CN1177842C - 新的沉香呋喃衍生物、它们的药物组合物及它们制备药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的沉香呋喃衍生物，其制备方法，含它们的药物组合物，及其作为药物，尤其是作为治疗或预防脑退行性疾病或症状的药物的用途。

Description

新的沉香呋喃衍生物 它们的药物组合物及它们制备药物的用途
本发明涉及新的沉香呋喃衍生物，其制备方法，含它们的药物组合物，及其作为药物，尤其是作为治疗或预防脑退行性疾病或症状的药物的用途。
脑退行性疾病或症状包括例如阿尔茨海默病(老年性痴呆)，多梗塞性痴呆，亨廷顿氏症，匹克症，脑硬化症，巴金森氏症，酒精或药物性痴呆等。随着人类社会生活节奏的加快及老龄人口的增加，脑退行性疾病或症状的发病率正呈日趋增加之势。目前对脑退行性疾病或症状的治疗主要靠药物治疗，所用药物一般包括：血管扩张药，促进大脑代谢药，神经肽类药，影响神经递质类药，神经营养因子，抗氧化应激、抗炎或抗兴奋性药物等。但从治疗效果看，这些药物的作用极其有限。因此开发新的治疗或预防脑退行性疾病或症状的药物是非常必要的。
霉变的植物沉香(Aquillaria agallocha Roxb)含有沉香呋喃类化合物，目前已有下面9个来自该沉香属植物的沉香呋喃化合物在文献中被报道，
Figure C0010833900101
去氢白木香醇                     α-沉香呋喃                         二氢沉香呋喃
Figure C0010833900102
白木香醇                          异白木香醇                         β-沉香呋喃
去甲羰基沉香呋喃            4-羟基二氢沉香呋喃                 3，4-二羟基二氢沉香呋喃文献见M.L.Maheshwari等人，四面体(Tetrahedron)，19，1079(1963)；M.L.Mheshwari等人，四面体(Tetrahedron)，19 1519(1963)；K.R.Varma等人，四面体(Tetrahedron)，21，115(1965)；Kaisuke Yoneda等人，光化学(Phytochemistry)，23，2068(1984)；Tsutome等人，药学学报，21，516(1986)；杨峻山等人，药学学报，24，264(1989)；H.C.Barret等人，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc)，89，5665(1967)；James A.Marshall等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，33，435(1968)；Clayton H.Heathcock，四面体(Tetrahedron)，24，4917(1968)；A.Asselin等人，加拿大化学杂志(Can.J.Chem.)，46，2817(1968)；George Buchi等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，44，546(1979)；刘倩等，中国化学快报(ChineseChemical Letters)，2，425(1991)；刘倩等，中国化学快报(ChineseChemical Letters)，3，495(1992)；J.W.Huffman等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，47，3254(1982)。但所有上述文献报道的沉香呋喃化合物都集中在所报道化合物的化学研究方面，而没有报道这些化合物的任何医药用途。
本发明的目的是开发治疗或预防脑退行性疾病或症状的药物。
本发明人经广泛深入研究现已发现下面通式I的新的沉香呋喃化合物，其具有增强动物学习、记忆的活性，且毒性较低，因而可作为治疗或预防脑退行性病或症状的药物。
本发明第一方面涉及通式I化合物或其立体异构体或其药用盐，
Figure C0010833900111
其中 为双键，
R1为氢，羟基C1-6烷基，C2-6烷基，且羟基C1-6烷基的羟基中H可被下列基团取代：
乙酰基，吡啶甲酰基，保护或未保护的半乳糖基，乳糖基或葡萄糖基，保护基选自乙酰基，三氟乙酰基等。
或R1为C2-6烷酰氧基C1-6烷基，
R2不存在，
R3和R4之一为氢，另一个不存在，
R5为氢，羟基，苯基C1-6烷基，C2-6烷基，C2-4链烯基，
R6为氢，羟基，＝O，C2-6烷基，苯基C1-6烷基，或C2-4链烯基，
条件是i)R5和R6除为氢外，二者不相同，
ii)R6为＝O时，R5不存在，
iii)R1，R3，R5，R6或R1，R4，R5，R6不能同时为氢，
iv)R1为羟甲基时，R3，R5，R6或R4，R5，R6不能同时为氢；或为单键，
R1为氢，羟基，＝O，羟基C1-6烷基，或羟基C1-6烷基的羟基中氢被乙酰基，吡啶甲酰基，保护或未保护的半乳糖基，乳糖基或葡萄糖基取代，保护基选自乙酰基或三氟乙酰基，
R2为氢且R1为＝O时R2不存在，
R3为氢，氨基，苯甲酰氨基，C1-6烷酰氨基，其中C1-6烷酰氨基中C1-6烷基上氢可被一或二个选自＝O，OH或氨基的取代基取代，C1-6烷氧基甲酰氨基，＝N-OH，卤素，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6酰氧基C1-6烷基，
R4为氢，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基或C1-6酰氧基C1-6烷基，
R5和R6皆为氢。
本发明再一方面涉及药物组合物，其包括至少一个通式I化合物或其立体异构体或其药用酸盐，及药用载体或赋形剂，
其中 为双键，
R1为氢，羟基C1-6烷基，C2-6烷基，且羟基C1-6烷基的羟基中H可被下列基团取代：
乙酰基，吡啶甲酰基，保护或未保护的半乳糖基，乳糖基或葡萄糖基，保护基选自乙酰基，三氟乙酰基等。
或R1为C2-6烷酰氧基C1-6烷基，
R2不存在，
R3和R4之一为氢，另一个不存在，
R5为氢，羟基，苯基C1-6烷基，C2-6烷基，C2-4链烯基，
R6为氢，羟基，＝O，C2-6烷基，苯基C1-6烷基，或C2-4链烯基，
条件是i)R5和R6除为氢外，二者不相同，
ii)R6为＝O时，R5不存在，
iii)R1，R3，R5，R6或R1，R4，R5，R6不能同时为氢，
iv)R1为羟甲基时，R3，R5，R6或R4，R5，R6不能同时为氢；或为单键，
R1为氢，羟基，＝O，羟基C1-6烷基，或羟基C1-6烷基的羟基中氢被乙酰基，吡啶甲酰基，保护或未保护的半乳糖基，乳糖基或葡萄糖基取代，保护基选自乙酰基或三氟乙酰基，
R2为氢且R1为＝O时R2不存在，
R3为氢，氨基，苯甲酰氨基，C1-6烷酰氨基，其中C1-6烷酰氨基中C1-6烷基上氢可被一或二个选自＝O，OH或氨基的取代基取代，C1-6烷氧基甲酰氨基，＝N-OH，卤素，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6酰氧基C1-6烷基，
R4为氢，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6酰氧基C1-6烷基，R5和R6皆为氢。
本发明另一方面涉及用于预防或治疗脑退行性疾病或症状的药物组合物，其包括至少一个通式I化合物或其立体异构体或其药用酸盐及药用载体或赋剂。
本发明还涉及通式I化合物或其立体异构体或其药用盐在制备用于预防或治疗脑退行性疾病或症状的药物中用途，
其中
Figure C0010833900133
为双键，
R1为氢，羟基C1-6烷基，C2-6烷基，且羟基C1-6烷基的羟基中H可被下列基团取代：
乙酰基，吡啶甲酰基，保护或未保护的半乳糖基，乳糖基或葡萄糖基，保护基选自乙酰基，三氟乙酰基等。
或R1为C2-6烷酰氧基C1-6烷基，
R2不存在，
R3和R4之一为氢，另一个不存在，
R5为氢，羟基，苯基C1-6烷基，C2-6烷基，C2-4链烯基，
R6为氢，羟基，＝O，C2-6烷基，苯基C1-6烷基，或C2-4链烯基，
条件是i)R5和R6除为氢外，二者不相同，
ii)R6为＝O时，R5不存在，
iii)R1，R3，R5，R6或R1，R4，R5，R6不能同时为氢，
iv)R1为羟甲基时，R3，R5，R6或R4，R5，R6不能同时为氢；或
Figure C0010833900141
为单键，
R1为氢，羟基，＝O，羟基C1-6烷基，或羟基C1-6烷基的羟基中氢被乙酰基，吡啶甲酰基，保护或未保护的半乳糖基，乳糖基或葡萄糖基取代，保护基选自乙酰基或三氟乙酰基，
R2为氢且R1为＝O时R2不存在，
R3为氢，氨基，苯甲酰氨基，C1-6烷酰氨基，其中C1-6烷酰氨基中C1-6烷基上氢可被一或二个选自＝O，OH或氨基的取代基取代，C1-6烷氧基甲酰氨基，＝N-OH，卤素，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6酰氧基C1-6烷基，
R4为氢，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6酰氧基C1-6烷基，R5和R6皆为氢。
本发明还涉及预防或治疗脑退行性疾病或症状的方法，其包括给需要的包括人类的哺乳动物服用预防或治疗有效量的通式I化合物或其立体异构体或其药用盐，
其中 为双键，
R1为氢，羟基C1-6烷基，C2-6烷基，且羟基C1-6烷基的羟基中H可被下列基团取代：
乙酰基，吡啶甲酰基，保护或未保护的半乳糖基，乳糖基或葡萄糖基，保护基选自乙酰基，三氟乙酰基等。
或R1为C2-6烷酰氧基C1-6烷基，
R2不存在，
R3和R4之一为氢，另一个不存在，
R5为氢，羟基，苯基C1-6烷基，C2-6烷基，C2-4链烯基，
R6为氢，羟基，＝O，C2-6烷基，苯基C1-6烷基，或C2-4链烯基，
条件是i)R5和R6除为氢外，二者不相同，
ii)R6为＝O时，R5不存在，
iii)R1，R3，R5，R6或R1，R4，R5，R6不能同时为氢，
iv)R1为羟甲基时，R3，R5，R6或R4，R5，R6不能同时为氢；或
Figure C0010833900151
为单键，
R1为氢，羟基，＝O，羟基C1-6烷基，或羟基C1-6烷基的羟基中氢被乙酰基，吡啶甲酰基，保护或未保护的半乳糖基，乳糖基或葡萄糖基取代，保护基选自乙酰基或三氟乙酰基，
R2为氢且R1为＝O时R2不存在，
R3为氢，氨基，苯甲酰氨基，C1-6烷酰氨基，其中C1-6烷酰氨基中C1-6烷基上氢可被一或二个选自＝O，OH或氨基的取代基取代，C1-6烷氧基甲酰氨基，＝N-OH，卤素，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6酰氧基C1-6烷基，
R4为氢，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6酰氧基C1-6烷基，R5和R6皆为氢。
根据本发明，术语“C1-6烷基”是指含1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，戊基，新戊基，己基等。
根据本发明，术语“C2-6烷基”是指含2-6个碳原子的直链或支链烷基，如乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基等。
根据本发明，术语“C2-4链烯基”指含一个双键和2-4个碳原子的直链或支链烯基，如乙烯基，丙烯基，烯丙基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，叔丁烯基等。
根据本发明，术语“C1-6烷氧基”是指含1-6个碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，仲丁氧基，异丁氧基或叔丁氧基，戊氧基，己氧基。
根据本发明，术语“C1-6烷酰氨基”指含1-6个碳原子的烷酰氨基，如甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，异丙酰氨基，丁酰氨基，异丁酰氨基等。
根据本发明，术语“C1-6烷酰氧基”指含1-6个碳原子的烷酰氧基，如甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，异丙酰氧基，丁酰氧基，异丁酰氧基等。
根据本发明，术语“脑退行性疾病或症状”举例讲如：阿尔茨海默病(老年性痴呆)，多梗塞性痴呆，亨廷顿氏症，匹克症，脑硬化症，巴金森氏症，酒精或药物性痴呆或学习、认知障碍等。
根据本发明，本发明涉及通式(I)沉香呋喃衍生物或其立体异构体或其药用盐，
其中 为双键，
R1为氢，羟基C1-6烷基，C2-6烷基，且羟基C1-6烷基的羟基中H可被下列基团取代：
乙酰基，吡啶甲酰基，保护或未保护的半乳糖基，乳糖基或葡萄糖基，保护基选自乙酰基，三氟乙酰基等。
或R1为C2-6烷酰氧基C1-6烷基，
R2不存在，
R3和R4之一为氢，另一个不存在，
R5为氢，羟基，苯基C1-6烷基，C2-6烷基，C2-4链烯基，
R6为氢，羟基，＝O，C2-6烷基，苯基C1-6烷基，或C2-4链烯基，
条件是i)R5和R6除为氢外，二者不相同，
ii)R6为＝O时，R5不存在，
iii)R1，R3，R5，R6或R1，R4，R5，R6不能同时为氢，
