CN1094402A

CN1094402A - 抗肿瘤的杂萘醌

Info

Publication number: CN1094402A
Application number: CN93112945A
Authority: CN
Inventors: G·阿塔多; Ｊ·Ｌ·克劳斯; J·F·拉瓦利; D·阮; M·考尔切斯尼; S·拉莫特; E·勒博; R·列治; Y·圣丹尼斯; W·王; Y·C·徐
Original assignee: Biochem Pharma Inc
Current assignee: Shire Canada Inc
Priority date: 1992-11-09
Filing date: 1993-11-08
Publication date: 1994-11-02
Also published as: WO1994011382A1; ZA938350B; AU5414094A; EP0659190A1; CA2146548A1

Abstract

本发明公开了三环杂萘醌衍生物，它们具有抗肿瘤活性，同时还公开了它们的合成方法。这些抗肿瘤化合物中的一些具有糖化物部分，具有这种特定结构的基团的化合物对于对多种药物产生了抗药性的癌细胞显示了活性。

Description

本发明涉及杂环萘醌衍生物，制备其衍生物的方法和中间体，含有它们的药物组合物以及这些衍生物作为哺乳动物的抗肿瘤剂的应用。

包括阿霉素和柔红霉素在内的蒽环类抗生素是用于治疗广谱肿瘤症状的重要化学治疗剂。同时柔红霉素（1）临床上主要用来治疗急性的儿童和老年白血病，阿霉素（2），又叫亚德里亚霉素具有所有化学治疗剂的广谱抗肿瘤活性（Weiss，R.B.，Sarosy，G.，Clagett-Carr，K.，Russo，M.和Leyland-Jones，B.，Cancer Chemother.Pharmacol.，18，185-197，1986;Arcamone，F.，Doxorubicin，Academic Press，New York，1980）。

已知的蒽环类抗生素的有效性被剂量限制毒性例如骨髓抑制（Crooke，S.K.，Anthracyclines;Current Status and New Developments，Academic Press.N.Y.1980）和心脏毒性（Olson，R.D.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA 85 3585-3589，1988和其中的参考文献）以及被治疗肿瘤产生的抗药性（Mimnaugh，E.G.等，Cancer Research，49，8-15，1989;McGrath，T.等，Biochemical Pharmacology，38 497-501，1989）所损害。鉴于已知的蒽环类抗生素在治疗癌症上的已被证实的有效性，人们已着手尝试去开发蒽环类抗生素的类似物，它们或者具有改善的治疗指数，或者能降低交叉抗药性。

或者从链霉菌属生物合成或者通过对已知天然蒽环类抗生素的半合成的改进已得到了数千种蒽环类抗生素衍生物（Arcamone，F.，Doxorubicin，Academic Press，N.Y.1980;Thomson，R.H.，Naturally Occurring Quinones Ⅲ：Recent Advances，Chapman and Hall，New York 1987;Anthracyclines：Current Status and New Devolopments，Academic Press，New York，1980;Brown，J.R.和Iman，S.H.，Recent Studies on Doxorubicin and its Analogues，Prog.Med.Chem.21 170-236，1984;Brown，J.R.Adriamycin and Related Anthracycline Antibiotics，Prog.Med.Chem.，15，125-164，1978）。大多数的已知蒽环类抗生素显示了两种类型结构上的差异;（ⅰ）糖苷配基四环的环系的取代形式，和（ⅱ）连接在C-7或C-10（阿霉素编号）上的糖苷的结构和个数。蒽环类抗生素的结构差异的几个例子是

FIG.1

有报导说柔红霉素的三环变异体（3）具有抗肿瘤活性（EPA91202015.3）

R是COCH₃或C_CH或C_C-Si（CH₃）₃

R₃是H或COCF₃

吡喃并萘醌如七尾霉素A（4）和卡拉真菌素（5）是天然存在的，并显示了有效的抗细菌及抗真菌活性（Moore，H.W.和Czerniak，R.，Medicinal Research Reviews，1（3），249-280，1981及其中的参考文献）。

榴菌素（6）已被报导显示有抗肿瘤活性（Chang，C.J.，Floss，H.G.，Soong，P.1和Chang，C.T.，J.Antibiot.，28，156，1975）。新近人们发现噻喃并蒽醌（7）和吡喃并蒽醌（8）具有抗肿瘤活性（PCT，CA9100208）。相反，其它的9-氧杂-杂蒽环类抗生素如（9），（10）和（11）的抗肿瘤活性并不显著（Heterocycles，26（2），341-5，1987;Heterocycles 26（4），879-82，1987）。

9 R₁＝H;R₂＝H，CH₃

10 R₁＝糖，R₂＝H，CH₃

本发明提供了结构上区别于现有技术化合物的杂萘醌类化合物。

更确切地说，本发明化合物由于具有一个稠合到羟基或糖部分上的三环杂萘醌部分而从结构上区别于现有技术化合物。这类具有结构差异的化合物显示了治疗活性，尤其是抗癌和抗肿瘤活性。其中一些化合物对某些抗亚德里亚霉素的肿瘤细胞具有活性，并且在一些情况下较相应的四环杂蒽环类抗生素化合物更有效力。

本发明的一个方面是提供了式（12）化合物：

其中：

X₁和X₂独立地选自O，S，N（R），其中的R选自氢、羟基、C_1-16烷基、C_1-16酰基和C_1-16烷氨基。

X₃选自O，S，SO，SO₂，NO，和NR，其中的R选自羟基、C_1-16酰基、C_1-16烷基、C_1-16芳基、C_1-16卤代酰基，和氢。

X₄选自C-Q，氮和NO。

R₁，R₂，R₃和Q独立地选自氢，羟基，C_1-16烷基，C_1-16烷氧基，C_3-8环烷基，甲苯磺酰基，三氟甲磺酸根，三氟乙酸根，卤素，硝基，氰基，C_1-16酰基，C_1-16芳酰基，氨基，式NH（CH₂）nNH（CH₂）mOH的氨基烷基氨基醇，其中的n和m分别是1至4，式NH（CH₂）nNH（CH₂）mX的氨基烷基氨基烷基卤化物，其中的n和m分别是1至4及X是卤素，可以是未被取代或被C_1-8烷基、C_3-8环烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基单或二取代的氨基;C_1-8链烯基;C_1-8炔基;式NH（CO）N（NO）（CH₂）nCH₂X的卤代烷基亚硝基脲基，其中的n是0至4，X是卤素;硫羟基;和式-O-C（R）＝O的基团，其中的R选自氢、C_1-16烷基、C_3-8环烷基、烷氧基烷基、芳烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基和芳基。

R₆选自C_1-16羟基烷基，氢，芳基，苯基，C_1-16烷基，C_1-16二羟基烷基，C_3-8环烷基，方形酸，C_1-16烷基方形酸根，氰基，二甲基膦酸根，苯基砜，式-C（R）＝O的酰基或其二氧戊环或二噁烷缩酮，其中的R选自氢、C_1-16烷基、硫甲基、C_3-8环烷基、氟甲基、二氟甲基、羟基烷基、方形酸、C_1-4烷基方形酸根、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、酰氧基烷基、乙酰氧基甲基、溴甲基，未被取代的或被C_1-8烷基、C_3-8环烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基单或二-取代的氨基，以及天然存在的氨基酸;式-C（OR）＝O的基团，其中的R选自氢、C_1-16烷基、C_3-8环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳基和芳烷基;式CH₂C（OR）＝O的基团，其中的R选自氢、C_1-16烷基、C_3-8环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳基、芳烷基和氨基、该氨基是未被取代的或被C_1-8烷基、C_3-8环烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基单或二-取代;含有一个或多个选自O，S，N，SO，SO₂，P，PO和NR的杂原子的5或6元芳香或非芳香杂环，其中的R选自氢、氧、羟基、酰基、C_1-4烷基和芳基，所说杂环被一个或多个卤素、羟基、C_1-16烷氧基、硝基、C_1-16烷基、C_1-16羟基烷基、氨基、C_2-8链烯基、C_2-8炔基和羟基选择性取代，其中的氨基是未取代的或被C_1-8烷基、C_3-8环烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基所取代的。

R₇选自氢，C_1-16烷基，卤素，氨基，羟基，C_1-16烷氧基，硫羟基，氰基，硫化物，式-C（R）＝O的酰基，其中的R选自氢、C_1-16烷基、C_3-8环烷基、羟基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基烷基、酰氧基烷基、方形酸、未取代的或被C_1-8烷基、C_3-8环烷基、酰基、氰基、三氟酰基、芳烷基或芳基单一或二-取代的氨基，以及天然存在的氨基酸;式-C（OR）＝O的基团，其中的R选自氢、C_1-16烷基、C_3-8环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳基、芳烷基和C_1-16链烯基。

R₅和R₈分别选自氢，卤素，羟基，C_1-16烷氧基，C_1-16烷基，C_2-16炔基（acetylenyl），C_3-8环烷基，C_2-16链烯基，C_1-16烷氧基烷基氨基，氰基，式-O-C（R）＝O的基团，其中的R选自氢、C_1-16烷基、C_3-8环烷基、烷氧基烷基和芳基;式-C（R）＝O的酰基，其中的R选自氢、硫羟基、C_1-16硫烷基、C_1-16烷基、C_3-8环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、酰氧基烷基、未取代的或被单一或二-取代的氨基，以及上文定义的天然存在的氨基酸或合成的氨基酸;式-C（OR）＝O的基团，其中的R选自氢、C_1-16烷基、C_3-8环烷基、下式的单或低聚糖化物：

其中R₉和R₁₀分别选自氢、卤素、羟基、乙酰氧基、C_1-16烷氧基、C_1-16烷基、C_3-8环烷基、硫羟基、氨基、三氟乙酰氨基、氯代乙基亚硝基脲基和氯代乙基脲基。

R₁₁选自氨基，其可未取代，或被C_1-8烷基、C_3-8环烷基、酰基、叔丁基酰基、叔丁氧基羰基、三氟酰基、芳烷基或芳基单或二-取代，以及天然存在的或合成的氨基酸，单或二苄基化的氨基，叠氮基，酰化的氨基，三氟酰化的氨基，吗啉代，氰基取代的吗啉代，单-，二-，三-或四-甲氧基取代的吗啉代，单-，二-，三-，或四-乙酰氧基取代的吗啉代，羟基，氢，卤素，乙酰氧基，C_1-16烷氧基，C_3-8环烷基，硫羟基，硫化物，式NH（CH₂）NCH（OR）₂的基团，其中的R分别选自C_1-16烷基、C_1-16酰基或C_7-16芳酰基，和其中的n是0至5;式NH（CO）N（NO）（CH₂）nCH₂Cl的氯代烷基亚硝基脲基，其中的n是0至4;以及NH（CH₂）₂OCH₂CH（OAc）₂。

R₁₂选自氢，羟基或其四氢吡喃醚（-OTHP），卤素，单或低聚糖化物，氨基，其中的每个烷基含有1至16个碳原子的单或二烷基化的氨基，三氟乙酰氨基，C_1-16烷氧基，C_3-8环烷基，未取代的或用硝基取代的苯甲酸根，对-硝基苯甲酸根，乙酰氧基，三氟乙酰氧基，和式NH（CO）N（NO）（CH₂）nCH₂Cl的氯代烷基亚硝基脲基，其中的n是0至4，以及NH（CH₂）₂OCH₂CH（OAc）₂。

优选的式（12）化合物是下列这些，其中：

X₁和X₂分别选自O和NH。

X₃选自O，S，SO和NO。

X₄选自C-Q，N和NO。

R₁，R₂，R₃和Q分别分别选自氢，羟基，甲氧基，氨基乙基氨基乙醇，氨基乙基氨基乙基氯，式NH（CO）N（NO）（CH₂）nCH₂Cl的氯代烷基亚硝基脲基，其中的n是0至2;氨基和氟。

R₆选自C_1-4烷基，C_1-4羟基烷基，C_1-4二羟基烷基，式-C（R）＝O的酰基，其中的R选自甲基、羟基甲基、酰氧基甲基和氨基;式-C（OR）＝O的基团，其中的R选自氢、甲基和乙基;式-CH₂C（OR）＝O的基团，其中的R选自氢、甲基和乙基;含有一个或多个选自O、S、N、NO、NH的杂原子的5或6元芳香或非芳香的杂环，所说的杂环被一个或多个卤素、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、C_1-4羟基烷基、氨基选择地取代，其中的氨基可未被取代，或被甲基、环丙基、酰基和羟基单-或二-取代。

R₇选自氢，氟，甲基，甲氧基，氰基，式-C（R）＝O的酰基，其中的R选自氢、C_1-5烷基、羟基烷基、氨基、氰基;式-C（OR）＝O的基团，其中的R选自氢、C_1-5烷基、芳基、C_1-4链烯基。

R₅和R₈分别选自氢，卤素，羟基，甲氧基，氰基，乙酸根，乙酰基和下式的糖化物：

其中R₉和R₁₀独立地选自氢，氟和碘。

R₁₁选自羟基，乙酰氧基，氨基，二甲基氨基，三氟乙酰氨基，吗啉代，氰基取代的吗啉代，单-，二-，三-或四-甲氧基取代的吗啉代，式NH（CH₂）nCH（OR）₂的基团，其中的R选自C_1-4烷基、C_1-4酰基或C_7-8芳酰基，和其中的n是2至5，式NH（CO）N（NO）（CH₂）nCH₂Cl的氯代烷基亚硝基脲基，其中的n是0至4，NH（CH₂）₄CH（OAc）₂;NH（CH₂）₂OCH₂CH（OAc）₂。

R₁₂选自羟基或其四氢吡喃基醚，苯甲酸根，乙酰氧基，对-硝基苯甲酸根，氨基，三氟乙酰氨基，氯代乙基亚硝基脲基，氟和碘。

较优选的式（12）化合物是下列这些，其中：

X₁和X₂独立地选自O，S和NH。

X₃选自O，S，SO，SO₂，NH，NO和NOH。

X₄选自C，N和NO。

R₁，R₂，R₃和当X₄不是N或NO时的R₄分别选自氢，羟基，C_1-4烷氧基，甲苯磺酰基，三氟甲磺酸根，氟，氯，氨基，式NH（CH₂）nNH（CH₂）mOH的氨基烷基氨基醇，其中的n和m分别是1至3，式NH（CH₂）nNH（CH₂）mCl的氨基烷基氨基烷基氯，其中的n和m分别是1至3，式NH（CO）N（NO）（CH₂）nCH₂Cl的氯代烷基亚硝基脲基，其中的n是0至4，以及式-O-C（R）＝O的基团，其中的R选自氢、C_1-6烷基和芳基。

R₆选自氢，C_1-8羟基烷基，C_1-8二羟基烷基，方形酸，C_1-8烷基方形酸根，C_1-4烷基，式-C（R）＝O的酰基，其中的R选自氢、C_1-8烷基、羟基烷基、方形酸、C_1-4烷基方形酸根、烷氧基烷基、氨基乙醛二乙基缩醛、氨基乙醛二乙酰氧基缩醛、氨基丙醇二乙酰氧基缩醛、氨基丁醇二乙酰氧基缩醛、氨基戊醇二乙酰氧基缩醛、酰氧基烷基和未被取代的或被C_1-8烷基、C_3-8环烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基单-或二-取代的氨基;式-C（OR）＝O的基团，其中的R选自氢、C_1-8烷基、芳基、芳烷基;式-CH₂C（OR）＝O的基团，其中的R选自氢、直链或支链的C_1-8烷基、和未被取代的或被C_1-8烷基、C_3-8环烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基单-或二-取代的氨基，含有一个或多个选自O，S，N，NO，NH的杂原子的5或6元芳香或非芳香杂环，所说的杂环被一个或多个卤素、羟基、C_1-8烷氧基、C_1-8烷基、C_1-8羟基烷基、氨基选择地取代，该氨基未被取代，或被C_1-4烷基、C_3-5环烷基、酰基、三氟酰基、芳基和羟基单-或二-取代。

R₇选自氢，氟，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，式-C（R）＝O的酰基，其中的R选自氢、C_1-8烷基、羟基烷基、酰氧基烷基、氨基、氰基;式-C（OR）＝O的基团，其中的R选自氢、C_1-8烷基、芳基、C_1-8链烯基。

R₅和R₈分别选自氢，卤素，羟基，C_1-8烷氧基，C_2-8炔基，C_2-8链烯基，氰基，式-O-C（R）＝O的基团，其中的R选自氢、和C_1-8烷基;式-C（R）＝O的酰基，其中的R选自氢、硫羟基、C_1-8烷基、羟基烷基、氨基;式-C（OR）＝O的基团，其中的R选自氢和C_1-8烷基;葡糖胺和下式的糖化物：

其中R₉和R₁₀分别选自氢，氨基，氟，氯和羟基。

R₁₁选自未被取代的或被C_1-8烷基、C_3-8环烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基单-或二-取代的氨基，吗啉代，叠氮基，氰基取代的吗啉代，单-，二-，三-或四-甲氧基取代的吗啉代，羟基，有1至16个碳的单或二烷基化的氨基，C_1-8烷氧基，式NH（CH₂）nNCH（OR）₂的基团，其中的R分别选自C_1-8烷基、C_1-8酰基或C_7-12芳酰基和其中的n是1至5;式NH（CO）N（NO）（CH₂）nCH₂Cl的氯代烷基亚硝基脲基，其中的n是0至4;NH（CH₂）₂OCH₂CH（OAc）₂OCH₂CH（OAc）₂氟。

R₁₂选自羟基或其四氢吡喃基醚，卤素，选自rhodosamine、cinerulose-B、L-cinerulose、D-cinerulose、cineruloseA、amicetose、aculose、rednose、rhodinose、2-脱氧岩藻糖，daunosamine和三氟乙酰基daunosamine的单或低聚糖化物，氨基，三氟乙酰氨基，单或二甲基化的氨基，C_1-8烷氧基，苯甲酸根，对-硝基苯甲酸根，乙酰氧基和三氟乙酰氧基。

进一步优选的式（12）化合物是下列这些，其中：

X₁和X₂两个都是氧。

X₃是O或S。

X₄选自N，NO，或C-Q。

R₁，R₂，R₃和Q分别选自氢，氟和羟基。

R₆选自甲基，乙基，羟基甲基，1，2-二羟基甲基，式-C（R）＝O的酰基或其二氧戊环或二噁烷缩酮，其中的R选自甲基、氟甲基、二氟甲基、羟基甲基、乙酰氧基甲基和溴甲基;含有一个或多个选自O，S，N和NH的杂原子的5或6员芳香或非芳香杂环，该杂环被一个或多个氟、羟基、甲氧基、甲基、羟基甲基、氨基和酰氨基选择性地取代。

R₇选自氢，氟，甲基和氰基。

R₅和R₈分别选自氢，羟基，溴，氯，氰基，乙酸根，乙酰基和下式的糖化物：

其中R₉和R₁₀分别选自氢，氟和碘。

R₁₁选自氨基，羟基，二甲基氨基，乙酰氧基，三氟乙酰氨基，吗啉代，氰基取代的吗啉代，甲氧基吗啉代和式NH（CH₂）nCH（OR）₂的基团，其中的R选自甲基、酰基或苯甲酰基和其中的n是3至5;式NH（CO）N（NO）（CH₂）nCH₂Cl的氯代烷基亚硝基脲基，其中的n是0至4;以及NH（CH₂）OCH₂CH（OAc）₂。

R₁₂是羟基或碘。

更进一步优选的式（12）化合物是下列这些，其中：

X₁和X₂两个都是氧。

X₃是O或S。

X₄是C-Q。

R₂和R₃两个都是氢。

R₁和Q分别选自氢，氟和羟基。

R₆选自乙基，羟基甲基，1，2-二羟基乙基，羰基，方形酸根，式-C（R）＝O的酰基，其中的R选自甲基、氟甲基、二氟甲基、羟基甲基。

R₇选自氢，甲基或氟。

其中R₉和R₁₀分别选自氢，氟和碘。

R₁₁选自羟基，乙酰氧基，氨基，二甲基氨基，三氟乙酰氨基，吗啉代，氰基取代的吗啉代，甲氧基吗啉代。

R₁₂选自乙酰氧基，羟基，氢和碘，

条件是R₅和R₈中至少一个是糖化物。

本发明还提供了制备下式化合物和其药学上可接受的酸加成盐的方法：

其中X₃选自NR，O或S;R₆是甲基酮或定义如权利要求1;R₁，R₂，R₃，R₅，R₆，R₇，R₈，X₁，X₂和X₄定义如权利要求1，该方法选自：

Ⅰ.1）选择下式的异苯并二氢吡喃化合物前体：

其中R₅，R₆，R₇和R₈定义如上，用一氧化剂将该化合物氧化脱甲基化，得到下式的醌化合物

2）将该醌与下式的二烯进行环化加成，

其中L是选自卤素，甲苯磺酰基，苯甲酰基，对-硝基苯甲酰基和-OR或-SR的离去基团，其中的R选自氢，C_1-16烷基，C_1-16酰基，C_1-16芳基，C_1-16烷基硅烷和二甲基氨基;其中的R₁，R₂，R₃和X₄定义如上，得到下式的三环杂萘醌，

