CN1175574A - 环烷吡啶 - Google Patents

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Abstract

通过将相应的环烷吡啶－醛与适宜的有机金属化合物或Wttig或Grignard试剂反应,或将环烷吡啶的醇类型化合物与适宜的溴化合物反应,随后可选地改变官能团,制备环烷吡啶。环烷吡啶适用作药物(特别是用于治疗血脂蛋白过多症和动脉硬化的药物)中的活性化合物。

Description

环烷吡啶
本发明涉及环烷吡啶，涉及它们的制备方法及其在药物中的用途。
US 5 169 857 A2公开了用于治疗动脉硬化、脂蛋白血症和血脂蛋白过多症的7-(多取代吡啶基)-6-庚烯酸盐。另外在出版物EP 325 130A2中描述了7-(4-芳基-3-吡啶基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸盐的制备。从发表的文章Khim.Geterotsikl.Soedin.(1967)，(6)，1118-1120中还知道化合物5(6H)-喹诺酮、3-苄基-7，8-二氢-2，7，7-三甲基-4-苯基-化合物。
本发明涉及通式(I)的环烷吡啶及其盐和N-氧化物，但5(6H)-喹诺酮、3-苯甲酰基-7，8-二氢-2，7，7-三甲基-4-苯基-化合物除外，其中
A表示具有6-10个碳原子的芳基，可选地以相同或不同的方式用以下基团进行至多5次的取代：卤素、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、或各自具有至多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基、羟烷基或烷氧基、或式-NR3R4的基团，其中
R3和R4相同或不同，表示氢、苯基、或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，
D表示具有6-10个碳原子的芳基，可选地用苯基、硝基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或
表示下式的基团R5-L-，
Figure A9711455700271
或R9-T-V-X-，其中
R5、R6和R9相互独立，表示具有3-6个碳原子的环烷基，或表示具有6-10个碳原子的芳基、或5-7员、可选苯并稠合的、具有至多4个杂原子(选自S、N和/或O)的单、双和三环杂环，
这里，如果合适，在含氮环的情况下，环也可通过N官能，以相同或不同的方式用以下基团进行至多5次的取代：卤素、三氟甲基、硝基、羟基、氰基、羧基、三氟甲氧基、或各自具有至多6个碳原子的直链或支链酰基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧羰基、或具有6-10个碳原子的芳基取代的或三氟甲基取代的芳基、可选地苯并稠合的、具有至多3个杂原子(选自S、N和/或O)的芳族5-7员杂环，
和/或用式-OR10、-SR11、-SO2R12或-NR13R14取代，其中
R10、R11和R12相互独立地表示具有6-10个碳原子的芳基，芳基本身以相同或不同的方式用苯基、卤素或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基取代至多两次，
R13和R14相同或不同，具有上述R3和R4的含义，或
R5和/或R6表示下式的基团
Figure A9711455700281
或
R7表示氢或卤素，而
R8表示氢、卤素、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷基、或式-NR15R16的基团，其中
R15和R16相同或不同，具有上述R3和R4的含义，或
R7和R8一起形成式＝O或＝NR17的基团，其中
R17表示氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或酰基，
L表示具有至多8个碳原子的直链或支链亚烷基链或亚烯基链，它们每个可选地用羟基取代至多2次，
T和X相同或不同，表示具有至多8个碳原子的直链或支链亚烷基链，或
T或X表示键，
V表示氧原子或硫原子或-NR18基团，其中
R18表示氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或苯基，
E表示具有3-8个碳原子的环烷基，或表示具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，可选地用具有3-8个碳原子的环烷基或羟基取代，
或表示可选地用卤素或三氟甲基取代的苯基，
R1和R2一起形成具有至多7个碳原子的亚烷基链，该链必须用羰基基团和/或下式的基团取代，-OR16或
Figure A9711455700292
其中
a和b相同或不同，表示数字1、2或3，
R19表示氢、具有3-7个碳原子的环烷基、具有至多8个碳原子的直链或支链甲硅烷基烷基、或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，后者可选地用羟基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或苯基(苯基本身又可以用卤素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或苯基或四唑取代的苯基取代)取代，
而烷基可选地用式-OR22基团取代，其中
R22表示具有至多4个碳原子的直链或支链酰基或苄基，或
R19表示具有至多20个碳原子的直链或支链酰基或苯甲酰基，后者可选地用卤素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，或
表示具有至多8个碳原子和9个氟原子的直链或支链氟酰基，
R20和R21相同或不同，表示氢、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或
R20和R21一起形成一个3-6员的碳环，
如果合适，也可以是偕位的，形成的碳环可选地以相同或不同的方式用以下基团进行至多6次的取代：三氟甲基、羟基、卤素、羧基、硝基、叠氮基、氰基、具有3-7个碳原子的环烷基或环烷氧基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧羰基、烷氧基或烷硫基、或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，后者的烷基部分以相同或不同的方式用羟基、苄氧基、三氟甲基、苯甲酰基、具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基、氧酰基或羧基和/或苯基(苯基本身又可以用卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代)取代，和/或形成的碳环也是偕位的，可选地以相同或不同的方式用以下基团进行至多5次的取代：苯基、苯甲酰基、苯硫基或磺基苄基，它们本身又可选地用卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，
和/或可选地用下式基团取代
Figure A9711455700301
-SO2-C6H5，-(CO)d-NR23R24或＝O，其中
c表示数字1、2、3或4，
d表示数字0或1，
R23和R24相同或不同，表示氢、具有3-6个碳原子的环烷基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、苄基或苯基，苯基可选地以相同或不同的方式用卤素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基进行至多2次的取代，
和/或形成的碳环可选地用下式螺环连接基团取代或
Figure A9711455700312
其中
W或者表示氧原子或者表示硫原子，
Y和Y’一起形成2-6员的直链或支链亚烷基链，
e表示数字1、2、3、4、5、6或7，
f表示数字1或2，
R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31相同或不同，表示氢、三氟甲基、苯基、卤素或各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或
R25和R26或R27和R28在各种情况下都一起形成具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或
R25和R26或R27和R28在各种情况下都一起形成下式的基团其中
W具有上述含义，
g表示数字1、2、3、4、5、6或7，
R32和R33一起形成3-7员的杂环，它含有氧原子或硫原子或式SO、SO2或-NR34的基团，其中
R34表示氢、苯基、苄基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基。
本发明的环烷吡啶也可以以其盐形式存在。一般来说，这里可以提到的是有机或无机的碱或酸的盐。
在本发明的内容中，优选生理上可接受的盐。本发明化合物的生理上可接受的盐可以是本发明的物质与无机酸、羧酸或硫酸的盐。特别优选的盐是例如那些与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸的盐。
生理上可接受的盐也可以是本发明具有游离羧基基团的化合物的金属盐或铵盐。特别优选的那些盐是例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，也可以是由氨或有机胺(诸如乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸、乙二胺或2-苯基乙胺等)衍生的铵盐。
本发明化合物可以以立体异构体形式存在，它们或者表现为像和镜像(对映体)，或者不表现为像和镜像(非对映体)。本发明涉及对映体或非对映体，也涉及它们相应的混合物。这些对映体和非对映体的混合物可以用已知方法分离成立体异构体一致的组分。
如果适当地稠合，本发明的杂环一般表示饱和或不饱和的5-7员、最好是5-6员的杂环，可以含有至多3个杂原子(选自S、N和/O)。可以提到的实例是：吲哚基、异喹啉基、喹啉基、苯并[b]苯硫基、苯并[b]呋喃基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吗啉基或哌啶基。最好是喹啉基、噻吩基、吡啶基和呋喃基。
优选的本发明通式(I)化合物是那些除5(6H)-喹诺酮、3-苯甲酰基-7，8-二氢-2，7，7-三甲基-4-苯基-外的化合物及其盐和N-氧化物，其中
A表示萘基或苯基，它们每个可选地以相同或不同的方式用以下基团进行至多2次的取代：氟、氯、溴、氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、或各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，
D表示可选地用硝基、氟、氯、溴、苯基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基，或
表示下式的基团R5-L-，
Figure A9711455700331
或R9-T-V-X-，其中
R5、R6和R9相互独立，表示环丙基、环戊基或环己基，或表示苯基、萘基、吡啶基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、吲哚基、吗啉基、咪唑基、苯并噻唑基、吩噻噁-2-基(phenoxathiin-2-y1)、苯并噁唑基、呋喃基、喹啉基或嘌呤-8-基，
这里，在含氮环的情况下，环也可通过N官能，以相同或不同的方式用以下基团进行至多3次的取代：氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、氰基、羧基、三氟甲氧基、或各自具有至多4个碳原子的直链或支链酰基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧羰基、噻唑基、四唑基、苯并噁唑基或三氟甲基取代的苯基或苯基，
和/或用式-OR10、-SR11或-SO2R12取代，其中
R10、R11和R12相同或不同，表示苯基，苯基本身又以相同或不同的方式用苯基、氟、氯或具有至多4个碳原
子的直链或支链烷基进行至多2次的取代，或
R5和/或R6表示下式的基团或
Figure A9711455700342
R7表示氢、氟、氯或溴，而
R8表示氢、氟、氯、溴、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、各自具有至多5个碳原子的直链或支链烷氧基或烷基、或式-NR15R16的基团，其中
R15和R16相同或不同，表示氢、苯基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，或
R7和R8一起形成式＝O或＝NR17的基团，其中
R17表示氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或酰基，
L表示具有至多6个碳原子的直链或支链亚烷基链或亚烯基链，它们每个可选地用羟基取代至多2次，
T和X相同或不同，表示具有至多6个碳原子的直链或支链亚烷基链，或
T或X表示键，
V表示氧原子或硫原子或-NR18基团，其中
R18表示氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或苯基，
E表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，或表示具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，可选地用环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或羟基取代，或表示可选地用氟、氯或三氟甲基取代的苯基，
R1和R2一起形成具有至多6个碳原子的亚烷基链，该链必须用羧基基团和/或下式的基团取代，-OR19，或
Figure A9711455700352
其中