iv)R1为羟甲基时，R3，R5，R6或R4，R5，R6不能同时为氢；或
Figure C0010833900171
为单键，
R1为氢，羟基，＝O，羟基C1-6烷基，
R2为氢且R1为＝O时R2不存在，
R3为氢，氨基，苯甲酰氨基，C1-6烷酰氨基，其中C1-6烷酰氨基中C1-6烷基上氢可被一或二个选自＝O，OH或氨基的取代基取代，C1-6烷氧基甲酰氨基，＝N-OH，卤素，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6酰氧基C1-6烷基，
R4为氢，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6酰氧基C1-6烷基，
R5和R6皆为氢。
根据本发明，优选式Ia化合物或其立体异构体，
其中
Figure C0010833900173
为双键，R1为羟基C1-6烷基的羟基上氢被保护或未保护的半乳糖基，乳糖基或葡萄糖基取代，保护基选自乙酰基，三氟乙酰基等，或为吡啶甲酰基取代的羟甲基，R2不存在，R3为氢，R4不存在，R5和R6皆为氢。
根据本发明，优选式Ib化合物或其立体异构体
Figure C0010833900174
其中
Figure C0010833900175
为双键，R1为氢，R2不存在，R3为氢，R4不存在，R5为羟基，R6为C1-6烷基，苯甲基或C2-4链烯基。
根据本发明，优选式Ic化合物或其立体异构体
Figure C0010833900176
其中 线为双键，R1为羟基C1-6烷基，C2-6烷基，C2-6烷酰氧C1-6烷基，R2不存在，R3为氢，R4不存在，R5为氢，C2-6烷基，C2-4链烯基，苯甲基，R6为＝O或羟基，条件是R6为＝O时，R5不存在。
根据本发明，优选式Id化合物或其立体异构体。
其中 为单键，R1为羟基C1-6烷基中羟基上氢被保护或未保护的半乳糖基，乳糖基或葡萄糖基取代，保护基选自乙酰基，三氟乙酰基等，或吡啶甲酰基取代的羟基C1-6烷基，R2＝R3＝R4＝R5＝R6为氢。
根据本发明，优选式化合物或其立体异构体，
Figure C0010833900184
其中
Figure C0010833900185
为单键，R1＝R2＝R4＝R5＝R6为氢，R3为氨基，＝N-OH，苯甲酰氨基，C1-6烷酰氨基，C1-6烷氧甲酰氨基。
根据本发明，优选式If化合物或其立体异构体。
Figure C0010833900186
其中 为单键，R1为羟基，R2＝R4＝R5＝R6为氢，R3为Br或I。
根据本发明，优选式Ig化合物或其立体异构体，
其中
Figure C0010833900191
为单键，R1为＝O，R2不存在，R3为羟甲基，C1-6烷氧基甲基，C1-6烷酰氧甲基，R4为氢，羟甲基，C1-6烷氧基甲基，C1-6烷酰氧甲基，R5和R6皆为氢。
应明白，上述式Ia-Ig化合物或其立体异构体是本发明式I化合物的特例或其亚类，式Ia-Ig化合物均在本发明式I化合物范围内。
根据本发明，本发明式I化合物优选下面具体化合物或其立体异构体
(1R，6S，9R)6，10，10，-三甲基-2-(1-菸酰氧基)甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
(1R，6S，9R)6，10，10，-三甲基-2-[(β-D-四乙酰基葡萄糖)氧]甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
Figure C0010833900193
(1R， 6S，9R)6，10，10，-三甲基-2-[(β-D-葡萄糖)氧]甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
(1S，3S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-苯甲酰氨基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
(1S，3R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-苯甲酰氨基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
(1S，3S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-丁酰氨基-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
Figure C0010833900202
(1S，3R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-叔丁氧甲酰氨基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
Figure C0010833900203
(1R，2R，3R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-羟基-3-溴-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
Figure C0010833900204
(1R，3R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-羟甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-酮
(1R，3S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-羟甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-酮
Figure C0010833900211
(1R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3，3-二(羟甲基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-酮
Figure C0010833900212
(1R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3，3-二(戊酰氧基)甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-酮
(1R，3S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-甲醚甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-酮
Figure C0010833900214
(1R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-羟甲基-3-甲醚甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-酮
(1R，4R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-4-乙基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
(1R，4R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-4-丁基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
Figure C0010833900221
(1R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯-4-酮
(1R，4S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-丁基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
(1R，4R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-丁基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
Figure C0010833900224
(1R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-乙酰氧甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯-4-酮
(1R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-羟甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯-4-酮
(1R，4S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-乙酰氧甲基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
Figure C0010833900231
(1R，4R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-羟甲基-4-乙基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
(1R，4R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-羟甲基-4-丁基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
Figure C0010833900233
(1R，4R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-羟甲基-4-烯丙基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
Figure C0010833900234
根据本发明，本发明式I化合物可按本领域已知方法或文献中方法或下面反应路线制备。
反应路线I，式Ia和Id的制备
Figure C0010833900241
在反应路线I中，化合物(1)与化合物(2)(其制备见New Synthesisof b-Agarofuran and of Dihydroagafuran，Greorge Büchi and HansWüest.J.Org.Chem.Vol.44.NO.4，1979，p546)在碱性条件下进行缩合生成化合物(3)，所用的碱可以是碱金属烷氧化合物，氢氧化物，优选氢氧化钾。反应溶剂可以是乙醚，异丙醚，乙醇或它们的混合物或其它任何不干扰反应的有机溶剂。该反应一般是在冰浴至室温条件下进行。化合物(3)在碱条件下脱水生成化合物(4)，化合物(4)与式XROP化合物(其中X为卤素；R为C1-6烷基，P为羟基保护基，如二氢吡喃基，C2-6链烷酰基等)在碱性介质存在下反应生成化合物(5)，有机溶剂可以是苯，叔丁醇或不干扰反应的任何其它有机溶剂。尽管反应温度不是关键，但该反应一般是在回流温度下进行。碱性介质优选如氢钠或叔丁醇钾等碱金属醇化物。化合物(5)经还原生成化合物(6)，反应中所用还原剂举例讲，可以是金属复氢化物，优选硼氢化钠，硼氢化钾。该反应可在有机溶剂如乙醇，乙醚，四氢呋喃，或不干扰反应当其它溶剂中进行。反应一般在0℃至室温条件下进行。化合物(6)在酸性介质，优选无机酸，如盐酸，硫酸，磷酸中进行环合生成化合物(7)，反应一般在不干扰反应当溶剂中进行，如水，甲醇，乙醇，乙醚，石油醚，苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，四氢呋喃，或它们的混合物，优选石油醚-甲醇-水，苯-水等。反应一般在0℃至室温条件下进行。化合物(7)在碱性条件下进一步水解生成化合物(8)(其中R1为羟基C1-6烷基)，所用的碱可以是无机碱，优选氢氧化钾。反应溶剂可以是乙醚，异丙醚，乙醇或它们的混合物或其它任何不干扰反应的有机溶剂。该反应一般是在冰浴至室温条件下进行。式(8)化合物与吡啶甲酸在缩合剂，催化剂和缚酸剂的存在下生成式(Ia)化合物(其中R1为吡啶甲酰氧-C1-6烷基)。所用溶剂可以是甲苯，苯，二氯甲烷，氯仿或任何不干扰反应的有机溶剂。缩合剂可以是二环己基碳二亚胺(DCC)等。催化剂可以是对二甲氨基吡啶(DMAP)等。缚酸剂可以是吡啶，三乙胺等。反应通常是在室温下进行。将上述式Ia化合物经氢化还原生成式Id化合物(其中 为单键，R1为吡啶甲酰氧基)或式8化合物先还原再与吡啶甲酸酯化生成式Id化合物(其中
Figure C0010833900252
为单键，R1为吡啶甲酰氧C1-6烷基)。
或式(8)化合物与带保护基的卤代糖(例如糖可以是半乳糖，乳糖，或葡萄糖)，如1α-溴代四乙酰葡萄糖，在催化剂、干燥剂存在下生成式(Ia)化合物(
Figure C0010833900253
为双键，R1为保护基保护糖基-O-C1-6烷基)。反应可以在二氯甲烷，氯仿或任何不干扰反应的有机溶剂中进行。催化剂可以是硝酸银，碳酸银，氯化银等无机银盐。干燥剂可以是4A分子筛等。反应一般是在室温下避光进行。
