TW201529595A - 瑞加德松（ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ）之製備方法 - Google Patents

瑞加德松（ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ）之製備方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供具有式I之瑞加德松之製備之新穎方法： □在一些實施例中，亦提供用於瑞加德松之合成之中間物。

Description

瑞加德松(REGADENOSON)之製備方法 相關申請案之交叉參考
不適用
關於根據聯邦政府贊助之研究與發展進行之發明之權利的表述
不適用
「序列表」、表或提交於壓縮光碟上之電腦程式列表附錄之參考
不適用
瑞加德松(regadenoson)(2-{4-[(甲胺基)羰基]-1H-吡唑-1-基}腺苷)為A2A腺苷受體促效劑且指示用於不能經受足夠運動式催迫之患者之放射性核種心肌灌注掃描(myocardial perfusion imaging；MPI)。其在2008年經美國食品與藥物管理局(United States Food and Drug Administration)批准，以商標名Lexiscan市售。
美國專利第6,403,567號、美國專利第7,732,595號及美國公開案第20110144320號描述包括瑞加德松之2-腺苷N-吡唑化合物之製備之一系列方法。然而，該等方法包含使具遺傳毒性之肼與2-碘腺苷反應用於中間物2-肼基腺苷(其亦為潛在遺傳毒物)之製備。視為遺傳毒性雜質(genotoxic impurity；GTI)或潛在遺傳毒性雜質(potential genotoxic impurity；PGI)之肼相關雜質將顯著影響最終瑞加德松之品質。
美國專利第6,514,949號及WO 2012/149196描述使用不含羥基保護基之2-鹵代腺苷製備瑞加德松之方法。該方法由於具有式DI及DII之二聚雜質之形成導致較低產率：
此外，WO2012/149196使用催化劑IDAAR-Cu2+(亞胺基二乙酸樹脂-銅(II))，其可能難以移除，導致最終瑞加德松中之金屬污染。
在此項技術中仍需要簡單及安全的工業製備瑞加德松之方法。出人意料地，本發明解決此需要。
本發明提供毒性較小、更有效及更經濟的方法來製備瑞加德松。
在一個態樣中，本發明提供以高產率製備瑞加德松(I)且毒性副產物之量減少之大規模化方法。
該等方法包括：(a)使式II化合物：
與式IIIa化合物：
在足以提供式IV化合物之條件下接觸， (b)將式IV化合物轉化為瑞加德松(I)。
在本發明之方法中，X為脫離基；R2及R3為獨立選擇的羥基保護基或R2與R3結合在一起以形成二羥基保護基；及R4係選自氫及羥基保護基。
較佳地，R2與R3結合在一起以形成乙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、苯基甲烷二基、二苯基甲烷二基、伸丁基或伸戊基。步驟(a)較佳在鹼存在下進行。
在第二態樣中，本發明提供一種製備式IIb化合物之方法：
該方法包括使式IIa化合物：
與諸如2,2-二甲氧基丙烷(DMOP)、丙酮、2-甲氧基丙烯或其組合之縮丙酮化物形成試劑在選自HClO4、HCl、TfOH、DL-10-樟腦磺酸及H2SO4之酸存在下接觸。
I.綜述
本發明提供製備瑞加德松之方法。已發現該新穎方法具有較高產率及較小毒性。本發明之方法消除對諸如肼之遺傳毒性反應物及中間物2-肼基腺苷之需要。
II.定義
如本文所用，術語瑞加德松係指2-{4-[(甲胺基)羰基]-1H-吡唑-1-基}腺苷。
如本文所用，術語「接觸」係指使至少兩種相異物質接觸以使得其可反應之過程。然而，應瞭解，所得反應產物可由所添加試劑之間的反應直接產生或由可在反應混合物中由一或多種所添加試劑產生的中間物產生。
如本文所用，術語「脫離基」係指在取代反應中可藉由親核試劑置換之部分。有用脫離基之實例包括(但不限於)鹵素(亦即，I、Br、Cl及F)及磺酸酯基(諸如對甲苯磺酸酯基、甲烷磺酸酯基及其類似物)。
