CN102731464B - 一个倍半萜内酯化合物、制备方法及其应用 - Google Patents

一个倍半萜内酯化合物、制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及倍半萜内酯化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤物质方面的应用，其结构如下：

Description

一个倍半萜内酯化合物、制备方法及其应用
技术领域
本发明属于药学领域，具体涉及一个倍半萜内酯化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤物质方面的应用。
背景技术
黄花蒿(Artemisia annua L.)又称青蒿、臭蒿、草蒿，是菊科(Compositae) 蒿属(Artemisia)一年生草本植物，主产于中国，用于治疗蚊虫叮咬、疟疾等症。文献报道显示，黄花蒿中含有的主要成分为以青蒿素为代表的倍半萜内酯类和甲氧基黄酮类成分，且具有一定的抗疟、抗肿瘤活性。
发明内容
本发明的目的是提供了一个倍半萜内酯化合物、制备方法及其应用。
该化合物具有如下结构：
本发明还提供了该化合物的制备方法，通过以下两种方法中任意一种制备得到：
方法一
（1）黄花蒿药材粉碎后，经溶剂提取法，采用体积分数50%-100%的乙醇或甲醇浸泡后回流提取，提取2-3次，合并提取液，减压回收提取液至醇浓度低于5%（体积分数），所含生药浓度20-40g/mL，滤过后取滤液或离心后取上清液；
（2）步骤（1）中所得滤液或上清液（或黄花蒿工业尾料浸膏）经非极性大孔树脂柱色谱处理，依次用水和醇梯度洗脱，得到体积分数为60%-100%醇洗脱部位，减压回收溶剂；
（3）步骤（2）所得醇洗物经硅胶柱色谱法分离，以氯仿、丙酮或石油醚、丙酮梯度洗脱，得到目标化合物。
方法二
（1）黄花蒿药材粉碎后，经溶剂提取法，采用体积分数为50%-100%的乙醇或甲醇浸泡后回流提取，提取2-3次，合并提取液，减压回收提取液至醇浓度低于5%（体积分数），所含生药浓度20-40g/mL，滤过后取滤液或离心后取上清液；
（2）步骤（1）中所得滤液或上清液（或黄花蒿工业尾料浸膏）经以体积比1：1～1：2的石油醚、氯仿分别萃取2-4次，减压回收溶剂得到石油醚、氯仿萃取部位；
（3）步骤（2）所得氯仿萃取物经硅胶柱色谱法分离，以石油醚、丙酮或氯仿、丙酮梯度洗脱，得到目标化合物。
本发明提供的新的倍半萜内酯的制备方法，所述方法一中的步骤（2）的醇为甲醇或乙醇，其体积分数为60%-90%。
本发明提供的新的倍半萜内酯的制备方法，所述方法一和方法二中步骤（3）中，所述石油醚、丙酮混合体积比例优选100：1～100：16，氯仿、丙酮混合体积比例优选100：1～100：6； 
本发明提供的新的倍半萜内酯化合物具有抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤物质。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。
实施例1 
（1）干燥黄花蒿1kg经体积分数95%乙醇回流提取两次，每次2小时，减压回收提取液至醇浓度低于3%（体积分数），所含生药浓度30g/mL，离心后取上清液；
（2）上清液经HPD400大孔树脂柱色谱处理，依次用水和体积分数为60%乙醇、70%乙醇、80%乙醇和90%乙醇梯度洗脱；
（3）步骤（2）所得体积分数为80%乙醇洗脱物经硅胶柱色谱法分离，以石油醚：丙酮 100：1，100：4，100：8，100：16（体积混合比）梯度洗脱，得化合物结晶，经理化性质和波谱数据（见表1）鉴定为一种新的倍半萜内酯。
该化合物为无色针晶（甲醇）。HRFABMS谱中给出m/z 273.1466[M+Na]+(calcd. 273.1466)，由此确定分子量为252，分子式为C15H24O3。
表1 化合物的1H、13C、HMBC数据
实施例2
（1）黄花蒿尾料浸膏经HPD600大孔树脂柱色谱处理，依次用水和体积分数为60%乙醇、70%乙醇、80%乙醇、90%乙醇和100%乙醇梯度洗脱；