上面得到的式(Ia)化合物在水解条件下生成另一式Ia化合物(其中
Figure C0010833900254
为双键，R1为糖基-O-C1-6烷基)。反应溶剂可以是甲醇，乙醇或任何不干扰反应的有机溶剂。水解条件可以是氨水，氢氧化钾，氢氧化钠等。该反应可以在室温或加热条件下进行。该式Ia化合物经氢化还原生成式Id化合物(其中
Figure C0010833900255
为单键，R1为糖基-O-C1-6烷基)。或式(8)化合物先氢化再如上所述酯化或苷化和/或进一步水解生成式Id化合物(此路线未标出，
Figure C0010833900256
为单键，R1为糖基-O-C1-6烷基，吡啶甲酰基-O-C1-6烷基)。
反应路线II，Ie的制备
Figure C0010833900261
式(11)化合物(其制备见实施例4步骤A)与盐酸羟胺在弱酸强碱盐和脱水剂存在下生成式(Ie)化合物(其中R3为＝N-OH，
Figure C0010833900262
为单键)。该反应可在二氯甲烷，乙醚或任何不干扰反应的有机溶剂中进行。弱酸强碱盐优选醋酸钠。脱水剂优选分子筛。该反应一般在室温条件下进行。上面得到的式Ie经还原反应生成另一式Ie化合物(其中R3为H2N)。还原条件可以是金属复氢化物，优选氢化铝锂；此时反应可在有机溶剂如乙醚，四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，苯或不干扰反应的其它溶剂中进行。还原条件也可以使用催化氢化，催化剂可以是钯/活性炭，二氧化铂，氢氧化钯等。式Ie化合物(其中R3为H2N)与C1-6链烷酸酐或C1-6烷氧酸酐或苯甲酸酐在催化剂作用下生成另一式Ie化合物(其中R3为C1-6链烷酰氨基，C1-6烷氧酰氨基，或苯甲酰胺基)。该反应可在有机溶剂如乙醚，四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，苯或不干扰反应的其它溶剂中进行。催化剂可以是对二甲氨基吡啶。该反应一般是在室温下进行。
反应路线3，式If的制备
Figure C0010833900263
式(12)化合物(其制备见J.Org.Chem.1982，47，3254)经环氧化生成式(13)化合物(具体制备见Chinese Chemical Letter，1997，8(1)，25-26)，式(13)化合物与格氏试剂反应，生成式(If)化合物(其中R1为OH，R3为卤素，如氯、溴、碘)。所用溶剂可以是乙醚，四氢呋喃或任何不干扰反应的有机溶剂。格氏试剂可以是卤代的C1-4烷基，卤素优选溴，制备格氏试剂的反应中常加少量碘。反应通常是在冰浴至室温下进行。
反应路线4，式Ig的制备
Figure C0010833900271
在反应路线4中，将式(14)化合物(见Chinese Chemical Letters，1997，8167，491-492)与C1-6烷基醛在碱性水溶液或碱性C1-6醇溶液中反应，生成Ig化合物(其中R1，R2，R5，R6如Ig中定义，R3为羟甲基，C1-6烷基-O-甲基，R4为氢，羟甲基)。反应可以在C1-6烷基醇如甲醇或任何不干扰反应的有机溶剂中进行。碱优选无机碱如氢氧化钾，氢氧化钠等。该反应一般是在室温下进行。
或将式(14)化合物与多聚甲醛在碱性水溶液进行缩合反应得到化合物Ig(R3为羟甲基，R4为羟甲基)，然后该化合物Ig与C1-6链烷酸酐在碱性催化剂作用下生成另一式Ig化合物(其中R3为羟甲基，或C1-6烷酰氧基甲基，R4为C1-6烷酰氧基甲基)。该反应可在有机溶剂如乙醚，四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，苯或不干扰反应的其它溶剂中进行。催化剂可以是对二甲氨基吡啶。该反应一般是在室温下进行。
反应路线5式Ib和式Ic的制备
5-1式(Ib)的制备
Figure C0010833900272
在反应路线5-1中，将式(iii)化合物(见实施例20步骤D或按文献方法制备：J.Org.Chem.，1982，47，3254)经氧化反应生成式(iv)化合物。氧化剂可以用铬酐/吡啶，二氧化硒，二氧化硒/硅胶，优选铬酐/吡啶。该反应一般在惰性有机溶剂如二氯甲烷，氯仿或不干扰反应的任何有机溶剂中进行。反应温度通常为0℃至室温。生成的式(IV)化合物与金属有机物反应生成(Ib)化合物(其中R5为OH，R6为C1-6烷基，C2-4链烯基或苯甲基，金属有机物可以是格氏试剂、有机锂化合物等。该反应可在有机溶剂如乙醚，四氢呋喃或不干扰反应的任何其它溶剂中进行。反应温度一般为冰浴至室温。
5-2，式Ic的制备
在路线5-2中，将式(i)化合物经氧化反应生成式(Ic)化合物(其中R1为烷基，R2不存在，R3为氢，R4不存在，R5不存在，R6为＝O)。氧化剂可以用铬酐/吡啶，二氧化硒，二氧化硒/硅胶，优选铬酐/吡啶。该反应一般在惰性有机溶剂如二氯甲烷，氯仿或不干扰反应的任何有机溶剂中进行。由上面式(Ic)化合物进行还原反应生成另一式Ic化合物(其中，R1为C1-6烷基，R2不存在，R3为氢，R4不存在，R5为H，R6为OH)，反应中所用还原剂举例讲，可以是金属复氢化物，优选硼氢化钠，硼氢化钾。该反应可在有机溶剂如甲醇，乙醇，乙酸乙酯，乙醚，二氯甲烷或不干扰反应的其它溶剂中进行。反应一般在0℃至室温条件下进行。
式(i)化合物如下所示路线制备
Figure C0010833900291
在该反应路线中，化合物(i)的制备是将化合物(1)与化合物(2)(其制备见New Synthesis of β-Agarofuran and of Dihydroagafuran，GeorgeBüchi and Hans Wüest J.Org.Chem.，Vol.44，No.4，1979，p546.)在碱性条件下进行缩合生成化合物(3)，所用的碱可以是无机碱，优选氢氧化钾。反应溶剂可以是乙醚，异丙醚，乙醇或它们的混合物或其它任何不干扰反应的有机溶剂。该反应一般是在冰浴至室温条件下进行。化合物(3)在碱条件下脱水生成化合物(4)，所用碱可以是无机碱，优选氢氧化钠，氢氧化钾。化合物(4)与式XR化合物(其中X为卤素；R为C1-6烷基)在碱性介质存在下生成化合物(9)，有机溶剂可以是苯，叔丁醇或不干扰反应的任何其它有机溶剂。尽管反应温度不是关键，但该反应一般是在回流温度下进行。碱性介质优选有机碱，如氢钠或叔丁醇钾等碱金属醇化物。式(9)化合物进行还原反应生成式(10)化合物，反应中所用还原剂举例讲，可以是金属复氢化物，优选硼氢化钠，硼氢化钾。该反应可在有机溶剂如乙醇，乙醚，四氢呋喃，或不干扰反应当其它溶剂中进行。反应一般在0℃至室温条件下进行。所得式(10)化合物在酸性介质，优选无机酸，如盐酸，硫酸，磷酸中进行环合反应生成式(i)化合物(其中R为C1-6烷基，  为双键)。反应一般在不干扰反应当溶剂中进行，如水，甲醇，乙醇，乙醚，石油醚，苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，四氢呋喃，或它们的混合物，优选石油醚-甲醇-水，苯-水等。反应一般在0℃至室温条件下进行。
5-3，式Ic的制备
Figure C0010833900301
式(V)化合物(其中R1为羟甲基)在碱性溶液中，与C1-6链烷酸酐反应生成式(V-1)化合物(R1为C1-6链烷酰氧甲基)。反应一般在室温下进行。碱性溶液优选有机碱，如吡啶等。然后式(V-1)化合物经氧化反应生成式(Ic)化合物(其中R1为C1-6烷酰氧甲基，R6为＝O，R5不存在)。氧化剂可以用铬酐/吡啶，二氧化硒，二氧化硒/硅胶，优选铬酐/吡啶。该反应一般在惰性有机溶剂如二氯甲烷，氯仿或不干扰反应的任何有机溶剂中进行。反应温度通常为0℃至室温。上述式(Ic)化合物在碱性试剂下水解脱保护生成另一式(Ic)化合物(其中R1为羟甲基，R6为＝O，R5不存在)，碱性试剂可以是无机碱或有机碱，优选氢氧化钾或氢氧化钠。该反应可在有机溶剂如甲醇，乙醇，或不干扰反应的其它溶剂中进行。或上面氧化得到的式(Ic)(其中R1为C1-6烷酰氧基，R6为＝O，R5不存在)化合物进行还原反应生成另一式Ic化合物(其中R1为C1-6烷酰氧甲基，R6为OH，R5为H)，反应中所用还原剂举例讲，可以是金属复氢化物，优选硼氢化钠，硼氢化钾。该反应可在有机溶剂如甲醇，乙醇，乙酸乙酯，乙醚，二氯甲烷或不干扰反应的其它溶剂中进行。反应一般在0℃至室温条件下进行。或上面氧化生成的式(Ic)化合物(其中R1为C1-6烷酰氧基，R6为＝O，R5不存在)与金属有机物加成生成另一(Ic)化合物(其中R1为C1 -6烷酰氧甲基，R5为C1-6烷基，C2-4链烯基或苯甲基)，金属有机物可以是格氏试剂、有机锂化合物等。该反应可在有机溶剂如乙醚，四氢呋喃或不干扰反应的任何其它溶剂中进行。反应温度一般为0℃至室温。上面加成得到的式(Ic)化合物在碱性试剂下水解脱保护生成另一式(Ic)化合物(其中R1为羟甲基，R6为OH，R5为C1-6烷基，C2-4链烯基或苯甲基)，碱性试剂可以是无机碱或有机碱，优选氢氧化钾或氢氧化钠。该反应可在有机溶剂如甲醇，乙醇，或不干扰反应的其它溶剂中进行。
根据本发明，式(I)化合物可以立体异构体形式存在。式(I)化合物中存在的不对称中心可具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的立体异构体如对映体或非对映体，以及两种或多种立体异构体的混合物，例如对映体和/或非对映体的任何所需比例的混合物。因此，本发明涉及对映体，例如以对映体纯形式存在的左旋-和右旋-对映体，和不同比例存在的两种对映体的混合物或外消旋物。如果存在顺/反异构体，本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物。如果需要，单一立体异构体的制备可根据常规方法拆分混合物，或通过例如立体选择合成制备。如果存在机动的氢原子，本发明也涉及式(I)化合物的互变异构形式。
根据本发明，式(I)化合物及其立体异构体在动物学习、认知模型中显示出优良效果，因此可作为预防或治疗脑退行性疾病或症状的药物用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人。
本发明因此还涉及含有作为活性成份的有效剂量的至少一种式(I)化合物和/或其立体异构体以及常规药物赋形剂或哺剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-90重量％的式(I)化合物和/或其生理上可接受的盐。药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将式(I)化合物/或立体异构体与一种或多种固体哐液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明的式(I)化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等，可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。籽将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分式(I)化合物或其立体异构体与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明明胶囊或软胶囊中。也可将有效成分式(I)化合物或其立体异构体制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。为了将给药单元制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明式(I)化合物或其立体异构体的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，所用的具体化合物，给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药。
下面的实施例及药物活性实验用来进一步说明本发明，但这并不是意味着对本发明的任何限制。
下面的实施例用来解释本发明，但对本发明无任何限制。
使用的原料为已知化合物或按已知方法制备。
实施例1.(1R，6S，9R)6，10，10，-三甲基-2-(1-菸酰氧基甲基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
Figure C0010833900341
将(1R，6S，9R)6，10，10，-三甲基-2-羟甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯80mg(0.338mmol)，烟酸167mg(1.354mmol)，DCC279mg(1.354mmol)，溶于8ml甲苯中，加入0.8ml吡啶，搅拌15min后加入DMAP62mg(0.508mmol)，室温反应1.5小时后，加0.5ml水搅拌2小时以破坏DCC。过滤，浓缩，经柱层析纯化，石油醚/乙醚(1/1)，得到预期产物，收率定量。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)：0.963(s，3H，6-CH3)，1.277(s，3H，10-CH3)，1.396(s，3H，10-CH3)，4.829(d，1H，J＝12.2Hz，2-CH2-)，4.931(d，1H，J＝12.2Hz，2-CH2-)，6.150(s，1H，3-H)，7.421(m，1H，吡啶环氢)，8.309(m，1H，吡啶环氢)，8.788(d，1H，吡啶环氢)，9.222(s，1H，吡啶环氢)。