a和b相同或不同，表示数字1、2或3，
R19表示氢、环丙基、环戊基、环己基、具有至多7个碳原子的直链或支链甲硅烷基烷基、或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，后者可选地用羟基、具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基或苯基(苯基本身又可以用氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或苯基、或四唑取代的苯基取代)取代，
而烷基可选地用式-OR22基团取代，其中
R22表示具有至多3个碳原子的直链或支链酰基或苄基，或
R19表示具有至多18个碳原子的直链或支链酰基或苯甲酰基，后者可选地用氟、氯、溴、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，或
表示具有至多6个碳原子的直链或支链氟酰基，
R20和R21相同或不同，表示氢、苯基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，或
R20和R21一起形成一个环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环，
形成的碳环可选地以相同或不同的方式用以下基团进行至多5次的取代，也可以是偕位取代：三氟甲基、羟基、羧基、叠氮基、氟、氯、溴、硝基、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙氧基、环戊氧基、环己氧基、具有至多5个碳原子的直链或支链烷氧羰基、烷氧基或烷硫基、或具有至多5个碳原子的直链或支链烷基，后者的烷基部分以相同或不同的方式用羟基、苄氧基、苯甲酰基、具有至多3个碳原子的直链或支链烷氧基或氧酰基、三氟甲基和/或苯基(苯基本身又可以用氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基取代)取代，
和/或形成的碳环也是偕位的，可选地以相同或不同的方式用以下基团进行至多4次的取代：苯基、苯甲酰基、苯硫基或磺基苄基，它们本身又可选地用氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，
和/或可选地用下式基团取代-SO2-C6H5，-(CO)d-NR23R24或＝O，其中
c表示数字1、2、3或4，
d表示数字0或1，
R23和R24相同或不同，表示氢、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、具有至多5个碳原子的直链或支链烷基、苄基或苯基，苯基可选地以相同或不同的方式用氟、氯、溴、苯基或三氟甲基取代，
和/或形成的碳环可选地用下式螺环连接基团取代
Figure A9711455700371
或
Figure A9711455700372
其中
W或者表示氧原子或者表示硫原子，
Y和Y’一起形成2-5员的直链或支链亚烷基链，
e表示数字1、2、3、4、5或6，
f表示数字1或2，
R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31相同或不同，表示氢、三氟甲基、苯基、氟、氯、溴或各自具有至多5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或
R25和R26或R27和R28在各种情况下都一起形成具有至多5个碳原子的直链或支链烷基链，
R25和R26或R27和R28在各种情况下都一起形成下式的基团其中
W具有上述含义，
g表示数字1、2、3、4、5或6。
特别优选的本发明涉及通式(I)化合物是那些除5(6H)-喹诺酮、3-苯甲酰基-7，8-二氢-2，7，7-三甲基-4-苯基-外的化合物及其盐和N-氧化物，其中
A表示苯基，可选地以相同或不同的方式用以下基团进行至多2次的取代：氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、或各自具有至多5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，
D表示苯基，可选地用硝基、三氟甲基、苯基、氟、氯或溴取代，或
表示下式的基团R5-L-，
Figure A9711455700381
或R9-T-V-X-，其中
R5、R6和R9相互独立，表示环丙基、环戊基或环己基，或表示苯基、萘基、吡啶基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、吩噻噁-2-基、吲哚基、咪唑基、吡咯烷基、吗啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、喹啉基或嘌呤-8-基，
这里，在含氮环的情况下，环也可通过N官能，以相同或不同的方式用以下基团进行至多3次的取代：氟、氯、三氟甲基、羟基、氰基、羧基、三氟甲氧基、或各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧羰基、噻唑基、四唑基、苯并噻唑基、三氟甲基取代的苯基或苯基，
和/或用式-OR10、-SR11或-SO2R12取代，其中
R10、R11和R12相同或不同，表示苯基，苯基本身又以相同或不同的方式用苯基、氟、氯或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基取代至多2次，或
R5和/或R6表示下式的基团
Figure A9711455700391
或
R7表示氢或氟，而
R8表示氢、氟、氯、溴、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷基、或式-NR15R16的基团，其中
R15和R16相同或不同，表示氢或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，或
R7和R8一起形成式＝O或＝NR17的基团，其中
R17表示氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或酰基，
L表示具有至多5个碳原子的直链或支链亚烷基链或亚烯基链，它们每个可选地用羟基取代至多2次，
T和X相同或不同，表示具有至多3个碳原子的直链或支链亚烷基链，或
T或X表示键，
V表示氧原子或硫原子或-NR18基团，其中
R18表示氢或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，
E表示环丙基、环戊基或环己基或苯基，苯基可选地用氟或三氟甲基取代，或
表示具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，可选地用羟基取代，
R1和R2一起形成具有至多5个碳原子的亚烷基链，该链必须用羰基基团和/或下式的基团取代，
Figure A9711455700401
-OR19或
Figure A9711455700402
其中
a和b相同或不同，表示数字1、2或3，
R19表示氢、环丙基、环戊基、环己基、具有至多6个碳原子的直链或支链甲硅烷基烷基、或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，后者可选地用羟基、具有至多3个碳原子的直链或支链烷氧基或苯基(苯基本身又可以用氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或苯基、或四唑取代的苯基取代)取代，
而烷基可选地用式-OR22基团取代，其中
R22表示具有至多3个碳原子的直链或支链酰基或表示苄基，或
R19表示具有至多15个碳原子的直链或支链酰基或苯甲酰基，后者可选地用氟、氯、溴、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，或
表示具有至多4个碳原子的直链或支链氟酰基，R20和R21相同或不同，表示氢、苯基或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，或
R20和R21一起形成环丙基、环戊基或环己基的环，
形成的碳环可选地以相同或不同的方式用以下基团进行至多4次的取代，也可以偕位取代：氟、羟基、三氟甲基、腈、羧基、叠氮基、氯、溴、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙氧基、环戊氧基、环己氧基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧羰基、烷氧基或烷硫基、或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，后者的烷基部分以相同或不同的方式用羟基、苄氧基、三氟甲基、苯甲酰基、甲氧基、氧乙酰基和/或苯基(苯基本身又可以用氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基取代)取代至多2次，
和/或形成的碳环可选地以相同或不同的方式用以下基团进行至多4次的取代，也可以偕位取代：苯基、苯甲酰基、苯硫基或磺基苯甲酰基，它们本身的部分可选地用氟、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，
和/或可选地用下式基团取代
Figure A9711455700411
-SO2-C6H5，-(CO)d-NR23R24或＝O，其中
c表示数字1、2、3或4，
d表示数字0或1，
R23和R24相同或不同，表示氢、环丙基、环戊基、苄基、具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，
苯基可选地以相同或不同的方式用氟、氯、溴、取代，
和/或形成的碳环可选地用下式螺环连接基团取代或 其中
W或者表示氧原子或者表示硫原子，
Y和Y’一起形成2-5员的直链或支链亚烷基链，
e表示数字1、2、3、4或5，
f表示数字1或2，
R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31相同或不同，表示氢、三氟甲基、苯基、氟、氯、溴或各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或
R25和R26或R27和R28在各种情况下都一起形成具有至多4个碳原子的直链或支链亚烷基链，
R25和R26或R27和R28在各种情况下都一起形成下式的基团
Figure A9711455700431
其中
W具有上述含义，
g表示数字1、2、3、4、5、6或7。
最优选的本发明涉及通式(I)化合物是那些其中A表示4-氟-苯基的化合物，还有那些其中E表示异丙基或环戊基的化合物。
另外，我们已发现制备本发明通式(I)化合物的方法，其特征在于，[A]如果D≠芳基，那么在通式(II)化合物中，使用Grignard反应、Wittig反应或有机锂反应的有机金属试剂，在惰性溶剂中合成取代基D，
Figure A9711455700432
其中
A、E、R1和R2具有上述含义，或如果D表示式R9-T-V-X的基团，其中V表示氧原子，那么[B]或者在惰性溶剂中(如果合适，在有碱和/或助剂的情况下)将通式(III)化合物与通式(IV)化合物反应，其中
A、E、X、R1和R2具有上述含义，
R9-T-Z  (IV)其中
R9和T具有上述含义，而
Z表示卤素，最好是氯或溴，或
[C]首先将通式(III)化合物通过与通式(V)化合物反应，转化为通式(VI)化合物，然后与通式(VII)化合物反应，如果合适，除去保护性基团，
Figure A9711455700441
其中
R35表示具有至多4个碳原子的直链烷基，其中
A、E、X、R2和R35具有上述含义，
R9-T-V-H  (VII)其中
R9、T和V具有上述含义，或
[D]在通式(Ia)化合物的情况下，将通式(VIII)化合物首先氧化为通式(IX)化合物，其中
A和R6具有上述含义，
R36和R37相同或不同，
表示三氟甲基、卤素、硝基、叠氮基、氰基、具有3-7个碳原子的环烷基或环烷氧基，或
表示各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧羰基、烷氧基或烷硫基、或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或
表示苯基、苯甲酰基、苯硫基或磺基苄基，它们本身又可选地用卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，或
R36和R37表示下式的一种上述螺环连接基团
Figure A9711455700452
或
Figure A9711455700453
其中
W、Y、Y’、R25、R26、R27、R28、e、R29、R30、R31、
R32和R33具有上述含义，
Figure A9711455700461
其中
R6、R36、R37、A和E具有上述含义，其中
R6、R36、R37、A和E具有上述含义，
这些化合物在下一步骤中，通过非对称还原进行反应，产生通式(X)化合物，其中
R6、R36、R37、A和E具有上述含义，
然后，通过引入羟基保护基团，将这些化合物转化为通式(XI)化合物，
Figure A9711455700464
其中
R6、R36、R37、A和E具有上述含义，而
R38表示羟基保护基团，最好为式-SiR39R40R41的基团，其中
R39、R40和R41相同或不同，表示C1-C4-烷基，
在随后的步骤中，由这些化合物通过非对映选择性还原，制备通式(XII)化合物，
然后用例如氟化剂SF4衍生物、DAST、Morph-DAST等引入氟取代基，制备通式(XIII)化合物，
Figure A9711455700471
其中
R6、R36、R37、R38、A和E具有上述含义，
Figure A9711455700472
其中
R6、R36、R37、R38、A和E具有上述含义，
然后用常规方法除去羟基保护基团，如果合适，改变或引入D、E和/或R1和R2中提到的取代基。
本发明的方法可以用以下反应流程通过实施例来说明：
Figure A9711455700481