如本文所用，術語「保護試劑」係指能夠與官能部分反應以形成使得該官能部分不起反應之保護基之試劑。保護基亦為可移除的以便使官能部分恢復至其原始狀態。保護試劑可為「羥基保護試劑」，其中受保護之官能部分為羥基(亦即，-OH)。此類試劑能夠與羥基部分反應以形成保護基。各種保護試劑及保護基，包括羥基保護試劑及羥基保護基，為一般熟習此項技術者所熟知且包括Protective Groups in Organic Synthesis，第4版(T.W.Greene and P.G.M.Wuts,John Wiley & Sons,New York,2006)中所揭示之化合物，其以全文引用之方式併入本文中。
「羥基保護基」之實例包括(但不限於)甲基醚(諸如甲氧基甲基、苄氧基甲基及其類似物)、苄基醚(諸如對甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基及其類似物)、矽基醚(諸如三甲基矽基、三異丙基矽基、二苯基甲基矽基及其類似物)及酯(諸如乙醯基、苯甲醯基及其類似物)。二醇可經包括環狀縮醛及縮酮(諸如第三丁基亞乙基、亞異丙基、亞苄基及其類似物)之「二羥基保護基」保護。
如本文所用，術語「酸」係指根據布朗斯特-洛瑞(Bronsted-Lowry)定義能夠供給質子(H+)之化合物。如本文中所定義，在本發明中有用之有用酸之實例為包括(但不限於)烷酸或羧酸(甲酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、草酸等)、磺酸及無機酸之布朗斯特-洛瑞酸。無機酸為諸如鹵化氫(氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸等)、鹵素含氧酸(次氯酸、過氯酸等)以及硫酸、硝酸、磷酸、鉻酸及硼酸之無機酸。磺酸尤其包括甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸及樟腦-10-磺酸。
III.本發明之實施例
在一個態樣中，本發明提供以高產率製備瑞加德松(I)且毒性副產物之量減少之大規模化方法。
該等方法包括：(a)使式II化合物：
與式IIIa化合物：
在足以提供式IV化合物之條件下接觸， (b)將式IV化合物轉化為瑞加德松(I)。
在本發明之方法中，X為脫離基；R2及R3為獨立選擇的羥基保護基或R2與R3結合在一起以形成二羥基保護基；及R4係選自氫及羥基保護基。
本發明之方法中所用之起始物質一般可藉由熟習此項技術者已知之習知手段獲得。一般，可使用諸如本文中所描述之保護基將式IIa化合物轉化為以化合物II形式提供之適當受保護形式。
在該方法之步驟(a)中，IIIa與II接觸將通常在有機溶劑或溶劑之混合物中發生。添加之次序可為如此：添加IIIa至II或添加II至IIIa或可同時添加該兩種組分至反應容器。在實施例之一個群組中，IIIa及II在反應容器中與有機溶劑及鹼組合。
各種有機溶劑在該方法之步驟(a)中為有用的。一般，溶劑為諸 如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸(DMSO)、N-甲基2-吡咯啶酮或其混合物之極性、非質子性溶劑。在實施例之一個群組中，溶劑為DMF，較佳為無水DMF。
如上文所指出，步驟(a)一般在鹼存在下進行。適合鹼之實例包括諸如KOH、NaOH及其混合物之金屬氫氧化物；諸如t-BuOK、t-BuONa及t-BuOLi之金屬烷氧化物；或諸如K2CO3及Cs2CO3之碳酸鹽。
在實施例之一個群組中，IIIa相對於II之莫耳量為約0.6比1至約3比1。在一些實施例中，IIIa相對於II之莫耳比為約1：1至約2：1。在其他實施例中，IIIa相對於II之莫耳比為約1.5：1。相似地，對於使用鹼之彼等實施例，鹼之莫耳量一般約與IIIa之莫耳量相同。在某些實施例中，IIIa：鹼：II之莫耳比為約1.5：1.5：1。
IIIa與II之縮合將一般在自0℃至約120℃之溫度下發生。在一些實施例中，該反應在自30℃至約100℃之溫度下進行。在其他實施例中，該反應在自50℃至約90℃之溫度下進行。在其他實施例中，該反應在自65℃至約75℃之溫度下進行。