MS(EI)(100％)m/z：341(M+，13)，326(15)，232(38)，124(64)，106(100)。
[α]16 D＝+3.33·(CH2Cl2，c＝1.08)。
实施例2.(1R，6S，9R)6，10，10，-三甲基-2-[(β-D-四乙酰基葡萄糖)氧]甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
Figure C0010833900351
步骤A：将五乙酰葡萄糖1g(2.564mmol)溶于10ml二氯甲烷中，滴加2.0ml33％HBr/HAc。维持0℃左右滴完。随后自然升温到室温反应1.5小时。后处理，加入10ml二氯甲烷稀释，倒入10ml冰冷的饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，分出有机层，依次用饱和碳酸氢钠(5ml)，饱和氯化钠(5ml)洗，干燥(无水硫酸钠)，过滤，浓缩，残液用乙醚/石油醚(3/1)重结晶，得白色结晶。收率53.3％。为1α-溴代四乙酰葡萄糖。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)：0.934(s，3H，6-CH3)，1.241(s，3H，10-CH3)，1.367(s，3H，10-CH3)，2.009(s，3H，糖CH3COO-)，2.027(s，3H，糖CH3COO-)，2.041(s，3H，糖CH3COO-)，2.079(s，3H，糖CH3COO-)，3.675(ddd，1H，J＝9.5，5.1，2.3Hz，糖5-H)，4.035(d，1H，J＝12.2Hz，2-CH2-)，4.137(dd，1H，J＝12.2，2.3，糖6-H)，4.255(dd，1H，J＝12.2，5.1，糖6-H)，4.425(d，1H，J＝12.2Hz，2-CH2-)，4.559(d，1H，J＝8.0Hz，糖1-H)，5.036(dd，1H，J＝9.5，8.0Hz，糖2-H)，5.085(t，1H，J＝9.5Hz，糖4-H)，5.201(t，1H，J＝9.5Hz，糖3-H)，5.885(br.s，1H，3-H)。
步骤B：将(1R，6S，9R)6，10，10，-三甲基-2-羟甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯[按文献方法(Chinese Chemical Letter，1991，2(6)，425-42)制备]30mg(0.127mmol)，1α-溴代四乙酰葡萄糖104mg(0.253mmol)，依次溶于3ml二氯甲烷中，加入少量4A分子筛，室温搅拌1小时后加入碳酸银200mg(0.724mmol)，避光室温搅拌过夜。过滤。滤液浓缩，经柱层析纯化，用石油醚/乙醚(3/1-1/1)梯度洗脱，得到预期产物，收率38.5％。
MS(EI)(100％)m/z：566(M+，12)，331(100)，169(100)。
实施例3.(1R，6S，9R)6，10，10，-三甲基-2-[(β-D-葡萄糖)氧]甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
将实施例2制得的化合物溶于甲醇中，加入氨水，室温搅拌1.5小时。减压蒸除溶剂，残余物分别经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱，得到预期产物。
FAB-MS(100％)m/e：437(M+K+，8)，421(M+Na+，33)，399(M+H+，33)，381(33)，93(100)。
实施例4.(1S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷-3-肟
Figure C0010833900362
步骤A：(1S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷-3-酮
Figure C0010833900363
按文献方法制备(Chinese Chemical Letters，2000，11(4)，p301-304)。
步骤B：(1S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷-3-肟
1.89g(27.16mmol)的盐酸羟胺，2.23g(27.16mmol)的无水醋酸钠，100ml二氯甲烷和少许碾碎的4A分子筛放入反应瓶中，加入2.01g(9.05mmol)步骤A制得的化合物，室温反应6h后TLC(石油醚∶乙醚＝1∶1)显示原料消失。过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠(50ml)、饱和氯化钠(50ml)洗，干燥(无水硫酸钠)。减压除去溶剂，经柱层析纯化，得预期产物，2.14g，收率定量。
白色固体，m.p.123.5-125.5℃。[α]28 D＝-16.9·(MeOH，c＝1.020)。
IR：υC＝N1670.3cm-1，υOH3282.7cm-1。
MS：238(M++1)。
实施例5.(1S，3S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-氨基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
(1S，3R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-氨基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
氮气保护冰水浴下，往含80mg(2.1mmol)的四氢铝锂的5ml无水乙醚悬浮液中滴入150mg(0.63mmol)的实施例4所得的化合物的5ml无水乙醚溶液，搅拌，4h后补加80mg(2.1mmol)的四氢铝锂，又过3h后TLC(石油醚∶丙酮∶氨水＝15∶5∶1)显示原料消失。滴加10ml水饱和的乙醚，冰水浴下滴入0.075ml(4.2mmol)水，搅拌至无气泡产生。过滤，滤液用无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂，柱层析分离，得预期产物(1S，3S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-氨基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷，50mg，收率35.6％；得预期产物(1S，3R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-氨基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷，30mg，收率21.4％。
实施例6.(1S，3S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-苯甲酰氨基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
Figure C0010833900381
氮气保护下，34mg(0.15mmol)的苯甲酸酐、16mg(0.15mmol)的碳酸钠和10ml乙酸乙酯置反应瓶中，搅拌15分钟后加入22mg(0.1mmol)实施例5所得的(1S，3S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-氨基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷，室温反应6h后TLC(石油醚∶丙酮＝6∶1)显示无明显变化。过滤，滤液浓缩，板层分离，得预期产物约22mg，收率67.3％，白色固体，mp.88-90℃。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δ)：1.017(s，3H，6-CH3)，1.179(s，3H，10-CH3)，1.300(s，3H，10-CH3)，4.305(m，1H，3β-H)，5.921(d，J＝7.8Hz，1H，3α-NH-)，7.26-7.76(m，5H，Ar-H)。
实施例7.(1S，3R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-苯甲酰氨基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
氮气保护下，34mg(0.15mmol)的苯甲酸酐、16mg(0.15mmol)的碳酸钠和10ml乙酸乙酯置反应瓶中，搅拌15分钟后加入22mg(0.1mmol)实施例5所得的(1S，3R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-氨基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷，室温反应6h后TLC(石油醚∶丙酮＝6∶1)显示无明显变化。过滤，滤液浓缩，板层分离，得预期产物20mg，收率61.2％，白色固体，mp.145.5-145.8℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)：1.038(s，3H，6-CH3)，1.241(s，3H，10-CH3)，1.433(s，3H，10-CH3)，4.377(br，t，J＝2.7Hz，3α-H)，7.413-8.126(m，5H，Ar-H)，8.686(d，J＝5.7Hz，1H，3β-NH-)
MS(EI)(100％)m/z：327(M+，2)，309(2)，122(50)，105(100)。
[α]15 D＝+71.5·(MeOH，c＝0.802)。
实施例8.(1S，3S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-丁酰氨基-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
Figure C0010833900392
氮气保护下，95mg(0.6mmol)正丁酸酐，64mg(0.6mmol)碳酸钠和2ml乙酸乙酯置反应瓶中，搅拌1h后加入0.1g(0.45mmol)实施例5所得的(1S，3S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-氨基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷的乙酸乙酯溶液。10h后TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)显示原料消失。加入1ml甲醇破坏酸酐后过滤，柱层析，得预期产物。
[α]15 D＝+41.9·(MeOH，c0.954)。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.984(t，J＝7.2Hz，3H，5’-CH3)，0.991(s，3H，6-CH3)，1.181(s，3H，10-CH3)，1.358(s，3H，10-CH3)，4.166(br，1H，3α-H)，7.732(br，1H，1’-NH-)。
实施例9.(1S，3R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-丁酰氨基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
氮气保护下，0.19g(1.2mmol)正丁酸酐，0.128g(1.2mmol)碳酸钠和3ml乙酸乙酯置反应瓶中，搅拌1h后加入0.1g(0.45mmol)实施例5所得的(1S，3R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-氨基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷的乙酸乙酯溶液。10h后TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)显示原料消失。加入1ml甲醇破坏酸酐后过滤，柱层析，得预期产物，白色固体，mp.150℃。[α]15 D＝-18.4·(MeOH，c＝1.040)。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.935(t，J＝7.2Hz，3H，5’-CH3)，0.982(s，3H，6-CH3)，1.201(s，3H，10-CH3)，1.308(s，3H，10-CH3)，4.093(m，1H，3β-H)，5.160(br，1H，1’-NH-)。
实施例10.(1S，3S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-叔丁氧甲酰氨基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