（2）步骤（1）所得体积分数为80%乙醇洗脱物经硅胶柱色谱法分离，以氯仿：丙酮100：1，100：4，100：8，100：16（体积混合比）梯度洗脱，得化合物结晶，经理化性质和波谱数据（见表1）鉴定为一种新的倍半萜内酯。其结构为：
该化合物为无色针晶（甲醇）。HRFABMS谱中给出m/z 273.1466[M+Na]+(calcd. 273.1466)，由此确定分子量为252，分子式为C15H24O3。
实施例3
（1）黄花蒿尾料浸膏经HPD600大孔树脂柱色谱处理，依次用水和体积分数为60%甲醇、70%甲醇、80%甲醇、90%甲醇和100%甲醇梯度洗脱；
（2）步骤（1）所得体积分数为100%乙醇洗脱物经硅胶柱色谱法分离，以石油醚：丙酮 100：1，100：5，100：10，100：15，100：18（体积混合比）梯度洗脱，得化合物结晶，经理化性质和波谱数据（见表1）鉴定为一种新的倍半萜内酯。其结构为：
该化合物为无色针晶（甲醇）。HRFABMS谱中给出m/z 273.1466[M+Na]+(calcd. 273.1466)，由此确定分子量为252，分子式为C15H24O3。
实施例4  化合物的体外抗肿瘤实验测试
选择实施例1所制得的化合物用于体外抗肿瘤实验测试。
实验方法：
1.     细胞的培养
HL-60细胞株细胞株的培养条件均为RMPI 1640培养液，10％胎牛血清，MCF-7细胞株的培养条件为低糖DMEM培养液10%胎牛血清，A549细胞株的培养条件为RMPI 1640培养液，10%小牛血清。以上细胞株均培养于5％CO2，37℃的培养箱中。
2.     药物的配制
将所测定的化合物配成浓度为50 mmol/L的母液，储存于-20℃。
细胞株使用无血清的RMPI 1640培养液将药物的母液稀释成1000umol/L，500umol/L，100umol/L，10umol/L，每孔加入10uL，使得药物的终浓度为100umol/L，50umol/L，10umol/L，1 umol/L。
3.     MTT实验
调整细胞密度至1.0~1.5×105/ml，加入96孔培养板中每孔100ul，培养24h后加入上述各浓度药物，每孔10ul。每浓度为6个复孔。孵育72h后，每孔加入10uLMTT，在培养箱中孵育4h后，进行检测。将上清液吸出，加入100ul DMSO，振荡均匀后，于酶标仪上492nm处测得OD值。
细胞成活率％＝给药组OD值的平均值／空白乳组OD值的平均值 × 100%
4.     统计学处理方法
采用SPSS（13.0）统计软件进行分析。结果用±s表示。
5. 每种药物针对三种细胞的筛选要重复三次。
表1 实施例1制得的化合物的体外抗肿瘤活性实验结果
 紫杉醇为阳性对照
    实验结果表明实施例1所得的化合物对MCF-7，A549和HL60细胞系表现出很好的体外抗肿瘤活性。

Claims (4)

1.一个倍半萜内酯化合物，其结构如下：
。
2.如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于通过以下方法制得：
（1）黄花蒿药材粉碎后，经溶剂提取法，采用体积分数50%-100%的乙醇或甲醇浸泡后回流提取，提取2-3次，合并提取液，减压回收提取液至醇浓度体积分数低于5%，所含生药浓度20-40g/mL，滤过后取滤液或离心后取上清液，
（2）步骤（1）中所得滤液或上清液或黄花蒿工业尾料浸膏经非极性大孔树脂柱色谱处理，依次用水和醇梯度洗脱，得到体积分数为60%-100%醇洗脱部位，减压回收溶剂，
（3）步骤（2）所得醇洗物经硅胶柱色谱法分离，以氯仿、丙酮或石油醚、丙酮梯度洗脱，即得；所述石油醚、丙酮混合体积比例为100：1～100：16，氯仿、丙酮混合体积比例为100：1～100：6。
3.按照权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中所用的醇为乙醇或甲醇，其体积分数为60%-90%。
4.权利要求1所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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