接著轉至在本發明之方法中有用的式II化合物之特定實施例，式IIb、式IId、式IIe及式IIf之化合物尤其適用於分別產生式IVb、式IVd、式IVe及式IVf之縮合產物。
習知處理方法可用於分離式IV化合物，儘管在一些實施例中，該化合物可直接進行分離。在典型的方法中，化合物IV係藉由冷卻反應混合物、用水稀釋該混合物且經由過濾收集所得固體產物(IV)來分離。
在第二態樣中，本發明提供一種製備式IIb化合物之方法：
該方法包括使式IIa化合物：
與諸如2,2-二甲氧基丙烷(DMOP)、丙酮、2-甲氧基丙烯或其組合之縮丙酮化物形成試劑在選自HClO4、HCl、TfOH、DL-10-樟腦磺酸及H2SO4之酸存在下接觸。
一般，使用相對於腺苷起始物質之過量的縮丙酮化物形成試劑進行該反應。該反應可例如使用相對於腺苷起始物質之自約2當量至約500當量之縮丙酮化物形成試劑進行。該反應可使用自約10當量至約200當量或自約20當量至約100當量之縮丙酮化物形成試劑進行。該反應可使用約10當量、15當量、20當量、25當量、30當量、35當量、40當量、45當量、50當量、55當量、60當量、65當量、70當量、75當量、80當量、85當量、90當量、95當量或100當量之縮丙酮化物形成試劑進行。
反應混合物通常基本上由腺苷起始物質、縮丙酮化物形成試劑及催化量之酸組成。然而，熟習此項技術者應瞭解，必要時可使用適合的共溶劑以適當溶解試劑。適合共溶劑之實例包括(但不限於)N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸(DMSO)及N-甲基2-吡咯啶酮。
一般，腺苷起始物質與縮丙酮化物形成試劑之反應將在自0℃至約50℃之溫度下發生。在一些實施例中，該反應在自4℃至約40℃之 溫度下進行。在其他實施例中，該反應在自20℃至約30℃之溫度下進行。在其他實施例中，該反應在約25℃下進行。
IV.實例
呈現以下實例以進一步詳細描述本發明。然而，本發明決不受本文中所描述之特定實施例限制。
實例1 使用式IIa化合物製備2-{4-[(甲胺基)羰基]-1H-吡唑-1-基}腺苷(瑞加德松)
在N2(g)下，將2-氯腺苷(5g，16.6mmol)、甲基吡唑-4-甲醯胺(3.11g，24.9mmol)、固體t-BuOK(2.79g，24.9mmol)及無水DMF(40mL)在70℃下攪拌10h。在冷卻之後，將水(80mL)裝填入反應混合物中，且在室溫下攪拌隔夜。固體產物經過濾，用水(5mL)接著用EtOH(5mL)洗滌，且在真空下在50℃下乾燥6h以16%產率得到具有83%純度之瑞加德松。總轉化率為39%。一種雜質之量為16%。LC-MS分析指示其分子量為655([M+H]+ m/z 656)，其可能為二聚衍生物2'-O-(腺苷-2-基)-2-{4-[(甲胺基)羰基]-1H-吡唑-1-基}-腺苷及/或3'-O-(腺苷-2-基)-2-{4-[(甲胺基)羰基]-1H-吡唑-1-基}-腺苷中之一者。
實例2 使用式IIb化合物製備瑞加德松
2-氯-2',3'-O-亞異丙基-腺苷(IIb)係根據流程2製備。
流程2
在N2(g)下，將2-氯腺苷(IIa，20g，66.3mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(DMOP，60mL)及HClO4水溶液(70重量%，3mL)在室溫下攪拌8h。用NaHCO3飽和水溶液(約120mL)將反應混合物之pH值緩慢地調節至7-9。在冰浴中攪拌2h之後，混合物經過濾，用水(50mL)洗滌且接著在真空下在50℃下乾燥6h以88%產率得到具有99%純度之式IIb化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.36(s,1H),δ 7.87(s,2H),δ 6.06(d,J=2.4Hz,1H),δ 5.28(dd,J=6Hz,2.4Hz,1H),δ 5.08(t,J=5.6Hz,1H),δ 4.94(dd,J=6Hz,2Hz,1H),δ 4.21(m,1H),δ 3.54(m,2H),δ 1.54(s,3H),δ 1.33(s,3H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.3、153.6、150.4、140.4、118.6、113.6、89.8、87.2、83.9、81.7、62.0、27.5、25.7。