(1S，3R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-叔丁氧甲酰氨基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
Figure C0010833900412
氮气保护下，0.94g(4.3mmol)的(Boc)2O、0.46g(4.3mmol)的碳酸钠和20ml二氯甲烷置反应瓶中，搅拌几分钟后，加入0.8g(3.6mmol)实施例5所得的化合物。5h后加入1ml甲醇破坏酸酐，过滤，柱层析，得(1S，3R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-叔丁氧甲酰氨基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷0.14g，收率12.1％，
mp.72-74℃。[α]33 D＝-24.8·(MeOH，c＝1.012)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.966(s，3H，6-CH3)，1.170(s，3H，10-CH3)，1.345(s，3H，10-CH3)，1.448[s，9H，4’-(CH3)3]，3.849(br，1H，3β-H)，6.438(d，J＝8.1Hz，1H，1’-NH-)。
MS：324(M++1，20)，224(100)。
得(1S，3S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-叔丁氧甲酰氨基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷约0.47g，收率40.1％，
mp.102-103℃。[α]33 D＝+28.9·(MeOH，c1.024)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.964(s，3H，6-CH3)，1.158(s，3H，10-CH3)，1.304(s，3H，10-CH3)，1.436[s，9H，4’-(CH3)3]，3.74(br，1H，3α-H)，4.31(br，1H，1’-NH-)。
MS(EI)(100％)m/z：323(M+，1)，252(25)，167(43)，57(100)。
实施例11.(1R，2R，3R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-羟基-3溴-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
氮气下，0.843g(34.683mmol)镁屑加到40ml无水乙醚中，加入50mg碘，滴加4.3g(31.57mmol)溴丁烷，制备格氏试剂。将1.4g(6.3mmol)(1R，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2，3-环氧-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷(其制备见Chinese Chemical Letter，1997，8(1)，25-26)溶于10ml无水乙醚中，滴加到上述制备的格氏试剂。室温搅拌1小时。后处理，加入饱和氯化铵水溶液。分液，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，残液经柱层析纯化，石油醚/丙酮(50/1-1/1)梯度洗脱。得到预期化合物，收率4％。
[α]17 D＝-50.2·(CH2Cl2，c＝0.9)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，D2O，δ)：1.041(s，3H，6-CH3)，1.221(s，3H，10-CH3)，1.357(s，3H，10-CH3)，3.659(d，1H，J＝10.2Hz，2-H)，4.111(m，1H，3-H)。
MS(EI)m/z(100％)：317(M+-OH，2)，205(100，亚稳离子)，187(45)，145(80)，147(70)。
实施例12.(1R，2R，3R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-羟基-3-碘-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
按上述实施例11的方法，得到预期产物，收率4％。
[α]17 D＝-41.2·(CH2Cl2，c＝1.43)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，D2O，δ)：1.039(s，3H，6-CH3)，1.227(s，3H，10-CH3)，1.355(s，3H，10-CH3)，3.619(d，1H，J＝10.2Hz，2-H)，3.950(m，1H，3-H)。
MS(EI)m/z(100％)：289(M++2-CH3，68)，287(M+-CH3，70)，147(100)。
实施例13.(1R，3R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-羟甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-酮
步骤A：(1R，3R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-酮
按文献方法制备(Chinese Chemical Letters，1997，8(6)，491-492)
步骤B：(1R，3R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-羟甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-酮
444mg(2mmol)步骤A制得的化合物溶解于20mlTHF中，加入280mg(5mmol)氢氧化钾的5ml水溶液，于室温搅拌下加入90mg(3mmol)多聚甲醛，TLC跟踪反应，3h后用1N盐酸中和。减压蒸除THF，残余物用乙酸乙酯提取，有机相依次用水(20ml)，饱和氯化钠(20ml×2)洗，干燥(无水硫酸钠)，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化，得预期产物70mg，收率13.8％，
白色固体，mp.76.7-77.4℃。[α]15 D＝-37.1·(MeOH，c＝0.998)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.885(s，3H，6-CH3)，1.156(s，3H，10-CH3)，1.393(s，3H，10-CH3)，3.686(m，1H，3α-H)，3.220(dd，J＝8.1Hz，5.7Hz，1H，3β-CH2O H)，3.819(m，1H，3-β-C H 2OH)，3.917(m，1H，3β-C H 2OH)。
MS(EI)m/z(100％)：252(M+，5)，237(40)，219(25)，41(100)。
实施例14.(1R，3S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-羟甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-酮
Figure C0010833900441
1.77g(7.97mmol)实施例13步骤A制得的化合物溶于100mlTHF中，加入1.1g(15.95mmol)氢氧化钾的20ml水溶液，搅拌几分钟后加入0.36g(11.96mmol)多聚甲醛，室温搅拌。一天后补加0.36g(11.96mmol)多聚甲醛。第三天用1N盐酸中和，减压蒸除THF，残余物用乙酸乙酯提取，有机相依次用水(20ml)，饱和氯化钠(20ml×2)洗，干燥(无水硫酸钠)，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚∶丙酮＝15∶1)，得预期产物，0.14g，收率6％。
[α]D 15＝-128.3·(MeOH，c＝1.068)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.838(s，3H，6-CH3)，1.125(s，3H，10-CH3)，1.386(s，3H，10-CH3)，3.012(m，1H，3β-H)，3.687(m，2H，3-C H 2OH)。
MS(EI)m/z(100％)：252(M+，5)，235(8)，219(23)，41(100)。
实施例15.(1R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3，3-二(羟甲基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-酮
按实施例14描述的方法，得预期产物，0.8g，收率35.6％，
mp.90-92℃。[α]33 D＝-24.6·(MeOH，c＝1.018)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.854(s，3H，6-CH3)，1.159(s，3H，10-CH3)，1.398(s，3H，10-CH3)，2.510(br，1H，3-CH2O H)，2.937(br，1H，3-CH2O H)，3.389(d，J＝11.4Hz，1H，3-C H 2OH)，3.544(d，J＝11.7Hz，1H，3-C H 2OH)，3.837(d，J＝11.4Hz，1H，3-C H 2OH)，4.119(d，J＝11.7Hz，1H，3-C H 2OH)。
MS(EI)m/z(100％)：282(M+，3)，252(26)，219(100)，193(43)。
实施例16.(1R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-羟甲基-3-戊酰氧甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-酮
0.7g(2.48mmol)实施例15制得的(1R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3，3-二(羟甲基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-酮，0.56g(2.48mmol)正戊酸酐和0.3g(2.48mmol)DMAP溶于50ml二氯甲烷，室温搅拌1小时后，加1ml甲醇破坏过量的正戊酸酐，干燥(无水硫酸钠)，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化，减压蒸除溶剂，柱层析，得预期产物，0.24g，收率26.4％。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.867(s，3H，6-CH3)，0.896(t，3H，J＝7.5Hz，7’-CH3)，01.155(s，3H，10-CH3)，1.392(s，3H，10-CH3)，2.294(t，2H，J＝7.5Hz，4’-CH2)，4.072(d，1H，J＝11.1Hz，1’-H)，4.658(d，1H，J＝11.1Hz，1’-H)。
实施例17.(1R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3，3-二戊酰氧甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-酮
按实施例16描述的方法，得预期产物，0.37g，收率33.2％。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.841(s，3H，6-CH3)，0.880(t，3H，J＝7.2Hz，7’-CH3)，0.890(t，3H，J＝7.2Hz，7”-CH3)，0.992(s，3H，10-CH3)，1.322(s，3H，10-CH3)，4.121(d，1H，J＝11.1Hz，1’-H)，4.127(d，1H，J＝10.8Hz，1”-H)，4.326(d，1H，J＝11.1Hz，1’-H)，4.844(d，1H，J＝10.8Hz，1”-H)。
MS(EI)m/z(100％)：451(M++1，2)，435(20)，333(47)，218(50)，85(100)。
实施例18.(1R，3S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-甲醚甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-酮
Figure C0010833900471
