法

Info

Publication number: JP2000502709A
Application number: JP9524559A
Authority: JP
Inventors: ラリーケイトルーズデイル; ジェームズピーシャービン; ベヌワジヴァナッス
Original assignee: ローヌ―プーランローラーファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 1996-01-02
Filing date: 1996-12-23
Publication date: 2000-03-07
Also published as: EA000884B1; EP0909270A4; SI9620137B; EA199800621A1; SI9620137A; OA10803A; AU1354697A; IL125164A; CZ203998A3; DE69622051D1; ES2178725T3; AP772A; US6392049B1; WO1997024327A1; EP0909270A1; AU722894B2; CA2241887C; US6307054B1; KR19990076966A; IL125164A0

Abstract

(57)【要約】本発明は、２,４−ジヒドロキシピリジンの製造方法であって、下記式Ａの化合物（式中、ＲはＨ、アルキル又はアラルキルである。）と、リン酸／水の比が約２７／１重量％以上であるリン酸を加熱することを特徴とする、前記方法に関する。本発明は、また、２,４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジンの製造方法であって、２,４−ジヒドロキシピリジンと硝酸とを反応させることを特徴とする、前記方法に関する。本発明の方法は、高血圧又は心筋虚血によって特徴づけられる心血管性疾患の治療、虚血損傷又は心筋梗塞の大きさの改善、又は高脂血症又は高コレステロール血症の治療に有効な化合物を調製するのに有用な中間体を調製する。

Description

【発明の詳細な説明】２,４−ジヒドロキシピリジン及び２,４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジンの製造方法発明の背景 1. 発明の分野本発明は、心筋虚血の結果として起こる虚血損傷又は心筋梗塞の大きさを改善する心臓保護剤として、及び血漿脂質レベル、血清トリグリセリドレベル及び血漿コレステロールレベルを低下させる抗脂肪溶解剤として高血圧及び心筋虚血を治療するのに有効なアデノシン化合物及びその類縁体を調製するに有用な中間体である２,４−ジヒドロキシピリジン及び２,４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジンの製造方法に関する。高血圧血圧の上昇した状態である高血圧は、かなり多くのヒト集団が罹っている。持続性高血圧症の結果としては、眼、腎、心臓及び脳系に対する血液損傷が含まれ、これらの合併症の危険は血圧の上昇につれて増加する。血圧を制御する基本的な要因は、心拍出量と末梢血管抵抗であり、後者はさまざまな影響によって制御される優先的な共通メカニズムである。交感神経系は、α及びβアドレナリン受容体に対する直接の影響及びレニン遊離に対する間接の影響によって末梢血管抵抗を調節する。薬剤療法は、これらの血圧調節系の特定の成分をねらうものであり、異なる作用メカニズムが利尿剤、βアドレナリン受容体拮抗剤（β遮断剤）、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤及びカルシウムチャネル拮抗剤を含む数種類の薬剤を特定する。サイアジン系利尿剤は、ナトリウムと水の排出に対する効果によって末梢血管抵抗を低下させるために高血圧症に用いられる。この種類の薬剤としては、ヒドロクロロサイアザイド、クロロサイアザイド、メチルクロサイアザイド及びシクロサイアザイド、及び関連薬剤インダパミド、メトラゾン及びクロルタリドンが含まれる。β遮断剤の作用メカニズムはかつて心拍数や心拍出量を下げる心臓の β₁アドレナリン受容体サブタイプの遮断であると考えられたが、最近はピンドトール、ペンブトロール及びカルテオロールを含む固有の交感神経作動性（ISA ）をもつβ遮断剤が非 ISAβ遮断剤と同じ位有効であり、心拍数や心拍出量の減少が少ない。これらの薬剤の他の仮定されたメカニズムとしては、レニン遊離の阻害、中枢作用、及びノルエピネフリン遊離の阻害をもたらすシナプス前βアドレナリン受容体での作用が含まれる。心臓選択的β遮断剤メトプロロール（Lopr essor-Geigy）、アセブトロール(Sectral-Wyeth)及びアテノロール(Tenormin-IC I)は、少量の投与量で気管支や血管に位置するβ₂アドレナリン受容体サブタイプよりβ₁アドレナリン受容体に対する効果が大きい。非選択的β遮断剤は、両方のβアドレナリン受容体サブタイプに作用し、プロプラノーロール(Inderal-A yerst)、チモロール(Blocadren-Merck)、ナドロール(Corgard-Squibb)、ピンドロール(Visken-Sandoz)、ペンブトロール(Levatol-Hoechst-Roussel)及びカルテオロール(Cartrol-Abbott)が含まれる。β遮断剤の副作用としては、無症候性徐脈、鬱血性心不全、胃腸障害、気道抵抗の増大、低血糖症の仮面症状、及びうつ病が含まれる。それらは、血清トリグリセリドの上昇を引き起し、高密度リポタンパク質コレステロールを低下させることができる。 ACE阻害剤は、アンギオテンシンIIの形成を妨げ、ブラジキニンの分解を阻害する。アンギオテンシンIIは、強力な血管収縮物質であり、アルドステロンの分泌を刺激する。レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の遮断を引き起こすことにより、その薬剤は末梢血管抵抗、及びナトリウムと水の保持を低下させる。更に、ACE阻害剤は、ブラジキニンやプロスタグランジンの内在性血管拡張物質のレベルを上昇させる。カプトプリル(Capoten-Squibb)やエナラプリル（Va sotec-Merck）は、主導的な ACE阻害剤である。ACE阻害剤の副作用としては、皮疹、味覚障害及び好中球減少症が含まれる。カルシウムチャネル拮抗剤は、カルシウムの血管平滑筋細胞への流入を低減しかつ全身系の血管拡張を引き起し、血圧降下作用をもたらす。カルシウムチャネル拮抗剤の他の作用は、アンギオテンシンIIの作用を妨害すること及びα₂アドレナリン受容体遮断が含まれ、血圧降下作用に加えることができる。カルシウムチャネル拮抗剤は、サイアザイド又はβ遮断剤の不利な代謝作用や薬理作用をもたないので糖尿病、末梢血管疾患又は慢性閉塞性肺疾患に罹っている患者に有効である。２種のカルシウムチャネル拮抗剤、ベラパミルとジルチアゼムは、既存の刺激伝導異常のある患者の心房室伝導に重要な心臓血管副作用があり、徐脈、心ブロック及び鬱血性心不全を悪化させる。カルシウムチャネル拮抗剤の他の重要でない副作用としては、特にニフェジピンやニカルジピンで末梢の浮腫、めまい、ふらつき、頭痛、吐き気及び潮紅が含まれる。多くの他の薬剤は、本態性高血圧症の治療に用いうる。その薬剤は、プラゾシン及びテラゾシン、血圧降下作用が動脈血管拡張結果によるα₁アドレナリン受容体拮抗剤; クロニジン、抑制性α₂アドレナリン受容体に中枢的及び末梢的に作用し、交感神経応答を減少させるα₂アドレナリン作動薬が含まれる。他の中枢的に作用する薬剤としては、メチルドーパ、グアナベンズ及びグアンファシン ;カテコールアミンの貯蔵を減少させることにより作用するレセルピン；グアナドレル、作用期間が短いグアネチジンと似た末梢アドレナリン拮抗剤；及びヒドララジンやミノキシジルのような直接作用する血管拡張剤が含まれる。これらの薬剤は効果的であるが、交感神経反射剌激、体液貯留、起立性低血圧、及びインポテンスを含む注目すべき症状の副作用を引き起こす。多くの血圧降下剤は、レニン遊離の増加、アルドステロン分泌亢進及び交感神経血管収縮物質緊張力の増大のような代償性昇圧メカニズムを活性化し、動脈圧を回復するように設計され、塩類や水の貯留、浮腫及び最後には薬剤の血圧降下作用に対する許容量をもたらすことができる。更に、血圧降下剤の現在のもので経験した種々の副作用及び年配、黒人、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病又は末梢血管疾患に罹っている患者を含む高血圧症患者の特殊な集団によって経験した課題により、高血圧症を治療する薬剤の種類が更に求められている。虚血心筋虚血は、心筋酸素供給と需要の不均衡の結果であり、労作性及び血管攣縮性心筋機能障害が含まれる。労作性虚血は、一般的には、大冠状動脈を含む致命的アテローム性動脈硬化症狭窄によるものであり、心内膜下流量の減少をきたす。血管攣縮性虚血は、さまざまな病巣の攣縮と関連があり、その罹患は労作又はストレスと関連がない。攣縮は、血管緊張力の突然の増大として更に定義される。血管攣縮性虚血のメカニズムとしては，（ｉ）カテコールアミン遊離の増加による狭窄部位の血管緊張力の増大:(ii)一過性の血管内栓塞: 及び(iii)内皮病変部位の血小板によって生じた血管作動性物質の遊離が含まれる。冠状循環は、全体の循環の灌流圧を生じる器官を灌流するのでユニークである。従って、末梢循環と収縮性の状態を変える介入は、冠状循環に深い影響がある。冠状動脈血管系の調節成分は、内径を著しく変えることができる細い冠状細動脈である。内部半径の変化は、血管平滑筋の固有収縮（自己調節）か又は心室収縮による血管外収縮の結果である。虚血問題に対する治療の正味の効果は、酸素の供給と需要を求める拮抗要因の複雑な相互作用を含んでいる。虚血損傷の心臓保護と予防急性心筋虚血後の心筋損傷の程度、即ち、心筋梗塞の程度を制限することが可能な新規な治療剤の開発は現代の心臓病学の主な関心事である。ここ10年間に血栓溶解（血餅溶解）療法は、心臓発作においての初期の介入が心筋組織に対する損傷の著しい減少をもたらすことを証明している。それ以来大規模な臨床試験により、血栓溶解療法が心拍の障害を生じる危険を減少しポンプとして機能する心臓の能力を維持することが証明された。この正常な心機能の保護は、梗塞後の長期死亡率を減少させることがわかった。回想的疫学研究から梗塞後の最初の数年間の死亡率が最初の梗塞の大きさに関係があると思われることがわかったので、血栓溶解療法と共に投与される追加の心筋保護を与えることが可能な治療の開発にも関心がもたれている。様々な動物モデルで行われた梗塞の症状発現前の研究では、カルシウムチャネル遮断剤、プロスタサイクリン類縁体、及びある代謝経路を阻害することが可能な薬剤のような多くの種類の薬理的物質がいくつかの動物種において虚血損傷を減少させることが可能であることがわかった。最近の研究から、心筋層を短時間の虚血（心臓への血流の中断）に曝露し続いて再灌流（血流の再貯蔵）するとその後の長時間の虚血に曝露することから生じるその後の虚血損傷から心臓を保護することができることが証明された。この現象は、心筋前準備と呼ばれ、前準備期間中のアデノシン遊離に一部起因すると思われる。他の研究から、アデノシン及びアデノシン作動薬がいくつかの種の種々の虚血損傷モデルにおいて心臓への血流量を中断した後に見られる組織損傷の程度を低下させることがわかった。（例えば、Toombs，C.ら,“アデノシンの心筋保護作用．虚血における前治療及び受容体継続刺激による梗塞の大きさの縮小”Circul ation 86，986-994(1992); Thormton，J.ら,“A₁選択的アデノシン類縁体による静脈内前治療が梗塞に対して心臓を保護する”，Circulation 85，659-665(1992 ); Downey，J.,“虚血前準備--本態の心臓保護介入”，Trends Cardiovasc.Med ．2(5)，170-176(1992)参照）。本発明の方法は、心筋前準備をミミックし、よって虚血損傷を改善し、心筋虚血の結果としての心筋梗塞の大きさの減少も引き起こし、かつ心臓保護剤として有効である化合物を調製するのに有用である中間体を調製する。抗脂肪分解高脂血症と高コレステロール血症は、欧米では死亡と障害の主導的原因であるアテローム性動脈硬化症と冠状動脈心臓病の主な危険因子の２つであることが既知である。アテローム性動脈硬化症の病因は多因性であるが、アテローム性動脈硬化症及び血流の制限から生じる冠状動脈疾患、末梢血管性疾患及び脳血管性疾患を含む症状の発症は血清コレステロール及び脂質レベルの異常と関連がある。高コレステロール血症及び高脂血症の病因は主に遺伝であるが、飽和脂肪やコレステロールの食事による摂取が原因となる。アデノシン及びアデノシン類縁体の抗脂肪分解活性は、Ａ₁受容体サブタイプの活性化から生じる(Lohse，M.J.ら，Recent Adevances in Receptor Chemistry , Melchiorre，C．& Gianella，Eds，Elsevier Science Publishers B.V.,Amster dam，1988，107-121)。この受容体の剌激は、脂肪細胞の細胞内サイクリック AM P濃度を低下させる。サイクリック AMPは、脂肪細胞中でトリグリセリドを遊離脂肪酸とグリセロールに加水分解で切断する酵素のリポタンパク質リパーゼの必要な補因子である(Egan，J.J．ら，Proc．Natl．Acad．Sci．1992(89),8357-854 1)。従って、脂肪細胞の細胞内サイクリック AMP濃度の低下はリポタンパク質リパーゼ活性、よってトリグリセリドの加水分解を減少させる。高血圧上昇及びトリグリセリドを含む血漿脂質は、心臓血管疾患から生じる死亡率と関連がある２つの容認された危険因子である。心血管性疾患からの死亡率の見込みがかなり高い糖尿病患者についてはこれらの因子と関連がある危険が拡大する(Bierman，E.L.，Arteriosclerosis andThro mbois 1992(12)，647-656)。更に、データから過度の脂肪分解は非インスリン依存性糖尿病の特徴を示し、おそらくインスリン耐性及び高血糖の原因となる(Swi slocki，A.L.，Horm．Metab．Res．1993(25)，90-95)。本発明の方法は、血圧降下剤及び抗脂肪分解剤である化合物を調製するのに有効でありかつ血管と代謝双方の危険因子の治療と改善に有効である中間体を調製する。アデノシン化合物及びその活性アデノシンは、心臓血管機能及び腎機能の著しい変化を含むさまざまな生理的及び薬理的作用を有する。動物とヒトにおいては、アデノシンヌクレオチドの静脈内注射は高血圧を引き起こす。アデノシンの生理的及び薬理的作用は、細胞表面に位置する特定の受容体によって仲介される。Ａ₁及びＡ₂受容体と呼ばれる２つのアデノシン受容体サブタイプが同定された。Ａ₁受容体はアデニル酸シクラーゼの活性を抑えることによりc AMPの生成を阻害し、Ａ₂受容体の刺激はアデニル酸シクラーゼ活性と細胞内cAMP を亢進する。各受容体は異なる組織でアデノシンの特定の作用を仲介すると思われる。例えば、アデノシンの血管作用はＡ₂受容体の剌激によって仲介されると思われ、これは単離したアデノシン処理血管平滑筋でのcAMP生成と血圧降下間の相関亢進によって支持される。一方、心臓Ａ₁受容体の刺激は、神経伝導低下、筋変力作用陰性及び変時性陰性の心臓作用の原因となる心臓のcAMP生成を低下させる。結果として、たいていの血管拡張剤と異なりアデノシン投与は反射性頻脈を引き起こさない。アデノシンは、また、腎機能に著しい影響を及ぼす。アデノシンの腎臓内注入は腎血流量の一過性の低下と腎血管抵抗の亢進を引き起こす。アデノシンの継続注入によって、腎血流量は対照レベルまで回復し、腎血管抵抗は低下する。アデノシンに対する初期の腎血管収縮応答は、ヌクレオチドの直接血管収縮作用によるものではないが、アデノシンとレニン−アンギオテンシン系間の相互作用を含む。アデノシンは、心筋虚血に応答して反応する冠状動脈床の充血及び自己調節の主要な生理的伝達物質として広くみなされている。冠状動脈内皮が冠状動脈流量の増加と同時に活性化されるアデニル酸シクラーゼに結合したアデノシンＡ₂受容体をもつこと及び心筋細胞受容体が主としてアデノシンＡ₁サブタイプを有し徐脈と関連があることが報告された。従って、アデノシンは虚血治療のユニークなメカニズムを与える。アデノシンに対する心臓血管応答は、内在性ヌクレオチドの急速な取込み及び代謝により一時的である。対照的に、アデノシン類縁体は代謝分解に抵抗があり、動脈圧や心拍数の持続した変化をもたらすことが報告されている。２つの受容体サブタイプに種々の程度の選択性を示すアデノシンの代謝的に安定な強力な類縁体が合成された。アデノシン作動薬は、一般的には、Ａ₂受容体と比べてＡ₁受容体に選択性が大きい。シクロペンチルアデノシン(CPA)及びR-フェニルイソプロピルアデノシン(R-PIA)は、標準のアデノシン作動薬であり、Ａ₁ 受容体に著しい選択性を示す（各Ａ₂/Ａ₁比 = 780及び 106）。対照的に、Ｎ− ５′−エチルカルボキシアミドアデノシン(NECA)は強力なＡ₂受容体作動薬(Ki-1 2nM)であるがＡ₁受容体にも同じ親和性がある(Ki-6.3nM;Ａ₂/Ａ₁比 =1.87)。最近まで、CV-1808 が用いうる最も選択的Ａ₂作動薬（Ａ₂/Ａ₁比 =0.19）であったが、その化合物はＡ₂受容体に対する親和性がNECAの1/10であった。最近の開発においては、極めて強力で選択的なＡ₂作動薬である最新の化合物が開示された（Ａ₁に対してKi=3〜8nM;Ａ₂/Ａ₁比=0.027-0.042）。種々のＮ６−アリール及びＮ６−ヘテロアリールアルキル置換アデノシン、及び置換−（２−アミノ及び２−ヒドロキシ）アデノシンは、心臓及び循環活性を含む種々の薬理活性をもつものとして文献に報告された。