CN1036919C - 吡唑缩合环衍生物，其制造方法及雄性激素抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通式(Ⅰ)所示的吡唑缩合环衍生物或其药物学上可接受的盐，(式中，A表示CH或N，R0和R3相同或不同，表示氢原子或低级烷基、低级烷氧基、R1和R2相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、硝基或卤原子，m表示1或2，n表示1、2或3(但是，n为2时，两个R2也可以相互结合形成低级亚烷基二氧基)。该衍生物或其盐具有优异的抑制雄性激素的作用，对前列腺肥大、前列腺癌等具有显著疗效，活性持续时间长并具有很高的口服吸收性。

Description

吡唑缩合环衍生物,其制造方法及雄性激素抑制剂
本发明涉及新颖的具有抑制雄性激素作用表现作用的吡唑缩合环衍生物，其制造方法及雄性激素阻抑剂。
雄性激素(男性荷尔蒙)主要是由成年男性的睾丸产生的物质，具有维持生殖器官和副生殖器官(前列腺，睾丸腺)的机能，产生精子等作用。已知，这些雄性激素与雌性激素(女性荷尔蒙)的平衡一旦破坏，如果雄性激素的作用亢进，会发生前列腺肥大，前列腺癌，女性多毛症，男性类型的斑秃或粉剌。前列腺肥大在60岁以上的男性中可见约30％，其半数可见排尿困难等前列腺肥大症的症状。
作为上述的雄性激素，已知有睾甾酮，雄性甾烯二酮，脱氢表雄性甾酮等。另外，也知道在成人男性的睾丸产生的雄性激素的85％为睾甾酮。
上述的睾甾酮，在前列腺的细胞内，由5α-还原酶生成5α-二氢睾甾酮(5α-DHT)后，与受体结合，进入核内，使基因活化，因此表现出上述作用。
作为抑制这类雄性激素作用表现的物质，已知有乙酸氯地孕酮，flutamide，Hydroxyflutamide等。但是，这些化合物对雄性激素的活性抑制作用并不使人完全满意。因此，对前列腺肥大，前列腺癌女性多毛症，男性斑秃，粉刺等的治疗效果并不理想。
因此，本发明的主要目的，是提供新颖的对雄性激素的作用表现具有优异抑制作用，并且治疗前列腺肥大，前列腺癌，女性多毛症，男性斑秃，粉刺等效果优异的化合物。
本发明的其它的目的在于提供活性持续时间长，口服吸收性好的吡唑缩合环衍生物。
本发明者为达成上述目的，进行了努力的研究，发现下述通式(1)表示的吡唑缩合环衍生物及其药物学上可接受的盐，对雄性激素作用的表现具有优异的抑制效果，从而完成了本发明。
(式中，A表示CH或N，R0及R3可相同或不同，表示氢原子或低级烷基，R1表示氢原子，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，硝基或卤原子，R2表示氢原子，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，硝基或卤原子，m表示1或2，n表示1，2或3。但是，当n为2时，两个R2基可相互结合形成低级亚烷基二氧基)。
本发明的吡唑缩合环衍生物(1)及其药物学上可接受盐，为文献未记载的新颖化合物。对细胞内受体与5α-DHT的结合，细胞内受体与mibolerone的结合，具有高的抑制活性。
因此，本发明的吡唑缩合环衍生物(1)及其药物学上可接受盐，可以抑制雄性激素作用的表现，对雄性激素作用的亢进引起的前列腺肥大，前列腺癌，女性多毛症，男性斑秃，粉刺等具有优异的治疗效果。特别是本发明的衍生物(1)及其药物学上可接受盐，具有活性持续时间长，口服吸收性好的优点。
作为上述通式(1)中的低级烷基，可以举出例如甲基，乙基，丁基，丙基，异丙基，叔丁基，戊基，己基等碳原子数为1-6的烷基。
作为低级烷氧基，可以举出例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等碳原子数为1-6的烷氧基。
作为低级烷硫基，可以举出例如甲硫基，乙硫基，丁硫基，丙硫基，异丙硫基，叔丁硫基，戊硫基，己硫基等碳原子数为1-6的烷硫基。
作为卤原子，可以举出氯，溴，碘，氟。
另外，作为两个R2基相互结合而形成的低级亚烷基二氧基，可以举出例如亚甲基二氧基，甲基亚甲基二氧基，亚乙基二氧基，二甲基亚甲基二氧基，三亚甲基二氧基，1，1-二甲基亚乙基二氧基，1-甲基三亚甲基二氧基，四亚甲基二氧基等碳原子数为1-4的亚烷基二氧基。
上述通式(1)表示的本发明化合物，可以用各种方法制造，例如可采用下述反应流程表示的方法来制造。
反应流程-1
(式中，R0，R1，R2，R3，m及n与前述相同)。
通式(1-a)所示的本发明的化合物，由通式(2)的化合物与原甲酸甲酯，原甲酸乙酯等原甲酸烷基酯反应而获得。上述反应，可在对反应无不良影响的溶剂中进行，但由于原甲酸烷基酯也可起溶剂的作用，因此并不是必需要溶剂。本反应对通式(2)的化合物可使用1-15倍摩尔量的原甲酸烷基酯，通常在80-120℃下反应约1-15小时结束。
反应流程-2
(1)第1阶段
Figure C9311958500161
(式中，R0，R1，R2，R3，m及n与前述相同)。本反应由上述式(2)表示的化合物，在无溶剂或适当溶剂中在碱的存在下，得到式(3)表示的化合物。
作为碱，可以举出例如氢氧化钠，氢氧化钾等碱金属氢氧化物，碳酸钠，碳酸钾等碱金属碳酸盐，碳酸氢钠，碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐等无机碱。
另外，作为溶剂，只要对反应无影响，任何溶剂均可使用。可以举出例如甲醇、乙醇等低级醇，低级醇与水的混合溶剂等。在使用上述混合溶剂时，低级醇与水的混合比率可为1∶1-10∶1左右。
对于化合物(2)，碱性化合物的使用比率可为1-50倍摩尔量，优选1-20倍摩尔量。另外，反应温度为室温～100℃，优选30-100℃。反应时间为10分钟-4小时左右。
(2)第二阶段
Figure C9311958500171
(式中，R0，R1，R2，R3，m及n与前述相同，R4，R5，R6及R13相同或不同，表示低级烷基)。
此反应，为式(3)表示的化合物与通式(5)表示的化合物，在无溶剂存在或在适当溶剂中，在酸存在或不存在下进行反应，得到通式(4)表示的化合物。
作为上述溶剂，可以举出例如乙醇，甲醇等醇类，吡啶，氯仿，二氯甲烷等卤代烃类，二噁烷，四氢呋喃(THF)等醚类，苯，甲苯等芳香族烃类，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜，乙腈等非质子性极性溶剂。另外，作为上述酸，可以举出例如无水氯化铝，氯化锡，四氯化钛，三氯化硼，三氟化硼-乙醚络合物，氯化锌等的路易斯酸，磷酸，盐酸，硝酸，硫酸等无机酸，三氯乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，乙酸等有机酸。
相对于上述化合物(3)，化合物(5)的使用比率至少为等摩尔，优选1-2倍摩尔量。另外，相对于化合物(3)，酸的使用比率为1-50倍摩尔量，优选1-20倍摩尔量。反应通常在50-150℃，优选80-120℃范围进行，在1-60小时范围内终止。
(3)第3阶段
(式中，R0，R1，R2，R3，m，n及R13与前述相同)。
此反应为水解通式(4)表示的化合物，得到通式(6)表示的化合物。反应在适当的惰性溶剂中在碱性化合物或酸性化合物存在下进行。作为惰性溶剂，可以举出甲醇，乙醇等醇类，二甲醚，二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，苯甲醚等醚类。作为上述碱性化合物，可以举出三乙胺，三丁胺等三烷基胺，吡啶，甲基吡啶，1，5-二氮杂双环〔4，3，0〕壬-5-烯1，4-二氮杂双环〔2，2，2〕辛烷，1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-7-十一碳烯等有机碱，氢氧化钠，氢氧化钾等碱金属氢氧化物，碳酸钠，碳酸钾等碱金属碳酸盐，碳酸氢钠、碳酸氢钾等的碱金属碳酸氢盐等无机碱。作为酸性化合物，可以举出例如无水氯化铝，氯化锡，四氯化钛，三氯化硼等路易斯酸，盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸等无机酸，三氯乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，乙酸，蚁酸等有机酸，以及酸类离子交换树脂。
这类碱性化合物或酸性化合物相对于化合物(4)，适宜使用1-100倍摩尔量，优选1-20倍摩尔量。反应可在-20-100℃，优选-10-80℃的温度条件下进行约30分钟-48小时，优选1-24小时。
另外，亦可使用采用催化还原法的脱脂反应。
(4)第4阶段。
(式中，R0，R1，R2，R3，m及n与前述相同)。
此反应是由通式(6)化合物脱羧得到通式(1-b)表示的本发明的化合物。反应在无溶剂或适当溶剂中在碱性化合物存在下进行。另外，本反应如果需要可在密封试管中进行。作为碱性化合物，可以举出例如苯胺，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，N-甲基苯胺，N-乙基苯胺，吡啶，α-甲基吡啶，β-甲基吡啶，γ-甲基吡啶，2，3-二甲基吡啶，2，4-二甲基吡啶，2，5-二甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，3，4-二甲基吡吡3，5-二甲基吡啶，三乙胺，二乙胺，乙胺，甲胺，氨水等。
反应在0-150℃，优选30-100℃的温度条件下反应约10分钟-12小时，优选约30分钟-6小时。
反应流程-3
本反应式是为获得作为上述反应流程-1，2的起始物质的通式(2)的化合物。
(1)第一阶段
Figure C9311958500211
(式中，R0，R1，R2，R3，m及n与前述相同，R9为低级烷基)。
此反应，通过对通式(12)表示的化合物进行常规的酯化反应，得到通式(11)表示的化合物。
上述酯化反应例如在催化剂存在下使化合物(12)与通式R9-OH(式中，R9与前述相同)表示的醇类反应而进行。作为使用的催化剂，可使用酸化反应惯用的催化剂，具体地可以举出氯化氢，浓硫酸，磷酸，多磷酸，三氟化硼，过氯酸等无机酸，三氯乙酸，三氯甲磺酸，萘磺酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，乙磺酸等有机酸，三氯甲磺酸酐，三氟甲磺酸酐等酸酐，亚硫酰氯等催化剂。另外，亦可使用阳离子交换树脂(酸型)。上述酯化反应在无溶剂或适当溶剂存在下进行。作为所使用的溶剂，任何酯化反应中常用的溶剂均可使用。可以举出例如苯，甲苯，二甲苯等芳香族烃类，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿等卤代烃类，二乙醚，四氢呋喃，二噁烷等醚类等等。相对化合物(12)的酸的使用比率为等摩尔-100倍摩尔量，优选10-30倍摩尔量。另外，反应温度为-20℃-200℃，优选0-15℃。
另外，化合物(11)也可以由将化合物(12)的碱金属盐(例如钠盐，钾盐等)与通式R9-X(式中，R9与前述相同，X表示卤原子)表示的卤化物反应的方法、将化合物(12)与二偶氮甲烷，二偶氮乙烷，二偶氮丙烷等二偶氮烷烃反应的方法、将化合物(12)的羧基变换成反应性基团(酰氯，酰胺或酸酐)后，与通式R9-OH(式中，R9与前述相同)表示的醇类反应等方法来得到。这些酯化反应可按常规方法进行。
(2)第二阶段
Figure C9311958500231
(式中，R0，R1，R2，R3，m，n及R9与前述相同，X表示卤原子)。
此反应，通过采用氢化还原剂还原通式(11)表示的化合物，得到式(10)表示的化合物，然后将此式(10)表示的化合物与卤化剂反应，得到通式(9)表示的化合物，进而将此化合物(9)与氰化物反应，得到化合物(8)。
由化合物(11)得到化合物(10)的反应，在适当的溶剂中进行。作为上述溶剂，可以举出二乙醚、四氢呋喃、二噁烷，二甘醇二甲醚等醚类；己烷，庚烷等脂肪族烃；苯，甲苯等芳香族烃等。另外，作为此反应所使用的氢化还原剂，可以举出氢化锂铝，氢化铝，氢化二异丙基铝，氢化硼锂，氢化硼钠-氯化铝，二甲硼烷等。相对于化合物(11)，氢化还原剂的使用量适当地为至少0.5倍摩尔量，优选0.6-1.2倍摩尔量。反应通常在冰冷-100℃，优选0-50℃左右进行，在约30分钟-10小时内完成。
由化合物(10)得到化合物(9)的反应，在无溶剂或适当溶剂中进行。作为此反应所用的溶剂，可以举出二乙醚，四氢呋喃，二噁烷等醚类，二氯甲烷，二氯乙烷等卤代烃，苯，甲苯等芳香族烃。另外，此反应所用的卤化剂，可以举出亚硫酰氯，亚硫酰溴等亚硫酸卤，氯化氢，溴化氢，碘化氢等卤化氢，三氯化磷，三溴化磷等的卤化磷。对于化合物(10)卤化剂的使用是至少为等摩尔量，优选1-1.3倍摩尔量。反应在冰冷-100℃，优选0-50℃范围进行，约30分钟-5小时完成。
由化合物(9)得到化合物(8)的反应，在适当的溶剂中进行。作为此反应所用的溶剂，可以举出甲醇，乙醇，丙醇等的低级醇，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，六甲基磷酸三酰胺(HMPA)等非质子性极性溶剂，以及它们与水的混合溶剂等。另外，作为此反应所用的氰化物，可以举出氰化钾，氰化钠，氰化银，氰化铜，氰化钙。相对化合物(9)，氰化剂的使用量至少为等摩尔量，优选1-1.3倍摩尔量。反应在室温～150℃，优选室温-100℃范围内进行，约1-24小时内完成。
(3)第3阶段
Figure C9311958500251
(式中，R0，R1，R2，R3，m及n与前述相同，R8表示低级烷基)。
此反应，是将式(8)表示的乙腈衍生物与甲酸酯反应，得到式(7)的化合物。
反应在惰性溶剂中进行。作为惰性溶剂，可例举出苯，甲苯，二甲苯等芳香烃，二乙醚，四氢呋喃，二恶烷等醚类，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等。对化合物(8)，酯的使用比率至少为等摩尔量，优选1.05-1.25倍摩尔量。另外，反应希望通常在冰冷下进行约5-20分钟，然后在室温下进行约4-15小时。为了使反应充分进行，相对于酯，希望至少有等摩尔量的甲醇钠等醇钠，氢化钠等金属氢化物存在。
反应生成物(7)是通过向反应液中加入水，回收水层，用盐酸等无机酸调节水层的pH值为3-4，而析出或分离出。
(4)第4阶段
(式中，R0，R1，R2，R3，m及n与前述相同)
此反应为向式(7)表示的化合物中，冰冷下，添加至少等摩尔量，优选1-1.2倍摩尔量的氨基脲·无机酸盐(例如盐酸氨基脲)，接着在室温下反应约4-15小时，得到前述式(2)表示的化合物。
作为此反应所使用的溶剂，只要对反应没有影响，任何溶剂均可使用，可以举出例如甲醇，乙醇等低级醇，低级醇与水的混合溶剂。在使用上述混合溶剂时，低级醇与水的混合比率可为1∶1-10∶1。
反应流程-4
Figure C9311958500271
(式中，R0，R2，R3，m及n，R9及X与前述相同，Y与X可相同或不同，为卤原子)。
此反应流程特别适用于在前述通式(1)中，为得到R1为卤原子的本发明化合物中间体的制造。
第一阶段的反应，是使氰基取代的安息香酸衍生物(13)与亚硝酸或其盐(钠盐等)反应，得到重氮翁盐，接着用卤化亚铜使卤原子Y取代重氮基，进而与前述相同进行羧基的酯化反应，得到式(14)表示的化合物。重氮鎓盐的生成是在过量的盐酸，氢溴酸，硫酸等酸的存在下在低温(通常为0-5℃)下进行的。反应在约5-30发钟内完成。亚硝酸或其盐的使用量相对化合物(13)可为1-1.05倍摩尔量。
重氮基的取代通过不离析生成的重氮鎓盐，在反应液中加入上述卤化亚铜，于0-5℃反应30分钟-2小时而进行。另外，卤化亚铜的使用量，相对化合物(12)可为1-1.05倍摩尔量。此外，除了卤化亚铜，铜粉和氢卤酸也可使用。
式(15)的化合物由式(14)的化合物与N-溴琥珀酰亚胺等卤化剂反应而进行。反应在催化剂存在下于溶剂中在温度为60-100℃加热10分钟-1小时而进行。作为催化剂，可以举出例如过安息香酸酐，过枯茗酸酐，偶氮双异丁腈等。
式(11-a)的化合物，为式(15)的化合物在催化剂存在下与下式表示的苯衍生物反应而获得。
Figure C9311958500291
(式中，R2及n与前述相同)。
作为催化剂，可以举出例如无水氯化铝，硫酸，磷酸，三氟化硼等。催化剂的用量，相对化合物(13)可为1-3倍摩尔量。在此反应中，因为上述苯衍生物起到溶剂的作用，因此并不需要溶剂。反应在温度0-100℃下于30分钟-4小时左右完成。
反应流程-5
Figure C9311958500292
(式中，R0，R2，R3，m，n，R9及X与前述相同，R10为低级烷基)。
此反应流程、特别适用于为得到在前述通式(1)中，R1为烷氧基的本发明化合物的中间体的制造。
第一阶段的反应，是使氨基取代的安息香酸衍生物(13)在低温下与亚硝酸或其盐(钠盐等)反应，得到重氮鎓盐，加热之，得到式(13)中的氨基被羟基取代的式(16)的化合物。
重氮翁盐的生成，可在与前述反应流程-4同样的条件下进行。重氮翁盐的加热温度通常为5-100℃左右，反应在约30分钟一2小时内完成。
接着，对式(16)化合物具有的羧基进行酯化反应，得到式(17)表示的化合物。酯化反应可与前述反应流程-3的第一阶段同样进行。
酯化反应后，进行式(17)化合物的醚化。醚化反应可以举出例如在碱存在下与硫酸二甲酯反应的方法，作为碱，可以举出例如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠等。硫酸二甲酯的使用量，相对式(17)的化合物可为1-1.5倍摩尔量。另外，作为其它的醚化反应方法，可以是在硫酸存在下与醇R10OH(式中，R10与前述相同)反应，或者将式(17)化合物具有的羟基，转变成钠盐，然后将其与烷基卤R10X(式中，R10及X与前述相同)反应。
由式(18)的化合物得到式(19)表示的化合物的反应以及由式(19)的化合物得到式(11-b)表示的化合物的反应，分别可以与前述反应流程-4中由式(14)的化合物得到式(15)的化合物的反应及由式(15)的化合物得到式(11-a)的化合物的反应同样进行。