2',3'-O-亞異丙基-2-{4-[(甲胺基)羰基]-1H-吡唑-1-基}-腺苷(IVb)係根據流程3製備。
流程3
在N2(g)下，將式IIb化合物(50g，146.3mmol)、甲基吡唑-4-甲醯胺(IIIa，27.45g，219.5mmol)、固體t-BuOK(24.6g，219.5mmol)及無水DMF(400mL)加熱至60-80℃且攪拌8h。在冷卻至室溫之後，添加水(800ml)且在室溫下攪拌2h至5h以進行沈澱。固體產物經過濾且用水洗滌兩次(50mL×2)，且在真空下在50℃下乾燥6h以77%產率得到具有99%純度之式IVb化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.95(s,1H),δ 8.41(s,1H),δ 8.36(q,J=4.4Hz,1H),δ 8.10(s,1H),δ 7.81(s,2H),δ 6.20(s,1H),δ 4.90-5.45(m,3H),δ 4.21(q,J=2.8Hz,1H),δ 3.57(d,J=3.2Hz,2H),δ 2.77(d,J=4Hz,3H),δ 1.57(s,3H),δ 1.33(s,3H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 162.2、156.9、151.0、150.2、141.5、140.6、130.1、120.7、118.2、113.6、89.1、87.4、84.0、81.7、62.1、27.6、26.0、25.8。
瑞加德松係根據流程4製備。
流程4
在N2(g)下，將式IVb化合物(57g，29.4mmol)、EtOH(427.5mL)及水(427.5mL)與HClO4水溶液(70重量%，28.5mL)在室溫下攪拌8h。在反應完成之後，用2N NaOH將反應混合物之pH值調節至7-9。在室溫下攪拌反應混合物5小時以進行沈澱。固體產物經過濾且用水洗滌兩次(90mL×2)，且在真空下在50℃下乾燥6h以96%產率得到具有99%純度之瑞加德松。
實例3 使用式IId化合物製備瑞加德松
2-氯-2',3'-O-亞環己基-腺苷(IId)係根據流程5製備。
在N2(g)下，將2-氯腺苷(IIa，5g，16.58mmol)、環己酮(50mL)及HClO4(70重量%，0.75mL)在室溫下攪拌24h。用6N KOH(3mL)將反應混合物pH值緩慢地調節至7-9且用水(100mL)稀釋。使用DCM(50mL×2)萃取水相兩次。經合併之有機相用水(100mL)洗滌且接著經無水Na2SO4乾燥。經分離之乾燥有機相在真空下在50℃下蒸發至乾 燥。使殘餘物穿過矽管柱以51%產率得到具有99%純度之式IId化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.82(s,1H),5.97(s,2H),5.81(d,J=5.0Hz,1H),5.40(dd,J=11.6,2.0Hz,1H),5.20(t,J=5.4Hz,1H),5.10(dd,J=5.9,1.1Hz,1H),4.53(s,1H),4.00(dt,J=12.8,1.8Hz,1H),3.88-3.74(m,1H),2.95(s,3H),1.91-1.77(m,2H),1.71(m,2H),1.62(m,2H),1.59-1.49(m,2H),1.49-1.36(m,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 156.3、154.0、149.7、140.8、120.0、115.0、94.1、86.1、82.5、81.0、63.4、37.5、34.5、24.9、24.1、23.5。