3）将该三环杂萘醌在R₅上，其中的R₅是-OH，任意地偶联到下式的糖化物上，

其中的R₉，R₁₀，R₁₁和R₁₂定义如权利要求1，L定义如上，得到下式的三环糖化物。

Ⅱ.a）将上述反应Ⅰ，（1）中的异苯并二氢吡喃（14），其中R₅是H，与下式的糖化物偶联

其中的R₉，R₁₀，R₁₁和R₁₂定义如权利要求1，得到下式的二环糖化物。

b）将式（21）中的甲氧基进行氧化性脱甲基化，得到下式的二环醌糖化物。

c）使该化合物（19）与反应（Ⅰ）（2）中的二烯（16）进行环化加成，得到下式的三环糖化物。

Ⅲ.1）使步骤Ⅰ（1）中的式（15）醌，其中的R₅是-OH，

与步骤（Ⅰ）（2）中的下式的糖化物进行偶联，

得到下式的二环醌糖化物。

2）以及使该醌糖化物与下式的二烯进行环化加成

A是NR，其中的R选自H，C_1-16烷基，C_7-16酰基，L定义如上，得到下式的三环糖化物。

Ⅳ.a）选择下式的苯甲酸酯化合物前体，

并使其与下式的二卤代甲基二甲氧基苯进行缩合

其中所说的卤素分别选自Cl，Br和I，X₃选自O，S和N，生成下式的二甲氧基异苯并二氢吡喃，

b）将式14中的甲氧基基团氧化性脱甲基化，得到二环二氧代异苯并二氢吡喃;将得到的二氧代异苯并二氢吡喃与下式的二烯进行环化偶联，

A是NR，其中的R选自H，C_1-16烷基，C_7-16芳基，L定义如上;得到下式的蒽醌，

生成的化合物可任意地转化成下式的羟基形式，

醌在X₁和X₂的位置上可以被转化成其它的部分，例如OH，S，NR，其R是烃，或转化成其它。这些转化可由本领域熟练化学家用熟知的方法进行，例如，这些转化在“The chemistry of the quinonoid Compounds”Vol.1和2，John Wiley and Sons，1988中有说明，该文献被引用为参考文献。

该化合物可进一步任意地与式20的糖化物进行偶联，得到式12的三环糖化物。

Ⅴ.下式的二甲氧基异苯并二氢噻喃

可任意地与下式的糖化物进行偶联，

1）得到下式的二甲氧基二环糖化物，

2）将甲氧基基团氧化性脱甲基化，得到下式的二氧代二环异苯并二氢噻喃，

3）该二氧代二环异苯并二氢噻喃与式29的二烯进行环化加成

得到下式的硫代三环糖化物，

文中使用的术语“烷基”包括多至16个碳的直链和支链基团，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，异丁基，戊基，己基，异己基，庚基，4，4-二甲基戊基，辛基，2，2，4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，其各种支链异构体，以及这些基团可含有一个或多个卤素取代基，如F，Cl，Br，I或CF₃，一个或多个烷氧基取代基，一个或多个羟基，一个卤代芳基取代基，一个环烷基取代基或一个烷基环烷基取代基。

文中使用的术语“环烷基”意指具有3至8个碳的环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环戊基甲基，环己基甲基，环己基乙基，环庚基和环辛基。

文中使用的术语“芳基”意指在环部分含有6至10个碳的单环或双环芳香基团，例如苯基，萘基，取代的苯基，萘基，取代的苯基或取代的萘基，其中在苯基上或在萘基上的取代基可以是，例如C_1-4烷基，卤素，C_1-4烷氧基，羟基或硝基。

文中使用的术语“卤素”意指氯，溴，氟或碘。

文中使用的术语“芳烷基”意指带有芳基取代基的上文讨论过的烷基，如苄基，对-硝基苄基，苯乙基，二苯基甲基和三苯基甲基。

文中使用的术语“芳酰基”意指式-COAr的基团，其中的Ar表示上文定义的“芳基”。

文中使用的术语“烷氧基”或“芳烷氧基”包括任何上述的烷基或芳烷基连接到一个氧原子上。

文中使用的术语“烷氧基烷基”意指任一上文讨论过的烷基连接到任一上文讨论过的烷氧基上，例如甲氧基甲基。

文中使用的术语“芳氧基烷基”意指任一上文讨论过的烷基通过一个氧原子连接到任一上文讨论过的芳基上，例如苯氧基甲基。

文中使用的术语“芳烷氧基烷基”意指任一上文讨论过的芳烷基通过一个氧原子连接到任一上文讨论过的烷基上，例如苄氧基甲基。

文中使用的术语“酰氧基烷基”意指C_1-8酰基通过一个氧原子连接到上文讨论过的烷基上，例如乙酰氧基甲基。

文中使用的术语“羟基烷基”意指上文讨论过的烷基键连于羟基，例如羟基甲基。

本领域的专业人员知道当R₁＝R₄＝羟基，且X₁＝X₂＝O时，式（42）的化合物与式（43）的互变异构体以平衡状态共存，因此，式（43）的化合物也包括在本发明范围内。

（X₁＝X₂＝O，R₁＝OH，X₄＝C-OH）

本发明还包括所有可能的异构体及其混合物，包括非对映体混合物和外消旋混合物，它们是由与C₁，C₂和C₃相关的以及当R是糖部分时存在的所有手性中心的R或S立体化学中心的可能的组合而产生的。

本发明还包括作为式（42）和（43）化合物的中间体或前体而制备的新化合物。这些中间体化合物在下文中与制备式（42）和（43）化合物的方法一同描述。

通式（12）的杂萘醌是用路线Ⅰ制备的。关于路线Ⅰ，新的或已知的式14的异苯并二氢吡喃，其中R₅不是糖化物（PCT CA 9100208），是用一氧化剂例如硝酸铵高铈或氧化银在适当溶剂混合物如乙腈-水中进行氧化脱甲基化，得到关键的式15异苯并二氢吡喃二酮。这个后者醌与通式16的二烯在溶剂如甲苯中进行环化加成反应，可得到式17的三环杂萘醌。在R₅是糖化物的情况下，可以使用两个独立的合成路线（A₂或B）。

关于路线A₂，式（12）的苷（R₅＝糖化物，X₁＝X₂＝O）通过合适的通式结构17的糖苷配基（其中R₅是羟基）与已知的式18的糖衍生物（其中R₉至R₁₂如本文定义，L是可置换的原子或基团）进行反应而得到。

合适的离去基团L包括卤素，如碘，溴或氯;未取代的或取代的苯甲酰基，如对-硝基苯甲酰基;以及-OR或-SR，其中R是未取代的或取代的烷基，例如C_1-16烷基如甲基、乙基或丁基，或R是未取代的或取代的酰基，如C_1-16酰基，如乙酰基，或R是未取代的或取代的芳基，或R是C_3-10三烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基或二甲基-叔丁基甲硅烷基。这些糖是从已知的可购买到或从天然资源中得到的蒽环类抗生素族中的糖化物衍生而得到的。（参见，例如，Monneret，C.，Martini，A.，Pais，M.，Carbohydrate Research，166，59-70，1987及其中的参考文献;Acton，E.，M.，Tong，G.L.，Mosher，C.W.，and Wolgemuth，R.L.，J.Med.Chem.27，638-645，1984和其中的参考文献;Arcamone F.，Cancer Research，45，5995-5999，1985及其中的参考文献）。

式17的糖苷配基与式18的适当的糖衍生物在相容的溶剂如二氯甲烷中，使用Lewis酸如四氯化钛，氯化锡或三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯进行典型的反应。或者，正如蒽环系抗生素化学领域中已知的，当糖部分的离去基团是卤素时，可以使用Koenigs-Knorr苷化法或其改进方法。

另一种17的苷化反应可用已知的式18b糖衍生物在protic催化下进行，得到12（R₅＝糖化物，X₁＝X₂＝O）。

万一糖苷配基17的苷化反应不能实现时，可以使用路线B₁或B₂来制备式12的苷（R₅＝糖化物，X₁＝X₂＝O）。关于路线B₁，式15的异苯并二氢吡喃二酮（其中R₅＝OH）被苷化，如上文对17所描述的。中间体19与式16的二烯在相容的溶剂如甲苯或四氢呋喃中的环化加成反应生成了所需的式12的吡喃并萘醌苷（R₅＝糖化物，X₁＝X₂＝O）。或者，式19的苷化异苯并二氢吡喃二酮可以通过路线B₂，通过式14的异苯并二氢吡喃与式20的糖化物在有DDQ的存在下，在相容溶剂如二氯甲烷中进行反应，接着用硝酸铵高铈采用标准步骤处理21的苷化异苯并二氢吡喃而得到。

路线1

还应该认识到下列反应需要使用，或按常规用含有被保护的功能基团的起始物，这样就需要作为中间或最终步骤的脱保护反应以得到所需的化合物。功能基团的保护和脱保护可采用常规手段进行。例如，氨基可用选自芳烷基（如苄基），酰基或芳基（如2，4-二硝基苯基）的基团进行保护，随后当需要时，可视情况使用标准条件通过水解或氢解进行保护基的脱除。羟基可用任一常规的羟基保护基进行保护，例如，如在“Protective Oroups in Organic Chemistry”，Ed.J.F.W.McOmie（Plenum Press，1973）或“Protective Groups in Organic Synthesis”by Theodora W.Greene（JohnWiley and Sons，1981，1991）中所述。合适的羟基保护基的例子包括选自烷基（如甲基，叔丁基或甲氧基甲基），芳烷基（如苄基，二苯基甲基或三苯基甲基），杂环基如四氢呋喃基，酰基（如乙酰基或苯甲酰基，及甲硅烷基如三烷基甲硅烷基（如叔丁基二甲基甲硅烷基）的基团。羟基保护基可用常规技术去除。例如，烷基，甲硅烷基，酰基和杂环基可通过溶剂分解作用，例如在酸性或碱性条件下水解作用去除。芳烷基例如三苯甲基可类似地通过溶剂分解作用，例如在酸性条件下水解去除。芳烷基例如芳基可被裂解掉，例如，通过用BF₃/醚合物和乙酸酐进行处理，然后除去乙酸根基团。

在上述方法中，式（42）和（43）化合物一般是以非对映体的混合物形式得到的。这些异构体可通过常规的色谱或分步结晶技术进行分离。

当要求式（42）或（43）是单一的异构体时，它或者可以通过最终产物的拆分来得到，或者可以从异构体纯的起始物或任一合适的中间体通过立体有择合成来得到。

最终产物，或其中间体或起始物的拆分可以用现有技术中已知的任一合适的方法进行，参见，例如，“Stereochemistry of Carbon Compounds”，by E.L.Eliel（McGraw Hill，1962）和“Tables of Resolving Agents”，by S.H.Wilen。

式（12）和（13）化合物具有抗癌和抗肿瘤活性。本发明的一种或多种化合物可以以纯化学物形式用药，但最好作为药物组合物的活性成份用药。

所以，另一方面本发明提供了主要适用于用作抗肿瘤和抗癌剂的药物组合物，该组合物含有有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的衍生物，与一种或多种药学上可接受的载体结合，以及选择性地含有其它治疗和/或预防性成分。用作哺乳动物，包括人体抗肿瘤剂的化合物的所有药学上可接受的盐，例如盐酸和酒石酸盐都包括在本发明之中。

熟知临床肿瘤学领域的技术人员会认识到本发明的一种或多种化合物可与其它治疗剂，包括化疗剂结合使用（Cancer：Principles and Praetices of Oncology，第三版，V.T.DeVito Jr.，S.Hellman和S.A.Rosenberg;Antineoplastic Agents，W.A.Remers编辑，John Wiley and Sons，N.Y.，1984）。因此，根据治疗适合的医疗条件，本发明的化合物或药物组合物可以与治疗剂一起配制成配方给病人用药，也可以将化合物或组合物与治疗剂分开给药。

因此，以治疗为目的，本发明的化合物或组合物可与一种或多种属于下面多组中任意一种治疗剂结合使用：

1）烷基化剂，例如

2-卤代烷基胺（如苯并氨酸氮芥和苯丁酸氮芥）;

2-卤代烷基硫醚;

N-烷基-N-亚硝基脲（如亚硝基脲氮芥、罗氮芥或赛氮芥）;

芳基三嗪（如氨烯脒胺）;

丝裂霉素（如丝裂霉素C）;

甲基肼类（如甲基苄肼）;

双官能团烷基化剂（如氮芥恩比兴）;

原醇胺（如西伯利亚霉素）;

链脲菌素和吡葡亚硝脲;

磷酰胺芥子气（如环磷酰胺）;

尿烷和海因芥子气

2）抗代谢剂，如

巯基嘌呤（如6-硫代胍和6-[甲硫]嘌呤）;

氮杂嘧啶和嘧啶;

羟基脲;

5-氟尿嘧啶;

叶酸拮抗剂（如氨甲喋呤）;

阿糖胞苷;

强的松;

二配糖醛（diglycoaldehydes）;

甲氨喋呤;

3）插入剂（Intercalators）例如：

博莱霉素和有关的糖蛋白;

蒽环类抗生素（如阿霉素、柔红霉素、epirubicin、esorubicin、idarubicin、aclacinomycin A）;

吖啶（如m-AMSA）;

羟胺硫蒽酮;

玫瑰树碱（如9-羟基玫瑰树碱）;

放线菌素（如actinocin）;

蒽醌（如1，4-双[（氨烷基）氨基]-9，10-蒽二酮）;

蒽衍生物[如假脲（pseudourea）和双蒽（bisanthrene）];

腐草霉素;

金霉酸（如光辉霉素和橄榄霉素）;

喜树碱（如topotecan）;

4）有丝分裂抑制剂，例如

二聚长春生物碱（如长春新碱，长春碱，vindesine）;

秋水仙素衍生物（如三甲基秋水仙素酸）;

表鬼臼毒素和鬼臼毒素（如鬼臼乙叉苷和鬼臼毒素）;

maytansinoids（如美登素和colubrinol）;

萜烯（如堆心菊灵、雷公藤羟内脂和红豆杉醇）;

甾族化合物（如4β-hydroxywithanolide E）;

苦木素（如bruceantin）;

溴丙哌嗪;

甲基乙二醛（如甲基乙二醛双-（硫代半卡巴腙）;

5）激素（例如雌激素、雄激素、三苯氧胺、萘氧啶、黄体酮、糖皮质激素、邻氯苯对氯苯二氯乙烷、促乳素）;

6）免疫激动剂，

（例如人体干扰素;左旋四咪唑和tilorane）;

7）单克隆和多克隆抗体;

8）放射致敏和放射防护化合物

（如甲硝哒唑和醚醇硝唑）;

9）其它miscellaneous细胞毒性剂，例如

喜树碱;

喹啉醌（如链霉黑素和异亚丙基氮杂链霉黑素）;

顺氯氨铂cicrhodium和有关的铂系列配合物;

tricothecenes（如trichodermol或Vermicarin A）;

三尖杉碱（如三尖杉酯碱）;

10）心脏保护化合物，例如（±）-1，2-双（3，5-二氧代哌嗪-1-基）丙烷，通常是已知的ICRF-187和ICRF-198;

11）抗药性逆转化合物，如p-配糖蛋白质抑制剂，例如戊脉安、Cyclosporina、fujimycin;

12）细胞毒素细胞，例如淋巴因子活化杀伤者-细胞或T-细胞;

13）免疫激动剂，如白细胞间素因子或抗原;

14）灵敏或抗敏性质的多核苷酸;

15）与DNA或RNA能形成三链螺旋的多核苷酸;

16）聚醚;

17）偏端霉素和类似物;

18）Taxones，如红豆杉醇和taxotere。

上面所列的可能治疗剂不能以任何方式限制本发明。

本发明的药物组合物可以是适于口服、直肠、鼻腔、局部（包括颊和舌下）、阴道或非肠道（包括动脉内、腹膜内、肌内、皮下和静脉内用药）通过吹入或吸入用药的形式，适当时，制剂可以方便的制成不连续剂量单位并可用药学领域熟知的方法制备。所有方法都包括了使活性化合物与液体载体或精细的固体载体结合或与二者结合的步骤，如果必要，使产品成形成为理想的制剂。

对注射用剂，药物组合物形式包括无菌水溶液或悬浮液以及用作即时制备灭菌注射溶液或悬浮液的无菌粉末。在所有情况下，其形式必须是无菌的并且必须是流动的程度达到很好的可注射性。它在制造和储存条件下是稳定的并且必须保存在无微生物，如细菌和真菌的污染作用条件下。载体可以是溶剂或悬浮介质，其中包括例如水、乙醇、多羟基化合物如Chremophorel、吐温80¹、甘油、二甲基亚砜（DMSO）、丙二醇和液体聚乙二醇以及它们类似的适当混合物，和植物油。适宜的流动性可采用各种手段保持，例如通过使用如卵磷脂包衣，在悬浮剂情况下通过保持所需颗粒的大小，以及通过使用表面活性剂。可用各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸等防止微生物的作用。在很多情况下最好包括等渗剂，例如糖或氯化钠。注射剂的延长吸收可通过在组合物中使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶来达到。¹代表商标

无菌注射溶液通过将所需量的一种或多种活性成分掺入含有上文列举的各种其它成分的适当溶剂中来制备，需要时，接着进行无菌过滤。通常，悬浮剂是把各种无菌活性成分掺入无菌载体，载体中包括基本悬浮介质和所需的选自上文列举的其它成分。在制备用来制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的方法是真空干燥和冷冻干燥技术。这些方法生产出填加了前述无菌过滤溶液中包括的任何附加所需成分的活性组分粉末。

适于口服用药的药物制剂可方便的制成不连续的单位，例如每个含有预定量活性成分的胶囊、小袋或片剂;粉剂或粒剂;溶液;悬浮液;或乳剂。活性成分也可存在于集合药团、干药糖剂或糊剂。口服的片剂和胶囊可含有常规的赋形剂如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或湿润剂。片剂可用本专业熟知方法包复。口服液体制剂可以是例如水或油悬浮液、溶液、乳剂、糖浆或酏剂的形式，或者是在使用前用水或其它适当载体调制用的干产品。这些液体制剂可含有常规的填加剂，例如悬浮剂、乳化剂、非水载体（包括食用油）或防腐剂。

这里所用“药学上可接受载体”的表达方式包括任一或所有溶剂、悬浮介质、包衣、抗菌剂、抗真菌剂、等渗剂和延迟吸收剂等。这些介质和试剂的使用对药物活性物质来说是本技术领域已知的。除了任一常规介质或试剂对活性成分是不相容的情况以外，在本发明组合物中它的使用是可以预料的。本发明组合物中可以加入辅助活性成分。

组合物以单位剂量形式配制对易于用药和剂量的均匀性特别有利。本说明书和权利要求书中所用单位剂量形式是指适用于需治疗动物主体单元剂量的物理上的不连续单位，每单位中含有经计算能产生理想治疗效果的预定量的活性物质，并混有所需药物载体。本发明说明书中新的单位剂量形式是应下述因素的要求并直接依赖于这些因素：（a）活性物质独特的特性和要达到的特定治疗效果;和（b）如在本说明书中详细公开的，在给活的对象治疗疾病时本领域此类活性物质配方中固有的极限，这些治疗对象有疾病症状，其身体健康已受到损害。

治疗所指症状的基本活性成分剂量依赖于治疗对象的年龄、体重和症状;特别是症状和其严重程度;活性成分的特定形式，活性成分的效能，以及用药的途径。新化合物有效治疗大多数症状的有效范围是日剂量由大约0.001至大约100mg/Kg体重，每天可一次给药，或多至5次的多次剂量给药，或连续输注。对75公斤的治疗对象，需要摄入大约0.075至大约7500mg/天。如果该剂量是，例如分成三个单个剂量，其范围将是从大约0.25至大约2500mg活性成分。优选范围是由大约0.1至大约50mg/Kg体重/天，更优选大约0.2至大约30mg/Kg体重/天。

为方便且有效地用药，将主要活性成分按有效量与适当药学上可接受的载体混配成上文公开的单位剂量形式。单位剂量形式例如可含主要活性成分的数量范围由大约0.1至大约1000mg，由约1.0至大约500mg是优选的。如用比例表示，活性成分通常是大约0.1至约500mg/ml载体。在含有辅助活性成分的组合物中，应参照所说成分常用的剂量和用药方式来确定剂量。

抗肿瘤治疗包括以可接受药物制剂形式，按有效治疗剂量将任何本发明化合物用药。当然，化疗中要求本发明任何化合物要和有助于使化合物对准肿瘤细胞的试剂结合使用。这些试剂可从例如单克隆或多克隆抗体、蛋白质和脂质体中选择。本发明化合物还可以从例如单体、二聚体或与例如铁、镁或钙形成的齐聚金属络合配合物形式给药。

本发明化合物显示了抗肿瘤活性，最显著的是，对人体乳房癌、白血病、结肠癌、卵巢癌和黑素瘤的抗肿瘤活性。但这里所列疾病不是穷举，确信本发明化合物对其它肿瘤和癌症也有活性，例如胰腺癌、膀胱癌、肺癌和中枢神经系统（CNS）癌症。

实施例1

甲基（5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮 BCH-1125

在60℃，氩气氛中，将无水苯（5ml）中的甲基（5，8-二氧代3，4，5，8-四氢苯并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮（100mg，0.485mmol）和乙酰氧基丁二烯（75μl，0.630mmol）的混合物加热12小时，然后真空除去溶剂并减压干燥生成的加成物。把加成物溶于10ml乙醇;向此溶液中加入1ml1%K₂CO₃水溶液。在室温搅拌2小时后，中和反应混合物（pH＝6）并用CH₂Cl₂（2×50ml）萃取。有机相用水（3×50ml）洗涤，用MgSO₄干燥。残余物经快速色谱分离（甲苯∶乙酸乙酯，95%∶5%）给出69mg（产率55%）纯标题化合物（MP：135-136℃）。

PMR（CDCl₃，250MHz）δ2.31（s，3H，CH₃），2.54（dddd，1H，J＝18.0，10.3，3.6 and 1.8Hz，HCHa-CH），2.97（dm，1H，J＝19 and 3.0Hz，HCHe-CH＝），4.05（dd，1H，J＝10.3 and 3.9Hz，CH₂-CH），4.58（dt，1H，J＝18.7 and 3.6Hz，HCHa-O），4.92（dd，1H，J＝18.7 and 1.8Hz，HCHe-O），7.72（m，2H，Ar-H），8.04（m，2H，Ar-H）.

