CN1071912A - 双环[7，3，1]十三碳-4-烯-2，6-二炔化合物及其制法 - Google Patents

双环[7，3，1]十三碳-4-烯-2，6-二炔化合物及其制法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及有效地制备8-羟基-双环[7，3，1]十 三碳-4-烯-2，6-二炔环系的新方法，该双环环系是 埃斯波霉素甙元的一部分；涉及具有所述双环环系的 细胞素性抗肿瘤剂。本发明还提供治疗哺乳动物恶 性肿瘤的方法，它包括将抗肿瘤有效量的本发明化合 物给予需要治疗的哺乳动物。

Description

本发明涉及细胞毒性化合物和它们作为抗肿瘤剂的用途;涉及它们的新的制备方法和由此产生的中间体。
埃斯波霉素（esperamicin）和卡利克霉素（calichemicin）属于从微生物源中分离的一类非常有效的抗肿瘤抗生素。它们的结构研究分别报告于下列文献中：
J.Am.Chem.Soc.，1987，109：3461-3462，;J.Am.Chem.Soc.，1987，109：3464-3466.
这些抗生素都具有一个共同的甙元中心，所述甙元中心含有带烯丙基三硫醚侧链的双环[7.3.1]十三烷环系：
Figure 921125895_IMG24
提出的这些抗生素的作用机制首先包括：三硫醚的生物还原活化作用，产生分子内加成到α，β-不饱和烯酮上的硫醇。该桥头碳原子的混杂引起的变化，导致二炔烯部分的两端更接近于聚结，形成苯1，4-二基，该基团能够从DNA的糖磷酸酯成分中转移氢原子，从而影响单和双螺旋结构的破损。
这些化合物的独特结构和作用机制引起人们合成双环二炔烯核心结构的极大兴趣。已有许多措施实现具有必不可少的二炔烯结构的环己基化合物环合，形成10元环。
Kende等人（Tet.Lett.1988，29：4217-4220）用二（三甲基甲硅烷基）酰胺锂处理3，3-（1，2-亚乙基二氧基）-5-（3-己烯-1，5-二炔基）-1-环己烯甲醛，然后除去亚乙基二氧基酮保护基，得到8-羟基-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-11-酮。
Magnus等人（J.Am.Chem.Soc.，1988，110：1626-1628）报告了1-（TBS氧基）双环[7.3.1]十三碳-4-烯-2，6-二炔-10-酮六羰基二钴复合物[TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基]的制备方法：于-78℃用四氯化钛/二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO）处理1，4-二（TBS氧基）-4-（7-甲氧基-3-庚烯-1，5-二炔基）环己烯六羰基二钴复合物。然而，产物去复合后引起分子分解成相应的类苯化合物。
Magnus等人（J.Am.Chem.Soc.，1988，110：6921-6923）和Tomioka等人（Tet.Lett.，1989，30：851-854）报告：用四氯化钛/DABCO处理1，6-二（TBS氧基）-6-（7-甲氧基-3-庚烯-1，5-二炔基）环己烯六羰基二钴复合物，然后用碘或三甲胺氧化物去复合，制得1-（TBS氧基）-双环[7.3.1]十三碳-4-烯-2，6-二炔-13-酮（双环酮）。Magnus等人进一步用六甲基二硅氮烷钾盐（KHMDS）和氯化苯基硒处理该二环酮，得α-苯基硒化物，当用过氧化氢将其氧化时，得到1-（TBS氧基）-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮（双环烯酮）。当用二氧化硒氧化双环酮的TBS烯醇醚时也可得到极少量的上述后一产物（Magnus，et  al.，Tet.Lett.，1989，30：3637-3640）。
Danishefsky等人（J.Am.Chem.Soc.，1988，110：6890-6891）报道：用碱处理3-甲氧基-5-（TBS氧基）-5-（3-己烯-1，5-二炔基）-1，6-环己二烯甲醛6-螺亚乙基环氧化物，制得1-（TBS氧基）-9-羟基-11-甲氧基-双环[7.3.1]十三碳-4，9，11-三烯-2，6-二炔13-螺亚乙基环氧化物。该产物进一步细心处理，直接得到1，8-二羟基双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-11，13-二酮和相应的11-亚乙基缩酮及1，8-二羟基双环[7.3.1]十三碳-4-烯-2，6-二炔-11，13-二酮。后一化合物证明在体外能裂解DNA，参见文献：
J.Org.Chem.，1989，54：2781-2783  J.Am.Chem.Sco.，1989，111：7638-7641.
Magnus等人（J.Org.Chem.，1990，55（6）：1709-1711）报道：用三氟化二丁基硼/DABCO处理6-TBS氧基-6-（7-氧代-3-己烯-1，5-二炔基）-环己酮二钴复合物以实现环合，然后用N-甲基吗啉氧化物处理，除去羰基钴，制得8-羟基-1-TBS氧基双环[7.3.1]十三碳-4-烯-2，6-二炔-13-酮。
Danizhefsky等人（J.Am.Chem.Soc，1990，112：3253-3255）报道了dl-卡利克霉素酮（calicheamicinone）的全合成。
已知的环合方法或者需要使用难以制备的麻烦的前体，或者它们产生缺少某些关键官能团的双环二炔烯。本发明方法解决了这些问题，提供了高效的合成具有多种关键官能团的双环二炔烯的路线。此外，本发明方法能导致单一的一对非对映体的形成，并允许具有与埃斯波霉素甙元的8-羟基的相对立体化学结构相同的8-羟基的引入。
一方面，本发明提供了关闭10-元环形成8-羟基-双环[7.3.1]十三碳-4-烯-2，6-二炔-13-酮环系的方法。该方法包括下述步骤：1）将六羰基二钴复合的6-保护羟基6-（7-氧代-3-庚烯-1，5-二炔基）-2-环己烯酮衍生物与能1，4-共轭加成到该烯酮的亲核试剂（Nu）反应;和2）用钛试剂处理生成的反应产物以实现环合，形成相应的六羰基二钴复合的1-保护羟基10-Nu-8羟基-双环[7.3.1]十三碳-4-烯-2，6-二炔-13-酮衍生物。此法得到的化合物的去复合也是本发明的一部分。
另一方面，本发明提供了制备8-羟基-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮化合物的方法，它包括氧化消除10-Nu-8-羟基-双环[7.3.1]十三碳-4-烯-2，6-二炔-13-酮的10-Nu取代基。
再一方面，本发明提供了10-Nu-8-羟基-双环[7.3.1]十三碳-4-烯-2，6-二炔-13-酮衍生物及其钴复合物，和1-保护羟基-8-羟基-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮。
本发明还提供了式Ⅶa的抗肿瘤双环[7.3.1]十三碳-4-烯-2，6-二炔-13-酮衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure 921125895_IMG25
式中 是双键、单键或环氧;Rx和Ry之一是氢，而另一个是氢或羟基;或Rx和Ry一起是氧代基团;Rw是氢，-C（O）Rs，-C（O）NRtRu或-C（O）ORv;Rz和Rz′分别是氢，或者其中之一是氢，而另一个是羟基、-OC（O）Rs、-OC（O）NRtRu或-OC（O）ORv;Rs是氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C7-14芳烷基，吡啶基或喹喔啉基;Rt和Ru分别是氢，C1-8烷基，氨基取代的C2-8烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C7-14芳烷基，吡啶基或喹喔啉基;Rv是C1-8烷基，囟代C1-8烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基或C7-14芳烷基。
说明书中双环[7.3.1]十三碳-4-烯-2，6-二炔环系的编号如下：
Figure 921125895_IMG27
“10-元环”是指双环[7.3.1]十三碳-4-烯-2，6-二炔环系的碳原子1-9和13确定的环。
六羰基二钴复合的碳-碳叁键由下式代表：
｜｜｜CO2（CO）6.
该基团在说明书中也称为“羰基钴复合物”或“钴复合物”。六羰基二钴也可用作碳-碳叁键的保护基。钴复合的乙炔是K.M.Nicholas综述的主题（参见：Accounts  in  chemical  Research，1987，20：207-214）。
在整个说明书中，“TBS”用作叔丁基二甲基甲硅烷基[也称为（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基]的缩写。“烷基”包括直链和支链碳链。“囟代”或“囟素”包括氟、氯、溴和碘。“药学上可接受的盐”包括：含有一个或多个碱性氮原子的化合物与无机酸（例如：盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等）或有机酸（例如：乙酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、酒石酸等）形成的酸加成盐。
本发明提供了关闭10-元环形成式Ⅲ的8-羟基-双环[7.3.1]十三碳-4-烯-2，6-二炔-13-酮环系的方法。该方法包括下述步骤：1）将式Ⅰ的六羰基二钴复合的6-保护羟基6-（7-氧代-3-庚烯-1，5-二炔基）-2-环己烯酮衍生物与能1，4-共轭加成到该烯酮的亲核试剂（Nu）反应;和2）用钛试剂处理生成的反应产物，生成相应的式Ⅲ的六羰基二钴复合的1-保护羟基10-Nu-8羟基-双环[7.3.1]十三碳-4-烯-2，6-二炔-13-酮。亲核试剂通常是有机金属试剂Nu-M，其中Nu是能1，4-共轭加成到α，β-不饱和羰基化合物上的亲核试剂，M是一价金属阳离子或化合价高于1的取代的金属。此方法解释于反应式Ⅰ中，其中以优选试剂举例。应该知道：虽然在下述反应式中用优选试剂解释本发明，他并不意味着本发明仅局限于此。
反应式Ⅰ
Figure 921125895_IMG28
在反应式Ⅰ中，R1是羟基保护基;R2是氢或保护的羟基;R3和R4各自是氢或保护的羟基;或者R3和R4与它们相连的碳原子一起代表保护的酮基。R5SAl（R6）2是Nu-M的例子;R5和R6各自是C1-5烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，或用一个或多个选自C1-5烷基和C1-5烷氧基的基团取代的C6-10芳基。
羟基保护基和酮保护基的选择并不特别受限制，可以是任何保护基，只要在不影响分子中其它官能团的条件下能够容易地用氢取代的保护基即可。
羟基保护基的实例包括（但不局限于此）：a）与下述基团形成醚键;ⅰ）低级烷基或低级链烯基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基，和丙烯基;ⅱ）芳烷基，例如，苄基，二苯甲基，三苯甲基和三（对甲氧苯基）甲基;和ⅲ）三有机甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基;b）与下述基团形成缩醛或缩酮：例如四氢吡喃，甲氧甲基，甲氧基乙氧甲基，甲硫基甲基，四氢噻吩基和四氢噻喃基;c）与下述基团形成酯：ⅰ）可取代的低级烷酰基，例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，三氟乙酰基，氯乙酰基，甲氧乙酰基和苯氧乙酰基;ⅱ）苯甲酰基或对硝基苯甲酰基;和ⅲ）可取代的烷氧羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，异丁氧羰基，三氯乙氧羰基和三溴乙氧羰基。优选的羟基保护基是叔丁基二甲基甲硅烷基。
酮保护基可以是那些将氧代官能团转变成缩酮基的基团。适宜的缩酮基团实例包括（不是限制）：a）二烷基缩酮，例如二甲基和二乙基缩酮，和2，2，2-三氯乙基缩酮;b）环缩酮，例如1，3-二氧戊环，1，3-二氧杂环己烷，2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷，4-溴甲基-1，3-二氧戊环;C）硫醇缩酮和半硫醇缩酮，例如1，3-氧硫茂烷，1，3-氧硫杂环己烷，1，3-二硫杂环己烷，1，3-二噻茂烷和2，2-二（低级烷基）-1，3-二硫杂环己烷。优选的酮保护基是环状缩酮。例如1，3-二氧戊环和1，3-二氧杂环己烷。
在一优选实列中，R2是氢。在另一优选实例中R3和R4均是氢。在另一优选实例中，R1是三有机甲硅烷基。在更优选的实例中，R2、R3和R4均是氢，R1是三有机甲硅烷基;R1最优选叔丁基二甲基甲硅烷基。
按反应式Ⅰ，用硫代铝化合物处理式Ⅰ化合物，所述硫代铝化合物具有下式结构：R5SAl（R6）2，其中R5和R6是有机基团，例如C1-5烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，和用一个或多个选自烷基和烷氧基的基团取代的C6-10芳基。优选的硫代铝化合物是二烷基（苯硫基）铝，例如：二甲基（苯硫基）铝，即（CH3）2AlSC6H5。应该知道：上述硫代铝试剂只是前面定义的Nu-M有机金属化合物的一个实例。就Nu-M而言，通常金属阳离子M可以是常用于稳定烯醇化物的金属阳离子，例如碱金属，碱土金属，铝，锌等的阳离子，优选的金属阳离子是铝。亲核试剂Nu是这样的试剂，它能够1，4-共轭加成到α，β-不饱和羰基化合物上，而且当氧化时可除去，再产生碳-碳双键，所述亲核试剂的实例包括硫和硒亲核试剂，优选的亲核试剂是硫亲核试剂。
此反应在对质子惰性的有机溶剂（例如四氢呋喃，乙烷等，或它们的混合物）中于低于室温下（最好在0℃或0℃以下）进行。反应直接产生式Ⅱ的烯醇化铝，它可直接经受下述的环合反应。含有式Ⅱ的烯醇化铝的反应混合物用钛试剂处理以实现分子内环合，得到新的式Ⅲ的钴复合的双环二炔烯。适宜的钛试剂实例包括（但不局限于）∶烷氧化钛Ti[0-（C1-5）烷基]4和烷氧化囟化钛XTi[0-（C1-5）烷基]3，其中X是囟素，如溴、氯和碘。可以提及的某些具体的钛试剂实例是异丙氧化钛Ti[OCH（CH3）2]4，丙氧化钛Ti（OCH2CH2CH3）4，乙氧化钛Ti（OCH2CH3）4，和异丙氧氯化钛Ti[OCH（CH3）2]3Cl。亲核试剂R5-S-Al（R6）2和钛试剂以相对于二炔烯至少等摩尔量应用，最好是过量。于是，可应用多至10当量的硫亲核试剂和多至80当量的钛试剂。优选的硫亲核试剂相对于炔烯的应用量为约1.5-10当量，钛试剂为约1.5-80当量，更优选约20-40当量。