例えば、英国特許明細書第 1,123,245号、ドイツ公開明細書第 2,136,624号、同第 2,059,922号、同第 2,514,284 号、南アフリカ特許第 67/7630号、米国特許第 4,501,735号、欧州特許公告第 0139358号（Ｎ６−［ｇｅｍ−ジアリール置換アルキル］アデノシンを開示している）、欧州特許出願第88106818.3号（Ｎ６−複素環置換アデノシン誘導体が心臓血管拡張活性を示すことを開示している）、ドイツ公開明細書第2,13 1,938 号（アリール及びヘテロアリールアルキルヒドラジニルアデノシン誘導体を開示している）、ドイツ公開明細書第 2,151,013号（Ｎ６−アリール及びヘテロアリール置換アデノシンを開示している）、ドイツ公開明細書第2,205,00 2 号（チエニルを含む置換基にＮ６窒素を結合する架橋環構造を含むＮ６置換基を有するアデノシンを開示している）及び南アフリカ特許第 68/5477号（Ｎ６− インドリル置換−２−ヒドロキシアデノシン）を参照されたい。米国特許第 4,954,504号及び欧州特許公告第 0267878号には、２及び／又はＮ６位置にチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、及び二環式ベンゾ縮合５又は６員飽和複素環低級アルキル誘導体を含むアリール低級アルキル基で置換したアデノシンの炭素環状リボース類縁体がアデノシン受容体作動薬特性を示すことが一般的に開示されている。チエニル系置換基を有するアデノシン類縁体は、欧州特許公告第 0277917号（２−[(２−［チエン−２−イル］エチル)アミノ]置換アデノシンを含むＮ６−置換−２−ヘテロアリールアルキルアミノ置換アデノシンを開示している）、ドイツ公開明細書第 2,139,107号（Ｎ６−［ベンゾチエニルメチル］アデノシンを開示している）、国際出願第85/048 82号（Ｎ６−［２−（２−チエニル）エチル］アミノ−９−（Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリンを含むＮ６−複素環アルキル置換アデノシン誘導体が心臓血管拡張活性を示すこと及びＮ６−キラル置換体が高活性を示すことを開示している）、欧州特許公告出願第 0232813号（Ｎ６−（１−置換チエニル）シクロプロピルメチル置換アデノシンが心臓血管活性を示すことを開示している）、米国特許第 4,683,223号（Ｎ６−ベンゾチオピラニル置換アデノシンが血圧降下特性を示すことを開示している）、国際出願第88/03147号及び同第88/03148号（Ｎ６− [２−アリール−２−(チエン−２−イル)]エチル置換アデノシンが血圧降下特性を示すことを開示している）、米国特許第 4,636,493号及び同第4,600,707 号（Ｎ６−ベンゾチエニルエチル置換アデノシンが血圧降下特性を示すことを開示している）に記載されている。米国特許第 3,914,415号にはアデノシン−５′−カルボン酸アミドが血圧降下剤及び抗狭心症剤としての用途があるものとして開示され、米国特許第4,738,95 4 号にはＮ６−置換アリール及びアリールアルキルアデノシン５′−エチルカルボキシアミドが種々の心臓及び血圧降下特性を示すことが開示されている。欧州特許公告第 0,378,518号及び英国出願第 2,226,027号にはＮ₆−アルキル −２′−Ｏ−アルキルアデノシンが血圧降下特性を有するものとして開示されている。Ｎ⁶−アルキル−２′，３′−ジ−Ｏ−アルキルアデノシンは血圧降下剤としての用途があることが報告されている、米国特許第 4,843,066号。アデノシン−５′−（Ｎ−置換）カルボキシアミド及びカルボン酸エステル及びそのＮ１−オキシドは、冠状動脈血管拡張剤であることが報告されている，St einら，J．Med．Chem．1980，23，313-319，J．Med．Chem．19(10)，1180(1976) 。米国特許第 4,167,565号にはアデノシン−５′−カルボキシアミド及びそのＮ１−オキシドが小動物毒物として報告されている。アデノシンの抗脂肪分解活性は、Dole，V.P.，J．Biol．Chem．236(12)，3125 -3130(1961)に記載されている。（Ｒ）−Ｎ⁶フェニルイソプロピルアデノシンによる脂肪分解阻害は、Westermann，E.ら，Adipose Tissue ，Regulationand Meta bolic Function ，Jeanrenaud，B．& Hepp，D．Eds.，George Thieme，Stuttgart ，47-54(1970)に開示されている。米国特許第 3,787,391号、同第3,817,981 号、同第 3,838,147号、同第 3,840,521号、同第 3,835,035号、同第3,851,056 号、同第 3,880,829号、同第 3,929,763号、同第 3,929,764号、同第3,988,317 号及び同第 5,032,583号にはＮ⁶−モノ及びジ置換アデノシン類縁体が抗脂肪分解活性、抗高コレステロール血症活性、及び抗脂血症性活性があるものとして開示されている。アデノシン類縁体と関連がある毒性、CNS特性及び心拍数増加の報告が市販のアデノシン類縁体の血圧降下剤／抗虚血剤の開発を妨げる難しさの原因であったと思われる。公開された PCT出願第PCT/US91/06990号の利点を主張している米国特許出願第 08,484,811号及び同第08,316/761号には、予想されない望ましい薬理特性を有する代謝的に安定なアデノシン作動薬及びその誘導体の化合物、即ち、ユニークな治療プロファイルを有する血圧降下剤、抗虚血剤及び抗脂肪分解剤が開示されている。 2. 開発報告発明の要約本発明は、２,４−ジヒドロキシピリジンの製造方法であって、下記式Ａを有する化合物と、リン酸／水の比が約27／1重量％以上であるリン酸を加熱することを特徴とする、前記方法に関する。（式中、ＲはＨ、アルキル又はアラルキルである。）本発明は、また、２,４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジンの製造方法であって、２,４−ジヒドロキシピリジンと硝酸とを反応させることを特徴とする、前記方法に関する。本発明の方法は、高血圧又は心筋虚血によって特徴づけられる心血管性疾患の治療、虚血損傷又は心筋梗塞の大きさの改善、又は高脂血症又は高コレステロール血症の治療に有効な化合物を調製するのに有用な中間体を調製する。詳細な説明上記及び本発明の説明を通して用いられる次の用語は、特にことわらない限り下記の意味をもつことが理解される。 “アシル”は、直鎖又は分枝鎖アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。好ましいアシル基は、アルキル基に炭素原子１〜約６個を有する低級アルカノイルである。 “アルキル”は、直鎖又は分枝鎖であり鎖内に炭素原子約１〜約20個を有する飽和脂肪族炭化水素基を意味する。分枝鎖は、メチル、エチル又はプロピルのような低級アルキル基が線状アルキル鎖に結合されることを意味する。 “低級アルキル”は、炭素原子１〜約６個を有するアルキル基を意味する。 “アルキレン”は、炭素原子１〜約20個を有する２価の直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖を意味する。好ましいアルキレン基は、炭素原子１〜約６個を有する低級アルキレン基である。最も好ましいアルキレン基は、メチレン、エチレン、エチルエチレン、メチルエチレン及びジメチルエチレンである。 “シクロアルキレン”は、炭素原子約４〜約８個を有する１,２−又は１,３− ２価カルボキシル基を意味する。好ましいシクロアルキレン基としては、４,５ −シス−又はトランス−シクロヘキセニレン、１,２−シクロヘキサニレン及び１,２−シクロペンチレンが含まれる。 “任意に置換されていてもよい”は、１個又は複数個のある置換基が共に存在してもしなくてもよいことを意味する。 “アルキルアミノ”は、１又は２個のアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。好ましい基は、低級アルキルアミノ基である。 “アルキルカルバモイル”は、１又は２個のアルキル基で置換されたカルバモイル基を意味する。低級アルキルカルバモイル基が好ましい。 “アルキルメルカプチル”は、メルカプチル基で置換されたアルキル基を意味する。メルカプチル低級アルキル基が好ましい。 “アルコキシ”は、“アルキル”が上記の通りであるアルキルオキシ基を意味する。低級アルコキシ基が好ましい。具体的な基としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ及びn-ブトキシが挙げられる。 “アルコキシアルキル”は、上記アルコキシ基で置換された上記アルキル基を意味する。 “アラルキル”は、アリール基で置換されたアルキル基を意味し、“アリール ”はフェニル又はアルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプチル、アルキルメルカプチル、カルボアルキル又はカルバモイルであってもよい１個以上の置換基で置換されたフェニルを意味する。 “カルボアルコキシ”は、式Ｃ_nＨ_2n+1ＯＨ（式中、ｎは１〜約６である。）を有するアルコールでエステル化されたカルボキシル置換基を意味する。 “ハロゲン”(又は“ハロ”)は、塩素（クロロ）、フッ素（フルオロ）、臭素（ブロモ）又はヨウ素（ヨード）を意味する。 “ヘテロシクリル”は、環内の１個以上の原子が炭素以外の元素、例えば、Ｎ、Ｏ又はＳである約４〜約10員環構造を意味する。 “式Ｉ”又はその薬学的に許容しうる塩は、下記式及び定義によって記載される。式中、ＫはＮ、Ｎ→Ｏ又はＣＨであり；ＱはＣＨ₂又はＯであり；Ｔはであり；Ｘは直鎖又は分枝鎖アルキレン、シクロアルキレン又はシクロアルケニレンであり、各々がＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃又はＣＨ₃Ｏの少なくとも１個で任意に置換されてもよく；ＹはＮＲ₄、Ｏ又はＳであり；ａ＝０又は１であり；Ｚは次式で表され；Ｚ₁はＮ、ＣＲ₅,（ＣＨ）_m、−ＣＲ₅又は（ＣＨ）_m−Ｎであり、ｍは１又は２であり；Ｚ₂はＮ、ＮＲ₆、Ｏ又はＳであり、ｎは０又は１であり；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は独立してＨ、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；Ｒ_a及びＲ_bは独立してＨ、ＯＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルメルカプチル、チオアルキル、アルコキシ、アルキルオキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル、アシル、ハロゲン、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリール又はヘテロシクリルであり；Ｒ′及びＲ″は独立して水素、アルキル、アラルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルであるか又は共に次の基を形成してもよく；ここで、Ｒ_cは水素又はアルキルであり、ここで、Ｒ_d及びＲ_eは独立して水素、アルキルであるか又はそれらが結合する炭素原子と共に１,１−シクロアルキル基を形成してもよく；但し、Ｘが直鎖アルキレンでありかつＱが酸素である場合、Ｚは少なくとも２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルを示す。式Ｉの化合物のＮ６置換基を含む代表的な複素環部分としては次の基が含まれる。好ましい複素環基としては、無置換及び置換チエニル、チアゾリル及びベンゾチアゾリルが含まれ、置換基はアルコキシ、アルキルアミノ、アリール、カルボアルコキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプチル、アルキルメルカプチル又はニトロを有する群の１個以上の基であってもよい。 “ヒドロキシアルキル”は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。ヒドロキシ低級アルキル基が好ましい。具体的な好ましい基としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル及び３−ヒドロキシプロピルが含まれる。 “プロドラッグ”は、それ自体生物学的に活性であってもなくてもよいが、代謝、加溶媒分解又は他の生理的手段によって生物学的に活性な化学物質に変換される化合物を意味する。 “心臓保護”は、心筋が心筋虚血の結果として起こる虚血損傷及び心筋梗塞に対して感受性を低くする効果を意味する。 “虚血損傷の改善”は、心筋虚血の結果として起こる心筋層に対する虚血損傷の予防又は軽減を意味する。 “心筋梗塞の大きさの改善”は、心筋虚血の結果として起こる心筋梗塞の大きさの軽減又は心筋梗塞の予防を意味する。式Ｉの化合物としては、好ましくはキラル（不斉）中心が含まれる。例えば、かかる不斉中心をもつ好ましい化合物は、例えば、Ｘがイソプピレンである化合物を含み、Ｒ又はＳ配置を有し、Ｒ配置が最も好ましい。式Ｉの化合物は、個々の立体異性体及びその混合物を包含する。個々の異性体は、当該技術において周知の方法又は本明細書に記載される方法によって調製又は単離される。本発明に従って調製される中間体から調製された本化合物は、遊離塩基の形で、酸付加塩の形で又は水和物として用いてよい。その形は全て式Ｉの化合物の範囲内である。酸付加塩は、簡単には使用するために便利な形である。実際には、塩形の使用は本質的に塩基形の使用となる。酸付加塩を調製するために用いられる酸としては、好ましくは、遊離塩基と混合した場合、薬学的に許容しうる塩、少なくとも、アニオンが医薬用量の塩で患者に非毒性である塩を生じるものが含まれ、遊離塩基によって生じた有益な血圧降下作用、心臓保護作用、抗虚血作用及び抗脂肪分解作用はアニオンに起因する副作用で効力を損なわない。本化合物の薬学的に許容しうる塩は好ましいが、具体的な塩がそれ自体中間体生成物としてのみ所望される場合でさえ、例えば、その塩が精製及び同定のためにのみ形成される場合、又はイオン交換法で薬学的に許容しうる塩を調製するのに中間体として用いられる場合に、酸付加塩は全て遊離塩基形の供給源として有用である。本発明の範囲内の薬学的に許容しうる塩は、次の酸から誘導されるものである：塩酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸のような鉱酸；及び酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸等。対応する酸付加塩は次のものを含む：各々塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルホン酸塩及びキナ酸塩。式Ｉの化合物の酸付加塩は、遊離塩基を水性又は水性アルコール溶液又は適切な酸を含む他の適切な溶媒に溶解し、その溶液を蒸発することにより塩を単離することによるか又は遊離塩基と酸を有機溶媒中で反応させ、その場合には塩は直接分離するか又は該溶液を濃縮することにより得られることにより便利に調製される。一般的にＮ６−複素環置換アデノシン；Ｎ６−複素環置換炭素環状アデノシン（又はジヒドロキシ［Ｎ６−複素環置換−９−アデニル］シクロペンタン）及びそのＮ−オキシド；及びＮ６−複素環置換−Ｎ′−１−デアザアリステロマイシン（又はジヒドロキシ［Ｎ７−複素環置換［4,５−ｂ］イミダゾピリジル］シクロペンタン）として特徴づけられるクラスの化合物は式Ｉの範囲内に包含される。また、アデノシンの５′−アルキルカルボキシアミド誘導体、炭素環状アデノシン及び１−デアザアリステロマイシン、シクロペンタン環の２−又は３−ヒドロキシル基の１つ又は双方、又はリボース部分を含むクラスの化合物の場合にはリボース環の２′−又は３′−ヒドロキシル基が置換される上記クラスの化合物の誘導体も式Ｉの範囲内である。かかる誘導体は、それ自体高血圧及び心筋虚血の治療に及び心臓保護剤及び抗脂肪溶解剤として有効な生物学的に活性な化学物質を含むことができ、生理的条件下で生じるかかる生物学的に活性な化合物のプロドラッグとして作用することもできる。