CMR_（CDCl₃，75.44 MHz）：24.42（CH₂-CH），26，57（COCH₃），63.97（CH₂-O-），78.63（CH₂-CH），126.70，127.08，132.36 and 134.52（CH芳香族）;132.20，134.42，141.30，and 142.41（C 四价），183.51 and 183.63（C＝O 醌），207.25（CO-CH₃）.

实施例1

实施例2

甲基（7-羟基-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮 BCH-1129

在氩气氛中将6ml无水甲苯中的1-甲氧基-3-三甲基甲硅烷氧基丁二烯（776mg，4.51mmol）和甲基（5，8-二氧代-3，4，5，8-四氢苯并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮（309mg，1.50mmol）的混合物于室温下搅拌90分钟，然后真空除去溶剂并把干燥的残余物溶于10ml THF。向此溶液中加入2ml 4%盐酸水溶液。合并的有机相用水洗涤，用MgSO₄干燥。残余物经快速色谱分离（甲苯∶乙酸乙酯，95%∶5%）给出了180mg（产率65%）标题化合物（MP：169-170℃）。

PMR（DMSO-d₆，250 MHz）δ：2.24（s，3H，CH₃），2.45（m，1H，HCHa-CH＝），2.77（dd，1H，J＝19 and 3.0Hz，HCHe-CH），4.20（dd，1H，J＝9.8 and 3.9Hz，CH₂-CH），4.55（d 重叠，1H，J＝22Hz，HCHa-O-），4.78（d 重叠，1H，J＝18.0Hz，HCHe-O），7.15（dd，1H，J＝8.5 and 2.4Hz，Ar-H），7.30（2d，1H，J＝2.5Hz，Ar-H），7.88（2d，1H，J＝9.1Hz，Ar-H），10.96（s，1H，Ar-OH）.

实施例2

实施例3

甲基（1-羟基-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮 BCH-1148

在氩气氛中将无水苯（5ml）中的甲基（1-甲氧基-5，8-二氧代-四氢苯并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮（100mg，0.450mmol）和乙酰氧基丁二烯（80μg，0.675mmol）的混合物于60℃加热3小时，真空去除溶剂，把所得加成物溶于10ml甲苯，然后通过快速色谱（甲苯∶乙酸乙酯，90%∶10%，接着是70%∶30%）在硅胶上芳构化。蒸发溶剂得到37mg（产率31%）纯标题化合物。

PMR（丙酮 d₆，350 MHz）δ：2.26（s，3H，COCH₃），2，50（dd，1H，J＝11.6，19.5Hz，HCHa-CH），2.89（dd，1H，J＝4.2，19.5Hz，HCHe-CH），4.71（dd，1H，J＝4.2，11.6Hz，CH-CH₂）;6.12（宽 s，1H，CHOH）;7.87（m，2H，ArH）;8.07（m，2H，ArH）.

实施例3

实施例4

一氟甲基（5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮

步骤1：一溴甲基（5，8-二甲氧基-3，4-二氢苯并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮

在-78℃，氮气中向搅拌的甲基（5，8-二甲氧基-3，4-二氢苯并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮（1.905g，8.04mmol）和三甲基甲硅烷基氯（1，530μl，12.0mmol）的四氢呋喃（48ml）溶液中缓慢加入二异丙基氨化锂（二异丙胺10.71mmol，正丁基锂4.26ml的2.5M四氢呋喃溶液，以及6.0ml四氢呋喃）。搅拌10分钟后，温度提高至0℃，继续搅拌10分钟以上。去除溶剂，将粗产品溶于48ml四氢呋喃，向此溶液中缓慢加入N-溴代琥珀酰亚胺（1，716mg，9.66mmol）。10分钟后，反应体系用饱和碳酸氢钠水溶液处理，并用盐水洗涤。粗制品进行快速色谱（己烷∶乙酸乙酯，9∶1）后得到标题化合物。

¹H NMR（苯-d₆，250 MHz）δ：2.68（dd，1H，HCHa），3.16（dd，1H，HCHe），3.28（s，3H，OCH₃），3.32（s，3H，OCH₃），3.73（dd，1H，J＝4.0，11.5Hz，CH），3.81（dd，2H，CH₂Br），4.51（d，1H，J＝15.8Hz，HCHaO），5.05（d，1H，J＝15.8Hz，HCHeO），6.335（dd，2H，ArH），

实施例4：一氟甲基（5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮

步骤2：一氟甲基（5，8-二甲氧基-3，4-二氢苯并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮

室温下向1当量（3.75mM，1.18g）步骤1得到的溴甲基酮异苯并二氢吡喃和3当量（11.25mM，2.160g）的pTSA的20ml无水THF溶液中缓慢加入6当量（22.5mM，22.5ml）1M N⁺（Bu）₄F^-的THF溶液。在室温下搅拌一夜后，加入15ml水，混合物用3×20ml的乙酸乙酯萃取。在用Na₂SO₄干燥后，蒸发溶剂，残余物用快速色谱分离（甲苯∶乙酸乙酯，9.5∶0.5）给出产率为50%的纯标题化合物。

¹H NMR（250 MHz，CDCl₃），δ：2.61（dd，1H，HCHa），3.11（dd，1H，HCHe），4.27（dd，1H，CH），4.63（d，1H，HCHaO），4.99（d，1H，HCHeO），5.33（d，2H，CH₂F），6.67（dd，2H，ArH）.

步骤3：一氟甲基（5，8-二氧代3，4，5，8-四氢苯并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮

0℃下向溶于3ml乙腈的1当量（0.220mM，56mg）步骤2得到的氟甲基酮异苯并二氢吡喃中加入3当量硝酸铵高铈（0.66mM）。10分钟后，使反应混合物至室温，搅拌20分钟，然后用二氯甲烷/THF（1/1）萃取。有机相用MgSO₄干燥，蒸发溶剂后得到标题醌（67mg）。

¹H NMR（250 MHz，CDCl₃），δ：¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）_：2.46（dddd，1H，J＝3.0，4.0，10.4，18.9Hz，HCHa），2.91（dt，1H，J＝3.5，18.9Hz，HCHe），4.25（dd，J＝3.8，10.4Hz，CH），4.445（dt，J＝3.5，18.4Hz，HCHaO），4.77（dd，J＝2.2，18.5Hz，HCHeO），5.25（d，2H，CH₂F），6.75（dd，2H，HC＝CH）.

步骤4：一氟甲基（5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮

向溶于5ml无水甲苯中的1当量（0.220mM，50mg）由步骤3得到的氟代醌中加入1.3当量（0.286mM，32.0mg，35μl）乙酰氧基丁二烯并搅拌过夜，把反应混合物直接通过硅胶柱，两次快速色谱（甲苯中含2%EtOAc）分离后得到20mg纯标题化合物。

PMR（丙酮-d₆，250 MHz）δ：2.62（dddd，1H，HCHa），2.94（dt，1H，HCHe），4.46（dd，1H，CH），4.62（dt，1H，HCHa），4.84（dd，1H，HCHe），5.43（d，2H，CH₂F），7.83（m，2H，ArH），8.03（m，2H，ArH）.

实施例5

步骤1：（1′S，1R，3S）和（1′S，1S，3R）甲基（5，8-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-对-硝基苯甲酰基-L-来苏吡喃糖（lyxohexopyranose））-3，4，5，8-四氢苯并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮

在氩气氛中，保持-35℃向搅拌的1，4-二-O-对-硝基苯甲酰基-N-三氟乙酰基daunosamine（1.584g，2.93mmol）于160ml无水二氯甲烷和40ml无水乙醚的溶液中滴加1.132ml（5.85mmol）三甲基甲硅烷基trifuate（TMSOTf）。在0℃搅拌1.5小时后，温度降低至-15℃，并加入冷却的（0℃）甲基（1-羟基-5，8-二氧代-3，4，5，8-四氢苯并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮的无水二氯甲烷（40ml）溶液。搅拌5小时后，把反应混合物倾入150ml乙酸乙酯和50ml饱和NaHCO₃溶液的溶液之中。有机相用水洗涤，并干燥（Na₂SO₄），残余物经快速色谱给出917mg（产率69%）标题立体异构体混合物。第二次快速色谱分离成单个的非对映体。

实施例5：带有甲基酮侧链的吡喃并萘醌的苷化衍生物

1′S，1S，3R 标题非对映体¹H NMR（250 MHz，丙酮-d₆）δ：1.28（d，3H，J＝6.4Hz，CH₃），2.05（hidden m，1H，2¹-CH₂），2.30（s，1H，COCH₃），2.42-2.49（m，2H，2¹-CH₂重叠 with HCHa），2.84（dd，1H，HCHe，）4.53-4.65（broad m，1H，3¹-CH），4.635（dd，2H，J＝4.2，11.6Hz，O-CH-COCH₃），4.76（broad q，1H，5¹-CH），5.50（broad s，1H，4¹-CH），5.69（broad s，1H，1¹-CH），6.02（s，1H，O-CH-O），6.90（dd，2H，2XC＝CH），8.37（m，4H，ArH），8.68（broad d，1H，NH）.

The 1¹S，1R，3S 标题非对映体¹H NMR（250 MHz，丙酮-d₆）δ：1.19（d，3H，J＝6.6Hz，CH₃），1.89（dd，1H，J＝4.6，13.1Hz，2¹-CH₂），2.32（s，3H，COCH₃），2.29-2.47（m，2H，2¹-CH₂重叠 with HCHa），2.89（dd，1H，J＝4.1Hz，HCHe），4.60（m，2H，3¹-CH 重叠 with 5¹-CH），4.71（dd，1H，J＝4.1，11.5Hz，O-CH-COCH₃），5.48（broad s，1H，4¹-CH），5.64（broad s，1H，1¹-CH），5.89（s，1H，O-CH-O），6.87（dd，2H，2XC＝CH），8.37（dd，4H，ArH），8.69（broad d，1H，NH）.

步骤2：（1′S，1R，3S）甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-对-硝基苯甲酰基-L-来苏吡喃糖）3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮

氩气中向搅拌的由步骤1（实施例5）得到的1′S，1R，3S-非对映体（0.464mmol）于无水苯（10ml）溶液中加入78μl（696ml）1-乙酰氧基丁二烯。在室温搅拌16小时后，反应混合物经快速色谱分离（甲苯∶乙酸乙酯，90%∶10%）给出244mg（产率82%）纯标题化合物。

¹H NMR（250 MHz，丙酮-d₆）δ：1.22（d，3H，J＝6.4Hz，CH₃），1.94（dd，1H，J＝4.7，13.1Hz，2¹-CH₂），2.35（s，3H，COCH₃），2.42（m，1H，2¹-CH₂），2.52（dd，1H，J＝11.6，19.8Hz，HCHa），3.04（dd，1H，J＝3.9，19.6Hz，HCHe），4.55-4.68（重叠 m，2H，3¹-CH and 5¹-CH），4.79（dd，1H，J＝4.0，11.5Hz，O-CH-COCH₃），5.49（broad s，1H，4¹-CH），5.75（broad s，1H，1¹-CH），6.07（s，1H，O-CH-O），7.83-7.93（m，2H，ArH），8.06-8.14（m，2H，ArH），8.32-8.43（m，4H，ArH），8.67（broad d，1H，NH）.

步骤3：（1′S，1R，3S）甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-羟基-L-来苏吡喃糖）-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮 BCH-1184

在0℃，氩气中，向搅拌的由步骤2得到的糖苷（30mg，4.65×10^-5mmol）于4ml无水甲醇和1ml无水THF中的溶液中加入11μl（4.66×10^-5mmol）NaOCH₃（4.37M）的甲醇溶液。搅拌5分钟后，反应用1ml饱和NH₄Cl溶液骤停并用CH₂Cl₂萃取，蒸发溶剂后，残余物进行快速色谱分离得到23mg（产率100%）纯标题化合物。

¹H NMR（250 MHz，丙酮-d₆）δ：1.25（d，3H，J＝6.5Hz，CH₃），1.76（dd，1H，J＝4.5，12.9Hz，2¹-CH₂），2.16（m，1H，2¹-CH₂），2.32（s，3H，COCH₃），2.48（dd，J＝11.6，19.5Hz，HCHa），2.99（dd，1H，J＝4.1，19.5 Hz，HCHe），3.68（broad s，1H，4¹-CH），4.17-4.41（重叠 m，2H，3¹-CH and 5¹-CH），4.69（dd，1H，J＝4.0，11.0Hz，O-CH-COCH₃），5.53（broad s，1H，1¹-CH），5.97（s，1H，O-CH-O），7.82-7.90（m，2H，ArH），8.01-8.05（m，2H，ArH），8.13（broad d，1H，NH）.

步骤4：（1′S，1R，3S）甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-4′-羟基-L-来苏吡喃糖）3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮

由步骤3得到的苷用氢氧化物皂化使N-三氟己酰基去除，正如NMR所证明。

步骤5：（1′S，1S，3R）甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-对-硝基苯甲酰基-L-来苏吡喃糖）-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮

用本实施例步骤2所述方法由步骤1得到的1′S，1S，3R醌糖苷得到标题化合物，其物理数据为：

¹H NMR（250 MHz，丙酮-d₆）δ：1.33（d，3H，J＝6.6Hz，CH₃），1.94 to 2.08（m，1H，2¹-CH₂），2.33（s，3H，COCH₃），2.49（m，1H，2¹-CH₂），2.58（dd，1H，J＝11.7，19.6Hz，HCHa），3.01（dd，1H，J＝4.1，19.7Hz，HCHe），4.53-4.65（m，1H，3¹-CH），4.71（dd，1H，J＝4.1，11.5 Hz，O-CH-COCH₃），4.90（broad q，1H，5¹-CH），5.53（broad s，1H，4¹-CH），5.75（broad s，1H，1¹-CH），6.21（s，1H，O-CH-O），7.88-7.92（m，2H，ArH），8.08-8.16（m，2H，ArH），8.34-8.43（m，4H，ArH），8.69（broad d，1H，NH）.

步骤6：（1′S，1S，3R）甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-羟基-L-来苏吡喃糖）-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮 BCH-1146

如本实施例步骤3所述，由步骤5得到的苷用甲醇钠处理得到标题化合物，物理数据为：

¹H NMR（250 MHz，丙酮-d₆）δ：1.35（d，3H，J＝6.4Hz，CH₃），1.77（dd，1H，J＝4.5，12.9Hz，2¹-CH₂），2.17（dt，1H，J＝3.7，12.9Hz，2¹-CH₂），2.30（s，3H，COCH₃），2.56（dd，1H，J＝10.7，19.6Hz，HCHa），2.98（dd，1H，J＝4.2，19.8 Hz，HCHe），3.70（broad s，1H，4¹-CH），4.2-4.4（m，1H，3¹-CH），4.60（broad quartet，1H，5¹-CH），4.66（dd，1H，J＝4.2，11.5Hz，O-CH-COCH₃），5.52（broad d，1H，1¹-CH），6.15（s，1H，O-CH-O），7.86-7.92（m，2H，ArH），8.07-8.11（m，2H，ArH），8.15（broad d，1H，NH）.

步骤7：（1′S，1S，3R）甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-4′-羟基-L-来苏吡喃糖）-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮

如NMR所证明，由步骤6得到的苷用氢氧化物皂化使N-三氟乙酰基被去除。

步骤8：（1′S，1R，3S）甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-对-硝基苯甲酰基-L-来苏吡喃糖）-7-羟基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮

由本实施例步骤1得到的1′S，1R，3S-醌糖苷与-1甲氧基-3-三甲基甲硅烷氧基丁二烯环化缩合以62%的产率制得标题化合物。使用了本实施例步骤2所述相同的方法。

¹H NMR（250 MHz，丙酮-d₆）δ：1.21（d，3H，J＝6.6Hz，CH₃），1.93（m，1H，2¹-CH₂），2.34（s，3H，COCH₃），2.49（dd，1H，J＝11.6，19.5Hz，HCHa），3.00（dd，1H，J＝4.1，19.5Hz，HCHe），4.57-4.69（重叠多重峰，2H，3¹-CH and 5¹-CH），4.76（dd，1H，J＝4.0，11.5Hz，O-CH-COCH₃），5.49（broad s，1H，4¹-CH），5.73（broad d，1H，1¹-CH），6.04（s，1H，O-CH-O），7.25（dd，1H，J＝2.5，8.5Hz，ArH），7.46（d，1H，J＝2.5Hz，ArH），7.98（d，1H，J＝8.6Hz，ArH），8.38（m，4H，ArH），8.58（broad d，1H，NH）10.23（broad s，1H，ArOH）.

步骤9：（1′S，1R，3S）甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-羟基-L-来苏吡喃糖）-7-羟基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮 BCH-1181

用本实施例步骤3所述水解方法使步骤8的1′S，1R，3S-三环苷去除对-硝基苯甲酰基保护基。标题化合物的数据为：

¹H NMR（250 MHz，丙酮-d₆）δ：1.63（d，3H，J＝6.4Hz，CH₃），2.14（m，1H，2¹-CH₂），2.53（m，1H，2¹-CH₂），2.70（s，3H，COCH₃），2.87（dd，1H，J＝11.7，19.4Hz，HCHa），3.35（dd，1H，J＝4.1，19.4Hz，HCHe），4.07（broad s，1H，4¹-CH），4.65（重叠 m，2H，3¹-CH and 5¹-CH），5.07（dd，1H，J＝4.1，11.7Hz，O-CH-COCH₃），5.91（broad d，1H，1¹-CH），6.35（s，1H，O-CH-O），7.64（dd，1H，J＝2.5，8.5Hz，ArH），7.84（d，1H，J＝2.5Hz，ArH），8.35（d，1H，J＝8.5Hz，ArH），8.48（broad d，1H，NH），10.23（broad s，1H，ArOH）.