适用于所有步骤的溶剂是醚类化合物(诸如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、或烃类化合物(诸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分等)、或卤代烃(诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯等)、或乙酸乙酯、或三乙胺、吡啶、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用提到的溶剂的混合物。最好是二氯甲烷。
可能用于各个步骤的碱是常规的强碱性化合物。这些强碱性化合物优选包括有机锂化合物(诸如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或苯基锂等)、或氨化物(诸如二异丙氨基锂、氨基钠或氨基钾等或六甲基甲硅烷氨基锂)、或碱金属氢化物(诸如氢化钠或氢化钾等)。特别优选使用正丁基锂、氢化钠或二异丙氨基锂。
常规的无机碱也适用于方法[B]和[C]。这些碱优选包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物(诸如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡等)、或碱金属碳酸盐(诸如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠等)。特别优选使用氢化钠或氢氧化钾。
适宜的有机金属试剂是例如诸如Mg/一溴三氟甲苯和对三氟甲基苯基锂等的体系。
还原一般使用还原剂进行，最好使用那些适于还原酮类化合物或羟基化合物的还原剂。本文中特别适宜的是用金属氢化物或复合金属氢化物，在惰性溶剂中进行还原，如果合适，在有三烷基硼烷的情况下进行。优选使用复合金属氢化物(诸如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、三烷基硼氢化锂或氢化铝锂或氢化二异丁基铝等)进行还原。特别优选使用氢化二异丁基铝和硼氢化钠进行还原。
还原剂的用量一般为1 mol待还原的化合物1-6 mol，优选1-4mol。
进行还原的温度一般为-78℃至+50℃，在有DTBAH的情况下优选-78℃至0℃，在有NaBH4的情况下优选0℃至室温，特别优选-78℃，在各种情况下都取决于还原剂和溶剂的选择。
还原一般在常压下进行，但也可以在减压或升压下进行。
按照常规方法，在有贵金属催化剂(诸如Pd/C、Pt/C或Raney镍等)存在下，在一种上述溶剂、优选在醇类化合物(诸如甲醇、乙醇或丙醇等)中，于-20℃至+100℃、优选于0℃至+50℃，在常压或升压下使用氢气进行氢化。
在[A]的情况下，本方法优选首先使用通式(II)化合物进行，其中碳环R1/R2首先只用基团-OSiRIRIIRIII取代(其中RI、RII和RIII相同或不同，表示苯基或具有至多5个碳原子的直链或支链烷基)，除去保护基团后，按照常规方法引入在R19/R20中指出的取代基。
保护基团的除去一般在有盐酸存在下，于0-50℃、最好在室温、常压下，在一种上述醇类化合物和THF中进行。在特别的情况下，最好用氟化四丁基铵(TBAF)在THF中除去保护基团。
在上述定义中的羟基保护基团一般表示选自以下基团的保护基团：三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苄基、苄氧羰基、2-硝基-苄基、4-硝基苄基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、4-甲氧基-苄基、4-甲氧基苄氧羰基、四氢吡喃基、甲酰基、乙酰基、三氯乙酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、甲氧基乙氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-氟-苯甲酰基、4-氯-苯甲酰基或4-甲氧基苯甲酰基。
优选四氢吡喃基、叔丁基二甲基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基。特别优选叔丁基二甲基甲硅烷基。
适用于各个步骤的溶剂是醚类化合物(诸如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、异丙醚等)、或烃类化合物(诸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分等)、或卤代烃(诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯等)。也可以使用上述溶剂的混合物。
适用于制备通式(IX)化合物的氧化剂是例如硝酸、硝酸铈(IV)铵、2，3-二氯-5，6-二氰基-苯醌、氯铬酸吡啶鎓(PCC)、碱式氧化铝上的氯铬酸吡啶鎓、四氧化锇和二氧化锰。最好是二氧化锰和硝酸。
氧化一般在一种上述卤代烃和水中进行。最好是二氯甲烷和水。
氧化剂的用量为1 mol通式(VIII)化合物1-10 mol，最好为2-5mol。
进行氧化的温度一般为-50℃至+100℃、最好为0℃至室温。
氧化一般在常压下进行。然而，也可以在减压或升压下进行。
产生通式(X)化合物的不对称还原一般在一种上述醚类化合物或甲苯中进行，优选四氢呋喃和甲苯。
还原一般使用对映体纯的1R，2S-氨基茚满醇和硼烷复合物(诸如BH3×THF、BH3×DMS和BH3×(C2H5)2NC6H5等)来进行。最好是硼烷二乙腈/1R，2S-氨基茚满醇体系。
还原剂的用量一般为1 mol待还原的化合物1-6 mol，最好为1-4mol。
进行还原的温度一般为-78℃至+50℃、最好为0-30℃。
还原一般在常压下进行，但也可以在减压或升压下进行。
羟基保护基团的引入一般在二甲基吡啶的存在下，在一种上述烃类化合物、二甲基甲酰胺或THF、优选在甲苯中，于-20℃至+50℃、优选于-5℃至室温、常压下进行。
引入甲硅烷基保护基团的试剂一般为叔丁基二甲基甲硅烷基氯或叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐。最好是叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐。
还原为通式(XI)化合物的反应一般在一种上述烃类化合物中进行，最好在甲苯中进行。
制备通式(XII)化合物的还原反应一般使用常规还原剂进行，最好使用那些适于还原酮类化合物或羟基化合物的还原剂。这里特别合适的是用金属氢化物或复合金属氢化物，在惰性溶剂中进行还原，如果合适，在三烷基硼烷的存在下进行。优选使用复合金属氢化物(诸如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、三烷基硼氢化锂、氢化铝锂或氢化二异丁基铝、二(2-甲氧基乙氧基)-二氢铝酸钠或氢化铝钠或氢化铝锂等)进行还原。特别优选使用二(2-甲氧基乙氧基)-二氢铝酸钠进行还原。
还原剂的用量一般为1 mol待还原的化合物1-6 mol，最好为1-3mol。
进行还原的温度一般为-20℃至+110℃，最好为0℃至室温。
还原一般在常压下进行，但也可以在减压或升压下进行。
在还原为通式(XII)化合物的过程中，少量残留的错误的非对映体留在母液中。这些残留物可以用常规氧化剂(诸如氯铬酸吡啶鎓(PCC)或活化二氧化锰等)、特别是使用活化二氧化锰进行再氧化，以保护(XI)，因此可不损失产量而进行合成循环。
氟取代基的引入一般在一种上述烃类化合物或二氯甲烷、优选在甲苯中，在保护性气体氛围下进行。
一般在SF4衍生物下，制备三氟化二乙氨基硫(DAST)或2，2’-双氟取代的胺，诸如二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟丙胺等。
进行还原的温度一般为-78℃至100℃，在三氟化二甲氨基硫的情况下优选为-78℃至室温，而在二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟丙胺的情况下优选为室温至80℃。
保护基团的除去一般在盐酸的存在下，于常压0-50℃、优选在室温下，在一种上述醇类化合物和THF中、优选在甲醇/THF中进行。
在特别的情况下，最好于室温下，用氟化四丁基铵(TBAF)在THF中除去保护基团。
作为实施例可能提到的衍生反应是以下类型的反应：
氧化反应、还原反应、氢化反应、卤化反应、Wittig/Grinard反应和氨化/磺基氨化反应。
可能用于各个步骤的碱是常规的强碱性化合物。这些强碱化合物优选包括有机锂化合物(诸如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或苯基锂等)、或氨化物(诸如二异丙氨基锂、氨基钠或氨基钾或六甲基甲硅烷氨基锂等)或碱金属氢化物(诸如氢化钠或氢化钾等)。特别优选使用正丁基锂、氢化钠或二异丙氨基锂。
适宜的碱还可以是常规的无机碱。这些碱优选包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物(诸如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡等)、或碱金属碳酸盐(诸如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠等)。特别优选使用氢氧化钠或氢氧化钾。
适用于各个反应步骤的溶剂也可以是醇类化合物，诸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或叔丁醇等。最好是叔丁醇。
可能必需在保护性气体氛围下进行某些反应步骤。
卤化一般在一种上述卤代烃中进行，最好是二氯甲烷。
适宜的卤化剂是例如三氟化二乙氨基硫(DAST)、三氟化吗啉代硫或SOCl2。
进行卤化的温度一般为-78℃至+50℃，优选-78℃至0℃，在各种情况下都取决于卤化剂和溶剂的选择。
卤化一般在常压下进行，但也可以在减压或升压下进行。
通式(II)和(III)化合物是新的，可以通过下述方法制备，其中
将通式(XIV)化合物与通式(XV)的醛类化合物和通式(XVI)化合物反应，制备通式(XVII)化合物，
Figure A9711455700551
其中
E具有上述含义，而
R42表示C1-C4-烷氧羰基或芳基(D＝芳基)，
A-CHO(XV)其中
A具有上述含义，其中
R43和R44以及包含羰基基团在内，包括上述R1和R2含义的范围，
Figure A9711455700562
其中
A、E、R42、R43和R44具有上述含义，
然后在通式(III)化合物的情况下，按上述方法还原为羟甲基官能，在最后一步中，将烷氧羰基(R42)按还原/氧化顺序转化为醛基团。
适用于氧化的溶剂是醚类化合物(诸如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、或烃类化合物(诸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分等)、或卤代烃(诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯等)、或乙酸乙酯、或三乙胺、吡啶、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用上述溶剂的混合物。最好是二氯甲烷。
适宜的氧化剂是例如硝酸铈(IV)铵、2，3-二氯-5，6-二氰基-苯醌、氯铬酸吡啶鎓(PCC)、碱式氧化铝上的氯铬酸吡啶鎓、四氧化锇和二氧化锰。最好为在DMSO/二氯甲烷和碱式氧化铝上的氯铬酸吡啶鎓中的三氧化硫-吡啶复合物。
氧化剂的用量为1 mol通式(XVII)化合物1-10 mol，最好为2-5mol。
进行氧化的温度一般为-50℃至+100℃、最好为0℃至室温。
氧化一般在常压下进行。然而，也可以在减压或升压下进行。
通式(IV)、(V)、(VII)、(XIV)、(XV)和(XVI)化合物本身是已知的，或可以用常规方法制备。
通式(VI)和(XV)化合物在某些情况下是已知的或是新的，可以按上述方法制备。
通式(IX)和(X)化合物是新的，可以按上述方法制备。
通式(VIII)化合物是新的，可以通过下述方法制备，其中通式(XVa)、(XVIII)和(XIX)化合物与酸反应。A-CHO(XVa)， 和
Figure A9711455700572
其中，
A、E、R6、R36和R37具有上述含义。
适用于制备通式(VIII)化合物的溶剂是上述醚类化合物或醇类化合物。最好是异丙醚。
适用于制备通式(VIII)化合物的酸一般为有机羧酸或无机酸，诸如草酸、马来酸、磷酸、富马酸和三氟乙酸。最好是三氟乙酸。
酸的用量一般为1 mol通式(XIX)化合物0.1-5 mol，最好为1 mol。
反应一般在常压下进行。然而也可以在减压或升压下进行。
反应一般在相应溶剂的回流温度下进行。
通式(XV)和(XIX)化合物本身是已知的，或可以用常规方法制备。
通式(XVIII)是新的，可以用下述方法制备，其中首先在18-冠醚-6醚存在下，将通式(XX)化合物与通式(XXI)化合物反应，制备通式(XXII)化合物，然后在惰性溶剂中与醋酸铵反应，
E-CO2-R45(XX)其中，
E具有上述含义，而
R45表示C1-C4-烷基，
Figure A9711455700581
其中
R6具有上述含义，其中
R6和E具有上述含义。
适用于本方法第一步的溶剂是上述醚类化合物和烃类化合物，最好是四氢呋喃。
适用于与通式(XXII)化合物反应的溶剂是醇类化合物，诸如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。最好是乙醇。
本方法的所有步骤都在相应溶剂的回流温度和常压下进行。
通式(XX)和(XXI)化合物在某些情况下是已知的，或可以按照已知方法制备。
通式(XXII)化合物部分是新的，可以按上述方法制备。
本发明通式(I)和(Ia)化合物具有不可预见的一系列药理学作用。
本发明通式(I)和(Ia)化合物与现有技术的那些化合物相比，具有优越的有用的药理学性质，特别是，它们是胆固醇酯转移蛋白(CETP)高度有效的抑制剂，并促进胆固醇的逆转运。本发明的活性化合物使得血液中LDL胆固醇水平降低，同时提高HDL胆固醇水平。因此它们可以用于治疗和预防血脂蛋白过多症、血脂异常、血甘油三酯过多症、血脂过多症或动脉硬化。