反应流程-6
Figure C9311958500311
Figure C9311958500321
(式中，R0，R2，m，n，R9及Y与前述相同，R11表示低级烷基，Z表示保护基)。
此反应流程，特别适用于在前述通式(1)中，为得到R1为烷基的本发明化合物的中间体的制造。
第一阶段的反应，是将式(20)的化合物与亚硝酸或其盐(钠盐等)反应，得到重氮翁盐，然后用卤化亚铜将重氮基用卤原子Y取代，得到式(21)的化合物，接着与前述同样进行羧基的酯化反应，得到式(22)表示的化合物。反应可在与前述反应流程-4中由式(13)的化合物得到式(14)的化合物的反应的同样条件下进行。
然后，还原式(22)的化合物，得到式(23)的化合物。使用的氢化还原剂及还原条件与在反应流程-3的第二阶段中由式(11)的化合物得到式(10)的化合物的还原反应相同。
接着，将式(23)的化合物具有的羟基用保持基Y进行保护，得到式(24)表示的化合物。作为与式(23)的化合物反应以保护羟基的保护基团，可以举出例如叔丁基，四氢吡喃-1-基，叔丁基二甲基甲硅烷基等。反应在无溶剂或溶剂中进行，如使用前2个保护基，则在如10樟脑磺酸，甲苯磺酸等酸的存在下进行，如使后者的保护基，则在三乙胺，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，咪唑等碱的存在下进行。
式(24)的化合物在惰性气体气氛下与烷基锂(例如正丁基锂等)反应，接着与式(41)的羰基化合物反应，得到式(25)的化合物。反应在任何惰性溶剂中  在低温下，通常为-60-0℃范围内进行。
式(25)的化合物，在氢气氛下在催化剂存在下还原，得到式(26)的化合物。作为催化剂，可以举出例如钯催化剂，铂催化剂，铑催化剂等。反应可在甲醇，乙醇，乙酸乙酯等适当溶剂中进行，反应在0-100℃下于约30分钟-168小时内完成。
由所得到的式(26)的化合物中脱除保护基，得到式(10-a)的化合物。脱除反应在甲醇，乙醇等适当溶剂中，在酸的存在下进行。作为酸，可以举出例如盐酸，硫酸，乙酸，三氟乙酸，乙酸甲酯，乙酸乙酯等。反应在0-50℃下在约5分钟-10小时内完成。
另外，作为从式(25)的化合物得到式(10-a)的化合物的另外方法，可以举出下述的反应式
Figure C9311958500341
(式中，R0，R2，R11，m，n及Z与前述相同，R12表示低级烷基)；即，此另外的方法，是将式(25)的化合物酰基化反应，得到式(27)的化合物，然后对其还原，得到式(10-a)的化合物。
酰基化，通常使用酰化剂进行。作为酰化剂，可以举出例如乙酰氯，丙酰氯等低级烷酰卤，乙酸，丙酸等低级烷酸，乙酸酐等低级烷酸酐等。酰化剂，相对化合物(25)至少等摩尔量使用，一般为等摩尔量至大量过剩使用。
作为酰化剂在使用低级烷酰卤时，可在适当溶剂中在碱性化合物存在下进行。可使用的碱性化合物可以举出例如三乙胺，三甲胺，吡啶，二甲苯胺，N-甲基吗啉，1，5-二氮杂双环〔4，3，0〕壬-5-烯(DBN)，1，5-二氮杂双环〔5，4，0〕-7-十一碳烯(DBU)，1，4-二氮杂双环〔2，2，2〕辛烷(DABCO)等有机碱，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠，氢化钾等。这些碱性化合物，相对化合物(25)至少等摩尔量至3倍摩尔量使用。另外，作为所使用的溶剂，可以举出例如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等卤代烃类，苯，甲苯，二甲苯等芳香烃类，二乙醚，四氢呋喃，二甲氧基乙烷等醚类，乙酸甲酯，乙酸乙酯等酯类，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，六甲基磷酸三酰胺等非质子性极性溶剂，吡啶，丙酮等。
反应在0-100℃下进行，一般在0-50℃进行约30分钟-48小时。
由式(27)的化合物得到式(10-a)的化合物，可与前述由式(25)的化合物得到式(26)的化合物的还原反应同样进行。反应流程-7
(式中，R0，R1，R2，R9，m，n及X与前述相同)。
此反应流程，利用格林利雅(Grignard)反应，得到本发明化合物的中间体。
反应是将式(28)的羰基化合物加入至含有式(29)Grignard试剂的溶液中，于-10-0℃搅拌10分-1小时而进行。Grignard试剂(29)是在一定的溶剂中将对应的卤化物与镁反应而得到的。作为溶剂，可以使用如四氢呋喃，二噁烷，乙醚等无水醚。镁与卤化物的摩尔比是约1∶1-1.5∶1是适当的。反应因为放热，在反应完成后冷却至-10-0℃。
式(28)的羰基化合物与式(29)的Grignard试剂的反应，是在得到Grignard试剂的反应液中，加入羰基化合物(28)而进行的。
反应完成后，还原生成的醇(30)，得到式(31)的化合物。还原与反应流程-6的由式(25)的化合物得到式(26)的化合物的还原反应相同进行。另外，也可使用前述反应流程-3的第二阶段中由式(11)的化合物得到式(10-a)的化合物的还原反应。
所得到的式(31)的化合物，通过还原其酯，得到前述式(10-a)的化合物。
反应流程-8
Figure C9311958500381
(式中，R1，R2，R9，m，n及X与前述相同)。此反应式，利用Fridel-Crafts，得到本发明化合物的中间体。首先，将式(32)的酰卤衍生物与式(33)的苯衍生物在溶剂或无溶剂存在下，以1∶4-1∶5的摩尔比混合，接着加入氯化铝进行反应。氯化铝的添加量相对酰卤衍生物为3-5倍(重量)是适宜的。反应在10-25℃进行约1-4小时。
上述反应式中的n为1时，在反应生成物(34)中，通常含有两种异构体(R2分别取代在O位及P位)。可以通过重结晶、萃取等手段将这些异构体分离出来。在分离出各异构体后，在三氟乙酸中，用氢化硼钠还原反应生成物(34)，得到式(11-b)的化合物。当n为2时，亦同样分离，还原异构体。另外，也可以用常规方法将低级烷基R0基导入式(34)的酮基。
另外，取代上述氯化铝，也可将氯化铁，氯化锌，五氯化锑，氯化锡，三氟化硼等作催化剂使用。
反应流程-9
(式中，R0，R1，R2，R3，R9，m，n及X与前述相同)。
此反应，用式(35)的卤化物代替上述反应式-8中的酰卤衍生物(32)，由Friedel-Crafts反应得到式(11)的化合物。其它条件与反应流程-8相同。这时生成的化合物(11)也含有异构体，可以通过萃取等分离。
反应流程-10
Figure C9311958500401
Figure C9311958500411
(式中，R0，R1，R2，R12，m，n及X与前述相同)。
此反应式，由苯甲醛乙二醇缩醛衍生物的卤化物(36)出了，得到本发明化合物中间体。
在第1阶段的反应中，用苯甲醛乙二醇缩醛衍生物的卤化物(36)制备Grignard试剂，然后将其与苯甲醛衍生物(37)反应，得到式(38)的化合物。反应可在与前述反应式-7同样的条件下进行。
接着，酰化所得的化合物(38)，得到式(39)的化合物。反应可在与前述反应流程-6中酰化反应〔(25)-(27)的反应〕同样条件下进行。水解生成物(39)，得到醛衍生物(40)。反应可在与上述反应流程-2(3)中的水解同样的条件下进行。
然后，还原生成物(40)，得到作为本发明化合物中间体的前述式(10)的化合物。反应可与在前述反应流程-6中由式(25)的化合物得到式(26)的化合物的还原反应相同的条件下进行。
反应流程-11
(式中，R0，R1，R2，R3，m，n与前述相同)。
此反应流程，得到作为前述反应流程-3的第1阶段的起始物质的式(12)表示的化合物。
首先，在式(12)表示的二苯基甲烷衍生物的苯环上，采用Fridel-Crafts反应引入乙酰基。即，将二苯基甲烷衍生物(12)与乙酰氯在溶剂或无溶剂存在下，以2∶1-1∶2的摩尔比混合，然后加入氯化铝进行以应。作为溶剂，可以使用例如氯苯，硝基苯，二硫化碳，二氯甲烷等。其他条件与反应流程-8相同。
所得到的4-乙酰基二苯基甲烷衍生物(42)，于溶剂或无溶剂下，在碱的存在下，滴加适量的溴，氯等卤素进行反应，得到将乙酰基变换成羧基的生成物(12)。作为碱，可以举出氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等。反应可在0-30℃温度下在约10分钟-6小时内进行。
反应流程-12
Figure C9311958500441
(式中，R0，R1，R2，R3，X，m及n与前述相同)。
此反应得到本发明化合物中间体(例如在反应流程-3的第2阶段中的式(10)的化合物)。
在第1阶段，将式(43)表示的苄醇衍生物，在惰性气氛下投入氢化钠的悬浊液中。这时，优选苄醇衍生物(43)以与预先溶解在氢化钠悬浊液溶剂(如四氢呋喃等惰性溶剂)相同的，或者与其相容的溶剂中的溶液的形式来使用。接着，冷却之，投入与前述氢化钠几乎相同摩尔量的甲苯磺酰氯(44)，在室温或近似温度下进行反应，得到式(45)表示的苄基甲苯磺酸酯衍生物。
在第二阶段，将得到的苄基甲苯磺酸酯(45)与卤化苯甲醛乙二醇缩醛(46)反应。即、在溶于惰性溶剂中的苄基甲苯磺酸酯衍生物(45)和卤化亚铜-亚硫酸二甲酯络合物的溶液中，加入由前述卤化苯甲醛乙二醇缩醛与镁制备的Grignard试剂，在室温或加热反应3-24小时，得到式(47)的化合物。
在第3阶段，水解前述式(47)表示的化合物的亚乙基二氧基，变换成甲酰基，得到式(48)表示的化合物。反应可在盐酸等酸性物质的存在下，于室温或略微加热的状态下反应10分钟-2小时。
在第4阶段，还原式(48)的化合物中的甲酰基，得到具有羟基的式(10)的化合物。反应可用适当的氢化还原剂进行。作为适宜的氢化还原剂，可以举出例如氢化硼钠，氢化硼四甲基铵等。另外，作为此反应使用的溶剂，可以举出例如水，甲醇，乙醇，乙醚，四氢呋喃，二甘醇二甲醚等。
相对化合物(48)的氢化还原剂的使用量，至少为0.25倍摩尔量，优选0.25-1倍摩尔量。反应通常在冰冷至100℃，优选0-50℃左右进行，在约10分钟-1小时内完成。
另外，也可与前述反应流程-3的第2阶段中由式(11)的化合物得到式(10)的化合物的还原反应几乎同样地进行。
反应流程-13
Figure C9311958500461
(式中，R1，X及m与前述相同)。
此反应，得到在反应流程-12中使用的式(46)的卤化苯甲醛乙二醇缩醛。
即，将式(49)表示的苯甲醛衍生物与乙二醇在酸的存在下进行反应，得到式(46)的卤化苯甲醛乙二醇缩醛。反应在适当溶剂(如苯等)中于80-110℃温度下进行约1-5小时。作为前述的酸，可以举出如10-樟脑磺酸等。
上述通式(1)表示的化合物，通过与药物学上可接受的酸或碱相互作用，容易形成其盐类。作为该酸，可以举出如盐酸，硫酸，磷酸，氢溴酸等无机酸，草酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，安息香酸，乙酸，乳酸，对甲苯磺酸，乙磺酸等有机酸。另外，作为碱，可以举出如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙等金属氢氧化物，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾等碱金属碳酸盐或碳酸氢盐等。
本发明的化合物(1)，当然包括其光学异构体及顺，反异构体。这些异构体，可以用惯用的离析法分离，如使用光学离析剂的方法，使用酶的方法等。
本发明的化合物(1)，通常以一般的医药制剂形态使用。制剂可采用通常使用的添加剂，增量剂，结合剂，润湿剂，崩解剂，表面活性剂，润滑剂等稀释剂或赋形剂来制备。作为这医药制剂，可按治疗目的来选择其形态，其代表性的形态，除了片剂，丸剂，粉剂，液剂，悬浊剂，乳剂，颗粒剂，胶囊剂，栓剂，注射剂(液剂，悬浊剂等)等之外，也可使用洗剂，乳油剂，软膏等外用药剂等。在制备片剂时，作为载体，可以使用本领域历来广泛使用的任何载体，例如乳糖，白糖，氯化钠，葡萄糖，尿素，淀粉，碳酸钙，高岭土，结晶纤维素，硅酸盐等赋形剂，水，乙醇，丙醇，单糖浆，葡萄糖液，淀粉液，明胶液，羧甲基纤维素，紫胶，甲基纤维素，磷酸钾，聚乙烯吡咯烷酮等结合剂，干淀粉，藻酸钠，琼脂粉，昆布粉，碳酸氢钠，碳酸钙，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，月桂基硫酸钠，硬脂酸单甘油酯，淀粉，乳糖等崩解剂，白糖，硬脂精，可可油，氢化油等崩解抑制剂，季铵盐，月桂基硫酸钠等吸收促进剂，甘油，淀粉等保湿剂，淀粉，乳糖，高岭土，膨润土，胶状硅酸盐等吸附剂，精制滑石，硬脂酸盐，硼酸粉，聚乙二醇等润滑剂等。另外，片剂可以按需要包裹适当的表皮，如糖衣剂，明胶包裹的片剂，肠溶片剂，膜片剂或双层或多层片剂。
在制备丸剂时，作为载体，可以广泛使用本领域历来公知的物质，例如葡萄糖，乳糖，淀粉，可可脂，硬化植物油，高岭土，滑石等赋形剂，阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶，乙醇等结合剂，昆布，琼脂等崩解剂。另外，在制备栓剂时，作为载体，可广泛使用历来公知的物质。可以举出例如聚乙二醇，可可脂，高级醇，高级醇的酯类，明胶，半合成甘油酯等。进一步，在制备注射剂时，对液剂，乳剂及悬浊剂进行杀菌，并优选与血液保持等渗性。在制备这些液剂，乳剂及悬浊剂时，稀释剂可使用本领域所有惯用的物质，可以举出例如水，乙醇，丙二醇，乙氧化异硬脂醇，聚氧化异硬脂醇，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类等。另外，在制备与血液等渗性的溶液时，可在医药制剂中加入足够量的食盐，葡萄糖或甘油，另外，在该治疗剂中，也可含有通常的溶解辅助剂，缓冲剂，无痛剂等，按照需要，也可含有着色剂，保存剂，香料，增味剂，增甜剂等或其它的药品。在制备膏剂，乳油及胶状形态的药品时，作为稀释剂可以使用白几士林，石蜡，甘油，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅氧烷，膨润土等。
在医药制剂中应含有的本发明的吡唑缩合环衍生物(1)或其盐的量，无特别限定可在广范围内选择，但通常占整个组合物的1-70％(重量)。
本发明有关的医药制剂的给药方法无特定限制，可按各种制剂形态，患者年龄，性别及其他条件，疾病的严重程度等选择给药方式。例如在使用片剂，丸剂，液剂，悬浊剂，乳剂，颗粒剂及胶囊剂时采用口服给药方式。
另外，在注射给药时，可以单独或与葡萄糖，氨基酸等通常的辅助溶液混合由静脉给药，进一步地，可按需要单独由肌肉，皮内，皮下或腹腔内给药。使用栓剂时，由直肠给药。另外，在洗剂，乳油，软膏等外用剂时，由涂抹给药。
上述医药制剂的给药量，根据用法，患者年龄，性别，疾病的严重程度等进行适当的选择。通常本发明化合物的量每日每1kg体重为1-100mg，优选5-20mg，每日内可分2-4次给药。
实施例
以下，通过参考例及实施例对本发明进行更详细的说明。
参考例1
4-苄基安息香酸乙酯的制备
用4-苄基安息香酸(211.58g)，乙醇(1.8升)及浓硫酸(20ml)，
以常规方法得到标题化合物(232.55g)。NMR(CDCl3)δ：7.96(d，J＝8.35Hz，2H)，7.1-7.9(m，7H)，4.35(q，J＝7.25Hz，2H)，4.02(s，2H)，1.37(t，J＝7.25Hz，3H)
参考例2
4-苄基苄醇的制备
用4-苄基安息香酸乙酯(232.55g)，氢化铝锂(23.00g)，乙醚
(1.3升)，以常规方法得到标化合物(181.47g)。NMR(CDCl3)δ：7.1-7.3(m，9H)，4.64(s，2H)，3.97(s，2H)
参考例3
4-苄基氯苄的制备
将4-苄基苄醇(181.47g)溶解在氯仿(100ml)中，于0℃下搅拌，加
入亚硫酰二氯(66.8ml)。于0℃下搅拌4小时后，在减压下浓缩反应
混合物，得到标题化合物(198.34g)。该物不精制，用于以下阶段。NMR(CDCl3)δ：7.1-7.4(m，9H)，4.55(s，2H)，3.97(s，2H)
参考例4
4-苄基苯基乙腈的制备
向4-苄基氯苄(198.34g)的二甲基甲酰胺(DMF)(50ml)溶液
中，顺次加入碳酸氢钠(76.88g)，氰化钠(56.07g)。这时，因为略微
发放，必要的话冷却。于室温下搅拌17小时后，再次加入DMF
(100ml)。然后在室温下搅拌67小时后，加入乙酸乙酯(300ml)，滤出
析出物，用乙酸乙酯洗涤。将滤液与洗液混合用饱和食盐水(200ml
×4)洗涤后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(189.
69g)。NMR(CDCl3)δ：
7.1-7.3(m，9H)，3.97(s，2H)，3.69(s，2H)
参考例5
2-甲酰基-4-苄基苯基乙腈的制备
在0℃搅拌下，由甲醇钠(64.26g)的甲苯(2.5升)悬浊液中，滴加甲酸乙酯(88.14g)与4-苄基苯基乙腈(189.69g)的混合物。30分钟后，除去冰浴。20小时后，加入冰水(2.6升)，并分离水层，然后用0.5H氢氧化钠水溶液(500ml×5)洗涤有机层。将水层与洗液混合，用浓盐酸将其调至酸性，于0℃下搅拌30分钟，过滤析出物，水洗，干燥，得到标题化合物(152.22g)。
另一方面，甲苯层，在减压浓缩后，用0.5N氢氧化钠水溶液萃取，将萃取液用浓盐酸调至酸性，过滤析出物，水洗，干燥，进一步得到标题化合物(51.25g)。NMR(DMSO-d6)δ：7.2-7.6(m，9H)，3.91(bs，2H)
参考例6
3-氨基-4-(4-苄基苯基)-2-氨基甲酰基吡唑的制备。
将2-甲酰基-4-苄基苯基乙腈(152.22g)，盐酸氨基脲(72.24g)，甲醇(400ml)，水(80ml)的混合物于室温下搅拌，18小时后，用5N的氢氧化钠水溶液将PH值保持在10附近。这时，在反应发热时用冰水冷却。于室温搅拌1小时后，用10％盐酸中和，加水(1升)，再搅拌1小时后，滤取沉淀，水洗，干燥，得到标题化合物(165.