用已知的去复合剂处理除去式Ⅱ化合物的羰基钴基团得式Ⅳ化合物。去复合剂的例子是：碘，硝酸铁（Ⅲ），叔胺N-氧化物（例如：N-甲基吗啉-N-氧化物，三甲胺-N氧化物）等。优选的试剂是碘。反应在惰性有机溶剂（例如苯，二氯甲烷等）中进行。优选的溶剂是苯。反应温度可以是引起产物生成的任何温度，可以是室温。去复合剂至少相对于二炔烯以等摩尔量应用，但最好是过量，以约1.5-10当量应用。
Figure 921125895_IMG29
式Ⅳ双环二炔烯10位上的硫醚取代基可以氧化成相应的亚砜，后者然后被消除，得式Xa的烯酮产物。同样，式Ⅲ的二钴复合的双环二炔烯可转变成式Ⅴb的钴复合的烯酮。
硫醚的氧化和亚砜的消除，提供α，β-不饱和羰基化合物的方法一般是本专业熟知的。用各种试剂，包括（但不局限于）：过氧化氢、过酸、高碘酸盐、过硼酸盐、酰基腈等，可将式Ⅳ和Ⅲ化合物的硫醚取代基氧化成相应的亚砜。反应在适宜的惰性有机溶剂（如低级醇或低级醇水溶液）中于某一温度下进行适当时间，使亚砜消除，分别形成式Ⅴa和Ⅴb的α，β-不饱和双环二炔烯产物。反应最好在室温下进行，通常在10小时之内完成，产生期望的烯酮产物。通过前述的去复合方法可将式Ⅴb化合物转变成式Ⅴa化合物。显然，尽管以硫醚取代基举例，但硒化物取代基可同样被转变成式Ⅴa和Ⅴb的烯酮。
在本发明的另一优选实例中，式Ⅳ和Ⅲ化合物10位上的硫醚取代基是苯硫基，氧化/消除反应在室温下进行，用高碘酸钠作为氧化剂，或者用间氯过苯甲酸（mCPBA）于-78℃进行，随后升温至足够引起消除反应的温度，例如室温。
此外，用间氯过苯甲酸（mCPBA）处理六羰基二钴复合的式Ⅲ化合物，可将其一步转烃成相应的式Ⅴa化合物。反应在惰性有机溶剂（如二氯甲烷）中于能使产物生成的温度下进行，优选在室温下进行。反应通常在几小内完成。相对于双环二炔烯化合物，至少用等当量的mCPBA，最好过量多至二炔烯的4当量。
在另一方法中，六羰基二钴复合的式Ⅲ化合物于惰性有机溶剂（如二氯甲烷）中在降低的温度（如在-78℃）下用mCPBA处理;也可向反应混合物中加入一种炔（如1-己炔）;然后将反应混合物升温至室温。得到的产物溶于丙酮中，在叔胺（如三乙胺）存在下用硝酸铈铵（CAN）处理，得相应的式Ⅴa化合物。相对于二炔烯钴复合物，最好用过量的CAN，更好用至少3当量（相对于二炔烯）的CAN。
本发明还提供用作中间体的新的式Ⅲ和Ⅳ化合物，它们按上述方法制备。对于式Ⅳ化合物，R1羟基保护基可以用本领域公知的方法除去，得到相应的1-羟基化合物。所用的去保护方法取决于保护基的性质，例如，可以在酸性或碱性条件下水解，醇解。当R1是叔丁基二甲基甲硅烷基时，例如，可用三氟甲磺酸、氟化四丁基铵，或氢氟酸水溶液在乙腈中将其除去。在式Ⅳ化合物中，其中R2是保护的羟基，或R3和R4之一或两者是保护的羟基，按上述R1的方法也可除去所述的羟基保护基。在式Ⅳ化合物，其中R3和R4一起代表保护的酮基，可用常规方法（如酸水解）去保护。
本发明的另一方面提供了式Ⅵa的双环二炔烯。
Figure 921125895_IMG31
式中Ra是氢或羟基保护基;Rb是氢，羟基或保护的羟基;Rc和Rd各自是氢，羟基，保护的羟基;或者Rc和Rd一起是氧代基团或保护的酮基;和R5的定义同前。优选实例提供了式Ⅵa化合物，其中Ra是氢或三有机甲硅烷基，优选叔丁基二甲基甲硅烷基。另一优选实例提供了式Ⅵa化合物，其中Rb是氢。再一优选实例提供了Ⅵa化合物，其中Rc和Rd均是氢。还有一优选实例提供了式Ⅵa化合物，其中R5的定义同前，优选C6-10芳基或取代的芳基，最优选苯基或烷氧基取代的苯基。一个特别优选的实例提供了式Ⅵa化合物，其中Ra是三烷基甲硅烷基，优选叔丁基二甲基甲硅烷基;Rb、Rc和Rd是氢;和R5是苯基，或烷基或烷氧基取代的苯基。
本发明还提供了新的式Ⅶ化合物，其中R1是羟基保护基;R1是最好是叔丁基二甲基甲硅烷基。
Figure 921125895_IMG32
再一方面，本发明提供了具有式Ⅶa的新化合物及其药学上可接受的盐：
Figure 921125895_IMG33
式中
Figure 921125895_IMG34
是双键、单键或环氧;Rx和Ry之一是氢，而另一个是氢或羟基;或Rx和Ry一起是氧代基团;Rw是氢，-C（O）Rs，-C（O）NRtRu或-C（O）ORv;Rz和Rz′分别是氢，或者其中之一是氢，而另一个是羟基、-OC（O）Rs、-OC（O）NRtRu或-OC（O）ORv;Rs是氢，C1-8烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C7-14芳烷基，吡啶基或喹喔啉基;Rt和Ru分别是氢，C1-8烷基，氨基取代的C2-8烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C7-14芳烷基，吡啶基或喹喔啉基;Rv是C1-8烷基，囟代C1-8烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基或C7-14芳烷基。
一优选实例提供了式Ⅶb化合物及其药学上可接受的盐：
Figure 921125895_IMG35
式中
Figure 921125895_IMG36
是双键、单键或环氧;Rx和Ry之一是氢，而另一个是氢或羟基;或Rx和Ry一起是氧代基团;Rw是氢，-C（O）Rs，-C（O）NRtRu或-C（O）ORv;Rz氢，羟基、-OC（O）Rs、-OC（O）NRtRu或-OC（O）ORv;Rs是氢，C1-8烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C7-14芳烷基，吡啶基或喹喔啉基;Rt和Ru分别是氢，C1-8烷基，氨基取代的C2-8烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C7-14芳烷基，吡啶基或喹喔啉基;Rv是C1-8烷基，囟代C1-8烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基或C7-14芳烷基。更优选Rw是氢。
另一优选实例提供了式Ⅶb化合物，其中
Figure 921125895_IMG37
是双键或环氧;Rw、Rx和Ry都是氢;Rz是羟基，-OC（O）Rs，-OC（O）NRtRu或-C（O）ORv;Rs是氢，C1-8烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C7-14芳烷基，吡啶基或喹喔啉基;Rt和Ru分别是氢，C1-8烷基，氨基取代的C2-8烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C7-14芳烷基，吡啶基或喹喔啉基;Rv是C1-8烷基，囟代C1-8烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基或C7-14芳烷基。更优选Rs是C1 -8烷基或喹喔啉基;Rt是氢和Ru是C1-8烷基，氨基取代的C2-8烷基，吡啶基或喹喔啉基;或Rt和Ru分别是C1-8烷基;Rv是C1-8烷基或囟代C1-8烷基。
再一优选实例提供了式Ⅶb化合物，其中Rw和Rz是氢;
Figure 921125895_IMG38
是单键或双键，Rx和Ry之一是氢，而另一个氢或羟基;或者Rx和Ry一起是氧代基团。在更优选的实例中，Rw、Rx、Ry和Rz都是氢;
Figure 921125895_IMG39
是单键。在另一优选实例中，Rw和Rz均是氢， 是双键，Rx和Ry之一是氢，而另一个是氢或羟基，或者Rx和Ry一起是氧代基团。
如上面式Ⅳ化合物中所述，用本领域公知的去保护方法除去各种保护基，由相应的R2是氢的式Ⅴa化合物可制得式Ⅶb化合物，式Ⅶb中Rw是氢;Rz是羟基;Rx和Ry中之一是氢，而另一个是氢或羟基;或者Rx和Ry一起是氧代基团;和 是双键。用常规的烯丙基氧化剂（例如二氧化硒）可将式Ⅶb化合物（其中Rw，Rx和Ry都是氢，Rz是羟基，和
Figure 921125895_IMG42
是双键）转变成相应的化合物（其中Rx和Ry之一是羟基，或者Rx和Ry一起是氧代基团）;在此方法中，最好在氧化之前，用适宜的保护基团（如叔丁基二甲基甲硅烷基）保护分子中的羟基。氧化反应一般产生烯丙醇和相应的氧代产物的混合物。通过常规的色谱技术可将该混合物分离。氧化和分离后除去保护基团，得期望的化合物。
按反应式Ⅱ描述的方法可制备Ⅶb化合物，其中Rw、Rx、Ry和Rz都是氢，和
Figure 921125895_IMG43
是单键。
反应式Ⅱ
Figure 921125895_IMG44
在反应式Ⅱ中，R1和R分别是羟基保护基;R1优选叔丁基二甲基甲硅烷基，R优选三甲基甲硅烷基;L是离去基团;适宜的离去基团是：例如，苯氧基，三氟甲磺酰氧基，甲氧基或乙氧基;优选的离去基团是苯氧基。用Lewis酸处理化合物（1），使其环合成化合物（2）;适宜的Lewis酸是：例如，氯化钛（Ⅳ），三氟化硼醚合物，乙基二氯化铝，异丙醇钛（Ⅳ）等，或它们的混合物;优选的Lewis酸包括乙基二氯化铝及氯化钛（Ⅳ）和异丙醇钛（Ⅳ）的混合物。Lewis酸的用量相对于化合物（1）至少为等摩尔量。反应于适宜的惰性有机溶剂（如氯代烃，例如二氯甲烷）中，通常在降低的温度下（例如-78℃至0℃之间）进行足够长时间，使原料环合，通常反应在1小时或不足1小时内完成。
用上述式Ⅲ化合物中的类似方法，采用去复合试剂（例如，硝酸铁，三甲胺N-氧化物，mCPBA，或CAN），可除去化合物（2）的六羰基二钴。优选的去复合试剂是硝酸铁，反应在醇类溶剂（如甲醇或乙醇）中于室温下进行，得到化合物（3）。然后用前述的常规去保护方法除去化合物（3）的羟基保护基，得化合物（3a）。
按下述反应式Ⅲ中给出的方法，可将化合物（3）转变成式Ⅶb化合物，其中Rw、Rx、Ry和Rz都是氢，和
Figure 921125895_IMG45
是双键。
反应式Ⅲ
Figure 921125895_IMG46
在反应式Ⅲ中，R1是羟基保护基，优选叔丁基二甲基甲硅烷基。用碱处理化合物（3），产生烯醇化物，它与2，2′-二吡啶基二硫醚反应，得9-吡啶硫基取代的中间体，化合物（4）。此步骤中，碱是能够去质子化的任何碱，其实例包括二（三甲基甲硅烷基）酰胺钾或锂，二异丙基酰胺锂等;优选的碱是二（三甲基甲硅烷基）酰胺钾。反应在惰性溶剂（如四氢呋喃）和0℃以下（例如-73℃）进行。用氧化剂（如mCPBA）氧化化合物（4），得相应的亚砜。此反应在惰性有机溶剂（如二氯甲烷）中于一定温度下进行是够长时间，以引起亚砜的消除反应，生生化合物（5）;一般在室温下半小时内消除反应基本完成。除去化合物（5）的羟基保护基，得化合物（6）。尽管以2，2′-二吡啶基二硫醚作为优选试剂举例解释，也可采用其它代替物，引入在功能上等价于苯硫基的基团;所述其它适宜的代替物是：例如，苯基氯化硒，芳基二硫醚，和烷基亚磺酰氯或芳基亚磺酰氯。
化合物（5）可转烃成式Ⅶb化合物，其中Rw和Rz都是氢，Rx和Ry中之一是羟基，或者Rx和Ry一起是氧代基团。因此，在适宜的惰性有机溶剂（如二氧六环）中于升高的温度（范围为约50至110℃）下用二氧化硒或另一适合烯丙基氧化的试剂处理化合物（5）。得到的产物通常是一混合物，它含有原料、主要产物期望的烯丙醇（其中Rx或Ry是羟基）和期望的二酮（其中Rx和Ry一起形成氧代基团）;用常规的色谱技术分离期望的成份。用普通氧化剂（如二氧化锰）由所述的烯丙醇也可制得二酮。然后除去R1羟基保护基，得到期望的化合物。
按反应式Ⅳ中所示方法可制得式Ⅶb化合物，其中Rw、Rx和Ry均是氢，Rz是羟基，和
Figure 921125895_IMG47
是单键。
反应式Ⅳ
Figure 921125895_IMG48
在反应式Ⅳ中，R1是羟基保护基，优选叔丁基二甲基甲硅烷基。于四氢呋喃中，用锌、二乙基氯化铝和异丙醇钛（Ⅳ）处理化合物（7），使其环合，得化合物（8）。如前所述用去复合试剂（优选硝酸铁）除去羰基钴，得化合物（9）。再除去羟基保护基得到期望的化合物（10）。
采用实践有机化学工作者公知的两种常用差向异构化方法中任何一种方法，由其8-差向异构体可转化式Ⅶa化合物，其中Rz是氢和Rz′是羟基。优选方法，通常称为Mitsunobu转化（参见综述：O.Mitsunobu，Synthesis，1981，P.1），需要在三苯基膦和偶氮二羧酸二烷基酯（例如，偶氮二羟酸二乙酯或二异丙酯）存在下，将该羟基与芳族羧酸（例如：苯甲酸或取代的苯甲酸，如对硝基苯甲酸）反应。得到的芳基酯在酸性或温和碱性条件下经受酯水解或醇解，产生期望的差向异构化的醇。
在一变异方法中，采用适用于所述转化的已知试剂将羟基氧化成酮，所述试剂包括：例如，基于活化的DMSO的试剂（参见：Swernand  Omura，Tetraheadron，1978，34：1651），Dess和Martin报道的全碘烷酮（Periodinanone）（参见：J.Org.Chem.，1983，48：4155），其它常见氧化剂，如锰酸钡，吡啶鎓氯铬酸盐，吡啶鎓二铬酸盐，二氧化锰，四正丙基铵过钌酸盐。用常用的还原剂，例如，氢化二异丁基铝，硼氢化钠，其它氢化铝，或取代的硼烷试剂，选择性还原生成的酮，得期望的差向异构化的醇。在此方法中，可被所用试剂氧化或还原的其它官能团最好先加以保护。
用已知的酰化方法，由相应的羟基化合物制得式Ⅶa化合物，其中Rw是酰基或Rz是酰氧基，或者Rw是酰基和Rz是酰氧基。本文用的名词或前缀“酰基”泛指或特指基团-C（O）Rs，-C（O）NRtRu和-C（O）ORv。通常，当-ORw和Rz均为羟基时，最好在叔羟基（即-ORw）之后再酰化仲羟基（即Rz）。于是，当只希望酰化叔羟基时，先用常规的羟基保护基保护仲羟基，优选的保护基是有机硅烷基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基，它可以在叔羟基酰化之后用例如氢氟酸水溶液除去。当期望二酰化产物时，至少应使用相对于双环二炔烯的2当量酰化剂。
利用羧酸RsCO2H或由它衍生的酰化剂可引入RsC（O）-基团。所述酰化剂的实例包括对称的或混合的酸酐，活性酯，活性酰胺和酰囟。当用羧酸时，反应最好在缩合剂（二环己基碳化二亚胺）存在下进行。酰囟（例如酰氯）是优选的酰化剂，酰化反应通常在酸清除剂（例如叔胺（如三乙胺，二甲氨基吡啶等）存在下，在有机溶剂（如吡啶，二氯甲烷，四氢呋喃等）中室温下进行。
用光气或氯甲酸三氯甲酯将羟基转变成氯甲酸酯，可引入基团RtRuNC（O）-。然后该中间体在用于中和缩合反应生酸的碱或过量的原料胺存在下与适宜胺HNRtRu反应。当Rt是氢时，羟基可以与异氰酸酯RuN-C＝O缩合，得到氨基甲酸酯。此反应一般可在催化量的二甲氨基吡啶存在下于有机溶剂（例如吡啶，二氯甲烷，四氢呋喃，苯，甲苯等）中，在约20至100℃的温度下进行。
在酸清除剂（例如叔胺碱，如吡啶，三乙胺，二甲氨基吡啶等）存在下，于有机溶剂（例如吡啶，二氯甲烷，四氢呋喃等）中将羟基在室温下与氯甲酸酯RvOC（O）Cl反应，可引入基团RvO（O）-。
用过氧化氢或过酸氧化其中 是双键的相应化合物，可制备其中
Figure 921125895_IMG50
是环氧的式Ⅶa化合物。氧化反应前最好保护分子中的任何游离羟基。最好在氢氧化钠存在下用过氧化氢进行氧化反应。反应在醇类溶剂（如甲醇）中室温下实施。然后除去任何羟基保护基，得期望的环氧产物。