在以下试验中测定本发明物质的药理学作用：
CETP抑制试验
CETP的获得
通过差速离心和柱色谱，由人类血浆中获得部分纯化形式的CETP，并用于实验。为此，将人血浆的密度用NaBr调至1.21g/ml，于4℃以50,000rpm离心18小时。将底部部分(d＞1.21g/ml)装到Sephadex苯基-琼脂糖4B(Pharmacia)柱上，用0.15M NaCl/0.001MTris-HCl pH 7.4洗涤，然后用蒸馏水洗脱。合并CETP活性部分，对50mM醋酸钠pH4.5进行透析，再装到CM-Sepharose(Pharmacia)柱上。柱子用线性梯度(0-1M NaCl)进行洗脱。合并的CETP部分对10mM Tris-HCl pH7.4透析，然后再用Mono Q(Pharmacia)色谱柱进行纯化。
放射性标记的HDL的获得
将50ml新鲜的人EDTA血浆的密度用NaBr调至1.12，然后于4℃在Ty65转子中以50,000rpm离心18小时。上层相用来获得冷的LDL。下层相对3×4升PDB缓冲液(10mM Tris-HCl pH7.4，0.15mM NaCl，1mM EDTA，0.02％NaN3)透析。然后每10ml保留体积加入20μl3H-胆固醇(Dupont NET-725；1μC/μl，溶于乙醇中)，混合物在N2下于37℃保温72小时。
然后将混合物的密度用NaBr调至1.21，于20℃在Ty65转子中以50,000rpm离心18小时。回收上层相，通过梯度离心纯化脂蛋白部分。为此，将分离的标记脂蛋白部分的密度用NaBr调至1.26。每份4ml的该溶液在离心管(SW40转子)中，用一层4ml密度为1.21的溶液和4.5ml密度为1.063的溶液覆盖(密度溶液来自缓冲液和NaBr)，然后在SW 40转子中于20℃以38,000rpm离心24小时。位于密度为1.062和1.21的溶液之间、并含有标记的HDL的中间层，于4℃对3×100倍体积的PDB缓冲液透析。
保留物含有放射性标记的3H-CE-HDL，将其调至5×106cpm/ml，用于实验。
CETP实验
测定3H-胆固醇从人HD脂蛋白至维生素化的LD脂蛋白的转移，以试验CETP活性。
加入抗生蛋白链霉素-SPA珠粒(Amersham)终止反应，用液闪计数器直接测定转移的放射性活性。
在试验混合物中，将10μl HDL-3H-胆固醇酯(～50,000cpm)与10μl含生物素-LDL(Amersham)的50mM Hepes/0.15M NaCl/0.1％牛血清白蛋白/0.05％NaN3 pH7.4和10μl CETP(1mg/ml)以及3μl待试验物质(溶于10％DMSO/1％RSA中)于37℃保温18小时。然后加入200μl抗生蛋白链霉素-SPA珠粒溶液(TRKQ7005)，混合物再振荡保温1小时，然后用液闪计数器进行测定。而对照使用与10μl缓冲液、10μlCETP(4℃)以及10μlCETP(37℃)的相应的保温混合物。
在对照混合物中用37℃的CETP转移的活性定为100％转移。转移减少一半的物质浓度表示为IC50值。
下面的表A指出CETP抑制剂的IC50值。
表A：
  实施例序号     IC50值(mol/l)
    76     6×10-9
    90     6×10-8
    195     7.5×10-7
    237     8×10-7
    244     6×10-8
本发明化合物的体外活性
将室内饲养的叙利亚金仓鼠在禁食24小时后麻醉(皮下注射0.8mg/kg阿托品，0.8mg/kg Ketavet，30秒后，腹膜内注射50mg/kg戊巴比妥钠)。然后暴露颈静脉并插套管。将试验物质溶于适宜的溶剂中(通常为Adalat安慰溶液：60g甘油，100ml H2O，用PEG-400定容至1000ml)，通过插入颈静脉的PE导管向动物给药。对照组动物接受不含试验物质的等体积溶剂。然后扎上静脉，让伤口闭合。
试剂物质的给与也可以口服进行，借助于胃管口服溶于DMSO并悬浮于0.5％Tylose的物质。对照组动物接受不含物质的等体积溶剂。
在不同时间后(直至给药后24小时)，通过眼眶后静脉丛穿刺取动物血。于4℃保温过夜以终止凝固，然后以6000×g离心10分钟。在如此获得的血清中，通过改进的CETP试验测定CETP活性。测定上述CETP试验的从HD脂蛋白至维生素化的LD脂蛋白的3H-胆固醇酯转移。
加入抗生蛋白链霉素-SPA珠粒(Amersham)终止反应，直接用液闪计数器测定转移的放射性活性。
按“CETP试验”下描述的实施试验混合物。对于血清的试验，只用10μl相应的血清样品取代10μlCETP。而对照组使用与未处理动物血清的保温物。
在对照混合物中用对照血清转移的活性定为100％转移。该转移降低至一半式的物质浓度指示为ED50值。
表B：
体外活性的IC50值
            体外试验的ED50值
    实施例序号     ED50   30mg/kg的抑制％
    115   ＜30mg/kg     61.9
    117   ＜30mg/kg     86.0
    170   ＜30mg/kg     60.1
    181   ＞30mg/kg     46.4
    184   ＜30mg/kg     53.5
本发明化合物的体内活性
在测定口服药物对脂蛋白和甘油三酯的作用的实验中，让室内饲养的叙利亚金仓鼠借助于胃管口服溶于DMSO并悬浮于0.5％Tylose的物质。为了测定CETP活性，在实验开始前通过眼眶后静脉丛穿刺取动物血(大约250μl)。借助于胃管口服试验物质。对照组动物接受不含试验物质的等体积溶剂。然后拿开饲料并在不同时间(直至给药后24小时)，通过眼眶后静脉丛穿刺取血。
在4℃保温过夜以终止凝固，然后以6000×g离心10分钟。在如此获得的血清中，通过改进的市售酶的试验(胆固醇酶14366Merck，甘油三酯14364Merck)测定胆固醇和甘油三酯的含量。血清用生理盐水溶液进行适当地稀释。
将100μl血清稀释液与100μl试验物质在96孔板中混合，然后在室温下保温10分钟。用自动读板仪在492nm的波长下测定光密度。借助于平行测定的标准曲线测定样品中含有的胆固醇和甘油三酯的含量。
用试剂混合物(Sigma352-4HDL胆固醇试剂)沉淀含ApoB的脂蛋白后，按照生产商的说明进行HDL胆固醇含量的测定。
表C：
            体内实验中HDL的升高
  实施例序号 剂量(mg/kg)   HDL升高％
    76     2×3     +15.81
    91     2×3     +12.58
    209     2×3     +25.94
    211     2×3     +7.54
    237     2×3     +21.03
在突变hCETP小鼠中的体内活性
向室内饲养的突变小鼠(Dinchuck，Hart，Gonzalez，Karmann，Schmidt，Wirak；BBA(1995)，1295，301)给与饲料中的待试验物质。在实验开始前通过眼眶后静脉丛穿刺取小鼠的血，以测定血清中的胆固醇和甘油三酯。按上述用于仓鼠描述的方法，通过在4℃保温过夜、随后以6000×g离心获得血清。1星期后，再次取小鼠的血以测定胆固醇和甘油三酯。测定的参数的变化与起始值相比，以百分比表示。
表D：
实施例序号     HDL     LDL  甘油三酯
76(400ppm)   +31.25％     -15.3％   -11.7％
本发明还涉及通式(I)和(Ia)环烷吡啶与糖苷酶和/或淀粉酶抑制剂(用于治疗家族性血脂过多症、肥胖(肥胖症)和糖尿病)的组合物。本发明中的糖苷酶和/或淀粉酶抑制剂是例如阿卡波糖、adiposine、voglibose、miglitol、emiglitate、MDL-25637、camiglibose(MDL-73945)、tendamistate、AI-3688、trestatin、pradimicin-Q和salbostatin。
最好是阿卡波糖、miglitol、emiglitate或voglibose与一种上述本发明通式(I)和(Ia)化合物的组合物。
本发明的化合物还可以与降低胆固醇的vastatin或降低ApoB的物质一起使用，以治疗血脂异常、混合性血脂过多症、血胆固醇过多症或血甘油三酯过多症。
上述组合物也可以用于冠心病(例如心肌梗塞)的初级或次级预防。
本发明中的vastatin是例如lovastatin、simvastatin、pravastatin、fluvastatin、atorvastatin和cerivastatin。ApoB降低剂是例如MTP抑制剂。
最好是cerivastatin或ApoB抑制剂与一种上述本发明通式(I)和(Ia)化合物的组合物。
新的活性化合物可以用已知的方法，用惰性、无毒的药学可接受的适宜赋形剂或溶剂转化为常规制剂，诸如片剂、包被片剂、丸剂、粒剂、气雾剂、糖浆、乳剂、悬浮液和溶液等。这样，在各种情况下，有治疗活性的化合物存在的浓度都应该大约为总混合物重量的0.5-90％，即适合达到所示剂量范围的量。
例如用溶剂和/或赋形剂、如果合适使用乳化剂和/分散剂扩展活性化合物，以制备制剂，例如当水用作稀释液时，可以可选地使用有机溶剂作为辅助溶剂。
以常规方式，通过静脉内、胃肠外、经舌或最好是口服给药。
在胃肠外给药时，可以使用适宜的液体赋形剂材料应用活性化合物溶液。
一般来说，在静脉内给药的情况下，已证明给药量最好为大约0.001-1mg/kg，最好为大约0.01-0.5mg/kg体重，以达到有效的结果，而在口服的情况下，给药剂量大约为0.01-20mg/kg，最好为0.1-10mg/kg体重。
尽管如此，如果合适，偏离所述量可能是必要的，这主要取决于体重或给药途径的类型、对药物的个别行为、制剂的方式和给药时间或给药间隔。因此，在某些情况下，给药低于上述最小量可能是足够的，而在另一些情况下，可能必须超过所述的上限。在给药量相对大的情况下，我们建议在1天内将其分成几个单独的剂量。
使用的缩写：
Cy＝环己烷
EA＝乙酸乙酯
PE＝石油醚
THF＝四氢呋喃
DAST＝三氟化二乙氨基硫
PST＝对甲苯磺酸
PDC＝重铬酸吡啶鎓
PE/EA＝石油醚/乙酸乙酯
Tol＝甲苯
起始化合物
实施例I：
4-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸甲酯
在回流下，将50.14g(0.404mol)对氟苯甲醛、45.3g(0.404mol)1，3-环己二酮和57.89g(0.404mol)3-氨基-4-甲基-戊-2-烯酸甲酯在1000ml乙醇中煮沸60小时。将混合物冷却至室温，然后浓缩至干燥。
将残留物热溶于500ml甲苯中，边冷却边用1升石油醚处理，然后抽滤出结晶出的产物。
产量：100.8g(理论值的72.6％)
Rf＝0.15(甲苯/EA8∶1)实施例II：
4-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧-5，6，7，8-四氢喹啉-3-羧酸甲酯
Figure A9711455700681
将30.44g(0.1341mol)2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌(DDQ)加入含有46.04 g(0.1341mol)实施例I化合物的645g二氯甲烷p.a.溶液中，将混合物于室温下搅拌过夜。然后通过500ml硅胶60抽滤出固体，用700ml二氯甲烷洗涤，然后将合并的滤液浓缩至干燥。
产量：24.2g(理论值的52.87％)
Rf＝0.54(甲苯/EA8∶2)实施例III：
4-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-羟基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-羧酸甲酯
在氩气下，将70.64g(0.207mol)实施例II化合物溶于706g甲苯p.a.中，将溶液冷却至-78℃，在20分钟内滴加228ml(0.228mol；1.1eq.)氢化二异丁基铝(DIBAL-H；在甲苯中1.0M)。在-78℃搅拌5分钟后，再加入35ml(0.15eq.)DIBAL-H，将混合物搅拌10分钟。然后于-78℃滴加500ml20％强度的酒石酸钾钠溶液，将温度缓慢升至20℃。搅拌1小时后，分离水相，用乙酸乙酯提取2次，将合并的有机相通过硫酸钠干燥、过滤和浓缩。残留物通过1000ml硅胶60色谱柱，用甲苯、甲苯/EA混合物(9∶1，8∶2)进行纯化。收集含有所需化合物的部分，浓缩至100ml，然后用石油醚处理。抽滤出沉淀的结晶物，在高度真空中干燥过夜。
产量：第一部分：61.69g(理论值的86.8％)
产量：第二部分：6.34g(理论值的8.9％)
Rf＝0.14(甲苯/EA9∶1)实施例IV：
5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-氟苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-羧酸甲酯
Figure A9711455700701
将68.0g(0.198mol)实施例III化合物溶于340gDMF p.a.中，用59.69g(0.396mol；2eq.)叔丁基二甲基甲硅烷基氯、48.54g(0.713mol；3.6eq.)咪唑和0.484g(0.00396mol，0.02eq.)N-二甲氨基吡啶连续处理。将混合物于室温下搅拌过夜，使其在800ml氯化铵溶液和400ml乙酸乙酯中进行分配，然后用6M盐酸将pH调至5-6。分离有机相，水相用乙酸乙酯提取2次，将合并的有机相通过硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将溶于甲苯中的残留物装到1800ml硅胶柱上，首先用甲苯洗脱，然后用甲苯/EA(9∶1)洗脱。洗脱液浓缩后，获得白色结晶产物。
产量：87.5g(理论值的96.7％)
Rf＝0.68(甲苯/EA9∶1)实施例V：
5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-2-异丙基-5，6，7，8-四氢喹啉