步骤10：（1′S，1R，3S）甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-4′-羟基-L-来苏吡喃糖）-7-羟基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮

如NMR所证实，使步骤9得到的苷用氢氧化物皂化去除了N-三氟乙酰基。

步骤11：（1′S，1S，3R）甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-对-硝基苯甲酰基-L-来苏吡喃糖）-7-羟基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮

用与步骤8相同的方法由本实施例步骤1的1′S，1S，3R醌糖苷制备标题化合物。

¹H NMR（250 MHz，丙酮-d₆）δ：1.32（d，3H，J＝6.4Hz，CH₃），2.08（m，1H，2¹-CH₂），2.51（m，1H，2¹-CH₂） 2.55（dd，1H，J＝11.5，19.5Hz，HCHa），2.96（dd，1H，J＝4.2，19.6Hz，HCHe），4.51-4.62（m，1H，3¹-CH），4.68（dd，1H，J＝4.2，11.5Hz，O-CH-COCH₃），5.52（broad s，1H，4¹-CH），5.73（broad s，1H，1¹-CH），6.18（s，1H，O-CH-O），7.28（dd，1H，J＝2.6，8.5Hz，ArH），7.47（dd，1H，J＝2.6，8.5Hz，ArH），8.03（d，1H，J＝8.5Hz，ArH），8.38（m，4H，ArH），8.68（broad d，1H，NH），9.85（broad s，1H，ArOH）.

步骤12：（1′S，1S，3R）甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰基-4′-羟基-L-来苏吡喃糖）-7-羟基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮BCH-1180

用本实施例步骤3所述水解方法使步骤11的1′S，1S，3R三环苷脱去对-硝基苯甲酰基保护基。标题化合物的数据为：

¹H NMR（250 MHz，丙酮-d₆）δ：1.73（d，3H，J＝6.6Hz，CH₃），2.17（m，1H，2¹-CH₂），2.58（m，1H，2¹-CH₂），2.68（s，3H，COCH₃），2.90（dd，1H，J＝11.6，19.7Hz，HCHa），3.33（dd，1H，J＝4.3，19.8Hz，HCHe），4.09（broad s，1H，4¹-CH），4.63（m，1H，3¹-CH），4.95-5.06（重叠 m，2H，5¹-CH，and OCH-COCH₃），5.91（broad d，1H，1¹-CH），6.51（s，1H，O-CH-O），7.65（dd，1H，J＝2.6，8.5Hz，ArH），7.85（d，1H，J＝2.6Hz，ArH），8.38（d，H，J＝8.5Hz，ArH），8.52（broad d，1H，NH），10.18（broad s，1H，ArOH）.

步骤13：（1′S，1S，3R）甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-4′-羟基-L-来苏吡喃糖）-7-羟基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮

如NMR证实，由步骤12得到的苷用氢氧化物皂化脱去了N-三氟乙酰基。

实施例6

2-[4′-羟基-1′，2′-二氧代-3′-环丁烯氧基]甲基（5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮

实施例6：带有方形酸部分的三环吡喃基萘醌

步骤1：溴甲基（5，8-二氧代-5，8-二氢苯并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮

在0℃，氩气中，向含有1当量5，8-二甲氧基-3-溴乙酰基异苯并二氢吡喃（380mg，1.1mmol）的乙腈（18ml）溶液中滴加硝酸铵高铈（6.5g，于28ml水中）水溶液。在搅拌10分钟后，混合物用3×20ml CH₂Cl₂萃取，合并的有机相用MgSO₄干燥，然后蒸发生成263mg标题化合物纯品。

¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）δ：2.43-2.69（m，1H，CH₂），2.82-3.07（m，1H，CH₂），4.24（dd，2H，CH₂Br），4.4-4.6（m，2H，CH₂O and CHCOCH₂Br），4.52（d，1H，CH₂O），6.74（dd，2H，HC＝CH）.

步骤2：溴甲基（5，10-二氧代-5，10-二氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮

向25ml无水甲苯中含1当量步骤2（实施例6）的异苯并二氢吡喃二酮（263mg，0.92mmol）的溶液中加入3当量（2.7mmol）乙酰氧基丁二烯。反应混合物在氩气中于室温搅拌过夜，然后在60℃搅拌2小时。去除溶剂后，粗制品经快速色谱纯化（甲苯/EtOAc，9∶1）。以62%的产率分离出橙色标题化合物（192mg）。

¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）δ：2.4-2.6（m，1H，CH₂），2.7-3.2（m，1H，CH₂），4.3-4.4（m，2H，CH₂Br），4.45（m，1H，CH-O），4.6-4.7（m，1H，CH₂O），4.9-5.05（m，1H，CH₂O），7.6（m，2H，ArH），8.1（m，2H，ArH）.

步骤3：2-[4′-羟基-1′，2′-二氧代-3′-环丁烯氧基]甲基（5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮

在室温，氩气中使2当量（0.9mmol）方形酸和2当量CsCO₃（0.9mmol）溶于10ml无水二甲基甲酰胺（DMF）（非均相溶液）。向此溶液中加入1当量（0.45mmol）步骤3（实施例6）的吡喃并萘醌。该溶液在60℃处理2小时。冷却后加入10ml水，用3×10ml EtOAc进行萃取。在干燥和蒸发以后，残余物用制备TLC纯化二次，以30%的产率得到标题化合物。

¹H NMR（250 MHz，丙酮-d₆）δ：2.5-2.6（m，1H，CH₂），2.8-3.0（m，1H，CH₂），4.4（m，1H，CH-O），4.6（重叠 m，2H，COCH₂O），4.8-5.0（m，2H，CH₂O），7.7（m，2H，ArH），8.1（m，2H，ArH）.

实施例7

带有方形酸侧链的三环吡喃并萘醌苷

步骤1：（1′S，1R，3S）和（1′S，1S，3R）溴甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-4′-O-对-硝基苯甲酰基-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮

在室温，N₂中，向溶于6ml无水四氢呋喃（THF）中的1当量（0.482mmol）步骤3和6（实施例1）的1∶1起始醌苷混合物中加入1.1当量氢溴酸吡啶鎓过溴化物。2小时后，向溶液中加入7ml 5%NaHCO₃溶液，用3×10ml EtOAc萃取。在用Na₂SO₄干燥和蒸发以后，残余物用95%甲苯-5%EtOAc溶剂进行色谱分离，分离出与2个异构体相应的二个主要馏份（纯化合物产率40%，异构体比例＃1/1）。分离后的异构体的PMRs如步骤1（实施例8）和步骤1（实施例9）所述。

步骤2：（1′S，1R，3S）和（1′S，1S，3R）-2-[4′-羟基-1′，2′-二氧代-3′-环丁烯氧基]甲基（5，10-二氧代-1-[2″，3″，6″-三脱氧-4″-O-对-硝基苯甲酰基-3″-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖]-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮

用步骤4（实施例6）所述方法用步骤1（实施例7）的三环苷制得标题化合物。

¹H NMR（250 MHz，CD₃OD）δ：1.2（d，3H，5″-CH₃），1.9（dd，1H，2″-CH₂），2.42（m，1H，2″-CH₂），4.6（m，2H，CO-CH₂-O），4.8（m，1H，OCH-CO），5.5（m，1H，4″-CH），5.8（m，1H，1″-CH），6.1（m，1H，O-C₁H-O），7.7-7.9（m，2H，arom H），8.05-8.1（m，2H，arom H），8.3-8.45（m，4H，arom H），8.7（broad d，1H，NH），3.1（m，1H，C₄-H），2.6（m，1H，C₄-H），4.6-4.2（重叠 m，2H，3″-CH and 5″-CH）.

实施例8

步骤1：（1′-S，1-R，3-S）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-4′-对-硝基苯甲酰基-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-3-（2-溴乙酰基）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-1H-萘并（2，3-C）吡喃

实施例8

本实施例说明了其中的甲基酮官能团的内部转化，R⁶最后转化为取代的噻唑环。

在室温搅拌下，向（1′-S，1-R，3-S）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-4′-对-硝基苯甲酰基-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-3-乙酰基-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-1H-萘并（2，3-C）吡喃（87mg，0.135mmol）的四氢呋喃（THF）（4.5ml）溶液中缓慢加入氢溴酸吡啶鎓过溴化物（43.1mg，0.136mmol）于3ml THF中的溶液。将得到的黄色液体于室温搅拌2小时，然后倾入水中。用二氯甲烷由水层中萃取粗产物，合并的二氯甲烷萃取液用盐水（10ml）洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸发有机溶剂，得到粗产物，为橙色油（98mg）。粗产物经色谱纯化（以体积计，乙酸乙酯∶甲苯～1∶5）得到黄色粘性固体（40mg），是纯化合物。还得到含有产物（＞34%mol）和未反应起始物（＜66%mol）的混合物（48mg）。

M.P.（Electrothermal IA-9100）：125-130℃;175℃分解

¹H NMR（250MHz，丙酮-d₆）：δ，1.25（d，3H，J＝6.5Hz，6¹-CH₃），1.97（dd，1H，J＝4.8Hz，13.7Hz，2¹-HCHa），2.48（dt，1H，J＝4.2Hz，13.7Hz，2¹-HCHe），2.64（dd，1H，J＝11.6Hz，25.6Hz，4-HCHa），3.14（dd，1H，J＝5.7Hz，25.6Hz，4-HCHe），4.66（S，2H，COCH₂Br），4.71（qua，1H，J＝6.5Hz，5¹-CH），4.83（重叠 m，1H，3¹-CH），5.08（dd，1H，J＝5.7Hz，11.6Hz，3-CH），5.52（bs，1H，4¹-CH），5.79（bd，1H，J＝3.0Hz，1¹-CH），6.10（S，1H，1-CH），7.90（m，2H，7，8-ArH），8.08（m，2H，6，9-ArH），8.36（d，2H，J＝7.4Hz，PNB-COC（CH）₂），8.41（d，2H，J＝7.4Hz，PNB-NO₂C（CH）₂），8.75（d，1H，J＝7.7Hz，3¹-NHCOCF₃）.

IR（Nicolet 205 FT，film on Nacl tablet），cm^-1，3625.9（br，w），3346.4（str）3079.5，2955.5，1732.6（str），1665.4（str），1596.0，1530.9，1274.5（str），1173.7，1100.1，974.04，959.33（m），875.28，721.29（m）.

步骤2：（1′-S，1-R，3-S）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-4′-对-硝基苯甲酰基-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-3-（2-氮杂-3-氨基噻唑基）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-1H-萘并（2，3-C）吡喃

向硫脲（2.2mg，0.027mmol）的乙醚（2ml）悬浮液中加入由前述步骤得到的溴甲基酮（20mg，0.026mmol）的二氯甲烷（1ml）溶液。把反应混合物在室温搅拌20分钟，直至观察到形成了新的白色悬浮液，再搅拌混合物3小时。

减压下除去溶剂得到白色固体，将其用饱和碳酸氢钠水溶液处理，用二氯甲烷（4×3ml）萃取。有机相经干燥（用硫酸钠）并蒸发得到粗产物，将其用色谱分离（用体积，氯仿∶甲醇～100∶3，含一滴吡啶）得到标题物质（3.5mg），是浅色固体。

M.P.（Electrotnermal IA-9100）：142℃（分解）.¹H NMR（250MHz，丙酮-d₆），δ，1.13（d，3H，J＝6.7Hz，6¹-CH₃），1.92（dd，1H，J＝5.4Hz，12.8Hz，2¹-HCHa），2.42（dt，1H，J＝3.4Hz，12.8Hz，2¹-HCHe），2.71（dd，1H，J＝12.2Hz，20.3Hz，4-HCHa），3.12（dd，1H，J＝3.4Hz，20.3Hz，4-HCHe），4.65（m，1H，3¹-CH），4.67（qua，1H，J＝6.7Hz，5¹-CH），5.18（dd，1H，J＝3.4Hz，12.2Hz，3-CH），5.50（bs，1H，4¹-CH），5.68（d，1H，J＝2.7Hz，1¹-CH），5.99（s，1H，1-CH），6.67（S，1H，噻唑-CH），7.90（m，2H，7，8-ArH），8.11（m，2H，6，9-ArH），8.35（d，2H，J＝9.4Hz，PNB-COC（CH₂），8.42（d，2H，J＝9.4Hz，PNB-NO₂C（CH）₂）.

IR（Nicolet 205 FT，film on NaCl plate）：cm^-1，3455.4（w），3346.8（str），3119.6（w），2923.8，2850.3，1731.5（str），1665.0（str），1532.2（str），1273.4（str），1217.5，1182.5（m），1161.5（m），1101.8，1005.5，957.36（m），874.2，721.18（m）.

步骤3：（1′-S，1-R，3-S）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-对-硝基苯甲酰基-L-来苏吡喃糖）-3-（2-氮杂-3-乙酰氨基噻唑基）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-1H-萘并[2，3-C]吡喃

把由实施例8步骤1得到的溴甲基酮（10mg，8mmol）的二氯甲烷（0.5ml）溶液加入到1-甲基硫脲（1.1mg，1.0mmol）乙醚（2ml）溶液中。反应混合物在室温搅拌3小时，再在40℃搅拌3小时。蒸发溶剂，用¹H NMR分析粗产物确定反应是否未完成。将反应混合物再溶于二氯甲烷（0.5ml）和乙醚（4ml）中，然后和新加入的1-乙酰基硫脲（1mg，1.0mmol）和碘化钠（0.06mg，0.05mol，eqv.）于40℃一起搅拌1小时。蒸发溶剂得到粗产物，将其色谱分离（洗出剂为体积比，氯仿∶甲醇～20∶1，加一滴吡啶）得到浅色固体标题物质（6mg）。

M.P.（Electrothermal IA-9100）：145-150℃，195℃，分解

¹H NMR（250 MHz，丙酮-d₆），δ：1.09（d，3H，J＝7.4Hz，6¹-CH₃），1.92（dd，1H，J＝4.7Hz，12.1Hz，2¹-HCHa），2.42（dt，1H，J＝2.3Hz，12.1Hz，2¹-HCHe），2.75（dd，1H，J＝11.7Hz，19.5Hz，4-HCHa），3.14（dd，1H，J＝2.3Hz，19.5Hz，4-HCHe），4.62（qua，1H，J＝7.4Hz，5¹-CH），4.64（m，1H，3¹-CH），5.31（dd，1H，J＝2.3Hz，11.7Hz，3-CH），5.47（bs，1H，4¹-CH），5.68（bs，1H，1¹-CH），6.00（s，1H，1-CH），7.20（s，1H，thiazole-CH），7.90（m，2H，7.8-ArH），8.11（m，2H，6.9-ArH），8.34（d，2H，J＝7.8Hz，PNB：CO-C-（CH）₂），8.40（d，2H，J＝7.8Hz，PNB：NO₂-C-（CH）₂），8.72（d，1H，J＝7.4Hz，3¹-NHCOCF₃），11.08（S，1H，thiazole-NHAc）.

IR（Nicolet 205 FT，film on NaCl plate）：3539.7（br，w），3296.1（str），3083.7，2919.4（str），1732.7（str），1667.5（str），1593.9（w），1545.7（str），1528.7（str），1127.1（str），1217.2，1183.2，1166.2，1104.0，1008.9，975.46，956.53，718.14（m）.

步骤4：（1′-S，1-R，3-S）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-3-（2-氮杂-3-乙酰氨基噻唑基）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-1H-萘并[2，3-C]吡喃

向由前一步骤得到的PNB-衍生物（3mg，4.1mmol）于含水（98μl）、甲醇（422μl）和二氯甲烷（158μl）的三元溶剂体系中的冰冷溶液之中加入碳酸氢钠（0.51mg，6.11mmol）的水溶液（20μl）。然后在室温下搅拌反应混合物1小时。当反应完成后（由薄层色谱判断），把反应混合物倾入二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液的二层体系（5ml/5ml）中。使充分振荡的混合物沉降，分离有机层，用硫酸钠干燥，蒸发后得到标题物浅色固体（1.4mg）。

M.P.（Electrothermal IA-9100）：160-165℃，195℃分解.

¹H NMR（250 MHz，丙酮e-d₆），δ：1.12（d，3H，J＝7.9Hz，6¹-CH₃），1.24（dd，1H，J＝6.7Hz，15.0Hz，2¹-HCHa），2.14（dt，1H，J＝4.2Hz，15.0Hz，2¹-HCHe），2.25（s，3H，COCH₃），2.64（dd，1H，J＝12.5Hz，20.9Hz，4-HCHa），3.13（dd，1H，J＝4.2Hz，20.9Hz，4-HCHe），3.63（bs，1H，4¹-CH），4.21（qua，1H，J＝7.9Hz，5¹-CH），4.30（m，1H，3¹-CH），5.26（dd，1H，J＝4.2Hz，12.5Hz，3¹-CH），5.50（d，1H，J＝2.4Hz，1¹-CH），5.97（s，1H，1-CH），7.12（s，1H，thiazole-CH），7.90（m，2H，7.8，ArH），8.10（m，2H，6.9，ArH），11.07（s，1H，thiazole-NHAc）.

IR（Nicolet 205 FT，film on NaCl plate）：3668.0-3119.7（峰在3268.3，br，str），3073.7（w），2925.1，1711.8（str），1669.4（str），1591.6（w），1549.1，1375.8，1290.9（str），1170.6，1006.5（w），984.49（str），716.33（w）.

步骤5：（1′-S，1-R，3-S）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-3-（2-氮杂-3-氨基噻唑基）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-1H-萘并[2，3-C]吡喃

把由步骤2得到的PNB-衍生物（2.5mg，3.5μmol）溶于含水（85.7μl）、甲醇（370μl）和二氯甲烷（138μl）的三元溶剂体系中，于0℃下向该样品中加入碳酸氢钠（0.66mg，7.0μmol，于30μl水中）溶液。反应混合物于室温下搅拌1.5小时，直至起始物全部耗尽。将其倾入饱和碳酸氢钠溶液（4ml），并以二氯甲烷（5×2ml）萃取，有机层用硫酸钠干燥，然后蒸发给出粗产物，该产物用二氯甲烷/己烷重结晶进一步纯化得到灰白色固体（1.5mg）。

M.P.（Electrothermal IA-9100）：142-146℃.

¹H NMR（250 MHz，丙酮-d₆），δ：1.14（d，1H，J＝5.9Hz，6¹-CH₃），1.74（dd，1H，J＝12.5Hz，4.8Hz，2¹-HCHa），2.11（m，1H，2¹-HCHe），2.62（dd，1H，J＝11.8Hz，18.4Hz，4¹-HCHa），3.12（dd，1H，J＝4.2Hz，18.4Hz，4-HCHe），3.65（bs，1H，4¹-CH），4.24（qua，1H，J＝5.9Hz，5¹-CH），4.33（m，1H，3¹-CH），5.11（dd，1H，J＝4.2Hz，11.8Hz，3-CH），5.48（bd，1H，J＝3.0Hz，1¹-CH），5.92（s，1H，1-CH），6.57（s，1H，噻唑-CH），7.87（m，2H，7.8，ArH），8.08（m，2H，6.9，ArH）.

IR（Nicolet 205FT，film on NaCl plate）：3423.9（str），3341.1（str），2927.0，2853.4（w），1718.5（str），1664.4（str），1597.5，1524.7，1335.0，1300.1（str），1174.0，100.4，984.61（str），724.51，707.71.