52g)。NMR(DMSO-d6)δ：7.65(s，1H)，7.58(bs，2H)，7.39(d，J＝8.35Hz，2H)，7.1-7.4(m，7H)，6.54(bs，2H)，3.92(s，2H)
实施例1
8-(4-苄基苯基)-4-羟基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪的制备。
将3-氨基-4-(4-苄基苯基)-3-氨基甲酰基吡唑(1.00g)，原甲酸乙酯(0.61ml)及N，N-二甲基甲酰胺(0.86ml)的混合物于100-110℃下搅拌45分钟。在反应混合物中加入乙酸乙酯(20ml)，于室温搅拌30分钟后，滤取析出物，用乙酸乙酯洗净，干燥，得到标题化合物(0.72g)。mp：300-303℃NMR(DMSO-d6)δ：8.51(s，1H)，8.07(s，1H)，7.92(d，J＝8.13Hz，2H)，7.2-7.4(m，7H)
参考例7
3-氨基-4-(4-苄基苯基)吡唑的制备
将3-氨基-4-(4-苄基苯基)-2-氨基甲酰基吡唑(1.00g)，氢氧化钠(1.00g)，甲醇(40ml)，水(40ml)的混合物在加热回流下，搅拌3.5小时后，加入冰水，用氯仿萃取，水洗后，用芒硝干燥，减压浓缩，得到标题化合物(0.77g)。mp：127-129.5℃NMR(DMSO-d6)δ：11.61(bs，1H)，7.57(s，1H)，7.40(d，J＝8.57Hz，2H)，7.1-7.3(m，5H)，7.16(d，J＝8.57Hz，2H)，4.64(bs，2H)，3.90(s，2H)
参考例8
3-(4-苄基苯基)-6-乙氧基羰基-7-羟基吡唑并〔1、5-a〕嘧啶的制备
将3-氨基-4-(4-苄基苯基)吡唑(0.75g)，乙氧基亚甲基马来酸二乙酯(1.30g)及乙醇(30ml)的混合物在回流下搅拌48小时。冷却后，于0℃加入乙醇钠-乙醇，于室温下搅拌12小时。接着，于0℃加入10％盐酸，使其呈酸性，加入水(50ml)，搅拌30分钟。过滤沉淀，水洗，干燥，得到标题化合物(1.12g)。mp：258-260.5℃(分解)NMR(DMSO-d6)δ：8.34(s，1H)，8.19(s，1H)，7.52(d，J＝8.57Hz，2H)，7.2-7.5(m，7H)，4.25(q，J＝7.04Hz，2H)，3.99(s，2H)，1.29(t，J＝7.04Hz，3H)
参考例9
3-(4-苄基苯基)-6-羧基-7-羟基吡唑并〔1，5-a)嘧啶的制备
将3-(4-苄基苯基)6-乙氧羰基-7-羟基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶(1.35g)，氢氧化钠(1.50g)，乙醇(35ml)，水(35ml)的混合物在加热回流下搅抖2小时。接着，向反应混合物中加水(50ml)，于0℃加入盐酸，使呈酸性，搅拌30分钟后，过滤析出物，水洗，干燥之，得到标题化合物(1，24g)。NMR(DMSO-d6)δ：8.43(s，1H)，8.30(s，1H)，7.55(d，J＝7.91Hz，2H)，7.1-7.5(m，7H)，3.98(s，2H)
实施例2
3-(4-苄基苯基)-7-羟基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶的制备
将3-(4-苄基苯基)-6-羧基-7-羟基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶(1.24g)与苯胺(11ml)的混合物于100-110℃下搅拌7小时后，加入冰后，再加入盐酸使之呈酸性，于0℃下搅拌1小时。过滤出沉淀，以甲醇-水(1∶3)(50ml)，洗涤，干燥，得到标题化合物(0.90g)。mp：276-281℃(分解)NMR(DMSO-d6)δ：8.15(s，1H)，7.78(d，J＝7.57Hz，1H)，7.50(d，J＝8.13Hz，2H)，7.10(d，J＝8.13Hz，2H)，7.2-7.4(m，5H)，5.76(d，J＝7.25Hz，1H)，3.98(s，2H)
实施例3
8-(4-苄基-3-氯)苯基-4-羟基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪的制备
与实施例1相同得到标题化合物mp：＞300℃NMR(DMSO-d6)δ：8.62(s，1H)，8.15(s，2H)，7.92(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.16-7.30(m，6H)，4.09(s，2H)
实施例4
8-(4-苄基-3-甲氧基)苯基-4-羟基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪的制备
与实施例1相同得到标题化合物。mp：264-271℃NMR(DMSO-d6)δ：8.59(s，1H)，8.10(s，1H)，7.50-7.62(m，2H)，7.1-0-7.25(m，6H)，3.91(s，2H)，3.85(s，3H)
实施例5
8-(4-苄基-3-甲基)苯基-4-羟基吡唑并〔1，5-a〕1，3，5-三嗪的制备
与实施例1相同得到标题化合物。mp：＞300℃NMR(DMSO-d6)δ：8.52(s，1H)，8.09(s，1H)，7.70-7.90(m，2H)，7.14-7.27(m，6H)，3.97(s，2H)，2.25(s，3H)
参考例10
(1)4-甲基-3-氯安息香酸甲酯的制备
向4-甲基-3-氨基安息香酸(7.5g，0.05摩尔)中，加入浓盐酸50ml。冰冷该悬浊液，加入溶于水(20ml)中的亚硝酸钠(4g，0.05摩尔)水溶液。30分钟后，加入氯化亚铜(5.5g，0.055摩尔)，于室温搅拌1小时后，于100℃加热搅拌1小时。置冷后，过滤出析出物，水洗后，干澡。将此物悬浮于90ml甲醇中，加入浓硫酸(2.6ml)。加热回流4小时后，置冷，减压馏去甲醇。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用水，饱和食盐水洗净后用无水硫酸钠干燥之。馏去溶剂后，将残渣用硅胶柱层析法分离精制，得到标题化合物(5.8g，0.03摩尔)(收率60％)。
(2)4-溴甲基-3-氯安息香酸甲酯的制备
将4-甲基-3-氯安息香酸甲酯(4.5g，0.024摩尔)溶于四氯化碳(100ml)中，加入N-溴琥珀酰亚胺(4.8g，0.026摩尔)和催化剂量的过安息香酸酐，在氮气氛下，加热回流2小时后，置冷，滤出析出物。浓缩滤液后，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯：正己烷＝1∶2)分离精制，得到标题化合物(4.7g，0.018摩尔)(收率75％)。NMR(CDCl3)δ：8.04(s，1H)，7.91(bd，J＝8.13Hz，1H)，7.50(d，J＝7.92Hz，1H)，4.58(s，2H)，3.92(s，3H)
(3)4-苄基-3-氯安息香酸甲酯的制备
将4-溴甲基-3-氯安息香酸甲酯(4.7g0.018摩尔)加入苯(50ml)中，加入无水氯化铝(4.7g，0.036mol)，于室温搅拌3小时后，将反应液注于冰水上，用乙酸乙酯萃取。用水，饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂。将残余物用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10)分离精制，得到标题化合物(4.6g，0.017mol)。NMR(CDCl3)δ7.4-7.6(m，2H)，7.17(d，J＝7.47Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.88(s，3H)，2.26(s，3H)
以下，用此生成物按参考例2-6的方法进行反应，得到实施例3的起始原料。
参考例11
(1)4-甲基-3-甲氧基安息香酸甲酯的制备
在4-甲基-3-氨基安息香酸(7.9g，0.05摩尔)中，加浓硫酸8ml，再加水(100ml)。冰冷下，添加将亚硝酸钠(4g，0.05摩尔)溶于水(20ml)的水溶液，于室温搅拌14小时后，在60℃加热1小时。放冷后，滤取出析出物，水洗后干燥之。
将这种析出物溶于甲醇(50ml)，并添加浓硫酸(2.3ml)，经过1小时加热回流后，放冷，馏去甲醇。在残渣中添加饱和碳酸氢钠水溶液，滤取析出物，水洗后，干燥。
将生成物溶于丙酮(50ml)中，并添加碳酸钾(3.7g，0.022摩尔)和碳酸二甲酯(2.7ml，0.022摩尔)，经过2小时30分钟加热回流。
放冷后，滤除不溶物，减压下馏去丙酮。于残渣中添加10％盐酸，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶15)进行分离精制，获得标题化合(3.8g，0.021摩尔)。NMR(CDCl3)δ7.4-7.6(m，2H)，7.17(d，J＝7.47Hz，1H)，390(s，3H)，3.88(s，3H)，2.26(s，3H)
(2)4-苄基-3-甲氧基安息香酸甲酯的制备
将4-甲基-3-甲氧基安息香酸甲酯(3.8g，0.021摩尔)溶于四氯化碳(80ml)，并添加N-溴丁二酰亚胺(4.3g，0.021摩尔)和催化剂量的过安息香酸酐，氮气氛下，经过3小时加热回流。
放冷后，滤除不溶物，浓缩滤液。将残渣溶于60ml的苯中，加无水氯化铝(8.3g，0.062摩尔)，室温下搅拌2小时30分钟。继而，将反应液注水冰水上，用乙酸乙酯萃取。经水、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥、馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10)进行分离精制，将所得部分用乙酸乙酯-正己烷重结晶，滤去重结晶物，浓缩滤液，获得标题化合物。
将重结晶物再次重结晶，浓缩滤液，将它们合并，获得标题化合物(4g，0.016摩尔)。NMR(CDCl3)δ7.5-7.6(m，2H)，7.1-7.3(m，5H)，7.10(d，J＝8.13Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)
以下，将这种生成物按照参考例2-6进行反应，得到实施例4的起始原料。
参考例12
(1)4-溴-3-甲基安息香酸乙酯的制备
在47％氢溴酸(60ml)和水(60ml)的水溶液中添加4-氨基-3-甲基安息香酸(10g，0.066摩尔)，于室温搅拌2小时。冰冷却下，将亚硝酸钠(5.3g，0.066摩尔)溶于水(25ml)的水溶液加入其中，如此状态搅拌2小时。继而，添加溴化亚酮(10g，0.07摩尔)、室温下搅拌15小时。滤取析出物，用水洗净后，干燥之，获得4-溴-3-甲基安息香酸。
将该物料溶于乙醇(100ml)，添加浓硫酸3ml，加热回流24小时。放冷后，馏去乙醇，残渣中加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，经过水、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)进行分离精制，获得标题化合物(14g，0.058摩尔)。
(2)4-溴-3-甲基苄醇的制备
将4-溴-3-甲基安息香酸乙酯(14g，0.058摩尔)溶于乙醚(200ml)中。冰冷却中一点点地添加氢化铝锂(1.8g，0.046摩尔)，按此状态搅拌1小时，用乙酸乙酯将过剩的氢化铝锂分解后，加水，10％盐酸，用乙酸乙酯萃取。经水，饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，将残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)进行分离精制，获得标题化合物(10.6g，0.053摩尔)。
(3)2-(4-溴-3-甲基苄氧基)四氢吡喃的制备
将4-溴-3-甲基苄基醇(2g，0.01摩尔)溶于二氯甲烷(10ml)。冰冷却下，添加3，4-二氢吡喃(1ml，0.011ml)和10-樟脑磺酸(120mg，0.5毫摩尔)，室温下搅拌1小时30分钟。用二氯甲烷稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液，水，饱和食盐水洗净。经无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，将残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)进行分离精制，获得标题化合物(2.8g，0.01摩尔)。NMR(CDCl3)δ7.49(d，J＝8.13Hz，1H)，7.23(d，J＝1.54Hz，1H)，7.04(d，d，J＝8.13Hz，1.54Hz，1H)，4.72(d，J＝12.09Hz，1H)，4.41(d，J＝12.09Hz，1H)，3.6-4.1(m，1H)，3.4-3.6(m，1H)，2.40(s，3H)，1.5-1.8(m，6H)
(4)2-(4-苯基羟，甲基-3-甲基苄氧基)四氢吡喃的制备
将2-(4-溴-3-甲基苄氧基)四氢吡喃(1.4g，5毫摩尔)溶于四氢呋喃(5ml)中，用甲醇-冰冷却至-20℃。氮气氛下，添加正丁基锂的15％己烷溶液(5ml)，在此状态下搅拌30分钟。继而，添加苯甲醛(0.6ml，6毫摩尔)搅拌2小时。在此期间，内温由-20℃上升至30℃。然后，加水，用乙酸乙酯萃取。经过水、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，然后馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5～1∶2)进行分离精制，获得标题化合物(0.9g，2.9毫摩尔)。NMR(CDCl3)δ7.47(d，J＝7.91Hz，1H)，7.1-7.4(m，7H)，5.97(s，1H)，4.75(d，J＝11.86Hz，1H)，4.43(d，J＝11.87Hz，1H)，4.6-4.8(m，1H)，3.7-4.1(m，1H)，3.3-3.7(m，1H)，2.24(s，3H)，1.4-1.9(m，6H)
(5)2-(4-苄基-3-甲基苄氧基)四氢吡喃的制备
将2-(4-苄基羟基甲基-3-甲基苄氧基)四氢吡喃(2.5g，8毫摩尔)溶于乙醇(20ml)中。添加催化剂量的5％钯碳，氢气氛下，于室温搅拌6天。滤去不溶物后，浓缩滤液，将残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)进行分离精制，获得标题化合物(1.65g，5.6毫摩尔)。NMR(CDCl3)δ7.0-7.5(m，8H)，4.75(d，J＝11.64Hz，1H)，4.42(d，J＝11.65Hz，1H)，4.6-4.8(m，1H)，3.97(s，2H)，3.8-4.0(m，1H)，3.4-3.6(m，1H)，2.24(s，3H)，1.4-1.8(m，6H)
(6)4-苄基-3-甲基苄醇的制备
将2-(4-苄基-3-甲基苄氧基)四氢吡喃(2.9g，0.01摩尔)溶于甲醇(50ml)中。添加10％盐酸(10ml)，室温下搅拌1小时。馏除甲醇后，加饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，获得标题化合物(2.2g，0.01摩尔)。NMR(CDCl3)δ7.0-7.4(m，8H)，4.64(s，2H)，3.98(s，2H)，2.25(s，3H)
以下，用上述生成物，按照参考例3-5进行反应，获得实施例5的起始原料。
参考例13
(1)2，4′-二甲氧基-4-乙氧基羰基-二苯基甲醇的制备
在四氢呋喃(10ml)中，添加镁(0.25g，10毫摩尔)和少量的碘。然后，氮气氛下，添加4-溴茴香醚(1.2ml，9.5毫摩尔)，剧烈搅拌。
与放热同时，镁溶解。在大部分的镁溶解，放热停止时，用甲醇-冰冷却反应液(-20℃)。立即在其中添加3-甲氧基-4-甲酰基-安息香酸乙酯(1.8g，8.64毫摩尔)，在此温度下搅拌30分钟。添加饱和氯化铵水溶液后，温度回至室温，用乙酸乙酯萃取。水洗有机层后，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂。
将残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶8)进行分离精制，获得标题化合物(2.21g，7毫摩尔，70％)。NMR(CDCl3)δ：7.66(dd，J＝6.9，1.6Hz，1H)，7.68(d，J＝1.3Hz，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.27(dd，J＝6.6，2.0Hz，2H)，6.85(dd，J＝6.6Hz，2.0Hz，2H)，6.04(d，J＝4.5Hz，1H)，4.37(q，J＝6.3Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.79(s，3H)，2.77(d，J＝5.0Hz，1H)，1.39(t，J＝6.3Hz，3H)
(2)3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基甲基)安息香酸乙酯的制备
将2，4′-二甲氧基-4-乙氧基羰基-二苯基甲醇(2.21g，7毫摩尔)溶于乙醇(30ml)中，添加催化剂量的20％氢氧化钯碳。
氢气氛下，于室温搅拌6小时。用乙酸乙酯稀释后，滤去催化剂，馏去溶剂，获得标题物(1.91g，6.4毫摩尔，91％)NMR(CDCl3)δ：7.57(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.52(d，J＝1.3Hz，1H)，7.08-7.12(m，3H)，6.81(dd，J＝6.6，2.3Hz，2H)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H)，3.94(s，2H)，3.88(s，3H)，3.78(s，3H)，1.38(t，J＝6.9Hz，3H)
(3)2，4′-二甲氧基-4-羟基甲基-二苯基甲烷的制备
将3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基甲基)安息香酸乙酯((1.91g，6.4毫摩尔)溶于乙醚(20ml)中，冰冷却。添加氢化铝锂(250mg，6.5毫摩尔)，如此状态搅拌1小时。用乙酸乙酯分解过剩的氢化铝锂后，加水，10％盐酸，用乙酸乙酯萃取。水洗后，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，获得标题化合物(1.64g，6.4毫摩尔，100％)。NMR(CDCl3)δ：7.11(d，J＝8.9Hz，2H)，7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.79-6.86(m，3H)，4.65(s，2H)，3.89(s，2H)，3.83(s，3H)，3.77(s，3H)
(4)4-氯甲基-2，4′-二甲氧基二苯基甲烷的制备
将2，4′-二甲氧基-4-羟基甲基-二苯基甲烷(1.64g，6.4毫摩尔)溶于四氢呋喃(20ml)中。然后，添加三苯膦(2.52g，9.6毫摩尔)和四氯化碳(8ml)、氮气氛下，加热回流2小时。放冷后，用硅胶柱层析法(乙酸乙酸∶正己烷＝1∶5)进行分离精制，获得标题化合物(1.75g，6.4毫摩尔，100％)。NMR(CDCl3)δ：7.11(dd，J＝6.6，2.3Hz，2H)，7.01(d，J＝7.9Hz，1H)，6.83-6.89(m，4H)，4.56(s，2H)，389(s，2H)，3.84(s，3H)，3.78(s，3H)
(5)3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯甲基)苯基乙腈的制备
将4-氯甲基-2，4′-二甲氧基二苯基甲烷(1.75g，6.4毫摩尔)溶于二甲基甲酰胺(6ml)中。添加氰化钠(0.4g，7.8毫摩尔)，室温下搅拌15小时。
用乙酸乙酯稀释，滤去不溶物，滤液经水洗后，用无水硫酸钠干燥。然后，馏去溶剂，获得标题化合物(1.66g，6.3毫摩尔，98％)。NMR(CDCl3)δ：7.10(dd，J＝6.6，2.3Hz，2H)，7.03(d，J＝7.9Hz，1H)，6.80-6.83(m，4H)，3.88(s，2H)，3.84(s，3H)，3.77(s，3H)，3.71(s，2H)
实施例6
4-羟基-8-〔3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基甲基)〕苯基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪的制备
将3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基甲基)苯基乙腈(1.66g，6.3
毫摩尔)溶于苯(50ml)中。往其中添加甲酸乙酯(0.9ml)、甲醇钠(1、3g，24毫摩尔)，于室温急剧搅拌。4小时后，加水和10％盐酸，用乙酸乙酯萃取。水洗后，用无水硫酸钠干燥并馏去溶剂，将残渣溶于甲烷(20ml)中。
将盐酸氨基脲(0.9g，8毫摩尔)溶于水(4ml)的水溶液加到上述溶液中，室温下搅拌15小时。
将反应液冰冷后，加2N-NaOH直至呈碱性。然后，回到室温，搅拌30分钟。再用冰冷却，用10％盐酸中和后，经水稀释。滤取不溶物。水洗后，减压下于60℃进行干燥。
将所得3-氨基-4-〔3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)甲基〕苯基-2-氨基甲酰基吡唑(2.00g)，按实施例1同样方法，在二甲基甲酰胺(3ml)中悬浮，添加原甲酸乙酯(1.5ml)后，于100-110℃加热搅拌3小时。
放冷却，用乙酸乙酯稀释，滤取不溶物。用乙酸乙酯，乙醚洗净后干燥，获得标题化合物(1g，2.8毫摩尔44％)。NMR(DMSO-d6)δ：8.60(s，1H)，8.12(s，1H)，7.62(d，J＝1.3Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.12(dd，J＝6.6，2.3Hz，2H)，6.82(dd，J＝6.9，2.3Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.83(s，2H)，3.70(s，3H)mp 280-283℃
参考例14
(1)4-乙氧基羰基-2-甲氧基-2′-甲基二苯基甲醇的制备
进行与参考例13同样的反应，获得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.60(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.56(d，J＝1.3Hz，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.15-7.22(m，4H)，6.30(s，1H)，4.37(q，J＝6.9Hz，2H)，3.90(s，3H)，2.75(bs，1H)，2.27(s，3H)，1.38(t，J＝6.9Hz，3H)
(2)3-甲氧基-4-(2-甲基苯基甲基)安息香酸乙酯的制备
进行与参考13同样的反应，获得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.54(s，1H)，7.53(dd，J＝6.9，1.7Hz，1H)，7.11-7.26(m，3H)，7.03(dd，J＝5.9，2.3Hz，1H)，6.87(d，J＝8.3Hz，1H)，4.37(q，J＝6.9Hz，2H)，3.97(s，2H)，3.90(s，3H)，2.23(s，3H)，1.38(t，J＝6.9Hz，3H)
(3)4-羟基甲基-2-甲氧基-2′-甲基二苯基甲烷的制备
进行与参考13同样的反应，获得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.09-7.18(m，3H)，7.01-7.04(m，1H)，6.93(s，1H)，6.80(d，J＝1.0Hz，2H)，4.66(s，2H)，3.93(s，2H)，3.85(s，3H)，2.25(s，3H)
(4)4-氯甲基-2-甲氧基-2′-甲基二苯基甲烷的制备
进行与参考13同样的反应，获得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.14-7.18(m，3H)，7.03-7.11(m，1H)，6.92(s，1H)，6.79-6.88(m，2H)，4.59(s，2H)，3.94(s，2H)，3.88(s，3H)，2.26(s，3H)
(5)3-甲氧基-4-(2-甲基苯基甲基)苯基乙腈的制备
进行与参考13同样的反应，获得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.16-7.19(m，3H)，7.01-7.15(m，1H)，6.76-6.88(m，3H)，3.93(s，2H)，3.87(s，3H)，3.67(s，2H)，2.25(s，3H)
实施例7
4-羟基-8-〔3-甲氧基-4-(2-甲基苯基甲基)〕苯基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪的制备
使用3-甲氧基-4-(2-甲基苯基甲基)苯基乙腈，按实施例6同样的方法，制得标题化合物。mp：282-285℃NMR(DMSO-d6)δ：8.61(s，1H)，8.12(s，1H)，7.65(d，J＝1.3Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.09-7.17(m，3H)，6.98-7.01(m，1H)，6.90(d，J＝7.9Hz，1H)，3.88(s，2H)，3.86(s，3H)，2.23(s，3H)