Figure A9711455700711
将87.4g(0.191mol)实施例IV化合物溶于500g甲苯p.a.中，在氩气下冷却至-78℃。在1小时内滴加690ml(0.690mol；3.61eq.)DIBAL-H(在甲苯中1.0M)，然后混合物于-78℃再搅拌1.5小时。将30ml酒石酸钾钠溶液小心地加入冷却至-78℃的溶液中，于-78℃搅拌30分钟。然后让混合物升至室温，注入400ml酒石酸钾钠溶液，混合物用乙酸乙酯稀释。最后，再加入1.2升酒石酸钾钠溶液，逐渐生成两个几乎清澈的溶液。分离出有机相，水相用乙酸乙酯再提取2次。合并的有机相通过硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将半固体的残留物溶于400ml甲苯中，将溶液装到用甲苯预先平衡的1100ml硅胶60柱上，然后用甲苯和甲苯/EA(9∶1)连续洗脱。浓缩含有所需化合物的部分，回收的油用石油醚处理，沉淀白色晶浆。
产量：75.52g(理论值的92.0％)
Rf＝0.28(甲苯/EA9∶1)实施例VI：
5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-氟苯基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲醛
将31.8g(0.312mol；2eq.)中性氧化铝和67.3g(0.312mol；2eq.)氯铬酸吡啶鎓(PCC)加入含有67.1g(0.156mol)的实施例V化合物的671g二氯甲烷中，混合物于室温下搅拌1.5小时。将反应溶液装到1100ml硅胶柱(干燥的)上，然后首先用甲苯洗脱，然后用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脱。将含有所需化合物的部分浓缩，抽滤出沉淀的物质，用少量甲苯洗涤。然后将获得的沉淀物质溶于100ml甲苯中，将溶液装到250ml硅胶60柱上，用甲苯和甲苯/EA(9∶1)洗脱。将洗脱物浓缩，用石油醚结晶产生的油。
产量：第一部分：28.8g(理论值的43.1％)
产量：第二部分：10.05g(理论值的15.1％)
Rf＝0.72(甲苯/EA9∶1)实施例VII：
5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-氟苯基)-3-[羟甲基-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-2-异丙基-5，6，7，8-四氢喹啉(非对映体A/非对映体B混合物)
首先将341mg(14.03mmol)镁旋片引入300ml THF p.a.中，将混合物在氩气下加热至回流，通过注射器滴加纯形式的1.052g(4.676mmol；2eq.)4-溴三氟甲苯。将混合物回流煮沸45分钟，让其冷却至室温(Grignard试剂)。将1.0g(2.338mmol)实施例VI化合物溶于20mlTHF p.a.中，在氩气下冷却至大约-78℃，然后边搅拌边加入Grignard试剂。除去冷却浴，将混合物搅拌1小时。让反应溶液在200ml浓氯化铵溶液中和250ml乙酸乙酯中边搅拌边进行分配，分离出有机相，水相用乙酸乙酯再提取2次，合并的有机相通过硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物在高度真空中干燥过夜。
产量：1.18g(理论值的97.5％；非对映体A/非对映体B混合物)
通过用环己烷平衡的100ml硅胶60色谱柱分离两对非对映体(非对映体A/非对映体B)。溶于4ml环己烷中的非对映体混合物在硅胶60柱上首先用环己烷洗脱，然后用环己烷/THF(9∶1)洗脱。就将收集的部分浓缩后，获得两对非对映体。
产量：非对映体A：789mg(理论值的65.2％)
Rf＝0.42(Cy/THF9∶1)
产量：非对映体B：410mg(理论值的33.9％)
Rf＝0.24(Cy/THF9∶1)实施例VIII：
5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-2-异丙基-5，6，7，8-四氢喹啉(非对映体A/非对映体B混合物)
Figure A9711455700741
在氩气下，于-78℃通过注射器将0.302ml三氟化二甲氨基硫(DAST)加入含有876mg(1.521mmol)实施例VII的非对映体A/B混合物的70ml二氯甲烷p.a.中，然后除去冷却浴，将混合物搅拌30分钟。此后，将反应溶液搅入乙酸乙酯/氯化铵溶液中，分离出有机相，水相用乙酸乙酯再提取3次，将整个有机相通过硫酸钠干燥、过滤并浓缩，将残留物在高度真空中干燥。
产量：690mg(理论值的78.5％)
Rf＝0.57(甲苯/EA9∶1)实施例IX：
5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-2-异丙基-5，6，7，8-四氢喹啉(非对映体A)
Figure A9711455700751
与实施例VIII类似，将250mg(0.436mmol)实施例VII的非对映体A化合物于-78℃，在10ml二氯甲烷p.a.中与0.086ml(0.654mmol；1.5eq.)DAST反应。
产量：233mg(理论值的92.8％)
Rf＝0.76(Cy/THF9∶1)实施例X：
5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-2-异丙基-5，6，7，8-四氢喹啉(非对映体B)
Figure A9711455700761
与实施例VIII类似，将250mg(0.436mmol)实施例VII的非对映体B化合物于-78℃，在10ml二氯甲烷p.a中与0.086ml(0.654mmol；1.5eq.)DAST反应。
产量：246mg(理论值的98.4％)
Rf＝0.76(Cy/THF9∶1)实施例XI：
8-溴-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-2-异丙基-5，6，7，8-四氢喹啉
Figure A9711455700771
在氩气下，将9.3g(52.0mmol)N-溴琥珀酰亚胺和500mg偶氮二异丁腈加入含有18.7g(32.5mmol)实施例X化合物的500ml四氯化碳溶液中。将混合物加热至回流，10分钟后发生剧烈反应。2.5小时后，将混合物冷却至室温，抽滤出固体，将滤液浓缩。粗产物在硅胶60柱上用Cy/EA(15∶1)洗脱，将收集的部分浓缩，残留物在高度真空中干燥。
产量：9.9g(理论值的47％)
Rf＝0.58(Cy/EA9∶1)实施例XII
8-丁基-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-2-异丙基-5，6，7，8-四氢喹啉
在氩气下，将179mg氰化铜(I)(2mmol)悬浮于3ml无水甲苯中，真空汽提出溶剂。然后将残留物悬浮于2.6ml无水THF中，然后冷却至-65℃。于该温度下滴加2.5ml 1.6M正丁基锂溶液(4mmol)，一边将温度升至-30℃，一边将混合物搅拌1小时。将含有654mg(1mmol)实施例XI化合物的2ml无水THF溶液于-65℃滴加到该溶液中，混合物搅拌1小时。对于处理，用4.5ml饱和氯化铵溶液和0.5ml浓氨水溶液的混合物处理，用30ml水稀释，再用乙醚提取3次，每次15ml。合并的有机相通过硫酸钠干燥、过滤并浓缩。粗产物在硅胶柱(0.04-0.0065mm)上，用Cy∶EA98∶2洗脱。
产量：200mg(理论值的32％)
Rf＝0.33(Cy∶EA98∶2)实施例XIII：
4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-2-异丙基-5，6-二氢-5-羟基喹啉
于室温下，将10.9ml 1.1M氟化四丁基铵溶液滴加到含有1.3g(2mmol)8-溴-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-2-异丙基-5，6，7，8-四氢喹啉的13ml THF溶液中。1小时后，边搅拌边加入100ml水和50ml甲苯的混合物。分离相后，水相再用甲苯提取。合并的有机相用水洗至中性，通过硫酸钠干燥并浓缩。粗产物在硅胶柱(0.04-0.063mm)上，用Cy/EA8∶2洗脱。将收集的部分浓缩，然后结晶产物。
产量：640mg(理论值的70％)
Rf＝0.17(Cy/EA8∶2)实施例XIV：
1-环戊基-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-1，3-二酮
Figure A9711455700801
将1.97kg叔丁醇钾、2.26kg环戊酸甲酯、1.66kg对三氟甲基苯乙酮和36g 18-冠醚-6醚在18升四氢呋喃中回流4小时。用16升10％强度的盐酸于室温下使反应骤冷。水相用乙酸乙酯提取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤。馏出溶剂后，在油泵真空中在1.5毫巴下蒸馏残留物。产生1.664kg 1-环戊基-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-1，3-二酮的油，让其静置，以完全结晶。
沸点：138-145℃/1.5毫巴。实施例XV：
3-氨基-3-环戊基-1-(4-三氟甲基苯基)-丙烯酮
Figure A9711455700811
将1622.6g 1-环戊基-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-1，3-二酮和730g醋酸铵在4.9升乙醇中回流过夜。真空汽提出乙醇，将残留物用4升二氯甲烷吸收。溶液用水洗涤1次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，并通过硫酸钠干燥。馏出二氯甲烷后，将残留物从6升热环己烷中重结晶。干燥后，产生的1018g无色结晶用HPLC检测，纯度为98.6％。
沸点：106℃。
TLC：Rf＝0.2(甲苯/乙酸乙酯4∶1)实施例XVI：
2-环戊基-4-(4-三氟甲基苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲酰基)-4，6，7，8-四氢-1H-喹啉-5-酮
Figure A9711455700821
将984g 3-氨基-3-环戊基-1-(4-三氟甲基苯基)-丙烯酮、714g双甲酮、647.8g对氟苯甲醛和139.3ml三氟乙酸在15升异丙醚中回流5小时。冷却后，抽滤出沉淀的晶体，用异丙醚洗涤并干燥。产生的843g化合物用HPLC检测，纯度为98.9％。
沸点：117℃。
TLC：Rf＝0.2(甲苯/乙酸乙酯4∶1)
制备实施例实施例1
4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-5-羟基喹啉(非对映体A/非对映体B混合物)
Figure A9711455700831
将10ml 3M盐酸加入溶于30ml甲醇和15ml THF中的680mg(1.177mmol)实施例VIII化合物中，混合物于室温下搅拌1小时。将反应溶液搅入100ml饱和碳酸氢钠溶液中，覆盖一层100ml乙酸乙酯。分离出有机相，水相用乙酸乙酯再提取2次。合并的有机相用包含氯化钠溶液洗涤1次，然后通过硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物在50g硅胶60柱上，用甲苯和甲苯/EA(8∶2)连续洗脱，进行色谱分离。
产量：240mg(理论值的44.2％)
Rf＝0.19(甲苯/EA9∶1)实施例2
4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-5-羟基喹啉(非对映体A)
Figure A9711455700841
与实施例1类似，将含有1.223mg(0.387mmol)实施例IX化合物的9ml甲醇和9ml THF于室温下，与3ml 3M盐酸一起搅拌过夜。粗产物在预先用环己烷平衡的40ml硅胶60柱上，使用环己烷与梯度为10-20％的THF进行洗脱，以进行色谱分离。
产量：167mg(理论值的93.3％)
Rf＝0.43(Cy/THF8∶2)实施例3
4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-5-羟基喹啉(非对映体B)
Figure A9711455700851
与实施例1类似，将含有1.236mg(0.410mmol)实施例X化合物的9ml甲醇和9ml THF于室温下，与3ml 3M盐酸一起搅拌过夜。粗产物在预先用环己烷平衡的40ml硅胶60柱上，使用环己烷与梯度为10-20％的THF进行洗脱，以进行色谱分离。
产量：182mg(理论值的98.9％)
Rf＝0.41(Cy/THF8∶1)实施例4和实施例5
4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-并丙基-5，6，7，8-四氢-5-羟基喹啉(对映体I和II)
将82mg实施例3的非对映体B化合物溶于8ml正庚烷和2-丙醇的混合物(9∶1)中，在制备型HPLC柱(250×20mm；填充Chiralcel OD；20μm)上进行分离。使用的洗脱液为正庚烷(LiChrosolv)和2-丙醇p.a.(98∶2)的混合物。于40℃总共进行20次注射，每次0.4ml，运转时间，为30分钟，而流速为7.0ml/min(于230nm测定)。获得并分离9个部分，各部分用分析型HPLC记录为前峰(对映体I；保留时间：6.13分钟)和后峰(对映体II；保留时间：8.10分钟)加以辨别。后峰部分(保留时间：8.10分钟)在Chiracel OD柱上再用正庚烷/2-丙醇进行色谱分离。
对映体I的产量：37mg(理论值的45.1％)
对映体II的产量：32mg(理论值的39.6％)
分析型HPLC：
柱：250×4.6mm(Chiralcel OD；5μm)
流速：1.0ml/min
洗脱液：98％正庚烷(LiChrosolv)，2％2-丙醇p.a.
温度：40℃
装载体积：10μl
检测：220nm
实施例6