实施例9

步骤1：（1′-S，1-S，3-R）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-4′-对-硝基苯甲酰基-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-3-（2-溴乙酰基）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-1H-萘并[2，3-C]吡喃

在室温搅拌下，向（1′-S，1-S，3-R）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-4′-对-硝基苯甲酰基-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-3-乙酰基-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-1H-萘并[2，3-C]吡喃（50mg，0.077mmol）的四氢呋喃（THF）（3ml）溶液中加入氢溴酸吡啶鎓过溴化物（24.5mg，0.077mmol）的THF溶液。把反应混合物于室温搅拌2小时，然后倾入水（10ml）中并用二氯甲烷萃取（3×5ml），合并的有机萃取物用盐水（5ml）洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到粗产物（68mg），该产物通过快速色谱分离（洗脱液为体积比，甲苯∶乙酸乙酯～10∶3），得到标题物的纯样品（27mg），为浅黄色固体。还得到未反应的起始物（10mg）。

¹H NMR（250 MHz，丙酮-d₆），δ：1.33（d，3H，J＝6.8Hz，6¹-CH₃），2.02（dd，1H，J＝4.9Hz，13.5Hz，2¹-HCHa），2.48（dt，1H，J＝5.8Hz，13.5Hz，2¹-HCHe），2.78（dd，1H，J＝12.1Hz，20.3Hz，4-HCHa），3.12（dd，1H，J＝4.0Hz，J＝20.3 Hz，4-HCHe），4.29（m，1H，3¹-CH），4.52（d，1H，J＝13.8Hz，BrHCHre），4.67（d，1H，J＝13.8Hz，BrHCHsi），4.88（qua，1H，J＝6.8Hz，5¹-CH），5.04（dd，1H，J＝4.0Hz，12.1Hz，3-CH），5.53（bs，1H，4¹-CH），5.85（bd，1H，J＝3.4Hz，1¹-CH），6.24（s，1H，1-CH），7.90（m，2H，7，8-ArH），8.10（m，2H，6，9-ArH），8.48（qua-like m，4H，PNB-ArH），8.70（bd，1H，J＝7.4Hz，3¹-NHCOCF₃）.

步骤2：（1′-S，1-S，3-R）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-4′-O-对-硝基苯甲酰基-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-3-（2-氮杂-3-乙酰氨基）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-1H-萘并[2，3-C]吡喃

把乙醚（2ml）中的1-乙酰基硫脲（1.06mg，9.0mmol）样品于室温下搅拌，同时加入由上述步骤制得的溴甲基酮（9mg，8mmol）二氯甲烷（0.5ml）溶液。得到的混合物于室温搅拌3小时，于40℃再搅拌4小时。蒸发溶剂得到粗产物，将其通过快速色谱纯化（洗脱液为体积比，氯仿∶甲醇～100∶7，加一滴吡啶）得到产物，该产物用CH₂Cl₂/己烷重结晶进一步纯化，得到灰白色固体标题物质（4mg）。

¹H NMR（250 MHz，丙酮-d₆），δ：1.33（d，3H，J＝7.5Hz，6¹-CH₃），1.96（dd，1H，J＝5.8Hz，15.2Hz，2¹-HCHa），2.28（s，3H，COCH₃），2.49（dt，1H，J＝3.8Hz，15.2Hz，2¹-HCHe），2.76（dd，1H，J＝12.5Hz，20.0Hz，4-HCHa），3.15（dd，1H，J＝4.2Hz，20.0Hz，4-HCHe），4.60（m，1H，3¹-CH），4.92（qua，1H，J＝7.5Hz，5¹-CH），5.24（dd，1H，J＝4.2Hz，12.5Hz，3-CH），5.55（bs，1H，4¹-CH），5.68（bd，1H，J＝3.0Hz，1¹-CH），6.16（s，1H，1-CH），7.18（s，1H，thiazole-CH），7.92（m，2H，7，8-ArH），8.14（m，2H，6，9-ArH），8.36（d，2H，J＝8.3Hz，PNB-OCOC（CH）₂），8.42（d，2H，J＝8.3Hz，PNB-NO₂C（CH）₂），8.74（bd，1H，J＝7.9Hz，3¹-NHCOCF₃），11.07（s，1H，thiazole-NHAC）.

步骤3：（1′-S，1-S，3-R）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-3-（2-氮杂-3-乙酰氨基噻唑基）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-1H-萘并[2，3-C]吡喃

把由前述步骤得到的PNB-衍生物样品（4.0mg，5.5mmol）溶于含有二氯甲烷（212μl）、甲醇（566μl）和水（131μl）的溶剂体系中并冷却至0℃，然后于反应混合物中加入碳酸氢钠（0.69mg，8.2mmol，于20μl水中）水溶液，反应在0℃进行1小时，在室温进行20分钟。把反应混合物倾入二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液的混合物（5ml/5ml）中。有机相经分离，硫酸钠干燥并蒸发至干，粗产物用二氯甲烷/己烷重结晶得到标题物质是浅色固体。

M.P.（Electrothermal IA-9100）：195℃分解.

¹H NMR（250 MHz，丙酮-d₆），δ：1.35（d，3H，J＝7.5Hz，6¹-CH₃），1.76（dd，1H，J＝5.8Hz，14.2Hz，2¹-HCHa），2.16（dt，1H，J＝4.2Hz，14.2Hz，2¹-HCHe），2.75（dd，1H，J＝12.1Hz，20.2Hz，4-HCHa），3.12（dd，1H，J＝4.0Hz，20.2Hz，4-HCHe），3.72（bs，1H，4¹-CH），4.28（m，1H，3¹-CH），4.58（qua，1H，J＝7.5Hz，5¹-CH），5.18（dd，1H，J＝4.0Hz，12.1Hz，3-CH），5.48（bd，1H，J＝2.9Hz，1¹-CH），6.10（s，1H，1-CH），7.16（s，1H，噻唑-CH），7.90（m，2H，7，8-ArH），8.11（m，2H，6，9-ArH），8.17（d，1H，重叠，3¹-NHCOCF₃），11.07（s，1H，噻唑-NHAc）.

IR（Nicolet 205 FT，film on NaCl plate）：3746-3048（峰在3388.3，br，str），2923.2，1712.9（str），1664.9（str），1591.9，1550.1，1535.5（str），1289.3（str），1243.4（m），1145.4（w），1124.5，1080.7，1001.5，971.57（str），936.11，709.75（w）.

实施例10

步骤1：异丁烯醛-N，N-二甲基腙

室温下，N₂中使3g（50mM）二甲基肼与3.5g（50mM）异丁烯醛在磷酸钠溶液（7.1g（50mM）于50ml水中）中混合，混合物先于60℃剧烈搅拌10分钟，再于室温下剧烈搅拌30分钟。溶液用乙醚（3×40ml）萃取，用MgSO₄干燥并蒸发，残余物经过快速色谱，用CH₂Cl₂作洗脱剂，分离出5.1g无色油。

¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）δ：2.13（s，3H，CH₃），3.04（s，6H，N（CH₃）₂），5.23（broad s，1H，C＝CH₂），5.32（broad s，1H，C＝CH₂），7.25（s，1H，C＝CH）.

步骤2：（1′S，1S，3R）和（1′S，1R，3S）甲基（1-[2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-对-硝基苯甲酰基-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-7-甲基-9-氮杂-萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮

在N₂中和室温下，向溶于20ml无水THF的、由步骤1（实施例5）得到的235mg（0.394mM）醌中加入1.1eq.（47mg，0.399mol）步骤1（实施例10）得到的腙和1.1eq.对-甲苯磺酸（0.4mM，76mg）。在室温下搅拌1天后，把混合物倾入20ml水中，并用EtOAc（3×15ml）萃取。经干燥和蒸发后，残余物用快速色谱分离[EtOAc 1∶甲苯3]给出95.1mg标题化合物（产率40%）。

¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）δ：1.22（d，3H，5¹-CH₃），1.75（dd，1H，2¹-CH₂），2.18（m，1H，2¹-CH₂），2.32（s，3H，COCH₃），2.59（s，3H，C₇-CH3），2.62（重叠 m，1H，H-C₄-H），3.1-3.3（m，1H，HC₄H），4.32（m，1H，5¹-CH），4.53（m，1H，CHCOCH₃），5.4（m，1H，3¹-CH）;5.5（m，1H，4¹-CH），5.7（m，1H，1¹-CH），6.2（s，1H，C₁-H）;6.4（m，broad，1H，NH），8.2（重叠 m，1H，C₆-H-arom），8.2-8.4（m，4H，对硝基苯甲酰基），8.2（m，1H，C₈-H arom）.

步骤3：（1′S，1S，3R）和（1′S，1R，3S）甲基（1-[2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-羟基-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-7-甲基-9-氮杂萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮

把80mg（0.121mM）由步骤2（实施例10）得到的氮杂醌溶于13ml甲醇和3.2ml水，向其中加入10.4mg（0.121mM）NaHCO₃，搅拌2小时后完成反应，加入15ml水。混合物用3×15ml EtOAc萃取，经过干燥和蒸发以后，残余物用制备TLC纯化，生成30.4mg纯标题化合物（产率50%）。

¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）δ：1.24（d，3H，J＝6.5Hz，CH₃），1.76（dd，1H，2¹-CH₂），2.16（m，1H，2¹-CH₂），2.30（s，3H，COCH₃），2.58（s，3H，C₇-CH₃），4.3（m，1H;5¹-CH），4.52（m，1H，CH-COCH₃），5.3（dd，1H，3¹-CH），5.5（dd，1H，4¹-CH），5.6（m，1H，1¹-CH），6.1（s，1H，C₁-H），6.4（m，broad，1H，NH），8.2（m，1H，C₆-H arom），8.9（m，1H，C₈-H arom）.

实施例11

实施例11 2-脱氧岩藻糖的萘并[2，3-C]吡喃苷的制备

步骤1：二对硝基苯甲酰基-L-岩藻1，2烯吡喃糖（fucal）

向搅拌的二乙酰基-L-岩藻1，2烯吡喃糖（114mg，0.53mmol）甲醇（2.5ml）溶液中加入甲醇钠的甲醇溶液（25μl，4.37M，0.1mmol），45分钟后，真空蒸发甲醇。将粗产物溶于CH₂Cl₂（2.5ml）和吡啶（1.5ml）中，并在0℃下加入对-硝基苯甲酰氯（2.1mmol，390mg）。在0℃数分钟以后，把反应混合物倾入CH₂Cl₂（20ml）中，先用水，10%NaHCO₃，再用盐水洗涤。标题产物用快速色谱纯化（己烷/乙酸乙酯（AcOet 5∶1））（MP：130-132℃）（210mg，90%）。

¹H NMR（250 MHz，CD₂Cl₂）δ：1.40（d，3H，-CH₃），4.40（q，1H，H-5），4.85（m，1H，H-2），5.65（m，1H，H-4），5.90（m，1H，H-3），6.6（m，1H，H-1）.

步骤2：（1′S，1S，3R）和（1′S，1R，3S）甲基[1-（2′，6′-二脱氧-3′，4′-二-O-对-硝基苯甲酰基-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基]甲酮

于-60℃向甲基（1-羟基-5，8-二氧代-5，8-二氢异苯并二氢吡喃-3-基）酮（698mg，3.1mmol）、1，5-二脱水-3，4-二-O-对-硝基苯甲酰基-2，6-二脱氧-L-来苏己-1-烯糖醇（1.58g，3.7mmol）和4

分子筛（3.8g）于CH₂Cl₂（150ml）中的混合物之中先后加入三乙胺（0.24ml，1.7mmol）和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯（0.64ml，3.3mmol）。搅拌40分钟后，在-60℃加入NaHCO₃水溶液（50ml）使反应骤停，并使之逐渐温热至室温。滤出不溶物，滤液用CH₂Cl₂萃取;有机相用盐酸水溶液（0.1N）100ml，水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，蒸发溶剂得到2.36g粗制异苯并二氢吡喃二酮苷。使用该物无需任何进一步的纯化。在氩气中室温下将1-乙酰氧基丁二烯（0.15ml，5eq）加入到上述醌（非对映异构体的混合物：0.16g，0.25mmol）于2.5ml无水甲苯的溶液中，并将此混合物搅拌18小时，加入硅胶（1.0g），用空气向悬浮液中鼓泡。15分钟后，混合物进行色谱分离（硅胶，3∶1己烷/乙酸乙酯）给出0.13g（74%）化合物178-24-01（1∶1非对映异构体混合物），为黄色固体。

mp.129-132.¹H NMR（CDCl₃）δ：8.34-7.73（m，12H），6.23+6.06（2s，1H），5.82+5.72（2d，1H，J＝2.8），5.62-5.52（m，2H），4.88+4.43（2q，1H，J＝6.5），4.62+4.58（2dd，1H，J＝4.1，11.5），3.10+3.02（2dd，1H，J＝4.1，6.1），2.62-2.10（m，3H），2.35+2.33（2s，3H），1.42+1.28（2d，3H，J＝6.5）.

实施例12

步骤1：2，5-二甲氧基-6-（2-羟基丁基）-苯甲醛二噁烷缩醛（benzaldehydedioxane acetal）

在氩气氛中向冷却的（-15℃）2，5-二甲氧基苯甲醛二噁烷缩醛（13.2g，44.6mmol）的无水乙醚（300ml）溶液中滴加正丁基锂（32.2ml，2.5M己烷溶液，80.3mmol）。将混合物加温至7℃并在此温度下搅拌5小时。把得到的混合物冷却至-78℃，用三氟化硼醚合物（21.8ml，177mmol）和1，2-环氧丁烷（10.2ml，119mmol）处理。在-78℃搅拌60分钟后，反应混合物用饱和碳酸氢盐溶液骤停，然后用乙醚萃取。有机相经合并、用水和盐水洗涤以及用MgSO₄干燥，去除溶剂得到粗制油，将其用硅胶柱色谱纯化，以含乙酸乙酯25%的己烷洗脱，得到2.39g纯的起始物（18%）和5.21g（52%，以S.M.回收为基础计算）油状2，5-二甲氧基-6-（2-羟基丁基）苯甲醛二噁烷缩醛。

¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）δ：0.95（t，J＝7.3Hz，3H，-CH₂CH₃），1.35（1H，dm，J＝13.6Hz，-CH₂-CHH_eq-CH₂），1.55（2H，m，-CH₂-CH₃），2.18（1H，m，-CH₂-CHH_ax-CH_2-）2.98（1H，dd，J＝2.7 and 13.7 Hz，＝C-CH₂-CH-O-），3.36（1H，dd，J＝10.3 and 13.6 Hz＝C-CH₂-CH-O）3.65（3H，s，-OCH₃），3.66（3H，s，-OCH₃），3.60-4.10（4H，m，-CHH_eq-O-，-CH-OH），4.16（2H，m，-CHH_ax-O-），6.16（1H，s，-O-CH-O-），6.61（1H，d，J＝9.0Hz，Ar-H），6.70（1H，d，J＝9.0Hz，Ar-H）.

步骤2：5，8-二甲氧基-3-乙基-1-羟基异苯并二氢吡喃

在室温下向搅拌的2，5-二甲氧基-6-（2-羟基丁基）苯甲醛二噁烷缩醛（5.2g，17.6mmol）的700ml THF溶液中滴加25ml 1N盐酸溶液，混合物在室温下搅拌1小时后用饱和碳酸氢钠溶液骤停。然后混合物用1000ml二氯甲烷稀释，分离后，水层用二氯甲烷萃取二次。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，蒸发溶剂得到5，8-二甲氧基-3-乙基-1-羟基异苯并二氢吡喃（4.1g，98%）纯品，将其用二氯甲烷/己烷重结晶给出白色结晶（M.P.108.9-110.1℃）。

¹H NMR（250 MHz，C₆D₆）δ：1.02（3H，t，J＝7.4Hz，CH₂-CH₃），1.60（1H，m，

-CHH-CH₃），1.76（1H，m，-CHH-CH₃），2.48（1H，dd，J＝11.6 and 17.3Hz，Ar-CH-H_ax-），2.88（1H，dd，J＝3.3 and 17.3 Hz，Ar-CH-H_eq），2.98（1H，d，J＝3.9Hz，-OH），3.34 and 3.38（6H，2S，-O-CH₃），4.28（1H，m，-CH-CH₂-CH₃），6.40（2H，m，ArH and -O-CH-O），6.46（1H，d，J＝8.8Hz，ArH）.

步骤3：3-乙基-1-羟基异苯并二氢吡喃-5，8-二酮

于0℃下向搅拌的5，8-二甲氧基-3-乙基-1-羟基-异苯并二氢吡喃（760mg，3.19mmol）的160ml乙腈溶液中滴加入硝酸铵高铈（CAN）（5.25g，9.57mmol）和碳酸氢钠（1.45g，17.2mmol）于40ml水中的溶液。所得溶液于0℃搅拌1小时后加入饱和碳酸氢盐溶液使反应骤停。水层用二氯甲烷萃取三次，合并的有机相用水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂后得到粗制醌，其纯度适用于下一步反应（600mg，90%）。

¹H NMR（CDCl₃）δ：1.02（3H，t，J＝7.4Hz，-CH₂-CH₃），1.70（2H，m，-CH₂-CH₃），2.15（1H，ddd，J＝1.1，12.4 and 19.5 Hz，Ar-CH-H_ax-），2.60（1H，dd，J＝3.2 and 19.5Hz，Ar-CH-H_eq-），3.20（1H，br s，-OH），4.08（1H，m，-CH-CH₂-CH₃），5.91（1H，s，-O-CH-O-），6.76（2H，2 parts of an AB system，Ar-H）.

步骤4：（1′S，1S，3S）和（1′S，1R，3R）-5，10-二氧代-3-乙基-1-（2′，3′，4′，6′-四脱氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-来苏吡喃糖）-3，4，5，10-四氢-1H-萘并[2，3-C]吡喃

向冷却的（-60℃）3-乙基-1-羟基-异苯并二氢吡喃-5，8-二酮（150mg，0.72mmol）的二氯甲烷（40ml）溶液中依次加入分子筛（4A，864mg），3，4-二-O-乙酰基-L-岩藻1，2烯吡喃糖（246mg，1.15mmol）、三乙胺（56μl）和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯（138μl，0.72mmol）。得到的反应混合物在-60℃搅拌3小时后用饱和碳酸氢盐水溶液骤停。用二氯甲烷萃取，接着合并的有机相用1N盐酸、盐水洗涤，用MgSO₄干燥，然后蒸发。将所得407mg粗制稠厚的油溶于20ml甲苯。向此溶液中加入1-乙酰氧基-1，3-丁二烯（521mg，4.82mmol），把得到的混合物在室温搅拌18小时。然后部分蒸发溶剂至体积大约为4ml，残余物用硅胶柱（洗脱液：甲苯，乙酸乙酯90∶10）分离为二个馏份，第一个馏份（48mg，总量的14%）含有（1′S，1S，3S）-5，10-二氧代-3-乙基-1-（2′，3′，4′，6′-四脱氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-来苏吡喃糖）-3，4，5，10-四氢-1H-萘并[2，3-C]吡喃与它的（1′S，1R，3R）异构体为2∶1的混合物，第二个馏份（157mg，总量的46%）的组成为相同的主要非对映体的1.5∶1混合物，由¹H NMR分析知纯度为大约80%。

¹H NMR（1′S，1S，3S异构体，CD₂Cl₂）δ：1.00（3H，t，J＝7.3Hz，-CH₂-CH₃），1.23（3H，d，J＝6.4Hz，6¹-CH₃），1.55-2.20（4H，m，-CH₂-CH₃and H-2¹），1.89 and 2.12（6H，2s，O＝C-CH₃），2.27（1H，dd，J＝11.3 and 19.3Hz，H_ax-4），2.74（1H，dd，J＝3.3 and 19.5Hz，H_eq-4），3.95（1H，m，H-3），4.58（1H，q，J＝6.5Hz，H-5¹），5.10（2H，m，H-3¹and H-4¹），5.46（1H，d，J＝3.5Hz，H-1¹），5.95（1H，s，H-1），7.75 and 8.05（4H，2m，Ar-H）.

¹H NMR（1¹S，1R，3R异构体，CD₂Cl₂）δ：1.01（3H，t，J＝7.3Hz，-CH₂-CH₃），1.11（3H，d，J＝6.5Hz，6¹-CH₃），1.55-2.35（5H，m，-CH₂-CH₃，H-2¹and H_ax-4），1.89 and 2.12（6H，2s，O＝C-CH₃），2.74（1H，dd，J＝3.3 and 19.5Hz，H_eq-4），4.00（1H，m，H-3），4.22（1H，q，J＝6.5Hz，H-5¹），5.10（2H，m，H-3¹and H-4¹），5.54（1H，d，J＝3.0Hz，H-1¹），5.79（1H，s，H-1），7.75 and 8.05（4H，2m，Ar-H）.