参考例15
(1)4-乙氧基羰基-2-甲氧基-4′-甲基二苯基甲醇的制备
进行与参考13同样的反应，获得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.66(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.53(d，J＝1.3Hz，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝7.9，Hz，2H)，7.12(d，J＝7.9Hz，2H)，6.05(d，J＝5.0Hz，1H)，4.37(q，J＝7.3Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.80(d，J＝5.3Hz，1H)，2.33(s，3H)，1.39(t，J＝7.3Hz，3H)
(2)3-甲氧基-4-(4-甲基苯基甲基)安息香酸乙酯的制备
进行与参考13同样的反应，获得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.56(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.52(d，J＝1.5Hz，1H)，7.06-7.11(m，5H)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H)，3.96(s，2H)，3.88(s，3H)，2.31(s，3H)，1.38(t，J＝6.9Hz，3H)
(3)4-羟基甲基-2-甲氧基-4′-甲基二苯基甲烷的制备
进行与参考13同样的反应，获得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.02-7.11(m，5H)，6.83-6.90(m，2H)，4.65(s，2H)，3.92(s，2H)，3.83(s，3H)，2.30(s，3H)
(4)4-氯甲基-2-甲氧基-4′-甲基二苯基甲烷基的制备
进行与参考13同样的反应，获得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.00-7.08(m，5H)，6.85-6.88(m，2H)，4.56(s，2H)，3.91(s，2H)，3.84(s，3H)，2.31(s，3H)
(5)3-甲氧基-4-(4-甲基苯基甲基)苯基乙腈的制备
进行与参考13同样的反应，获得标题化合物。
实施例8
4-羟基-8-〔3-甲氧基-4-(2-甲基苯基甲基)〕苯基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪的制备
使用3-甲氧基-4-(2-甲基苯基甲基)苯基乙腈，按实施例6同样的方法，制得标题化合物。mp：265-270℃NMR(DMSO-d6)δ：8.61(s，1H)，8.12(s，1H)，7.61(d，J＝1.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.07-7.15(m，5H)，3.85(s，2H)，3.84(s，3H)，2.24(s，3H)
参考例16
(1)2，2′-二甲氧基-4-乙氧基羰基二苯基甲醇的制备
进行与参考13同样的反应，获得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.65(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.55(d，J＝1.6Hz，1H)，7.38(d，J＝7.9Hz，1H)，7.23-7.30(m，1H)，7.15(dd，J＝7.3，1.6Hz，1H)，6.91(t，J＝7.6Hz，2H)，6.34(d，J＝5.3Hz，1H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，3.51(t，J＝5.6Hz，1H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)
(2)3-甲氧基-4-(2-甲基苯基甲基)安息香酸乙酯的制备
进行与参考13同样的反应，获得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.53-7.56(m，2H)，7.17-7.24(m，1H)，7.01-7.06(m，2H)，6.83-6.89(m，2H)，4.36(q，J＝7.2，Hz，2H)，3.99(s，2H)，3.89(s，3H)，3.80(s，3H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)
(3)3-甲氧基-4-(2-甲氧基苯基甲基)苯基乙腈的制备
进行与参考13同样的反应，获得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.16-7.22(m，1H)，6.98-7.04(m，2H)，6.76-6.89(m，4H)，3.93(s，2H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，3.70(s，2H)
实施例9
4-羟基-8-〔3-甲氧基-4-(2-甲氧基苯基甲基〕苯基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪的制备
使用3-甲氧基-4-(2-甲氧基苯基甲基)苯基乙腈，按实施例6同样的方法，制得标题化合物。mp：255-258℃NMR(DMSO-d6)δ：8.61(s，1H)，8.12(s，1H)，7.63(d，J＝1.3Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.16-722(m，1H)，6.93-7.00(m，3H)，6.81-6.86(m，1H)3.85(s，5H，overlapped)，3.79(s，3H)
参考例17
(1)3′-甲氧基-4-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-2-甲基二苯基甲醇的制备
在四氢呋喃(30ml)中，添加镁(1g，41毫摩尔)和少量的碘。然后，氮气氛中，加2-溴-5-(四氢吡喃-2-基氧)甲基-甲苯(8.4g，30毫摩尔)，加热回流。1小时30分钟后，冰冷，加3-甲氧基苯甲醛(3.6ml，30毫摩尔)，室温下搅拌2小时。
然后，添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。水洗有机层后，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)进行分离精制，获得标题化合物(3.8g，11毫摩尔)。NMR(CDCl3)δ：7.46(d，J＝7.9，Hz，1H)，7.15-7.26(m，4H)，6.78-6.90(m，2H)，5.96(s，1H)，4.75(d，J＝11.9Hz，1H)，4.65-4.72(m，1H)4.45(d，J＝12.1Hz，1H)，3.88-3.92(m，1H)，3.77(s，3H)，3.52-3.56(m，1H)，2.16(bs，1H)，1.56-1.85(m，6H)
(2)3′-甲氧基-4-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-2-甲基二苯基甲烷的制备
将3′-甲氧基-4-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-2-甲基二苯基甲醇(4g，11.7毫摩尔)溶于50ml的乙醇中。添加催化剂量的5％钯碳后，氢气氛中，于室温搅拌90小时。
滤去钯碳后，馏去溶剂，将残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)进行分离精制，获得标题化合物(1.2g，3.7毫摩尔，32％)。NMR(CDCl3)δ：7.10-7.21(m，4H)，6.67-6.75(m，3H)，4.75(d，J＝11.6Hz，1H)，4.47-4.72(m，1H)，4.44(d，J＝11.9Hz，1H)，3.89-3.98(m，1H)，3.76(s，3H)，3.51-3.59(m，1H)，2.24(s，3H)，1.23-1.90(m，6H)
(3)4-氯甲基-2-甲基-3′-甲氧基二苯基甲烷的制备
将3′-甲氧基-4-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-2-甲基二苯基甲烷(1.4g，4.3毫摩尔)溶于10ml甲醇中，添加10％盐酸(2ml)，室温下搅拌。
1小时后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。水洗后，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂。将残渣溶于四氢呋喃中。添加三苯膦(1.7g，6.5毫摩尔)和四氯化碳(43ml，44.5毫摩尔)后，氮气氛中加热回流19小时。放冷后，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)进行分离精制，获得标题化合物(1.1g，4.3毫摩尔)。\＝NMR(CDCl3)δ：7.07-7.25(m，4H)，6.66-6.76(m，3H)，4.55(s，2H)，3.95(s，2H)，3.76(s，3H)，2.25(s，3H)
(4)4-(3-甲氧基苯基甲基)-3-甲基苯基乙腈的制备
进行与参考例13同样的反应，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.10-7.22(m，4H)，6.64-6.76(m，3H)，3.95(s，2H)，3.76(s，3H)，3.69(s，2H)，2.25(s，3H)
实施例10
4-羟基-8-〔4-(3-甲氧基苯基甲基)-3-甲基〕苯基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪的制备
使用4-(3-甲氧基苯甲基)-3-甲基苯基乙腈，按实施例6同样的方法，制得标题化合物。mp：227-229℃NMR(DMSO-d6)δ：8.55(s，1H)，8.11(s，1H)，7.83(s，1H)，7.79(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.17-7.23(m，2H)，6.70-6.78(m，3H)，3.94(s，2H)，3.70(s，3H)，2.25(m，3H)
参考例18
(1)2，3′-二甲氧基-4-(四氢吡喃-2-基氧甲基)二苯基甲醇的制备
按照与参考例17同样的反应，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.19(t，J＝8.3Hz，2H)，6.91-6.99(m，4H)，6.80(d，J＝2.6Hz，1H)，6.02(s，1H)，4.76(d，J＝11.9Hz，1H)，4.69(t，J＝3.3Hz，1H)，4.48(d，J＝11.9Hz，1H)，3.84-3.90(m，1H)，3.83(s，3H)，3.79(s，3H)，3.50-3.60(m，1H)，3.00(bs，1H)，1.56-1.85(m，6H)
(2)2，3′-二甲氧基-4-(四氢吡喃-2-基氧甲基)二苯基甲烷的制备
按照与参考例17同样的反应，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，6.70-6.88(m，5H)，4.75(d，J＝11.9Hz，1H)，4.70(t，J＝3.0Hz，1H)，4.47(d，J＝11.9Hz，1H)，3.89-3.95(m，1H)，3.93(s，2H)，3.83(s，3H)，3.77(s，3H)，3.52-3.57(m，1H)，1.51-1.86(m，6H)
从上述生成物中除去作为羟基的保护基的四氢吡喃-2-基基团，获得2，3′-二甲氧基-4-羟基甲基-二苯基甲烷。NMR(CDCl3)δ：7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.70-6.86(m，4H)，4.66(s，2H)，3.93(s，2H)，3.84(s，3H)，3.76(s，3H)
以下，按照参考例17同样方法，制得4-(3-甲氧基苯基甲基)-3-甲氧基苯基乙腈。
实施例11
4-羟基-8-〔3-甲氧基-4-(3-甲氧基苯基甲基)苯基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪的制备
使用4-(3-甲氧基苯基甲基)-3-甲氧基苯基乙腈，按实施例6同样的方法，制得标题化合物。mp：260-262℃NMR(DMSO-d6)δ：8.61(s，1H)，8.12(s，1H)，7.63(d，J＝1.7Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.14-7.20(m，2H)，6.72-6.79(m，3H)，3.88(s，2H)，3.86(s，3H)，3.71(s，3H)
参考例19
(1)2-甲氧基-3′-甲基-4-(四氢吡喃-2-基氧甲基)二苯基甲醇的制备
按照与参考例17同样的反应，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.14-7.23(m，4H)，7.05(d，J＝6.9Hz，1H)，6.91-6.94(m，2H)，6.02(s，1H)，4.76(d，J＝11.9Hz，1H)，4.66-4.70(m，1H)，4.49(d，J＝11.9Hz，1H)，3.88-3.96(m，1H)，3.83(s，3H)，3.50-3.58(m，1H)，2.95(bs，1H)，2.33(s，3H)，1.51-1.89(m，6H)
(2)2-甲氧基-3′-甲基-4-(四氢吡喃-2-基氧甲基)二苯基甲烷的制备
按照与参考例17同样的反应，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.14(t，J＝7.6Hz，1H)，6.97-7.03(m，4H)，6.85-6.88(m，2H)，4.76(d，J＝11.9Hz，1H)，4.70(t，J＝3.0Hz，1H)，4.47(d，J＝11.9Hz，1H)，3.89-3.96(m，1H)，3.91(s，2H)，3.83(s，3H)，3.52-3.59(m，1H)，2.30(s，3H)，1.51-1.86(m，6H)
从上述生成物中除去作为羟基的保护基的四氢吡喃-2-基基团，获得2-甲氧基-3′-甲基-4-羟基甲基-二苯甲烷。NMR(CDCl3)δ：7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，6.98-7.05(m，4H)，6.91(s，1H)，6.85(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，4.66(s，2H)，3.92(s，2H)，3.84(s，3H)，2.30(s，3H)
以下，按照与参考例17同样的方法，制成4-(3-甲基苯基甲基)-3-甲氧基苯基乙腈。
实施例12
4-羟基-8-〔3-甲氧基-4-(3-甲氧基苯基甲基)苯基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪的制备
使用4-(3-甲基苯基甲基)-3-甲氧基苯基乙腈，按与实施例6同样的方法，制得标题化合物。mp：267-269℃NMR(DMSO-d6)δ：8.60(s，1H)，8.12(s，1H)，7.62(d，J＝1.3Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.12-7.16(m，2H)，6.98-7.01(m，3H)，3.87(s，2H)，3.85(s，3H)，2.25(s，3H)
参考例20
(1)4-甲氧基羰基-3′-甲基二苯基甲醇的制备
将间-溴甲苯(8.00g)、金属镁(1.2g)，四氢呋喃(20ml)的混合物在氮气氛中，用干燥器加热。反应开始时刻，停止加热，搅拌直至放热终止，再加热回流1小时。将反应混合物冷却至0℃，搅拌下，添加对苯二醛酸乙酯(4.6g)，于0℃搅拌5分钟。然后，添加饱和氯化铵水溶液(50ml)、水(100ml)，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水，饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱层析法((乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)进行分离精制，获得标题化合物(8.80g)。\＝NMR(CDCl3)δ：7.80(d，J＝8.23Hz，2H)，7.47(d，J＝8.23Hz，2H)，7.21-7.26(m，1H)，7.08-7.16(m，3H)，5.85(s，1H)，3.90(s，3H)，2.33(s，3H)
(2)4-甲氧基羰基-3-甲基二苯基甲烷的制备
在上述(1)的生成物(8.7g)的乙醇(50ml)溶液中，添加20％氢氧化钯碳(催化剂量，50mg)。氢气氛中，常温常压下搅拌12小时。滤去催化剂，减压下浓缩滤液。将残渣用硅胶柱层析法(二乙醚∶正己烷＝1∶20)进行分离精制，获得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.63(d，J＝8.23Hz，2H)，7.15-7.27(m，3H)，6.96-7.04(m，3H)，3.99(s，2H)，3.89(s，3H)，2.31(s，3H)
(3)4-羟基甲基-3′-甲基二苯基甲烷的制备
在氢化铝锂(1.78g)的二乙醚(50ml)悬浮液中，冰冷却下，滴加上述(2)的生成物(7.5g)的二乙醚(100ml)溶液。滴加后、于0℃搅拌1小时。用乙酸乙酯(100ml)将过剩的氢化铝锂分解后，加水(100ml)，用乙酸乙酯萃取。用10％硫酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)进行分离精制，获得标题化合物(5.7g)。NMR(CDCl3)δ：7.25-7.30(m，2H)，7.14-7.20(m，3H)，6.97-7.08-(m，3H)，4.65(s，2H)，3.94(s，2H)，2.31(s，3H)
(4)4-氯甲基-3′-甲基二苯基甲烷的制备
在上述(3)制得的生成物(5.6g)的氯仿(50ml)溶液中，于0℃搅拌下，滴加亚硫酰氯(2.3ml)的氯仿(5ml)溶液。滴加后，于0℃搅拌1小时，然后，添加水(100ml)，将过剩的亚硫酰氯分解后，用氯仿萃取。用水，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂、获得标题化合物(6.0g)NMR(CDCl3)δ：7.25-7.31(m，2H)，7.15-7.20(m，3H)，6.96-7.03(m，3H)，4.56(s，2H)，3.93(s，2H)，2.31(s，3H)
(5)4-(3-甲基苯基甲基)苯基乙腈的制备
在上述(4)的生成物(6.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，添加氰化钠(1.47g)，于室温搅拌13小时。添加乙酸乙酯(150ml)，于室温搅拌1小时。滤去析出物。将滤液用水、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。馏去溶剂、获得标题化合物(5.8g)。NMR(CDCl3)δ：7.15-7.25(m，5H)，6.95-7.03(m，3H)，3.93(s，2H)，3.70(s，2H)，2.31(s，3H)
实施例13
4-羟基-8-〔4-(3-甲基苯基甲基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪的制备
冰冷却搅拌下，在甲醇钠(2.8g)的苯(100ml)悬浮液中、滴加甲酸乙酯(2.4m1)和上述参考例20的(5)的生成物(5.8g)的混合物，15分钟后，除去冰浴，2小时后，再加冰水(100ml)和二乙醚(200ml)，使水层分离，进而将有机层用0.5N氢氧化钠水溶液洗净。将水层和洗液合并，用浓酸调至pH3-4，用乙酸乙酯萃取。经过水，饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。馏去溶剂，获得α-甲酰基-4-(3-甲基苯基甲基)苯基乙腈。将它直接用于以下的反应。
将制得的α-甲酰基-4-(3-甲基苯基甲基)苯基乙腈作成甲烷(50ml)、水(10ml)的溶液，冰冷却搅拌下，添加盐酸氨基脲(3.2g)。除去冰浴，13小时后，用5N-氢氧化钠水溶液，调至碱性(pH10-11)，搅拌1小时。然后，用10％HCl水溶液中和成pH8-9，滤取析出物。水洗、干燥，获得3-氨基-2-氨基甲酰基-4-〔4-(3-甲基苯基甲基)苯基〕吡唑(6.3g)。将它直接用于以下的反应。
将制得的3-氨基-2-氨基甲酰基-5-〔4-(3-甲基苯基甲基)苯基〕吡唑(3.0g)和原甲酸乙酯(2ml)，N，N-二甲基甲酰胺(4m1)的混合物，在100-110℃加热搅拌。1小时后，加乙酸乙酯(50ml)，滤到析出物，用乙酸乙酯洗净、干燥后获得标题化合物(2.0g)。mp：271-278℃NMR(DMSO-d6)δ：8.49(s，1H)，8.08(s，1H)，7.91(d，J＝8.24Hz，2H)，7.26(d，J＝8.24Hz，2H)，7.11-7.22(m，1H)，6.94-7.09(m，3H)，3.91(s，2H)，2.27(s，3H)
参考例21
(1)4-(2-甲基苯基甲基)安息香酸甲酯的制备
按与参考例20同样的方法，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.94(d，J＝8.26Hz，2H)，7.14-7.20(m，5H)，7.08-7.11(m，1H)，4.03(s，2H)，3.89(s，3H)，2.21(s，3H)
(2)4-羟基甲基-2′-甲基苯基甲烷的制备
按与参考例20同样的方法，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.27(d，J＝8.56Hz，2H)，7.08-7.18(m，6H)，4.65(s，2H)，3.98(s，2H)，2.24(s，3H)
(3)4-氯甲基-2′-甲基二苯基甲烷的制备
按与参考例20同样的方法，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.25-7.30(m，2H)，7.07-7.17(m，6H)，4.56(s，2H)，3.98(s，2H)，2.23(s，3H)
(4)4-(2-甲基苯基甲基)苯基乙腈的制备
按与参考例20同样的方法，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.17-7.26(m，2H)，7.08-7.17(m，6H)，3.98(s，2H)，3.71(s，2H)，2.22(s，3H)
实施例14
4-羟基-8-〔4-(2-甲基苯基甲基)苯基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪的制备
使用4-(3-甲基苯基甲基)苯基乙腈，按实施例6同样的方法，制得标题化合物。mp：274-279℃NMR(DMSO-d6)δ：8.48(s，1H)，8.07(s，1H)，7.91(d，J＝8.26Hz，2H)，7.14(d，J＝8.26Hz，2H)，7.05-7.29(m，4H)，3.97(s，2H)，2.23(s，3H)
参考例22
(1)3-甲氧基-4′-甲氧基羰基二苯基甲醇的制备
按与参考例20同样的方法，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：8.00(d，J＝8.23Hz，2H)，7.47(d，J＝8.23Hz，2H)，7.23-7.29(m，1H)，6.91-6.94(m，2H)，6.80-6.87(m，1H)，5.85(s，1H)，3.90(s，3H)，3.78(s，3H)
(2)4-(3-甲氧基苯基甲基)安息香酸甲酯的制备
按照与参考例20同样的方法，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.91-7.97(m，2H)，7.15-7.26(m，3H)，6.71-6.78(m，3H)，3.99(s，2H)，3.89(s，3H)，3.76(s，3H)
(3)4-羟基甲基-3′-甲氧基二苯基甲烷的制备
按照与参考例20同样的方法，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.25-7.30(m，2H)，7.17-7.23(m，3H)，6.69-6.79(m，3H)，4.66(s，2H)，3.95(s，2H)，3.77(s，3H)
(4)4-氯甲基-3′-甲氧基二苯基甲烷的制备
按照与参考例20同样的方法，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.23-7.32(m，2H)，7.13-7.20(m，3H)，6.71-6.78(m，3H)，4.56(s，2H)，3.95(s，2H)，3.77(s，3H)
