KR102399991B1 - 캄포테신 유사체 합성을 위한 방법 및 시스템 - Google Patents
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Abstract
캄포테신 유사체 및 중간체를 제조하는 방법 및 시스템이 본원에 제공된다. 양태들은 합성 물질로부터 캄포테신 유사체 및 중간체를 제조하기 위한 보다 안전하고 보다 비용이 저렴한 방법을 포함한다. 또 다른 양태에서, 방법 및 시스템은 약 0.4% 초과의 캄포테신 유사체의 수율을 달성할 수 있다.
Description
우선권 주장
본 국제 출원은 2014년 10월 22일자 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 제62/067,065호의 우선권을 주장한다. 상기 참조된 출원은 전부 다시 언급되는 것처럼 본원에 참조로 포함된다.
특허 및 특허 출원을 포함하지만 이로 제한되지 않는 본원에서 인용되는 모든 참조문헌들은 이의 전체가 참조로 포함된다.
캄포테신(Camptothecin)은 중국 원산의 나무인 캄토테사아쿠미나타(Camptothecaacuminata) (캄포테사(Camptotheca), 해피 트리(Happy tree))의 껍질과 줄기로부터 원래 분리된 토포이소머라아제 I 억제제(topoisomerase I inhibitor)이다.
항암 및 항종양 특성을 지니는 캄포테신 유사체는 본원에 전체가 참조로 포함되는 미국 특허 제6,136,978호에 기재되어 있다. 한 가지 양태에서, 이러한 캄포테신 유사체는 미국 특허 제6,136,978호("'978 특허")에 기재된 하기 일반 구조식(화학식 I)을 지닌다:
상기 식에서, R1 - R11은 '978(예를 들어, 칼럼 3의 35줄 - 칼럼 4의 65줄) 에서와 같이 정의된다.
특히 관심의 대상이 되는 것은 하기 나타나 있는 구조식을 지니는 AR-67 또는 DB-67 ((20S)-10-하이드록시-7-트리메틸실릴캄포테신)) (화학식 II)로 공지된 캄포테신 유사체이다:
삭제
토포이소머라아제는 DNA 가닥을 감고 푸는 것을 조절한다. 캄포테신은 세포자멸(apoptosis) 및 세포사(cell death)로 이어지는 DNA에서의 단일-가닥 파괴를 안정화시키는 DNA 토포이소머라아제 I 억제제이다. 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 일반적인 도식은 '978 특허의 도 1에 제공되어 있다.
AR-67 (화학식 II의 화합물)을 합성하기 위한 공지된 일반 도식은 하기 나타나 있다:
이러한 합성 방법에서, 출발 물질인 10-하이드록시캄포테신은 독성으로 인해 특수한 취급을 필요로 하는 캄토테사아쿠미네이트(Camptothecaacuminate)로부터 얻어지는 천연물이다. 또한, 이러한 출발 물질의 비용은 높다. 따라서, 화학식 I의 캄포테신 유사체, 및 특히 AR-67을 제조하기 위한 공지된 합성 방법의 이용에는 출발 물질의 비용 및 출발 물질 및 중간체에 필요한 특수 시설 및 취급으로 인해 터무니 없이 비용이 많이 들 수 있다.
AR-67을 포함하는 화학식 I의 화합물을 더 높은 수율, 더 적은 불순물, 더 낮은 비용, 및 더 덜한 위험성으로 제조하거나, 형성시키거나, 합성시키기 위한 비용이 덜 드는 개선된 방법이 필요하다.
한 가지 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법이 본원에 기재된다:
화학식 I
상기 식에서, R1 - R11은 '978(예를 들어, 칼럼 3의 35줄 - 칼럼 4의 65줄)에서와 같이 정의된다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 II의 화합물을 합성하는 방법이 본원에 기재된다:
화학식 II
또 다른 한 가지 양태에서, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 합성하는 예시적인 방법이 도 1에 나타나 있다.
이러한 양태에서, 합성 물질은 더 낮은 독성 위험성을 야기하는 출발 물질 (예를 들어, 프로판-1,3-디티올 및 3-하이드록시벤즈알데하이드)로서 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 합성 방법은 약 0.4% 초과의 화학식 I 또는 화학식 II의 수율을 생성시킨다.
도 1은 AR-67에 대한 예시적인 8개 단계의 합성 도식을 보여주는 것이다.
