CN1585748A - Nk1拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

一种具有通式(I)的NK1拮抗剂，变量的定义如说明书，其用于治疗多种疾病，包括呕吐、抑郁、焦虑和咳嗽；其中的变量参见说明书中的定义。本发明代表性的化合物如通式(II)。

Description

NK1拮抗剂
发明的背景
1.发明领域
本发明涉及一种神经肽神经激肽-1的受体拮抗剂。
2.相关技术的描述：
过速激肽是神经激肽受体的肽配位体。神经激肽受体，比如NK1、NK2和NK3参与许多生化过程。除了在在周围组织，在哺乳动物的神经和循环系统中也都能发现它们。因此，已经有研究通过调节这些类型的受体，而可能用于治疗或预防多种哺乳动物的疾病状况。比如，已经有报道NK1受体与微血管渗漏和粘液分泌有关。神经激肽受体的拮抗剂和它们的用途的代表性的例子在U.S.5,760,018(1998)(疼痛，炎症，偏头痛和呕吐)、U.S.5,620,989(1997)(疼痛，伤感和炎症)、WO94/13639(1994)(同上)和WO 94/10165(1994)(同上)中都有记载。
提供一种具有有效的、有选择性的和发挥有益的治疗效果和药理学特性的和良好的代谢稳定性的NK1拮抗剂将是很有好处的。提供一种具有有效的治疗多种生理失调、病征和疾病的，并且副作用很小的NK1拮抗将有更大的益处。本发明的目的是提供这些及其它益处，随着描述的进展，这些益处将变得很明显。
发明简述：
本发明的一个方面是提供一种具有下式通式(I)的化合物或其可药用盐，
Figure A0282238000101
其中Ar1和Ar2分别独立地选自R17-杂芳基-和
X1是-O-、-S-、-SO-、SO2-、-NR18a-、-N(COR12)-或-N(SO2R15)-；
X2是C、S或SO；
当X2是C时，Y是O、S或NR11；
当X2是S或SO时，Y是O；
当X1是-SO-、-SO2-、-N(COR12)-或-N(SO2R15)-时，R1和R2分别独立地选自H、-C1-C6烷基、羟基(C1-C3烷基)-、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烷基烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；或
R1和R2彼此与连接它们的碳原子一起，形成化学可行的的C3-C6亚烷基环；
当X1是-O-、-S-或-NR18a-时，R1和R2分别独立地选自H、-C1-C6烷基、羟基(C1-C3烷基)-、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烷基烷基、-CH2F、-CHF2、和-CF3；或
R1和R2彼此与连接它们的碳原子一起，形成化学可行的C3-C6亚烷基环；或R1和R2彼此与连接它们的碳原子一起，形成一个C＝O基；
R3选自H、-C1-C6烷基、羟基-(C1-C3烷基)-、-C3-C8环烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；
每个R6独立地选自H、-C1-C6烷基、-OR13和-SR18；
每个R7独立地选自H和C1-C6烷基；或
R6和R7彼此与连接它们的碳原子一起，形成一个C＝O基；
n2是从1到4；
R4和R5分别独立地选自-(CR28R29)n1-G和-C(O)(CR28R29)n4-G
其中，n1是从0到5；
n4是从1到5；并且
G是H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-SO2R13、-O-(C3-C8环烷基)、-NR13R14、-SO2NR13R14、-NR13SO2R15、-NR13COR12、-NR12(CONR13R14)、-NR12COC(R12)2NR13NR14、-CONR13R14、-COOR12、-C3-C8环烷基、(R19)r芳基-、(R19)r杂芳基-、-OC(O)R14、-OC(O)NR13R14、
或
Figure A0282238000122
或
R4和R5彼此与连接它们的碳原子一起，形成一个C＝O基或C＝NR12基；或者
R4和R5彼此与连接它们的碳原子一起，形成化学可行的4到7元环，其包括从0到3个杂原子，杂原子分别独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-和-NR18-，这个化学可行的环任选地被1到2个分别独立地选自R30和R31的取代基所取代；或者
当R4和R5不形成环时，并且n2是1或者2时，相邻的碳原子上的R4和R6或R4和R7是能形成一个键；
X3是-NR20、-N(CONR13R14)-、-N(CO2R13)-、-N(SO2R15)-、-N(COR12)-、-N(SO2NHR13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-，-CH2-，-CF2-或-CR12F-；
R8、R9和R10分别独立地选自H、-C1-C6烷基，-C3-C8环烷基、-OR18、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-OCF3、-OCHF、-OCH2F、-OCH2CF3、-COOR12、-CONR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R15、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15、-NR21R22、-SO2NR21R22、-S(O)n5R15、(R19)r芳基-和(R19)r杂芳基-；