(5)4-(3-甲氧基苯甲基)苯基乙腈的制备
按照与参考例20同样的方法，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.18-7.25(m，5H)，6.71-6.77(m，3H)，3.94(s，2H)，3.77(s，3H)，3.70(s，2H)
实施例15
4-羟基-8-〔4-(3-甲氧基苯基甲基)苯基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪的制备
使用4-(3-甲氧基苯基甲基)苯基乙腈，按实施例6同样的方法，制得标题化合物。mp：264-268℃NMR(DMSO-d8)δ：  8.49(s，1H)，8.07(s，1H)，7.92(d，J＝8.24Hz、2H)，7.27(d，J＝8.24Hz、2H)，7.13-7.23(m，1H)，6.69-6.86(m，3H)，3.92(s，2H)，3.73(s，3H)
参考例23
(1)4-羟基甲基-4′-甲基二苯甲烷的制备
按照与参考例20同样的方法，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.27(d，J＝8.24Hz、2H)，7.17(d，J＝8.24Hz、2H)，7.04-7.11(m，4H)，4.64(S，2H)，3.93(s，2H)，2.31(s，3H)
(2)4-氯甲基-4′-甲基二苯基甲烷的制备
按照与参考例20同样的方法，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.25-7.36(m，2H)，7.17(d，J＝7.91Hz、2H)，7.04-7.11(m，4H)，4.55(s，2H)，3.93(s，2H)，2.31(s，3H)
(3)4-(4′-甲基苯基甲基)苯基乙腈的制备
按照与参考例20同样的方法，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.18-7.25(m，4H)，7.03-7.12(m，4H)，3.93(s，2H)，3.67(s，2H)，2.31(s，3H)
实施例16
4-羟基-8-〔4-(4-甲基苯基甲基)苯基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪的制备
使用4-(4′-甲基苯基甲基)苯基乙腈，按实施例13同样的方法，制得标题化合物。mp：285-292℃NMR(DMSO-d6)δ：8.47(s，1H)，8.06(s，1H)，7.90(d，J＝8.24Hz、2H)，7.25(d，J＝8.24Hz、2H)，7.02-7.19(m，4H)，3.90(s，2H)，2.26(s，2H)
参考例24
4-甲氧基羰基-2′-甲氧基二苯酮的制备
在茴香醚(216g)和对苯二酸-甲酯-氯化物(99g)的混合物中，于0℃每次添加量为1/3-1/4地添加氯化铝(200g)。此时，将温度保持在25℃以下，花费45分-1小时添加完。添加终止，30分钟后，回至室温，搅拌1小时半-2小时后，注入冰水，获得桃色析出物。将它滤取出，经水洗，甲醇洗净。减压下浓缩甲醇洗液后，用少量甲醇洗净，获得标题化合物NMR(CDCl3)δ：8.09(d，J＝8.58Hz、2H)，7.82(d，J＝8.79Hz、2H)，7.35-7.65(m，2H)，6.95-7.20(m，2H)，3.94(s，3H)，3.69(s，3H)
参考例25
(1)4-甲氧基羰基-4′-甲氧基二苯酮的制备
将上述参考例24中制得的桃色析出物，经甲醇洗净后，干燥，获得标题化合物(104.23g)。NMR(CDCl3)δ：8.14(d，J＝8.79Hz、2H)，7.82(d，J＝9.01Hz、2H)，7.78(d，J＝8.57Hz、2H)，6.97(d，J＝8.79Hz、2H)，3.96(s，3H)，3.90(s，3H)
(2)4-(4-甲氧基苯基甲基)安息香酸甲酯的制备
在预先于氮气中调整的氢化硼钠(2.27g)和三氟乙酸(50ml)的混合物中，于室温添加4-甲氧基羰基-4′-甲氧基二苯酮(2.70g)和二氯甲烷(30ml)的溶液。经24小时反应后，注入冰水，分离二氯甲烷，进一步用二氯甲烷萃取水层(50ml×2)。
将二氯甲烷层用饱和NaHCO3水溶液洗净，经饱和食盐水洗净后，用芒硝干燥，减压下浓缩，获得标题化合物(2.55g)。NMR(CDCl3)δ：7.94(d，J＝8.35Hz、2H)，7.23(d，J＝8.57Hz、2H)，7.09(d，J＝9.01Hz、2H)，6.83(d，J＝8.79Hz、2H)，3.97(s，2H)，3.91(s，3H)，3.79(s，3H)
(3)4-(4-甲氧基苯基甲基)苄醇的制备
按照与参考例20同样的方法，由4-(4-甲氧基二苯基甲基)安息香酸甲酯(2.55g)，制得标题化合物(1.87g)。NMR(CDCl3)δ：7.1-7.4(m，4H)，7.09(d，J＝8.35Hz、2H)，6.81(d，J＝8.79Hz、2H)，4.64(s，2H)，3.92(s，2H)，3.77(s，3H)
(4)4-(4-甲氧基苯基甲基)氯苄的制备
按照与参考例20同样的方法，由4-(4-甲氧基苯基甲基)苄醇(1.87g)，制得标题化合物(2.02g)。NMR(CDCl3)δ：7.3 0(d，J＝9.01Hz、2H)，7.14(d，J＝8.57Hz、2H)，7.09(d，J＝9.01Hz、2H)，6.81(d，J＝8.79Hz、2H)，4.55(s，2H)，3.91(s，2H)，3.77(s，3H)
(5)4-(4-甲氧基苯基甲基)苯基乙腈的制备
按照与参考例20同样的方法，由4-(4-甲氧基苯基甲基)氯苄(2.02g)，制得标题化合物(1.86g)。NMR(CDCl3)δ：7.1-7.3(m，4H)，7.07(d，J＝8.79Hz、2H)，6.81(d，J＝8.79Hz、2H)，3.91(s，2H)，3.77(s，3H)，3.68(s，2H)
实施例17
4-羟基-8-〔4-(2-甲氧基苯基甲基)苯基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪的制备
使用由参考例24制得的4-甲氧基羰基-2′-甲氧基二苯酮，按照与参考例25之(2)以下的工序同样方法，进行反应，制得4-(2-甲氧基苯基甲基)苯基乙腈。然后，用该生成物，按照与实施例13同样的方法，制得标题化合物。mp：246-256℃NMR(DMSO-d6)δ：8.49(s，1H)，8.06(s，1H)，7.88(d，J＝8.13Hz、2H)，6.8-7.3(m.6H)，3.90(s，2H)，3.78(s，3H)
实施例18
4-羟基-8-〔4-(4-甲氧基苯基甲基)苯基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪的制备
使用由参考例25制得的4-(4-甲氧基苯基甲基)苯基乙腈，按照与实施例13同样的方法，制得标题化合物。mp：295.5-297.5℃NMR(DMSO-d6)δ：8.52(s，1H)，8.01(s，1H)，7.91(d，J＝7.92Hz、2H)，7.26(d，J＝8.25Hz、2H)，7.15(d，J＝8.57Hz、2H)，6.85(d，J＝8.57Hz、2H)，3.88(s，2H)，3.71(s，3H)
参考例26
(1)4-乙基安息香酸甲酯的制备
将4-乙基安息香酸(5.12g)、亚硫酰氯(3.0ml)和甲醇(150ml)的混合物加热回流。3小时后，减压下浓缩，获得4-乙基安息香酸甲酯(5.59g)，将它直接用于以下反应。
(2)4-(α-溴乙基)安息香酸甲酯的制备
在4-乙基安息香酸甲酯(5.12g)的四氯化碳溶液(50ml)中，加热回流下，顺次添加过安息香酸酐(0.02g)和N-溴丁二酰亚胺(6.07g)，再加热回流。30分钟后，放冷，滤去析出物，用四氯化碳洗净。将滤液和洗液合并，减压下浓缩，获得标题化合物(8.28g)。NMR(CDCl3)δ：8.02(d，J＝8.35Hz，2H)，7.49(d，J＝8.35Hz，2H)，5.19(q，J＝7.03Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.04(d，J＝7.03Hz，3H)
(3)4-(α-甲基苄基)安息香酸甲酯的制备
使用4-(α-溴乙基安息香酸甲酯和苯，按照与参考例25同样的方法进行反应，获得标题化合物NMR(CDCl3)δ：7.94(d，J＝8.35Hz，2H)，7.1-7.4(m，7H)，419(q，J＝7.25Hz，1H)，3.88(s，3H)，1.65(d，J＝7.25Hz，3H)
(4)4-羟基甲基-α-甲基二苯基甲烷的制备
按照与参考例25同样的方法进行反应，获得标题化合物NMR(CDCl3)δ7.1-7.4(m，9H)，4.63(s，2H)，4.14(q，J＝7.25Hz，1H)，1.63(d，J＝7.25Hz，3H)
(5)4-氯甲基-α-甲基二苯基甲烷的制备
按照与参考例25同样的方法进行反应，获得标题化合物NMR(CDCl3)δ7.1-7.4(m，9H)，4.54(s，2H)，4.14(q，J＝7.25Hz，1H)，1.62(d，J＝7.25Hz，3H)
(6)4-(α-甲基苄基)苯基乙腈的制备
按照与参考例25同样的方法进行反应，获得标题化合物NMR(CDCl3)δ7.1-7.4(m，9H)，4.14(q，J＝7.25Hz，1H)，3.68(s，2H)，1.63(d，J＝7.25Hz，3H)
实施例19
4-羟基-8-〔4-((α-甲基苄基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪的制备
使用4-(α-甲基-苄基)苯基乙腈，按照与实施例13同样的方法，制得标题化合物。mp：291-293℃NMR(DMSO-d6)δ：8.52(s，1H)，8.09(s，1H)，7.91(d，J＝8.25Hz，2H)，7.13-7.33(m，7H)，4.17(q，J＝7.25Hz，1H)，1.60(d，J＝7.25Hz，3H)
参考例27
(1)4-正丁基安息香酸甲酯的制备
按照与参考例26同样的方法，获得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.93(d，J＝8.35Hz，2H)，7.22(d，J＝8.35Hz，2H)，3.89(s，3H)，2.5-2.8(m，2H)，1.1-1.8(m，4H)，0.8-1.1(m，3H)
(2)4-(α-溴-正丁基)安息香酸甲酯的制备
按照与参考例25同样的方法，获得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：8.00(d，J＝8.13Hz，2H)，7.44(d，J＝8.35Hz，2H)，4.95(t，J＝7.47Hz，1H)，3.91(s.3H)，1.9-2.4(m，2H)，1.1-1.7(m，2H)，0.8-1.1(m，3H)
(3)4-(α-丙基-苄基)安息香酸甲酯的制备
按照与参考例25同样的方法，获得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.93(d，J＝8.35Hz，2H)，7.1-7.4(m，7H)，3.95(q，J＝7.69Hz，1H)，3.87(s，3H)，1.8-2.2(m，2H)，1.0-1.5(m，2H)，0.7-1.0(m，3H)
(4)4-羟基甲基-α-丙基二苯基甲烷的制备
按照与参考例25同样的方法，获得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.1-7.4(m，9H)，4.61(s，2H)，3.90(t，J＝769Hz，1H)，1.8-2.2(m，2H)，1.66(bs，1H)，1.0-1.4(m，2H)，0.8-1.0(m，3H)
(5)4-氯甲基-α-丙基二苯基甲烷的制备
按照与参考例25同样的方法，获得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.0-7.5(m，9H)，4.53(s，2H)，3.90(t，J＝7.69Hz，1H)，1.8-2.2(m，2H)，1.0-1.4(m，2H)，0.7-1.0(m，3H)
(6)4-(α-丙基-苄基)苯基乙腈的制备
按照与参考例25同样的方法，获得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.1-7.4(m，9H)，3.91(t，J＝7.69Hz，1H)，3.67(s，2H)，1.8-2.2(m，2H)，1.0-1.4(m，2H)，0.8-1.0(m，3H)
实施例20
4-羟基-8-〔4-(α-丙基苄基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪的制备
使用由参考例25制得的4-(α-丙基-苄基)苯基乙腈，按照与实施例13同样的方法，制得标题化合物。mp：280-285℃NMR(DMSO-d6)δ：8.48(s，1H)，8.06(s，1H)，7.89(d，J＝8.14Hz，2H)，7.1-7.5(m，7H)，3.8-4.0(m，1H)，18-2.2(m，2H)，1.0-1.4(m，2H)，0.7-1.0(m，3H)
参考例28
(1)3′-氯-4-甲氧基羰基二苯基甲醇的制备
按照与参考例20的(1)同样方法，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：8.02(d，J＝8.59Hz，2H)，7.44(d，J＝8.24Hz，2H)，7.23-7.28(m，4H)，5.85(s，1H)，3.91(s，3H)
(2)3′-氯-4-甲氧基羰基二苯基甲醇的制备
在3′-氯-4-二甲氧基羰基二苯基甲醇(6.0g)的二氯甲烷(50ml)溶液中，冰冷却下，滴加三氟乙酸(20ml)的二氯甲烷(5ml)溶液，然后，添加氢化硼钠片(9片，2.7g)，于0℃搅拌5分钟，于室温搅拌17小时。然后，冰冷却下，加冷水(100ml)，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用10％盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗净后，用无水硫酸镁干燥、馏去溶剂，将残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶30)进行分离精制，获得标题化合物(2.3g)。NMR(CDCl3)δ：7.96(d，J＝8.24Hz，2H)，7.14-7.24(m，5H)，7.02-7.05(m，1H)，3.97(s，2H)，3.88(s，3H)
(3)3′-氯-4-羟基甲基二苯基甲烷的制备
按照与参考例20的(3)同样方法，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.24-7.32(m，2H)，7.10-7.21(m，5H)，7.05-7.08(m，1H)，4.67(s，2H)，3.95(s，2H)
(4)3′-氯-4-氯甲基二苯基甲烷的制备
按照与参考例20的(4)同样方法，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.29-7.34(m，2H)，7.15-7.23(m，5H)，7.04-7.07(m，1H)，4.57(s，2H)，3.95(s，2H)
(5)4-(3-氯苯基甲基)苯基乙腈的制备
按照与参考例20的(5)同样方法，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.15-7.28(m，7H)，7.03-7.06(m，1H)，3.95(s，2H)，3.72(s，2H)
实施例21
8-〔4-(3-氯苯基甲基)苯基〕-4-羟基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪的制备
按照与实施例13同样的方法，制得标题化合物。mp：＞300℃(分解)NMR(DMSO-d6)δ：8.51(s，1H)，8.09(s，1H)，7.94(d，J＝7.91Hz，2H)，7.20-7.34(m，6H)，3.97(s，2H)
参考例29
(1)4′-氯-4-甲氧基羰基二苯基甲醇的制备
按照与参考例20的(1)同样方法，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：8.00(d，J＝8.59Hz，2H)，7.43(d，J＝8.24Hz，2H)，7.24-7.36(m，4H)，5.86(s，1H)，3.90(s，3H)
(2)4′-氯-4-甲氧基羰基二苯基甲烷的制备
按照与参考例28的(2)同样方法，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.96(d，J＝8.26Hz，2H)，7.21-7.28(m.4H)，7.12(d，J＝8.56Hz，2H)，3.99(s，2H)，3.96(s，3H)
(3)4′-氯-4-羟基甲基二苯基甲烷的制备
按照与参考例20的(3)同样方法，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.22-7.31(m，4H)，7.08-7.17(m，4H)，4.66(s，2H)，3.94(s，2H)
(4)4′-氯-4一氯甲基二苯基甲烷的制备
按照与参考例20的(4)同样方法，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.23-7.34(m，4H)，7.07-7.16(m，4H)，4.56(s，2H)，3.94(s.2H)
(5)4-(4-氯苯基甲基)苯基乙腈的制备
按照与参考例20的(5)同样方法，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.24-7.27(m，4H)，7.15-7.21(m，2H)，7.06-7.11(m，2H)，3.94(s，2H)，3.71(s，2H)
实施例22
8-〔4-(4-氯苯基甲基)苯基〕-4-羟基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪的制备
按照与实施例13同样的方法，制得标题化合物。mp：292-296℃NMR(DMSO-d6)δ：8.51(s，1H)，8.08(s，1H)，7.93(d，J＝8.24Hz，2H)，7.24-7.34(m，6H)，3.95(s，2H)
参考例30
(1)3′-甲氧基-4-甲氧基羰基-2-甲基二苯基甲醇的制备
将间-溴茴香醚(4.0g)、金属镁(546mg)和四氢呋喃(30ml)的混合物，在氮气氛中用干燥器加热。反应开始时刻停止加热，搅拌至放热终止。将反应混合物于0℃冷却，搅拌下，添加对乙酰基安息香酸甲酯(4.0g)，于0℃搅拌10分钟。然后，添加饱和氯化铵(50ml)和水(100ml)，用乙酸乙酯萃取。萃取液经过10％盐酸水溶液，水，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)进行分离精制，获得标题化合物(2.9g)。NMR(CDCl3)δ：7.97(d，J＝8.59Hz，2H)，7.49(d，J＝8.59Hz，2H)，7.20-7.27(m.1H)，6.93-6.99(m，2H)，6.77-6.81(m，1H)，3.90(s，3H)，3.77(s，3H)，1.95(s，3H)
(2)3′-甲氧基-4-甲氧基羰基-α-甲基二苯基甲烷的制备
按照与参考例20的(2)同样方法，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.96(d，J＝8.24Hz，2H)，7.16-7.30(m.3H)，6.72-6.81(m，3H)，4.18(q，J＝7.26Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.77(s，3H)，1.64(d，J＝7.26Hz，3H)
(3)4-羟基甲基-3′-甲氧基-α-甲基二苯基甲烷的制备
按照与参考例20的(3)同样方法，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.17-7.30(m，5H)，6.70-6.82(m，3H)，4.65(s，2H)，4.12(q，J＝7.26Hz，1H)，3.77(s，3H)，1.62(d，J＝7.26Hz，3H)
(4)4-氯甲基-3′-甲氧基-α-甲基二苯基甲烷的制备
按照与参考例20的(4)同样方法，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.17-7.31(m，5H)，6.71-6.82(m，3H)，4.55(s，2H)，4.12(q，J＝7.26Hz，1H)，3.77(s，3H)，1.62(d，J＝7.26Hz，3H)
(5)4-〔1-(3-甲氧基苯基)乙烷-1-基〕苯基乙腈的制备
按照与参考例20的(5)同样方法，制得标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.18-7.26(m，5H)，6.71-6.81(m，3H)，4.12(q，J＝7.26Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.70(s，2H)，1.62(d，J＝7.26Hz，3H)
实施例23
4-羟基-8-〔4-〔1-(3-甲氧基苯基)乙烷-1-基〕苯基〕吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪的制备
按照与实施例13同样的方法，制得标题化合物。mp：282-285℃NMR(DMSO-d6)δ：8.49(s，1H)，8.07(s，1H)，7.91(d，J＝8.24Hz，2H)，7.31(d，J＝8.24Hz，2H)，7.16-7.22(m，1H)，6.81-6.85(m，2H)，6.71-6.75(m，lH)，4.13(q，J＝7.26Hz，1H)，3.72(s，3H)，1.59(d，J＝7.26Hz，3H)
参考例31
(1)6-乙氧基羰基-7-羟基-3-〔3-甲氧基-4-(3-甲氧基苯基甲基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪的制备
使用3-氨基-4-〔3-甲氧基-4-(3-甲氧基苯基甲基)苯基〕吡唑(1.5g)，按照与实施例8同样的方法，制得标题化合物(1.85g)。mp：226-238℃(凳泡)NMR(DMSO-d6)δ：8.35(s，1H)，8.25(s，1H)，7.0-7.6(m，4H)，6.7-6.8(m，3H)，4.25(q，J＝6.92Hz，2H)，3.90(s，2H)，3.88(s，3H)，3.71(s，3H)，1.29(t，J＝6.92Hz，3H)
将作为起始原料使用的3-氨基-4-〔3-甲氧基-4-(3-甲氧基苯基甲基)苯基〕吡唑的NMR表示如下。NMR(CDCl3)δ：7.47(bs，1H)，7.1-7.3(m，1H)，7.09(d，J＝8.24Hz，1H)，6.9-7.0(m，2H)，6.7-6.9(m，3H)，4.28(b，3H)，3.95(s，2H)，3.85(s，3H)，3.78(s，3H)
(2)6-羧基-7-羟基-3-〔3-甲氧基-4-(3-甲氧基苯基甲基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶的制备
使用6-乙氧基羰基-7-羟基-3-〔3-甲氧基-4-(3-甲氧基苯基甲基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶(1.80g)，按照与参考例9同样的方法反应，获得的析出物经过水洗和乙醚洗净，干燥后制得标题化合物(1.68g)。mp：175-182℃(凳泡)NMR(DMSO-d6)δ：8.44(s，1H)，8.35(s，1H)，7.1-7.3(m，4H)，6.7-6.9(m，3H)，3.90(s，2H)，3.88(s，3H)，3.71(s，3H)
实施例24
7-羟基-3-〔3-甲氧基-4-(3-甲氧基苯基甲基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶的制备
使用6-羧基-7-羟基-3-〔3-甲氧基-4-(3-甲氧基苯基甲基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶(1.62g)，按照与实施例2同样的方法，制得标题化合物(1.31g)。mp：238-240℃(分解)NMR(DMSO-d6)δ：  8.18(s，1H)，7.77(d，J＝6.81Hz，1H)，7.0-7.4(m，4H)，6.6-7.0(m，3H)，5.76(d，J＝7.25Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.71(s，3H)
参考例32
(1)3-氨基-4-(α-甲基苄基)苯基吡唑的制备
使用3-氨基-2-氨基甲酰基-4-(α-甲基苄基)苯基吡唑(3.66g)，按照与参考例7同样的方法进行反应，将生成物用硅胶柱层析法(氯仿∶甲醇＝30∶1)进行分离精制，获得标题化合物(2.00g)。NMR(CDCl3)δ：7.46(s.1H)，7.1-7.4(m，5H)，7.38(d，J＝8.24Hz，2H)，7.25(d，J＝8.25Hz，2H)，3.5-5.5(b，3H)，4.16(q，J＝7.26Hz，1H)，1.66(d，J＝7.26Hz，3H)