应该知道：本发明的新方法制得的各种化合物可存在光学异构体，纯的异构单体及外消旋混合物和非对映体混合物均包括在本发明范围内。同样，本发明的新方法可应用于单一立体异构体及其外消施混合物和非对映体混合物。说明书和权利要求书中描述的结构式中采用的立体化学标示只表示双环[7.3.1]十三碳-4-烯-2，6-二炔环系上各种取代基的相对方位，并不表示这些结构式所代表的化合物的具体的绝对构型。
下面描述本发明新方法中应用的原料式Ⅰ化合物的制备。在下述的各反应式中，R1，R2，R3和R4的定义同式Ⅰ中的定义。
如反应式Ⅴ中所述，由相应的非复合的缩醛可制备式Ⅰ的钴复合的二炔烯醛。
反应式Ⅴ
于是，在惰性有机溶剂（如庚烷或二氯甲烷）中室温下用八羰基二钴处理二炔烯缩醛Ⅷ，在-65℃于二氯甲烷中用四氯化钛和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO）处理钴复合的二炔烯缩醛Ⅸ，将其转变成式Ⅰ的相应醛。在此反应式中，R是低级烷基，或两个R基团连接形成环状缩醛。应该知道：反应式Ⅴ中描述的两个反应步骤的次序可以颠倒，即：采用例如三氟乙酸/氯仿，通过酸水解先将二炔烯缩醛Ⅷ转变成相应的醛，然后再与八羰基二钴复合，得到式Ⅰ化合物。
二炔烯缩醛Ⅷ可由2-环己烯酮衍生物和二炔烯缩醛部分结合而成。可利用几种方法达到此目的，这些方法解释于反应式Ⅵ中。
反应式Ⅵ
a：1）水;2）叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，三乙胺;3）二氧化硒
b：1）叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯;2）二氧化硒
c：1）苯基氯化硒;2）过氧化氢
d：1）ArSSO2Ar
e：1）水;2）LiHMDS;3）氯甲酸烯丙酯;4）催化剂Rd（OAc）2
在反应式Ⅵ中，M1是碱金属，例如，锂，钠或钾。R是低级烷基，或两个R基团连接形成环状缩醛。Ar是苯基或用低级烷基或烷氧基（例如甲基，乙基，甲氧基，和乙氧基）取代的苯基。
为了详细说明反应式Ⅵ，用式Ⅺ的环己烯酮处理二炔烯缩醛X的阴离子，产生式ⅩⅢ的二炔烯取代的环己烯酮烯醇盐。或者该阴离子X用式ⅩⅢ的3-芳硫基取代的2-环己烯酮处理，得式ⅪⅤ的二炔烯取代的环己酮。进一步处理式ⅩⅢ和ⅪⅤ的化合物，得到期望的式Ⅷ的环己烯酮二炔烯缩醛。
在反应式Ⅵ的一个方法中，在降低的温度下，例如在-78℃下，用3-芳硫基取代的2-环己烯酮Ⅻ处理二炔烯缩醛阴离子，然后升温至室温。用常规氧化剂（例如mCPBA或高碘酸钠）将生成的加成产物ⅪⅤ氧化成亚砜，反应最好用mCPBA在低温（如-78℃）下进行。加热该亚砜，例如在四氯化碳中回流或在约100-110℃的吡啶中加热，产生式Ⅷ的环己烯酮二炔烯缩醛。作为上述次序的一种变异，可用化合物Ⅻ的亚砜代替Ⅻ，生成化合物ⅪⅤ的亚砜，然后于有机溶剂中，例如在回流的庚炔或吡啶中，而且可在硫消除产物的捕获剂（如2-巯基苯并噻唑）存在下，加热ⅪⅤ的亚砜，得式Ⅷ化合物。
在反应式Ⅵ的第二种方法中，用式Ⅺ的环己烯酮于惰性溶剂（如四氢呋喃）中于低温（例如约-78℃至-50℃）下处理二炔烯缩醛阴离子，然后将反应混合物升温至室温，收集得烯醇金属盐ⅩⅢ，然后氧化成式Ⅷ的环己烯酮二炔烯缩醛。在一方法中，用水于室温处理该烯醇金属盐ⅩⅢ，生成的酮用叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯（三氟甲磺酸TBS酯）和三乙胺于室温下处理，得相应的烯醇甲硅烷基醚。该醚也可按下法得到：用三氟甲磺酸TBS酯于-78℃处理烯醇金属盐ⅩⅢ。然后在升高的温度下，例如反应混合物的回流温度下，用二氧化硒氧化该烯醇甲硅烷基醚，得式Ⅷ的烯酮。用苯基氯化硒于-78℃处理烯醇金属盐ⅩⅢ，然后用过氧化氢氧化生成的α-苯基硒化物，也可制得式Ⅷ的烯酮。
如反应式Ⅵ所述，也可用ArSSO  Ar处理烯醇金属盐ⅩⅢ，得式ⅪⅤ化合物，再按上述方法将其转变成式Ⅷ化合物。烯醇盐ⅩⅢ也可与二吡啶基二硫醚反应，得ⅪⅤ的吡啶硫基类似物，同样，它也可被转化成Ⅷ。
在转化烯醇盐ⅩⅢ变成式Ⅷ的烯酮的另一方法中，用碱（如Li  HMDS）处理由水处理ⅩⅢ得到的酮，产生烯醇盐，它与氯甲酸烯丙酯反应，得相应的烯醇烯丙基碳酸酯。反应开始在惰性溶剂（如四氢呋喃）中于低温（例如约-78℃）下进行，然后升温到某一温度，该温度有助于C-酰化后再O-酰化，通常是在约-10℃至25℃范围内。用催化量的二乙酸钯于乙腈中回流，将烯醇烯丙基碳酸酯转变成式Ⅷ化合物。
用类似方法可制得式（1）化合物：在THF中于约0℃，将化合物X的苯氧基（取代两个-OR基团）类似物与环己烯酮Ⅺ反应，得到的烯醇再与甲硅烷基氯（例如：三甲基甲硅烷基氯）反应，得甲硅烷基烯醇醚，用八羰基二钴处理之，得化合物（1），按上述合成式（Ⅹ）化合物的方法，用苯氧基丙炔代替3，3-二乙氧基丙炔，可制得苯氧基二炔原料。
类似地也可制得化合物（7）。在三乙胺存在下于二氯甲烷中将2-TBS氧基-2-环己烯酮与溴反应，得3-溴-2-TBS氧基-2-环己烯酮，该化合物在上述条件下先用式Ⅹ的二炔烯缩醛、八羰基二钴，然后用四氯化钛/DABCO处理，得化合物（7）。
用下述方法可合成二炔烯缩醛X：在碘化铜，四（三苯基膦）钯和正丁胺存在下，并在室温和避光下将顺式-1，2-二氯乙烯与3，3-二乙氧基丙炔反应，所得产物（Z）-5-氯-1，1-二乙氧基-4-戊烯-2-炔在碘化铜，四（三苯基膦）钯和正丁胺存在下与三甲基甲硅烷基乙炔在室温和避光条件下反应，生成（Z）-7，7-二乙氧基-1-三甲基甲硅烷基-3-庚烯-1，5-二炔。然后，用碱金属氢氧化物（如氢氧化锂）处理，得到相应的阴离子。
式Ⅺ和Ⅻ的环己烯酮可由商购的原料制备。例如：由1，2-环己二酮，先用碱，例如三乙胺、咪唑或二异丙基酰胺锂（LDA）处理，后用TBS三氟甲磺酸酯或TBS氯化物处理，可制得2-TBS氧基-2-环己烯酮（XI，R1＝TBS，R2＝R3＝R4＝H）。先用碱例如二（三甲基甲硅烷基）酰胺锂处理1，2-环己烷二酮，然后用4-甲基苯硫代磺酸4-甲基苯酯处理，生成的产物用碱（如三乙胺或咪唑）和TBS氟甲磺酸酯或TBS氯化物处理，得期望的产物3-（4-甲基苯基）-2-TBS氧基-2-环己烯酮（Ⅻ，R1＝TBS，R2＝R3＝R4＝H，Ar＝4-甲基苯基）。
其中R3和R4不都是氢的式Ⅺ化合物可由1，4-环己二酮制得。于是，1，4-环己二酮先被转变成单保护形式（ⅩⅤa），其中R3′和R4′与它们相连的碳原子一起代表保护的酮基。
Figure 921125895_IMG53
最好将该酮转化成缩酮加以保护。当用控制量的醇（如甲醇）、原酸酯（如原甲酸甲酯）、缩酮（如2，2-二甲氧基丙烷），或二醇（如乙二醇）处理时，可得到式ⅩⅤ的单缩酮。某些1，4-环己二酮单缩酮可以买到，例如单亚乙基缩酮和单一2，2-二甲基亚丙基缩酮。
单一保护的1，4-环己二酮（ⅩⅤa）用还原剂（例如硼氢化钠）还原，可将酮转变成羟基，该羟基可用已知的方法和试剂，例如用碱（如氢化钠）和苄基溴处理，加以保护。然后除去酮保护基，得4-保护的羟基环己酮。
式中R3″和R4″之一是氢，而另一个是保护的羟基。
进一步处理式ⅩⅤa和ⅩⅤb化合物，得到式Ⅺ化合物，其中R3和R4不都是氢。一个这样的反应次序示于反应式Ⅶ中。
反应式Ⅶ
在反应式Ⅶ中，R3和R4不都是氢，而是式Ⅰ中定义的其它基团。按上述方法制备的环己烷酮ⅩⅤ，先用碱如二异丙基酰胺锂（LDA）处理，后用苯磺硫代酸S-苯酯处理，得相应的α-苯基硫醚化合物ⅩⅥ。用四乙酸铅氧化式ⅩⅥ化合物，产生式ⅩⅦ的α-乙酰氧基-α-苯硫基环己酮衍生物，该化合物先用强碱（如LDA）。后用甲硅烷化剂R1-L（其中R1是三有机甲硅烷基，和L是离去基团）处理，将其转变成相应的式ⅩⅧ的甲硅烷基烯醇醚，该化合物在碱催化下水解，被转变成相应的式ⅪⅩ的2-甲硅烷氧基-2-环己烯酮衍生物。
其中R2是氢的式Ⅺ和Ⅻ的环己烯酮，先用碱[如二（三甲基甲硅烷基）酰胺锂]，后用羟基化试剂（例如称为MoOPh（Aldrich）的试剂]处理，可转变成它们相应的α-羟基衍生物（R2＝OH）。然后用常规保护基保护该α-羟基，得式Ⅺ和Ⅻ的环己烯酮，其中R2代表保护的羟基。
如反应式Ⅷ中所述，由7-保护的羟基-3-庚烷-1，5-二炔和芳亚磺酰基环己烯酮也可制备式Ⅰ化合物。
反应式Ⅷ
Figure 921125895_IMG56
在反应式Ⅷ中，M1、R1、R2、R3、R4和Ar的定义同前，P是羟基保护基。羟基保护基并不特别受限制，优选四氢吡喃基。按类似于上述制备二炔烯缩醛X的方法，由顺式-1，2-二氯乙烯和保护的丙炔醇可制得保护的二炔烯醇ⅩⅩ。由相应的芳硫基环己烯酮Ⅻ用mCPBA氧化，得到芳亚磺酰基环己烯酮ⅩⅪ。
保护的二炔烯醇ⅩⅩ和芳亚磺酰基环己烯酮ⅩⅪ的缩合在惰性有机溶剂（如四氢呋喃）中进行，最初反应温度为-78℃，然后逐渐升至室温，反应通常在几小时内完成。得到的产物ⅩⅫ在吡啶中于约105℃加热，使芳亚磺酰基消除，得相应的烯酮。用本领域已知的常规技术可完成羟基的去保护，例如：酸水解可除去四氢吡喃基。然后用八羰基二钴处理，并用叔丁氧基溴化镁和（偶氮二羰基）二哌啶氧化，将式ⅩⅩⅢ的游离醇转化为相应的式Ⅰ的钴复合的二炔烯醛。
本发明提供了构成8-羟基双环[7.3.1]十三碳-4-烯-2，6-二炔-13-酮环系的有效方法。此法得到的产物（例如：式Ⅳ，Ⅴa和Ⅴb化合物）可进一步处理，得到埃斯波霉素/卡利克霉素甙元。因此，式Ⅳ、Ⅴa和Ⅴb化合物是合成属于埃斯波霉素/卡利克霉素结构类抗肿瘤化合物的有用中间体。此外，式Ⅴa和Ⅴb化合物可以偶合到已知的抗肿瘤剂上，例如，用其酰化等同物（如酰氯）将瘤可宁连接于其8-羟基上，得到比母体化合物更具理想生物活性结构的活性杂交分子。
式Ⅶa化合物是细胞毒性化合物，因此，可用于抑制细胞的不希望的迅速增生，例如用于瘤的增生过程。作为治疗对式Ⅶa化合物敏感的哺乳动物肿癌的治疗剂，这些化合物可以以与埃斯波霉素和卡利克霉素相同的给药方式给药。它们可通过全身的或局部的途径给药，非肠道经药是优选途径。剂量可以与使用埃斯波霉素相同，但通常，由于本发明化合物比埃斯波霉素的细胞毒性小，细胞可耐受的剂量是埃斯波霉素的10到1000倍。这个剂量更适宜。专业人员很容易确定给药的途径和最佳剂量，当然，这将取决于各种因素，例如，待治疗肿瘤的类型和部位及具体病人的特征，如疾病的严重程度、年龄、体重等。
本发明范围还包括药用组合物，它含有抑制肿瘤有效量的式Ⅶa化合物及与之混合的药学上可接受的惰性稀释载体。所述组合物可以以适合于期望的给药途径的任何药物形式构成。所述组合物实例包括：口服的固体组合物，例如片剂，胶囊，丸剂，粉剂和颗粒剂;口服的液体组合物，例如溶液，混悬液，糖浆和酏剂;和非肠道给药制剂，例如灭菌的溶液、混悬液或乳化液。本发明药用组合物也可制成灭菌的固体组合物形式，在使用时才溶解于灭菌的水、生理盐水或某些其它灭菌的注射介质中。
此外，式Ⅶa化合物能有效地引起DNA损伤和双螺旋DNA裂解。因而，它们对这些目的是有价值的实验室试剂。
生物活性
评价了实施例4化合物体外抗三种人克隆肿瘤细胞系的活性：HCT-116，HCT/VM46和HCT/VP35;后两种细胞系对鬼臼噻吩甙和鬼臼乙叉甙分别具有抗药性。体外细胞毒性测定包括用已建立的组织培养方法，在微滴定板上种植肿瘤细胞。然后通过四倍系列稀释技术测定抑制细胞生长50%所需的试验化合物浓度（IC50）。实验中以鬼臼乙叉甙和鬼臼噻吩甙作为阳性对照。得到的结果示于表Ⅰ。
表Ⅰ：体外细胞毒性测定结果
IC50(μg/ml)
化合物  HCT-116  HCT/VM46  HCT/VP35
实施例 4  0.037  <0.031  0.042
0.043  <0.031  0.046
<0.031  0.047  0.072
鬼臼乙叉甙  0.101  4.24  5.14
0.128  3.57  6.29
0.140  2.08  6.75
鬼臼噻吩甙  0.077  0.313  0.084
0.088  0.237  0.091
0.083  0.236  0.111
还平价了实施例4化合物抗移植的鼠P388白血病的活性。给CDF1小鼠腹膜内种植P388白血病的106个肿瘤细胞接种物，并用各种剂量的试验化合物治疗。每一剂量水平六只小鼠，10只小鼠给予盐水治疗作对照。从肿瘤种植后的第一天起，连续5天腹膜内给予试验化合物。抗肿瘤活性用%T/C表示，它是给药组的平均存活时间（MST）与盐水对照组的平均存活时间（MST）之比。
一种化合物的%T/C等于或大于125则认为其具有明显的抗肿瘤活性。实施例4化合物实验的第39天P388试验结果列于表Ⅱ。数据表明该化合物具有很高的抗P388白血病活性。
表Ⅱ：抗P388白血病的体内活性
剂量  (mg/kg/ 次)  MST(天)  %T/C  存活五天的小鼠数
32  7  64  6/6
16  9.5  86  6/6
8  >39  >355  6/6(4)*
4  20.0  182  6/6
2  16.5  150  6/6
1  13  118  6/6
对照  11  100  10/10
＊括号里的数字表示第39天存活的小鼠数。
采用上述的相同方法，评价了实施例6、8、15、19和20化合物抗P388白血病的活性，但实施例19和20化合物只是在肿瘤移植后第一天通过腹膜内给药一次。实施例6化合物表明在剂量为20mg/Kg/次时，最大%T/C为235（第31天有一只小鼠存活）;实施例8化合物在剂量为15mg/Kg/次时，最大%T/C为145;实施例15化合物在40mg/Kg/次剂量最大%T/C为230;实施例19化合物在32mg/Kg/次剂量最大%T/C为180（第20天有一只小鼠活存）;和实施例20化合物在剂量为16mg/Kg/次时，最大%T/C为160（第20天有两只小鼠存活）。
原料制备
这部分中描述的化合物的结构在后述的实施例部分中给出。制备Ⅰ：（Z）-7，7-二乙氧基-1-三甲基甲硅烷基-3-庚烯-5-二炔[化合物A]
（a）（Z）-5-氯-1，1-二乙氧基-4-戊烯-2-炔[化合物B]
在充氩和搅拌下，于25℃先将无水的顺式-1，2-二氯乙烯（4.5ml，60mmol），后将丁胺（8.0ml，81mmol）加入由碘化铜（0.90g，4.73mmol）、四（三苯基膦）钯（1g，0.86mmol）和40ml无水苯组成的溶液中，然后通过导管立即加入3，3-二乙氧基丙炔（5g，39mmol）的苯（10ml）溶液。反应瓶用箔包裹避光。于25℃搅拌反应混合物4.2h，深棕色反应混合物通过一粗的玻璃料过滤板抽滤，用乙醚稀释至约180ml，分别用75ml水和120ml饱和盐水洗，用无水硫酸钠干燥有机层，真空浓缩，残余物经二氧化硅闪色谱纯化，依次用5%、10%和15%乙醚/戊烷洗脱，得期望的产物，透明液体（3.9g，55%）。
1H NMR（CDCl3）δ：6.46（d，J＝7.5Hz，1H），5.92（dd，J＝1.5，7.6Hz，1H），5.45（d，J＝1.4Hz，1H），3.80（m，2H），3.64（m，2H），1.26（t，J＝7.0Hz，3H）.