本発明の代表的な化合物としては、Ｎ６−［トランス−２−（チオフェン−２ −イル）シクロヘキサ−４−エン−１−イル］アデノシン；Ｎ６−［トランス− ２−（チオフェン−３−イル）シクロヘキサ−４−エン−１−イル］アデノシン；Ｎ６−［トランス−２−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサ−４−エン−１ −イル］アデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキシアミド；Ｎ６−［２−（２′ −アミノベンゾチアゾリル）エチル］アデノシン；Ｎ６−［２−（２′−チオベンゾチアゾリル）エチル］アデノシン；Ｎ６−［２−（６′−エトキシ−２′− チオベンゾトリアゾリル）エチル］アデノシン；Ｎ６−［２−（２′−アミノベンゾチアゾリル）エチル］アデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキシアミド；Ｎ６−［２−（２′−アミノチアゾリル）エチル］炭素環状アデノシン−５′−Ｎ −エチルカルボキサミド；Ｎ６−［２−（４′−メチルチアゾル−５′−イル）エチル］アデノシン；Ｎ６−［２−（２′−チアゾリル）エチル］アデノシン；Ｎ６−[(Ｒ)−１−（５′−クロロチエン−２′−イル）−２−プロピル]アデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキシアミド；Ｎ６−［２−（２′−メチル−４′ −チアゾリル）エチル］アデノシン；Ｎ６−[(Ｒ)−１−メチル−２−（２′− ベンゾ［ｂ］チオフェニル）エチル]アデノシン；Ｎ６−［２−（４″−メチル −５″−チアゾリル）エチル］炭素環状アデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキシアミド；Ｎ６−［２−（２″−チアゾリル）エチル］炭素環状アデノシン−５ ′−Ｎ−エチルカルボキシアミド；Ｎ６−［２−（４′−フェニル−２′−チアゾリル）エチル］アデノシン；Ｎ６−[(Ｒ)−１−（５″−クロロ−２″−チエニル）プロパ−２−イル]炭素環状アデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキシアミド；（−）−Ｎ６−［チオフェン−２″−イル）エタン−２−イル］炭素環状アデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキシアミド；Ｎ６−［１−（チオフェン− ３−イル）エタン−２−イル］炭素環状アデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキシアミド；Ｎ６−[(Ｒ)−１−((チオフェン−２−イル)プロパ−２−イル)]炭素環状アデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキシアミド；Ｎ６−［１−（チオフェン−２−イル）エタン−２−イル］−Ｎ′−１−デアザアリステロマイシン−５ ′−Ｎ−エチルカルボキシアミド；Ｎ６−[(Ｒ)−１−((チアゾ−２−イル)プロパ−２−イル)]アデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキシアミド；Ｎ６−［１− （チオフェン−２−イル）−２−メチルプロピル］アデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキシアミド；Ｎ６−[(Ｒ)−１−（５′−クロロチエン−２−イル）− ２−ブチル]炭素環状アデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキシアミド；Ｎ６− ［２−（４′−メチル−２′−チアゾリル）エチル］アデノシン；Ｎ６−［４′ −フェニル−２′−チアゾリル）メチル］アデノシン；（−）−［２Ｓ−［２ａ，３ａ−ジメチルメチレンジオキシ−４−β−［Ｎ６−［２−（５−クロロ−２ −チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］アミノ］−９−アデニル］シクロペンタン］−１−β−Ｎ−エチルカルボキシアミド；（２Ｓ）−２ａ，３ａ−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）− １−メチルエチル］アミノ−９−アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキシアミド；（２Ｓ）−２ａ，３ａ−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−［２ −（５−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］アミノ−９− アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキシアミド−Ｎ¹−オキシド；［１Ｓ−[１ａ，２ｂ，３ｂ，４ａ(Ｓ^*)]］−４−［７−[[２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−メチルエチル]アミノ]−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−２,３−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシアミド；[１Ｓ−[１ａ，２ｂ，３ｂ，４ａ]]−４−［７−[[２−（３− クロロ−２−チエニル）−１−エチルエチル]アミノ]−３Ｈ−イミダゾ［４,５ −ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−２,３−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシアミド；[１Ｓ−[１ａ，２ｂ，３ｂ，４ａ]]−４−［７−[[２−（２−チエニル）−１−イソプロピルエチル]アミノ]−３Ｈ−イミダゾ［４,５− ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−２,３−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシアミド；［１Ｓ−[１ａ，２ｂ，３ｂ，４ａ(Ｓ^*)]］−４−［７−[[ ２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−エチルエチル]アミノ]−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−２,３−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシアミド；［１Ｓ−[１ａ，２ｂ，３ｂ，４ａ(Ｓ^*)]］−４ −［７−[[２−（２−チエニル）−１−メチルエチル]アミノ]−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−２,３−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシアミド；[１Ｓ−[１ａ，２ｂ，３ｂ，４ａ]]−４−［７−[[ ２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−エチルエチル]アミノ]−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−２,３−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシアミド；（２Ｓ）−２ａ，３ａ−ビスメトキシカルボニルオキシ−４β−［Ｎ６−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１ −メチルエチル］アミノ−９−アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキシアミド；（２Ｓ）−２ａ，３ａ−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−［２− （５−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］アミノ−９−アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキシアミドエトキシメチレンアセタール；（２Ｓ）−２ａ，３ａ−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−［２−（５ −クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］アミノ−９−アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキシアミド-２,３−カルボネート ;（２Ｓ）−２ａ，３ａ−ビスメチルカルバモイルオキシ−４β−［Ｎ６−［２ −（５−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］アミノ−９− アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキシアミド；（２Ｓ）−２ａ，３ａ−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−［２−（５−クロロ−２−チエニル） −（１Ｒ）−１−メチルエチル］アミノ−９−アデニル］シクロペンタン−１β −Ｎ−エチルカルボキシアミド−２,３−チオカルボネート；Ｎ⁶−［２−（３− クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］−２′−Ｏ−メチルアデノシン；Ｎ⁶−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］−２′−Ｏ−メチルアデノシン；及びＮ⁶−［トランス−５−（２−チエニル）シクロヘキサ−１−エン−４−イル］−２′−Ｏ−メチルアデノシンが挙げられる。好ましいクラスの化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ′及びＲ″はＨである。）によって記載される。式Ｉの他の好ましいクラスの化合物は、Ｎ６−複素環置換炭素環状アデノシンの５′−Ｎ−アルキルカルボキシアミド誘導体、言い換えると、式Ｉの化合物（式中、ＫはＮであり、ＱはＣＨ₂であり、ＴはＲ₁Ｒ₂Ｎ−Ｃ＝Ｏである。）又はその薬学的に許容しうる塩である。式Ｉの別の好ましいクラスの化合物は、Ｎ６−複素環置換−Ｎ′−デアザアリステロマイシンの５′−Ｎ−アルキルカルボキシアミド誘導体、即ち、４−［７ −［ヘテロシクリルアミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル］アルキル-２,３−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシアミド、言い換えると、式Ｉの化合物（式中、ＫはＣＨであり、ＱはＣＨ₂であり、ＴはＲ₁Ｒ₂Ｎ−Ｃ＝Ｏである。）又はその薬学的に許容しうる塩である。式Ｉの化合物の最も好ましいクラスの化合物は、プリン又は１−デアザプリン環のＮ６原子にキラル中心αが存在することを特徴とし、このクラスの特別な実施態様としてはＮ６窒素の炭素原子αに結合したキラルエチル基を特徴とする化合物が含まれる。特に好ましいクラスの化合物は、Ｎ６−［１−低級アルキル− ２（３−ハロチエン−２−イル）エチル］置換基を特徴とする。式Ｉの化合物の最も好ましい実施態様は、化合物（−）−[(２Ｓ)−［２ａ，３ａ−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（１−（Ｒ）−メチルエチル］アミノ］−９−アデニル]シクロペンタン−１β− エチルカルボキシアミド、（−）−[(２Ｓ)−［２ａ，３ａ−ジヒドロキシ−４ β−［Ｎ６−［１−（Ｒ）−エチル−２（３−クロロ−２−チエニル）エチル］アミノ］−９−アデニル］シクロペンタン−１β−エチルカルボキシアミド、[ １Ｓ−[１ａ，２ｂ，３ｂ，４ａ(Ｓ^*）]]−４−［７−[[２−（５−クロロ−２ −チエニル）−１−メチルエチル]アミノ]−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル-２,３−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシアミド、［１Ｓ−[１ａ，２ｂ，３ｂ，４ａ(Ｓ^*)]］−４−［７−[[２−（３− クロロ−２−チエニル）−１−エチルエチル]アミノ]−３Ｈ−イミダゾ［４,５ −ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−２,３−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシアミド、及びその薬学的に許容しうる塩を含む。式Ｉの化合物は、下記の反応順序に従って既知の方法により調製される。式Ｉの化合物の調製に用いられる出発物質は、既知であり、市販され、既知の方法によって又は本発明の方法を含む本明細書に記載される特定の反応スキームによっても調製される。２,４−ジヒドロキシピリジン及び２,４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジンを調製する本発明の方法をスキームＡ１に示す。反応スキームＡ１¹ ¹Ｒはアルキル又はアラルキル；好ましくは低級アルキル、更に好ましくはメチルである。スキームＡ１は、ジ（アルキル又はアラルキル）アセトンジカルボキシレートと、トリメチルオルトホーメート及び酢酸無水物とを窒素のような不活性雰囲気下で反応させ、酢酸／（アルキル又はアラルキル）酢酸を蒸留（好ましくは約20 mmHgのような減圧下で）し、得られた混合液と水酸化アンモニウム及び塩酸とを連続して反応させることによる（アルキル又はアラルキル）４,６−ジヒドロキシニコチン酸の最初の生成を示す。本発明の態様によれば、スキームＡ１の（アルキル又はアラルキル）４,６− ジヒドロキシニコチン酸の生成後、その生成物はリン酸／水の比が約27/1重量％以上(H₃PO₄:H₂O=〜27:1wt%)であるリン酸と加熱することにより２,４−ジヒドロキシピリジンに変換される。その比によってある温度への加熱が得られ、十分量の水が反応混合液から除去される。その十分量の水が除去される際に、反応混合液の温度は約210℃（±５℃）の温度に達する。次に、その反応混合液は（アルキル又はアラルキル）４,６−ジヒドロキシニコチン酸又は中間体４,６−ジヒドロキシニコチン酸の消失までほぼその温度で約４〜約５時間維持される。本発明のこの態様によれば、反応は実質的な脱水条件下でリン酸によって触媒されるピリジル部分からの脱カルボキシル化を含む。スキームＡ１の本発明の他の態様によれば、ＮａＯＨ又はＫＯＨのような強塩基で加水分解することにより（アルキル又はアラルキル）４,６−ジヒドロキシニコチン酸を４,６−ジヒドロキシニコチン酸に変換してから４,６−ジヒドロキシニコチン酸を（アルキル又はアラルキル）４,６−ジヒドロキシニコチン酸と同じ方法で処理することにより２,４−ジヒドロキシピリジンが調製される。本発明の更に他の態様によれば、スキームＡ１には（アルキル又はアラルキル）４,６−ジヒドロキシニコチン酸又は４,６−ジヒドロキシニコチン酸は２,４ −ジヒドロキシピリジンを単離せずに２,４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジンに変換されることが示されている。この反応は、上記の脱カルボキシル化を行ってからその反応混合液を硝酸で処理することを含む。硝酸で処理する前に、酢酸のような有機溶媒を添加することが好ましい。硝酸処理は、好ましくは約80〜 100℃、更に好ましくは90℃の温度のような加熱条件下で水が添加され加熱が停止されるまで行われる。本発明の別の態様によれば、スキームＡ１には前の硝酸処理法を適用して２, ４−ジヒドロキシピリジンが２,４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジンに変換されることが示されている。スキームＡ１には、また、オキシ塩化リンと２,４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジンをジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)の存在下に反応させることによる２,４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジンの２,４−ジクロロ−３−ニトロピリジンへの変換が示されている。この反応は、約 100℃で行われる。スキームＫのような本明細書に示される中間体を生成するために他のジハロニトロヘテロアリールの代わりに２,４−ジクロロ−３−ニトロピリジンが用いられる。更に、スキームＡ１には、Ｚｎ／ＨＣｌ又は水素添加条件のような還元条件下で２,４−ジクロロ−３−ニトロピリジンの３−アミノ−２,４−ジクロロピリジンへの変換が示されている。スキームＢのような本明細書に示される他のアミノジハロヘテロアリールの代わりに３−アミノ−２,４−ジクロロピリジンが用いられる。ＫがＮであり、ＱがＯであり、ＴがＲ₃Ｏ−ＣＨ₂である式Ｉの化合物は、市販の６−クロロプリンリボシドと下記に例示される種々の複素環アミンとを反応させることにより調製される。ＫがＮであり、ＱがＯであり、ＴがＲ₁Ｒ₂Ｎ−Ｃ＝Ｏである式Ｉの化合物は、反応スキームＡの生成物から出発して同様に調製される。この反応においては、保護したリボース環の２′−及び３′−ヒドロキシル基を有する６−クロロプリンリボシドを酸化剤、例えば、ジョーンズ試薬で処理し、酸生成物を選定したアミンの存在下にジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)か又はBOP-Clで処理して５′−アルキルカルボキシアミド誘導体を得る。反応スキームＡ (P= 保護基) ＫがＮであり、ＱがＣＨ₂であり、ＴがＲ₁Ｒ₂Ｎ−Ｃ＝Ｏである式Ｉの化合物に適切な出発物質は、Chenら，Tetrahedron Letters 30: 5543-46(1989)に記載されるように調製される。また、反応スキームＢはかかる出発物質を調製するために用いられる。反応スキームＢを行うには、Chenらに記載されるように調製した２,３−ジヒドロキシシクロペンチルアミンの４−エチルカルボキシアミド誘導体を３−アミノ−２,４−ジクロロピリミジンと反応させる。次に、この最初の反応の生成物を酢酸アルデヒジルアミジン、例えば、酢酸ホルムアミジンとジオキサン及びメトキシエタノール中で閉環を行うのに十分な時間（約30分〜約４時間）加熱し、本発明の化合物を得るために下記の方法で種々の複素環アミンと便利に反応される生成物を得る。反応の順序は重要ではない。例えば、反応スキームＢで生成される中間体は、複素環アミンと反応され、続いて閉環して所望の最終生成物を得る。反応スキームＢ本発明の化合物を生成するのに有効な種々の複素環アミンは、下記の反応スキームＣ〜Ｊ及び調製実施例Ｂ〜Ｇ及び50〜74に示される反応の１種以上によって調製される（Ｈｅｔ＝複素環基；Ｈａｌｏ＝ハロゲン；Ｒ＝例えば、Ｈ又は低級アルキル；Ｒ_a及びＹは上記の通りである）。反応スキームＣ反応スキームＧ反応スキームＩ上記スキームＩの反応順序は、米国特許第 4,321,398号に記載されており、適切な情報は本願明細書に含まれるものとする。実施例Ｂ１−（チオフェン−３−イル）エチルアミンの調製３−チオフェンカルボキシアルデヒド（１ミリモル）、ニトロメタン（１.５ミリモル）及びβ−アラニン（０.１ミリモル）をブタノール中で６時間反応させて３−ニトロビニレンチオフェンを得、これを水素化アルミニウムリチウム（２.