(2)6-羧基-7-羟基-3-〔4-(α-甲基苄基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶的制备
使用3-氨基-4-(α-甲基苄基)苯基吡唑(1.95g)，按照与参考例8和参考例31的(1)、(2)同样方法，制得标题化合物(2.56g)。NMR(DMSO-d6)δ：8.42(s，1H)，8.30(s，1H)，7.54(d，J＝8.24Hz，2H)，7.38(d，J＝8.24Hz，2H)，7.1-7.4(m，5H)，4.22(q，J＝7.26Hz，1H)，1.62(d，J＝7.26Hz，3H)
实施例25
7-羟基-3-〔4-(α-甲基苄基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶的制备
使用6-羧基-7-羟基-3-〔4-(α-甲基苄基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶(1.95g)，按照与实施例2同样的方法，制得标题化合物(1.30g)。mp：290-293℃(分解)NMR(DMSO-d6)δ：8.12(s，1H)，7.75(d，J＝7.47Hz，1H)，7.1-7.6(m，9H)，5.75(d，J＝7.47Hz，1H)，4.20(q，J＝7.47Hz，1H)，1.62(d，J＝7.26Hz，3H)
参考例33
2-溴-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基甲苯的制备
在2-溴-5-经基甲基甲苯(87.4g)的二氯甲烷(350ml)溶液中，冰冷却搅拌下，添加三乙胺(72.7ml)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(500mg)、然后添加氯化叔丁基二甲基甲硅烷酯，于0℃搅拌15分钟后，室温下搅拌3小时。过滤反应混合物，减压下浓缩滤液。于残渣中添加100ml水，用乙酸乙酯萃取。萃取液经过10％盐酸水溶液、水，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残渣用减压蒸馏法(110-115℃/0.4mmHg)精制，制得标题化合物(127.5g)。NMR(CDCl3)δ：7.47(d，J＝8.10Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.70-7.02(m，1H)，4.65(s，2H)，2.39(s，3H)，0.94(s，9H)，0.09(s，6H)
参考例34
4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-3′-甲氧基-2-甲基二苯基甲醇的制备
在金属镁(2.4g)的四氢呋喃(10ml)悬浮液中，氮气氛下添加2-溴-5-叔丁基二甲基硅烷氧基甲基甲苯(30g)的四氢呋喃(100ml)溶液10ml，二溴乙烷(0.1ml)并搅拌。反应开始后，滴加剩下的四氢呋喃(100ml)，溶液，使得继续稳定地放热。滴加后，搅拌至放热终止，再继续搅拌30分钟。然后，冰冷却下搅拌下，添加3-甲氧基苯甲醛(11.58ml)，冰冷下反应1小时。然后，添加饱和氯化铝(100ml)和水(50ml)、冰冷却下搅拌30分钟后，用乙酸乙酸萃取。萃取液经过10％盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶12，随后为1∶8)进行分离精制，制得标题化合物(22.0g)。NMR(CDCl3)δ：7.33(d，J＝7.91Hz，1H)，7.07-7.16(m，2H)，7.00(s，1H)，6.77-6.89(m，2H)，6.66-6.71(m，1H)，5.97(s，1H)，4.70(s，2H)，3.78(s，3H)，2.27(s，3H)，0.93(s，9H)，0.09(s，6H)
参考例35
α-乙酸基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-3′-甲氧基-2-甲基二苯基甲烷的制备
在4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-3′-甲氧基-2-甲基二苯基甲醇(22g)的吡啶(50ml)溶液中，冰冷却搅拌下，添加4-二甲基氨基吡啶(50mg)，继而滴加乙酰氯(4.2ml)。滴加后，冰冷却下搅拌10分钟，进而于室温搅拌3.5小时。冰冷却下，加水(100ml)，用乙酸乙酯萃取。萃取液经过10％盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下馏去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶8)进行分离精制，获得标题化合物(22.8g)。NMR(CDCl3)δ：7.33(d，J＝7.83Hz，1H)，7.15-7.23(m，3H)，7.00(s，1H)，6.80-6.87(m，3H)，4.70(s，2H)，3.77(s，3H)，2.30(s，3H)，2.14(s，3H)，0.94(s，9H)，0.10(s，6H)
参考例36
4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-3′-甲氧基-2-甲基二苯基甲烷的制备
在α-乙酸基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-3′-甲氧基-2-甲基二苯基甲烷(36.5g)的乙醇(130ml)溶液中，添加三乙胺(20ml)，继而添加5％钯-硫酸钡(3.0g)。氢气氛中，于常温常压搅拌16小时。滤去催化剂，滤液中加水(100ml)、用乙酸乙酯萃取。萃取液经过10％盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗净后，用无水硫酸镁干燥、减压下馏去溶剂，获得标题化合物(31g)。NMR(CDCl3)δ：7.04-7.21(m，4H)，6.66-6.72(m，3H)，4.69(s，2H)，3.90(s，2H)，3.75(s，3H)，2.23(s，3H)，0.94(s，9H)，0.10(s，6H)参考例37
4-羟甲基-3′-甲氧基-2-甲基二苯基甲醇的制备
在室温搅拌下，向26.5g的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-3′-甲氧基-2-甲基二苯基甲烷的100ml甲醇溶液中滴入30ml10％的盐酸水溶液。滴入后室温搅拌30分钟。减压下蒸馏除去甲醇，向残渣中加入50ml水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用10％盐酸水溶液、水、饱和小苏打水和饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)分离精制，得到了16.5g标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.08-7.21(m，4H)，6.66-6.74(m，3H)，4.64(s，2H)，3.95(s，2H)，3.76(s，3H)，2.25(s，3H)参考例38
(1)4-氯甲基-3′-甲氧基-2-甲基二苯基甲烷的制备
使用2.70g的4-羟甲基-3′-甲氧基-2-甲基二苯基甲烷，与参考例3同样进行反应，得到2.90g的标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.0-7.3(m，4H)，6.6-6.8(m，3H)，4.55(s，2H)，3.94(s，2H)，3.76(s，3H)，2.25(s，3H)
(2)4-(3-甲氧基苯甲基)-3-甲基苯基乙腈的制备
用2.90g的4-氯甲基-3′-甲氧基-2-甲基二苯基甲烷，与参考例3同样进行反应，得到2.35g的标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.0-7.4(m，4H)，6.6-6.9(m，3H)，3.93(s，2H)，3.75(s，3H)，3.67(s，2H)，2.24(s，3H)
(3)3-氨基-2-氨基甲酰基-4-〔4-(3-甲氧基苯甲基)-3-甲基〕苯基吡唑的制备
使用2.35g的4-(3-甲氧基苯甲基)-3-甲基苯基乙腈，与参考例5和6同样进行反应，得到1.88g标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ：7.65(s，1H)，7.56(bs，1H)，7.0-7.3(m，3H)，6.5-6.9(m，4H)，3.91(s，2H)，3.70(s，3H)，2.23(s，3H)参考例39
(1)3-氨基-4-〔4-(3-甲氧基苯甲基)-3-甲基〕苯基吡唑的制备
使用1.88g的3-氨基-2-氨基甲酰基-4-〔4-(3-甲氧基苯甲基)-3-甲基〕苯基吡唑与参考例7同样进行反应，将生成物经硅胶柱层析法(氯仿∶甲醇＝30∶)分离、精制，得到1.32g的标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.47(s，1H)，7.1-7.3(m，4H)，6.6-6.8(m，3H)，3.96(s，2H)，3.77(s，3H)，3.5-4.3(b，3H)，2.27(s，3H)
(2)6-羧基-7-羟基-3-〔4-(3-甲氧基苯甲基)-3-甲基〕苯基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶的制备
使用1.30g的3-氨基-4-〔4-(3-甲氧基苯甲基)-3-甲基〕苯基吡唑，与参考例8同样进行反应，得到1.31g的标题化合物。mp：182-188℃(发泡)NMR(DMSO-d6)δ：8.44(s，1H)，8.33(s，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.1-7.3(m，2H)，6.7-6.8(m，3H)，3.97(s，2H)，3.71(s，3H)，2.28(s，3H)实施例26
7-羟基-3-〔4-(3-甲氧基苯甲基)-3-甲基〕苯基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶的制备
使用1.26g的6-羧基-7-羟基-3-〔4-(3-甲氧基苯甲基)-3-甲基〕苯基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶，与实施例2同样进行反应，得到1.05g标题化合物。mp：271-275℃NMR(DMSO-d6)δ：8.17(s，1H)，7.80(d，J＝7.26Hz，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.1-7.3(m，2H)，6.7-6.8(m，3H)，5.76(d，J＝7.26Hz，1H)，3.96(s，2H)，3.71(s，3H)，2.27(s，3H)参考例40
3-氨基-4-〔4-(3-甲基苯甲基)苯基〕吡唑的制备
向2.0g的3-氨基-2-氨基甲酰基-4-〔4-(3-甲基苯甲基)苯基〕吡唑的20ml甲醇溶液中加入10ml5N氢氧化钠水溶液，回流4小时。减压下蒸馏除去甲醇。向残渣中加入100ml水，用浓盐酸中和(pH7-8)，用氯仿萃取。将萃取液用水和饱和食盐水洗净后，用硫酸镁干燥，减压下馏去溶剂。将残渣经硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1，然后氯仿∶甲醇＝10∶1)分离、精制，得到主要含标题化合物的混合物。然后，将该混合物直接用于后续反应。参考例41
6-羧基-7-羟基-3-〔4-(3-甲基苯甲基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶的制备
使用1.31g的3-氨基-4-〔4-(3-甲基苯甲基)苯基〕吡唑，与参考例8同样进行反应，得到6-乙氧基羰基-7-羟基-3-〔4-(3-甲基苯甲基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶。NMR(DMSO-d6)δ：8.34(s，1H)，8.21(s，1H)，7.49(d，J＝8.25Hz，2H)，7.34(d，J＝8.25Hz，2H)，7.1-7.2(m，1H)，6.9-7.1(m，3H)，4.25(q，J＝7.26Hz，2H)，3.94(s，2H)，2.27(s，3H)，1.29(t，J＝7.25Hz，3H)
使用上述生成物，与参考例31同样进行反应，得到1.64g标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ：8.43(s，1H)，8.32(s，1H)，7.58(d，J＝8.25Hz，2H)，7.33(d，J＝8.25Hz，2H)，7.1-7.2(m，1H)，6.9-7.1(m，3H)，3.94(s，2H)，2.27(s，3H)实施例27
7-羟基-3-〔4-(3-甲基苯甲基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶的制备
使1.44g的6-羧基-7-羟基-3-〔4-(3-甲基苯甲基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶和10ml的苯胺的混合物在100-110℃加热搅拌下，反应1小时。反应后，注入100ml冰水，滤取析出物，用水、30％甲醇洗净、干燥后，经硅胶柱层析法(氯仿∶甲醇＝30∶)分离、精制，得到0.50g的标题化合物。mp：273-276℃(分解)NMR(DMSO-d6)δ：8.13(s，1H)，7.77(d，J＝7.26Hz，1H)，7.49(d，J＝8.25Hz，2H)，7.31(d，J＝8.25Hz，2H)，6.9-7.2(m，4H)，5.76(d，J＝7.59Hz，1H)，3.93(s，2H)，2.27(s，3H)参考例42(1)3-氨基-2-氨基甲酰基-4-〔4-(3-甲氧基苯甲基)苯基〕吡唑的制备
使用10.01g的4-(3-甲氧基苯甲基)苯基乙腈，与参考例5，6同样进行反应，得到11.36g标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ：7.68(s，1H)，7.62-7.66(m，2H)，7.39(d，J＝7.91Hz，2H)，7.11-7.25(m，3H)，6.73-6.82(m，3H)，6.58(bs，2H)，3.89(s，2H)，3.71(s，3H)
(2)3-氨基-4-〔4-(3-甲氧基苯甲基)苯基〕吡唑的制备
向4.1g的3-氨基-2-氨基甲酰基-4-〔4-(3-甲氧基苯甲基)苯基〕吡唑的50ml甲醇溶液中加入20ml5N氢氧化钠，回流30分钟。减压下馏去甲醇。向残渣中加入150ml水，用浓盐酸中和(pH7-8)，用氯仿萃取。将萃取液用水、饱和食盐水洗净后，用硫酸镁干燥，减压下馏去溶剂。将残渣经硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1，接着乙酸乙酯)分离、精制，得到1.8g标题化合物。mp：118-120℃NMR(CDCl3)δ：7.49(s，1H)，7.32-7.37(m，2H)，7.15-7.28(m，4H)，6.74-6.87(m，3H)，3.96(s，2H)，3.82(s，3H)
另外，用同样方法进行反应，从11.36g的初始物质得到5.14g标题化合物。
(3)6-乙氧基羰基7-羟基-3-4-(3-甲氧基苯甲基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶的制备
用5.00g的3-氨基-4-〔4-(3-甲氧基苯甲基)苯基〕吡唑，与参考例8同样进行反应，得以7.20g的标题化合物。mp：236-240℃(发泡)NMR(DMSO-d6)δ：8.34(s，1H)，8.22(s，1H)，7.51(d，J＝7.92Hz，2H)，7.36(d，J＝8.25Hz，2H)，7.1-7.3(m，1H)，6.7-6.9(m，3H)，4.25(q，J＝7.26Hz，2H)，3.95(s，2H)，3.73(s，3H)，1.29(t，J＝7.26Hz，3H)
(4)6-羧基-7-羟基-3-〔4-(3-甲氧基苯甲基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶的制备
与参考例31的(2)同样进行反应，得到6.70g标题化合物。mp：190-192℃(发泡)NMR(DMSO-d6)δ：8.43(s，1H)，8.32(s，1H)，7.57(d，J＝7.92Hz，2H)，7.35(d，J＝8.25Hz，2H)，7.1-7.3(m，1H)，6.7-6.9(m，3H)，3.95(s，2H)，3.73(s，3H)实施例28
7-羟基-3-〔4-(3-甲氧基苯甲基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶的制备
使用6.70g的6-羧基-7-羟基-3-〔4-(3-甲氧基苯甲基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶，与实施例2同样进行反应，得到5.67g标题化合物。mp：246-249℃NMR(DMSO-d6)δ：8.17(s，1H)，7.79(d，J＝7.59Hz，1H)，7.50(d，J＝8.25Hz，2H)，7.33(d，J＝8.25Hz，2H)，7.1-7.3(m，1H)，6.7-6.9(m，3H)，5.76(d，J＝7.26Hz，1H)，3.94(s，2H)，3.72(s，3H)参考例43
4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2，3′-二甲基二苯基甲醇的制备
将0.84g(34.6毫摩尔)的镁悬浊于30ml的四氢呋喃中，加入少量的碘。在氮气氛下，加入10g(31.6毫摩尔)的2-溴-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基甲苯的10ml的四氢呋喃溶液。稍许加热，反应开始，放热。在该状态下搅拌2小时后，将溶液进行冰冷却，加入3.16g(26.3毫摩尔)的间甲基苯甲醛。搅抖2小时后，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层水洗后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，将残渣经硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶6，得到6g(16.8毫摩尔)，64％)的标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.05-7.23(m，6H)，5.96(s，1H)，4.71(s，2H)，2.32(s，3H)，2.25(s，3H)，0.94(s，9H)，0.10(s，6H)
参考例44
α-乙酰氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基2，3′-二甲基二苯基甲醇的制备
将6g(16.8毫摩尔)的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基2，3′-二甲基二苯基甲醇溶解于10ml的吡啶中，加入200mg(1.6毫摩尔)的二甲氨基吡啶，进行冰冷却。加入1.54g(19.6毫摩尔)的乙酰氯和10ml的二氯甲烷，温度升到室温，搅拌2小时。加入水后，用乙酸乙酯萃取，将有机层用稀盐酸、水、饱和食盐水依次洗净，用无水硫酸钠干燥。蒸发除去溶剂，得到6.9g(16.6毫摩尔，99％)的标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.08-7.23(m，6H)，7.00(s，1H)，4.70(s，2H)，2.31(s，3H)，2.29(s，3H)，2.14(s，3H)，0.94(s，9H)，0.10(s，6H)参考例45
4-羟甲基-2，3′-二甲基二苯基甲烷的制备
将6.9g(16.6毫摩尔)的α-乙酰氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2，3′-二甲基二苯基甲醇溶解于20ml10％的三乙胺-乙醇溶液中，加入0.5g5％钯-硫酸钡。在氢气氛下，室温搅拌19小时后，过滤除去不溶物，蒸馏除去溶剂。将残渣溶于乙酸乙酯后，用10％盐酸、水和饱和食盐水依次洗净，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，将其溶解于100ml的甲醇中，加入20ml10％盐酸，室温搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和小苏打水、水、饱和食盐水洗净后，减压下蒸馏除去溶剂，将残渣经硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离、精制，得到3.4g(15毫摩尔、90％)的标题化合物。NMR(CDCl3)δ：6.89-7.18(m，7H)，4.65(s，2H)，3.94(s，2H)，2.30(s，3H)，2.25(s，3H)
参考例46
(1)4-氯甲基-2，3′-二甲基二苯基甲烷的制备
使用3.4g的4-羟基-2，3′-二甲基二苯基甲烷，与参考例3同样进行反应得到3.66g标题化合物。NMR(CDCl3)δ：6.8-7.3(m，7H)，4.54(s，2H)，3.92(s，2H)，2.29(s，3H)，2.25(s，3H)
(2)3-甲基-4-(3-甲基苯甲基)苯基乙腈的制备
使用3.65g的4-氯甲基-2，3′-二甲基二苯基甲烷，与参考例4同样进行反应，得到3.35g标题化合物。NMR(CDCl3)δ：6.8-7.3(m，7H)，3.93(s，2H)，3.70(s，2H)，2.30(s，3H)，2.25(s，3H)
(3)3-氨基-2-氨基甲酰基-4-〔3-甲基-4-(3-甲基苯甲基)苯基吡唑的制备
用3.35g的3-甲基-4-(3-甲基苯甲基)苯基乙腈，与参考例5，6同样进行反应，得到3.89g标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ：7.66(s，1H)，7.57(bs，2H)，6.8-7.3(m，7H)，6.53(bs，2H)，3.90(s，2H)，2.25(s，3H)，2.23(s，3H)实施例29
4-羟基-8-〔3-甲基-4-(3-甲基苯基甲基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪的制备
用0.49g的3-氨基-2-氨基甲酰基-4-〔3-甲基-4-(3-甲基苯甲基)苯基吡唑，与实施例1同样进行反应，得到0.23g标题化合物。mp：259-262℃NMR(DMSO-d6)δ：8.54(s，1H)，8.11(s，1H)，7.82(s，1H)，7.79(d，J＝7.92Hz，1H)，7.1-7.2(m，2H)，6.9-7.0(m，3H)，3.93(s，2H)，2.25(s，3H)，2.24(s，3H)参考例47
(1)3-氨基-4-〔3-甲基-4-(3-甲基苯甲基)苯基吡唑的制备
用1.60g的2-氨基甲酰基-3-氨基-4-〔3-甲基-4-(3-甲基苯甲基)苯基吡唑，与实施例7同样进行反应，得到0.99g标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.48(s，1H)，7.1-7.3(m，4H)，6.9-7.1(m，3H)，4.36(b，4H)，3.95(s，2H)，2.31(s，3H)，2.28(s，3H)
(2)6-乙氧基羰基-7-羟基-3-〔3-甲基-4-(3-甲基苯甲基)〕苯基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶的制备
用0.99g的3-氨基-4-〔3-甲基-4-(3-甲基苯甲基)苯基吡唑，与参考例8同样进行反应，得到1.43g的标题化合物。mp：226-234℃(发泡)NMR(DMSO-d6)δ：8.36(s，1H)，8.23(s，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.1-7.3(m，2H)，6.9-7.1(m，3H)，4.25(q，J＝6.93Hz，2H)，3.96(s，2H)，2.28(s，3H)，2.26(s，3H)，1.29(t，J＝6.93Hz，3H)
(3)6-羧基-7-羟基-3-〔3-甲基-4-(3-甲基苯甲基)〕苯基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶的制备
用1.43g的6-乙氧基羰基-7-羟基-3-〔3-甲基-4-(3-甲基苯甲基)〕苯基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶，与参考例31的(2)同样进行反应，得到1.31g的标题化合物。mp：182-187℃(发泡)NMR(DMSO-d6)δ：8.45(s，1H)，8.34(s，1H)，7.2-7.6(m，2H)，7.1-7.3(m，2H)，6.9-7.1(m，3H)，3.95(s，2H)，2.27(s，3H)，2.26(s，3H)实施例30
7-羟基-3-〔 3-甲基-4-(3-甲基苯甲基)〕苯基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶的制备