23mg(1mmol)的金属钠加入到10ml无水甲醇中，搅拌至钠完全消失。向上述溶液加入55mg(0.25mmol)实施例13步骤A制得的化合物，于室温搅拌下加入7.5mg(0.25mmol)的多聚甲醛，待其消失后补加同样量的多聚甲醛，如此共补加五次后，原料消失。用1N盐酸中和，减压除去甲醇，残渣用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥。柱层析，得预期产物，24mg，收率36.1％。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.836(s，3H，6-CH3)，1.122(s，3H，10-CH3)，1.380(s，3H，10-CH3)，3.085(m，1H，3β-H)，3.336(s，3H，3α-CH2OC H 3)，3.344(dd，J＝10.8Hz，9.9Hz，1H，3α-C H 2OCH3)，3.697(dd，J＝9.9Hz，5.1Hz，1H，3α-C H 2OCH3)。
MS(EI)m/z(100％)：266(M+，30)，251(12)，219(50)，41(100)。
实施例19.(1R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-羟甲基-3-甲醚甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-酮
按实施例18描述的方法，得预期产物13mg，收率17.6％。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.869(s，3H，6-CH3)，1.175(s，3H，10-CH3)，1.389(s，3H，10-CH3)，3.352(s，3H，3-CH2OC H 3)，3.468(d，J＝9.3Hz，1H，3-C H 2OCH3)，3.488(d，J＝9.3Hz，1H，3-C H 2OCH3)，3.703(d，J＝11.4Hz，1H，3-C H 2OH)，4.025(d，J＝11.4Hz，1H，3-C H 2OH)。
MS(EI)m/z(100％)：278(M-18，5)，266(20)，219(22)，41(100)。
实施例20.(1R，4R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-4-乙基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
Figure C0010833900481
步骤A：(6R/S，9R)6-甲基-9(1-甲基乙烯基)二环[4.4.0]癸-1-烯-3酮
Figure C0010833900482
参照文献方法制备(Journal of Organic Chemistry，1965， 31，1016.)
步骤B：(6R/S，9R)6-甲基-9(1-甲基环氧乙基)-二环[4.4.0]癸-1-烯-3酮
Figure C0010833900483
1.9g(6.83mmol)步骤A中制得到化合物，1.24g(7.17mmol)间氯过氧苯甲酸和100ml二氯甲烷，在室温搅拌4小时。过滤，二氯甲烷溶液用10ml1N氢氧化钠洗，饱和氯化钠洗，干燥，蒸除溶剂，得期待的产物。
步骤C：(3R/S，6R/S，9R)6-甲基-3-羟基-9-(1-甲基-1-羟基乙基)二环[4.4.0]癸-1-烯
冰浴下，往含0.69g(18.3mmol)氢化铝锂和150ml无水乙醚的悬浮液中，滴加步骤C中制得的化合物的无水乙醚溶液，混合物在冰浴下搅拌半小时后，再在室温下搅拌3小时，然后滴加用水饱和的乙醚和2ml10％氢氧化钠水溶液，滤去生成的沉淀，滤液干燥，蒸除溶剂，得期待的产物。
步骤D：(1R，6S，9R)6，10，10，-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
将含50ml浓盐酸的30ml甲醇溶液加到步骤C制备的化合物中，室温搅拌半小时，以3N氢氧化钠水溶液中和到中性，蒸除溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(100/1)混合溶剂洗脱，得到产品。
步骤E：(1R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯-4-酮
Figure C0010833900493
在冰浴下，将新鲜制备的铬酐/吡啶10.5g(40.7mmol)溶于60ml二氯甲烷，加入步骤A制得的化合物0.87g(4.2mmol)溶于5ml二氯甲烷的溶液，室温搅拌一天。补加铬酐/吡啶10g(38.7mmol)溶于50ml二氯甲烷的溶液，室温搅拌一天。第三天补加铬酐/吡啶6.5g(25mmol)，室温搅拌6小时。后处理，经柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯(3/1)洗脱，得到期待的产物.mp：63-65℃。
步骤F：(1R，4R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-4-乙基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
272.5mg(2.5mmol)溴乙烷和65mg(2.7mmol)金属镁制成10ml格氏试剂的乙醚溶液，95mg(0.43mmol)步骤E制得的化合物溶于5ml无水乙醚后，滴入到格氏试剂中，10℃搅拌20分钟，后处理，加入10ml饱和氯化铵溶液，分液，有机相依次用水(5ml)，饱和氯化钠(5ml×2)洗，干燥(无水硫酸钠)，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化，得预期产物0.25mmol。
白色固体。[α]16 D＝+36.06·(CHCl3，c＝1.148)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.940(t，3H，J＝7.2Hz，4-CH2C H 3)，1.115(s，3H，6-CH3)，1.215(s，3H，10-CH3)，1.330(s，3H，10-CH3)，5.520(d，1H，J＝9.9Hz，2-H)，5.732(d，1H，J＝9.9Hz，3-H)。
MS(EI)m/z(100％)：250(M+，10)，235(8)，221(15)，147(40)，43(100)。
实施例21.(1R，4R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-4-丁基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
Figure C0010833900501
按照实施例20描述的方法，用溴丁烷代替溴乙烷，得到期待的产物。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.96(t，3H，J＝7.6Hz，4’-CH3)，1.08(s，3H，6-CH3)，1.18(s，3H，10-CH3)，1.30(s，3H，10-CH3)，5.44(d，1H，J＝9.7Hz，2-H)，5.68(d×d，1H，J1＝9.7Hz，J2＝1Hz，3-H)
IR：3480(OH)，2960，2940，2880，1460，1385，1370，1150，875cm-1。
MS(EI)m/z(100％)：279(M+1，16)，260(2)，244(10)，221(45)，203(70)，147(100)。
实施例22.(1R，4S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-4-苄基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按照实施例20描述的方法，用溴苄代替溴乙烷，得到期待得产物。
[α]D 15＝+40.64·(CHCl3，c＝0.94)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.067(s，3H，6-CH3)，1.255(s，3H，10-CH3)，1.375(s，3H，10-CH3)，1.5-2.1(m，9H)，2.824(dd，2H，J＝13.2Hz，4-苄基氢)，5.562(d，1H，J＝9.9Hz，2-H)，5.726(d，1H，J＝9.9Hz，3-H)，7.2-7.4(m，5H，4-苄基芳香氢)。
MS(EI)m/z(100％)：312(M+，2)，294(1)，147(100)。
实施例23.(1R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯-4-酮
Figure C0010833900521
步骤A：(1R，6R，9R)6-甲基-9-(1-甲基-1-羟基乙基)-1-羟基二环[4.4.0]癸-3-酮
将0.68g(10mmol)氢氧化钾溶于4ml无水乙醇中，加入3.4g(20mmol)化合物6-甲基-3-(1-甲基-1-羟基乙基)环己酮的30ml无水乙醚溶液。冰水浴下滴加1.9ml(24mmol)甲基乙烯基酮的30ml无水乙醚溶液。1小时滴完。冰水浴下继续反应30分钟。后处理，加入无水乙醚10ml，浓盐酸中和。过滤，滤液浓缩，粗品经柱层析纯化，石油醚/丙酮(1/1)洗脱，得到所需化合物1.6g白色固体，收率41.6％。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δ)：1.064(s，6H，12-CH3)，1.134(s，3H，6-CH3)，2.578(1H，dt，J＝13.8，6.9Hz，2-H)，2.831(1H，d，J＝13.8Hz，2-H)。HRMS：262.22835(C18H300，计算值：262.43920)。[α]20 D＝+16·(丙酮，c0.77)。
步骤B：(6R，9R)6-甲基-9-(1-甲基-1-羟基乙基)-二环[4.4.0]癸-1-烯-3-酮
将1.86g(27.2mmol)氢氧化钾溶于60ml水中，加入6.68g(27.8mmol)步骤A中制得的化合物，加热缓慢回流1小时后，冷至室温。后处理，浓盐酸中和，乙酸乙酯(30ml×2)提取，有机相用饱和氯化钠(20ml)洗，干燥(无水硫酸钠)。过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯(3/1)洗脱，得到所需化合物3.8g油状物，冰箱冷冻固化成白色固体，收率61.3％。
步骤C：(6R，9R)6-甲基-2-丁基-9-(1-甲基-1-羟基乙基)-二环[4.4.0]癸-1-烯-3-酮
将1.4g(35.9mmol)金属钾溶于150ml叔丁醇中，回流下加入5.0g(22.5mmol)步骤B中制得的化合物与150ml叔丁醇的混合溶液，维持回流状态，缓慢滴加2.7ml(23.7mmol)碘丁烷，约半小时滴完。维持回流继续反应2小时。后处理，加水50ml，浓盐酸中和。减压蒸除叔丁醇后，残液用乙酸乙酯30ml提取，饱和氯化钠洗有机相，干燥(无水硫酸钠)。过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯(6/1)洗脱，得4.2g黄色油状物，为所需化合物，收率67.1％。
步骤D：(3R/S，6R，9R)6-甲基-2-丁基-9(1-甲基-1-羟基乙基)-3-羟基二环[4.4.0]癸-1-烯
将4.2g(15.1mmol)步骤C中制得的化合物溶于100ml甲醇中，搅拌下加入4.2g(113.5mmol)硼氢化钠，室温反应5小时。得到中间体。
步骤E：(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
上述步骤D所得中间体不经分离，加入50ml水，浓盐酸调pH＝2～3后，加入200ml石油醚，室温搅拌5小时后静置过夜。分液，水和甲醇层浓缩到约50ml后用石油醚(20ml)提取。合并石油醚层，饱和氯化钠洗至中性，干燥(无水硫酸钠)。过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯(70/1)洗脱，得到3.2g所需化合物。收率81.1％。
1HNMR(90MHz，CDCl3，δ)：0.90(s，3H，6-CH3)，1.23(s，3H，10-CH3)，1.35(s，3H，10-CH3)，5.73(1H，br.s.，3-H)。
步骤F：(1R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯-4-酮
将步骤E制得的化合物500mg溶于2ml二氯甲烷中，加入二氧化硒150mg，过氧叔丁醇0.66ml，25℃搅拌10天。加入5ml 10％亚硫酸氢钠，搅拌2小时，分出有机层，用饱和氯化钠洗，干燥，蒸除溶剂。经柱层析纯化，得到期待的产物140mg，收率26.5％。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.93(t，3H，J＝7.2Hz，4’-CH3)，1.04(s，3H，6-CH3)，1.30(s，3H，10-CH3)，1.43(s，3H，10-CH3)，1.98(d，1H，JAB＝15.5Hz，5-CH)，2.76(d，1H，JAB＝15.5Hz，5-CH)，5.91(br，1H，3-H)
MS(EI)m/z(100％)：276(M+，40)，153(80)，81(100)
实施例24.(1R，4S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-丁基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
Figure C0010833900551