５ミリモル）で還元して所望の生成物アミンを得る。上記実施例Ｂのチオフェン出発物質を３−クロロチオフェンのような３−置換チオフェンに置き換えることにより３−置換チエニルアルキルアミンを調製する。実施例Ｃトランス−２−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサ−４−エニルアミントルエン中１.３−ブタジエン（５ml）と２−ニトロビニレンチオフェン(7g) の混合液を封管内で 140℃で一晩加熱する。得られたニトロシクロヘキセンを水素添加(〜35 psi H₂)(5%Pd/C MeOH)し、水素化アルミニウムリチウム(2.5g)で処理する。ラセミ体トランス−２−（チオフェン−２−イル）シクロヘキシルアミンを標準処理で得る。実施例Ｄ２−置換チアゾールアミンの一般調製塩化ベンゾイルとアミノエチルシアニドを反応させてＮ−ベンゾイルアミノエチルシアニンを得、これと硫化水素とをアンモニア中で反応させてチオアミドを得、これと適切なａ−ハロケトンと反応させて所望のチアゾールを得る。５N 塩酸で処理して保護ベンゾイル基を除去して所望のアミン生成物を得る。実施例Ｅ４−置換チアゾリルアミンの一般調製２−（２′−メチル−４′−チアゾリル）エチルアミンの好ましい合成は、チオアセトアミドとエチルモノブロモアセトアセテートとを反応させてチアゾールエステルを得、これを好ましくは水素化ホウ素ナトリウムで還元してアルコールを得、これをアミンに変換することによる。アミンへの好ましい手段は、（1）ジエチルアゾジカルボキシレート、トリフェニルホスフィン及びフタルイミド及び（2）ヒドラジン水和物により処理を含む。４−置換チアゾールアミンの調製は、前記反応スキームを用いて置換チオアミンとエチルモノブロモアセトアセテートとを反応させることにより行われる。得られたチアゾリルエステルのアミドへの変換は、水性アンモニアで行われ、ボランで還元することによりアミンを生成する。２−（１,１−ジメチル−１′−チオフェニル）エチルアミンの具体的な調製は、米国特許第 4,321,398号に記載されている。上記反応スキームＡ−１で得られた化合物又は中間体のジアステレオマー混合物は、当該技術において既知の方法で単一ラセミ体又は光学的に活性なエナンチオマーに分離される。例えば、d-又はl-（酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸又はカンファスルホン酸）塩のクロマトグラフィー、分別蒸留、分別結晶により分離される。実施例Ｆ（＋）及び（−）トランス−２−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサ−４− エニルアミンの調製（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（0.55当量）を実施例Ｃで調製したラセミ体(3.4 g)のイソプロパノール溶液に加える。沈殿をイソプロパノールから再結晶して1. 78g の塩を得る([a]_DRT=+4.13(c=1.3,MeOH))を得る。中和した塩（飽和NaHCO₃）をCH₂Cl₂で抽出し、乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮して部分的に分割した遊離アミンを得ることによりアミンを単離する。約1gの左旋性アミン([a]_DRT=-25.8(c=1.54,MeOH))をメタノール中2gのｌ−（ −）−ジベンゾイル酒石酸で処理し、得られた塩を処理して 0.64gの左旋性アミン([a]_DRT=-28.8(c=1.65,MeOH))を得る。左旋性アミンのMPTAアミドの高磁場 NM R分析は>96%のエナンチオマー過剰率を示した。約1.6gの右旋性アミン混合物をメタノール中3.2gのd(+)−ジベンゾイル酒石酸で処理する。処理後、0.87gの右旋性アミンを得る([a]_DRT=+25.8(c=1.67,MeOH)) 。本発明のＮ６−複素環置換アデノシン及びカルボン酸アデノシンは、６−クロロプリンリボシド又は反応スキームＡ又はＢの生成物と種々の複素環アミンとを、下記の反応スキームＪ（式中、Ｋ、Ｐ，Ｑ及びＴは前に定義した通りである。）に示された合成経路に従って反応させることにより生成される。反応スキームＪ本発明のＮ６−複素環置換Ｎ′アルキルデアザアリステロマイシンは、反応スキームＫに示されるように調製される。反応スキームＫプロドラッグとして作用することができる式Ｉの化合物はとしては、リボース又はシクロペンタン環上のヒドロキシル基が上記式Ｉで定義された基Ｒ′及びＲ ″ で置換される化合物が含まれる。それらは、既知の方法で調製され、下記反応スキームＬに示される調製法で例示される。反応スキームＬジヒドロキシ化合物を有機塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下にクロロホーメートエステルで処理すると対応するビスカーボネートが得られる。アルコキシメチレンアセタールは、触媒量のp-トルエンスルホン酸の存在下に対応するオルトエステルで処理することにより調製される。カーボネートは１,１′−カルボニルジイミダゾールで処理することにより得られ、チオカーボネートはチオカルボニルジイミダゾールで処理することにより得られる。アルキル及びジアルキルカルバモイル誘導体は、有機塩基の存在下に各々対応するアルキルイソシアネート又はジアルキルカルバモイルクロリドで処理することにより調製される。ＫがＮＡＥＯ、即ち、Ｎ−オキシドである式Ｉの化合物は、対応するアデノシン又は炭素環状アデノシンを既知の方法で酸化することにより、例えば、酢酸中過酸化水素で処理することにより調製される。２′−Ｏ−アルキル誘導体は、既知の方法で、例えば、適切なヘテロシクリルアミンと６−クロロ−９−（２′−Ｏ−メチル−ｂ−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリンとを反応させることにより調製される。式Ｉの化合物を調製するために用いられる出発化合物及び中間体の官能基は、当該技術において既知の共通の保護基で保護される。アミノ及びヒドロキシル官能基の慣用の保護基は、例えば、T.W．Greene，“Protective Groups in Organi cSynthesis”，Wiley,ニューヨーク(1984)に記載されている。ヒドロキシル基は、アシル誘導体のようなエステルとして又はエーテルの形で保護される。隣接炭素原子上のヒドロキシル基は、ケタール又はアセタールの形で保護されることが有利である。実際に、反応スキームＡ及びＢの出発化合物の隣接の２′及び３′ヒドロキシル基は、２′,３′イソプロピリデン誘導体を生成することにより便利に保護される。遊離ヒドロキシルは、有機化学で共通して用いられる酸加水分解、例えば、他の加溶媒分解又は水素化分解反応により再保存される。合成後、式Ｉの化合物は、典型的には、クロマトトロンによる中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)、放射状加速薄層クロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー又はシリカゲル又はフロリジルマトリックスによるカラムクロマトグラフィーに続いて結晶化することにより精製される。ＫがＮであり、ＱがＯであり、ＴがＲ₃Ｏ−ＣＨ₂である式Ｉの化合物については、典型的な溶媒系としてはクロロホルム：メタノール、酢酸エチル：ヘキサン、及び塩化メチレン：メタノールが含まれる。溶出液は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ヘキサン又はクロロホルムから結晶化される。ＫがＮであり、ＱがＯであり、ＴがＲ₁Ｒ₂Ｎ−Ｃ＝Ｏである式Ｉの化合物の典型的な溶媒系としてはクロロホルム：メタノールが含まれる。溶出液は、50〜 100%エタノール（水性）から結晶化される。ＱがＣＨ₂であり、ＫがＮ又はＣＨであり、ＴがＲ₁Ｒ₂Ｎ−Ｃ＝Ｏである式Ｉの化合物の典型的な溶媒系としては塩化メチレン：メタノールが含まれる。溶出液は、メタノールを含む又は含まない酢酸エチル、エタノール又はヘキサンから結晶化される。中和を必要とする化合物は、重炭酸ナトリウムのような緩和な塩基で中和され、続いて塩化メチレン及び食塩水で洗浄される。油状物として精製される生成物は、しばしば最終結晶化前にヘキサン／エタノールで摩砕される。実質的に光学的に純粋な２−置換−２−アミノ−１−（ヘテロアリー−２−又は３−イル）エタン誘導体を調製する改良方法も本明細書に記載される。２−（ヘテロアリール）エチルアミン及びそのアルキル及びフェニル誘導体は、ヘテロアリールホルムアルデヒドから調製された２−ｂ−ニトロビニルヘテロアリール化合物の還元(例えば、W．Foye & S．Tovivich，J．Pharm．Scien．68(5)，591( 1979)，S．Condeら，J．Med．Chem．21(9)，978(1978)，M．Dressler & M．Joul lie，J．Het．Chem．7，1257(1970)参照);シアノメチルヘテロアリール化合物の還元（例えば、B．Crowe & F．Nord，J．Org．Chem．15，81(1950)，J．McFarla nd & H．Howes，J．Med．Chem．12，1079(1969)参照);２−（２−チエニル）プロピルアミドのホフマン分解反応（例えば、G．Barger & A．Easson，J．Chem． Soc．1938，2100);及び２−（２−チエニル）エチルパラトルエンスルホネートのアミノ化、米国特許第 4,128,561号を含むさまざまな手段によって調製されてきた。本発明の方法は、キラル２−置換エチレンオキシド誘導体とヘテロアリール化合物の２−又は３−イルアニオンとを反応させる工程、及び前記反応で生成したヒドロキシル基を立体特異的手段によってアミノ基に変換する工程を含む。この方法を下記反応スキームＭに示す。反応スキームＭ（式中、Ｓｕｂは前記キラルエチレンオキシド上の置換基を示し、Ｈｅｔは複素環基を示す。）当該技術において既知の２−置換−２−アミノ−１−（ヘテロアリー−２−又は３−イル）エタン誘導体の製造方法より本方法の有利な点は、ラセミ混合物を他の方法で分割して光学的に純粋な異性体を得なければならない方法と違い直接実質的に光学的に純粋な誘導体を調製することである。本方法の好ましいクラスは、ヘテロアリー−２−又は３−イル基が置換又は無置換チエン−２−又は３−イル又は置換又は無置換ベンゾチオフェン−２−又は３−イル基である化合物である。本方法の更に好ましいクラスは、前記アニオンが２又は３位に水素置換基を有する置換又は無置換チオフェン又はベンゾチオフェンと有機金属塩基とを非プロトン性溶媒中で反応させることにより生成される化合物である。本方法の他の更に好ましいクラスは、前記キラル２−置換エチレンオキシドが２位にアルキル、アリール、トリハロメチル及びベンジルオキシからなる群より選ばれる基で置換される化合物である。本方法の最も好ましいクラスは、前記有機金属塩基がアルキルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドであり、前記非プロトン性溶媒がテトラヒドロフラン、エーテル、ヘキサン又はその溶媒の混合物であり、前記キラル２−置換エチレンオキシドが２−アルキルエチレンオキシド誘導体である化合物である。ヒドロキシ基をアミノ基に立体特異的に変換する手段は、当該技術において周知である（例えば、Mitsunobu，Synthesis 1981(1),1参照）。（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−置換−２−ヒドロキシ−１−ヘテロアリールエタン誘導体は、出発物質として対応する（Ｓ）−又は（Ｒ）−２−置換エチレンオキシド誘導体を使用して上記のように直接生成され、所望される場合又は必要な場合には得られた（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−置換−２−ヒドロキシ−１−ヘテロアリールエタン誘導体がヒドロキシ基の配置を転化する当該技術において周知の手段によって各々対応する（Ｓ）又は（Ｒ）−２−置換−２−ヒドロキシ−１−ヘテロアリールエタン誘導体にも変換されることは明らかである（例えば、Mitsun obu，Synthesis 1981(1),1参照）。本方法の個々の実施態様は、(a)２又は３位に水素置換基を有する置換又は無置換チオフェン又はベンゾチオフェンをテトラヒドロフランとヘキサンの混合液中低温、例えば、約−３０℃で前記チオフェン又はベンゾチオフェンのアニオンを生成するのに十分な時間ブチルリチウムで処理する;(b)その後、（Ｓ）又は（Ｒ）−２−アルキルエチレンオキシドを加え、混合液を高い温度、例えば、約０ ℃で対応する（Ｒ）又は（Ｓ）２−アルキル−２−ヒドロキシ−１−チエニル又はベンゾチオフェニルエタン誘導体を生成するのに十分な時間維持する; 及び（ c）その後、立体特異的手段で前記エタン誘導体のヒドロキシ基をアミノ基に変換する方法である。本方法を、更に、下記の実施例50〜74によって具体的に説明する。実施例１〜３は、下記に記載される式Ｉの化合物の調製に用いられる前駆化合物の調製を記載するものである。実施例１６−クロロ−２′,３′−ジメチルメチレンジオキシ−Ｎ−５′−エチルカルボキシアミドアデノシンの調製工程１：６−クロロプリンリボシドの２′,３′−ジメチルメチレン誘導体６−クロロプリンリボシド(31.5g)、トリエチルオルトホーメート(73ml)及び TsOH(19.8g)を600mlのアセトン中RTで２時間攪拌する。反応混合液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと合わせ、NaHCO₃飽和溶液、及び食塩水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄ )し、濃縮して６−クロロプリンリボシドの２′,３′−ジメチルメチレン誘導体を白色固形物として得る。工程２：６−クロロ−２′,３′−ジメチルメチレンジオキシアデノシン−５′ − カルボン酸工程１(10g)の生成物をジョーンズ酸化に供し、その酸を2.5％NaOH溶液を含む酢酸エチルから抽出し、水性部分を酢酸エチルで洗浄し、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を H₂O及び食塩水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固し、所望の５′−カルボン酸を得る。工程３：６−クロロ−２′,３′−ジメチルメチレンジオキシ−Ｎ−５′−エチルカルボキシアミドアデノシン工程２(5.7g)からの生成物を BOP-Cl(ビスー（２−オキソ−３−オキサゾルアジニル）ホスフィン酸塩化物)(4.26g)とトリエチルアミン(2.33ml)と 100mlの塩化メチレン中RTで20分間攪拌する。有機部分を希塩酸溶液、希NaOH、H₂O、食塩水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)して最終生成物を泡状物として得る。実施例２（＋）−２Ｓ−［２ａ,３ａ−ジメチルメチレンジオキシ］−４β−［６−クロロ−９−アデニル］シクロペンタン−１−β−Ｎ−エチルカルボキシアミドの調製工程１：５,６−ジメチレンジオキシ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−オン５,６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−オン(23 .5g)(Aldrich)又は Cermak & Vince，Nucleic Acid Chemistry，Improved and N ewSynthetic Procedures，Methods and Techniques，III，p.26(J.Wiley 1986) の方法に従って調製したものを２,２−ジメトキシプロパン(185ml)及びp-トルエンスルホン酸(5.25 g)を含むアセトン(150ml)に溶解し、混合液を10分間還流し、冷却し、NaHCO₃(9.3g)で処理し、減圧下で濃縮する。残留物をCH₂Cl₂に溶解し、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、溶媒を蒸発して油状物を得る。その油状物をSiO₂(4:1，酢酸エチルヘキサン)によりクロマトグラフィー処理して17.0g(63% )の黄白色の固形物を得る(mp 153-154 ℃)。工程２：（＋）−４β−アミノ−２ａ,３ａ−ジメチレンジオキシシクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキシアミド（Ａ）工程１で調製した５,６−ジメチレンジオキシ−２−アザビシクロ［２. ２.１］ヘプタン−３−オン(5g)をエチルアミン(15ml)で 140℃において約７時間処理する。得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH₂Cl₂/CH₃OH/N,N-ジメチルエチルアミン,(90/7/3)で精製して（±）４β−アミノ−２ａ,３ａ−ジメチレンジオキシシクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキシアミド(5.8g)を得る。（Ｂ）パートＡに記載されるように調製したラセミ体アミン(13.1g)をＤ−ジベンゾイル酒石酸(21.6g)で処理して 15.1gのエナンチオマー的に純粋な塩を得る,[a]_DRT=+70.1（c=1.77,CH₃OH）。その塩を 10％水性NaOHに溶解し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、溶媒を除去して光学的に純粋な化合物を得る,[a]_DRT=+31.4(c.1.40,MeOH)。