R11是H、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烷基烷基、-NO2、-CN或-OR18；
R12是H、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基或者-C4-C8环烷基烷基；
R13和R14分别独立地选自H、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基或者-C4-C8环烷基烷基；或者
R13和R14一起形成一个化学上可行的-C3到-C6亚烷基链，并且与连接它们的氮一起形成一个4到7元环，该环任选被-OR12取代，其中化学上可行的C3-C5亚烷基链中的一个碳原子可任选被一个选自-O-、-S-和-NR18-的杂原子所取代；
R15是-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烷基烷基或-CF3；
R17是H、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烷基烷基、-COOR12、-CONR21R22、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15或-S(O)n5R15；
每个R18独立地选自H、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烷基烷基和-P(O)(OH)2；
每个R18a独立地选自H、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基和-C4-C8环烷基烷基；
每个R19是与它连接的芳香基或杂芳基上的一个取代基，并且独立地选自H、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基，-C4-C8环烷基烷基、-C1-C6烷氧基、-OH、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8环烷基)、-COOR12、-CONR21R22、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15和-S(O)n5R15；
r是从1到3；
R20是H、-C1-C6烷基，-C3-C8环烷基，-C4-C8环烷基烷基或-(CH2)n6-杂环烷基；
R21和R22分别独立地选自H、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烷基烷基和苄基；或者
R21和R22一起形成一个化学上可行的-C3-C6亚烷基链，并且与连接它们的氮一起形成一个4-到7-元环，该环任选被一个选自-O-、-S-和-NR18-的杂原子所取代；
R23和R24分别独立地选自H和-C1-C6烷基；或者
R23和R24彼此与连接它们的碳原子一起形成一个C＝O或环丙基；
R25和R26分别独立地选自H和-C1-C6烷基；或者
R25和R26彼此与连接它们的碳原子一起形成一个C＝O或环丙基；
R27是H或-C1-C6烷基；
R28和R29分别独立地选自H、-C1-C2烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；
R30和R31分别独立地选自H、-C1-C2烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；或者
R30和R31彼此与连接它们的碳原子一起，形成一个C＝O或环丙基；
n3是从1到5；
n5是从0到2；并且
n6是从0到3；
条件是，当n5是0，并且R25和R26分别是H时，则X3是-CH2-、-CF2-或-CR12F-。
本发明包括至少一种具有通式(1)的化合物，包括其中任何一个或所有的非对映异构体、对映体、立体异构体、区域立体异构体、旋光异构体、互变异构体和它们的前药，它们相应的盐、溶剂化物(比如，水合物)和它们的类似物。本发明进一步包括由一种本发明的化合物或其混合物、其盐、溶剂化物、酯等所制备的药用组合物。具有通式(I)的化合物可用于治疗多种疾病、病症和生理失调，比如呕吐、抑郁、焦虑和咳嗽。本发明的另一方面包括一种药用组合物，其仅包括一种具有通式(I)的化合物，或与其它活性成分一起和一种药用载体或赋性剂。本发明的化合物或组合物能够单独的用途，或与其它成分一起使用，用于治疗多种疾病、病症和生理失调，比如这里公开的这些。
详细描述：
下面将给出的定义或术语在本发明中使用，或者对本领域技术人员是熟知的。除非另有说明，下面的定义或术语将用途于本说明书和权利要求书全文。除非另有标明，无论一个术语是单独用途或与其他的术语一起使用时这些定义都是适用的。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟烷基”、“卤烷基”、“烷氧基”等中的″烷基″部分。
这里使用的术语“取代的”意思是指给定结构中的一个或多个原子或基团，通常是氢被选自一特定组中的原子或基团。除非另有说明，在每个位置可以有一个或多个原子或基被选自同样特定组的取代基取代，取代基可以是相同的或者是不同的。
这里使用的术语“杂原子”，意思是指氮原子、硫原子或氧原子。在同样的基团中的多个杂原子可以是相同的或不同的。