（b）（Z）-7，7-二乙氧基-1-三甲基甲硅烷基-3-庚烯-1，5-二炔
充氩和搅拌下，于25℃将5-氯-1，1二乙氧基-4-戊烯-2-炔（化合物B，3.8g，20mmol）的苯（10ml）溶液通过导管加入四（三苯基膦）钯（1.1g，0.95mmol）和碘化铜（0.47g，2.46mmol）的苯（20ml）溶液中，接着用注射器加入丁胺（4ml，40mmol）和三甲基甲硅烷基乙炔（5ml，40mmol）。用箔包裹反应瓶，于25℃搅拌4.25小时，将反应混合物倒入100ml水和100ml乙醚中，提取，水层再用乙醚（2×40ml）提取。合并有机提取液，用50ml饱和NaCl水溶液洗，用硫酸钠干燥，真空浓缩，经二氧化硅闪色谱纯化，依次用2%、4%和5%乙醚/戊烷洗脱，得标题化合物（2.7g，54%），淡棕色油。
1H NMR（CDCl3）δ：5.89（s，2H），5.46（s，1H），3.83-3.75（m，2H），3.69-3.61（m，2H），1.25（t，J＝7.1Hz，6H），1.40E-4（s，9H）.
13C NMR（CDCl3）δ：130.6，111.6，92.8，92.0，79.4，61.3，15.2.
制备Ⅱ：（Z）-6-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基]氧基]-6-（7，7-二乙氧基-3-庚烯-1，5-二炔基）-2-环己烯酮（化合物C）
（a）（Z）-6-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基]氧基]-6-（7，7-二乙氧基-3-庚烯-1，5-二炔基）环己酮（化合物D）
将固体氢氧化锂单水合物（3g，71.5mmol）加入由（Z）-7，7-二乙氧基-1-三甲基甲硅烷基-3-庚烯-1，5-二炔（化合物A，3.20g，12.6mmol）、30ml四氢呋喃和5ml水组成的溶液中，搅拌4h，倒入100ml戊烷和50mlm水中，有机层用50ml饱和NaCl水溶液洗，用硫酸钠干燥，用施转蒸发器真空浓缩，加入二氯甲烷（50ml），再通过旋转蒸发器浓缩，然后置于高真空条件下25分钟，得3.3g淡棕色油，将其立即溶于160ml无水四氢呋喃中，冷却至-78℃，然后通过注射器一次加入六甲基二硅氮烷锂的四氢呋喃溶液（1.0M，15.5ml，15.5mmol），搅拌20分钟，用注射器一次加入已预冷至-50℃的2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-环己烯酮（3.65g，6.12mmol）的无水四氢呋喃（10ml）溶液，搅拌1分钟，移去冷却浴，搅拌2.5h，达到室温（25℃），直接得烯醇锂盐，按下述方法用水处理之，得相应的酮。将反应混合物倒入乙酸乙酯/乙醚（9∶1，400ml）和水（100ml）中，提取，水层再用100ml  1∶1乙酸乙酯/乙醚提取，合并有机层，用50ml饱和NaCl水溶液洗，用硫酸钠干燥，真空浓缩，经闪色谱纯化，依次用30%、4%和5%乙酸乙酯/己烷洗脱，得3.50g（72%）期望的标题化合物环乙酮，淡绿色油。
1H NMR（CDCl3）δ：5.92（s，2H），5.41（s，1H），3.80-3.70（m，2H），3.65-3.55（m，2H），2.88（dt，J＝13.3，5.7Hz，1H），2.46（td，J＝7.7，12.2Hz，1H），2.27-2.23（m，1H），2.00-1.58（m，5H），1.24（t，J＝7.08Hz，6H），0.91（s，9H），0.046（s，3H），0.018（s，3H）.
（b）（Z）-1，6-二[[[（1，1-二甲基乙基）二甲基]甲硅烷基]氧基]-6-（7，7-二乙氧基-3-庚烯-1，5-二炔基]环己烯（化合物E）
在搅拌和充氩下，于25℃用注射器将无水叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯（0.62ml）加入由三乙胺（0.69ml，2.72mmol）、上述制得的化合物D（0.54g，1.33mmol）和20ml二氯甲烷构成的溶液中，搅拌22.5h，倒入100ml二氯甲烷和50ml水中，有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，残余物经二氧化硅闪色谱纯化，用3%乙酸乙酯/己烷洗脱，得标题的双甲硅烷氧基环己烯（683mg，98%），清澈液体。
IR（NaCl，片）：3046，2954，2932，2890，2858，2212，1660，1468，1252cm-1.
1H NMR（CDCl3）δ：5.88（d，J＝11.0Hz，1H），5.81（dd，J＝11.0，1.3Hz，1H），4.82（t，J＝3.9Hz，1H），3.79-3.74（m，2H），3.64-3.58（m，2H），2.05-1.99（m，4H），1.81-1.56（m，2H），1.24（t，J＝7.1Hz，6H），0.94（s，9H），0.87（s，9H），0.21（s，3H），0.18（s，3H），0.17（s，3H），0.16（s，3H）.
13C NMR（CDCl3）δ：151.1，121.4，118.1，105.0，102.1，92.2，91.5，82.9，81.5，70.2，61.2，41.1，26.1，24.4，18.8，18.5，18.4，15.3，-2.8，-3.0，-4.3，-4.4.
（C）（Z）-6-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基]氧基-6-（7，7-二乙氧基-3-庚烯-1，5-二炔基）-2-环己烯酮（化合物C）
将二氧化硒（600mg，5.41mmol）加入化合物E（1.0g，1.98mmol）的二氧六环（60ml）溶液中，回流1.5小时，再加入300mg（2.71mmol）二氧化硒，再回流3小时。将反应混合物倒入150ml乙酸乙酯和100ml饱和NaHCO3水溶液中，水层再用50ml乙酸乙酯提取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经二氧化硅闪色谱纯化，先后用30%和5%乙酸乙酯/己烷洗脱，得标题的环己烯酮（620mg，77%），清澈油。
元素分析：
C23H34O4Si：C，68.62;H，8.51.
测定值：C，68.26;H，8.42.
1H NMR（CDCl3）δ：6.93-6.88（m，1H），5.98（doublet of multiplets，J＝9.49Hz，1H），5.89（s，2H），5.41（s，1H），3.80-3.70（m，2H），3.66-3.55（m，2H），2.82-2.66（m，1H），2.53-2.40（m，2H），2.35-2.16（m，2H），1.24（t，J＝7.04Hz，6H），0.89（s，9H），0.22（s，3H），0.20（s，3H）.
13C NMR（CDCl3）δ：194.4，150.7，127.4，120.5，120.0，95.4，92.4，92.2，84.6，82.5，73.6，61.3，39.0，26.0，25.4，18.5，15.3，-3.0，-3.1.
制备Ⅲ：六羰基钴[μ-[6-[（5，6-n：5，6-n）-7，7-二乙氧基-3-庚烯-1，5-二炔]-6-[[（1，1-二甲基乙基）-二甲基甲硅烷基]氧基]-2-环己烯酮]]，二（Co-Co），（Z）[化合物F]
在25℃和充氮下，将八羰基二钴固体（0.542g，1.58mmol）搅拌下加入化合物C（0.64g，1.584mmol）的无水庚烷（28ml）溶液中，搅拌2h，真空浓缩，经二氧化硅闪色谱纯化，依次用2%、3%和5%乙酸乙酯/己烷洗脱，得728mg（66%）期望的标题钴复合物，深紫色油。
元素分析：
C29H34O10SiCO2：
C，50.59;H，4.98;N，0.0.
测定值：C，50.56;H，4.99;N，0.0.
IR（NaCl，片）：2978，2956，2932，2896，2858，2094，2056，2028，1700，1624，840cm-1.
13C NMR（CDCl3）δ：199.1（b），192.6，149.9，137.1，126.9，110.5，101.6，98.9，96.0，85.3，82.0，73.6，63.2，38.2，25.7，24.2，18.3，15.0，-3.3，-3.5.
1H NMR（CDCl3）δ：6.89 and 6.86（t，3.91Hz，0.5H），6.78（d，J＝11.1Hz，1H），5.99 and 5.96（t，J＝2.0Hz，0.5H），5.87（d，J＝11.1Hz，1H），5.58（s，1H），3.83-3.75（m，2H），3.68-3.59（m，2H），2.50-2.43（m，2H），2.26（t，5.6Hz，2H），1.21（t，J＝6.9Hz，6H），0.84（s，9H），0.17（s，3H），0.07（s，3H）.
制备Ⅳ：六羰基钴[μ-[6-[（5，6-n：5，6-n）-7-氧代-3-庚烯-1，5-二炔基]-6-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基]氧基]-2-环己烯酮]]二-（Co-Co），（Z）[化合物G]将钴复合的环己烯酮化合物F（0.41g，0.60mmol）和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（67mg，0.60mmol）溶于40ml二氯甲烷中。在充氮和搅拌下，于-65℃用注射器将四氯化钛（0.195ml，1.79mmol）加入，反应混合物搅拌5分钟，倒入60ml二氯甲烷和25ml水中，提取，水层再用10ml二氯甲烷提取，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发器浓缩，色谱纯化，得标题的钴复合的醛（301mg，82%），粘稠的红紫色半固体。
元素分析：
C25H24O9SiCO2：
C，48.87;H，3.94;N，0.00.
测定值：C，48.42;H，3.82;N，0.04.
1H NMR（CDCl3）δ：10.39（s，1H），6.93（dt，J＝10.1，4.0Hz，1H），6.82（d，J＝10.6Hz，1H），6.03（dt，10.1，1.9Hz，1H），5.93（d，J＝10.8Hz，1H），2.56-2.18（m，4H），0.87（s，9H），0.19（s，3H），0.11（s，3H）.
13C NMR（CDCl3）δ：198.5-198.1（b，-CO′s），193.3，190.8，150.9，136.6，127.4，111.5，100.4，85.2，73.9，38.1，25.9，24.4，18.5，-3.15，-3.35.
制备Ⅴ：制备化合物E的变异方法
按制备Ⅱ（a）描述的方法，由5mmol  7，7-二乙氧基-1-三甲基甲硅烷基-3-庚烯-1，5-二炔制得烯醇锂盐溶液。在-78℃和搅拌下，向溶于85ml溶剂的上述溶液中加入1.15ml（5.0mmol）叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，于-78℃搅拌15分钟，移去冷却浴，再搅拌25分钟后，倒入100ml水、70ml乙酸乙酯、25ml乙醚和25ml戊烷的混合物中，提取，水层用100ml  50∶50戊烷/乙酸乙酯洗，合并有机提取液，用75ml饱和NaCl水溶液洗，用硫酸钠干燥，真空浓缩，经二氧化硅闪色谱纯化，用2%和3%乙酸乙酯/己烷洗脱，得1.47g（51%）期望的甲硅烷基烯醇醚，与制备Ⅱ（b）中制得的物质相同。
制备Ⅵ：制备化合物C的变异方法
（a）变异方法A
按制备Ⅱ（a）的方法，由5mmol7，7-二乙氧基-1-三甲基甲硅烷基-3-庚烯-1，5-二炔制备溶于85ml溶剂中的烯醇锂溶液，于-78℃向该溶液中用注射器加入已预冷至-78℃的苯基氯化硒（0.99g，5mmol）的无水四氢呋喃（6ml）溶液，2分钟加完，于-78℃搅拌20分钟，移去冷却浴，再继续搅拌20分钟。将反应混合物倒入100ml乙醚/100ml乙酸乙酯/100ml水中，提取，水层再用50ml乙醚/乙酸乙酯（1∶1）提取，合并有机层，用75ml饱和NaCl水溶液洗，用硫酸钠干燥，真空浓缩，二氧化硅闪色谱纯化，用4%和5%乙酸乙/己烷分别洗脱，得1.68g（57%）淡棕色液体，它是苯基硒化物和2-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基]甲硅烷基]氧基-2-（7，7-二乙氧基-3-庚烯-1，5-二炔基）-6-苯硒基-环己烷酮[化合物H]。
将硒化物混合物粗品溶于10ml二氯甲烷中，加入0.485ml（6.0mmol）吡啶，有冰-水浴冷却，用注射器一次加入0.82ml（8mmol）30%过氧化氢水溶液，搅拌5分钟，移去冰浴，再搅拌25分钟，再加入0.25ml过氧化氢（1mmol）溶液。反应混合物搅拌15分钟，再加入1.57ml（7mmol）过氧化氢溶液。将反应混合物倒入160ml二氯甲烷、50ml饱和NaHCO3水溶液和50ml水中，振摇，抽滤分离乳化液，分出有机层，用50ml饱和NaCl水溶液洗，用硫酸钠干燥，真空过滤，闪色谱纯化，用4%乙酸乙酯/己烷洗脱，得期望的烯酮，其物理性质与制备Ⅱ（C）中制得的物质一致。
（b）变异方法B
充氮和搅拌下，将二（三甲基甲硅烷基）酰胺锂的THF溶液（1.0M，28.7ml，28.77mmol）加入30ml无水THF中，冷却至-10℃，用注射器缓慢加入1，2-环己烷二酮（1.54g，13.7mmol）的THF（7ml）溶液，反应混合物变成深红棕色，于-10℃搅拌15分钟，冷却至-50℃，用注射器一次加入-50℃的4-甲基苯硫代磺酸4-甲基苯酯（3.5g，14.2mmol）的THF（10ml）溶液，于-50℃搅拌2h，室温下升温至约0℃，加入100ml  0.1N  HCl，先用300ml，后用100ml乙醚提取混合物，合并有机提取液，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得黄色固体，经硅胶闪色谱纯化，依次用二氯甲烷，3%乙酸乙酯/己烷，和3%甲醇/二氯甲烷洗脱，得期望的产物，2-羟基-3-[（4-甲基苯基）硫基]-2-环己烯酮[化合物Ⅰy]，白色固体（1.939g，60%）。
元素分析：
C13H14O2S：
C，66.64;H，6.02;N，0.00.
测定值：C，66.63;H，6.10;N，0.00.
IR（KBr）：3372，3054，2954，2920，2870，2834，1642，1600，820，656，628cm-1.
1H NMR（CDCl3）δ：7.38（d，J＝8.1Hz，2H），7.16（d，J＝8.2Hz，2H），6.47（s，1H，-OH），2.44（t，J＝6.2Hz，2H），2.35（s，3H），2.17（t，J＝5.9Hz，2H），1.87（m，2H）.
13C NMR（CDCl3）δ：191.1，143.0，140.3，136.0，133.5，130.6，126.3，35.4，28.3，22.8，21.5.
在搅拌和充氮下，于2℃将叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯（TBSOTf）（20.75ml，90.03mmol）加入化合物Iy（17.64g，75.28mmol）和三乙胺（15.7ml，112.92mmol）的二氯甲烷（250ml）溶液中，5分钟后移去冷却浴，搅拌22h，再加入0.78ml（5.59mmol）三乙胺和0.865ml（3.76mmol）TBSOTf，再搅拌2h。将反应混合物倒入200ml水和50ml二氯甲烷中，提取，有机层用饱和盐水洗，用硫酸钠干燥，真空浓缩，经二氧化硅闪色谱纯化，用0-10%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得21.22g（81%）米色固体，2-TBS氧基-3-[（4-甲基苯基）硫基]-2-环己烯酮[化合物J]
1H NMR（CDCl3）δ：7.38（d，J＝8.06Hz），2H），7.15（d，J＝7.9Hz，2H），2.35（s，3H），2.38-2.34（m，2H），2.12（t，J＝6.05Hz，2H），1.82（m，2H），1.00（s，9H），0.21（s，6H）.
将25℃的80-85%纯度MCPBA（8.61g，40mmol）的二氯甲烷（125ml）溶液用滴管加入-78℃的化合物J（12.7g，36.4mmol）的二氯甲烷（600ml）溶液中，于-78℃搅拌1.75h，倒入1100ml乙醚和500ml饱和硫酸钠水溶液中，提取，有机层先后用300ml和200ml饱和碳酸氢钠水溶液洗，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，粗产物经二氧化硅闪色谱纯化，先后用10%和20%乙酸乙酯/己烷洗脱，得12.20mg（92%）相应的亚砜[化合物K]，亮黄色粘油。
元素分析：
C19H28O3SSi：
C，62.59;H，7.49;N，0.00.
测定值：C，62.24;H，7.49;N，0.06.
IR（NaCl，片）：2954，2930，2886，2858，1694，1610，1080cm-1.