工程３：４β−（３−アミノ−４−クロロ−２−ピリミジニルアミノ）−２,３ −ジメチレンジオキシシクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキシアミド工程２、パートＢで調製した（＋）−４β−アミノ−２ａ,３ａ−ジメチレンジオキシシクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキシアミド(2.10g)と３−アミノ−２,４−ジクロロピリジン(2.10g)と３−アミノ−２,４−ジクロロピリジン(1.5g)をトリエチルアミン(3ml)を含むn-ブタノール(70ml)中約14時間還流下で縮合し、続いて減圧下で溶媒を除去して油状物を得、これを酢酸エチルに溶解し、水性NaHCO₃で洗浄する。有機抽出液をNa₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮して光学的に純粋な化合物を得る,[a]_DRT=+15.8(c=41.48,CH₃OH)。工程４：（＋）−４β−（３−アミノ−４−クロロ−２−ピリミジニルアミノ） −２ａ,３ａ−ジメチレンジオキシシクロペンタン(2.10g)、メトキシエタノール (2ml)中ホルムアミジン酢酸塩(1.85g)及びジオキサン(80ml)を70℃で約３時間攪拌する。混合液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を酢酸エチルに溶解し、水性NaHCO₃及び食塩水で洗浄し、有機抽出液をNa₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール 95:5)で精製して純粋な（＋）−［２ａ,３ａ−ジメチルメチレンジオキシ］−４ β−［６−クロロ−９−アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキシアミド(1.45g)を得る。また、実施例３に例示される反応スキームにより、光学的に純粋な２ａ,３ａ −二保護ジオキシ−４β−６−置換−９−アデニルシクロペンタン−１β−Ｎ− エチルカルボキシアミド誘導体が調製される。実施例３２Ｓ−［２ａ,３ａ−シクロヘキシリデンジオキシ］−４β−［Ｎ６−（２−チエンエタン−２−イル）−９−アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキシアミドの調製工程１：４β−エチレン−２ａ,３ａ−［シクロヘキシリデンジオキシ］シクロペンタノン Borchardtら，J．Org．Chem．1987，52，5457の方法に従って調製した（−） −２ａ,３ａ−［シクロヘキシリデンジオキシ］−４−シクロペンテノン(2.95g) を THF(5ml)中の溶液として THF(100ml)中臭化ビニルマグネシウム（15.2ミリモル）とCul(15.2ミリモル)の混合液に加える。この混合液を不活性雰囲気下に-78 ℃で約２時間維持し、０℃に温め、飽和水性 NH₄Clで急冷する。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン,100%)で精製して2.9gの所望の化合物を油状物として得る。工程２：４β−エチレン−１β−ヒドロキシ−２ａ,３ａ−［シクロヘキシリデンジオキシ］シクロペンタンテトラヒドロフラン中水素化ジイソブチルアルミニウムの3.95mlの1M溶液を工程１で調製したTHF(75ml)とケトンの溶液(0.73g)に加え、これを−78℃に冷却する。混合液を−40℃に約2.5時間温め、2N NaOH(5ml)で処理し、室温の温め、約1 .5時間攪拌する。水相をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧下で黄色油状物に濃縮し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール，95:5）で精製して0.65g の純粋な生成物を粘稠な油状物として得る。工程３：４β−エチレン−１β−トリフルオロメタンスルホニル−２,３−［シクロヘキシリデンジオキシ］シクロペンタン塩化メチレン(5ml)及びピリジン(0.24ml)中４β−エチレン−１β−ヒドロキシ−２ａ,３ａ−［シクロヘキシリデンジオキシ］シクロペンタン(0.65g)の溶液を塩化メチレン(25ml)中トリフルオロメチルスルホニル無水物(0.49ml)の攪拌溶液にアルゴン下０℃で加える。約20分後、反応混合液に食塩水を加え、有機相を Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して所望の生成物を橙色油状物として得、これを精製せずに用いる。工程４：１β−エチレン−［２ａ,３ａ−シクロヘキシリデンジオキシ］−４β −［Ｎ６−（２−チエニルエタン−２−イル）−９−アデニル］シクロペンタン DMF(60ml)中Ｎ６−チオフェニルエチルプリン(2.13g)、NaH(50%油性分散液，0 .35g)及び 18-クラウン-6(0.15g)の溶液をDMF(2ml)中工程４で調製した４β−エチレン−１β−トリフルオロメチルスルホニル−２ａ,３ａ−［シクロヘキシリデンジオキシ］シクロペンタンの溶液に０℃で加える。混合液を０℃で８時間攪拌し、飽和 NH₄Clで急冷し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(100ml )及び食塩水と合わせる。有機層を MgSO₄で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチル／メタノール(99:1))で精製して0. 85gの純粋な生成物を得る。工程５：２Ｓ［２ａ,３ａ−シクロヘキシリデンジオキシ］−４β−［Ｎ６−（２−チエニルエタン−２−イル）−９−アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ− エチルカルボキシアミド２mlのベンゼン中１β−エチレン−［２ａ,３ａ−シクロヘキシリデンジオキシ］−４β−［Ｎ６−（２−チエニルエタン−２−イル）−９−アデニル］シクロペンタン(0.32g)の溶液を過マンガン酸カリウム(0.29g)と18-クラウン-6(0.01 6g)のベンゼン溶液に０℃で加える。反応混合液を室温で約６時間維持し、5%水性エチルで抽出する。有機抽出液を MgSO₄で乾燥し、減圧下で濃縮して0.1gの［２ａ,３ａ−シクロヘキシリデンジオキシ］−４β−［Ｎ６−（２−チエニルエタン−２−イル）−９−アデニル］シクロペンタン−１β−カルボキシレートを黄色の油状物として得、これをジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(0.044g)を含む塩化メチレン(4ml)に溶解する。混合液にエチルアミン(0.4ml)を加え、室温で約18時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール 98:2)で精製して0.077gの純粋な生成物を得る。実施例４Ｎ６−［トランス−２−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサ−４−エン−イル］アデノシンの調製上記実施例Ｃに記載された方法に従って調製しトランス−２−（２′−チオフェニル）シクロヘキサ−４−エニルアミン(0.3g)、６−クロロプリンリボシド(0 .28g)及びトリエチルアミン(0.27ml)を20mlのエタノール中アルゴン下で一晩加熱還流する。反応混合液をRTに冷却し、溶媒を除去し、残留物を MPLC(クロロホルム：メタノール;95:5)で精製し、続いて減圧下約80℃で乾燥して、最終生成物を固形物として得る，M.P．105-110℃; 元素分析C₂₀H₂₃N₅O₄S。実施例５Ｎ６−［トランス−２−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサ−４−エン−イル］アデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキシアミドの調製工程１：（＋）トランス−２−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサ−４−エニルアミン及び６−Ｃｌ−ＮＥＣＡの２′,３′−ジメチルメチレンジオキシ誘導体を実施例４に記載される条件下で反応させて、最終生成物の２′,３′−ジメチルメチレンジオキシ誘導体を得る。工程２：所望の生成物の２′,３′−ジメチルメチレンジオキシ誘導体をトリフルオロ酢酸／水(90/10)とRTで30分間混合し、混合液を重炭酸ナトリウム飽和溶液に徐々に注入し、塩化メチレンで抽出する。水層を塩化メチレンで抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ過した透明な溶液を蒸発する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール 9:1）で生成して減圧下で乾燥時に最終生成物を白色のガラス様泡状物として得る，M.P．112-117℃；C₂₂H₂₆N₆O₄S。実施例６（−）−［２Ｓ−［２ａ,３ａ−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］アミノ］−９−アデニル］シクロペンタン］−１β−Ｎ−エチルカルボキシアミドの調製工程１：実施例２に記載されたように調製した光学的に純粋な（＋）−［２Ｓ− ［２ａ,３ａ−ジメチルメチレンジオキシ］−４β−（６−クロロ−９−アデニル）シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキシアミド、及び実施例４に記載されたように調製した２′Ｒ−（５−クロロチエン−２−イル）−２−プロピルアミン,[a]_DRT=-15.6(C.3.7,CH₃OH)を実施例４に記載されるように混合して最終生成物の２,３−ジメチルメチレンジオキシ誘導体を得る。工程２：工程（１）のジメチルメチレンジオキシ誘導体を５mlの50％水性ギ酸中で約３時間加熱還流する。冷却した反応混合液を蒸発し、固体残留物にトルエンを加え、溶媒を蒸発する。残留物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発して一晩オーブン乾燥した後に白色固体生成物(0.240g)を得る，M.P．188-4℃; C₂₀H₂₅N₆SO₃Cl，[a]_DRT=-86.49(C.5 .5,MeOH)。実施例７〜２９、３１〜３４実施例１〜６の一般手順に従って、表１に示される化合物を調製する。実施例７〜21、31及び32においては、複素環アミンを市販の６−クロロプリンリボシドと反応させ；実施例22と23においては、複素環アミンをＮ６−クロロ−５′−Ｎ −エチルカルボキシアミドアデノシンと反応させ；実施例24〜31、33及び34においては、複素環アミンを（±）又は（＋）−［２Ｓ−［２ａ,３ａ−ジメチルメチレンジオキシ］−４β−（６−クロロ−９−アデニル）シクロペンタン−１β −Ｎ−エチルカルボキシアミドと反応させる。 ^aアミンのアルコール前駆体の旋光度:[a]^RT=+14.9°(C.1.27,CH₃OH)^b アミンの旋光度:[a]^RT=-25.8°(C.1.67,CH₃OH)^c 旋光度:[a]^RT=-15.6°(C.3.04,CH₃OH)^d アミンとＮ⁶−クロロ−５′−Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシンの２′，３′−イソプロピリデン誘導体とを反応させた；実施例11の方法に従って脱保護。実施例３０（±）−Ｎ６−［１−（チオフェン−２−イル）エタン−２−イル］−Ｎ′−１ −デアザアリテロマイシン−５′−Ｎ−エチルカルボキシアミドの調製工程１：２−クロロ−３−ニトロ−４−［２−（２−チオフェニル）エチル］アミノピリジン２,４−ジクロロ−３−ニトロピリジン(1.5g)、２−アミノエチルチオフェン( 1g)及びトリエチルアミン(5ml)の混合液をEtOH(60ml)中で加熱還流する。反応混合液を冷却し、溶媒を蒸発し、残留物をシリカゲル(10%ヘキサン/CH₂Cl₂)によりクロマトグラフィー処理して所望の付加生成物を得る。工程２：（±）１β−Ｎ−エチルカルボキシアミド−２ａ,３ａ−イソプロピリデンジオキシ−４β−［２−（３−ニトロ−４−［２−（２−チオフェニル）エチル］アミノピリジル）アミノ］シクロペンタン工程（１）のチオフェニルアミノピリジン(1.8ミリモル）、（±）１β−Ｎ− エチルカルボキシアミド−４β−アミノ−２ａ,３ａ−イソプロピリデンジオキシシクロペンタン(0.3g)及びトリエチルアミン(0.3ml)の混合液をニトロメタン( 15ml)中で約５時間加熱還流する。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲル(2% メタノール／クロロホルム)によりクロマトグラフィー処理して固体生成物を得、これを次の工程に用いる。工程３：（±）１β−Ｎ−エチルカルボキシアミド−２ａ,３ａ−イソプロピリデンジオキシ−４β−［２−（３−アミノ−４−［２−（２−チオフェニル）エチル］アミノピリジル）アミノ］シクロペンタンエタノール(7ml)中工程（２）のニトロ化合物(0.39g)、Pd/C(0.01g)の混合液を水素雰囲気下で約５時間攪拌する。触媒をろ過し、ろ液を蒸発して油状物を得、これをフロリジル(10%メタノール／塩化メチレン)で精製して所望の生成物を固形物として得る。工程４：（±）−Ｎ６−［１−（チオフェニ−２−イル］エタン−２−イル］− Ｎ′−１−デアザアリステロマイシン−５′−Ｎ−エチルカルボキシアミドメトキシエタノール(30ml)中工程（３）のアミノ化合物(0.31g)とホルムアミジン酢酸塩(0.72g)の混合液を約３時間加熱還流する。反応混合液を冷却し、溶媒を蒸発し、残留物に水(5ml)とギ酸(5ml)を加える。酸性混合液を50℃まで約５時間加熱し、その後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲル(10%メタノール／塩化メチレン）によりクロマトグラフィー処理して油状物を得、これを酢酸エチルから再結晶して所望の生成物を結晶性固形物として得る，M.P.=155-156℃。工程（２）のシクロペンタンアミンの十又は−エナンチオマーを用いて光学的に純粋な化合物を調製する。実施例３５（２Ｓ）−２ａ,３ａ−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−［２−（５−クロロ−２ −チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］アミノ−９−アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキシアミド−Ｎ¹−オキシドの調製 30％過酸化水素（１リットル）中２Ｓ−２ａ,３ａ−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］アミノ−９−アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキシアミド(0.2 5g)と氷酢酸(20ml)の溶液を室温で４日間攪拌し、混合液を減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチル中20％メタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで生成し、続いて熱メタノールで攪拌し、ろ過して所望の生成物を得る，m.p.>2 40℃。実施例３６［１Ｓ−[１ａ,２ｂ,３ｂ,４ａ(Ｓ^*）]]−４−［７−[[２−（５−クロロ−２− チエニル）−１−メチルエチル]アミノ]−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−２,３−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシアミドの調製工程１：２−クロロ−４−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１ −メチルエチル］アミノ−３−ニトロピリジンの調製実質的に実施例30、工程１の方法を用い、粗生成物をヘプタン中10〜30％の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して２−（５− クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチルアミンから所望の生成物を調製する。工程２：（−）−１β−Ｎ−エチル−２ａ,３ａ−イソプロピリデンジオキシ− ４β−［４−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］アミノ−３−ニトロ−２−ピリジル］アミノシクロペンタンカルボキシアミドの調製２−クロロ−４−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］アミノ−３−ニトロピリジン(0.68g)、（−）−１ｂ−Ｎ−エチル− ２ａ,３ａ−イソプロピリデンジオキシ−４β−アミノシクロペンタンカルボキシアミド(0.381g)とトリエチルアミン(0.85ml)をエタノール(50ml)中で混合し、混合液を約18時間加熱還流する。混合液を減圧下で濃縮し、粗生成物を塩化メチレン中0.5%メタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得る。工程３：（−）−１β−Ｎ−エチル−２ａ,３ａ−イソプロピリデンジオキシ− ４β−［３−アミノ−４−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１ −メチルエチル］アミノ−２−ピリジル］アミノシクロペンタンカルボキシアミドの調製（−）−１β−Ｎ−エチル−２ａ,３ａ−イソプロピリデンジオキシ−４β− ［４−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］アミノ−３−ニトロ−２−ピリジル］アミノシクロペンタンカルボキシアミド(0.9 g) と塩化スズ(II)２水和物(2.1g)をエタノール(20ml)中で混合し、混合液を70℃で約30分間加熱する。