用1.2g的6-羧基-7-羟基-3-〔3-甲基-4-(3-甲基苯甲基)〕苯基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶，与实施例2同样进行反应，得到1.02g标题化合物。mp：293-299℃(分解)NMR(DMSO-d6)δ：8.18(s，1H)，7.81(dd，J＝7.26Hz，5.78Hz，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.1-7.3(m，2H)，6.9-7.1(m，3H)，5.77(d，J＝7.26Hz，1H)，3.95(s，2H)，2.28(s，3H)，2.26(s，3H)参考例48
(1)4-(1，3-二氧戊环-2-基)-3′，4′-亚甲二氧基二苯基甲醇的制备
向0.45g(19毫摩尔)镁的20ml四氢呋喃悬浊液中加入少量的碘。接着，在氮气氛下，加入3.85g(16.8毫摩尔)的对溴苯甲醛乙二醇缩醛的10ml四氢呋喃溶液。放置片刻发热，镁溶解。搅抖2小时后，冰冷却，一次加入2.55g(16.8毫摩尔)的胡椒醛。搅拌1小时后，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。水洗后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，将残渣经硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)分离、精制，得到3.6g(12毫摩尔，71％)的标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.46(d，J＝8.25Hz，2H)，7.38(d，J＝8.58Hz，2H)，6.82-6.84(m，2H)，6.75(d，J＝8.58Hz，1H)，5.92(s，2H)，5.80(s，1H)，5.77(s，1H)，3.99-4.15(m，4H)
(2)α-乙酰氧基-4-(1，3-二氧戊环-2-基)-3′，4′-亚甲二氧基二苯基甲烷的制备
将3.6g(12毫摩尔)的4-(1，3-二氧戊环-2-基)-3′，4′-亚甲二氧基二苯基甲醇溶解于10ml的二氯乙烷中，加入1.1ml(14.4毫摩尔)的吡啶和150mg(1.2毫摩尔)的4-二甲氨基吡啶后，冰冷却。接着，加入1.2ml(14.4毫摩尔)乙酰氯后，除去冰冷，搅拌2小时。加水，用乙酸乙酯萃取后，用10％盐酸、水、饱和食盐依次洗净后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到4.4g(12毫摩尔，100％)的标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.45(d，J＝8.25Hz，2H)，7.34(d，J＝7.92Hz，2H)，6.80(s，1H)，6.78-6.82(m，2H)，6.74(d，J＝7.92Hz，1H)，5.93(s，2H)，5.80(s，1H)，4.02-4.14(m，4H)，2.14(s，3H)
(3)α-乙酰氧基-4-甲酰基-3′，4′-亚甲二氧基二苯基甲烷的制备
将9.6g(28毫摩尔)的α-乙酰氧基-4-(1，3-二氧戊环-2-基)-3′，4′-亚甲二氧基二苯基甲烷溶解于60ml四氢呋喃中，加入20ml10％盐酸。室温搅拌30分钟后，加入饱和小苏打水，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水依次洗净后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到8.3g(28毫摩尔，100％)的标题化合物。NMR(CDCl3)δ：10.01(s，1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，6.74-6.84(m，4H)，5.95(s，2H)，2.18(s，3H)
(4)4-羟甲基-3′，4′-亚甲二氧基二苯基甲烷的制备
将8.3g(28毫摩尔)的α-乙酰氧基-4-甲酰基-3′，4′-亚甲二氧基二苯基甲烷溶解于50ml乙酸乙酯中，加入1g的5％钯-碳。在氢气氛下，室温搅拌16小时30分钟后，过滤除去钯-碳。减压馏去溶剂后，向残渣中加入正己烷，滤取析出物，得到5.8g(24毫摩尔、86％)的标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.29(d，J＝8.3Hz，2H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，6.73(d，J＝8.6Hz，1H)，6.64-6.67(m，2H)，5.91(s，2H)，4.66(s，2H)，3.89(s，2H)
(5)4-氯甲基-3′，4′-亚甲二氧基二苯基甲烷的制备
用1.73g 4-羟甲基-3′，4′-亚甲二氧基二苯基甲烷，与参考例3同样进行反应，得到1.86g标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.30(d，J＝8.25Hz，2H)，7.16(d，J＝8.25Hz，2H)，6.7-6.8(m，1H)，6.6-6.7(m，2H)，5.91(s，2H)，4.56(s，2H)，3.89(s，2H)
使用5.30g相同的起始物质，进行同样的反应，得到5.70g标题化合物，将这些合并用于后续反应中。
(6)4-(3，4-亚甲二氧基苯甲基)苯基乙腈的制备
用7.56g的4-氯甲基-3′，4′-亚甲二氧基二苯基甲烷，与参考例4同样进行反应，得到7.15g标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.24(d，J＝8.25Hz，2H)，7.18(d，J＝8.25Hz，2H)，6.7-6.8(m，1H)，6.5-6.7(m，2H)，5.92(s，2H)，3.89(s，2H)，3.71(s，2H)
(7)3-氨基-2-氨基甲酰基-4-〔4-(3，4-亚甲二氧基苯甲基)苯基〕吡唑的制备
用7.15g的4-(3，4-亚甲二氧基苯基)苯基乙腈，与参考例5，6同样进行反应，得到8.26g标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ：7.67(s，1H)，7.6-7.7(b，2H)，7.38(d，J＝8.24Hz，2H)，7.21(d，J＝7.92Hz，2H)，6.81(d，J＝7.92Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.71(dd，J＝7.92，1.32Hz，1H)，6.56(b，2H)，5.95(s，2H)，3.83(s，2H)实施例31
4-羟基-8-〔4-(3，4-亚甲二氧基苯甲基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪的制备
用1.00g的3-氨基-2-氨基甲酰基-4-〔4-(3，4-亚甲氧基苯甲基)苯基〕吡唑，与实施例1同样进行反应，得到0.45g标题化合物。mp：＞300℃(分解)NMR(DMSO-d6)δ：8.54(s，1H)，8.10(s，1H)，7.92(d，J＝8.25Hz，2H)，7.28(d，J＝8.25Hz，2H)，6.7-6.9(m，3H)，5.95(s，2H)，3.86(s，2H)参考例49
(1)3，5-二甲氧基-4′-(1，3-二氧戊环-2-基)二苯基甲醇的制备
向0.9g(37毫摩尔)镁的30ml四氢呋喃悬浊液中加入少量的碘。在氮气氛下，加入8.0g(33毫摩尔)对溴苯甲醛乙二醇缩醛的10ml四氢呋喃溶液。稍许放置发热，镁溶解。直接搅拌1.5小时后，冰冷却，倒入5g(30毫摩尔)的3，5-二甲氧基苯甲醛。搅拌2小时后，加入饱和氯化铵水，用乙酸乙酯萃取。水洗后，用无水硫酸钠干燥。减压下，蒸馏除去溶剂后，将残渣经硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)分离、精制，得到8.8g(27.7毫摩尔、92％)的标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(d，J＝8.57Hz，2H)，6.53(d，J＝2.31Hz，2H)，6.35(t，J＝2.31Hz，1H)，5.80(s，1H)，5.77(s，1H)，3.99-4.14(m，4H)，3.76(s，6H)
(2)α-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-4-(1，3-二氧戊环-2-基)-二苯基甲烷的制备
将8.8g(27.7毫摩尔)的3，5-二甲氧基-4′-(1，3-二氧戊环-2-基)二苯基甲醇溶解于30ml二氯甲烷中，加入2.7ml(33.2毫摩尔)吡啶和0.7g(5.5毫摩尔)4-二甲氨基吡啶后，进行冰冷却。接着，加入2.4ml(33.2毫摩尔)乙酰氯之后，除去冰浴，搅拌3小时。加水，用乙酸乙酯萃取后，用10％盐酸、水、饱和食盐水依次洗净，用无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，得到10.3g标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.45(d，J＝8.25Hz，2H)，7.36(d，J＝8.25Hz，2H)，6.79(s，1H)，6.48(d，J＝2.31Hz，2H)，6.36(t，J＝2.31Hz，1H)，5.80(s，1H)，3.99-4.14(m，4H)，3.76(s，6H)，2.15(s，3H)
(3)α-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-4-甲酰基-二苯基甲烷的制备
将10.3g(28毫摩尔)的α-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-4-(1，3-二氧戊环-2-基)二苯基甲烷溶解于60ml四氢呋喃中，加入20ml 10％盐酸。直接室温搅拌30分钟后，加入饱和小苏打水，用乙酸乙酯萃取后，用水、饱和食盐水依次洗净，用无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，得到8.8g(28毫摩尔，100％)标题化合物。NMR(CDCl3)δ：10.00(s，1H)，7.86(d，J＝8.58Hz，2H)，7.52(d，J＝8.24Hz，2H)，6.81(s，1H)，6.48(d，J＝1.98Hz，2H)，6.39(t，J＝2.31Hz，1H)，3.77(s，6H)，2.19(s，3H)
(4)3，5-二甲氧基-4′-羟基甲基二苯基甲烷的制备
将8.8g(28毫摩尔)的α-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-4-甲酰基二苯基甲烷溶解于50ml乙酸乙酯中，加入1g的5％钯碳。在氢气氛下，室温搅拌15分钟后，滤去钯碳。减压下馏去溶剂后，向残渣中加入正己烷，滤取析出物，得到5.6g(22毫摩尔，79％)标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.28(d，J＝8.25Hz，2H)，7.18(d，J＝8.25Hz，2H)，6.31-6.33(m，3H)，4.64(s，2H)，3.90(s，2H)，3.74(s，6H)
(5)4′-氯甲基-3，5-二甲氧基二苯基甲烷的制备
用5.10g的3，5-二甲氧基-4′-羟甲基二苯基甲烷，与参考例3同样进行反应，得到5.46g标题化合物。NMR(CDCl3)δ；7.30(d，J＝8.25Hz，2H)，7.18(d，J＝8.25Hz，2H)，6.3-6.4(m，3H)，4.56(s，2H)，3.90(s，2H)，3.75(s，6H)
(6)4-(3，5-二甲氧基甲基)苯基乙腈的制备
用5.46g 4′-氯甲基-3，5-二甲氧基二苯基甲烷，与参考例4同样进行反应，得到5.1g标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.1-7.3(m，4H)，6.3-6.4(m，3H)，3.90(s，2H)，3.75(s，6H)，3.71(s，2H)
(7)3-氨基-2-氨基甲酰基-4-〔4-(3，5-二甲氧基苯甲基)苯基〕吡唑的制备
用5.19g的4-(3，5-二甲氧基苯甲基)苯基乙腈，与参考例5，6同样进行反应，得到3.55g标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ：7.67(s，1H)，7.6-7.7(b，2H)，7.39(d，J＝8.24Hz，2H)，7.24(d，J＝8.24Hz，2H)，6.57(b，2H)，6.41(d，J＝1.98Hz，2H)，6.32(t，J＝1.98Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.70(s，5H)
实施例32
4-羟基-8-〔4-(3，5-二甲氧基苯甲基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪的制备
用1.00g的3-氨基-2-氨基甲酰基-4-〔 4-(3，5-二甲氧基苯甲基)苯基〕吡唑，与实施例1同样进行反应，得到0.29标题化合物。mp：286-289℃(分解)NMR(DMSO-d6)δ：8.53(s，1H)，8.09(s，1H)，7.93(d，J＝8.25Hz，2H)，7.30(d，J＝8.25Hz，2H)，6.40(d，J＝2.31Hz，2H)，6.32(t，J＝2.31Hz，1H)，3.87(s，2H)，3.70(s，6H)参考例50
(1)4-乙酰基-α，α-二甲基二苯基甲烷的制备
在冰冷搅拌下，向3.92gα，α-二甲基二苯基甲烷和1.56g乙酰氯的5ml氯苯溶液中分四次加入2.67g氯化铝。除去冰浴，室温搅抖8小时后，将反应混合物注入到冰水中，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(30ml×2)萃取。将有机层用饱和食盐水洗净(30ml×3)，用芒硝干燥，减压下浓缩后，将残渣经硅胶柱层析法(正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)分离精制，得到3.77g的标题化合物。NMR(CDCl3)δ；7.85(d，J＝8.57Hz，2H)，7.0-7.4(m，7H)，256(s，3H)，1.69(s，6H)
(2)α，α-二甲基-4-乙氧基羰基二苯基甲烷的制备
在冰冷搅抖下，向3.77g4-乙酰基α，α-二甲基二苯基甲烷、5.21g氢氧化钠、6ml二噁烷、44ml水的混合物中滴入7.58g溴。滴入过程中液温保持在10℃以下。滴入结束后，冰冷下搅拌1小时，接着室温下搅拌3小时。向得到的反应混合物中加入100ml氯仿，分离有机层。将有机层用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水依次洗净后，用芒硝干燥，减压浓缩。向残渣中加入100ml乙醇、5ml浓硫酸，加热回流4小时后，注入冰水中，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后，用芒硝干燥，减压下浓缩，得到4.27g标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.93(d，J＝8.25Hz，2H)，7.0-7.4(m，7H)，4.35(q，J＝7.03Hz，2H)，1.69(s，6H)，1.37(t，J＝7.03Hz，3H)
(3)α，α-二甲基-4-羟甲基二苯基甲烷的制备
用4.25g的α，α-二甲基-4-乙氧基羰基二苯基甲烷，与参考例2同样进行反应，得到3.20g的标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.0-7.4(m，9H)，4.64(s，2H)，1.68(s，6H)
(4)4-氯甲基-α，α-二甲基二苯基甲烷的制备
用3.20g的α，α-二甲基-4-羟甲基二苯甲烷，与参考例3同样进行反应，得到3.46g的标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.0-7.4(m，9H)，4.56(s，2H)，1.67(s，6 H)
(5)4-(2-苯基丙烷-2-基)苯基乙腈的制备
用3.46g 4-氯甲基-α，α-二甲基二苯基甲烷，与参考例4同样进行反应，得到3.15g标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.0-7.4(m，9H)，3.69(s，2H)，1.67(s，6H)
(6)3-氨基-2-氨基甲酰基-4-〔4-(2-苯基丙烷-2-基)苯基〕吡唑的制备
用3.15g 4-(2-苯基丙烷-2-基)苯基乙腈，与参考例5，6同样进行反应，得到2.67g标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ：7.67(s，1H)，7.61-7.63(b，2H)，7.13-7.63(m，9H)，6.58(b，2H)，1.63(s，6H)实施例33
4-羟基-8-〔4-(2-苯基丙烷-2-基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪的制备
用0.99g 3-氨基-2-氨基甲酰基-4-〔4-(2-苯基丙烷-2-基)苯基〕吡唑，与实施例1同样进行反应，得到0.53g的标题化合物。mp；288-290℃(分解)NMR(DMSO-d6)δ；8.52(s，1H)，8.10(s，1H)，7.89(d，J＝8.58Hz，2H)，7.1-7.3(m，7H)，1.66(s，6H)参考例51
3-氨基-4-〔4-(2-苯基丙烷-2-基)苯基〕吡唑的制备
向1.5g 3-氨基-2-氨基甲酰基-4-〔4-(2-苯基丙烷-2-基)苯基〕吡唑的20ml甲醇悬浊液中加入2.0升5N氢氧化钠水溶液，回流1小时。接着，冰冷下加入50ml水，用10％盐酸中和(pH7-8)，用氯仿萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗净后，用无水碳酸钾干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣经硅胶柱层析法(氯仿∶甲醇＝1∶3)精制，得到980mg(75％)的标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.54(s，H)，7.13-7.32(m，9H)，4.47(b，3H)，1.70(s，6H)
(2)6-乙氧基羰基-7-羟基-3-〔4-(2-苯基丙烷-2-基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶的制备
向920ml 3-氨基-4-〔4-(2-苯基丙烷-2-基)苯基〕吡唑的10ml的乙醇悬浊液中加入1.34ml的乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯，加热回流3天。接着，冰冷下加入540mg的甲醇钠，室温搅拌1天。减压下蒸馏除去乙醇，冰冷下加入50ml水，用10％盐酸调节为酸性，过滤析出物，水洗，得到1.26g(94.6％)的标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ：8.35(s，1H)，8.19(s，1H)，7.49(d，J＝8.37Hz，2H)，7.15-7.33(m，7H)，4.26(q，J＝7.29Hz，2H)，1.69(s，6H)，1.30(t，J＝7.29Hz，3H)
(3)6-羧基-7-羟基-3-〔4-(2-苯基丙烷-2-基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶的制备
向1.2g6-羧基-7-羟基-3-〔4-(2-苯基丙烷-2-基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶的20ml乙醇溶液中加入3.0ml5N氢氧化钠水溶液，加热回流20小时。然后，减压下蒸馏除去溶剂，冰冷下加入100ml水，加入10％盐酸使其呈酸性。过滤析出物，水洗，得到1.0g(89.6％)的标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ：8.43(s，1H)，8.31(s，1H)，7.561(d，J＝4.05Hz，2H)，7.25-7.33(m，6H)，7.15-7.21(m，1H)，1.69(s，6H)实施例34
7-羟基-3-〔4-(2-苯基丙烷-2-基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶的制备
向950mg的6-羧基-7-3-〔4-(2-苯基丙烷-2-基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶中加入7.0ml的苯胺，100℃下搅抖3小时。冰冷下向反应液中加入20ml水，加入10％盐酸呈酸性。过滤析出物，用30％甲醇-水洗净，得到830mg标题化合物(定量收率)。mp：290-300℃(分解)NMR(DMSO-d6)δ：8.14(s，1H)，7.77(d，J＝7.29Hz，1H)，7.48(d，J＝8.34Hz，2H)，7.25-7.31(m，5H)，7.15-7.20(m，2H)，5.76(d，J＝7.29Hz，1H)，1.69(s，6H)参考例52
(1)3-氨基-4-〔4-(3，4-亚甲二氧基苯甲基)苯基〕吡唑的制备
向2.0g3-氨基-2-氨基甲酰基-4-〔4-(3，4-亚甲二氧基苯甲基)苯基〕吡唑、20ml甲醇的悬浊液中加入2.0ml5N氢氧化钠水溶液，回流1小时后，减压下馏去溶剂，加入50ml水，用10％盐酸中和(pH7-8)。过滤析出物，水洗后，用氯仿-二乙醚洗净，得到1.3g(74.0％)的标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.45(s，1H)，7.35(d，J＝8.37Hz，2H)，7.19(d，J＝8.37Hz，2H)，6.20-6.76(m，3H)，5.90(s，2H)，3.89(s，2H)
(2)6-乙氧基羰基-7-羟基-3-〔4-(3，4-亚甲二氧基苯甲基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶的制备
向1.5g的3-氨基-4-〔4-(3，4-亚甲二氧基苯甲基)苯基〕吡唑的10ml的10ml乙醇溶液中加入2.07ml的乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯，加热回流12小时。然后，冰冷下加入829mg甲醇钠，室温搅拌1天。减后下蒸馏除去溶剂后，冰冷下加水50ml，加入10％盐酸至呈酸性。过滤析出物，用水洗净，得到2.1g标题化合物(定量收率)。NMR(DMSO-d6)δ：8.48(s，1H)，8.16(s，1H)，7.88(d，J＝7.92Hz，2H)，7.21(d，J＝8.25Hz，2H)，6.69-6.81(m，3H)，5.94(s，2H)，4.20(q，J＝6.75Hz，2H)，3.84(s，2H)，1.28(t，J＝6.75Hz，3H)
(3)6-羧基-7-羟基-3-〔4-(3，4-亚甲二氧基苯甲基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶的制备
向1.2g 6-乙氧基羰基-7-羟基-3-〔4-(3，4-亚甲二氧基苯甲基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶的60ml乙醇溶液中加入3.0ml的5N氢氧化钠水溶液，加热回流20小时。然后减压下蒸馏除去溶剂，冰冷下加入100ml水，用10％盐酸调节至酸性。过滤析出物，水洗，得到1.0g(89.3％)的标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ：8.44(s，1H)，8.30(s，1H)，7.54(d，J＝7.91Hz，2H)，7.43(d，J＝7.92Hz，2H)，6.80-6.83(m，2H)，6.71-6.75(m，1H)，5.95(s，2H)，3.89(s，2H)实施例35
7-羟基-4-〔4-(3，4-亚甲二氧基苯甲基)苯基〕吡唑并〔1， 5-a〕嘧啶的制备
向1.65g的6-羧基-7-羟基-3-〔4-(3，4-亚甲二氧基苯甲基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕嘧啶中加入10ml苯胺，在100℃下搅拌3小时。然后冰冷下，加水50ml，用10％盐酸调节至呈酸性。过滤析出物，用甲醇-水(3∶7)和甲醇-二乙醚(5∶95)洗净，得到1.25g(85.4％)的标题化合物。mp：245-253℃(分解)NMR(DMSO-d6)δ；8.14(s，1H)，7.77(d，J＝7.29Hz，1H)，7.48(d，J＝8.37Hz，2H)，7.31(d，J＝8.37Hz，2H)，6.80-6.83(m，2H)，6.69-6.75(m，1H)，5.95(s，2H)，5.76(d，J＝7.56Hz，1H)，3.84(s，2H).参考例53
是合成本发明化合物的中间体(与参考例22的(3)的标题化合物相同)。
(1)3-甲氧基苄基甲苯磺酸酯的制备