将实施例23中制得的化合物300mg(1.079mmol)溶于甲醇中，加入硼氢化钠61mg(1.619mmol)，室温搅拌0.5小时。柱层析纯化，石油醚/丙酮(100/1-40/1)梯度洗脱，得到预期产物54mg，收率18％。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.93(t，3H，J＝7.2Hz，4’-CH3)，1.09(s，3H，6-CH3)，1.26(s，3H，10-CH3)，1.36(s，3H，10-CH3)，4.22(ddm，J1＝5.2Hz，J2＝4.7Hz，2α-CH)，5.72(dd，1H，J1＝4.7Hz，J2＝1.4Hz，3-H)。
MS(FAB)m/z(100％)：278(M+，40)，261(100)，243(49)，203(23)，187(72)。
实施例25.(1R，4R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-丁基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按照实施例24描述的方法，得到期待的产物。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.93(t，3H，J＝7.1Hz，4’-CH3)，0.95(s，3H，6-CH3)，1.24(s，3H，10-CH3)，1.37(s，3H，10-CH3)，4.12(m，1H，2β-CH)，5.64(br，1H，3-H)
MS(FAB)m/z(100％)：279(M+1，22)，261(100)，243(46)，187(87)
实施例26.(1R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-乙酰氧甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯-4-酮
Figure C0010833900561
步骤A：将(1R，6S，9R)6，10，10，-三甲基-2-羟甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯(按照文献方法(Chinese Chemical Letter，1991，2(6)，425-42)制备)1.05g(4.44mmol)溶于25ml二氯甲烷，加入醋酐1.26ml(13.33mmol)和对二甲氨基吡啶(DMAP)543mg(4.44mmol)。室温反应，1小时后原料消失。后处理，加1ml甲醇破坏过量的醋酐。反应液依次用1N盐酸(10ml)，1N氢氧化钠(10ml)，饱和氯化钠(10ml)洗，干燥(无水硫酸钠)，过滤，浓缩，得白色结晶，为乙酰化的(1R，6S，9R)6，10，10，-三甲基-2-羟甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯，收率95％。
[α]16 D＝+15.7·(CHCl3，c＝1.02)。
步骤B：将新鲜制备的铬酐/吡啶232mg(0.898mmol)溶于2ml二氯甲烷，加入步骤A所得的产物25mg(0.0898mmol)，室温搅拌一天。补加铬酐/吡啶232mg(0.898mmol)，室温搅拌一天。第三天补加铬酐/吡啶232mg(0.898mmol)，室温搅拌6小时。后处理，过滤，滤液浓缩得粗品，经柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯(4/1)洗脱，得到期待的产物。
[α]D 16＝-71.56·(CHCl3，c＝0.96)。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δ)：1.062(s，3H，6-CH3)，1.300(s，3H，10-CH3)，1.437(s，3H，10-CH3)，2.130(s，3H，CH3COO-)，4.700(dd，1H，J＝16.0，1.6Hz，2-CH2-)，4.892(dd，1H，J＝16.0，1.8Hz，2-CH2-)，6.114(dd，1H，J＝1.8，1.6Hz，3-H)。
MS m/z(100％)：250(M+H-CH3CO，40)，81(100)。
实施例27.(1R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-羟甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯-4-酮
Figure C0010833900571
将实施例26制得的化合物150mg(0.514mmol)溶于5ml甲醇中，加入1.23ml 1mol/L碳酸钾的水溶液。20分钟后，用1N盐酸中和，减压蒸除有机溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，有机相依次用水(5ml)，饱和氯化钠(5ml×2)洗，干燥(无水硫酸钠)，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化，用石油醚/丙酮(6∶1)洗脱，得到期待得产物，收率92％。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.057(s，3H，6-CH3)，1.283(s，3H，10-CH3)，1.434(s，3H，10-CH3)，4.338(d，1H，J＝16.8Hz，2-CH2-)，4.437(d，1H，J＝16.8Hz，2-CH2-)，6.222(s，1H，3-H)。
MS(EI)m/z(100％)：250(M+，30)，235(4)，127(40)，81(100)。
实施例28.(1R，4S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-乙酰氧甲基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
Figure C0010833900572
(1R，4R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-乙酰氧甲基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
Figure C0010833900581
200mg(0.685mmol)实施例26制得的化合物，用15ml甲醇溶解，冰水浴下加入28mg(0.740mmol)硼氢化钠，2h后补加5mg(0.132mmol)硼氢化钠，又过1h后在冰水浴下用0.3N盐酸中和，减压除去甲醇，残余物用乙酸乙酯提取，有机相依次用水(5ml)，饱和氯化钠(5ml×2)洗，干燥(无水硫酸钠)，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化，得(1R，4S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-乙酰氧甲基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯，47mg，收率23.3％，
白色固体，mp：116-118℃。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.097(s，3H，6-CH3)，1.245(s，3H，10-CH3)，1.365(s，3H，10-CH3)，2.080(s，3H，2-CH2OOCCH3)，4.264(t，J＝4.5Hz，1H，4-H)，4.554(d，J＝13.2Hz，1H，1’-H)，4.709(d，J＝13.2Hz，1H，1’-H)，6.067(d，J＝4.5Hz，1H，3-H)。
MS(EI)m/z(100％)：294(M+，35)，234(50)，217(70)，43(100)。
得(1R，4R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-乙酰氧甲基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯，60mg，油状液体，收率29.8％。
HNMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.975(s，3H，6-CH3)，1.254(s，3H，10-CH3)，1.382(s，3H，10-CH3)，2.077(s，3H，2-CH2OOCC H 3)，4.185(br，1H，4-H)，4.513(d，J＝13.2Hz，1H，1’-H)，4.715(d，J＝13.2Hz，1H，1’-H)，6.000(s，1H，3-H)。
MS(EI)m/z(100％)：294(M+，20)，250(70)，43(100)。
实施例29.(1R，4R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-羟甲基-4-乙基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
氮气保护下，140mg(5.82mmol)镁屑中加入少许碘，加28ml无水乙醚，搅拌下滴加少许溴乙烷，体系变浑浊。加完其余溴乙烷，10min后镁屑几乎完全消失。200mg(0.685mmol)实施例27制得的化合物，用5ml无水乙醚溶解后，滴加至上述制好的格氏试剂中，3min滴完。2小时后后处理，加入10ml饱和氯化铵溶液，分液，有机相依次用水(5ml)，饱和氯化钠(5ml×2)洗，干燥(无水硫酸钠)，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化，
得预期产物，110mg，收率57.4％，
白色固体，mp.146-148℃。[α]D 33＝+27.9·(MeOH，c＝1.200)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.939(t，J＝7.2Hz，3.0Hz，3H，2’-H3)，1.097(s，3H，6-CH3)，1.251(s，3H， 10-CH3)，1.347(s，3H，10-CH3)，1.536(q，J＝7.2Hz，2H，1’-H2)，4.136(d，J＝12.6Hz，1H，1”-H)，4.249(d，J＝12.6Hz，1H，1”-H)，5.807(s，1H，3-H)。
MS(EI)m/z(100％)：280(M+，1)，119(70)，72(100)。
实施例30.(1R，4R，6R， 9R)6，10，10，-三甲基-2-羟甲基-4-烯丙基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按照实施例29描述的方法，用溴丙烯代替溴乙烷，得到期待得产物，收率40.0％。
mp.151-153℃。[α]D 33＝+7.6·(MeOH，c＝1.160)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.088(s，3H，6-CH3)，1.258(s，3H，10-CH3)，1.355(s，3H，10-CH3)，2.269(d，J＝3.9Hz，1H，1’-H)，2.294(d，J＝3.9Hz，1H，1’-H)，4.171(dd，J＝12.9Hz，1.2Hz，1H，1”-H)，4.243(dd，J＝12.9Hz，1.2Hz，1H，1”-H)，5.176(m，2H，3’-H2)，5.807(d，J＝1.2Hz，1H，3＝H)，5.928(m，1H，2’-H)。
MS(EI)m/z(100％)：292(M+，3)，274(8)，251(15)，203(45)，147(100)。
实施例31.(1R，4R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-羟甲基-4-丁基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
Figure C0010833900601
按照实施例29描述的方法，用溴丁烷代替溴丙烷，得到期待得产物，收率57.3％。
mp.132-134℃。[α]D 33＝+7.3·(MeOH，c＝1.100)
1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.860(t，J＝7.5Hz，3.0Hz，3H，4’-CH3)，1.091(s，3H，6-CH3)，1.253(s，3H，10-CH3)，1.350(s，3H，10-CH3)，4.136(dd，J＝12.6Hz，0.9Hz，1H，1”-H)，4.243(dd，J＝12.6Hz，0.9Hz，1H，1”-H)，5.812(d，J＝0.9Hz，1H，3-H)。
MS(EI)m/z(100％)：308(M+，5)，272(20)，59(100)。
实施例32.(1R，4S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-羟甲基-4-苄基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按照实施例29描述的方法，用溴苄代替溴乙烷，得到期待产物，收率76.8％。
mp.142-144℃。[α]D 33＝+24.9·(MeOH，c＝1.006)