2',3'-O-亞環己基-2-{4-[(甲胺基)羰基]-1H-吡唑-1-基}-腺苷(IVd)係根據流程6製備。
在N2(g)下，將式IId化合物(1.5g，5.4mmol)、甲基吡唑-4-甲醯胺IIIa(1.01g，8mmol)、固體KOH(0.45g，8mmol)及無水DMF(12mL)加熱至50-70℃且攪拌19h。在冷卻至室溫之後，添加水(36mL)且在室溫下攪拌2h至5h以進行沈澱。固體產物經過濾，用水洗滌兩次(6mL×2)，且在真空下在50℃下乾燥6h以76%產率得到具有92%純度之式IVd化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.94(d,J=0.6Hz,1H),δ 8.40(s,1H),δ 8.34(q,J=4.4Hz,1H),δ 8.09(d,J=0.8Hz,1H),δ 7.80(s,2H),δ 6.19(d,J=2.8Hz,1H),δ 5.39(dd,J=2.4Hz,6.0Hz,1H),δ 5.09(dd,J=2.8,6.0Hz,1H),δ 5.00(t,J=5.4Hz,1H),δ 4.20(m,1H),δ 3.56(m,2H),δ 2.76(d,J=4.4Hz,3H),δ 1.80(m,2H),δ 1.60(m,4H),δ 1.51(m,2H),δ 1.38(m,2H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 162.2、156.9、151.0、150.2、141.5、140.7、130.1、120.7、118.3、114.1、89.2、87.2、83.6、81.3、62.1、37.1、34.8、26.0、24.9、24.2、23.8。
瑞加德松係根據流程7製備。
在N2(g)下，將式IVd化合物(1g，2mmol)、EtOH(7.5mL)及水(7.5mL)與HClO4水溶液(70重量%，0.5mL)在室溫下攪拌15h。在反應完成之後，用2N NaOH將反應混合物之pH值調節至7-9。反應混合物在室溫下攪拌1h以進行沈澱。固體產物經過濾，用水洗滌兩次(10mL×2)，且在真空下在50℃下乾燥6h以74%產率得到具有99%純度之瑞加德松。
實例4 使用式IIe化合物製備瑞加德松
2-氯-2',3'-O-亞異丙基-5'-O-(2-甲氧基-丙烷-2-基)-腺苷(IIe)係根 據流程8製備。
在N2(g)下，將式IIb化合物(5g，16.58mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(DMOP，25mL)及TfOH(0.28g)在回流溫度下攪拌3h。用Et3N(1mL)淬滅反應物且在真空下在50℃下蒸發至乾燥。將殘餘物懸浮於1：1(v/v)比率之EtOAc/甲苯(20mL)中。使經分離之沈澱穿過矽管柱以35%產率得到具有98%純度之IIe。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.32(s,1H),7.85(s,2H),6.12(s,1H),5.39(dd,J=6.1,2.2Hz,1H),4.97(dd,J=6.1,2.9Hz,1H),4.31(td,J=5.2,3.0Hz,1H),3.56-3.39(m,2H),2.95(s,3H),1.54(s,3H),1.34(s,3H),1.20(s,3H),1.17(s,3H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 157.3、153.6、150.3、140.6、118.6、113.6、100.1、89.8、86.0、84.0、82.0、61.3、48.3、27.5、25.7、24.5、24.4。
2',3'-O-亞異丙基-2-{4-[(甲胺基)羰基]-1H-吡唑-1-基}-5'-O-(2-甲氧基-丙烷-2-基)-腺苷(IVe)係根據流程9製備。
流程9