8-丁基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-5-羟基喹啉
于室温下，将180mg(0.28mmol)实施例XII化合物在含有16.8mlTHF和2.8ml 3M盐酸的溶液中搅拌。然后将混合物搅入70ml饱和碳酸氢钠溶液中，用20ml甲苯稀释。分离出有机相，用水洗涤，然后通过硫酸钠干燥、过滤并浓缩。粗产物25g硅胶60柱上，用环己烷/乙酸乙酯9∶1洗脱。
产量：44mg(理论值的30％)
Rf＝0.20(Cy/EA9∶1)实施例7
4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-喹啉-5-酮
Figure A9711455700881
一边剧烈搅拌，一边将11.16g(109.2mmol)中性氧化铝和23.54g氯铬酸吡啶鎓分次搅入含有16g(36.4mmol)实施例2化合物的655ml二氯甲烷溶液中。1小时后，加入140g硅胶60，然后抽滤出固体。将滤液浓缩并干燥。
产量：10.5g(理论值的70％)
Rf＝0.55(Cy/EA6∶4)实施例8
4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-异丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-5-酮
在氩气下，于-70℃将0.88ml(1.4mmol)含有1.6M正丁基锂的正己烷溶液和0.20ml二异丙胺搅入4ml无水THF中，然后将混合物于-50℃搅拌1小时。于-50℃将实施例7化合物(460mg，1mmol)的溶液滴加到该溶液中，再搅拌1小时。随后，滴加含有335mg(1.4mmol)三氟甲基苯基溴的1ml无水THF，1小时后于-50℃用水水解混合物。对于处理，搅入5％强度的氯化钠和甲苯的混合物，相分离后，再提取水相，合并的有机相通过硫酸钠干燥、过滤并浓缩。粗产物在90g硅胶60柱上用环己烷/乙酸乙酯9∶1洗脱。
产量：443mg(理论值的72％)
Rf＝0.23(Cy/EA9∶1)实施例9
4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-异丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-甲基-5，6，7，8-四氢-5-羟基喹啉
于-70℃，将0.48ml 1M氢化二异丁基铝溶液(DIBAL-H)的甲苯滴加到含有100mg(0.32mmol)实施例8化合物的1.6ml甲苯溶液中。2小时后，混合物用5ml20％强度的酒石酸钾钠溶液处理，并在室温下搅拌0.5小时。分离出有机相，通过硫酸钠干燥、过滤并浓缩。粗产物在硅胶60柱上用环己烷/乙酸乙酯85∶15洗脱。
产量：58mg(理论值的59％)
Rf＝0.23(Cy/EA85∶15)
Figure A9711455700921
Figure A9711455700931
Figure A9711455700971
Figure A9711455700991
Figure A9711455701001
Figure A9711455701011
Figure A9711455701021
Figure A9711455701031
Figure A9711455701041
Figure A9711455701051
Figure A9711455701071
Figure A9711455701081
Figure A9711455701091
Figure A9711455701101
Figure A9711455701121
Figure A9711455701131
Figure A9711455701151
Figure A9711455701161
Figure A9711455701171
Figure A9711455701181
Figure A9711455701191
Figure A9711455701201
Figure A9711455701231
Figure A9711455701241
Figure A9711455701261
Figure A9711455701271
Figure A9711455701281
Figure A9711455701301
Figure A9711455701321
Figure A9711455701331
Figure A9711455701351
Figure A9711455701361
Figure A9711455701371
Figure A9711455701391
Figure A9711455701401
Figure A9711455701411
Figure A9711455701421
Figure A9711455701431
Figure A9711455701441
Figure A9711455701451
Figure A9711455701471
Figure A9711455701481
Figure A9711455701491
Figure A9711455701511
Figure A9711455701521
Figure A9711455701541
Figure A9711455701571
Figure A9711455701601
Figure A9711455701611
Figure A9711455701641
Figure A9711455701651
Figure A9711455701731
Figure A9711455701741
Figure A9711455701761
Figure A9711455701791
Figure A9711455701811
Figure A9711455701821
Figure A9711455701861
Figure A9711455701871
Figure A9711455701881
Figure A9711455701891
Figure A9711455701901
Figure A9711455701911
Figure A9711455701921
实施例367
2-环戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲酰基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure A9711455701931
于室温下，将843g 2-环戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲酰基-4，6，7，8-四氢-1H-喹啉-5-酮在1小时内，用含有7021.3g二氧化锰(活化)的28升二氯甲烷氧化为吡啶。分离出二氧化锰并馏出二氯甲烷后，将残留物从石油醚中重结晶。用HPLC分析，产生618g纯度为99.3％的晶体。通过硅胶色谱分离，使用甲苯/乙酸乙酯4∶1，可以从结晶母液中再获得同等质量的168g化合物。
TLC：Rf＝0.8(甲苯/乙酸乙酯4∶1)
熔点：186℃实施例368
[2-环戊基-4-(4-氟苯基)-5-羟基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲酮
Figure A9711455701941
于0℃至-5℃下，将625.3g 2-环戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲酰基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮在6升四氢呋喃中，用56.4g 1R，2S-氨基茚满醇和800g硼烷二乙腈复合物还原。大约20小时后，用500ml 1，2-乙二醇使反应骤冷。馏出四氢呋喃，产生的油用乙酸乙酯吸收。用2N盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，将有机相干燥并浓缩。残留物从环己烷中热重结晶。用HPLC(e.e.97.4％)分析，产生总共574g纯度为99.4％的无色晶体。
熔点：114℃
TLC：Rf＝0.2(石油醚/乙酸乙酯9∶1)实施例369
[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-环戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲酮
Figure A9711455701951
(a)于-5℃至室温下，将574g[2-环戊基-4-(4-氟苯基)-5-羟基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲酮和溶于5.4升甲苯的522ml二甲基吡啶，与593.2g三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯和1升甲苯在2.5小时内反应。反应用10％强度的氯化铵水溶液骤冷，有机相用0.1N盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤并干燥。真空馏出溶剂后，将残留物从乙醇中重结晶。按照HPLC(e.e.98.7％)分析，产生总共633g纯度为99.2％的无色晶体。
熔点：108℃
TLC：Rf＝0.8(石油醚/乙酸乙酯9∶1)
(b)分次将320mg二氧化锰(Merck Order No.805958，90％，沉淀的，活性)加入溶于2ml二氯甲烷中的50mg 顺式和50mg反式[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-环戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲醇中，混合物搅拌7小时。真空除去溶剂后，将残留物直接用于闪硅胶柱上。使用石油醚/乙酸乙酯15∶1进行色谱分离，得到93mg产物。
TLC：Rf＝0.6(石油醚/乙酸乙酯9∶1)实施例370
[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-环戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲醇
Figure A9711455701961
将16.5ml二(2-甲氧基乙氧基)-二氢铝酸钠溶液(在甲苯中65％强度)滴加到溶于60ml甲苯中的9g[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-环戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲酮中。3.5小时后用甲醇将反应骤冷，混合物用乙酸乙酯提取，有机相用酒石酸钾钠和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后干燥。真空馏出溶剂后，残留物从石油醚中重结晶。按照HPLC(e.e.99.0％)分析，产生总共4.8g纯度为99.4％的无色晶体。通过硅胶色谱，用石油醚/乙酸乙酯9∶1洗脱，可以从结晶母液中再获得1.8g同等质量的无色晶体。
熔点：142℃
TLC：Rf＝0.5(石油醚/乙酸乙酯9∶1)实施例371
5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-环戊基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉
将溶于10ml甲苯中的1.46g三氟化二乙氨基硫于-5℃滴加到溶于37.8ml甲苯的3.8g[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-环戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲醇中。30分钟后用饱和碳酸氢钠溶液将反应骤冷，有机相再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后干燥。真空馏出溶剂后，将残留物从乙醇中重结晶。按照HPLC分析，产生总共3.33g纯度为99.4％的无色晶体。通过硅胶色谱，用石油醚/乙酸乙酯10∶1洗脱，可以从结晶母液中再获得0.26g同等质量的无色晶体。
熔点：128℃
TLC：Rf＝0.8(石油醚/乙酸乙酯9∶1)实施例372
5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-环戊基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉
Figure A9711455701981
在氩气下，将2g[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-环戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲醇和2.14ml N，N-二甲基-1，1，2，3，3，3-六氟丙胺在25ml甲苯中搅拌18小时。注入饱和碳酸氢钠溶液，分离有机相，用饱和碳酸氢钠溶液新鲜提取，进行干燥并在真空中浓缩，以进行处理。将残留物从热乙醇中重结晶，干燥后按照HPLC分析，产生总共1.3g纯度为99.4％的无色晶体。通过硅胶色谱，用石油醚/乙酸乙酯10∶1洗脱，可以从结晶母液中再获得0.3g同等质量的无色晶体。实施例373
2-环戊基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-5-羟基喹啉
Figure A9711455701991
于40℃，将110g 5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-环戊基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉在913ml 5N盐酸、1364ml甲醇和902ml四氢呋喃的混合物中搅拌2小时。注入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取以进行处理。用饱和碳酸氢钠水溶液新鲜洗涤后，干燥有机相。真空馏出溶剂后，将残留物从环己烷中重结晶。在油泵真空中干燥后，按照HPLC(e.e.99.5％)分析，产生总共71.1g纯度为99.4％的无色晶体。通过硅胶色谱，用石油醚/乙酸乙酯7∶1洗脱，可以从结晶母液中再获得10.8g同等质量的无色晶体。