将480mg(12毫摩尔)60％的氢氧化钠悬浊于10ml四氢呋喃中。然后，在氮气氛下，滴入将1.38g 3-甲氧基苄基乙醇溶解于5ml四氢呋喃中形成的溶液后，室温搅拌20分钟。将反应液用甲醇-冰冷却后，滴入2.3甲醇-冰冷却后，滴入2.3g(12毫摩尔)甲苯磺酰氯溶解于5ml四氢呋喃中形成的溶液。滴加结束后，放置使温度返回室温，搅拌15小时。加入少量乙醇后，用乙醚稀释，滤除不溶物。蒸馏除去溶剂后，加入正己烷，滤取析出物，得到2.42g(83％)的标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.32(d，J＝7.9Hz，2H)，7.22(t、J＝7.9Hz，1H)，6.76-6.87(m，3H)，5.03(s，2H)，3.76(s，3H)，2.44(s，3H)
(2)4-(3-甲氧基苯甲基)苯甲醛乙二醇缩醛的制备
向1.5g(6.5毫摩尔)4-溴苯甲醛乙二醇缩醛溶解于7ml四氢呋喃形成的溶液中加入170mg的镁和少量的碘，在氮气氛下激烈搅拌。大部分的镁溶解后，将该溶液加入到1.46g(5毫摩尔)3-甲氧基苄基甲苯磺酸酯和50ml(0.25毫摩尔)溴化亚铜-二甲基硫络合物的14ml苯的溶液中，直接在室温下搅拌22小时。接着，加入饱和氯化铵水后，用乙酸乙酯萃取。水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压下馏去溶剂。将残渣经硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶正乙烷＝1∶3)分离精制，得到850mg(3.14毫摩尔63％)的标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.39(d，J＝8.2Hz，2H)，7.16-7.22(m，3H)，6.72-6.78(m，3H)，5.79(s，1H)，4.02-4.15(m，4H)，3.96(s，2H)，3.76(s，3H)
(3)4-(3-甲氧基苯甲基)苯甲醛的制备
将700mg(2.6毫摩尔)的4-(3-甲氧基苯甲基)苯甲醛乙二醇缩醛溶解于5ml四氢呋喃中，加入1ml10％盐酸。室温搅拌30分钟后，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸馏除去溶剂后，得到580mg(2.6毫摩尔，100％)的标题化合物。NMR(CDCl3)δ；9.97(s，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.35(d，J＝7.9Hz，2H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，6.71-6.79(m，3H)，4.03(s，2H)，3.78(s，3H)
(4)4-羟基甲基-3′-甲氧基二苯基甲烷的制备
将580mg(2.6毫摩尔)的4-(3-甲氧基苯甲基)苯甲醛溶解于5ml乙醇中，冰冷却。加入100mg(2.6毫摩尔)氢化硼钠，搅拌30分钟后，用丙酮使过量的氢化硼钠分解，加入饱和食盐水。用乙酸乙酯萃取后，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸馏除去溶剂，得到580mg(2.6毫摩尔，100％)的标题化合物。该化合物与参考例22的(3)中的标题化合物相同。参考例54
4-溴苯甲醛乙二醇缩醛的制备
将102g(0.55mol)的4-溴苯甲醛和100g(1.65摩尔)乙二醇溶解于1升的苯中。加入少量的10-樟脑磺酸后，用Dean-Stark边除去水，回流3小时。放置冷却后，加入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取。水洗后，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂后，得到126g(0.55摩尔，100％)的标题化合物。
该化合物为参考例53的(2)和下面参考例55的(2)中的起始物质。NMR(CDCl3)δ：7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，5.77(s，1H)，3.98-4.15(m，4H)参考例55
本参考例为合成与参考例28的(3)的目的化合物相同的化合物的其它的例子。
(1)3-氯苄基甲苯磺酸酯的制备
将3.52g(88毫摩尔)60％的氢氧化钠悬浊于30ml四氢呋喃中。在氮气氛下，滴入11.4g(80毫摩尔)3-氯苄基乙醇溶解于80ml四氢呋喃中形成的溶液后，室温搅拌20分钟。将反应液用甲醇-冰冷却后，滴入16.8g(88毫摩尔)的对甲苯磺酰氯溶解于80ml四氢呋喃形成的溶液。滴加结束后，放置温度升到室温，搅拌19小时。加入少量的乙醇后，用乙醚稀释，滤去不溶物。蒸馏除去溶剂后，加入正
己烷，滤取析出物，得到19.1g(64毫摩尔，80％)的标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，7.13-7.34(m，6H)，5.02(s，2H)，2.45(s，3H)
(2)4-(3-氯苯甲基)苯甲醛乙二醇缩甲醛的制备
向16.0g的4-溴苯甲醛乙二醇缩醛的70ml四氢呋喃溶液中加入1.87g镁和碘(催化剂量)，在氮气氛下，室温搅拌。使其生成格利雅试剂，放热后，搅拌15分钟，然后在50-60℃下搅拌45分钟，放置冷却到室温。
接着，向14.9g上述(1)中得到的3-氯苄基甲苯磺酸酯的140ml苯溶液中加入1.0g的溴化亚铜-二甲基硫络合物，在氮气氛下室温搅拌。向其中于室温下滴入上述的格利雅试剂。放热结束后，室温下搅拌18小时。
冰冷下，向其中加入150ml氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵、水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗净后，用芒硝干燥，减压下蒸馏除去溶剂。
将残渣经硅胶柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)分离精制，然后通过减压蒸馏，除去80％1.2mmHg的副产物，进行精制，得到12.1g(87.8％)标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.36(d，J＝8.31Hz，2H)，7.15-7.23(m，5H)，7.02-7.08(m，1H)，5.79(s，1H)，3.98-4.18(m，4H)，3.96(s，2H)
(3)4-(3-氯苯甲基)苯甲醛乙二醇缩醛的制备
在冰冷搅拌下，向19.9g 4-(3-氯苯甲基)苯甲醛乙二醇缩醛的80ml四氢呋喃溶液中滴加25.0ml的10％盐酸水溶液。冰冷下搅拌15分钟后，减压下蒸馏除去四氢呋喃，将残渣用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和NaHCO3水溶液、饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂得到16.72g标题化合物(定量收率)。NMR(CDCl3)δ：9.99(s，1H)，7.81(d，J＝7.83Hz，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，7.17-7.27(m，3H)，7.04-7.10(m，1H)，4.03(s，2H)
(4)3′-氯-4-羟基甲基二苯基甲烷的制备
在冰冷搅拌下，向15.0g的4-(3-氯苯甲基)苯甲醛的100ml乙醇溶液中一点点地加入1.50g氢化硼钠。冰冷下搅拌15分钟后，室温下搅拌10小时。冰冷下加入50ml水、150ml10％盐酸，用乙酸乙酯萃取。有机层用10％盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到14.0g(92.7％)的标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.24-7.32(d，J＝8.10Hz，2H)，7.16-7.24(m，5H)，7.05-7.08(m，1H)，4.67(d，J＝5.67Hz，2H)，3.95(s，2H)，1.60(t、J＝5.67Hz，1H)
该化合物与参考例28(3)的标题化合物相同，NMR的-些不同的是由于浓度差别所致。
下面示出了制剂例。制剂例8-(4-苄基苯基)-4-羟基-吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪(实施例1)       100gAvicel(商标名，旭化成株式会社制)        40g玉米淀粉                                30g硬脂酸镁                                 2gTC-5(商标名，信越化学工业株式会社制的羟丙基甲基纤维素                        10g聚乙二醇-6000                            3g  蓖麻油        40g乙醇          40g
将8-(4-苄基苯基)-4-羟基-吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪、Avicel、玉米淀粉和硬脂酸镁混合研磨后，制成糖衣R10mm的片剂。将得到的片剂用由TC-5、聚乙二醇-6000、蓖麻油和乙醇组成的涂膜剂涂膜，制造出上述组成的涂膜片。
对实施例中得到的各种供试验用化合物，进行了以下药理试验。
1.对大鼠前列腺雄性激素受体的3H-mibolerone结合抑制活性的测定
(1)大鼠前列腺细胞质组分的调制
将大鼠阉割24小时后剖杀，取出前列腺腹叶，在3倍量的缓冲液A(1.5mM MEDTA、2mM二硫代苏糖醇、10mM钼酸钠、10％(体积)甘油、10mM NaF、25mM磷酸钠，(pH7.2)中，用Polytron然后用Potter型均化器，在冰冷下，进行均化。将得到的均化物用二层薄纱过滤，在4℃下105000×g×60分钟条件下超离心分离，将得到的其上清液作为细胞组分。
(2)对前列腺细胞质雄性激素受体的3H-mibolerone的特异结合的测定
向上述(1)中得到的细胞质组分中加入3H-mibolerone(87.0Ci/毫摩尔)使其最终浓度为1nM，为了抑制3H-mibolerone向孕激素受体上的结合，同时加入triamsinolone acetonide，使其最终浓度为5μm，用缓冲液A将最终容量调节到0.4ml，在0℃的环境下，反应20小时。反应结束后，添加0.5m160％的hydroxylapatite浆液〔洗净和用缓冲液B(10mM NaH2PO4，20mM三盐酸，pH7.2)进行平衡〕，在0℃下放置10分钟后，用玻璃纤维过滤器进行吸引过滤，用5ml含有0.1％(重量/体积)Triton X-100的缓冲液B洗净5次，除去游离型3H-mibolerone。然后，将玻璃纤维移入管形瓶中，添加10ml的aguasol-2，测定放射活性，求出在前列腺细胞质雄性激素受体上的3H-mibolerone的结合总量。
另外，向反应液中加入未标记的5α-DHT，使其最终浓度为1μM，与上述同样求得非特异结合量。然后，将结合总量与非特异结合量的差值作为在雄性激素受体上结合的特异结合量。
(3)供试验用化合物对3H-mibolerone特异结合的抑制活性
将实施例中得的各种供试验用化合物与不同浓度的3H-mi-bolerone同时添加，与上述(2)同样进行反应，求出这种情况下的3H-mibolerone与雄性激素受体结合的特异结合量。然后，将该值与(2)中求得的数值进行比较，求出各种供试验化合物对3H-mibolerone特异结合的抑制活性的IC50值。其结果示于表2和表3中。
另外，表2和表3中所示的各比较例的化合物如下所示。比较例1：Flutamide比较例2：Hydroxyflutamide
                        表1
Figure C9311958501641
另外，表1中所示的化合物除比较例6，都是特开昭64-71184号公报的实施例中记载的化合物。
                        表2
供试验化合物实施例号 对mibolerone特异结合的抑制活性[IC50(M)]
    12345678910111213141516171920     2.8×10-72.8×10-74.0×10-77.4×10-83.0×10-84.0×10-76.2×10-81.1×10-79.5×10-81.2×10-81.8×10-82.3×10-81.2×10-76.4×10-79.9×10-83.0×10-78.7×10-73.9×10-82.0×10-7
                  表3
供试验化合物实施例号 对mibolerone特异结合的抑制活性[IC50(M)]
    212223242526272829303132333435     1.1×10-79.3×10-82.6×10-82.6×10-82.8×10-81.3×10-88.2×10-81.2×10-72.0×10-82.5×10-87.5×10-77.7×10-71.2×10-79.0×10-82.2×10-7
  比较例  1比较例  2比较例  3比较例  4比较例  5比较例  6比较例  7比较例  8比较例  9 ＞＞＞5×10-62.0×10-6＞5×10-62.0×10-64.1×10-62.4×10-6＞5×10-6＞5×10-6＞1.9×10-6
2.体外肝药物代谢实验
使用体外肝药物代谢体系，研究了实施例中得到的化合物的抗代谢性。(实验方法)
(1)动物和肝
使用绝食24小时的Wistar雄性大鼠(体重200g左右)。用乙醚麻醉下，开腹摘出肝，并置于冰上。
(2)药物代谢酶液的调制
在冰冷下将摘出的肝用剪刀剪碎，在4倍量的1.15％KCl-0.1M磷酸缓冲剂(pH7.4)存在下，用Potter型均化器使其均化。将得到的均化物在4℃、9000g条件下离心分离10分钟，将得到的上清液作为酶液。
(3)反应条件
反应组成如下所示。0.1M磷酸缓冲液在使用前用混合气(95％O2-5％CO2)充分吹泡。
组分                       配合量NADP(3.35mg/ml)                20μl葡萄糖-6-磷酸(60.8mg/ml)       20μlMgCl2·6H2O(101.6mg/ml)      20μl烟酰胺(9.16mg/ml)              20μl酶液                     200μl样品(1μmol/ml)            5μl0.1M磷酸缓冲剂(pH7.4)    715μl
将标本样品溶解于二甲基亚砜中。将MgCl·6H2O溶解于蒸馏水中，将其它试剂均溶解于0.1M磷酸缓冲液中。将除酶液之外的反应液移入10ml带盖的离心管中，加入酶液使反应开始。37℃下，每分钟振荡120圈，反应开始后，在0.5、15、30和60分钟后，分别加入30ml甲醇，停止反应。
反应停止后，将试验管的内含物用Boltex混合器混合，在3000rpm下离心分离10分钟。将得到的上清液用高速液体色谱分析(条件如下所示)，求出一定时间间隔时的母化合物的残存量，算出半衰期。
(高速液体色谱的条件)
色谱柱：Chemcosorb 5C18-300_直径4.6mm，长150mm
洗脱液：55％CH3CN-0.01TFA
流速：1ml/分
检测：UV290nm
灵敏度：0.01AUFS
样品量：50μl
柱温度：50℃实验结果
测定结果示于表4中。另外，为了比较起见，将对特开昭64-79184号公报中记载的化合物A1、A2和A3、国际示公开公报WO92-06096中记载的化合物B1和B2的测定结果一并示于表4中。另外，表中的取代基为下式所示化合物的各取代基。
Figure C9311958501691
                             表4
实施例号     取代  基     供试验化合物的残存量 半衰期(分)
  A0     Z0  R1   R2     0分     5分     15分     30分     60分
    1245101112131415181928    NCHNNNNNNNNNNCH   CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CHCH3CH2   HHOCH3CH3CH3OCH3OCH3HHHHHH   HHHH3-0CH33-OCH33-CH33-CH32-CH33-OCH34-OCH3H3-OCH3     100100100100100100100100100100100100100     92.281.356.993.777.698.393.0106.382.986.196.594.488.5     62.486.144.689.957.198.891.8100.577.868.986.284.774.3     60.284.249.982.762.091.597.497.682.564.771.668.366.0     42.980.238.283.855.287.990.881.455.551.952.442.453.4     45＞6030＞60＞60＞60＞60＞60＞60＞60＞6052＞60
   A1A2A3B1B2    NNNCHCH   SSSSS   HCH3OCH3CH3OCH3   HHHHH     100100100100100     32.332.538.346.554.3     13.814.818.625.632.9     13.113.719.225.131.4     13.012.316.527.024.4     2.42.53.04.66.5
3.口服吸收实验
将实施例1中得到的化合物悬浊于0.5％的羧甲基纤维素钠盐水溶液中，使用口服用探头将其强制地以30mg/ml/kg的投与量投入Wistar系雄性性大鼠的胃中。投与后，将大鼠用钉子和绳固定在板上，切开右颈全部皮膜，单独分离出颈静脉。
然后，从投药开始分别在20、60、120、240、480分钟后，从颈静脉采血。将采取的血液用血清分离管(Separabit管，积水化学社制)离心分离。向得到的100μl血清中加入300μl甲醇，进行离心分离。然后，将上清液50μl经高速液体色谱，测定血中浓度。高速液体色谱的条件如下所示。
色谱柱：CSPAK CHEMCOSORB 300(直径4.6mm，长150mm)
洗脱液：48％CH3CN-0.01TFA
流速：1ml/分
检测：UV290nm
灵敏度：0.01AUFS
柱温度：50℃
另外，作为比较例10，使用特开昭64-79184号公报中公开的下述结构式所示的化合物，与实施例1同样进行试验。这些试验示于表5中。
              表5
供試验化合物                           血中浓度    (μg/ml)
    20分     1小时     2小时     4小时     8小时
实施例1比较例10  1.593±0.3720.000±0.000  2.691±0.7130.000±0.000  1.246±0.6320.000±0.000  1.419±0.4920.112±0.102  0.731±0.1590.031±0.053
Figure C9311958501731

Claims (21)

1．通式(1)所示的吡唑缩合环衍生物或其药物学上可接受的盐，
式中，A表示CH或N，R0和R3相同或不同，表示氢原子或低级烷基，R1和R2相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、硝基或卤原子，m表示1或2，n表示1、2或3，但是，n为2时，两个R2可相互结合形成低级亚烷基二氧基。
2.如权利要求1所述的吡唑缩合环衍生物或其药物学上可接受的盐，其中上述R0和R3相同或不同，表示氢原子或C1-C6烷基，R1和R2相同或不同，表示氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、硝基或卤原子，m表示1或2，n表示1、2或3(但是，n为2时，两个R2也可以相互结合形成C1-C4亚烷基二氧基。
3.如权利要求2所述的吡唑缩合环衍生物或其药学上可接受的盐，其中上述R1和R2相同或不同，表示氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤原子，m表示1，n表示1或2，但是，n为2时，两个R2也可以相互结合形成C1-C4亚烷基二氧基。
4.如权利要求2所示的吡唑缩合环衍生物或其药物学上可接受的盐，其中上述A为N。
5.如权利要求2所述的吡唑缩合环衍生物或其药物学上可接受的盐，其中A为CH。
6.如权利要求3所述的吡唑缩合环衍生物或其药物学上可接受的盐，其中上述R2表示C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤原子，n为1。
7.如权利要求6所述的吡唑缩合环衍生物或其药物学上可接受的盐，其中上述的R1为氢原子，R0和R3为氢原子。
8.如权利要求7所述的吡唑缩合环衍生物或其药物学上可接受的盐，其中上述的R2为C1-C6烷氧基。
9.如权利要求4所述的吡唑缩合环衍生物或其药物学上可接受的盐，其中上述的R1和R2相同或不同，表示氢原子，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤原子，m表示1，n表示1或2(但是，n为2时，两个R2也可以相互结合形成C1-C4亚烷基二氧基)。
10.如权利要求9所述的吡唑缩合环衍生物或其药物学上可接受的盐，其中上述R2表示C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤原子，n为1。
11.如权利要求10所述的吡唑缩合环衍生物或其药物学上可接受的盐，其中上述的R1为氢原子，R0和R3为氢原子。
12.如权利要求11所述的吡唑缩合环衍生物或其药物学上可接受的盐，其中上述的R2为C1-C6烷氧基。
13.如权利要求10所述的吡唑缩合环衍生物或其药物学上可接受的盐，其中上述的R1表示C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤原子，R0和R3为氢原子。
14.如权利要求5所述的吡唑缩合环衍生物或其药物学上可接受的盐，其中上述R1表示氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，R2表示氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤原子，m表示1，n表示1或2，但是，n为2时，两个R2也可以相互结合形成C1-C4亚烷基二氧基。
15.如权利要求14所述的吡唑缩合环衍生物或其药物学上可接受的盐，其中上述R2表示C1-C6烷氧基或卤原子，n表示1，R0和R3为氢原子。
16.如权利要求15所述的吡唑缩合环衍生物或其药物学上可接受的盐，其中上述R1为氢原子，R2为C1-C6烷氧基。
17.如权利要求1所述的吡唑缩合环衍生物或其药物学上可接受的盐，它是
4-羟基-8-〔4-(3-甲氧基苯甲基)苯基〕吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪，或8-〔4-(3-氯苯甲基)苯基〕-4-羟基吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪。
18.一种权利要求1中限定的式(1)所表示的吡唑缩合环衍生物的制备方法，该方法包括：
(I)使通式(2)所示的化合物与原甲酸烷基酯反应，式中，R0、R1、R2、R2、R3、m和n与权利要求1中的定义相同，得到通式(1-a)所示的化合物，式中，R0、R1、R2、R3、m和n与权利要求1中的定义相同，(II)从通式(6)所示的化合物脱羧，得到通式(1-b)所示的化合物，
Figure C9311958500071
式中，R0、R1、R2、R3、m和n与权利要求1中的定义相同，式中，R0、R1、R2、R3、m和n与权利要求1中的定义相同，
(III)使通式(8)所示的化合物与甲酸酯反应，得到通式(7)所示的化合物，
Figure C9311958500081
式中，R0、R1、R2、R3、m和n与权利要求1中的定义相同，
Figure C9311958500091
式中，R0、R1、R2、R3、m和n与权利要求1中的定义相同，
使该化合物(7)与氨基脲，无机酸盐反应，得到通式(2)所示的化合物，式中，R0、R1、R2、R3、m和n与权利要求1中所定义的相同，
使该化合物(2)与原甲酸烷基酯反应，得到通式(1-a)所示的化合物，式中，R0、R1、R2、R3、m和n与权利要求1中所定度的相同。
19.一种作为雄性激素抑制剂使用的药物组合物，该组合物由治疗有效量的通式(1)所示的吡唑缩合环衍生物或其药物学上可接受的盐以及药物学上可接受的载体组成，
Figure C9311958500102
式中，A表示CH或N，R0和R3相同或不同，表示氢原子或低级烷基，R1和R2相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、硝基或卤原子，m表示1或2，n表示1、2或3，但是，n为2时，两个R2也可以相互结合形成低级亚烷基二氧基。
20.如权利要求19的药物组合物，其中，上述A为N。
21.如权利要求19的药物组合物，其中，上述A为CH。
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