1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.047(s，3H，6-CH3)，1.285(s，3H，10-CH3)，1.389(s，3H，10-CH3)，2.815(d，J＝12.9Hz，1H，1’-H)，2.821(d，J＝12.9Hz，1H，1’-H)，4.151(dd，J＝12.6Hz，1.2Hz，1H，1”-H)，4.257(dd，J＝12.6Hz，1.2Hz，1H，1”-H)，5.824(d，J＝1.2Hz，1H，3-H)，7.302(m，5H，Ar-H)。
MS(EI)m/z(100％)：342(M+，1)，263(10)，251(30)，203(60)，147(85)，91(100)。
生物活性试验
小鼠避暗(step through test)记忆获得实验：
仪器：5室避暗箱为日本制造。
方法：小鼠按体重随机分组，每组10只。给药组给予实施例21的化合物(ip.)，赋形剂空白对照组(ip，)。给药5分钟后将小鼠背向暗室放入明室，当小鼠进入暗室即遭足底铜栅36v电击而逃出，不再进暗室。观察时间：5分钟。24小时后小鼠再次放入明室，观察5分钟内小鼠再进暗室的发生率(记忆获得受影响情况)及其潜伏期的变化，与空白对照组(2％卵磷脂)进行统计比较。
实验结果：
实施例21化合物对小鼠明暗箱获得性记忆的影响：
  组别   剂量(mg/kg，ip)   N   第二日进入暗室潜伏期(秒)   潜伏期延长率
  卵磷脂对照实施例21化合物 1.25   3010   36.7±9.1123.3±36.0*(P＜0.05)   100％219％(延长1.2倍)
*：与相应对照组比较，P＜0.05(双尾法)
结论：在小鼠明暗箱获得性记忆实验中，实施例21化合物在1.25mg/kg(ip)对小鼠记忆有明显增强作用。

Claims (10)

1.式I沉香呋喃衍生物或其立体异构体或其药用盐，
Figure C001083390002C1
其中 为双键，
R1为氢，羟基C1-6烷基，C2-6烷基，且羟基C1-6烷基的羟基中H可被下列基团取代：
乙酰基，吡啶甲酰基，保护或未保护的半乳糖基，乳糖基或葡萄糖基，保护基选自乙酰基或三氟乙酰基，
或R1为C2-6烷酰氧基C1-6烷基，
R2不存在，
R4和R4之一为氢，另一个不存在，
R5为氢，羟基，苯基C1-6烷基，C2-6烷基，C2-4链烯基，
R6为氢，羟基，＝O，C2-6烷基，苯基C1-6烷基，或C2-4链烯基，
条件是i)R5和R6除为氢外，二者不相同，
      ii)R6为＝O时，R5不存在，
      iii)R1，R3，R5，R6或R1，R4，R5，R6不能同时为氢，
      iv)R1为羟甲基时，R3，R5，R6或R4，R5，R6不能同时为氢；或
Figure C001083390002C3
为单键，
R1为氢，羟基，＝O，羟基C1-6烷基，或羟基C1-6烷基的羟基中氢被乙酰基，吡啶甲酰基，保护或未保护的半乳糖基，乳糖基或葡萄糖基取代，保护基选自乙酰基或三氟乙酰基，
R2为氢且当R1为＝O时R2不存在，
R3为氢，氨基，苯甲酰氨基，C1-6烷酰氨基，其中C1-6烷酰氨基中
C1-6烷基上氢可被一或二个选自＝O，OH或氨基的取代基取代，
C1-6烷氧基甲酰氨基，＝N-OH，卤素，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷酰氧基C1-6烷基，
R4为氢，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6酰氧基C1-6烷基，当R3为二N-OH时，R4不存在，
R5和R6皆为氢，
进一步条件下，式I化合物不包括下面化合物：
2.权利要求1的沉香呋喃衍生物或其立体异构体或其药用盐，其中式I化合物为式Ia
Figure C001083390003C2
其中
Figure C001083390003C3
为双键，R1为羟基C1-6烷基且其羟基上氢被保护或未保护的半乳糖基，乳糖基或葡萄糖基取代，保护基选自乙酰基或三氟乙酰基，或R1为羟甲基，其中羟甲基上羟基的氢被吡啶甲酰基取代。
3.权利要求1的沉香呋喃衍生物或其立体异构体或其药用盐，其中式I化合物为式Ib
Figure C001083390003C4
其中
Figure C001083390003C5
为双键R5为羟基，R6为C2-6烷基，苯甲基或C2-4链烯基。
4.权利要求1的沉香呋喃衍生物或其立体异构体或其药用盐，其中式I化合物为式Ic
其中
Figure C001083390004C2
线为双键，R1为羟基C1-6烷基，C2-6烷基，C2-6烷酰氧C1-6烷基，R5为氢，C2-6烷基，C2-4链烯基，苯甲基，R6为＝O或羟基，条件是R6为＝O时，R5不存在。
5.权利要求1的沉香呋喃衍生物或其立体异构体或其药用盐，其中式I化合物为式Id，
其中
Figure C001083390004C4
为单键，R1为羟基C1-6烷基中羟基上氢被乙酰基，保护或未保护的半乳糖基，乳糖基或葡萄糖基取代，保护基选自乙酰基，三氟乙酰基，或羟基C1-6烷基，其中羟基C1-6烷基上羟基的氢被吡啶甲酰基取代。
6.权利要求1的沉香呋喃衍生物或其立体异构体或其药用盐，其中式I化合物为式Ie
Figure C001083390004C5
其中
Figure C001083390004C6
为单键，R1为氢，R3为氨基，＝N-OH，苯甲酰氨基，C1-6烷酰氨基，C1-6烷氧甲酰氨基。
7.权利要求1的沉香呋喃衍生物或其立体异构体或其药用盐，其中式I化合物为式If
其中
Figure C001083390005C2
为单键，R3为Br或I。
8.权利要求1的沉香呋喃衍生物或其立体异构体或其药用盐，其中式I化合物为式Ig，
其中 为单键，R3为羟甲基，C1-6烷氧基甲基，C1-6烷酰氧甲基，R4为氢，羟甲基，C1-6烷氧基甲基，C1-6烷酰氧甲基。
9.权利要求1要求的化合物，其中所述化合物选自：(1R，6S，9R)6，10，10，-三甲基-2-(1-菸酰氧基)甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
(1R，6S，9R)6，10，10，-三甲基-2-[(β-D-四乙酰基葡萄糖)氧]甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
Figure C001083390005C6
(1R，6S，9R)6，10，10，-三甲基-2-[(β-D-葡萄糖)氧]甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
(1S，3S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-苯甲酰氨基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
(1S，3R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-苯甲酰氨基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
(1S，3S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-丁酰氨基-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
Figure C001083390006C4
(1S，3R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-叔丁氧甲酰氨基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
(1R，2R，3R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-羟基-3-溴-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
Figure C001083390006C6
(1R，3R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-羟甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-酮
(1R，3S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-羟甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-酮
Figure C001083390007C2
(1R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3，3-二(羟甲基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-酮
(1R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3，3-二(戊酰氧基)甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-酮
Figure C001083390007C4
(1R，3S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-甲醚甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-酮
(1R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-3-羟甲基-3-甲醚甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-酮
(1R，4R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-4-乙基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
Figure C001083390008C1
(1R，4R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-4-丁基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
Figure C001083390008C2
(1R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯-4-酮
(1R，4S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-丁基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
(1R，4R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-丁基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
Figure C001083390008C5
(1R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-乙酰氧甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯-4-酮
Figure C001083390008C6
(1R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-羟甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯-4-酮
Figure C001083390009C1
(1R，4S，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-乙酰氧甲基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
Figure C001083390009C2
(1R，4R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-羟甲基-4-乙基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
Figure C001083390009C3
(1R，4R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-羟甲基-4-丁基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
(1R，4R，6R，9R)6，10，10，-三甲基-2-羟甲基-4-烯丙基-4-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
Figure C001083390009C5
10.药物组合物，其包括权利要求1-9任意一项。要求的式I化合物及药用载体或赋形剂。
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