도 2는 도 1의 합성 도식의 단계 1에서 AP4622-1의 합성을 위한 예시적인 NMR 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 3은 도 1의 합성 도식의 단계 2에서 AP4622-2의 합성을 위한 예시적인 NMR 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 4는 도 1의 합성 도식의 단계 3에서 AP4622-3의 합성을 위한 예시적인 NMR 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 5는 도 1의 합성 도식의 단계 4에서 AP4622-4의 합성을 위한 예시적인 NMR 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 6은 도 1의 합성 도식의 단계 5에서 AP4622-5의 합성을 위한 예시적인 NMR 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 7은 도 1의 합성 도식의 단계 6에서 AP4622-6의 합성을 위한 예시적인 NMR 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 8은 도 1의 합성 도식의 단계 7에서 AP4622의 합성을 위한 예시적인 NMR 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 9는 도 1의 합성 도식의 단계 7에서 AP4622의 합성을 위한 예시적인 LC-MS 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 10은 도 1의 합성 도식의 단계 8에서 AR-67의 합성을 위한 예시적인 NMR 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 11은 도 1의 합성 도식의 단계 8에서 AR-67의 합성을 위한 예시적인 HPLC 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 12는 도 1의 합성 도식의 단계 8에서 AR-67의 합성을 위한 예시적인 키랄성 HPLC 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 13은 도 1의 합성 도식의 단계 9에서 AR-67의 합성을 위한 예시적인 NMR 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 2는 도 1의 합성 도식의 단계 1에서 AP4622-1의 합성을 위한 예시적인 NMR 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 3은 도 1의 합성 도식의 단계 2에서 AP4622-2의 합성을 위한 예시적인 NMR 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 4는 도 1의 합성 도식의 단계 3에서 AP4622-3의 합성을 위한 예시적인 NMR 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 5는 도 1의 합성 도식의 단계 4에서 AP4622-4의 합성을 위한 예시적인 NMR 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 6은 도 1의 합성 도식의 단계 5에서 AP4622-5의 합성을 위한 예시적인 NMR 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 7은 도 1의 합성 도식의 단계 6에서 AP4622-6의 합성을 위한 예시적인 NMR 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 8은 도 1의 합성 도식의 단계 7에서 AP4622의 합성을 위한 예시적인 NMR 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 9는 도 1의 합성 도식의 단계 7에서 AP4622의 합성을 위한 예시적인 LC-MS 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 10은 도 1의 합성 도식의 단계 8에서 AR-67의 합성을 위한 예시적인 NMR 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 11은 도 1의 합성 도식의 단계 8에서 AR-67의 합성을 위한 예시적인 HPLC 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 12는 도 1의 합성 도식의 단계 8에서 AR-67의 합성을 위한 예시적인 키랄성 HPLC 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 13은 도 1의 합성 도식의 단계 9에서 AR-67의 합성을 위한 예시적인 NMR 스펙트럼을 보여주는 것이다.
본원에 기재된 몇 가지 예시적인 양태를 기술하기 전에, 본 발명은 하기 설명에서 기재된 구성 또는 공정 단계의 세부사항으로 한정되지 않음이 이해되어야 한다. 본원에 기재된 양태는 다양한 방식으로 실시되거나 수행될 수 있다. 예를 들어, 예시적인 합성 방법의 각각의 단계에서 화합물(들)은 본원에 기재된 방법에 더하여 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해 또 다른 화합물로 변환될 수 있다(예를 들어, 시약, 온도, 반응 시간, 및 교반 시간 교체).
본원에 기재된 양태는 화학식 I의 화합물의 합성 및 AR-67 (화학식 II)의 합성을 위한 방법 및 시스템을 제공한다. 한 가지 양태에서, 이러한 방법 및 시스템은 합성이며, 종래의 방법 및 시스템에 비해 독성이 현저히 더 낮은 출발 물질을 사용하며, 더 적은 불순물로 증가된 수율을 생성시킨다. 또 다른 양태에서, 캄포테신 유사체의 합성에서 중간체가 제공된다.