熔点：140℃
TLC：Rf＝0.2(石油醚/乙酸乙酯9∶1)

Claims (11)

1.通式(I)的环烷-吡啶及其盐和N-氧化物，但5(6H)-喹诺酮、3-苯甲酰基-7，8-二氢-2，7，7-三甲基-4-苯基-除外，
Figure A9711455700021
其中
A表示具有6-10个碳原子的芳基，可选地以相同或不同的方式用以下基团进行至多5次的取代：卤素、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、或各自具有至多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基、羟烷基或烷氧基、或式-NR3R4的基团，其中
R3和R4相同或不同，表示氢、苯基、或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，
D表示具有6-10个碳原子的芳基，可选地用苯基、硝基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或表示下式的基团R5-L-， 
Figure A9711455700022
或R5-T-V-X-，其中
R5、R6和R9相互独立，表示具有3-6个碳原子的环烷基，或表示具有6-10个碳原子的芳基、或可选苯并稠合的、饱和或不饱和的、具有至多4个杂原子(选自S、N和/或O)5-7员的单、双和三环杂环，
这里，如果合适，在含氮环的情况下，环也可通过N官能，以相同或不同的方式用以下基团进行至多5次的取代：卤素、三氟甲基、硝基、羟基、氰基、羧基、三氟甲氧基、或各自具有至多6个碳原子的直链或支链酰基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧羰基、或具有6-10个碳原子的芳基取代的或三氟甲基取代的芳基、可选地苯并稠合的、具有至多3个杂原子(选自S、N和/或O)的芳族5-7员杂环，
和/或用式-OR10、-SR11、-SO2R12或-NR13R14取代，其中
R10、R11和R12相互独立地表示具有具有6-10个碳原子的芳基，芳基本身以相同或不同的方式用苯基、卤素或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基取代至多两次，
R13和R14相同或不同，具有上述R3和R4的含义，或
R5和/或R6表示下式的基团
Figure A9711455700031
或
Figure A9711455700032
R7表示氢或卤素，而
R8表示氢、卤素、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷基、或式-NR15R16的基团，其中
R15和R16相同或不同，具有上述R3和R4的含义，或
R7和R8一起形成式＝O或＝NR17的基团，其中
R17表示氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或酰基，
L表示具有至多8个碳原子的直链或支链亚烷基链或亚烯基链，它们每个可选地用羟基取代至多2次，
T和X相同或不同，表示具有至多8个碳原子的直链或支链亚烷基链，或
T或X表示键，
V表示氧原子或硫原子或-NR18基团，其中
R18表示氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或苯基，
E表示具有3-8个碳原子的环烷基，或
表示具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，可选地用具有3-8个碳原子的环烷基或羟基取代，
或表示可选地用卤素或三氟甲基取代的苯基，
R1和R2一起形成具有至多7个碳原子的亚烷基链，该链必须用羰基基团和/或下式的基团取代，-OR19或 其中
a和b相同或不同，表示数字1、2或3，
R19表示氢、具有3-7个碳原子的环烷基、具有至多8个碳原子的直链或支链甲硅烷基烷基、或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，后者可选地用羟基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或苯基(苯基本身又可以用卤素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或苯基或四唑取代的苯基取代)取代，
而烷基可选地用式-OR22基团取代，其中
R22表示具有至多4个碳原子的直链或支链酰基或苄基，或
R19表示具有至多20个碳原子的直链或支链酰基或苯甲酰基，后者可选地用卤素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，或
表示具有至多8个碳原子和9个氟原子的直链或支链氟酰基，
R20和R21相同或不同，表示氢、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或
R20和R21一起形成一个3-6员的碳环，
如果合适，也可以偕位取代，形成的碳环可选地以相同或不同的方式用以下基团进行至多6次的取代：三氟甲基、羟基、卤素、羧基、硝基、叠氮基、氰基、具有3-7个碳原子的环烷基或环烷氧基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧羰基、烷氧基或烷硫基、或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，后者的烷基部分以相同或不同的方式用羟基、苄氧基、三氟甲基、苯甲酰基、具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基、氧酰基或羧基和/或苯基(苯基本身又可以用卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代)取代，
和/或形成的碳环也是偕位的，可选地以相同或不同的方式用以下基团进行至多5次的取代：苯基、苯甲酰基、苯硫基或磺基苄基，它们本身又可选地用卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，
和/或可选地用下式基团取代-SO2-C6H5，-(CO)d-NR23R24，或＝O，其中
c表示数字1、2、3或4，
d表示数字0或1，
R23和R24相同或不同，表示氢、具有3-6个碳原子的环烷基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、或苄基或苯基，苯基可选地以相同或不同的方式用卤素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基进行至多2次的取代，
和/或形成的碳环可选地用下式螺环连接基团取代
Figure A9711455700062
或
Figure A9711455700063
其中
W或者表示氧原子或者表示硫原子，Y和Y’一起形成2-6员的直链或支链亚烷基链，
e表示数字1、2、3、4、5、6或7，
f表示数字1或2，
R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31相同或不同，表示氢、三氟甲基、苯基、卤素或各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或
R25和R26或R27和R28在各种情况下都一起形成具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或
R25和R26或R27和R28在各种情况下都一起形成下式的基团
Figure A9711455700071
其中
W具有上述含义，
g表示数字1、2、3、4、5、6或7，
R32和R33一起形成3-7员的杂环，它含有氧原子或硫原子或式SO、SO2或-NR34的基团，其中
R34表示氢、苯基、苄基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基。
2.按照权利要求1结构式的环烷-吡啶及其盐和N-氧化物，5(6H)-喹诺酮，3-苯甲酰基-7，8-二氢-2，7，7-三甲基-4-苯基-除外，其中
A表示萘基或苯基，它们每个可选地以相同或不同的方式用以下基团进行至多2次的取代：氟、氯、溴、氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，
D表示可选地用硝基、氟、氯、溴、苯基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基，或表示下式的基团R5-L-，
Figure A9711455700081
或R9-T-V-X-，其中
R5、R6和R9相互独立，表示环丙基、环戊基或环己基，或表示苯基、萘基、吡啶基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、吲哚基、吗啉基、咪唑基、苯并噻唑基、吩噻噁-2-基(phenoxathiin-2-yl)、苯并噁唑基、呋喃基、喹啉基或嘌呤-8-基，
这里，在含氮环的情况下，环也可通过N官能，以相同或不同的方式用以下基团进行至多3次的取代：氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、氰基、羧基、三氟甲氧基、或各自具有至多4个碳原子的直链或支链酰基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧羰基、噻唑基、四唑基、苯并噁唑基或三氟甲基取代的苯基或苯基，
和/或用式-OR10、-SR11或-SO2R12取代，其中
R10、R11和R12相同或不同，表示苯基，苯基本身又以相同或不同的方式用苯基、氟、氯或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基进行至多2次的取代，或
R5和/或R6表示下式的基团
Figure A9711455700091
或
Figure A9711455700092
R7表示氢、氟、氯或溴，而
R8表示氢、氟、氯、溴、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、各自具有至多5个碳原子的直链或支链烷氧基或烷基、或式-NR15R16的基团，其中
R15和R16相同或不同，表示氢、苯基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，或
R7和R8一起形成式＝O或＝NR17的基团，其中
R17表示氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或酰基，
L表示具有至多6个碳原子的直链或支链亚烷基链或亚烯基链，它们每个可选地用羟基取代至多2次，
T和X相同或不同，表示具有至多6个碳原子的直链或支链亚烷基链，或
T或X表示键，
V表示氧原子或硫原子或-NR18基团，其中
R18表示氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或苯基，
E表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，或表示具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，可选地用环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或羟基取代，或表示可选地用氟、氯或三氟甲基取代的苯基，
R1和R2一起形成具有至多6个碳原子的亚烷基链，该链必须用羧基基团和/或下式的基团取代，
Figure A9711455700101
-OR19或其中
Figure A9711455700102
a和b相同或不同，表示数字1、2或3，
R19表示氢、环丙基、环戊基、环己基、具有至多7个碳原子的直链或支链甲硅烷基烷基、或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，后者可选地用羟基、具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基或苯基(苯基本身又可以用氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或苯基、或四唑取代的苯基取代)取代，
而烷基可选地用式-OR22基团取代，其中
R22表示具有至多3个碳原子的直链或支链酰基或苄基，或
R19表示具有至多18个碳原子的直链或支链酰基或苯甲酰基，后者可选地用氟、氯、溴、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，或
表示具有至多6个碳原子的直链或支链氟酰基，
R20和R21相同或不同，表示氢、苯基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，或
R20和R21一起形成一个环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环，
形成的碳环可选地以相同或不同的方式用以下基团进行至多5次的取代，也可以是偕位取代：三氟甲基、羟基、羧基、叠氮基、氟、氯、溴、硝基、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙氧基、环戊氧基、环己氧基、具有至多5个碳原子的直链或支链烷氧羰基、烷氧基或烷硫基、或具有至多5个碳原子的直链或支链烷基，后者的烷基部分以相同或不同的方式用羟基、苄氧基、苯甲酰基、具有至多3个碳原子的直链或支链烷氧基或氧酰基、三氟甲基和/或苯基(苯基本身又可以用氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基取代)取代，
和/或形成的碳环也是偕位的，可选地以相同或不同的方式用以下基团进行至多4次的取代：苯基、苯甲酰基、苯硫基或磺基苄基，它们本身的部分可选地用氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，