在N2(g)下，將式IIe化合物(1g，2.4mmol)、甲基吡唑-4-甲醯胺3(0.5g，4mmol)、固體KOH(0.25g，4.4mmol)及無水DMF(8mL)在70℃下加熱5h。在冷卻至室溫之後，將水(16mL)裝填入混合物中且用濃HCl將混合物之pH值調節至7-9。接著將混合物蒸發至乾燥。使殘餘物穿過矽管柱以得到具有90%純度之1.5g式IVe粗產物。此粗產物未經純化即直接用於下一步驟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.94(s,1 H),8.36(s,1H),8.34(d,J=4.8Hz,1H，可交換)，8.09(s,1H),7.81(bs,1H，可交換)，6.24(d,J=2.0Hz,1H),5.46(dd,J=2.0,6.0Hz,1H),5.16(dd,J=4.0,6.0Hz,1H),4.29(dd,J=5.2,8.4Hz,1H),3.50(d,J=5.6Hz,2H),2.88(s,3 H),2.76(d,J=4.8Hz,3H),1.57(s,3H),1.36(s,3H),1.15(s,6H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.2、156.9、151.0、150.0、141.5、140.8、130.1、120.7、118.3、113.6、100.1、89.2、86.3、84.1、82.0、61.5、48.2、27.5、26.0、25.8、24.4(2C)。
瑞加德松係根據流程10製備。
流程10
在N2(g)下，將來自步驟2之式IVe化合物(1.5g，3mmol)、EtOH(12mL)及水(12mL)與HClO4水溶液(70重量%，0.5mL)在室溫下攪拌15h。在反應完成之後，用2N NaOH將反應混合物之pH值調節至7-9。在室溫下攪拌反應混合物1小時以進行沈澱。固體產物經過濾且用水洗滌兩次(10mL×2)，且在真空下在50℃下乾燥6h以由IIe以60%產率得到具有98%純度之瑞加德松。
實例5 使用式IIf化合物製備瑞加德松
2-氯-2',3'-O-亞苄基-腺苷(IIf)係根據流程11製備。
在N2(g)下，將2-氯腺苷(IIa，5g，26.53mmol)、苯甲醛(80mL)及HClO4(70重量%，3mL)在室溫下攪拌隔夜，且接著用NaHCO3水溶液中和至pH 7-8。用DCM萃取混合物三次。經合併之有機相用飽和Na2SO3洗滌以移除苯甲醛且經無水Na2SO4乾燥。在真空下在40℃下 蒸發經分離之乾燥有機相以得到黃色油狀殘餘物。接著，裝填入正庚烷中以得到懸浮液。在過濾之後，用正庚烷洗滌濾餅兩次，隨後在40℃下乾燥以48.7%淨產率得到IIf(兩種異構體之HPLC純度為40.7%及50.4%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.42(s,1H),8.40(s,1H),7.89(bs,4H),7.61-7.57(m,2H),7.54-7.50(m,2H),7.49-7.43(m,6H),6.26(s,1H),6.24(d,J=4.4Hz,1H),6.23(d,J=2.9Hz,1H),6.04(s,1H),5.46(dd,J=6.5,2.6Hz,1H),5.42(dd,J=6.5,3.1Hz,1H),5.14(t,J=5.4Hz,1H),5.10(t,J=5.6Hz,1H),5.08-5.04(m,2H),4.39(td,J=5.0,2.3Hz,1H),4.31(dd,J=9.2,4.8Hz,1H),3.63(td,J=5.3,2.5Hz,2H),3.58(td,J=5.2,3.3Hz,2H)。
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ 157.3、153.7、153.6、150.4、140.6、140.4、136.6、136.5、135.1、130.3、130.2、130.0、129.7、129.6、129.0、128.9、128.8、127.5、127.4、118.6、118.5、107.0、103.5、89.8、88.3、87.1、85.0、84.6、83.6、83.1、81.1、61.9。