한 가지 양태에서, 예시적인 합성 방법의 단계 1은 하기를 포함한다:
단계 1에서, 프로판-1,3-디티올 (21.64 g, 200 mmol)을 실온 (RT)에서 CHCl3 (500 mL) 중의 요오드 (5.08 g, 20 mmol) 및 3-하이드록시벤즈알데하이드 (24.42 g, 200 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한 후, 무수 Na2SO3 (5%, 150 mL)의 첨가에 의헤 켄칭(quenching)시키고, DCM (250 mL × 2)으로 추출하였다.
합한 유기 층은 MgSO4 상에서 건조되고, 진공에서 농축되고, 플래시 크로마토그래피(EA: Hex = 1: 5)에 의해 정제되어 백색 분말로서 AP4622-1을 제공할 수 있었다(34.82 g, 82% 수율).
이러한 양태에서, 예시적인 합성 방법의 단계 2는 하기를 포함한다:
단계 2에서, 아르곤 하에, DCM (50 mL) 중의 TBSCl (120 mmol, 18.09 g)의 용액을 0℃에서 DCM (250 mL) 중의 AP4622-1 (100 mmol, 21.23 g) 및 이미다졸 (130 mmol, 8.85 g)의 용액에 적가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 물 (200 mL × 2)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물은 플래스 크로마토그래피에 의해 정제되어 옅은 황색 오일로서 AP4622-2(29.07g, 89% 수율)를 제공할 수 있다.
이러한 양태에서, 예시적인 합성 방법의 단계 3은 하기를 포함한다:
단계 3에서, 아르곤 하에, n-BuLi (43.6 mL, 헥산 중의 2.2 M, 96mmol)을 -78℃에서 THF (350 mL) 중의 AP4622-2 (26.13 g, 80 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물은 -78℃에서 추가 1h 동안 교반된 후, TBSCl (16.58 g, 110 mmol)가 첨가되고 RT에서 10시간 동안 추가 교반될 수 있다. 포화 NH4Cl 용액 (150 mL)은 반응을 켄칭시키기 위해 첨가될 수 있다. 혼합물은 EA (에틸 아세테이트) (250 mL × 2)로 추출될 수 있고, 합한 유기 층은 MgSO4 상에서 건조되고, 진공에서 농축되고, 플래시 크로마토그래피 (EA: Hex = 1: 50)에 의해 정제되어 무색 오일로서 AP4622-3(15.87 g, 45% 수율)을 제공할 수 있다.
이러한 양태에서, 예시적인 합성 방법의 단계 4는 하기를 포함한다:
단계 4에서, 아세톤 (35 mL) 중의 AP4622-3 (4.41 g, 10 mmol)의 용액을 0℃에서 아세톤/ 물 (60 mL/ 50 mL) 중의 NBS (8.90 g, 50 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가 동안, pH를 Et3N의 동시 첨가에 의해 중성으로 유지시켰다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가 0.5 h 동안 교반하였다. Na2SO3 용액 (5%, 150 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 EA (100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (EA: Hex = 1: 100)에 의해 정제하여 황색 오일로서 AP4622-4(3.02 g, 86% 수율)을 제공하였다.
이러한 양태에서, 예시적인 합성 방법의 단계 5는 하기를 포함한다:
단계 5에서, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물 (3.155 g, 10.0 mmol)을 MeOH (20 mL) 중의 AP4622-4 (1.753 g, 5.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 에틸렌 아세테이트 (EA) (100 ml)로 희석하고, 물 (50 mL × 3)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황색 분말로서 AP4622-5(1.075g, 91%)를 제공하였다.
이러한 양태에서, 예시적한 합성 방법의 단계 6은 하기를 포함한다:
단계 6에서, HNO3 (35%, 1.44 g, 8.0 mmol)를 16℃에서 HOAc (10 mL) 중의 AP4622-5 (945 mg, 4.0 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 3 h 동안 교반하고, 얼음물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (30 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (EA: Hex = 1: 6)에 의해 정제하여 황색 분말로서 AP4622-6(304 mg, 27% 수율)를 제공하였다.
이러한 양태에서, 예시적인 합성 방법의 단계 7은 하기를 포함한다:
단계 7에서, 주석 분말 (594 mg, 5.0 mmol)을 AP4622-6 (281 mg, 1.0 mmol)과 HCl (3 M, 10 mL)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄 (DCM) (20 mL × 3)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Et3N으로 중화시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (EA: Hex = 1: 10)에 의해 정제하여 황색 분말로서 AP4622-7(53 mg, 21% 수율)를 제공하였다.