（1′S，1S，3S）非对映异构体纯品由重结晶获得。

实施例13

噻喃基萘醌

实施例13 萘并[2，3-C]噻喃糖苷配基的制备

步骤1：3-乙酰基-5，8-二甲氧基异苯二氢噻喃

把1-硫代苯甲酸基丙烷-2-酮（10.083g，51.97mmol）溶于MeOH（100ml），冷却至0℃，接着缓慢加入NaOMe（4.37M，14.3ml，62.36mmol），得到的混合物在0℃搅拌3/4小时。再冷却至-78℃，接着慢慢加入于CH₂Cl₂∶MeOH（60∶20ml）中的2，3-二溴甲基-1，4-二甲氧基苯（6.74g，20.79mmol）。将该混合物缓慢温热至R.T.，并搅拌2.5小时。加入NH₄Cl（饱和溶液），再用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到的粗制品经快速色谱分离得到标题化合物（2.08g，8.25mmol），产率41%。

¹H NMR（250MHz，CD₃COCD₃）δ：2.31（s，3H，CH₃），2.83（dd，1H，J＝1.06，8.55 Hz，HCH_aCH-S），2.99（dd，1H，J＝2.44，6.17Hz，HCH_eCH-S），3.44（m，1H，CH-S），3.78（2s，6H，OCH₃），3.85（2H，CH₂-S），6.78（dd，2H，J＝8.95，12.58Hz，ArH）.IR（cm^-1）：2900：CH，1707：C＝O.

步骤2：反式-3-乙酰基-1，5，8-三甲氧基异苯并二氢噻喃和顺式-3-乙酰基-1，5，8-三甲氧基异苯并二氢噻喃

室温下使步骤1（实施例13）的异苯并二氢噻喃（100.0mg，0.40mmol）溶于CH₂Cl₂（12ml）和MeOH（4ml）中，接着加DDQ（109.0mg，0.48mmol，1.2eq[Ⅰ]），将得到的混合物于室温搅拌过夜。向其中加入水并用CH₂Cl₂萃取。合并的有机相用水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤和真空浓缩。得到的粗品用甲苯∶乙酸乙酯（95∶5）快速色谱分离得到反式的标题化合物（65.0mg，0.23mmol），产率58%（MP：84℃）。

¹H NMR（250MHz，CDCl₃）δ：2.34（s，3H，CH₃CO），2.91（dd，1H，J＝11.73，17.78Hz，HCH_aCHC-S），3.27（dd，1H，J＝4.10，17.77Hz，HCH_eCHC-S），3.54（s，3H，OCH₃），3.78（s，3H，OCH₃），3.82（s，3H，OCH₃），4.16（dd，1H，4.13，11.79Hz，CH-S），5.69（s，1H，O-CH-S），6.75（dd，2H，J＝8.96，14.36 Hz，ArH）.IR（cm^-1）：2925：CH，1705.7：C＝O.

并得到顺式-3-乙酰基-1，5，8-三甲氧基异苯并二氢噻喃（32.4mg，0.11mmol），产率30%（MP：129℃）。

¹H NMR（250MHz，CDCl₃）δ：2.34（s，3H，CH₃），3.25（d，2H，J＝6.58Hz，H_aCH_eCHC-S），3.46（s，3H，OCH₃），3.59（dd，1H，J＝6.75，13.55Hz，CH-S），3.79（2s，6H，OCH₃），5.73（s，1H，O-CH-S），6.76（dd，2H，J＝9.50，21.30Hz，ArH）.

步骤3：反式-3-乙酰基-1-甲氧基-5，8-二氧代异苯并二氢噻喃

把由步骤2（实施例13）得到的异苯并二氢噻喃衍生物（178.2mg，0.63mmol）溶于乙腈（10ml）和H₂O（10ml）中，然后加入NaHCO₃（100.8mg，1.22mmol）。将混合物冷却至0℃，接着缓慢加入CAN（1.04g，1.89mmol），搅拌20分钟后，加水，混合物用CH₂Cl₂萃取。合并的有机相用水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩，由¹H NMR知得到的粗品是纯的标题化合物，并可用于下一步骤（＞95%产率）。

¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）δ：1.73（s，3H，COCH₃），2.62（dd，1H，J＝11.32，19.81Hz，HCHaCH-S），2.87（dd，1H，J＝4.28，20.20Hz，HCHeCH-S），3.21（s，3H，OCH₃），3.61（dd，1H，J＝4.31，11.42Hz，CHS），5.97（m，2H，HC＝CH）.

步骤4：反式-3-乙酰基-1-甲氧基-1，2，3，4-四氢-（2-硫杂）蒽-5，10-二酮和顺式-3-乙酰基-1-甲氧基-1，2，3，4-四氢-（2-硫杂）蒽-5，10-二酮

使反式-3-乙酰基-1-甲氧基-5，10-二氧代异苯并二氢噻喃（0.66mmol）溶于无水甲苯（14ml），接着加入二烯（120.0mg，1.07mmol）。把所得混合物于室温下搅拌过夜。去除溶剂，得到的粗品用纯甲苯进行快速色谱分离以大约1∶1的比例给出标题化合物，产率48%。

¹H NMR（250MHz，CDCl₃）δ：2.37，2.39（2s，6H，CH₃，cis and/or trans），2.75（dd，1H，J＝6.42，19.81Hz，HCHaCH-S，cis or trans），2.90（dd，1H，J＝11.79，20.08Hz，HCHa-CH-S，cis or trans），3.27（dd，1H，J＝3.98，20.0Hz，HCHeCH-S，cis or trans），3.58（s，3H，OCH₃，cis or trans），3.60（s，3H，OCH₃，cis or trans），3.64（m，2H，CH-S，cis or trans），4.11（dd，1H，J＝3.92，11.80Hz，CH-S，cis or trans），5.30（s，1H，OCH-S，cis or trans），5.49（s，1H，OCH-S，cis or trans），7.74（m，4H，ArH，cis and trans），8.10（m，4H，ArH，cis and trans）.

IR（cm^-1）：2900：CH;1709.4：C＝O;1668.1，1631.9：C＝O quinone.

步骤5：顺式-3-乙酰基-1-甲氧基-5，8-二氧代异苯并二氢噻喃

用步骤3（实施例13）的方法使顺式-3-乙酰基-1，5，8-三甲氧基异苯并二氢噻喃氧化脱甲基化给出标题化合物，产率98%。

H₁NMR（250 MHz，CDCl₃）δ：2.04（s，3H，CH₃），2.23（dd，1H，J＝4.88，19.49Hz，HCHaCH-S），2.54（d，1H，J＝5.68Hz，HCHeCH-S），3.56（dd，1H，J＝2.10，19.23Hz，HCHa，e-S），5.09（s，1H，CH-S），5.96（dd，2H，J＝10.30，12.20Hz，ArH）.

步骤6：顺式-3-乙酰基-1-甲氧基-1，2，3，4-四氢-（2-硫杂）蒽-5，10-二酮和反式-3-乙酰基-1-甲氧基-1，2，3，4-四氢-（2-硫杂）蒽-5，10-二酮

用步骤4（实施例13）所述处理反式-3-乙酰基-1-甲氧基-5，8-二氧代异苯并二氢噻喃的方法制备纯的标题化合物。

¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）δ：2.37（s，3H，CH₃），2.75（dd，1H，J＝6.42，19.81Hz，HCHaCH-S），3.58（s，3H，OCH₃），3.64（m，2H，CH-S，HCHeCH-S），5.49（s，1H，O-CH-S），7.74（m，2H，ArH），8.10（m，2H，ArH）.IR（cm_-1）：2900：CH;1707.8：C＝O;1660.0，1630.2，1594.4：C＝O 醌

步骤7：反式-3-乙酰基-1-羟基-1，2，3，4-四氢-（2-硫杂）蒽-5，10-二酮和顺式-3-乙酰基-1-羟基-1，2，3，4-四氢-（2-硫杂）蒽-5，10-二酮

把由步骤6（实施例13）得到的化合物的混合物（30.8mg，0.102mmol）在0℃下溶于CH₃COOH∶H₂O（2∶0.4ml），所得混合物于0℃下搅拌约2小时。加入NaHCO₃（5%）并用CH₂Cl₂萃取，合并的有机相用水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。得到的粗品用己烷∶乙酸乙酯（7∶3）快速色谱分离得到标题化合物，产率7%，根据¹H NMR知主要是一种异构体：

¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）δ：2.74（s，3H，CH₃），3.00（dd，1H，J＝11.99，20.74Hz，HCHaCH-S），3.26（dd，1H，J＝3.96，20.61Hz，HCHeCH-S），4.37（dd，1H，J＝3.99，12.0Hz，CH-S），6.67（s，1H，O-CH-S），7.73（m，2H，ArH），8.08（m，2H，ArH）.

实施例14

噻喃基萘醌糖苷

实施例14 萘并[2，3-C]噻喃糖苷的制备

步骤1：（1′S，1R，3S）和（1′S，1S，3R）甲基（5，8-二甲氧基-1-（2′，3′，4′，6′-四脱氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-来苏吡喃糖）-3，4，-二氢苯并[2，3-C]噻喃-3-基）甲酮

氩气氛中，将5ml CH₂Cl₂中的由步骤1（实施例13）得到的异苯并二氢噻喃（96.0mg，0.38mmol）、二氰基二氯苯醌（DDQ）（104.0mg，0.46mmol）和3，4-二-O-乙酰基-2，6-二脱氧-L-来苏吡喃糖（α-端基异构体/β-端基异构体＝1∶3，106.4mg，0.46mmol）的混合物于室温搅拌2.5小时。在加入5ml NaHCO₃溶液（5%）和10ml水之后，用二氯甲烷（25ml×4）萃取产物。合并的有机相用水（15ml）洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩。残余物用快速色谱纯化（己烷/CH₂Cl₂/乙酸乙酯，2∶1∶1）给出标题化合物的混合物（2∶1，116.9mg，0.24mmol），以糖的回收（48mg，0.21mmol）计产率64%

¹H NMR（CDCl₃），主要异构体δ：1.20（d，3H，J＝6.2Hz），1.70-2.30（m，2H），1.94（s，3H），2.20（s，3H），2.29（s，3H），2.98（dd，1H，J＝16.5Hz，10.5Hz），3.28（dd，1H，J＝16.5Hz，5.1Hz），3.80（s，6H），4.14（dd，1H，J＝10.5Hz，5.1Hz），4.42（q，1H，J＝6.3Hz），J6.3Hz），5.10-5.25（m，2H），5.65（d，1H，J＝3.2Hz），6.27（s，1H），6.72（d，1H，J＝9.8Hz），6.81（d，1H，J＝9.5Hz）;较少异构体：1.19（s，3H），1.70-2.30（m，2H），1.95（s，3H），2.19（s，3H），2.34（s，3H），2.96（dd，1H，J＝16.5Hz，10.5Hz），3.30（dd，1H，J＝16.5Hz，5.1Hz），3.81（s，6H），4.22（dd，1H，J＝10.5Hz，5.1Hz），4.42（q，1H，J＝6.3Hz），5.10-5.25（m，2H），5.50（d，1H，J＝3.2Hz），6.03（s，1H），6.70（d，1H，J＝9.8Hz，6.79（d，1H，J＝9.8Hz）.

步骤2：（1′S，1R，3S）和（1′S，1S，3R）甲基（5，8-二氧代-1-（2′，3′，4′，6′-四脱氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-来苏吡喃糖）-3，4，5，8-四氢苯并[2，3-C]噻喃-3-基）甲酮

向搅拌的由步骤1（实施例14）得到的异苯并二氢噻喃糖苷（106.0mg，0.22mmol）的5ml乙腈溶液中加入NaHCO₃（35.0mg，0.42mmol）的2ml水溶液，冷却至0℃后滴加CAN（362.0mg，0.66mmol）于2ml水中的溶液。在0℃搅拌20分钟后，用CH₂Cl₂萃取（25ml×2）。有机相用水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩。由¹H NMR知残余物（94.3mg，0.21mmol）为标题化合物（2∶1），产率95%。

¹H NMR（CDCl₃），主要异构体：δ：1.28（d，3H，J＝7.6Hz），1.53-2.40（m，2H），1.99（s，3H），2.17（s，3H），2.33（s，3H），2.74（dd，1H，J＝18.8Hz，11.0Hz），3.14（dd，1H，J＝18.8Hz，4.8Hz），4.00（dd，1H，J＝11.0Hz，4.8Hz），4.24（q，1H，J＝7.6Hz），4.95-5.20（m，2H），5.56Hz（d，1H，J＝3.2Hz），6.00（s，1H），6.19（d，1H，J＝11.0Hz），6.85（d，1H，J＝11.0Hz）;较少异构体δ：1.18（d，3H，J＝7.5Hz），1.53-2.40（m，2H），1.99（s，3H），2.17（s，3H），2.37（s，3H），2.70（dd，1H，J＝19.0Hz，10.5Hz） 3.15（dd，1H，J＝19.0Hz，4.8Hz），4.07（dd，1H，J＝10.5Hz，4.8Hz），4.33（q，1H，J＝7.5Hz），4.95-5.20（m，2H），5.52（d，1H，J＝3.2Hz），5.77（s，1H），6.70（d，1H，J＝11.0Hz），6.78（d，1H，J＝11.0Hz）.

步骤3：（1′S，1R，3S）和（1′S，1S，3R）甲基（5，8-二氧代-1-（2′，3′，4′，6′-四脱氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-来苏吡喃糖）-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]噻喃-3-基）甲酮

标题化合物的制备方法如上文步骤1（实施例1）所述。因此，由上述步骤得到的异苯并二氢噻喃二酮（94.3mg，0.21mmol）与1-乙酰氧基丁二烯（0.10ml，94.5mg，0.84mmol）反应，经快速色谱后得到2∶1标题化合物（74.2mg，0.15mmol），产率70%。

₁H NMR（CDCl₃），主要异构体 δ：1.32（d，3H，J＝6.5Hz），1.70-2.40（m，2H），1.94（s，3H），2.17（s，3H），2.36（s，3H），2.91（dd，1H，J＝20.0Hz，11.9Hz），3.30（dd，1H，J＝19.9Hz，4.2Hz），4.06（dd，1H，J＝12.0Hz，4.1Hz），4.38（m，1H），5.05-5.22（m，2H），5.61（d，1H，J＝3.8Hz），6.23（s，1H），7.70-7.80（m，2H），8.05-8.15（m，2H）;

较少异构体 δ：1.19（d，3H，J＝6.5Hz），1.70-2.40（m，2H），1.95（s，3H），2.17（s，3H），2.39（s，3H），2.87（dd，1H，J＝20.0Hz，12.0Hz），3.32（dd，1H，J＝20.0Hz，4.1Hz），4.15（dd，1H，J＝12.0Hz，4.1Hz），4.38（m，1H），5.05-5.22（m，2H），5.63（d，1H，J＝3.8Hz），6.00（s，1H），7.70-7.80（m，2H），8.05-8.15（m，2H），IR（neat）：3866，2987-2939，1745（s），1715，1667，1645，1597，1368，1285，1252，1229，1021，988，737 cm_-1.

实施例15

体外细胞毒性-小型培养四唑鎓试验

小型培养四唑鎓试验用作体外细胞毒性试验。该试验在Plumb，J.A.等人，1989，Cancer Research，49，4435-4440中描述，此文也被引用为本发明的参考文献。化合物对肿瘤细胞的细胞毒性用此试验进行体外测量。此试验方法是基于活的而不是死亡细胞能使水溶性黄色染料3-（4，5-二甲基噻唑-2-基）-2，5-二苯基四唑鎓溴化物（MTT）还原成水不溶性紫色甲

产物的能力。需使用下述试剂：

组织培养物（Irvine Scientific Catalog）

_-MEM，含有核苷（Catalog^＃9144）

胎儿牛血清（Catalog^＃3000）

非必需氨基酸（Catalog^＃9304）

Dulbecco磷酸盐缓冲盐溶液（Catalog^＃9240）

丙酮酸钠（Catalog^＃9334）

所有其它组织培养物和通用试剂均来自Sigma Chemical Company。使用的人体肿瘤细胞系为：

SKOV₃（卵巢腺癌）-由Dr.V.Ling，Ontario Cancer Institute提供。

SKVLB（卵巢：多种药物抗药性）-Dr.V.Ling，Ontario Cancer Institute提供。

T47D（乳房导管癌）-ATCC Catalog^＃HTB-133

LOX（黑素瘤）-Southern Research Institute。

HT29（结肠腺癌）-ATCC Catalog^＃HTB-38

细胞在_-最低基本培养介质的培养中保持指数生长，该介质中补充有非必需氨基酸，并含有15%（V/V）胎儿牛血清、5mML-谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠和0.1U/ml胰岛素。所有的细胞系在37℃下，在含5%CO₂的空气的气氛中生长。

使用的储备液如下：

MTT：2mg/ml，在磷酸盐缓冲盐水中（4℃，黑暗中保持稳定1周）

Sorensen缓冲液 0.1M甘氨酸/NaOH，pH 10.5，含0.1M NaCl

试验化合物 20mM DMSO溶液，使用前在培养介质中稀释至最终浓度200μM

下面是对试验方法的一般描述。但应该注意的是虽然所述操作条件适用于上面所列细胞系，但对各试验化合物所用的每种新细胞系来说所用起始平板密度和MTT浓度应进行核实。

在各试验中，以阿霉素作为试验内标。这样我们就可按常规控制试验行为，具体地说要确认SKVLB系仍维持为抗性表型。

用下述方法进行平板制作：

用96井（8井×12井）微滴板进行试验。试验化合物的系列稀释液沿板的长度方向安排试验。在培养介质中进行化合物的1∶3序列稀释使浓度范围为100μM至1.7nM。每个浓度的化合物试验4次，每个板上安排二种化合物的试验。每板上还包括着井中没有细胞（空白）和含有无试验化合物的细胞（对照）。

把细胞涂板于微滴平板的100μl培养介质中，每井密度大约1，500-4，000细胞。将平板孵育过夜使细胞粘连，之后加入试验化合物（每井中加100μl适当的稀释液）。将细胞和试验化合物一起于37℃孵育48小时，之后化合物用新鲜培养介质代替。在37℃再孵育48小时后，在每井中加入50μl MTT溶液（2mg/ml），将平板在37℃黑暗中孵育4小时，然后移出介质。通过先加入200μl DMSO，再加入50ml Sorensen缓冲液由细胞中萃取MTT甲

产物。平板经短时间振落后用Molecular Devices UV max平板阅读器读出570nm时的吸收。用四参数逻辑斯谛方程式使MTT试验数据与曲线相吻合，并将数据归一化使适应于0%至100%的幸存比例。

结果

表1和表2说明了某些本发明的合成三环吡喃基萘醌的抗肿瘤活性，考察了效能范围。在这组化合物中，BCH-1184是最有效有，它对多药物抗性细胞系SKVLB是有效的。对于乳房癌症，MCF-7来说，BCH-1146比亚德里亚霉素效力稍差，但其对敏感的和对亚德里亚霉素有抗性的细胞系有相近的有效性。这些结果说明三环衍生物如BCH-1184和1146应该被用来治疗某些抗性癌症。（resistant cancers）。

实施例15

生物实验结果

表1

IC₅₀μM

化合物 SKOV3 SKVLB T47D LOX HT29 SKVLB/SKOV3

亚德里亚 0.012 1.49 0.07 0.034 0.090 121.5

霉素

BCH-1184 0.040 0.30 0.28 0.087 0.016 7.5

BCH-1146 0.891 6.97 5.87 3.82 0.910 7.8

BCH-1169 7.14 60.10 26.50 9.63 6.29 8.4

BCH-1129 73.3 >100 59.4 88.2 63.2 ---

BCH-1148 >100 >100 >100 >100 >100 ---

BCH-1125 >100 92.9 36.4 52.8 >100 ---

表2

IC₅₀μM

化合物 MCF-7 MCF-7/ADR MAT-B MAT-B/ADR

亚德里亚 0.005 6.5 0.0046 2.50

霉素

1146 0.044 0.19 0.46 0.56

1177 >10.0 0.66 >10.0 >10.0

Claims

1、一种下式的化合物和其对映体，非对映体，差向异构体及互变异构体：

其中：

X₁和X₂各自选自O；S；N(R)，其中的R选自氢，羟基，C_1-16烷基，C_1-16酰基和C_1-16烷基胺；

X₃选自O；S；SO；SO₂；NO和NR，其中的R选自羟基，C_1-16酰基，C_1-16烷基，C_1-16芳基，C_1-16卤代酰基，和氢；

X₄选自C-Q；氮和NO；

R₁，R₂，R₃和Q各自选自氢；羟基；C_1-16烷基；C_1-16烷氧基；C_3-8环烷基；甲苯磺酰基；三氟甲磺酸根；三氟乙酸根；卤素；硝基；氰基；C_1-16酰基；C_1-16芳基酰基；氨基；式