1H NMR（CDCl3）δ：7.48（d，J＝8.3Hz，2H），7.28（d，J＝8.2Hz，2H），2.82-2.74（m，1H），2.55-2.46（m，1H），2.38（s，3H），2.38-2.29（m，1H），2.05-1.86（m，3H），0.98（s，9H），0.32（s，3H），0.20（s，3H）.
13C NMR（CDCl3）δ：195.5，142.6，141.6，140.5，130.6，124.3，38.3，26.1，22.4，21.5，19.2，18.5，-3.4，-4.0.
充氮和搅拌下，将二（三甲基甲硅烷基）酰胺锂（40ml，1.0M  THF溶液）通过注射器加入-78℃的7，7-二乙氧基-3-庚烯-1，5-二炔（7.13g，40.0mmol）的无水THF（250ml）溶液中，该黑色溶液搅拌30分钟，用导管将预冷却至-78℃的化合物K（12.15g，33.3mmol）的溶液加入，5分钟加完，移去冷却浴，室温下搅拌1.6h。反应混合物倒入500ml  1N  HCl和1L  1∶1乙醚/乙酸乙酯中，提取，水层用两份150ml的同种溶剂提取。合并有机提取液用200ml饱和NaCl水溶液洗，用无水硫酸钠干燥，经二氧化硅闪色谱纯化，用10-25%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱得15.5g（86%）棕色粘液，它是期望产物的非对映体混合物[化合物L]。
IR（NaCl，片）：2930，2858，2214，2256，1736，1652，1798，1086，1052cm-1.
将化合物L（12.02g，22.1mmol）和2-巯基苯并噻唑（7.4g，44.3mmol）的庚炔（100g）溶液加热回流50分钟，冷却，倒入400ml乙醚和400ml水中，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发去大部分乙醚;产生棕色沉淀，抽滤除去，按常规方法滤液经硅胶闪色谱纯化，得期望的烯酮，其物理特征与前述的相同。
（C）变异方法C
将化合物D（16.96g，41.91mmol）溶于400ml无水THF并冷却至-78℃，用注射器将1.0M二（三甲基甲硅烷基）酰胺锂四氢呋喃溶液（48ml，48mmol）加入，2分钟加完，搅拌4分钟，然后用冰水浴代替冷却浴，搅拌1.5h，用注射器器快速加入氯甲酸烯丙酯（6.5ml，58.7mmol），搅拌1.5h后，倒入水中，用乙酸乙酯提取3次，合并有机提取液，用饱和盐水洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶闪色谱纯化，先用4%，后用5%乙酸乙酯/己烷洗脱，得烯醇烯丙基碳酸酯（化合物S，16.97g，84%），淡黄色透明油。
1H NMR（CDCl3）δ5.97-5.80（m，3H），5.53（t，4.0Hz，1H），5.40-5.22（m，3H），4.61（m，2H），3.75-3.68（m，2H），3.63-3.55（m，2H），2.27-1.99（m，4H），1.79（m，2H），1.21（t，J＝7.1Hz，6H），0.82（s，9H），0.179（s，3H），0.173（s，3H）.
13C NMR（CDCl3）δ153.37，147.20，131.38，120.24，118.72，118.52，117.30，98.68，91.61，91.48，86.49，82.07，68.51，68.11，60.77，40.47，25.46，23.84，18.82，17.87，14.95，-3.13，-3.56.
元素分析：C26H40O6Si：C，66.36;H，8.25;N，0.00.
测定值：C，66.28;H，8.31;N，0.00.
IR（NaCl）2932，1766，1682，1650cm-1.
将乙腈（115ml）加入含有Pd（OAc）2（0.1g，0.44mmol）和化合物S（16.47g，33.7mmol）的烧瓶中，充氮下加热回流3h，真空浓缩，经硅胶闪色谱纯化，先后用4%和5%乙酸乙酯/己烷洗脱，先得某些非极性产物，然后得11.12g（82%）无色油，它是期望的化合物C，其光谱数据与制备C中报告的相同。
制备Ⅶ：制备化合物G的变异方法
（a）（Z）-5-氯-1-（2-四氢吡喃基氧基）-4-戊烯-2-炔（化合物M）
充氩和搅拌下将四氢呋喃（600ml，脱气处理过）通过导管加入含有7.55g（39.6mmol）CuI和5.93g（5.13mmol）四（三苯基膦）钯（0）的烧瓶中，用注射器加入1，2-二氯乙烯（50g，516mmol），然后加入68ml（688mmol）丁胺。用10分钟滴入2-（3-丙炔氧基）四氢吡喃（48g，344mmol），滴完后搅拌10分钟，在外部冰水浴中冷却40分钟，移去冷却浴，室温下（25℃）搅拌4h，向反应混合物中通空气15分钟，通过玻璃滤板抽滤，先后用戊烷和乙醚洗。反应液溶入乙酸乙酯中，用水洗2次，水层再用乙酸乙酯提取，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，经硅胶闪色谱纯化，先后用2.5%和4%乙酸乙酯/乙烷洗脱，得48.74g（71%）清澈淡红色液体。
1H NMR（CDCl3）δ6.33（d，J＝7.5Hz，1H），5.84（m，1H），4.80（m，1H），4.36（m，2H），3.78（m，1H），3.48（m，1H），1.80-1.40（m，6H）.
13C NMR（CDCl3）δ128.7，111.6，96.7，93.5，79.6，62.0，54.5，30.2，25.3，19.0.
IR（NaCl）3084，3026，2944，2870，2854，1592cm-1.
元素分析 C10H13ClO2：C，59.86;H，6.53.
测定值：C，59.74;H，6.44;N，0.03.
（b）（Z）-7-（2-四氢吡喃氧基）-1-（三甲基甲硅烷基）-3-庚烯-1，5-二炔（化合物N）
搅拌和充氩下，将脱气的无水四氢呋喃（500ml）加入5.86g（4.32mmol）固体四（三苯基膦）钯（O）和5.17g（27.1mmol）碘化铜（Ⅰ）中，通过导管加入氯乙烯[步骤（a）的化合物M，45.38g，226.1mmol]的无水四氢呋喃（100ml）溶液，然后立即加入45ml（455mmol）无水丁胺，用铝箔包裹烧瓶避光，用4分钟通过注射器加入41.6ml（294mmol）三甲基甲硫烷基乙炔。10分钟后反应液变得十分热，用冰水浴冷却3分钟后移去冷却浴，室温一搅拌4h，向反应液中通空气15分钟，通过玻璃滤板抽滤，先后用戊烷和乙醚洗。用乙醚稀释反应液后用5份500ml水洗，并用少量乙醚提取水洗液，合并有机提取液，用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发器浓缩，经二氧化硅闪色谱纯化，用2.5%至4%乙酸乙酯/己烷洗脱，得52.86g（89%）液体，期望的产物：
1HNMR（CDCl3）δ5.83（m，2H），4.86（bs，1H），4.44（ABq，Jab＝14Hz，2H），3.82（m，1H），3.52（m，1H），1.89-1.49（m，6H），0.33（s，9H）.
13C NMR（CDCl3）δ120.1，119.7，103.0，101.7，96.5，93.4，83.0，61.8，54.6，30.2，25.3，18.9，-0.21.
IR（NaCl）2956，2144，844cm-1.
元素分析 C15H22O2Si：
C，68.65;H，8.45;N，0.00.
测定值：C，68.79;H，8.35.N，0.06.
（C）（Z）-7-（2-四氢吡喃氧基）-3-庚烯-1，5-二炔（化合物O）
于25℃将氢氧化锂单水合物（22.55g，0.54mol一次加入搅拌的由21.62g（82.38mmol）甲硅烷基二炔烯（步骤（b）化合物N）、240ml四氢呋喃和40ml水组成的溶液中，搅拌1.58h，用1∶1乙醚/己烷和水稀释。水层用乙醚提取3次，合并有机提取液，用无水硫酸钠干燥，经硅胶闪色谱纯化，用2.5%至10%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得15.69g（98%）棕色油：
1HNMR（CDCl3）δ5.92（d，J＝11.0Hz，1H），5.78（dd，J＝11.1，2.2Hz，1H），4.87（m，1H），4.45（tallmultiplet，2H），3.83（m，1H），3.52（m，1H），3.30（d，J＝2.1Hz，1H），1.79-1.48（m，6H）.
13CNMR（CDCl3）δ121.2，118.7，96.6，93.5，84.7，82.7，80.5，62.0，54.6，30.2，25.4，19.0.
IR（NaCl）3288，2944，2870，2854，2096cm-1.
元素分析 C12H14O2＝C，75.76;H，7.42.
测定值＝C，75.22;H，7.30.
（d）（Z）-6-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷氧基]-6-[7-（2-四氢吡喃氧基）-3-庚烯-1，5-二炔基]-2-环己烯酮（化合物P）
在搅拌和充氮下，于-78℃将1.0M的二（三甲基甲硅烷基）酰胺锂四氢呋喃溶液（80ml，89mmol）用注射器加入二炔烯（步骤（C）的化合物0，15.4g，80.9mmol）的四氢呋喃（500ml）溶液中，搅拌35分钟，于-70℃将亚砜酮（化合物K，24.6g，67.46mmol）的四氢呋喃（100ml）溶液通过导管加入，移去冷却浴，室温下搅拌2h（逐渐达到25℃），用饱和氯化铵水溶液处理反应液，用两分1∶1乙酸乙酯/乙醚提取，合并有机提取液，先用饱和碳酸氢钠水溶液洗，后用饱和氯化钠水溶液洗，用硫酸钠干燥，真空浓缩，经硅胶闪色谱纯化，用2.5-20%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得27.3g（73%）粘油，它是期望的酮基亚砜，非对映体混合物。
将上面的亚砜（27.3g，49.2mmol）的吡啶（540ml）溶液于105℃加热1.75h，用甲苯（加数份共沸蒸馏除去吡啶）稀释，通过旋转蒸发器浓缩，粗产物经闪色谱纯化，先用5%后用10%乙酸乙酯/己烷洗脱，得18.0g（88%）淡黄色油，它是期望的产物，其中含有微量硫副产物，该物质直接用于下步的醇去保护反应。
1HNMR（CDCl3）δ6.89-6.82（m，1H），5.96（dd，J＝10.9，1.2Hz，1H），5.87-5.77（m，2H），4.78（m，1H），4.46-4.31（m，2H），3.81（m，1H），3.51（m，1H），2.70-2.64（m，1H），2.47-2.39（m，1H），2.29-2.14（m，2H），1.81-1.49（m，6H），0.68（s，9H），0.20（s，3H），0.18（s，3H）.
（e）（Z）-6-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基]-6-[（7-羟基）-3-庚烯-1，5-二炔基]-2-环己烯酮（化合物Q）
搅拌下于25℃将对甲苯磺酸（1.21g，6.36mmol）加入四氢吡喃醚步骤（d）化合物P，18.0g，43.3mmol）的甲醇（200ml）溶液中，搅拌30分钟，经旋转蒸发器浓缩，粗油溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO水溶液洗，然后用NaCl饱和水溶液洗，有机提取液用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经硅胶闪色谱纯化，用5-20%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得10.75（75）期望的产物，淡黄色油：
1HNMR（CDCl3）δ6.91（m，1H），5.98（dt，J＝10.3，1.9Hz，1H），5.88（dt，J＝10.8，0.6Hz，1H），5.80（d，J＝10.7Hz，1H），4.40（d，J＝6.2Hz，2H），2.51-2.20（m，4H），1.59（s.1H），0.85（s，9H），0.20（s，3H），0.18（s，3H）.
13C NMR（CDCl3）194.3，150.7，127.0，121.0，119.0，95.9，94.3，84.8，82.6，72.9，51.3，38.3，25.5，24.5，18.0，-3.5，-3.6.
（f）六羰基钴[μ-[6-[（5，6n：5，6n）-（Z）6-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基]-6-[（7-羟基）-3-庚烯-1，5-二炔基]-2-环己烯酮，二（Co-Co）（化合物R）
在25℃和充氮下，将八羰基二钴（α，4.41g，12.9mmol）一次加入搅拌的烯酮醇（步骤（e）的化合物Q，4.27g，12.9mmol）的二氯甲烷（25℃）溶液中，搅拌2h，用旋转蒸发器浓缩，经硅胶闪色谱纯化，用5-20%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得6.18g（78%）期望的化合物，紫色油：
1H NMR（CDCl3）δ6.91（m，1H），6.72（d，J＝10.7Hz，1H），6.01（br d，J＝10.1Hz，1H），5.77（d，J＝10.6Hz，1H），4.85（d，J＝6.5Hz，2H），2.56-2.30（m，2H），2.27（t，J＝5.6Hz，2H），1.50（bs，1H），0.85（s，9H），0.19（s，3H），0.074（s，3H）.
较后洗脱出少量异构体（1.29g，16%），是二炔稀的其它乙炔的钴复合物。
（g）化合物G
于0℃将2.0M乙基溴化镁四氢呋喃液（6.50ml，13mmol）滴入叔丁醛（1.29ml，13.5mmol）的无水四氢呋喃（30ml）溶液中，搅拌15分钟，移去冷却浴，5分钟后，用导管加入钴复合的醇（步骤（f）的化合物R，6.18g，10.03mmol）溶液，用导管滴入1，1′-（偶氮二羰基）-二哌啶（3.39g，13.4mmol）的无水四氢呋喃（30ml）溶液，加完后将反应液倒入饱和盐水中，提取，用饱和碳酸氢钠水溶液，然后用饱和盐水洗有机层，合并水洗液，用1∶1乙酸乙酯/乙醚提取一次，合并有机提取液，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经闪色谱纯化，用10%乙酸乙酯/己烷洗脱，得5.57g（89%）淡红紫色粘油。
制备Ⅷ：二甲基苯基硫醇铝的制备
在充氮和冰水冷却下，将1.0ml  2.0M三乙胺的己烷溶液用0.5分钟时间滴入搅拌的硫代苯酚（0.2054ml，2.0mmol）的无水己烷（2ml）溶液中，搅拌30分钟，用注射器加入6ml无水四氢呋喃。
制备Ⅹ：2-喹喔啉基异氰酸酯的制备
在搅拌和冰水冷却（2℃）下，将二苯基膦基叠氮化物（1.23ml）加入由三乙胺（800μl）、2-喹喔啉羧酸（1g，5.74mmol）和无水二甲基甲酰胺（10ml）组成的溶液中，搅拌2.33h，在此期间让反应液升温至25℃。将反应液倒入冰水中，用乙醚提取3次，合并有机取液，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将叠氮化物粗产品溶于15ml苯中，加热回流1.5h，真空除去溶剂，得期望的固体异氰酸酯，FT  IR表明强的异氰酸酯吸收。
提供下述实施例更充分地解释本发明，并不以任何方式对本发明范围构成限制。
实施例1：六羰基钴[μ-[（6，7-n）-1-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基]氧基]-8-羟基-10-苯硫基-双环[7.3.1]十三碳-4-烯-2，6-二炔-13-酮]]二（Co-Co）
Figure 921125895_IMG57
搅拌和充氮下于-50℃将前述制备的二甲基（苯硫基）铝（6.85ml，1.49mmol）的备用溶液用注射器一次加入烯酮钴复合醛（化合物G，297mg，0.483，mmol）的无水四氢呋喃（11ml）溶液中，搅拌15分钟并冷却至-78℃。然后用90分钟让反应混合物升温至-50℃，用注射器一次加入无水异丙醇钛（1.0ml，3.34mmol），在-50℃至-45℃下搅拌15分钟，再加入2.0ml（6.68mmol）无水异丙醇钛，在-50℃至-45℃搅拌15分钟，然后在-45℃至-40℃搅拌20分钟，再加入2.0ml（6.68mmol）异丙醇钛，在-40℃至-30℃下搅拌15分钟后再冷却至-65℃。用30分钟时间让反应混合物升温至-55℃，移去冷却浴，室温下搅拌20分钟后倒入300ml乙酸乙酯和100ml水中，提取，水层再用100ml乙酸乙酯提取，合并有机层，用100ml饱和NaCl水溶液洗，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，粗产物经二氧化硅闪色谱纯化，得4部分物质，按从柱中洗脱的顺序描述如下：
部分1含有56mg（16%）紫色粘油，它是由苯硫酚的简单共轭加成产生的醛;部分2含有68.2mg（23%）纯的回收原料;部分3含有期望产物和原料的6∶4混合物（59mg，11%期望产物，6%原料）。
部分4提供142mg（41%）期望的标题化合物，淡红紫色发泡物。
IR（KBr）：3442，3060，2954，2930，2894，2858，2096，2060，2029，1730，1080，838，780，744cm-1.