混合液を氷上に注ぎ、水性重炭酸ナトリウムでわずかにアルカリ性にし、水性部分を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して所望の生成物を得、これを処理せずに次の混合に用いる。工程４：［１Ｓ−[１ａ,２ｂ,３ｂ,４ａ(Ｓ^*）]]−４−［７−[[２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−メチルエチル]アミノ]−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル-２,３−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシアミドの調製実質的に実施例30、工程４の手順を用いて（−）−１β−Ｎ−エチル−２ａ, ３ａ−イソプロピリデンジオキシ−４β−［３−アミノ−４−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］アミノ−２−ピリジル］アミノシクロペンタンカルボキシアミドから所望の生成物，m.p．164-165℃を調製する。実質的に実施例30の手順を用いて適切な出発物質から実施例の化合物を調製する。実施例３７［１Ｓ−[１ａ,２ｂ,３ｂ,４ａ]]−４−［７−[[２−（３−クロロ−２−チエニル）−１−エチルエチル]アミノ]−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３ −イル］−Ｎ−エチル−２,３−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシアミド，m.p.79-82℃。実施例３８［１Ｓ−[１ａ,２ｂ,３ｂ,４ａ]]−４−［７−[[２−（２−チエニル）−１−イソプロピルエチル]アミノ]−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−２,３−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシアミド，m.p． 75-85℃。実施例３９［１Ｓ−[１ａ,２ｂ,３ｂ,４ａ(Ｓ^*)]]−４−［７−[[２−（３−クロロ−２− チエニル）−１−エチルエチル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン −３−イル］−Ｎ−エチル-２,３−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシアミド，m.p.75-78℃。実施例４０［１Ｓ−[１ａ,２ｂ,３ｂ,４ａ(Ｓ^*)]]−４−［７−[[２−（２−チエニル）− １−メチルエチル]アミノ]−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−２,３−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシアミド，m.p． 155-60℃。実施例４１［１Ｓ−[１ａ,２ｂ,３ｂ,４ａ]]−４−［７−[[２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−エチルエチル]アミノ]−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３ −イル］−Ｎ−エチル−２,３−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシアミドの調製。実質的に実施例36の方法を用いて２−（５−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−エチルエチルアミンから所望の生成物，m.p．77-85℃を調製する。実施例４２２Ｓ−２ａ,３ａ−ビスメトキシカルボニルオキシ−４β−［Ｎ６−［２−（５ −クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］アミノ−９−アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキシアミドの調製。テトラヒドロフラン(25ml)中２Ｓ−２ａ,３ａ−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６ −［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］アミノ −９−アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキシアミド(0.56g) 、トリエチルアミン(0.5ml)及び４−ジメチルアミノピリジン(1mg)の溶液にメチルクロロホーメート(0.21ml)を加え、この溶液を室温で１時間攪拌する。混合液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をヘキサン／酢酸エチルから再結晶して所望の生成物を得る，m.p．74-76℃。実施例４３（２Ｓ）−２ａ,３ａ−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−［２−（５−クロロ−２ −チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］アミノ−９−アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキシアミドエトキシメチレンアセタールの調製。（２Ｓ）−２ａ,３ａ−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−［２−（５−クロロ− ２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］アミノ−９−アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキシアミド(0.14g)、トリエチルオルトホーメート(3ml)及びp-トルエンスルホン酸(1mg)の溶液を約１時間加熱還流してから溶媒を減圧下で除去する。残留物を酢酸エチルに溶解し、その溶液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を塩化メチレン中5%メタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶して所望の生成物を得る，m.p．67-70℃。実施例４４（２Ｓ）−２ａ,３ａ−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−［２−（５−クロロ−２ −チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］アミノ−９−アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキシアミド−２,３−カーボネートの調製。ベンゼン(5ml)中（２Ｓ）−２ａ,３ａ−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−［２− （５−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］アミノ−９−アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキシアミド(0.17g)と１,１′ −カルボニルジイミダゾール(0.071g)の溶液を５時間還流し、60℃で約18時間攪拌する。この溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物を塩化メチレン中5%メタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、続いてヘキサン／酢酸エチルから再結晶して所望の生成物を得る，m.p．87-89℃。実施例４５（２Ｓ）−２ａ,３ａ−ビスメチルカルバモイルオキシ−４β−［Ｎ６−［２− （５−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］アミノ−９−アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキシアミドの調製。テトラヒドロフラン(5ml)中（２Ｓ）−２ａ,３ａ−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］アミノ−９−アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキシアミド（0.16 g)の溶液にメチルイソシアネート(0.05ml)と１,８−ジアザビシクロ［5.4.0]ウンデカ−７−エン（１滴）を加える。この溶液を50℃Cで約2.5時間攪拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄する。有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を塩化メチレン中5%メタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン／酢酸エチルから結晶化して所望の生成物を得る，m.p．97-99℃。実施例４６（２Ｓ）−２ａ,３ａ−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−［２−（５−クロロ−２ −チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］アミノ−９−アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキシアミド−２,３−チオカーボネートの調製。ベンゼン(10ml)中（２Ｓ）−２ａ,３ａ−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−［２ −（５−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］アミノ−９− アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキシアミド(0.35g)とチオカルボニルジイミダゾール(0.134g)の溶液を45℃で約２時間加熱する。この溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をヘキサン中5%メタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、続いてヘキサンから結晶化して所望の生成物を得る，m.p．115-117℃。実施例４７Ｎ⁶−［２−（３−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］− ２′−Ｏ−メチルアデノシンの調製エタノール(30ml)中６−クロロ−９−（２′−Ｏ−メチル−ｂ−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン(欧州特許公告第 0378518号のように調製)(0.28g)及びトリエチルアミン(0.5ml)の溶液を約18時間還流し、冷却し、減圧下で濃縮する。残留物を塩化メチレン中10％メタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、続いてヘキサン／酢酸エチルから結晶化して所望の生成物を得る，m.p．75-76℃。実施例４８Ｎ⁶−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］− ２′−Ｏ−メチルアデノシンの調製実質的に実施例47の手順を用いて２−（５−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチルアミンから所望の生成物，m.p．84-85℃を得る。実施例４９Ｎ⁶−［トランス−５−（２−チエニル）シクロヘキサ−１−エン−４−イル］ −２′−Ｏ−メチルアデノシンの調製実質的に実施例47の手順を用いてトランス−２−（２−チエニル）シクロヘキサ−４−エニルアミンから所望の生成物，m.p．86-89℃を得る。実施例５０ 1(Ｒ)−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−メチルエチルアミンの調製工程１：１（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−ヒドロキシ−１−メチルエタンの調製テトラヒドロフラン(80ml)中２−クロロチオフェン(8.17g)の溶液を-30℃どまで冷却し、ヘキサン(43.0ml)中1.6 M n-ブチルリチウムを滴下する。混合液を-3 0℃で約１時間攪拌し、（Ｓ）−プロピレンオキシド(4g)を加え、混合液を０℃ に温め、その温度で約３時間攪拌する。反応液を塩化アンモニウム水性飽和溶液で急冷し、エーテルで希釈し、層を分離する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して所望の生成物を得る。工程２：１（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−メチル−１−フタルイミドエタンの調製テトラヒドロフラン(80ml)中1(Ｓ)−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１ −ヒドロキシ−１−メチルエタン(8.8g)、トリフェニルホスフィン(13.1g)及びフタルイミド(7.35g)の溶液にジエチルアゾジカルボキシレート(7.9ml)を滴下する。この溶液を約18時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を塩化メチレン中20%ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得る。工程３：１(Ｒ)−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−メチルエチルアミンの調製 1(Ｒ)−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−メチル−１−フタルイミドエタン(13g)をエタノール(75ml)に溶解し、ヒドラジン水和物(2.5ml)を加え、混合液を還流下に約１時間攪拌する。混合液を室温まで冷却し、固形物をろ過で除去し、ろ液を減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し、この溶液を5N 水性塩酸と攪拌する。層を分離し、水層を 10%水酸化ナトリウム溶液でpH>10 に調整する。有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して所望の生成物を得る,[a]_D= -22.96°（c=11.5,メタノール）。実施例５１ 1(Ｒ)−２−（２−チエニル）−１−メチルエチルアミンの調製工程１：１(Ｓ)−２−（２−チエニル）−１−ヒドロキシ−１−メチルエタンの調製実質的に実施例50、工程１の手順を用いてチオフェンから所望の生成物を調製する。工程２：１(Ｒ)−２−（２−チエニル）−１−メチル−１−フタルイミドエタンの調製実質的に実施例50、工程２の手順を用いて1(Ｓ)−２−（２−チエニル）−１ −ヒドロキシ−１−メチルエタンから所望の生成物を調製する。工程３：１(Ｒ)−２−（２−チエニル）−１−メチルエチルアミンの調製実質的に実施例50、工程３の手順を用いて1(Ｒ)−２−（２−チエニル）−１ −メチル−１−フタルイミドエタンから所望の生成物 [a]_D=-15.6°（c=1,メタノール）を調製する。実施例５２ 1(Ｓ)−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−メチルエチルアミンの調製工程１：１(Ｓ)−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−ヒドロキシ−１−メチルエタンの調製テトラヒドロフラン(100ml)中1(Ｓ)−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１ −ヒドロキシ−１−メチルエタン(5.7g)の溶液にトリフェニルホスフィン(5.34g )と安息香酸(2.49g)を加える。ジエチルアゾジカルボキシレート（3.22ml）を滴下し、混合液を室温で約18時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残留物を塩化メチレン中30％ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して（Ｒ）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−２−プロピルベンゾエートを得る。エステル(3.91g)をジオキサン(50ml)に溶解し、20％水性水酸化ナトリウム(15 ml)を加える。混合液を55℃で３時間加熱し、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチル(200ml)に溶解し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して所望の生成物を得る。工程２：１(Ｓ)−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−メチルエチルアミンの調製実質的に実施例50、工程２及び工程３の手順を用いて1(Ｓ)−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−ヒドロキシ−１−メチルエタンから所望の生成物[a]_D = +21.71°（c＝1.1，メタノール）を調製する。