2',3'-O-亞苄基-2-{4-[(甲胺基)羰基]-1H-吡唑-1-基}-腺苷(IVf)係根據流程12製備。
在N2(g)下，將2-氯-2',3'-O-亞苄基-腺苷(IIf，4g，10.3mmol)、 甲基吡唑-4-甲醯胺IIIa(1.92g，15.3mmol)、固體KOH(0.88g，15.7mmol)及無水DMF(32mL)在70℃下加熱7.5h。接著在真空下在55℃下將混合物蒸發至乾燥。在室溫下將殘餘物溶解於丙酮(100mL)中。裝填入DCM(80mL)中以得到懸浮液。固體藉由過濾分離且乾燥以75.7%產率得到具有86.7%純度之IVf。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.970(d,J=0.7Hz,1H),8.965(d,J=0.6Hz,1H),8.440(s,1H),8.437(s,1H),8.42(dd,J=1.8,4.6Hz,1H),8.12(d,J=0.6Hz,1H),8.11(d,J=0.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.83(bs,4H),7.61(m,2H),7.57-7.52(m,2H),7.51-7.47(m,3H),7.47-7.42(m,3H),6.37(d,J=2.4Hz,1H),6.34(d,J=2.8Hz,1H),6.28(s,1H),6.07(s,1H),5.56(dd,J=6.4,2.5Hz,1H),5.52(dd,J=6.4,2.7Hz,1H),5.28(dd,J=6.2,4.2Hz,1H),5.25(dd,J=6.6,2.6Hz,1H),5.15(bs,2H),4.38(td,J=5.3,2.7Hz,1H),4.34(dd,J=9.4,5.1Hz,1H),3.64(m,2H),3.60(m,2H),2.89(s,3H),2.74(s,3H)。
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ 157.0、151.0、150.2、150.1、141.5、140.8、136.7、130.3、130.2、129.0、128.8、127.4、127.3、120.7、118.4、118.3、118.2、107.0、103.5、89.1、88.4、87.4、85.3、84.8、83.6、83.0、81.4、62.1、62.0、26.0、25.9。
瑞加德松之製備。在N2(g)下，將式IVf化合物(3g，6.3mmol)、EtOH(22.5mL)及水(22.5mL)與HClO4水溶液(70重量%，1.32mL)在室溫下攪拌隔夜。用6N KOH將反應混合物之pH值調節至7-9。在室溫下攪拌反應混合物4小時以進行沈澱。固體產物經過濾且用水洗滌兩次(10mL×2)，且在真空下在50℃下乾燥6h以19.2%淨產率得到具有9.25%含量之瑞加德松。
實例6 瑞加德松之純化
將粗產物瑞加德松(10g，25.6mmol)、EtOH(300mL)及水(300mL)加熱至80℃以變為均質溶液。過濾溶液以移除固體殘餘物。以10℃/h之速率冷卻均質溶液直至其達到濁點。當晶體形成時，混合物在此溫度下保持2h，接著持續緩慢地冷卻至20-30℃且在此溫度下保持約2h。固體產物經過濾，用EtOH/水(1/1，v/v)洗滌兩次，且在50℃下在真空下乾燥4-6h以>90%淨產率得到具有99.9%純度之純瑞加德松。
實例1-5之結果概述於表1中。
根據表1，在無任何羥基保護的情況下，由於大量二聚雜質之形成，瑞加德松以較差產率(16%)得到。WO2012/14916A1使用未受保護之2-氟-腺苷在金屬催化劑存在下產生瑞加德松。然而，需要逆相層析法以自最終瑞加德松移除毒性金屬污染物，因此最終步驟之產率僅為44%。相比之下，本發明中之中間物可經由沈澱及過濾且在無管柱層析法之情況下以良好產率容易地提供，且在羥基保護下無二聚雜質形成。
如表1中所指示之結果，可在2,2-二甲氧基丙烷(DMOP)之保護下得到總合成之最佳產率。