1H NMR（CDCl3）δ：7.50-7.47（m，2H），7.36-7.24（m，3H），7.03（d，J＝9.9Hz，1H），5.79（d，J＝9.9Hz，1H），5.29（bt，J＝7.5Hz，1H），4.32（bs，1H），2.77（d，J＝9.2Hz，1H），2.51-2.38（m，2H），2.28-2.27（m，1H），1.98-1.93（m，1H），1.38（d，J＝7.5Hz，1H，-OH），0.83（s，9H），0.19（s，3H），0.13（s，3H）.
13C NMR（CDCl3）δ：199.1（b），198.3，142.4，133.7，129.7，128.4，110.5，99.2，97.4，92.1，82.6，69.4，62.6，48.5，37.1，25.9，23.4，18.5，-2.6，-2.9.
实施例2：8-羟基-1-TBS氧基-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮
（a）1-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基]氧基]-8-羟基-10-苯硫基-双环[7.3.1]十三碳-4-烯-2，6-二炔-13-酮
Figure 921125895_IMG59
将实施例1的钴复合产物（19mg，0.026mmol）溶于5ml无水苯中，充氮和搅拌下，于25℃加入碘结晶（12mg，0.095mmol），搅拌2h，真空稍加以浓缩，经二氧化硅闪色谱纯化，用4%乙酸乙酯/己烷洗脱，得6mg（53%）期望的去复合物质透明油。
FAB MS（NOBA）：M+438.
IR Neat（NaCl，片）：3484，3060，2954，2958，2208（w），1714，1584cm-1.
1H NMR（CDCl3）δ：7.48-7.38（m，2H），7.36-7.31（m，3H），5.92（s，2H），5.25（dd，J＝11.0，4.5Hz，1H），4.43（d，J＝11.0Hz，1H，-OH），4.05（dt，J＝5.5，9.8Hz，1H），2.81（dd，J＝10.1，4.6Hz，1H），2.43（m，1H），2.29（m，1H），2.10（m，1H），1.91（m，1H），0.88（s，9H），0.19（s，3H），0.17（s，3H）.
13C NMR（CDCl3）δ：207.1，134.7，132.6，129.8，129.0，125.1，123.6，99.6，98.0，92.9，85.0，74.4，65.7，59.1，43.1，34.7，26.9，25.9，18.4，-2.9，-3.0.
（b）1-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基]氧基]-8-羟基-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮的制备
将上述步骤（a）的产物（5mg，0.011mmol）溶于5ml甲醇和2ml水中，于25℃加入固体高碘酸钠（120mg，0.56mmol），搅拌10分钟，加入1ml水溶解沉淀，继续搅拌90分钟，再加入149mg（0.70mmol）高碘酸钠，搅拌45分钟，用50ml二氯甲烷和5ml水提取，水层再用10ml二氯甲烷提取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经二氧化硅闪色谱纯化，用10%乙酸乙酯/乙烷洗脱，得下述两部分物质：
部分1为先洗脱出的副产物，不足1mg，部分2提供2mg（56%）期望的标题化合物，白色固体。
FAB  MS（NOBA）：（M+H）329.
IR Neat（NaCl）3356，2952，2928，2856，1712，1690，1414，782cm-1.
1H NMR（CDCl3）δ：6.37（bs，1H），5.84（s，2H），5.22（d，J＝10.8Hz，1H），4.82（d，J＝10.8Hz，1H，-OH），2.51-2.47（m，2H），2.28-2.25（m，1H），2.16-2.10（m，1H），0.91（s，9H），0.22（s，3H），0.19（s，3H）.
13C NMR（CDCl3）δ：196.8，139.4，137.2，124.8，123.1，101.4，96.3，93.0，87.7，74.6，69.2，34.6，26.0，24.8，18.5，-2.8，-3.1.
实施例3：实施例2化合物的变异制备方法
（a）变异方法A
将实施1的产物（23.4mg，0.032mmol）溶于10ml二氯甲烷中，于25℃加入3-氯过苯甲酸固体（mCPBA，10.3mg，0.059mmol），搅拌15分钟，再加入14.9mg（0.086mmol）mCPBA，再搅拌1h，此间加入6.2mg（0.035mmol）的mCPBA。将反应混合物倒入约20ml二氯甲烷和10ml饱和的NaHCO3溶液中，水层用二氯甲烷提取，有机层用饱和NaCl溶液洗，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经二氧化硅闪色谱，用5%乙酸乙酯/己烷洗脱，得4.6mg（43%）期望产物，米色固体。
（b）变异方法B
在搅拌和充氮下，于-78℃将85%纯的mCPBA（0.595g，3.45mmol）的二氯甲烷（15ml）溶液用滴管滴入实施例1产物（2.0g，2.76mmol）的二氯甲烷（100ml）溶液中，于-78℃搅拌30分钟，移去冷却浴，立即加入50ml 1-己炔，室温下搅拌1.33h。将反应混合物倒入400ml二氯甲烷、200ml水和100ml饱和NaHCO3溶液的混合物中，提取，水层用2份150ml二氯甲烷提取，合并有机提取液，用200ml饱和盐水洗，用硫酸钠干燥。真空浓缩，得到的红色油溶于含0.15ml（1.08mmol）三乙胺的60ml丙酮中，一次加入硝酸铈铵（CAN，4.5g，8.21mmol），搅拌35分钟，再加入1.00g（1.82mmol）CAN，再搅拌15分钟。将反应混合物倒入500ml乙酸乙酯和200ml水中，提取，水层再用3份100ml乙酸乙酯提取，合并有机层，用100ml饱和盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，放于8×1.7吋硅胶闪柱顶部，用3-10%乙酸乙酯/己烷洗脱，真空浓缩，得504mg（56%）期望的烯酮，白色固体。实施例4：1，8-二羟基-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮
（a）变异方法A
Figure 921125895_IMG60
将8-羟基-1-TBS氧基-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮（实施例2产物，12.2mg，0.040mmol）溶于含有800mg  4A分子筛的7ml二氯甲烷中，搅拌下于25℃加入三氟甲磺酸（22号针头2滴，0.010ml，0.11mmol），搅拌10分钟，用50ml二氯甲烷稀释，用50ml饱和NaHCO溶液洗，真空浓缩有机层，得到的粗产物与用2.5mg烯酮醇的类似实验的粗产物合并，经硅胶闪色谱纯化，先后用10%和20%乙酸乙酯/己烷洗脱，得8.6mg（83%）期望产物，白色稳定的固体。
MS：m/e  214.
1H NMR（CDCl3）δ：6.51（m，1H），5.84（s，2H），5.23（d，J＝11.2Hz，1H），4.38（d，J＝11.2Hz，1H，-OH），3.93（s，1H，-OH），2.58-2.51（m，2H），2.46-2.39（m，1H），2.13-2.01（m，1H）.
13C NMR（CDCl3）δ：195.8，141.1，135.8，124.3，122.9，100.2，95.7，91.5，87.6，72.0，68.4，31.4，24.1.
元素分析：C13H10O3：C，72.89，;H，4.71
测定值：C，73.06;H，4.95.
（b）变异方法B
充氮和搅拌下，于25℃将48%HF水溶液（0.5ml）加入甲硅烷基烯酮（15mg，0.046mmol）乙腈（1.5ml）溶液中，于25℃搅拌5分钟，TLC（二氧化硅，20%乙酸乙酯/己烷）表明只是原料。反应混合物加热回流5分钟，移去热源，室温下搅拌15分钟后倒入40ml二氯甲烷和40ml水中，提取，水层再用20ml二氯甲烷提取，合并有机提取液，用20ml饱和盐水洗，硫酸钠干燥，真空浓缩，经二氧化硅闪色谱，先后用30%和50%乙醚/戊烷洗脱，得8.7mg（89%）白色固体，它是期望的去甲硅烷基二醇。
实施例5：8-乙酰氧基-1-羟基-双环[7.3.1]十三磷-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮
Figure 921125895_IMG61
向1，8-二羟基-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮（实施例4产物，32mg，0.149mmol）的吡啶（1ml）溶液中加入二甲氨基吡啶和1N乙酸酐（14μl，0.149mmol），室温下搅拌30分钟，用旋转蒸发器高真空下除去吡啶，残余物经硅胶柱纯化，用10%和20%乙酸乙酯/己烷混合物作为溶剂系统。得标题化合物，淡黄色发泡物（32.4mg，收率85%）。
IR（KBr）：3450，3058，2926，2856，2196，1742，1710，1634，1418，1342
1H NMR（CDCl3）：δ2.07（1H，m），2.18（3H，s），2.43（1H，m），2.56（2H，m），4.12（1H，s），5.86（2H，q），6.11（1H，s），6.69（1H，t）
13C NMR（CDCl3）：δ21.069，24.410，32.090，68.547，72.456，90.591，90.822，96.120，97.016，123.980，124.846，134.952，143.671，171.210，192.392
MS：257（M+），239，215，169
实施例6：1-羟基-8-[[（2-喹喔啉基）羰基]氧基]-双环[7.3.1]十三碳-4，7-二烯-2，6-炔-13-酮
Figure 921125895_IMG62
将4-（N，N-二甲氨基）吡啶（32mg，0.26mmol）和实施例4产物（19mg，0.089mmol）溶于2ml吡啶中，充氮和搅拌下于25℃加入固体2-喹喔啉基酰氯（25mg，0.13mmol），搅拌30分钟，再加入25mg酰氯（0.13mmol），再搅拌1h，将反应混合物倒入100ml乙酸乙酯和50ml水中，提取，水层再用2份25ml乙酸乙酯提取，合并有机提取液，用50ml饱和盐水洗，硫酸钠干燥，真空浓缩，然后经硅胶闪色谱纯化，用20-50%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得标题化合物（29mg，88%），白色固体。
DCI MS：MH+＝371
IR（KBr）3470（b），2194，1726，1696，1228cm-1.
1H NMR（CDCl3）δ：9.68（bs，1H），8.34（d，J＝7.9Hz，1H），8.20（d，J＝8.0Hz，2H），7.89（m，2H），6.84（bs，1H），6.53（s，1H），5.94（ABq，JAB＝9.61Hz，2H），4.13（bs，1H），2.66-2.61（m，2H），2.51（m，1H），2.16-2.05（m，1H）.
13C NMR（CDCl3）δ：192.16，189.74，145.98，144.09，134.60，133.14，131.60，130.08，125.30，123.95，97.12，95.49，91.76，90.65，72.49，69.99，32.14，24.52.
实施例7：1-羟基-8-[[（2，2，2-三氯乙氧基）羰基]氧基]-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮
Figure 921125895_IMG63
将氯甲酸三氯乙酯（5μl，0.03mmol）加入实施例4产物（7.3mg，0.034mmol）的吡啶（500μl）溶液中。再加入氯甲酸三氯乙酯和吡啶（500μl），室温下搅拌1小时10分钟，用饱和氯化钠溶液洗，水层用二氯甲烷提取3次，合并有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，残余物经硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得标题化合物（3.3mg，25%产率）。
1H NMR（CDCl3）：2.08（1H，m），2.40（1H，m），2.60（2H，m），4.11（1H，s），4.78（2H，d），5.91（2H，dd），6.06（1H，s），6.69（1H，t）
MS：197，169
实施例8：1-羟基-8-[[（2-喹喔啉基氨基）羰基]氧基]-双环[7.3.1]十三碳-4，7-二烯-2，6-二炔-13-硐
向8-羟基-1-TBS氧基-双环[7.3.1]十三碳-4，9-烯-2，6-二炔-13-酮（实施例2产物，137mg，0.419mmol）的吡啶（10ml）溶液中分两次加入2.8N喹喔啉-2-异氰酸酯（按前述方法制备，先加140mg，然后加60mg）的吡啶（2ml）溶液，再加入二甲氨基吡啶（25mg，0.2mmol）。在室温和充氮下搅拌4h，用水洗，水层用乙醚提取2次，合并有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，残余物经硅胶柱纯化，用5%至20%乙酸乙酯/己烷混合物梯度洗脱，得1-TBS保护的标题化合物，黄色粉（44.1mg），收率74%（基于回收的原料）。
将1-TBS保护的标题化合物（40mg，0.08mmol）溶于16ml无水二氯甲烷中，加1.8g  4A分子筛，于室温和充氮下搅拌10-15分钟，加入2.8N的三氟甲磺酸（先加15μl，后加5μl，0.226mmol）。三氟甲磺酸-加入反应即完成。加入饱和碳酸氢钠溶液，水层用二氯甲烷提取3次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗，硫酸钠干燥，真空浓缩。
固体残余物用5%乙酸乙酯/己烷混合物研磨，得标题化合物，淡黄色结晶，收率97%（30.4mg）。
1H NMR（CDCl3）：2.07（1H，m），2.47（1H，m），2.61（2H，m），4.23（1H，s），5.89（2H，q），6.26（1H，s），6.76（1H，t），7.65（2H，m），7.84（1H，d），8.04（1H，d），9.62（1H，s）
实施例9：1-羟基-8-[[（3-吡啶氨基）羰基]氧基]-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮
Figure 921125895_IMG65
将吡啶-3-并氰酸酯（美国专利3342545号公开，56mg，0.464mmol）加入实施例4产物（28.9mg，0.135mmol）的无水苯（4ml）中，反应瓶置于油溶中，浴温由25℃升至90℃，15分钟达到。搅拌1.1h，再加入15mg（0.125mmol）吡啶3-异氰酸酯，再搅拌0.9h，真空浓缩，经硅胶柱纯化，用乙醚/己烷梯度洗脱，得标题化合物（17.9mg），米色固体。
1H NMR（drop DMSO-d6in CDCl3）δ9.59（bs，1H），8.56（bs，1H），8.08（bs，1H），7.75（d，J＝6Hz，1H），7.03（m，1H），6.56（m，1H），6.05（s，1H），5.75（d，J＝10.4Hz，1H），5.66（dd，J＝1.1，10.4Hz，1H），4.76（bs，1H），2.21（m，2H），2.24（m，1H），1.89（m，1H）.