이러한 양태에서, 예시적한 합성 방법의 단계 8은 하기를 포함한다:
단계 8에서, HOAc (25 mL) 중의 AP4622 (2.01 g, 8.0 mmol), s-Trione (1.84 g, 7.0 mmol) 및 TsOH (10 mg, cat)의 용액을 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (MeOH: DCM = 1: 100)에 의해 정제하여 황색 분말로서 AR67(950 mg, 28% 수율)을 제공하였다.
이러한 양태에서, 예시적인 합성 방법의 단계 9는 하기를 포함한다:
이러한 단계에서, HOAc (25 mL) 중의 AP4622 (2.01 g, 8.0 mmol), Trione (1.84 g, 7.0 mmol) 및 TsOH (10 mg, cat)의 용액을 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (MeOH: DCM = 1: 100)에 의해 정제하여 황색 분말로서 AP4622-RAC (라세미체)(1.04 g, 31% 수율)을 제공하였다.
상기 설명은 특정의 양태를 나타내고 있지만, 이러한 양태들은 단지 예시적임이 이해되어야 한다. 다양한 변화 및 변경이 본원에 기재된 다형태 및 방법에 대해서 이루어질 수 있음이 당업자에게는 자명할 것이다. 따라서, 본 설명은 첨부된 청구범위 및 이들의 등가물의 범위 내에 있는 변화 및 변경을 포함하는 것으로 의도된다.
Claims (8)
- 화합물 AR-67을 제조하는 방법으로서,
프로판-1,3-디티올 및 3-하이드록시벤즈알데하이드로부터 AP4622-1을 형성시키는 단계;
AP4622-1의 용액 및 이미다졸에 TBSCl (tert-부틸디메틸실릴 클로라이드)의 용액을 첨가하여 AP4622-2를 형성시키는 단계;
AP4622-2의 용액에 n-BuLi을 첨가하여 제 1 혼합물을 형성시키고, 상기 혼합물에 TBSCl을 첨가하여 AP4622-3을 형성시키는 단계;
NBS (N-브로모석신이미드)의 용액에 AP4622-3의 용액을 첨가하여 AP4622-4를 형성시키는 단계;
AP4622-4의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물을 첨가하여 AP4622-5를 형성시키는 단계;
AP4622-5의 용액에 HNO3을 첨가하여 AP4622-6을 형성시키는 단계;
AP4622-6의 혼합물에 주석 분말을 첨가하여 AP4622를 형성시키는 단계; 및
TsOH (톨루엔설폰산)의 존재하에 AP4622 및 s-트리온 (s-Trione)을 배합하여 AR-67을 형성시키는 단계를 포함하는 방법:
[화합물 AR-67]
,
[AP4622-1]
,
[AP4622-2]
,
[AP4622-3]
,
[AP4622-4]
,
[AP4622-5]
,
[AP4622-6]
,
[AP4622]
,
[s-트리온]
.
- 화합물 AR-67을 제조하는 방법으로서,
AP4622를 s-트리온과 반응시켜 AR-67을 형성시키는 단계를 포함하는 방법:
[AR-67]
,
[AP4622]
,
[s-트리온]
.
- 제 2항에 있어서, AP4622-6의 혼합물에 주석 분말을 첨가하여 AP4622를 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법:
[AP4622-6]
.
- 제 3항에 있어서, AP4622-5의 용액에 HNO3를 첨가하여 AP4622-6을 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법:
[AP4622-5]
.
- 제 4항에 있어서, AP4622-4의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물을 첨가하여 AP4622-5를 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법:
[AP4622-4]
.
- 제 5항에 있어서, NBS (N-브로모석신이미드)의 용액에 AP4622-3의 용액을 첨가하여 AP4622-4를 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법:
[AP4622-3]
.
- 제 6항에 있어서, AP4622-2의 용액에 n-BuLi을 첨가하여 혼합물을 형성시키고, 상기 혼합물에 TBSCl (tert-부틸디메틸실릴 클로라이드)을 첨가하여 AP4622-3을 형성시키는 단계를 포함하는 방법:
[AP4622-2]
.
- 제 7항에 있어서, AP4622-1의 용액 및 이미다졸에 TBSCl의 용액을 첨가하여 AP4622-2를 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법:
[AP4622-1]
.
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