NH(CH₂)nNH(CH₂)mOH的氨基烷基氨基醇，其中的n和m各自是1至4；式NH(CH₂)nNH(CH₂)mX的氨基烷基氨基烷基卤化物，其中的n和m各自是1至4及X是卤素；未取代的或被C_1-8烷基，C_3-8环烷基，酰基，三氟酰基，芳烷基或芳基，C_1-8链烯基，C_1-8炔基单-或二-取代的氨基；式NH(CO)N(NO)(CH₂)nCH₂X的卤代烷基亚硝基脲基，其中的n是0至4及X是卤素，硫羟基；及式-O-C(R)=0的基团，其中的R选自氢，C_1-16烷基，C_3-8环烷基，烷氧基烷基，芳烷基，芳烷氧基烷基，芳氧基烷基和芳基；

R₆选自氢；芳基；C_1-16羟基烷基；苯基；C_1-16烷基；乙酰氧基；C_1-16二羟基烷基；C_3-8环烷基；方形酸；C_1-16烷基方形酸根；氰基；二甲基膦酸根；月桂砜；式-C(R)=0的酰基或其二氧戊环或二噁烷缩酮，其中的R选自氢，C_1-16烷基，硫甲基，C_3-8环烷基，氟甲基，二氟甲基，羟基烷基，方形酸，C_1-4烷基方形酸根，烷氧基烷基，芳烷氧基烷基，酰氧基烷基，乙酰氧基甲基，溴甲基，可未取代的或被C_1-8烷基、C_3-8环烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基单-或二-取代的氨基，以及天然存在的氨基酸；式-C(OR)=O基团，其中R选自氢，C_1-16烷基，C_3-8环烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，芳氧基烷基，芳烷氧基烷基，芳基和芳烷基；式-CH₂C(OR)=O基团，其中的R选自氢，C_1-16烷基，C_3-8环烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，芳氧基烷基，芳烷氧基烷基，芳基，芳烷基，和氨基，其可未取代，或被C_1-8烷基、C_3-8环烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基单一或二一取代；含有一个或多个选自O，S，N，SO，SO₂，P，PO和NR的杂原子的5或6元芳香或非芳香杂环，其中的R选自氢，氧，羟基，酰基，C_1-4烷基和芳基，所说的杂环被一个或多个卤素，羟基，C_1-16烷氧基，硝基，C_1-16烷基，C_1-16羟基烷基，氨基，C_2-8链烯，C_2-8炔基和羟基任意取代，所说的氨基可未取代，或被C_1-8烷基、C_3-8环烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基单一或二一取代；

R₇选自氢；C_1-16烷基；卤素；氨基；羟基；C_1-16烷氧基；硫羟基；氰基；硫化物；式-C(R)=O的酰基，其中的R选自氢，C_1-16烷基，C_3-8环烷基，羟基烷基，芳烷氧基烷基，烷氧基烷基，酰氧基烷基，方形酸或方形酸根，可未被取代的或被C_1-8烷基、C_3-8环烷基、酰基、氰基、三氟酰基、芳烷基或芳基单一或二一取代的氨基，以及天然存在的氨基酸；式-C(OR)=O的基团，其中的R选自氢，C_1-16烷基，C_3-8环烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，芳氧基烷基，芳烷氧基烷基，芳基，芳烷基和C_1-16链烯基；

R₅和R₈各自选自氢；卤素；羟基；C_1-16烷氧基；C_1-16烷基；C_2-16炔基；C_3-8环烷基；C_2-16链烯基；C_1-16烷氧基烷基氨基；和氰基；式-O-C(R)=O基团，其中的R选自氢，C_1-16烷基，C_3-8环烷基，烷氧基烷基，和芳基；式-C(R)=O的酰基，其中的R选自氢，硫羟基，C_1-16硫烷基，C_1-16烷基，C_3-8环烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，芳烷氧基烷基，酰氧基烷基，可未被取代的或被单一或二一取代的氨基，以及天然存在的或合成的氨基酸；式-C(OR)=O的基团，其中的R选自氢，C_1-16烷基，C_3-8环烷基；下式的单或低聚糖化物

其中

R₉和R₁₀各自选自氢；卤素；羟基；乙酰氧基；C_1-16烷氧基；C_1-16烷基；C_3-8环烷基；硫羟基；氨基；三氟乙酰氨基；氯乙基亚硝基脲基；和氯乙基脲基；

R₁₁选自氨基，它是未被取代的或被C_1-8烷基、C_3-8环烷基、酰基、叔丁基酰基、叔丁氧基羰基、三氟酰基、芳烷基或芳基单或二一取代，以及天然存在或合成的氨基酸；单或二苄基化的氨基；叠氮基；酰化的氨基；三氟酰化的氨基；吗啉代；氰基取代的吗啉代；单一，二一，三一或四一甲氧基取代的吗啉代；单一，二一，三一或四一乙酰氧基取代的吗啉代；羟基；氢；卤素；乙酰氧基；C_1-16烷氧基；C_3-8环烷基；硫羟基；硫化物；式NH(CH₂)nCH(OR)₂的基团，其中的R分别选自C_1-16烷基，C_1-16酰基或C_7-16芳酰基和其中的n是0至5；式NH(CO)N(NO)(CH₂)nCH₂Cl的氯烷基亚硝基脲基，其中的n是0至4；以及NH(CH₂)₂OCH₂CH(OAc)₂；

R₁₂选自氢；羟基，或基四氢吡喃醚(-OTHP)；卤素；单或低聚糖化物；氨基；单或二烷基化的氨基，其中每个烷基含有1至16个碳原子；三氟乙酰氨基；C_1-16烷氧基；C_3-8环烷基；可未取代的或用硝基取代的苯甲酸根，对一硝基苯甲酸根；乙酰氧基；三氟乙酰氧基和式NH(CO)N(NO)(CH₂)nCH₂Cl的氯烷基亚硝基脲基，其中的n是0至4；以及NH(CH₂)₂OCH₂CH(OAc)₂。

2、根据权利要求1的化合物，其中

X₁和X₂分别选自O;S;和NH;

X₃选自O;S;SO;SO₂;NH;NO;和NOH;

X₄选自C-Q;N;和NO;

R₁，R₂，R₃和Q各自选自氢;羟基;C_1-4烷氧基;甲苯磺酰基;三氟甲磺酸根;氟;氯;氨基;式NH（CH₂）nNH（CH₂）mOH的氨基烷基氨基醇，其中的n和m各自是1至3;式

NH（CH₂）nNH（CH₂）mCl的氨基烷基氨基烷基氯化物，其中的n和m分别是1至3;式NH（CO）N（NO）（CH₂）nCH₂Cl的氯烷基亚硝基脲基：式-O-C（R）＝O的基团，其中的n是0至4，其中的R选自氢，C_1-6烷基和芳基;

R₆选自氢;C_1-8羟基烷基;C_1-8二羟基烷基;方形酸;C_1-16烷基方形酸根;C_1-4烷基;式-C（R）＝O的酰基，其中的R选自氢，C_1-8烷基，羟基烷基，方形酸，C_1-4烷基方形酸根，烷氧基烷基，酰氧基烷基和可未被取代的或被C_1-8烷基、C_3-8环烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基单-或二-取代的氨基;式-C（OR）＝O的基团，其中的R选自氢，C_1-8烷基，芳基;芳烷基;和式-CH₂C（OR）＝O的基团，其中的R选自氢，直链或支链的C_1-8烷基，和可未被取代的或被C_1-8烷基、C_3-8环烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基单-或二-取代的氨基;含有一个或多个选自O，S，N，NO和NH的杂原子的5或6元芳香或非芳香的杂环，所说的杂环被一个或多个卤素，羟基，C_1-8烷氧基，C_1-8烷基，C_1-8羟基烷基，氨基选择地取代，所说的氨基可未被取代，或被C_1-4烷基、C_3-5环烷基、酰基、三氟酰基、芳基和羟基单-或二-取代;

R₇选自氢;氟;C_1-4烷基;C_1-4烷氧基;氰基;式-C（R）＝O的酰基，其中的R选自氢，C_1-8烷基，羟基烷基，酰氧基烷基，氨基，氰基;式-C（OR）＝O的基团，其中的R选自氢，C_1-8烷基，芳基，C_1-8链烯基;

R₅和R₈各自选自氢;卤素;羟基;C_1-8烷氧基;C_2-8炔基;C_2-8链烯基;氰基;式-O-C（R）＝O的基团，其中的R选自氢和C_1-8烷基;式-C（R）＝O的酰基，其中的R选自氢，硫羟基，C_1-8烷基，羟基烷基，氨基;式-C（OR）＝O的基团，其中的R选自氢和C_1-8烷基;以及下式的糖化物

其中

R₉和R₁₀各自选自氢;氟;氯;羟基;氨基和三氟乙酰氨基;

R₁₁选自可未被取代的或被C_1-8烷基，C_3-8环烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基单-或二-取代的氨基;吗啉代;氰基取代的吗啉代;单-，二-，三-或四-甲氧基取代的吗啉代;羟基;具有1至16个碳的单或二烷基化的氨基;C_1-8烷氧基;式NH（CH₂）nCH（OR）₂的基团，其中的R分别选自C_1-8烷基，C_1-8酰基或C_7-12芳酰基，其中的n是1至5;式NH（CO）N（NO）（CH₂）nCH₂Cl的氯烷基亚硝基脲基，其中的n是0至4;NH（CH₂）₂OCH₂CH（OAc）₂;氟;以及

R₁₂选自羟基或其四氢吡喃醚;卤素;选自rhodosamine，cinerulose-B，L-cinerulose，D-cinerulose，cinerulose A，amicetose，aculose，rednose，rhodinose，2-脱氧岩藻糖，daunosamine的单或低聚糖化物;三氟乙酰基daunosamine;氨基;三氟乙酰氨基;单或二甲基化的氨基;C_1-8烷氧基;苯甲酸根，对-硝基苯甲酸根;氯代烷基亚硝基脲;乙酰氧基和三氟乙酰氧基。

3、一种下式的化合物及其对映体，非对映体，差向异构体和互变异构体：

其中

X₁和X₂分别选自O和NH;

X₃选自O，S，SO和NO;

X₄选自C-Q;N和NO;

R₁，R₂，R₃和Q各自选自氢;羟基;甲氧基，氨基乙基氨基乙醇，氨基乙基氨基乙基氯，式NH（CO）N（NO）（CH₂）nCH₂Cl的氯代烷基亚硝基脲基;其中的n是0至2，氨基和氟;

R₆选自氢;C_1-4烷基;C_1-4羟基烷基;C_1-4二羟基烷基;式-C（R）＝O的酰基，其中的R选自甲基，羟基甲基，酰氧基甲基和氨基;式-C（OR）＝O的基团，其中的R选自氢，甲基和乙基;式-CH₂C（OR）＝O的基团，其中的R选自氢，甲基和乙基;含有一个或多个选自O，S，N，NO，NH的杂原子的5或6元芳香或非芳香环，所说杂环被一个或多个卤素，羟基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基，C_1-4羟基烷基，可未被取代或被甲基、环丙基、酰基和羟基单-或二-取代的氨基选择性取代;

R₇选自氢;氟;甲基;甲氧基;氰基;式-C（R）＝O的酰基，其中的R选自氢，C_1-5烷基，羟基烷基，氨基，氰基;式-C（OR）＝O的基团，其中的R选自氢，C_1-5烷基，芳基，C_1-4链烯基;

R₅和R₈各自选自氢;卤素;羟基;甲氧基;氰基;乙酸根，乙酰基和下式的糖化物

其中R₉和R₁₀各自选自氢，氟和碘;

R₁₁选自羟基;乙酰氧基;氨基;二甲基氨基;三氟乙酰氨基;吗啉代;氰基取代的吗啉代;单-，二-，三-或四-甲氧基取代的吗啉代;式NH（CH₂）nCH（OR）₂的基团，其中的R选自C_1-4烷基，C_1-4酰基或C_7-8芳酰基，其中的n是2至5;式NH（CO）N（NO）（CH₂）nCH₂Cl的氯代烷基亚硝基脲基，其中的n是0至4;NH（CH₂）₂OCH₂CH（OAc）₂;和

R₁₂选自羟基或其四氢吡喃醚;苯甲酸根，乙酰氧基，对-硝基苯甲酸根，氨基，三氟乙酰氨基，氯代乙基亚硝基脲基，氟和碘。

4、根据权利要求1的化合物，其中：

X₁和X₂两个都是氧;

X₃是O或S;

X₄选自N，NO，或C-Q;

R₁，R₂，R₃和Q各自选自氢;氟和羟基;

R₆选自甲基;乙基;羟基甲基，1，2-二羟基乙基;式-C（R）＝O的酰基，其中的R选自甲基，氟甲基，二氟甲基，羟基甲基，乙酰氧基甲基，和溴甲基;含有一个或多个选自O，S，N，NH的杂原子的5或6元芳香或非芳香的杂环，所说的杂环被一个或多个氟，羟基，甲氧基，甲基，羟基甲基，氨基和酰氨基选择性地取代;

R₇选自氢;氟;甲基和氰基;

R₅和R₈分别选自氢;羟基;溴，氯，氰基;乙酸根，乙酰基，和下式的糖化物;

其中R₉和R₁₀分别选自氢，氟和碘;

R₁₁选自氨基;羟基;二甲基氨基;乙酰氧基;三氟乙酰氨基;吗啉代;氰基取代的吗啉代;甲氧基吗啉代;式NH（CH₂）nCH（OR）₂的基团，其中的R选自甲基，酰基或苯甲酰基以及其中的n是3至5;式NH（CO）N（NO）（CH₂）nCH₂Cl的氯代烷基亚硝基脲基，其中的n是0至4;以及NH（CH₂）OCH₂CH（OAc）₂;

R₁₂是羟基或碘。

5、根据权利要求1的化合物，其中：

X₁和X₂两个都是氧;

X₃是O或S;

X₄是C-Q;

R₂和R₃两个都是氢;

R₁和Q分别选自氢，氟和羟基;

R₆选自乙基;羟基甲基;1，2-二羟基乙基;式-C（R）＝O的酰基，其中的R选自甲基，氟甲基，二氟甲基，羟基甲基;

R₇是氢;

R₅和R₈各自选自氢，羟基和乙酰基。

6、根据权利要求1的化合物，其中：

X₁和X₂两个都是氧;

X₃是O或S;

X₄是C-Q;

R₂和R₃两个都是氢;

R₁和Q各自选自氢，氟和羟基;

R₆选自乙基;羟基甲基;1，2-二羟基乙基;羰基方形酸根;式-C（R）＝O的酰基，其中的R选自甲基，氟甲基，二氟甲基，羟基甲基;

R₇选自氢，甲基或氟;

R₅和R₈各自选自氢，羟基，溴，氯，氰基，乙酸根，乙酰基和下式的糖化物：

其中R₉和R₁₀分别选自氢，氟和碘;

R₁₁选自羟基，乙酰氧基，氨基，二甲基氨基，三氟乙酰氨基，吗啉代，氰基取代的吗啉代，甲氧基吗啉代;

R₁₂选自乙酰氧基，羟基，氢和碘;

条件是R₅和R₈中至少有一个是糖化物。

7、根据权利要求5的化合物，其中R₅是H。

8、根据权利要求5的化合物，其中R₅是羟基。

9、根据权利要求4的化合物，其中R₅和R₈两个都分别是下式的糖化物：

其中R₉和R₁₀各自选自氢，氟和碘;

R₁₁选自氨基，二甲基氨基，氯化铵，三氟乙酰氨基，吗啉代，氰基取代的吗啉代，甲氧基吗啉代;和

R₁₂选自氢，羟基，碘和乙酰氧基。

10、根据权利要求6的化合物，其中R₅和R₈之一是糖化物。

11、根据权利要求9的化合物，其中R₁₁选自羟基，氨基和三氟乙酰氨基。

12、根据权利要求10的化合物，其中R₁₁选自羟基，氨基和三氟乙酰氨基。

13、根据权利要求3的化合物，其中X₃是氧。

14、根据权利要求3的化合物，其中X₃是硫。

15、根据权利要求13的化合物，其中R₅和R₈两个都分别是糖化物。

16、根据权利要求13的化合物，其中R₅和R₈之一是糖化物。

17、根据权利要求14的化合物，其中R₅和R₈两个都分别是糖化物。

18、根据权利要求10的化合物，其中R₅和R₈之一是糖化物。

19、根据权利要求12的化合物，其中R₈是氢。

20、根据权利要求13的化合物，其中R₈是氢。

21、根据权利要求14的化合物，其中R₈是氢。

22、根据权利要求15的化合物，其中R₈是氢。

23、根据权利要求16的化合物，其中R₈是氢。

24、根据权利要求17的化合物，其中R₈是氢。

25、根据权利要求18的化合物，其中R₈是氢。

26、根据权利要求1的化合物，选自

甲基（5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮（BCH-1125）;

甲基（7-羟基-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮（BCH-1129）;

甲基（6-羟基-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

一氟甲基（5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

溴代甲基（5，10-二氧代-5，10-二氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

2-[4′-羟基-1′，2′-二氧代-3′-环丁烯氧基）甲基（5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

反-3-乙酰-1-甲氧基-1，2，3，4-四氢-（2-硫杂）蒽-5，10-二酮和顺-3-乙酰-1-甲氧基-1，2，3，4-四氢-（2-硫杂）蒽-5，10-二酮;

顺-3-乙酰-1-甲氧基-1，2，3，4-四氢-（2-硫杂）蒽-5，10-二酮和反-3-乙酰-1-甲氧基-1，2，3，4-四氢-（2-硫杂）蒽-5，10-二酮;

（1′S，1S，3R）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-L-来苏吡喃糖（lyxohexopyranose））-3-（2-氮杂-3-氨基噻唑基）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-1H-萘并[2，3-C]吡喃;

（1′S，1R，3S）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-L-来苏吡喃糖）-3-（2-氮杂-3-氨基噻唑基）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-1H-萘并[2，3-C]吡喃;

甲基（1-羟基-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮（BCH-1148）;

反-3-乙酰-1-羟基-1，2，3，4-四氢-（2-硫杂）蒽-5，10-二酮和顺-3-乙酰-1-羟基-1，2，3，4-四氢-（2-硫杂）蒽-5，10-二酮;

（1′S，1S，3R）甲基（5，8-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′三氟乙酰氨基-L-4′-O-对硝基苯甲酰基-L-来苏吡喃糖）-3，4，5，10-四氢苯并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1S，3S）甲基（5，8-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′三氟乙酰氨基-L-4′-O-对-硝基苯甲酰基-L-来苏吡喃糖）-3，4，5，10-四氢苯并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1S，3R）甲基（5，8-二甲氧基-1-（2′，3′，4′，6′-四脱氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-来苏吡喃糖）-3，4-二氢苯并[2，3-C]硫代吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3S）甲基（5，8-二甲氧基-1-（2′，3′，4′，6′-四脱氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-来苏吡喃糖）-3，4-二氢苯并[2，3-C]硫代吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3S）甲基（5，8-二甲氧基-1-（2′，3′，4′，6′-四脱氧-3′，4′-乙酰氧基-L-来苏吡喃糖）-3，4，5，8-四氢苯并[2，3-C]硫代吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1S，3R）甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-对-硝基苯甲酰基-L-来苏吡喃糖）-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3S）甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-对-硝基苯甲酰基-L-来苏吡喃糖）-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3S）甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-对-硝基苯甲酰基-L-来苏吡喃糖）-7-羟基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1S，3R）甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-对-硝基苯甲酰基-L-来苏吡喃糖）-7-羟基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1S，3R）溴甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-4′-O-对-硝基苯甲酰基-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3S）溴甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-4′-O-对-硝基苯甲酰基-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1S，3R）-2-[4′-羟基-1′，2′-二氧代-3′-环丁烯氧基]甲基（5，10-二氧代-1-[2″，3″，6″-三脱氧-4″-O-对-硝基苯甲酰基-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖]-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3S）-2-[4′-羟基-1′，2′-二氧代-3′-环丁烯氧基]甲基（5，10-二氧代-1-[2″，3″，6″-三脱氧-4″-O-对-硝基苯甲酰基-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖]-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3S）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-4′-O-对-硝基苯甲酰基-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-3-（2-溴乙酰基）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-1H-萘并[2，3-C]吡喃;