实施例10：1-羟基-8-[[（N，N-二乙氨基）羰基]氧基]-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮
将1.90M的光气甲苯溶液（0.1ml）于25℃和搅拌下加入实施例2产物（12.5mg，0.038mmol）和三乙胺（26.5μl，0.19mmol）的二氯甲烷（1.5ml）溶液中，搅拌1.5h，加入25μl（0.238mmol）二乙胺。10分钟后将反应混合物倒入二氯甲烷和水中，用二氯甲烷提取3次，合并有机提取液，用盐水洗，硫酸钠干燥，真空浓缩，得棕黄色固体。
将棕黄色固体溶于6ml无水四氢呋喃中，加入1.0M的四正丁基氟化铵四氢呋喃溶液（25μl，0.025mmol），反应液立即变黑，搅拌1h。将反应混合物倒入二氯甲烷和水中，提取，水层再用二氯用烷和乙醚分别提取一次，合并有机提取液，用硫酸钠干燥，真空浓缩，经硅胶闪色谱纯化，得2mg氨基甲酸酯，它仍是甲硅烷基化的，得到的第二部分主要含标题化合物，经硅胶垫过滤，真空浓缩，得2.3mg白色固体。
1H NMR（CDCl3）δ6.65（m，1H），6.15（s，1H），5.85（ABq，JAB＝8.2Hz，2H），4.12（s，1H），3.39-3.29（m，4H），2.55（m，1H），2.50-2.39（m，1H），2.10-2.00（m，2H），1.19（t，J＝7.69Hz，3H），1.11（t，J＝7.03Hz，3H）
实施例11：1-羟基-8-[[（甲氨基）羰基]氧基]-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮
向实施例2产物（10.4mg，0.032mmol）的吡啶（800μl）溶液中加入异氰酸甲酯（11μl，0.19mmol）和二甲氨基吡啶，室温下搅拌3h，再加入异氰酸甲酯（15μl，0.26mmol），于室温下搅拌过夜（23h），用水洗，水层用二氯甲烷提取2次，用乙醚提取一次。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，残余物经硅胶柱纯化，依次用5%，10%，20%，35%乙酸乙酯/己烷洗脱，得1-TBS保护的标题化合物（3.8mg，31%产率）。
将1-TBS保护的标题化合物（3.8mg，0.009mmol）溶于二氯甲烷（4ml）中，加入600mg  4A分子筛，室温下搅拌10分钟，加入三氟甲磺酸（2μl，0.022mmol），用饱和碳酸钠溶液停止反应，水层用二氯甲烷提取2次，有机层用饱和氯化钠溶液洗，硫酸钠干燥，真空浓缩，残余物经硅胶柱纯化，依次用5%，10%，20%，35%乙酸乙酯/己烷洗脱，得几乎定量的标题化合物（3.2mg）。
1H NMR（CDCl3）：2.05（1H，m），2.45（1H，m），2.57（2H，m），2.80（3H，d），4.12（1H，s），4.93（1H，bs），5.86（2H，dd），6.16（1H，s），6.69（1H，t）
MS：272（MH+），254，228，215，197，187，169，154，141
实施例12：1-羟基-8-[[[（叔丁氧羰基）氨基]戊氨基羰基]氧基]-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮
向实施例2产物（20.3mg，0.06mmol）的吡啶（1ml）溶液中加入5-（t-BOC氨基）戊基异氰酸酯与50μl吡啶和二甲氨基吡啶形成的溶液中，室温下搅拌3h，用水洗，用二氯甲烷提取水层4次，有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，残余物经硅胶闪柱色谱纯化，依次用5%，10%和20%乙酸乙酯/己烷洗脱，得1-TBS保护的标题化合物，黄色油，收率90%（31mg）。
将1-TBS保护的标题化合物（10.3mg，0.018mmol）溶于1.2ml四氢呋喃中，加入6μl乙酸和10μl四丁基氟化铵（0.19mmol）。用水洗反应混合物，水层用乙醚提取3次，用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩，残余物经硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得标题化合物（1mg）。
1H NMR（CDCl3）：1.31-1.60（6H，m），1.4（9H，s），2.06（1H，s），2.43（1H，m），2.57（2H，m），3.13（4H，m），4.14（1H，bs），4.58（1H，bs），5.03（1H，bs），5.87（2H，dd），6.11（1H，s），6.68（1H，t）
用已知的去保护试剂，例如盐酸，三氟乙酸，三甲基甲硅烷基碘，三甲基甲硅烷基氯，三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯和氯化铝，可除去t-BOC氨基保护基，得1-羟基-8[[（氨基戊氨基羰基]氧基]-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮
施例13：1，8-二羟基-双环[7.3.1]十三碳-2，6-二炔-9，10-环氧-4-烯-13-酮
向实施例2产物（113.2mg，0.344mmol）的二氯甲烷（13ml）溶液中加入1.5eq的三乙胺（75μ，0.516mmol）和1.2eq的叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯（95μl，0.413mmol），室温下搅拌18分钟，用水洗反应液，水层用二氯甲烷提取2次，有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，残余物经硅胶闪柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得1，8-二（TBS）保护的原料，黄色固体，收率94%（143.3mg）。
向双甲硅烷基化合物（123.4mg，0.28mmol的甲醇（13ml）溶液中加入600μl30%过氧化氢和300μl  6N氢氧化钠，室温下搅拌，用12分部分批加入1ml  30%过氧化氢和375μl  6N氢氧化钠，用饱和氯化铵溶液处理反应液，水层用二氯甲烷提取3次，用乙醚提取一次，有机层用水洗，硫酸钠干燥，真空浓缩，得1，8-二（TBS）保护的标题化合物粗品（121.3mg）。
不需纯化，将该二甲硅烷基环氧化合物溶于37ml二氯甲烷中，加入2.5g  4A分子筛，室温下搅拌10分钟，间隔5分钟滴入一次三氟甲磺酸（40μl，20μl，6μl;至0.76mmol），反应混合物溶入二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液洗，水层用二氯甲烷提取3次和乙醚提取一次，有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。
反应得到的残余物与10mg前次实验的同一物质合并，经硅胶闪柱色谱纯化，用乙醚/戊烷洗脱，得标题化合物（59.4μg，总收率79%
IR（KBr）：3434，2922，2852，2196，1736，1632，1246，1218，1138，914，846
1H NMR（CDCl3）：1.89（1H，m），1.98（1H，m），2.32（2H，m），3.40（1H，s），3.74（1H，s），3.91（1H，d），4.31（1H，d），5.96（2H，s）
13C NMR（CDCl3）：δ21.056，25.844，58.572，68.515，73.281，76.736，87.940，93.218，95.216，97.393，123.990，124.726，200.073
MS：231（M+），213，197，185，169，157，141，129，115
精确质谱：按C13H10O4计算：231.0657
测定值：231.0653
实施例14：1-羟基双环[7.3.1]十三碳-2，6-二炔-4-烯-13-酮
Figure 921125895_IMG70
（a）（Z）-5-氯-1-苯氧基4-戊烯-2-炔
充氩下将CuI（7.86g，41.2mmol）和Pd（Pph3）4（5g，4.3mmol）加入1L烧瓶中，用600ml脱气的THF复盖催化剂，并加入顺式-1，2-二氯乙烯（50g，516mmol）和丁胺（68ml，688mmol），用10分钟加入苯氧基-2-丙炔（45g，340mmol），搅拌5.5h，向反应混合物中通空气15分钟，然后通过硅藻土垫过滤，用戊烷洗。滤液用水和盐水洗，用乙醚提取水相，合并有机相，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，浓缩，残余物经硅胶色谱（乙烷），得44.3g黄色油（67%）
IR（片）1598，1494，1236，1214，1032，754，690cm-1;
1H NMR（CDCl3，300MHz）δ7.47（m，2H），6.99（m，3H），6.42（d，J＝7.5Hz，1H），5.90（dt，J＝7.5，2.0Hz，1H），4.88（d，J＝1.9Hz，2H）.
13C NMR（CDCl3，75.5MHz）δ157.5，129.5，129.4，121.4，114.9，111.3，92.1，80.9，56.3;
（b）（Z）-7-苯氧基-1-三甲基甲硅烷基-3-庚烯-1，5-二炔
充氩下向1L烧瓶中加入CuI（5.24g，27mmol）和Pd（PPh3）4（4.9g，4mmol），用500ml脱气THF复盖催化剂，加入步骤（a）产物（42.7g，220mmol）和脱气的丁胺（44ml，440mmol），再加入三甲基甲硅烷基乙炔（29g，290mmol，搅拌7h，向反应混合物中通空气15分钟，然后经硅藻土过滤，用戊烷洗，滤液用水洗几次。水相用乙醚提取，合并有机相，用硫酸镁干燥，浓缩，残余物经硅胶色谱纯化（己烷），得35.1g棕褐色油（62%）。
IR（片）2144，1600，1494，1250，1214，844，754;
1H NMR（CDCl3，300MHz）δ7.30（m，2H），7.00（m，3H），5.87（s，2H），4.89（s，2H），0.21（s，9H）;
13C NMR（CDCL3，75.5MHz）δ157.7，129.3，121.3，120.4，119.6，114.8，103.4，101.5，91.8，84.1，56.4，-0.31;
（C）（Z）-6-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基]甲硅烷氧基]-6-（7-苯氧基-3-庚烯-1，5-二炔）-1-三甲基甲硅烷氧基-环己烯。
向步骤（b）产物（5.0g，19.7mmol）的20ml THF中溶液中加入5ml水和LiOH-H2O（5.6g，133mmol），搅拌4h，用乙醚稀释，用水洗，水层先用乙醚，膈用乙酸乙酯提取，合并有机相，用硫酸镁干燥，浓缩，残余物经二氧化硅色谱纯化（30∶1;己烷/乙酸乙酯），得3.37g（94%）7-苯氧基-3-庚烯-1，5-二炔。
将上述的二炔（3.37g，18.5mmol）溶于60ml  THF中，冷却至-78℃，加入LiHMDS（20ml，1.0M  THF溶液，20mmol），搅拌20分钟，加入2-TBS氧基-2-环己烯酮（3.8g，16.8mmol）的THF（20ml）溶液，立即升温至0℃，搅拌30分钟，于0℃加入三甲基甲硅烷基氯（3.1ml，24.4mmol），搅拌30分钟，用戊烷稀释反应液，用水洗，硫酸镁干燥，浓缩，残余物用二氯化硅色谱纯化（200∶1;己烷/乙酸乙酯），得5.22g期望的产物（65%）和627mg回收的二炔烯。
1H NMR（CDCl3，300MHz）δ7.30（m，2H），6.98（m，3H），5.84（m，2H），4.85（d，J＝1.8Hz，2H），4.81（t，J＝4.0Hz，1H），2.02（m，4H），1.68（m，2H），0.89（s，9H），0.22（s，12H），0.19（s，3H）;
（d）（Z）-6-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基]甲硅烷氧基]-6-（7-苯氧基-3-庚烯-1，5-二炔基）-1-三甲基甲硅烷氧基环己烯六羰基钴复合物。
向八羰基二钴（4.0g，11.7mmol）的庚烷（70ml）溶液中加入步骤（C）产物（5.2g，10.8mmol）的庚烷（30ml）溶液，搅拌2.5h，浓缩，残余物经硅胶色谱（98∶2;己烷/氯仿）纯化，得5.88g期望的钴复合物主产物（70%）和1.06g钴复合的异构体（13%）。
1H NMR（CDCl3，300MHz）δ7.28（m，2H），6.98（m，3H），6.67（d，J＝10.6Hz，1H），5.83（d，J＝10.6Hz，1H），5.34（s，2H），4.82（t，J＝4.0Hz，1H），2.01（m，4H），1.75（m，1H），1.56（m，1H），0.87（s，9H），0.17（s，12H），0.14（s，3H）;
（e）1-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基]甲硅烷氧基]-双环[7.3.1]十三碳-2，6-二炔-4-烯-13-酮六羰基钴复合物
于-15℃，向步骤（d）的主要的钴复合产物（5.02g，6.54mmol）的二氯甲烷（265ml）溶液中加入乙基二氯化铝（3.8ml，1.8M甲苯溶液，6.84mmol），搅拌30分钟后倒入水中。分离有机相，水相用己烷洗。合并有机相，用硫酸镁干燥，浓缩，残余物经硅胶色谱（30∶1，己烷/乙酸乙酯）纯化，得2.64g紫红色固体（67%）
1H NMR（CDCl3，300MHz）δ6.97（d，J＝9.8Hz，1H），5.73（d，J＝9.8Hz，1H），4.22（t，J＝15.1Hz，1H），3.18（m，2H），2.39（br d，J＝13.0Hz，1H），2.04（m，1H），1.90-1.68（m，4H），0.84（s，9H），0.12（s，3H），0.04（s，3H）;
（f）1-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基]甲硅烷氧基]-双环[7.3.1]十三碳-2，6-二炔-4-烯-13-酮
向步骤（e）环化的钴复合物（1.21g，2.0mmol）中加入41ml  95%乙醇和硝酸铁非水合物（4.05g，10.0mmol），搅拌3h。加入另一当量的硝酸铁（807mg，2.0mmol），再搅拌2h。用乙醚稀释反应液，用水和盐水洗，有机相用硫酸镁干燥，浓缩，残余物经硅胶色谱（40∶1己烷/乙酸乙酯）纯化，得541mg白色结晶性固体（86%）.
1H NMR（CDCl3，300MHz）δ5.85（s，2H），3.20（dd，J＝17.5，3.0Hz，1H），2.71（m，2H），2.40（dd，J＝17.5，3.0Hz，1H），2.36（m，1H），2.00（m，2H），1.73（m，2H），0.90（s，9H），0.19（s，3H），0.17（s，3H）;
（g）1-羟基-双环[7.3.1]十三碳-2，6-二炔-4-烯-13-酮
在充氮和搅拌下，于25℃将1.0M的四正丁基氟化铝的THF溶液（0.3375ml，0.3375mmol）加入步骤（f）产物（96.5mg，0.3375mmol）的THF（5ml）溶液中，30分钟后加入50ml水，用3份25ml乙醚提取，合并有机提取液用饱和盐水洗，硫酸钠干燥，经硅胶闪色谱纯化2次，用20%乙酸乙酯/己烷洗脱，得44mg（72%）标题化合物，白色固体。
IR（NaCl）3466，2200，1718，1456，1424cm-1.
1H NMR（CDCl3）δ5.82（s，2H），4.04（bs，-OH），3.19（dd，J＝17.6，2.44Hz，1H），2.85-2.70（m，2H），2.51-2.41（m，2H），2.05-1.85（m，2H），1.78-1.65（m，2H）.
13C NMR（CDCl3）δ207.17，125.33，122.19，99.98，97.42，90.32，84.14，72.11，47.75，33.73，24.11，24.02，18.40.