実質的に実施例50、51及び52の手順を用いて適切な出発物質から次の化合物を調製する。実施例５３ 1(Ｒ)−２−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１−メチルエチルアミン実施例５４ 1(Ｓ)−２−（２−チエニル）−１−メチルエチルアミン,[a]_D= 15.5°（c＝1, メタノール）実施例５５ 1(Ｒ)−２−（３−ブロモ−２−チエニル）−１−メチルエチルアミン15.5°（ｃ＝１，メタノール）実施例５６ 1(Ｒ)−２−［５−（２−ピリジル）−２−チエニル］−１−メチルエチルアミン実施例５７ 1(Ｒ)−２−［５−（２−チエニル）−２−チエニル］−１−メチルエチルアミン実施例５８ 1(Ｒ)−２−（５−フェニル−２−チエニル）−１−メチルエチルアミン実施例５９ 1(Ｒ)−２−（５−メトキシ−２−チエニル）−１−メチルエチルアミン実施例６０ 1(Ｒ)−２−（５−メチル−２−チエニル）−１−メチルエチルアミン実施例６１ 1(Ｒ)−２−（５−ブロモ−２−チエニル）−１−メチルエチルアミン実施例６２ 1(Ｒ)−２−（５−ヨード−２−チエニル）−１−メチルエチルアミン実施例６３ 1(Ｒ)−２−（５−メチルチオ−２−チエニル）−１−メチルエチルアミン実施例６４ 1(Ｒ)−２−（５−メチルスルホニル−２−チエニル）−１−メチルエチルアミン実施例６５ 1(Ｒ)−２−（５−エチル−２−チエニル）−１−メチルエチルアミン実施例６６ 1(Ｒ)−２−（５−ｎ-へプチル−２−チエニル）−１−メチルエチルアミン実施例６７ 1(Ｒ)−２−（３−メチル−２−チエニル）−１−メチルエチルアミン実施例６８ 1(Ｒ)−２−（４−メチル−２−チエニル）−１−メチルエチルアミン実施例６９ 1(Ｒ)−２−（３−クロロ−２−チエニル）−１−メチルエチルアミン,[a]_D=-6. 1°（ｃ=１，メタノール）実施例７０ 1(Ｒ)−２−（４−クロロ−２−チエニル）−１−メチルエチルアミン。実施例７１ 1(Ｒ)−２−（３−クロロ−５−フェニル−２−チエニル）−１−メチルエチルアミン。実施例７２ 1(Ｒ)−２−（５−ブロモ−２−クロロ−２−チエニル）−１−メチルエチルアミン実施例７３ 1(Ｒ)−２−（４−メチル−５−クロロ−２−チエニル）−１−メチルエチルアミン実施例７４ 1(Ｒ)−２−（２,５−ジクロロ−３−チエニル）−１−メチルエチルアミン。実施例７５ 200mlの n-BuOAc中13.88g（29.7ミリモル）の実施例37の生成物と4.27g(41ミリモル）のホルムアミジン酢酸塩の混合液を１時間還流する。HPLCで決定できるこの時点で反応を完了する。冷却後、反応混合液を５wt％NaHCO₃及び食塩水で洗浄し、Na₂S0₄で乾燥し、ろ過する。ろ液を13.8g(59.4ミリモル）の（１Ｒ）−（ −）−１０−カンファスルホン酸で処理して粘着性の固形物を分離する。スラリーを還流して沈殿を粒状にする。冷却後、固形物を集め、EtOAcで洗浄し、減圧下で乾燥して10.41gの[１Ｓ−[１ａ,２ｂ,３ｂ,４ａ(Ｓ^*)]]−４−［７−[[２− （３−クロロ−２−チエニル）−１−エチルエチル]アミノ]−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル-２,３−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシアミドのジ[(１Ｒ)−（−）−カンファスルホン酸]塩をオフホワイトの粉末として得る。生成物は、所望される場合には高回収率及び純度の改良のために再結晶(CH₃CN)される。下記の分析データは、[１Ｓ−[１ａ,２ｂ,３ｂ,４ａ(Ｓ^*)]］−４−［７−[[ ２−（３−クロロ−２−チエニル）−１−エチルエチル]アミノ]−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル-２,３−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシアミドのジ[(１Ｒ)−（−）−カンファスルホン酸]塩の代表的試料について作成された。示差走査熱量計: mp 188° 元素分析: 計算値: C，53.51; H，6.42; N，7.43; Cl，3.76; S，10.20; 実測値:C，53.41; H,6.47; N，7.43; Cl,4.03; S，10.07.実施例７６オーバーヘッドスターラー、チャート記録計付き温度プローブとコンデンサを備えた５リットルの３つ口丸底フラスコ（シルサーム XLTで 2.6℃の温度に冷却した）にジメチルアセトンジカルボキシレート(696.6g，4モル）、トリメチルオルトホーメート(424.5g，4モル）及び酢酸無水物（816.72g，8モル）を窒素蒸気下で充填する。得られた黄色の均一溶液を急速に(400rpm)攪拌し、加熱マントルを用いて 115℃の温度で40分間加熱還流する。その次の時間にわたって加熱を調整することにより弱い還流を維持する（反応が進行するにつれて混合液の沸点が徐々に95℃まで下がる）。次に、得られた橙色の均一溶液をクライゼンヘッドを用いて減圧(20 mmHg)下 115℃の温度の最高点で蒸留する。約1000mlの留出物(Ac OH及び AcOMeを含む）を集める。暗橙色の残留物を6℃の温度の氷浴で冷却し、次に、水酸化アンモニウム（１リットル，８モル）を滴下して発熱反応を25℃末満の温度に制御する，合計時間 = 1.5時間。黄色懸濁液をHCl(pH2.0)(750ml,9モル）で酸性にし、得られた褐色固形物をろ過し、１リットルのMeOHで洗浄し、恒量まで吸引乾燥する。従って、第１収量の４,６−ジヒドロキシニコチン酸メチル(351g,51%)を純度97％で得る。第２収量の４,６−ジヒドロキシニコチン酸メチル(35g)はメタノール性ろ液の容量を半量にすることにより得られる。質量スペクトル，169(M+,97%)137(199%). 生成物を２つの方法でクロマトグラフィー分析にかける。 HPLC方法 A: カラム系，Alltec Absobosphere-SCX，5μ，250 ×4.6 mm; 移動相 A: 50 mm NaH₂PO₄，pH=3.5 H³P0⁴による，B: CH₃CN，A:B=95:5;流速，1.0ml/分; 検出，UV吸光度210nm; 保持時間，3.9分を用いる。生成物の純度は、97.8% であることがわかる。 HPLC方法 B: カラム系，Sulpeco Sulpecosil-SAX，５μ，250 ×4.6 mm; 移動相 A: 200 mm 0.1% TEA含有KH₂P0₄，pH=6.0 H₃PO₄による，B: CH₃CN,A:B=85:15;流速，1.0ml/分; 検出，UV吸光度 210nm; 保持時間，4.9 分を用いる。実施例７７２リットルの３つ口フラスコにチャート記録計付き温度プローブ、機械的スターラー、ディーン・スターク装置と還流コンデンサを取り付け、４,６−ジヒドロキシニコチン酸メチル(100g(純度97%，0.59モル)とリン酸(85％，300ml)を充填する。懸濁液を加熱マントルで加熱し、120℃Cの温度でブルゴブルゴーニュ赤色溶液を得る(290℃Cの温度のマントル、経過時間１時間）。140 ℃Cの温度で、白色沈殿、４,６−ジヒドロキシニコチン酸が直ちに生じ（メタノールが生じるが、リン酸エステルの生成を示す留出物にはメタノールは見られない）、この時点からかなりの発泡が生じる。この発泡は、シリコーン油 550(5〜6 滴）のような界面活性剤の添加により制御可能である。次に、リン酸から生成するものを含む水を、内部温度が 210± 5℃(290℃Cの温度のマントル，全経過時間2.5時間）に達するまで除去する（約60ml)、例えば、リン酸の脱水。リン酸を脱水せずにカルボキシル化は起こらない。その温度で４〜５時間攪拌した後、４,６−ジヒドロキシニコチン酸及び４,６−ジヒドロキシニコチン酸メチルの消失をHPLCで確認する。次に、反応混合液を 100℃未満の温度に下げ、その時点で酢酸(300ml)を加え、温度を90℃Cに維持する。この混合液に硝酸(25ml)を一定の速度(5〜6ml/分)でHP LCが2,４−ジヒドロキシピリジンの存在を示さなくなるまで加える。次に、反応液に水(300リットル）を加え、加熱を停止する。80℃C未満の温度で暗褐色の固形物が現れはじめ２〜３時間攪拌しつつ沈殿する。焼結ガラス漏斗（中くらいの多孔性）でろ過して暗褐色の固形物を得、これを250mlのイソプロピルアルコールで洗浄する。得られたケークを１時間風乾してから減圧（エアブリードで20in .Hg)下で乾燥オーブンに50℃で２日間入れる。２,４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジン（60g）を 60％の収率で得る。示差走査熱量計: mp 183.85 ℃；C₅H₄N₂O₄の元素分析：計算値: C，38.47; H,2. 58; N，17.95; 実測値: C，38.42; H，2.62； N，17.69；IR，3194.9(OH),1689 .2(C=0)，1616.5(C=C); 質量スペクトル(M+H)，157. 生成物を２つの方法でクロマトグラフィー分析にかける。 HPLC方法 A: カラム系，Alltec Absobosphere-SCX，5μ，250 ×4.6 mm; 移動相 A: 50 mm NaH₂PO₄,pH=3.5 H₃PO₄，B: CH₃CN，A:B=95:5; 流速，1.0ml/分; 検出，UV吸光度 210nm; 保持時間，4.2分を用いる。生成物の純度は、99.92%であることがわかる。 HPLC方法 B: カラム系，Sulpeco Sulpecosil-SAX，５μ，250 ×4.6 mm; 移動相 A: 200 mm 0.1% TEA含有KH₂PO₄，pH=6.0 0.1% TEA 含有H₃PO₄ による，B: CH₃CN ,A:B=85:15;流速，1.0ml/分; 検出，UV吸光度210nm; 保持時間，10分を用いる。実施例７８チャート記録計付き温度プローブ、機械的スターラー、ディーン・スターク装置と還流コンデンサを備えた22リットルの３つ口フラスコに４,６−ジヒドロキシニコチン酸メチル(88%，2.0 Kg，12.81 モル）とリン酸(85%，６リットル，10 3.15モル）を充填する。コンデンサからのオフガスを 50%水性NaOHに吹き込むことによりガス洗浄する。懸濁液を十分量の水が除去（約1.2 リットル）されるまで加熱する、即ち、リン酸の脱水。リン酸を脱水せずに、カルボキシル化は起こらない。210±5 ℃に達する内部温度については、経過時間 3.5時間かけて290 ℃のマントル温度を加える。その温度で４〜５時間攪拌した後、出発物質の消失をHPLCで確認する。次に、反応混合液を 100℃未満の温度に下げ、その時点で酢酸(6リットル，104.81モル）を加え、温度を90℃に維持する。この混合液に硝酸 (485ml，12.11 モル）を一定の速度(5〜6ml/分)でHPLCが４,６−ジヒドロキシニコチン酸の存在を示さなくなるまで加える。次に、反応液に水(6リットル，333. 3モル)を加え、加熱を停止する。80℃未満の温度で黄色の固形物が現れ始め一晩攪拌しつつ沈殿する。焼結ガラス漏斗（粗い多孔性）でろ過して黄色の固形物を得、これを 2.5リットルのイソプロピルアルコールで洗浄する。得られたケークを48時間風乾してから減圧(エアブリードで20in.Hg)下で乾燥オーブンに50℃で３日間入れる。２,４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジン(1.050Kg)を60% の収率で得る。注意: この物質は、DSCによる262.62℃で溶融が起こるときに大発熱反応を示す。従って、融点の100℃以内でこの物質を加熱しないように忠告する。示差走査熱量計: mp 183.85 ℃; C₅H₄N₂O₄の元素分析：計算値：C，38.47; H,2. 58; N，17.95; 実測値:C，38.42; H，2.62; N，17.69; IR，3194.9(OH),1689.2 (C=0)，1616.5(C=C); 質量スペクトル 157(M+H，100%). 生成物を２つの方法でクロマトグラフィー分析にかける。 HPLC方法 A：カラム系，Alltec Absobosphere-SCX，5μ，250 ×4.6 mm; 移動相 A: 50 mm NaH₂PO₄，pH=3.5 H₃PO₄，B: CH₃CN，A:B=95:5; 流速，1.0ml/分; 検出，UV吸光度 210nm; 保持時間，4.2分を用いる。生成物の純度は、99.92%であることがわかる。 HPLC方法 B: カラム系，Sulpeco Sulpecosil-SAX，５μ，250 ×4.6 mm; 移動相 A: 200 mm 0.1% TEA含有KH₂PO₄，pH=6.0 H₃PO₄による，B: CH₃CN2A:B=85:15;流速，1.0ml/分; 検出，UV吸光度 210nm; 保持時間，10分を用いる。実施例７９２,４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジン(590g,3.78モル)をチャート記録計付き温度プローブ、添加漏斗、クライゼンヘッド、コンデンサ及び機械的スターラーを備えた12リットルの３つ口フラスコに充填する。コンデンサからのオフガスを50%5水性NaOHに吹き込むことによりガス洗浄する。固形物の攪拌を開始する。POCl₃(1058ml)を加え、得られた半固形物を45℃まで加熱して攪拌懸濁液を得る。これにDIPEA(988ml)を１時間かけて加える。この発熱反応は、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)の添加速度により制御される。添加を完了した後、反応液を100 ℃±5 ℃Cまで加熱する。２,４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジンの変換は中間モノクロロ化合物を介して４時間後に完結する(HPLC;方法Ｃ）。次に、反応混合液を20℃に冷却し、氷水に激しく攪拌しながら急冷する。褐色固体沈殿の氷を溶かし、得られた混合液を焼結ガラス漏斗でろ過する。生成物を一晩風乾し、次に、真空オーブンに移し、恒量まで乾燥する(29in.Hg，20℃)。２,４− ジヒドロキシ−３−ニトロピリジンをオフホワイトの固形物として得る(699g,収率96%)。上記の方法で得られた生成物の色又は純度が十分でない場合には、次のように再結晶することができる。固形物を機械的スターラーとディーン・スターク装置を備えたフラスコに移す。次に、ヘプタン(5ml/g)を加え、混合液を加熱還流する。共沸蒸留によって残留水を除去する。その溶液をセライトでろ過し、ろ液を攪拌しながら冷却し、その褐色固形物をろ過で集め、恒量まで風乾する。 C₅H₂N₂O₂Cl₂の元素分析: 計算値:C，31.26; H，1.05; N，14.59; Cl，36.44; 実測値:C，31.31; H，1.26; N，14.41; 質量スペクトル 192(M+，90%). 生成物を２つの方法でクロマトグラフィー分析にかける。 HPLC方法Ａを実施例76に記載されたように行い、生成物の純度は99.33%であることがわかる。 HPLC方法 B: カラム系，MicrosorbMV-C18，5μ，250 ×4.6mm; 移動相A: 0.1%Ac OH含有H₂O，B: CH₃CN,A:B=70:30; 流速，1.0ml/分; 検出，UV吸光度 210nm; 保持時間，5.3 分を用いる。実施例８０１リットルのフラスコに２,４−ジヒドロキシニトロピリジン(85ml，0.914モル）に続いてP0Cl₃を攪拌しながら充填し、DMAを30分間かけて添加する。発熱反応が56℃の温度まで起こる。発熱反応が止んだ後に、反応混合液を90℃まで１時間加熱し、次に、105〜115 ℃まで４時間加熱する。５時間後、混合液を氷上で攪拌しながら急冷し、ろ過する。オフグレーの固形物を２×100ml の冷水で洗浄し、フィルター上で一晩風乾する。灰色固形物の収量は57g である。固形物を50 0mlのヘプタンから再結晶し、２g の木炭で処理し、セライトで熱ろ過する。ろ液容量を75mlまで減らし、ろ過して固形物を得、ヘプタンで洗浄し、フィルター上で乾燥する。47g の生成物を得る。ろ液容量を減らし、沈殿する固形物をろ過して更に2.8gの生成物を得る(2収量85%)。実施例８１ 500mlのフラスコに２,４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジン（23.7g，0.15 2ml）に続いてP0Cl₃を攪拌しながら充填する。DIPEA(39.7ml,0.228モル)を45分間かけて加え、67℃まで発熱反応を生じる。発熱反応が止んだ後、混合液を90℃ まで加熱する。純度が 98.6%であることがわかった後、250gの氷/50mlH₂Oを加えることにより反応混合液を急冷する。固形物をろ過し、２×100ml の脱イオン水で洗浄し、フィルター上で72時間乾燥する。生成物の収量は25.1g(85%)であり、色は薄褐色である。本発明の方法に従って調製した中間体から調製した化合物は、高血圧の治療に血圧降下剤として有効である。また、冠状動脈の血流量を増やし、よって心筋虚血の治療に有効である。また、心筋虚血の結果として起こる心筋層に対する損傷の予防又は軽減に有効な心臓保護剤として作用する。また、高脂血症及び高コレステロール血症の治療に有効な抗脂肪分解剤として作用する。本発明の方法に従って調製した中間体から調製した化合物は、哺乳動物におけるアデノシンレセプター作動薬活性を求めるための標準 A₁/A₂レセプター結合分析で活性を示す。化合物のレセプター結合親和性を求めるのに有用な具体的な試験手順を下記に述べる。 A．試験管内アデノシンレセプター結合親和性分析 R.F．