實例7 藉由應用HCl水溶液作為酸進行2-氯-2',3'-O-亞異丙基-腺苷 (IIb)之製備
在N2(g)下，將2-氯腺苷(IIa，2g，6.63mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(DMOP，30mL)及HCl水溶液(36重量%，0.6mL)在室溫下攪拌24h。用NaHCO3飽和水溶液將反應混合物之pH值緩慢地調節至7-9。使用DCM(30mL×3)萃取水相三次。經合併之有機相用水(30mL)洗滌且接著在真空下在50℃下蒸發以46%產率得到具有90%純度之式IIb化合物。
實例8 藉由應用DL-10-樟腦磺酸水溶液作為酸進行2-氯-2',3'-O-亞異丙基-腺苷(IIb)之製備
在N2(g)下，將2-氯腺苷(IIa，2g，6.63mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(DMOP，30mL)及DL-10-樟腦磺酸(CSA；1.54g，6.63mmol)在室溫下攪拌20h。用NaHCO3飽和水溶液將反應混合物之pH值緩慢地調節至7-9。使用DCM(30mL×3)萃取水相三次。經合併之有機相用水(30mL)洗滌且接著在真空下在50℃下乾燥。將EtOH水溶液(50重量%，10mL)裝填入殘餘物中以得到懸浮液。混合物經過濾且乾燥以56%淨產率得到具有77%純度(含有22%純度之式IIe)之式IIb化合物。
實例9 藉由應用濃H 2 SO 4 作為酸進行2-氯-2',3'-O-亞異丙基-腺苷(IIb)之製備
在N2(g)下，將2-氯腺苷(IIa，10g，33.15mmol)、丙酮(200mL)及濃H2SO4(98重量%，5mL)在室溫下攪拌2h。用NaHCO3飽和水溶液將反應混合物之pH值緩慢地調節至7-9。使用DCM(200mL×2)萃取水相兩次。經合併之有機相用鹽水(100mL)洗滌且接著經無水Na2SO4乾燥。經分離之乾燥有機相在真空下在50℃下蒸發以得到懸浮液。混合物經過濾且乾燥以82%產率得到具有99%純度之式IIb化合物。
實例7-9及實例2之步驟1係關於式IIb化合物之製備。結果概述於表2中。
鑒於以上結果，產率與純度之最佳組合由HClO4或H2SO4提供。
儘管出於清楚理解之目的已藉助於說明及實例相當詳細地描述上述本發明，但熟習此項技術者應瞭解，可在所附申請專利範圍之範疇內實踐某些改變及修改。此外，本文中所提供之各參考文獻以全文引用的方式併入本文中，其併入程度如同各參考文獻單獨地以引用的方式併入。當本申請案與本文中所提供之參考文獻之間存在衝突時，應以本申請案為凖。

Claims (9)

  1. 一種用於式I之瑞加德松(regadenoson)之製備之方法， 其包含：(a)使式II化合物： 與式IIIa化合物： 在足以形成式IV化合物之條件下接觸： (b)將該式IV化合物轉化為該式I化合物；其中X為脫離基；R2及R3為獨立選擇的羥基保護基，或R2與R3結合在一起以形成二羥基保護基；及R4係選自由氫及羥基保護基組成之群。
  2. 如請求項1之方法，其中該脫離基為鹵素。
  3. 如請求項1之方法，其中R2與R3結合在一起以形成乙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、苯基甲烷二基、二苯基甲烷二基、伸丁基或伸戊基。
  4. 如請求項3之方法，其中R2與R3結合在一起以形成丙烷-2,2-二基。
  5. 如請求項1之方法，其中該式II化合物為：
  6. 一種用於式IIb化合物之製備之方法 其包含：使式IIa化合物 與丙酮、2,2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基丙烯或其組合在酸存在下接觸。
  7. 如請求項6之方法，其中該酸為HClO4、HCl、DL-10-樟腦磺酸或H2SO4。
  8. 如請求項7之方法，其中該酸為HClO4。
  9. 如請求項1之方法，其中式IV為IVb之化合物：
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