实施例15：1-羟基-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮
Figure 921125895_IMG71
（a）1-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基]甲硅烷氧基]-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮
向实施例14产物（593mg，1.88mmol）的THF（40ml）溶液中于-78℃加入KHMDS（4.7ml，0.5M甲苯溶液，2.35mmol），搅拌20分钟，将2，2′-二吡啶基二硫醚（515mg，2.34mmol）的THF（2ml）溶液加入该深色的烯醇化物溶液中，反应在-78℃保持30分钟，倒入水中，用乙醚稀释，有机层用硫酸镁干燥，浓缩，经二氧化硅色谱（20∶1，己烷/乙酸乙酯）纯化，得583mg  9-（2-吡啶硫基）取代的原料（73%），立即将其氧化。
将该硫醚（585mg，1.376mmol）溶于27ml二氯甲烷中，冷却至0℃，加入mCPBA（453mg，55%，1.44mmol），搅拌30分钟，移去冷却浴，室温下搅拌4h，用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠液洗，硫酸镁干燥，浓缩残余物经硅胶色谱（30∶1，己烷/乙酸乙酯）纯化，得412mg期望产物，白色固体（70%）。
1H NMR（CDCl3，300MHz）δ6.34（br t，J＝3.0Hz，1H），5.81（s，2H），3.66（d，J＝16.7Hz，1H），2.99（d，J＝16.7Hz，1H），2.48（m，2H），2.29（m，1H），2.14（m，1H），0.92（s，9H），0.21（s，3H），0.17（s，3H）;
（b）1-羟基-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮
向步骤（a）产物（73mg，0.234mmol）加入10.5ml乙腈和1.8ml48%HF，在塑料反应器中搅拌18h，用氯仿稀释，用水洗，水相用氯仿提取，合并有机相，用碳酸钾干燥，浓缩，残余物经硅胶色谱（5∶1，己烷/乙酸乙酯），得44mg标题化合物，白色固体（96%）
IR（KBr）3468，2186（w），1692，1640，1364，1340，1128，1108，1046，964cm-1;
1H NMR（CDCl3，300MHz）δ6.48（m，1H），5.79（s，2H），4.08（s，1H），3.77（d，J＝16.7Hz，1H），3.04（d，J＝16.7Hz，1H），2.51（m，2H），2.45（m，1H），2.06（m，1H）;
13C NMR（CDCl3，75.5MHz）δ192.8，141.2，135.4，124.4，121.2，99.9，95.5，90.6，87.4，72.0，32.0，24.8，23.9;
MS（DCI）m/z 199MH+，181MH+-OH），153（MH+-CO）;
实施例16：1，11-二羟基-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮
Figure 921125895_IMG72
（a）1-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基]甲硅烷氧基]-11-羟基-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮和1-[[（1，1-二甲基乙基）二甲基]甲硅烷氧基]-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-11，13-二酮
向实施例15步骤（a）产物（142mg，0.45mmol）的二氧六环（25ml）溶液中加入二氧化硒（164mg，1.4mmol），并加热至90℃反应5h，用氯仿稀释，用碳酸氢钠溶液洗，水相用氯仿提取。合并有机相，用硫酸镁干燥，浓缩，残余物经硅胶色谱（3∶1，己烷/乙酸乙酯）纯化，得82mg烯丙醇（55%），6mg二酮（4%）和20mg回收原料烯酮（14%）。
烯酮：
IR（片）3424，2956，2930，2856，2194（w），1716，1256，1162，1040，1014，976，834，782cm-1;
1H NMR（CDCl3，300MHz）δ6.38（t，J＝2.5Hz，1H），5.82（ABq，2H），4.55（m，1H），3.73（d，J＝16.6Hz，1H），3.04（d，J＝16.6Hz，1H），2.80（ddd，J＝12.9，6.1，20Hz，1H），2.08（dd，J＝12.9，9.6Hz，1H），0.92（s，9H），0.21（s，3H），0.18（s，3H）;
MS（DCI）m/z 329（MH+），311（MH+-OH），271（MH+-tBu），197（MH+-OSiMe2tBu）
二酮：
1H NMR（CDCl3，300MHz）δ6.39（s，1H），5.86（s，2H），3.84（d，J＝16.1Hz，1H），3.25（dd，J＝17.4，1.7Hz，1H），3.21（d，J＝16.1Hz，1H），2.95（d，J＝17.4Hz，1H），0.91（s，9H），0.20（s，3H），0.17（s，3H）;
（b）1，11-二羟基-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮
向步骤（a）的保护的烯丙醇（88mg，0.268mmol）中加入8.5ml乙腈和2.5ml  48%HF，搅拌30h，用氯仿稀释，用水洗反应液，水相用氯仿提取，有机相合并，用碳酸钾干燥浓缩，经二氧化硅色谱（1∶1，己烷/乙酸乙酯）纯化，得58mg标题化合物，白色固体（定量收率）
IR（KBr）3388，2188（w），1706，1156，1038cm-1;
1H NMR（CDCl3，300MHz）δ6.50（t，J＝2.5Hz，1H），5.80（ABq，2H），4.60（m，1H），4.04（br s，1H），3.70（d，J＝16.6Hz，1H），3.08（d，J＝16.6Hz，1H），2.91（d ABq，1H），2.02（ABq，1H）;
13C NMR（DMSO，75.5MHz）δ194.1，144.4，136.5，125.6，122.6，101.3，97.6，91.2，88.9，74.0，67.2，44.0，24.9;
实施例17：1-羟基-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-11，13-二酮
Figure 921125895_IMG73
将实施例16步骤（a）得到的甲硅烷基保护的二酮溶于4.25ml乙腈中，与0.75ml  48%HF一起搅拌24h，用氯仿稀释，用水洗反应液，有机相用碳酸钾干燥，浓缩，残余物用硅胶色谱3∶1，己烷/乙酸乙酯）纯化，得4.5mg去保护的二酮（88%）。
1H NMR（CDCl3，300MHz）δ6.48（s，1H），5.87（s，2H），3.92（s，1H），3.88（d，J＝16.3Hz，1H），3.42（d，J＝17.6Hz，1H），3.26（d J＝16.3Hz，1H），2.94（d，J＝17.6Hz，1H）;
实施例18：1，8-二羟基-双环[7.3.1]十三碳-4-烯-2，6-二炔-13-酮
Figure 921125895_IMG74
充氮和搅拌下，于25℃将溴（0.341ml）滴入2-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-2-环己烯酮（1.5g，6.62mmol）的二氯甲烷（100ml）溶液中，加完后溴的颜色几乎完全去掉，5分钟后加入2.2ml三乙胺，搅拌2.5h。将反应液倒入50ml水中，提取，水相再用10ml二氯甲烷提取，合并有机提取液，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得棕褐色固体，经硅胶色谱纯化，用3-5%乙酸乙酯/己烷洗脱，含产物部分真空浓缩，得1.85g（91%）白色结晶性固体，它是期望的3-溴-2-TBS氧基-2-环己烯酮，光谱测定表明该物质95%纯度，含约5%原料烯酮。
在-78℃和搅拌下，将1.0M二（三甲基甲硅烷基）酰胺锂四氨呋喃溶液（5.7ml）加入（Z）-1-锂-7，7-二乙氧基-3-庚烯-1，5-二炔（0.97g，5.44mmol）的THF（54ml）溶液中，于-78℃用导管将上述制备的溴化物（1.58g，5.18mmol）的THF（10ml）溶液于1分钟内加入，移去冷却浴，在室温（25℃）下搅拌1.25h，将反应液倒入200ml水中，用300ml 3∶1乙醚/乙酸乙酯提取，水层再用100ml乙醚提取，合并有机提取液，用100ml饱和盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得2.22g棕色浆液，1H NMR表明它是主要产物溴酮和少量溴酮（Z）-2-溴-6-TBS氧-6-（7，7-二乙氧基-3-庚烯-1，5-二炔基）环己酮的混合物。此粗品直接用于钴复合反应步骤。
将八羰基二钴（0.17g）在充氮和搅拌下，于25℃加入溴酮（0.241g）的二氯甲烷（15ml）溶液中，搅拌1h，真空浓缩，经闪色谱纯化，只分离主要产物，得166mg深红紫色油，它是单一化合物，期望的（Z）-2-溴-6-TBS氧基-6-（7，7-二乙氧基-3-庚烯-1，5-二炔基环己酮的钴复合物。
将上述的钴复合的（Z）-2-溴-6-TBS氧基-6-（7，7-二乙氧基-3-庚烯-1，5-二炔基）环己酮（166mg）和DABCO（25mg）溶于15ml二氯甲烷中，在-78℃和充氮下一次加入四氯化钛（71μl），搅拌5分钟，将反应液倒入水中，提取，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶闪色谱纯化，用5%乙酸乙酯/己烷洗脱，得121mg期望的钴复合的（Z）-2-溴-6-TBS氧基-6-（7-氧代-3-庚烯-1，5-二炔基）环己烷酮，紫色油。
将活化的粒状锌（19mg）于2℃和搅拌下加入由1.0M Et2AlCl己烷溶液（0.21ml）、2.0ml Ti（OiPr）4、2mg CuBr和钴复合的（Z）-2-溴-6-TBS氧基-6-（7-氧代-3-庚烯-1，5-二炔基）环己酮（0.121g）的无水THF（4.5ml）溶液构成的混合物中，用20分钟升温至10℃，搅拌60分钟，此间温度保持在10℃至20℃间。将反应液倒入40ml 1N HCl和50ml乙醚中，提取，水层再用10ml乙醚提取，合并有机提取液，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，经硅胶内色谱纯化，先后用5%和10%乙酸乙酯/己烷洗脱，得35mg淡红紫色油，它是期望的钴复合的8-羟基-1-TBS氧基-双环[7.3.1]十三碳-4-烯-2，6-二炔-13-酮。
于25℃搅拌下将固体Fe（NO3）3.9H2O（0.48g）一次加入钴复合的8-羟基-1-TBS氧基-双环[7.3.1]十三碳-4-烯-2，6-二炔-13-酮（0.24g）的二氯甲烷（45ml）溶液中，搅拌3h，再加入155ml二氯甲烷和0.66g硝酸铁，搅拌40分钟，再加入0.71g硝酸铁，搅拌1h，加入20ml水，提取反应液，水相再用200ml乙醚提取，合并有机提取液，用饱和盐水洗，硫酸钠干燥，经硅胶闪色谱纯化，先后用3%和5%乙酸乙酯/己烷洗脱，得72mg期望的8-羟基-1-TBS氧基-双环[7.3.1]十三碳-4-烯-2，6-二炔-13-酮，米色固体。
将65mg 8-羟基-1-TBS氧基-双环[7.3.1]十三碳-4-烯-2，6-二烯-13-酮溶于20ml二氯甲烷中，加入1g 2A分子筛，于25℃搅拌下加入三氟甲磺酸（16μl），搅拌10分钟，反应液倒入10%NaHCO3水溶液和二氯甲烷中，提取，有机提取液用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶闪色谱纯化，用1∶1乙醚/己烷洗脱，得26mg期望的1，8-二羟基-双环[7.3.1]十三碳-4-烯-2，6-二炔-13-酮。
1H NMR（CDCl3）5.90（s，2H），4.57（m，1H），3.95（m，1H）3.83（s，1H），2.98（m，1H），2.45（m，2H），2.20-1.60（m，4H）.
实施例19：1-羟基-8-正辛酰氧基-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮
在充氮和搅拌下，于25℃将辛酰氯（0.040ml，0.23mmol）用注射器一次加入1，8-二羟基-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮（实施例4产物，4.42mg，0.196mmol）的吡啶（1ml）溶液中，然后立即加入4-（N，N-二甲氨基）吡啶（5mg），35分钟后再加入辛酰氯（0.005ml，0.03mmol），继续搅拌50分钟，再加入一部分辛酰氯（0.005ml），搅拌25分钟，真空浓缩，经硅腕闪色谱纯化2次，用5-20%乙醚/己烷梯度洗脱，得标题化合物（66mg，100%），淡黄色结晶性固体。
1H NMR（CDCl3）δ6.70（m，1H），6.14（s，1H），5.89（ABq，JAB＝10.1Hz，2H），4.14（bs，1H），2.60（m，2H），2.45（m，2H），2.36（t，J＝7.5Hz，1H），2.20（m，1H），1.68（m，2H），1.30（m，2H），0.87（t，J＝8.1Hz，3H）.
13C NMR（CDCl3）δ191.5，173.3，142.9，134.4，124.2，123.4，96.5，95.8，90.3，90.1，72.1，68.0，34.1，31.6，24.6，24.2，22.6，14.0，31.8，29.0，28.8.
IR（KBr）3380，2930，2886，1714（b），1028cm-1.
FAB HRMS MH+C21H25O4：341.1753;测定值：341.1742.
实施例20：1-羟基-8-甲酰氧基-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮
Figure 921125895_IMG76
充氩下将1，8-二羟基-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮（实施例4产物，53mg，0.25mmol）的无水吡啶（2ml）溶液冷却至-15℃，加入乙酸-甲酸酐（21ml），2h后加入少量4-（N，N-二甲氨基）吡啶结晶，再加入乙酸-甲酸酐（21μl），1h后高真空除去溶剂，残余物经硅胶色谱纯化2次，先用1∶9至1∶1乙酸乙酯/己烷混合物洗脱，后用1∶9至1∶1乙醚/己烷混合物洗脱，得标题化合物，白色固体（37mg，62%）。
1H NMR（CDCl3）δ8.17（d，J＝1.2Hz，1H），6.74-6.71（m，1H），6.24（s，1H），5.93（d，J＝9.5Hz，1H），5.85（dd，J＝1.4，9.5Hz），4.11（s，1H），2.63-2.43（m，3H），2.18-2.02（m，1H）.
IR（KBr）3480，2190，1720，1690，1160，1120cm-1.
实施例21：1，8，11-三羟基-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮
Figure 921125895_IMG77
向1，8-二羟基-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮（实施例4产物，73mg，0.34mmol）的二氧六环（10ml）溶液中加入二氧化硒（11）mg，1.05mmol），加热至80℃反应6h，用氯仿稀释反应液，用碳酸氢钠溶液洗，水层用乙酸乙酯提取3次，合并有机相，用硫酸镁干燥，浓缩，残余物经硅胶色谱（2∶1，己烷/乙酸乙酯，然后1∶1己烷/乙酸乙酯）纯化，得标题化合物（10mg，12%）和原料（22mg，30%）。
1H NMR（CDCl3，300MHz）δ6.56（t，J＝2.4Hz，1H），5.88（s，2H），5.30（br d，J＝9.8Hz，1H），4.60（m，1H），4.36（br d，J＝10.4Hz，1H），3.90（br s，1H），2.90（ddd，J＝12.9，5.9，1.9Hz，1H），2.07（dd，J＝12.9，9.7Hz，2H）.
Figure 921125895_IMG79

Claims (7)

1、制备下式化合物的方法
式中
R1是羟基保护基；
R2是氢或保护的羟基；
R3和R4各自是氢或保护的羟基，或者R3和R4一起代表保护的酮基；和
R5是C1-5烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，或由一个或多个选自C1-5烷基和C1-5烷氧基和C1-5烷氧基的基团取代的C6-10芳基；
所述方法包括下述步骤：
a)将下式化合物
Figure 921125895_IMG2
与下式化合物反应
式中R1、R2、R3、R4和R5的定义同前，和R6是C1-5烷基；和
b)将步骤a)的产物与选自Ti[O-(C1-5)烷基]4和XTi[O-(C1-5)烷基]3中的一种试剂反应，其中X是囟素。
2、制备下式化合物的方法
式中
R1是羟基保护基;
R2是氢或保护的羟基;
R3和R4各自是氢或保护的羟基，或者R3和R4一起代表保护的酮基;和
R5是C1-5烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，或由一个或多个选自C1-5烷基和C1-5烷氧基的基团取代的C6-10芳基;
所述方法包括下述步骤：
a）将下式化合物
Figure 921125895_IMG4
与下式化合物反应
式中R1、R2、R3、R4和R5的定义同前，和R6是C1-5烷基;
b）将步骤a）的产物与选自Ti[O-（C1-5）烷基]4和XTi[O-（C1-5）烷基]3中的一种试剂反应，其中X是囟素;和
C）从步骤b）中生成的产物中除去羰基钴基团。
3、制备下式化合物的方法
Figure 921125895_IMG5
式中
R1是羟基保护基;
R2是氢或保护的羟基;
R3和R4各自是氢或保护的羟基，或者R3和R4一起代表保护的酮基;和
R5是C1-5烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，或由一个或多个选自C1-5烷基和C1-5烷氧基的基团取代的C6-10芳基;
所述方法包括下述步骤：
a）将下式化合物
Figure 921125895_IMG6
与下式化合物反应
式中R1、R2、R3、R4和R5的定义同前，和R6是C1-5烷基;
b）将步骤a）的产物与选自Ti[O-（C1-5）烷基]4和XTi[O-（C1-5）烷基]3中的一种试剂反应，其中X是囟素。
C）从步骤b）中生成的产物中除去羰基钴基团;和
d）将步骤C）产物的硫醚基团氧化成亚砜，得到产物。
4、制备下式化合物的方法
Figure 921125895_IMG7
式中
R1是羟基保护基;
R2是氢或保护的羟基;
R3和R4各自是氢或保护的羟基，或者R3和R4一起代表保护的酮基;和
R5是C1-5烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，或由一个或多个选自C1-5烷基和C1-5烷氧基的基团取代的C6-10芳基;
所述方法包括下述步骤：
a）将下式化合物
Figure 921125895_IMG8
与下式化合物反应
式中R1、R2、R3、R4和R5的定义同前，和R6是C1-5烷基;
b）将步骤a）的产物与选自Ti[O-（C1-5）烷基]4和XTi[O-（C1-5）烷基]3中的一种试剂反应，其中X是囟素;和
C）用过酸处理步骤b）的产物。
5、权利要求4的方法，其中还包括：在用过酸处理之后加入硝酸铈铵处理。
6、制备下式化合物的方法
它包括除去权利要求3产物的羟基保护基，其中R1是羟基保护基，R2、R3和R4都是氢。
7、制备式Ⅶa化合物及其药学上可接受盐的方法
Figure 921125895_IMG10
式中
Figure 921125895_IMG11
是双键，单键，或环氧;
Rx和Ry之一是氢，而另一个是氢或羟基;或者
Rx和Ry一起是氧代基团;
Rw是氢，-C（O）Rs，-C（O）NRtRu或-C（O）ORv;
Rz和Rz′都是氢，或其中一个是氢，而另一个是羟基，-OC（O）Rs，-OC（O）NRtRu或-OC（O）ORv;
R5是氢，C1-8烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C7-14芳烷基或喹喔啉基;
Rt和Ru各自是氢，C1-8烷基，氨基取代的C1-8烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C7-14芳烷基，吡啶或喹喔啉基;
Rv是C1-8烷基，囟代C1-8烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基或C7-14芳烷基;
前提是当Rw、Rz、Ry和Rz′都是氢，和
Figure 921125895_IMG12
是双键时，Rz不是羟基;
所述制备方法包括：
1）将式中Rz和Rz′之一是氢、而另一个是氢或羟基的下式化合物
Figure 921125895_IMG13
或其羟基被保护的衍生物与二氧化硒反应;然后除去任何羟基保护基，得式Ⅶa化合物，其中
Figure 921125895_IMG14
是双键;Rw是羟基，Rx和Ry之一是羟基，而另一个是氢，或者Rx和Ry一起是氧代基团;和Rz和Rz′之一是氢，而喂个是氢或羟基;或
2）将下式化合物
Figure 921125895_IMG15
或其中的一个羟基被保护的它的衍生物，与RsCO2H或其酰化等同物;或RvOC（O）Cl;或RuN＝C＝O，或C（O）Cl2或ClC（O）C（Cl）3反应，接着与HNRtRu反应，然后除去任何羟基保护基，得式Ⅶa化合物，其中 是双键，Rx、Ry和Rz′都是氢，至少Rw和Rz之一是-C（O）Rs或-C（O）NRtRu或-C（O）ORv;或
3）将下式化合物
Figure 921125895_IMG17
与过氧化氢或过酸反应，得式Ⅶa化合物，其中
Figure 921125895_IMG18
是环氧，Rx、Ry和Rz′都是氢，Rw和Rz都是羟基;或
4）将其中R1和R各自是羟基保护基、L是离去基团的下式化合物
Figure 921125895_IMG19
与Lewis酸反应，除去羰基钴基团;除去羟基保护基，得式Ⅶa化合物，其中Rx、Ry、Rz和Rz′都是氢，Rw是羟基，和
Figure 921125895_IMG20
是单键;然后也可用碱处理上面得到的产物，接着用二吡啶基二硫醚处理，氧化得到的化合物;和除去羟基保护基，得式Ⅶa化合物，其中Rx、Ry、Rz和Rz′都是氢，Rw是羟基，和
Figure 921125895_IMG21
是双键;或
5）将下式化合物
Figure 921125895_IMG22
与锌，二乙基氯化铝和异丙醇钛（Ⅳ）反应;除去羰基钴基团;除去羟基保护基，得式Ⅶa化合物，其中Rx、Ry和Rz′都是氢，Rw和Rz都是羟基，和
Figure 921125895_IMG23
是单键。
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