Brunsら，Mol.Pharmacol.,29:331(1986)の方法に従ってラット全脳の膜標品を用いてレセプターから ³H-CHA（シクロアデノシン）[Research Biochemic als Inc.,マサチューセッツ州ナチック］のリガンド置換に基づく競合検定によってＡ₁ レセプター結合親和性を求める。1mMテオフィリンの存在下に非特異的結合を評価する。ラット脳線条体からの膜を用いてレセプターから既知のＡ₂ レセプター特異的アデノシン作動体の ³H-CGS21680のリガンド置換に基づく類似の検定法によってＡ₂結合親和性を求める。20μm の2-クロロアデノシンの存在下に非特異的結合を評価する。検定をガラス試験管で25℃において２回の実験で行う。膜を添加すれば、試験管を攪拌し、25℃で60分間（Ａ₁ 検定）又は90分間（Ａ₂ 検定）回転シェーカーでインキュベートする。検定管をインキュベーションまで撹拌し、終わり近くに再び攪拌する。ブランデルセルハーベスターを用いて 2.4cmGF/Bフィルターで急速にろ過することにより検定を終結させる。試験管を冷50mMトリスHCl(pH 7.7又は7.4)で３回洗浄し、ろ過を15秒以内に完了する。湿った円形フィルターを10ml のアクアゾルII(New England Nuclear)で満たしたガラスシンチレーションバイアル内に入れる。このバイアルを回転シェーカーで一晩振盪し、２分間液体シンチレーションアナライザーに入れる。レセプター結合のIC₅₀、即ち、式Ｉの化合物が放射能標識標準に置換した濃度をカーブフィッティングコンピュータプログラム（RS/1，Bolt，Beranek & Newman，マサチューセッツ州ボストン）を用いて得る。 B．単離したブタの冠状動脈における試験管内血圧降下分析地方の畜殺場からブタ冠状動脈を入手し、注意して解剖し、脂肪、血液及び付着組織を除く。約２〜３mm幅の環を切り取り、温(37℃)酸素飽和(O₂/CO₂:95%/5% ）クレブス・ヘンセライト緩衝液で満たした水被覆組織浴(10ml)に移し、ステンレススチールロッドと強制変換器間のＬ形フックに取り付ける。クレブス緩衝液の組成は次の通りである(mM): NaCl，118; KCl，4.7; CaCl₂，2.5; MgSO₄,1.2; KH₂PO₄，1.2; NaHCO₃，25.0; 及びグルコース，10.0。環を90分間平衡にし、 5gの静止張力で頻繁に緩衝液を変える。最適張力の発生を確かめるために、動脈環を36mM KClで２回、10μm PGF2a で１回注入した後、３μM PGF2a に曝露する。等尺性張力が定常状態に達したときに本発明のアデノシン作動薬の蓄積用量（通常１mM〜100 μM,ハーフログで）を浴に加える。３μM PGF2a で達した張力を 100%に等しいと見なす。他の値は全てその最大の％として表す。弛緩のIC₅₀値、即ち、式Ｉの化合物が張力の50％低下を引き起こす濃度を上記直線カーブフッティングコンピュータプログラムを用いて求める。 C．麻酔した正常血圧ラット及び特発性高血圧ラットにおける生体内平均動脈血圧(MAP)及び心拍数(HR)分析 1．麻酔ラット正常血圧ラットをペントバルビタールナトリウム(50mg/kg,i.p.)で麻酔し、熱い手術台に置く。動脈圧の測定ができかつ試験化合物の静脈内投与を容易にするようにカニューレを大腿動脈と静脈に挿入する。手術後、ラットを10分間平衡にする。長期心拍計を始動させる動脈圧脈を用いて平均動脈圧を連続して測定し、記録し、心拍数をモニターする。ベースラインパラメーターを設定し記録した後、試験すべき式Ｉの増加投与量(１、３、10、30、100、300 及び1000μg/kg)を静脈内に投与する。各投与量のアデノシン作動薬後に心臓血管パラメーターの最大変化が認められる。１ラットに対して１化合物のみ投与する。心拍数又は動脈圧を 25%だけ低下させるのに必要な薬剤の投与量を求めることにより心拍数及び平均動脈圧を低下させる化合物の効力を評価する(ED₂₅)。 2．特発性高血圧ラット(SHR) 意識のある特発性高血圧ラットにおいて式ぃの化合物の経口血圧降下活性を調べる。ラットをペンタバルバトールナトリウム(50mg/kg i.p.)で麻酔する。正中線切開によりラットの腹部に遠隔変換器を移植する。意識のある SHRの動脈圧を直接測定できる腹部大動脈に変換器のカニューレを挿入する。変換器を腹壁に固定する。手術から回復した後（最低７日間）、SHRを受信器プレート上に置き、変換器／送信器を活性化する。制御されていない意識のあるラットにおいて 1.5 時間収縮血圧、拡張期血圧及び平均動脈圧及び心拍数を記録して安定なベースラインを設定する。次に、各ラットに試験すべき式Ｉの化合物の単一投与量、又は賦形剤を投与し、動脈圧と心拍数の変化を20時間モニターし、記録する。表IIは、式Ｉの化合物の範囲内の実施例の化合物、及ひ実施例６、工程１の化合物の生物活性分析の結果を示すものである。 ^*Ｄは増加を意味し、Ｉは減少を意味する。心臓への血流が短時間(2〜5 分間)中断した後に血流を回復する（再灌流）場合、血流が長い時間（例えば、３０分間）中断される場合の損傷の発生に対して保護されるようになる。式Ｉの化合物は、心筋前準備の心臓保護活性をミミックする化合物の能力を求めるために用いられる試験において活性を示す。式Ｉの化合物の心臓保護活性を求めるのに有用な具体的な試験法を下記に述べる。ラットにおける心臓保護活性の分析 1．一般的な外科的準備成体のスプラグ・ダウレイラットをイナクチン(100mg/kg i.p.)で麻酔する。気管に挿管し、小動物用呼吸器を介して正圧換気する。試験すべき本発明の化合物を投与しかつ血圧を測定するために大腿静脈と動脈にカテーテルを入れる。胸筋の胸部左側を切開し、筋肉を引っ込めて第４肋間隙を露出する。胸腔を開け、心臓を露出する。長さ４〜０のプロリン縫合を左主冠状動脈近傍の心室壁まで配置し、スリップ・ノットを固く締めることにより冠状動脈を通る血流を中断するために用いる。冠状動脈が適切に取り扱われたことを確かめるために心臓の表面上にパルスドップラーフロープローブ（血流を測定する装置）を置く。実験中、左心室機能をモニターするためにカテーテルを左心室に入れる。 2．試験準備及び試験手順心臓の前準備のために、冠状動脈を２分間閉塞する（流れを中断する）。次に、スリップ・ノットを緩め３分間流れを回復させる（再灌流）。閉塞／再灌流のこの手順を２回繰り返す。最後の前準備の手順の完了５分後に、動脈を30分間再閉塞し、３時間再灌流する。式Ｉの化合物を試験する場合、閉塞／再灌流手順を行う代わりに３０分の閉塞時間の前に化合物を３０分間注入する。３時間の再灌流の終了時に動脈を再閉塞し、１mlのパテントブルー色素を左心室カテーテルに投与し、塩化カリウムの静脈内投与により心臓を停止する。この手順は、色素を心臓の正常な領域に灌流させ、虚血している心臓の部分は色素を吸収しない（これは危険な状態の領域、“危険領域”である）。梗塞の大きさを分析するために心臓を速やかに摘出する。心臓の頂端から底まで１〜２mmの厚さに４〜５枚の薄片に薄く切ることにより梗塞の大きさを求める。薄片を1%トリフェニルテトラゾリウム溶液に15分間インキュベートする。この染色を生存組織と反応させ、赤レンガ色が生じる。梗塞した組織は、染色と反応せず、外観が青白色である。組織薄片をビデオ画像分析装置に入れ、面積測定法で求める。心筋梗塞の大きさに対する本発明の試験化合物の効果を評価し、心臓保護活性の程度を定量するために用いる。結果を梗塞する危険領域の％として示す。上記の方法による式Ｉの具体的な化合物の試験結果を下記の表 IIIに示す。表 IIIラット群梗塞する危険領域 % 対照¹ 63±5 前準備² 15±8 化合物少量³ 23±9 化合物多量⁴ 18±5 ¹前準備しない又は化合物で治療しないラット。 ²閉塞／再灌流法による前準備したラット。 ³30分の閉塞時間の30分前に実施例39の化合物の１μg/kgを静脈内投与し続いて0.1μg/kg/ 分を静脈内注入する。 ⁴30分の閉塞時間の30分前から再灌流の開始２時間後までに実施例39の化合物の10μg/kgを静脈内投与し続いて１μg/kg/ 分を静脈内注入する。式Ｉの化合物は、脂肪溶解を阻害する化合物の能力を求めるために用いられる試験において活性を示す。式Ｉの化合物の抗脂肪溶解活性を求めるのに有用な具体的な試験法を下記に述べる。ラット脂肪細胞における抗脂肪活性の分析 1．副皐丸脂肪体から脂肪細胞の単離麻酔したラットから脂肪組織を摘出し、インキュベーション媒質（１リットルのクレブス緩衝液中 2.09gの重炭酸ナトリウムと0.04g のEDTA、ニナトリウム塩）で洗浄する。各ラット(300 〜350g)から約4mlの脂肪組織が得られる。脂肪組織(35 ml)をはさみで小片に切断し、インキュベーション媒質(50ml)で洗浄する。混合液を針の代わりに短い固定した管を付ける50mlの注射器のバレルに注入する。水相を排出する。インキュベーション媒質による第２洗浄液を注射器に通過させる。１リットルびんの50mlのコラゲナーゼ溶液（インキュベーション媒質(5 0ml)中コラゲナーゼ(90mg)、ウシ血清アルブミン(BSA)(500mg)及び0.1M塩化カルシウム溶液(１ml))に組織を加える。混合液を95% 酸素/5% 二酸化炭素の雰囲気下37℃で約60分間の環境で振盪して組織を消化する。分散した細胞を100ml のプラスチックビーカーに２層のチーズクロスを介して注入する。クロス中の非消化凝集塊をインキュベーション媒質(20ml)で１回洗浄する。ビーカー中の細胞を２本のプラスチック管で300rpm，室温で30秒間遠心分離する。水相を浮遊脂肪細胞のゆるい充填層の下から吸引し捨てる。脂肪細胞を 100mlの洗浄液(100mlのインキュベーション媒質あたり1gのBSA)を含む250mlのプラスチックビーカーに穏やかに注入する。弱い攪拌後、遠心分離工程を繰り返す。洗浄液による洗浄を行う。細胞をプールし、容量を目盛のついたシリンダで測る。脂肪細胞をその容量の分析緩衝液（インキュベーション媒質(120ml)、BSA(1.2g)、ピルビン酸(13mg))で希釈する。 2．試験管内脂肪溶解分析 20mlのプラスチックシンチレーションバイアルで分析を行い、全分析容量は4. 2ml である。分析緩衝液(2.5ml)、希釈した脂肪細胞(1.5ml)及び試験すべき化合物の溶液(12.3μl)アデノシン作動薬(12.3μl;種々の濃度）を環境的シェーカーで15分間インキュベートし、ノルエピネフリン溶液(41.2 μl)(10nM,水(100ml) 、BSA(4mg)及び0.1M EDTA(20μl)を含有するキャリヤ溶液及びアデノシンデアミナーゼ(1μg/ml，41.2μl)から反応を開始する。シェーカーで60分後、バイアルを氷上に置くことにより反応を終結する。各バイアルの内容物を12×75mmのガラス管に移し、3600rpm,8〜10℃で20分間遠心分離する。固い脂質層を吸引除去し、水層中のグリセロールを分析する(400μl の試料）。正の対照をアデノシン作動薬の不在下で行い、試験すべき溶液の代わりに水に置き換える。式Ｉの試験化合物の結果を下記の表IVに示し、正の対照に対する１μM 及び／又は0.１μM の試験化合物のグリセロール生成の阻害％及びEC₅₀値、即ち、グリセロール生成の50％阻害を行うのに必要な試験化合物の濃度として示す。比較のために、文献化合物Ｎ−シクロペンチルアデノシン(CPA)、Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシン(NECA)、Ｒ−フェニルイソプロピルアデノシン(R-PIA)、及び２−［２−［４−[(２−カルボキシエチル)フェニル]エチル］アミノ］−Ｎ− エチルカルボキシアミドアデノシン(CGS21680)の結果を示す。上記方法によって求めた表IVの文献化合物のＡ₁及びＡ₂アデノシンレセプター結合活性及び血圧降下活性を下記の表Ｖに示す。アデノシンの抗脂肪溶解活性は、Ａ₁レセプターサブタイプの活性化によって仲介される。CGS 21680のようなＡ₂レセプターサブタイプの選択的作動薬は抗脂肪溶解活性を示さない。従って、ある種のＡ₁選択的作動薬は望ましい抗高血圧活性をもたずＡ₂作動薬は有効な抗脂肪分解剤ではないが、混合作動薬である本発明の化合物が上記の危険因子、即ち、高血圧症と高脂血症双方を効果的に治療するのに適することはユニークである。式Ｉの化合物は、通常、高血圧、心筋虚血に罹患している患者の治療、又は心臓保護治療又は抗脂肪溶解治療を必要としている患者に経口又は非経口投与される。本明細書に用いられる“患者”という用語は、ヒト及び他の哺乳動物を包含する。式Ｉの化合物、好ましくは塩の形の化合物は、便利な方法で投与用に処方され、本発明はヒト又は動物薬に使用するために適応した式Ｉの化合物を少なくとも１種含む医薬組成物をその範囲内に包含する。かかる組成物は、薬学的に許容しうる担体又は賦形剤を１種以上用いて慣用の方法で処方される。適切な担体としては、希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒質及び種々の非毒性有機溶媒が含まれる。組成物は、錠剤、カプセル剤、菓子錠剤、トローチ剤、硬キャンディ、散剤、水性懸濁液剤又は液剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤等の剤形で処方され、薬学的に許容しうる製剤を与えるために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤を含む群より選ばれる物質を１種以上含むことができる。具体的な担体及び担体に対するアデノシン作動薬の比は、化合物の溶解性と化学的性質、具体的な投与方法及び標準医薬実施によって求められる。例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムのような賦形剤及びデンプン、アルギン酸及びある複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤をステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤と共に錠剤を製するのに用いられる。カプセル剤形については、ラクトース及び高分子量ポリエチレングリコールが好ましい薬学的に許容しうる担体である。経口用水性懸濁液剤が処方される場合、担体は乳化剤又は沈殿防止剤である。エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びクロロホルム及びその組合わせのような希釈剤並びに他の材料が用いられる。非経口投与については、それらの化合物のごま油又は落花生油又は水性プロピレングリコール溶液中の溶液又は懸濁液、及び本明細書に記載される可溶性の薬学的に許容しうる塩の滅菌水溶液が用いられる。それらの化合物の塩の溶液は、筋肉内及び皮下注射による投与に特に適する。純粋な蒸留水に溶解した塩を含む水溶液は、pHが適切に調整されると共に適切に緩衝化され、十分な食塩水又はグルコースで等張にされかつ加熱又は精密ろ過により滅菌されるならば静脈内注射による投与に適する。投薬法は改善が得られるまでは最大治療応答を保証し、その後、軽減を与える最小有効レベルを保証するものである。従って、一般的には用量は、高血圧症の治療において血圧を下げる、心筋虚血の治療において冠状動脈血流量を増加させる、心臓保護作用、即ち、虚血損傷又は心筋虚血の結果として起こる心筋梗塞の大きさの改善を生じる、又は抗脂肪溶解作用を生じるのに治療的に有効な量である。経口投与量は、通常約 0.1〜100mg/kg（好ましくは１〜10mg/kgの範囲）であり、静脈内投与量は約0.01〜約10mg/kg(好ましくは0.1〜5mg/kgの範囲)であり、個々の場合に適切な用量を選ぶのに患者の体重、全身状態、年齢及び薬剤に対する応答に影響する他の要因を考慮しなければならないことに留意することは当然のことである。式Ｉの化合物は、所望の治療応答を達成及び維持するのに必要なだけ頻繁に投与される。ある患者は、比較的多量又は少量に対して速やかに応答し、維持用量をほとんど又は全く必要としない。一方、他の患者は個々の患者の生理的要求に依存して１日約１〜約４回の持続した投与を必要とする。薬剤は、通常１日約１〜約４回経口投与される。多くの患者は、１日１〜２回の投与を必要とすることが予想される。式Ｉの化合物は、急性高血圧症又は心筋虚血に罹っている患者、又は心臓保護又は抗脂肪溶解治療を必要としている患者に緊急に投与されることが予想される。かかる治療は活性化合物の静脈内注入によって行われ、かかる患者に注入される化合物の量は所望の治療応答を達成及び維持するのに有効でなければならない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者シャービンジェームズピーアメリカ合衆国ニュージャージー州 08043 ヴォリーズスタースプリッターコート７ (72)発明者ヴァナッスベヌワジアメリカ合衆国ペンシルバニア州 19426 カレッジヴィルコールドスプリングスドライヴ 6044

Claims

【特許請求の範囲】１．２,４−ジヒドロキシピリジンの製造方法であって、下記式Ａを有する化合物と、リン酸／水の比が約２７／１重量％以上であるリン酸を加熱することを特徴とする、前記方法。（式中、ＲはＨ、アルキル又はアラルキルである。）２．該比が、水を除去することにより得られる、請求項１記載の方法。３．該除去が蒸留によって行われる、請求項２記載の方法。４．該リン酸と式Ａの該化合物を約２１０℃まで加熱する、請求項１記載の方法。５．２,４−ジヒドロ−３−ニトロピリジンの製造方法であって、該２,４−ジヒドロピリジンと硝酸とを反応させることを特徴とする、前記方法。６．２,４−ジヒドロ−３−ニトロピリジンの製造方法であって、請求項１記載の生成物を単離せずに硝酸と反応させることを特徴とする、前記方法。７．硝酸との反応の前に有機酸を加える、請求項５記載の方法。８．該有機酸が酢酸である、請求項７記載の方法。９．硝酸との反応の前に有機酸を加える、請求項６記載の方法。 10．該有機酸が酢酸である、請求項９記載の方法。