（1′S，1R，3S）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-4′-O-对-硝基苯甲酰基-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-3-（2-氮杂-3-氨基噻唑基）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-1H-萘并[2，3-C]吡喃;

（1′S，1R，3S）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-对-硝基苯甲酰基-L-来苏吡喃糖）-3-（2-氮杂-3-乙酰氨基噻唑基）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-1H-萘并[2，3-C]吡喃;

（1′S，1S，3R）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-4′-对-硝基苯甲酰基-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-3-（2-溴乙酰基）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-1H-萘并[2，3-C]吡喃;

（1′S，1S，3R）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-4′-O-对-硝基苯甲酰基-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-3-（2-氮杂-3-乙酰氨基）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-1H-萘并[2，3-C]吡喃;

（1′S，1R，3S）甲基（1-[2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-对-硝基苯甲酰基-L-来苏吡喃糖]-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-7-甲基-9-氮杂萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3R）甲基（1-[2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-对-硝基苯甲酰基-L-来苏吡喃糖]-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-7-甲基-9-氮杂萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3B）甲基（1-（2′，6′-二脱氧-3′，4′-二-O-对硝基苯甲酰基-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1S，3R）甲基（1-（2′，6′-二脱氧-3′，4′-二-O-对硝基苯甲酰基-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3R）-5，10-二氧代-3-乙基-1-（2′，3′，4′，6′-四脱氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-来苏吡喃糖）-3，4，5，10-四氢-1H-萘并[2，3-C]吡喃;

（1′S，1S，3S）-5，10-二氧代-3-乙基-1-（2′，3′，4′，6′-四脱氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-来苏吡喃糖）-3，4，5，10-四氢-1H-萘并[2，3-C]吡喃;

（1′S，1S，3R）甲基（3，8-二氧代-1-（2′，3′，4′，6′-四脱氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-来苏吡喃糖）-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]噻喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3S）甲基（5，8-二氧代-1-（2′，3′，4′，6′-四脱氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-来苏吡喃糖）-3，4，5，10-四氢萘基[2，3-C]噻喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3S）甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-羟基-L-来苏吡喃糖）-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3S）甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-4′-羟基-L-来苏吡喃糖）-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1S，3R）甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-羟基-L-来苏吡喃糖）-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1S，3R）甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-4′-羟基-L-来苏吡喃糖）-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3S）甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-7-羟基-3，4，5，10-四氢[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3S）甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-L-来苏吡喃糖）-7-羟基-3，4，5，10-四氢[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1S，3R）甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-7-羟基-3，4，5，10-四氢[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1S，3R）甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-L-来苏吡喃糖）-7-羟基-3，4，5，10-四氢[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3S）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-3-（2-氮杂-3-乙酰氨基噻唑基）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-1H-萘并[2，3-C]吡喃;

（1′S，1S，3R）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-3-（2-氮杂-3-乙酰氨基噻唑基）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-1H-萘并[2，3-C]吡喃;

（1′S，1S，3R）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-3-（2-氮杂-3-氨基噻唑基）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-1H-萘并[2，3-C]吡喃;

（1′S，1R，3S）甲基（1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-7-甲基-9-氮杂萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1S，3R）甲基（1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-7-甲基-9-氮杂萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3S）甲基（1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-羟基-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-7-甲基-9-氮杂萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1S，3R）甲基（1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-羟基-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-7-甲基-9-氮杂萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3R）-1-（2′，6′-二脱氧-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃;

（1′S，1S，3S）-1-（2′，6′-二脱氧-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃;

（1′S，1R，3R）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-3-乙基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃;

（1′S，1S，3S）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-3-乙基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃;

（1′S，1R，3R）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-6或9-羟基-3-乙基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃;

（1′S，1S，3S）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-6或9-羟基-3-乙基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃;

（1′S，1R，3R）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-6，9-二羟基-3-乙基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃;

（1′S，1S，3S）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-6，9-二羟基-3-乙基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃;

（1′S，1R，3R）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-2′-碘-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-6或9-羟基-3-乙基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃;

（1′S，1S，3S）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-2′-碘-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-6或9-羟基-3-乙基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃;

（1′S，1R，3R）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-6或9-羟基-3-乙基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃;

（1′S，1S，3S）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-6或9-羟基-3-乙基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃;

（1′S，1R，3S）甲基（1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-2′-碘-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-6或9-羟基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1S，3R）甲基（1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-2′-碘-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-6或9-羟基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3S）甲基（1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-6或9-羟基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1S，3R）甲基（1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-6或9-羟基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3S）甲基（1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-6，9-二羟基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1S，3R）甲基（1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-6，9-二羟基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3S）甲基（1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-6或9-羟基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1S，3R）甲基（1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-6或9-羟基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3S）甲基（1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-6，9-二羟基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1S，3R）甲基（1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-6，9-二羟基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3S）甲基（1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基或三氟乙酰氨基-2′-碘-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1S，3R）甲基（1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基或三氟乙酰氨基-2′-碘-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3R）甲基（1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基或三氟乙酰氨基-2′-碘-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-3-乙基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1S，3S）甲基（1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基或三氟乙酰氨基-2′-碘-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-3-乙基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1S，3R）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-L-来苏吡喃糖）-3-（2-氮杂-3-氨基噻唑基）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-1H-萘并[2，3-C]吡喃;

（1′S，1R，3S）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-L-来苏吡喃糖）-3-（2-氮杂-3-氨基噻唑基）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-1H-萘并[2，3-C]吡喃。

27、根据权利要求1的化合物，选自：

溴甲基（5，10-二氧代-5，10-二氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

2-[4-羟基-1′，2′-二氧代-3′-环丁烯氧基]甲基（5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

28、根据权利要求1的化合物，选自：

29、根据权利要求1的化合物，选自：

（1′S，1S，3R）甲基（5，8-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-对-硝基苯甲酰基-L-来苏吡喃糖）-3，4，5，10-四氢苯并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3S）甲基（5，8-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-对-硝基苯甲酰基-L-来苏吡喃糖）-3，4，5，10-四氢苯并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1S，3R）甲基（5，8-二甲氧基-1-（2′，3′，4′，6′-四脱氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-来苏吡喃糖）-3，4-二氢苯并[2，3-C]噻喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3S）甲基（5，8-二甲氧基-1-（2′，3′，4′，6′-四脱氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-来苏吡喃糖）-3，4-二氢苯并[2，3-C]噻喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3S）甲基（5，8-二甲氧基-1-（2′，3′，4′，6′-四脱氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-来苏吡喃糖）-3，4，5，8-四氢苯并[2，3-C]噻喃-3-基）甲酮。

30、根据权利要求1的化合物，其中：

（1′S，1S，3R）甲基（1-[2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-对-硝基苯甲酰基-L-来苏吡喃糖]-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-7-甲基-9-氮杂萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3S）甲基（1-（2′，6′-二脱氧-3′，4′-二-O-对-硝基苯甲酰基-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1S，3R）甲基（1-（2′，6′-二脱氧-3′，4′-二-O-对-硝基苯甲酰基-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1S，3R）甲基（5，8-二氧代-1-（2′，3′，4′，6′-四脱氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-来苏吡喃糖）-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]噻喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3′S）甲基（5，8-二氧代-1-（2′，3′，4′，6′-四脱氧-3′，4′-二乙酰氧基-L-来苏吡喃糖）-3，4，5，10-四氢萘基[2，3-C]噻喃-3-基）甲酮。

31、根据权利要求1的化合物，选自：

（1′S，1R，3S）甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-7-羟基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3S）甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-L-来苏吡喃糖）-7-羟基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1S，3R）甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-7-羟基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1S，3R）甲基（5，10-二氧代-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-L-来苏吡喃糖）-7-羟基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1S，3R）甲基（1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-羟基-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-3，4，5，10-四氢-7-甲基-9-氮杂萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮。

32、根据权利要求1的化合物，选自：

（1′S，1S，3S）-1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-2′-碘代-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-6或9-羟基-3-乙基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃;

（1′S，1R，3S）甲基（1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-氨基-2′-碘-6-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代-6或9-羟基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

（1′S，1R，3S）甲基（1-（2′，3′，6′-三脱氧-3′-三氟乙酰氨基-L-来苏吡喃糖）-5，10-二氧代6或9-羟基-3，4，5，10-四氢萘并[2，3-C]吡喃-3-基）甲酮;

33、制备下式化合物及其药学上可接受的酸加成盐的方法：

其中X₃选自NR，O或S;R₆是甲基酮或如权利要求1中的定义;R₁，R₂，R₃，R₅，R₆，R₇，R₈，X₁，X₂和X₄定义如权利要求1，该方法选自：

Ⅰ.1）选择一种下式的异苯并二氢吡喃化合物前体

其中的R₅，R₆，R₇和R₈定义如上，用氧化剂将该化合物氧化性脱甲基化，得到下式的醌;

2）使该醌与下式的二烯进行环化加成反应

其中L是选自卤素，甲苯磺酰基，苯甲酰基，对-硝基苯甲酰基和-OR或-SR的离去基团;其中的R选自氢，C_1-16烷基，C_1-16酰基，C_1-16芳基，C_1-16烷基硅烷和二甲基氨基;其中的R₁，R₂，R₃和X₄定义如上;得到下式的三环杂萘醌;

以及

3）当该三环杂萘醌中R₅为OH基时，选择性地使R₅偶联到下式的糖化物上

其中R₉，R₁₀，R₁₁和R₁₂定义如权利要求1，L定义如上;得到下式的三环糖化物;

Ⅱ.a）将上述反应Ⅰ（1）中的异苯并二氢吡喃（14），其中的R₅是H，与下式的糖化物偶联，

其中的R₉，R₁₀，R₁₁和R₁₂定义如权利要求1，得到下式的二环糖化物;

b）将式（21）中的甲氧基基团氧化性脱甲基化，得到下式的双环醌糖化物;

c）将该化合物（19）与反应（1）（2）中的二烯（16）进行环化加成反应，得到下式的三环糖化物;

Ⅲ.1）使反应（Ⅰ）（1）步中的式（15）的醌

其中的R₅是-OH，与反应（Ⅰ）（2）步中的下式糖化物进行偶联，

得到下式的二环醌糖化物;

2）使该醌糖化物与下式的二烯进行环化加成反应，

得到下式的三环糖化物;

Ⅳ.a）选择下式的苯甲酸酯化合物前体，

令其与二卤代甲基二甲氧基苯进行缩合，

其中的卤素分别选自Cl，Br和I，X₃选自O，S和N，得到下式的二甲氧基异苯并二氢吡喃;

b）使式14的甲氧基基团进行氧化性脱甲基化，变成二环二氧代异苯并二氢吡喃;将生成二氧代异苯并二氢吡喃与下式的二烯进行环化偶联，

A是NR，其中的R选自H，C_1-16烷基，C_7-16芳基，L是定义如Ⅰ.2）的离去基团，得到下式的蒽二酮，

可将生成的化合物任意地转化成下式的羟基形式：

并且可任意地与式20的糖化物进行偶联，得到式12的三环糖化物;

Ⅴ.下式的二甲氧基异苯并二氢噻喃

可任意地与下式的糖化物进行偶联

1）生成下式的二甲氧基二环糖化物，

3）使该二氧代二环异苯并二氢噻喃与下式的二烯进行环化加成反应，

得到下式的硫代三环糖化物，

34、根据权利要求33制备下式化合物及其药学上可接受的酸加成盐的方法，

其中X₃选自N，S或O，R₆是甲基酮或定义如权利要求4，R₁，R₂，R₃，R₅，R₆，R₇，R₈和X₄定义如权利要求4，该方法包括以下步骤：

Ⅰ.1）选择下式的异苯并二氢吡喃化合物前体，

其中的R₅，R₆，R₇和R₈定义如上;用氧化剂将该异苯并二氢吡喃氧化性脱甲基化，得到下式的醌化合物;

2）使该醌与下式的二烯进行环化加成反应，

其中L是选自卤素，甲苯磺酰基，苯甲酰基，对-硝基苯甲酰基和-OR或-SR的离去基团，其中的R选自H，C_1-16烷基，C_1-16酰基，C_1-16芳基，C_1-16烷基硅烷和二甲基氨基;其中的R₁，R₂，R₃和X₄定义如上;得到下式的三环杂萘醌;

3）当该三环杂萘醌的R₅为OH时，任意地将R₅偶联到下式的糖化物上，

其中R₉，R₁₀，R₁₁和R₁₂定义如权利要求4，L是选自卤素，苯甲酰基，甲苯磺酰基，对-硝基苯甲酰基和-OR或-SR的离去基团，其中的R选自C_1-16烷基，C_1-16酰基，C_1-16芳基和C_1-16三烷基硅烷，得到下式的三环糖化物，

35、一种根据权利要求33制备下式化合物及其药学上可接受的酸加成盐的方法，

其中X₃选自S或O，R₆是甲基酮或定义如权利要求4，R₅是定义如权利要求4中的糖化物，X₄、R₁、R₂、R₃、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂定义如权利要求4，该方法包括：

1）将下式的异苯并二氢吡喃

其中的R₅是H，R₆，R₇和R₈定义如上，与下式的糖化物偶联：

其中的R₉，R₁₀，R₁₁和R₁₂定义如上，得到下式的二环糖化物，

2）将式（21）中的甲氧基基团进行氧化性脱甲基化，得到下式的二环醌糖化物，

3）将该二环醌糖化物与下式的二烯进行环化加成，

其中的L是选自卤素，甲苯磺酰基，苯甲酰基，对-硝基苯甲酰基和-OR或-SR的离去基团，其中的R选自H，C_1-16烷基，C_1-16酰基，C_1-16芳基，C_1-16烷基硅烷和二甲基氨基，得到下式化合物，

36、根据权利要求33制备下式化合物及其药学上可接受的酸加成盐的方法，

其中X₃选自NR，S或O，R₆是甲基酮或定义如权利要求4;R₅是糖化物，定义如权利要求4;R₁，R₂，R₃，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₁，R₁₂和X₄定义如权利要求4;该方法包括以下步骤：

1）使下式的醌

其中R₅是OH，与下式的糖化物进行偶联

其中L是选自卤素，甲苯磺酰基，苯甲酰基，对-硝基苯甲酰基和-OR或-SR的离去基团，其中的R选自氢，C_1-16烷基，C_1-16酰基，C_1-16芳基，C_1-16烷基硅烷和二甲基氨基，得到下式的二环醌糖化物，

2）将该醌糖化物与下式的二烯进行环化偶联

其中L定义如上，得到下式的三环糖化物，

37、根据权利要求33制备下式化合物及其药学上可接受的酸加成盐的方法，

其中X₃选自N，O或S;X₁和X₂是O;R₅是羟基;R₁，R₂，R₃，R₆，R₇，R₈和X₄定义如权利要求4，该方法包括以下步骤：

1）选择下式的苯甲酸酯化合物前体，

并令其与下式的二卤代甲基二甲氧基苯进行缩合，

其中所说的卤素分别选自Cl，Br和I，X₃选自O，S和N，得到下式的二甲氧基异苯并二氢吡喃;

2）将甲氧基基团氧化性脱甲基化，得到二环二氧代异苯并二氢噻喃;将生成的二氧代异苯并二氢噻喃与下式的二烯进行环化偶联，

其中A是NR和R选自H，C_1-16烷基和C_7-16芳基;L是选自卤素，甲苯磺酰基，苯甲酰基，对-硝基苯甲酰基和-OR或-SR的离去基团，其中的R选自H，C_1-16烷基，C_1-16酰基，C_1-16芳基，C_1-16烷基硅烷和二甲基氨基;得到下式的蒽二酮，

生成的化合物可任意地转化成下式的羟基形式，

生成的化合物可任意地与下式的糖化物偶联，

其中R₉，R₁₀，R₁₁和R₁₂定义如权利要求4，得到下式的三环糖化物，

38、根据权利要求33制备下式化合物和其药学上可接受的酸加成盐的方法，

其中R₁，R₂，R₃，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₁，R₁₂和X₄定义如权利要求4;该方法包括以下步骤：

1）选择下式的二甲氧基异苯并二氢噻喃

并令其与下式的糖化物偶联，

2）得到下式的二甲氧基二环糖化物，

3）将甲氧基基团氧化性脱甲基化，得到下式的二氧代二环异苯并二氢噻喃;

4）使该二氧代二环异苯并二氢噻喃与下式的二烯进行环化加成

得到下式的硫代三环糖化物，

39、根据权利要求33的方法，其包括进一步的预备步骤：

1）选择下式的前体化合物

其中R₆和R₇是定义如权利要求4的吸电子基团，X₃是O或S，Pg是选自下列的保护基：酰基，三氟酰基，苯甲酰基，对-硝基苯甲酰基，C_1-16烷基硅烷，C_1-16烷基，C_1-16酰基，C_1-16芳基，并使该前体化合物与下式的二卤代甲基二甲氧基苯缩合，

其中X₁₁和X₁₂分别选自Cl，Br和I，得到下式的二甲氧基二环前体化合物，

40、根据权利要求33的方法，其中包括另一步骤：在糖基化之前将保护基团连到至少一个R₁、R₂、R₃、R₆、R₇和R₈位置上及糖化物的R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂位置上，然后除去所说的一个或多个保护基团。

41、根据权利要求40的方法，其中所说的被保护位置在R₁，R₂和R₃。

42、根据权利要求33的方法，其中X₃是O或S。

43、根据权利要求34的方法，其中X₃是O或S。

44、根据权利要求35的方法，其中X₃是O或S。

45、根据权利要求36的方法，其中X₃是O或S。

46、根据权利要求37的方法，其中X₃是O或S。

47、根据权利要求33的方法，其中X₃是O。

48、根据权利要求34的方法，其中X₃是O。

49、根据权利要求35的方法，其中X₃是O。

50、根据权利要求36的方法，其中X₃是O。

51、根据权利要求37的方法，其中X₃是O。

52、根据权利要求38的方法，其中X₃是O。

53、一种具有抗肿瘤活性的药物组合物，包括有效量的至少一种权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。

54、一种具有抗肿瘤活性的药物组合物，包括有效量的至少一种权利要求3的化合物和药学上可接受的载体。

55、一种具有抗肿瘤活性的药物组合物，包括有效量的至少一种权利要求4的化合物和药学上可接受的载体。

56、一种具有抗肿瘤活性的药物组合物，包括有效量的至少一种权利要求5的化合物和药学上可接受的载体。

57、一种具有抗肿瘤活性的药物组合物，包括有效量的至少一种权利要求6的化合物和药学上可接受的载体。

58、一种具有抗肿瘤活性的药物组合物，包括有效量的至少一种权利要求7的化合物和药学上可接受的载体。

59、一种具有抗肿瘤活性的药物组合物，包括有效量的至少一种权利要求8的化合物和药学上可接受的载体。

60、一种具有抗肿瘤活性的药物组合物，包括有效量的至少一种权利要求13的化合物和药学上可接受的载体。

61、一种具有抗肿瘤活性的药物组合物，包括有效量的至少一种权利要求14的化合物和药学上可接受的载体。

62、根据权利要求1的药物组合物，其中所说的化合物与一种能促进该组合物向肿瘤或癌细胞着靶的试剂结合。

63、根据权利要求3的药物组合物，其中所说的化合物与一种能促进该组合物向肿瘤或癌细胞着靶的试剂结合。

64、根据权利要求4的药物组合物，其中所说的化合物与一种能促进该组合物向肿瘤或癌细胞着靶的试剂结合。

65、根据权利要求62的药物组合物，其中所说的试剂选自单克隆抗体，多克隆抗体，蛋白质和脂质体。

66、根据权利要求64的药物组合物，其中所说的试剂选自单克隆抗体，多克隆抗体，蛋白质和脂质体。

67、一种治疗肿瘤或癌的方法，该方法包括向动物体施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。

68、一种治疗肿瘤或癌的方法，该方法包括向动物体施用治疗有效量的至少一种根据权利要求2的化合物或与有临床缺陷的抗肿瘤试剂的组合物。

69、根据权利要求68的方法，其中所说的动物体是哺乳动物。

70、根据权利要求69的方法，其中所说的哺乳动物是人体。