和/或可选地用下式基团取代
Figure A9711455700111
-SO2-C6H5，-(CO)d-NR23R24或＝O，其中
c表示数字1、2、3或4，
d表示数字0或1，
R23和R24相同或不同，表示氢、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、具有至多5个碳原子的直链或支链烷基、苄基或苯基，苯基可选地以相同或不同的方式用氟、氯、溴、苯基或三氟甲基取代，
和/或形成的碳环可选地用下式螺环连接基团取代
Figure A9711455700121
或其中
W或者表示氧原子或者表示硫原子，Y和Y’一起形成2-5员的直链或支链亚烷基链，
e表示数字1、2、3、4、5或6，
f表示数字1或2，
R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31相同或不同，表示氢、三氟甲基、苯基、氟、氯、溴或各自具有至多5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或
R25和R26或R27和R28在各种情况下都一起形成具有至多5个碳原子的直链或支链烷基链，
R25和R26或R27和R28在各种情况下都一起形成下式的基团
Figure A9711455700131
其中
W具有上述含义，
g表示数字1、2、3、4、5或6。
3.按照权利要求1结构式的环烷-吡啶及其盐和N-氧化物，但5(6H)-喹诺酮、3-苯甲酰基-7，8-二氢-2，7，7-三甲基-4-苯基-化合物除外，其中
A表示苯基，可选地以相同或不同的方式用以下基团进行至多2次的取代：氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、或各自具有至多5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，
D表示苯基，可选地用硝基、三氟甲基、苯基、氟、氯或溴取代，或
表示下式的基团R5-L-，
Figure A9711455700132
或R9-T-V-X-，其中
R5、R6和R9相互独立，表示环丙基、环戊基或环己基，或表示苯基、萘基、吡啶基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、吩噻噁-2-基、吲哚基、咪唑基、吡咯烷基、吗啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、喹啉基或嘌呤-8-基，
这里，在含氮环的情况下，环也可通过N官能，以相同或不同的方式用以下基团进行至多3次的取代：氟、氯、三氟甲基、羟基、氰基、羧基、三氟甲氧基、或各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧羰基、噻唑基、四唑基、苯并噻唑基、三氟甲基取代的苯基或苯基，
和/或用式-OR10、-SR11或-SO2R12取代，其中
R10、R11和R12相同或不同，表示苯基，苯基本身又以相同或不同的方式用苯基、氟、氯或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基取代至多2次，或
R5和/或R6表示下式的基团或
Figure A9711455700142
R7表示氢或氟，而
R8表示氢、氟、氯、溴、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷基、或式-NR15R16的基团，其中
R15和R16相同或不同，表示氢或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，或
R7和R8一起形成式＝O或＝NR17的基团，其中
R17表示氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或酰基，
L表示具有至多5个碳原子的直链或支链亚烷基链或亚烯基链，它们每个可选地用羟基取代至多2次，
T和X相同或不同，表示具有至多3个碳原子的直链或支链亚烷基链，或
T或X表示键，
V表示氧原子或硫原子或-NR18基团，其中
R18表示氢或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，
E表示环丙基、环戊基或环己基或苯基，苯基可选地用氟或三氟甲基取代，或
表示具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，可选地用羟基取代，
R1和R2一起形成具有至多5个碳原子的亚烷基链，该链必须用羰基基团和/或下式的基团取代，
Figure A9711455700151
-OR19或 其中
a和b相同或不同，表示数字1、2或3，
R19表示氢、环丙基、环戊基、环己基、具有至多6个碳原子的直链或支链甲硅烷基烷基、或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，后者可选地用羟基、具有至多3个碳原子的直链或支链烷氧基或苯基(苯基本身又可以用氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或苯基、或四唑取代的苯基取代)取代，而烷基可选地用式-OR22基团取代，其中
R22表示具有至多3个碳原子的直链或支链酰基或表示苄基，或
R19表示具有至多15个碳原子的直链或支链酰基或苯甲酰基，后者可选地用氟、氯、溴、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，或
表示具有至多4个碳原子的直链或支链氟酰基，
R20和R21相同或不同，表示氢、苯基或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，或
R20和R21一起形成环丙基、环戊基或环己基的环，形成的碳环可选地以相同或不同的方式用以下基团进行至多4次的取代，也可以偕位取代：氟、羟基、三氟甲基、羧基、叠氮基、氯、溴、硝基、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙氧基、环戊氧基、环己氧基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧羰基、烷氧基或烷硫基、或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，后者的烷基部分以相同或不同的方式用羟基、苄氧基、三氟甲基、苯甲酰基、甲氧基、氧乙酰基和/或苯基(苯基本身又可以用氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基取代)取代至多2次，
和/或形成的碳环可选地以相同或不同的方式用以下基团进行至多4次的取代，也可以偕位取代：苯基、苯甲酰基、苯硫基或磺基苯甲酰基，它们本身的部分可选地用氟、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，
和/或可选地用下式基团取代
Figure A9711455700171
-SO2-C6H5，-(CO)d-NR23R24  或＝O，其中
c表示数字1、2、3或4，
d表示数字0或1，
R23和R24相同或不同，表示氢、环丙基、环戊基、苄基、具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，苯基可选地以相同或不同的方式用氟、氯、溴取代，
和/或形成的碳环可选地用下式螺环连接基团取代或
Figure A9711455700173
其中
W或者表示氧原子或者表示硫原子，
Y和Y’一起形成2-5员的直链或支链亚烷基链，
e表示数字1、2、3、4或5，
f表示数字1或2，
R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31相同或不同，表示氢、三氟甲基、苯基、氟、氯、溴或各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或
R25和R26或R27和R28在各种情况下都一起形成具有至多4个碳原子的直链或支链亚烷基链，
R25和R26或R27和R28在各种情况下都一起形成下式的基团其中
W具有上述含义，
g表示数字1、2、3、4、5、6或7。
4.按照权利要求1-3的环烷-吡啶用作药物。
5.制备权利要求1-3的环烷-吡啶的方法，其特征在于，[A]如果D≠芳基，那么在通式(II)化合物中，使用Grignard反应、Wittig反应或有机锂反应的有机金属试剂，在惰性溶剂中合成取代基D，
Figure A9711455700182
其中
A、E、R1和R2具有上述含义，或如果D表示式R9-T-V-X的基团，其中V表示氧原子，那么[B]或者在惰性溶剂中(如果合适，在有碱和/或助剂的情况下)将通式(III)化合物与通式(IV)化合物反应，其中
A、E、X、R1和R2具有上述含义，
R9-T-Z(IV)其中
R9和T具有上述含义，而
Z表示卤素，最好是氯或溴，或
[C]首先将通式(III)化合物通过与通式(V)化合物反应，转化为通式(VI)化合物，然后与通式(VII)化合物反应，如果合适，除去保护性基团，
Figure A9711455700191
其中
R35表示具有至多4个碳原子的直链烷基，其中
A、E、X、R2和R35具有上述含义，
R9-T-V-H(VII)其中
R9、T和V具有上述含义，或
[D]在通式(Ia)化合物的情况下，将通式(VIII)化合物首先氧化为通式(IX)化合物，其中
A和R6具有上述含义，
R36和R37相同或不同，
表示三氟甲基、卤素、硝基、叠氮基、氰基、具有3-7个碳原子的环烷基或环烷氧基，或
表示各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧羰基、烷
氧基或烷硫基、或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或
表示苯基、苯甲酰基、苯硫基或磺基苄基，它们本身又可选地用卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，或
R36和R37表示下式的一种上述螺环连接基团
Figure A9711455700202
或
Figure A9711455700203
其中
W、Y、Y’、R25、R26、R27、R28、e、R29、R30、R31、R32和R33具有上述含义，
Figure A9711455700211
其中
R6、R36、R37、A和E具有上述含义，
Figure A9711455700212
其中
R6、R36、R37、A和E具有上述含义，
这些化合物在下一步骤中，通过非对称还原进行反应，产生通式(X)化合物，
Figure A9711455700213
其中
R6、R36、R37、A和E具有上述含义，
然后，通过引入羟基保护基团，将这些化合物转化为通式(XI)化合物，
Figure A9711455700214
其中
R6、R36、R37、A和E具有上述含义，而
R38表示羟基保护基团，最好为式-SiR39R40R41的基团，其中
R39、R40和R41相同或不同，表示C1-C4-烷基，
在随后的步骤中，由这些化合物通过非对映选择性还原，制备通式(XII)化合物，
然后用氟化剂SF4衍生物引入氟取代基，制备通式(XIII)化合物，
Figure A9711455700221
其中
R6、R36、R37、R38、A和E具有上述含义，
Figure A9711455700222
其中
R6、R36、R37、R38、A和E具有上述含义，
然后用常规方法除去羟基保护基团，如果合适，改变或引入在D、E和/或R1和R2中提到的取代基。
6.包含至少一种权利要求1-3的环烷吡啶和药理学可耐受的制剂助剂的药物。
7.权利要求6的药物用于治疗动脉硬化和血脂异常。
8.权利要求1-3的环烷吡啶用于药物生产的用途。
9.按照权利要求8的用途，用于治疗动脉硬化、特别是血脂异常的药物的生产。
10.系列中间产物：
a)下式的3-氨基-3-环戊基-1-(4-三氟甲基苯基)-丙烯酮
Figure A9711455700231
b)下式的2-环戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲酰基)-4，6，7，8-四氢-1H-喹啉-5-酮
c)下式的2-环戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲酰基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure A9711455700233
d)下式的[2-环戊基-4-(4-氟苯基)-5-羟基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲酮
Figure A9711455700241
e)下式的[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-环戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲酮
Figure A9711455700242
f)下式的[5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-环戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲醇
Figure A9711455700251
g)下式的5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-环戊基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉
11.按照权利要求1的下式2-环戊基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-5-羟基喹啉
Figure A9711455700253
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