这里使用的术语“烷基”，意思是指一个直链或支链的碳氢链。除非另有说明，碳氢链优选具有1到24个碳原子，较优选具有1到12个碳原子，甚至更优选具有1到8个碳原子，最优选具有1到6个碳原子。
这里使用的术语“环烷基”，意思是指饱和的、稳定的非芳香碳环，优选的，具有3到15个碳原子，更优选，具有3到8个碳原子。环烷基可以连接在任何内环的碳原子上形成一个稳定的结构。优选的，碳环具有5到6个碳原子，碳环基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、及其类似物。
这里使用的术语“芳香基”，意思是指芳香的、具有一到两个芳香环的单环或双环的碳环环系。芳香部分通常具有6到14个碳原子，包括在芳香基部分的所有可被取代的碳原子是可能的连接点。代表性的例子包括苯基、枯烯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢茚基、茚基和它们的类似物。
这里使用的术语“杂芳基”，意思是指包括一到两个芳香环的单环或双环的环系，并且在芳香环中至少有一个氮原子、氧原子或硫原子。典型的，一个杂芳基代表一个含有5到6个原子的环基或者具有9到10个原子的双环基，其中至少一个原子是碳，并且含有至少一个间断碳环的氧原子、硫原子或氮原子，具有足够数量的能提供芳香特征的pi(π)电子。
代表性的杂芳基(杂芳香基)是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、咪唑基、吡唑基、三唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯基、噁异唑基、1，3，5-三嗪基和吲哚基。
这里使用的术语“杂环烷基”，意思是指含有3到15元的饱和环系，优选的，含有3到8元，并且环部分中包含碳原子和1-2个杂原子。比如杂环烷可以是哌啶基、吡嗪基、和吗啉基。
除非另外已知、声明或示出的相反，一个母结构与多术语取代基的连接点是通过多术语中的最后命名的术语的来命名的，比如，一个“芳烷基”是通过取代基的烷基部分连接到一个目标结构上的。相反的，当取代基是“烷芳基”时，它是通过取代基的芳基部分连接到目标结构上的。同样的，环烷基烷基取代基是通过取代基的最后烷基部分连接到目标结构上的(比如，结构-烷基-环烷基)。
这里使用的术语“烷氧基”意思是指一个氧原子与烷基键合。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。
这里使用的术语“羟烷基”意思是指具有至少一个羟基(比如-OH)取代基的烷基。代表性的羟烷基包括羟甲烷基、羟乙烷基、羟丙烷基。
这里使用的术语“卤”或“卤素”意思是指氯、溴、氟或碘原子基。
当R4和R6或者R4和R7位于相邻的碳原子上，并且形成一个键时，所得的部分结构如下：
Figure A0282238000161
和
当一个在任何结构单元中的变量出现超过一次时(比如：R8)，它在每一次出现时的定义与它在另外一次出现的定义是相互独立的。而且，只有当取代基和/或变量的结合能够形成稳定的化合物时，这样的组合才是被允许的。
这里使用的术语“化学上可行的”通常适用于化合物中的环状结构，其意思是指对本领域技术人员来说，其所形成的环状结构被预测是稳定的。
这里使用的术语“前药”代表的化合物是药物的前体，当将其给药于病人时，其在体内通过化学或者生理过程(比如，在合适的PH值下或者通过酶反应一种前药被转换成期望的药物形式)释放药物。
有关前药的讨论参见T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems，Vol.14 of A.C.S.Symposium Series(1987)，和Bioreversible Carriers in Drug Design，E.B.Roche，ed.AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)，这里引用的的每篇文献的全部都作为本申请的参考。
这里使用的术语“组合物”是指包括一种包含有具体数量的具体的成分的产品，和通过具体数量的具体成分的组合直接或间接地形成的任何产品。
除了在具体实施中表明或其它方式暗示的，所有在本说明书或权利要求书中阐述的成分的用量、反应条件等等，在所有情况下都应该理解为被术语“大约”对修饰。
参照具有式(I)所示的化合物或其可药用盐：
Figure A0282238000171
本发明的一个优选的实施方式可能包括一个或多个下列部分：
Ar1和Ar2各自优选为
Figure A0282238000172
其中，R8、R9和R10的定义如上：
较优选，R8、R9和R10分别独立地选自H、-C1-C6烷基，-C3-C8环烷基、-OR18、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-OCF3、-OCH2F、-OCHF2和-OCH2CF3。更优选，R8、R9和R10分别独立地选自H、-C1-C6烷基、OH、卤素、-CF3、-CHF2和-CH2F。
X1优选是-O-或-NR18a-。更优选，X1是-O-。
X2优选是C或S。更优选，X2是C。
当X2是C时，Y优选是O或S。更优选，当X2是C时，Y是O。
R1和R2分别独立地选自H、-C1-C6烷基、羟基(C1-C3烷基)-、-C3-C8环烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3。更优选R1和R2分别独立地选自H和-C1-C6烷基。
R3优选选自H、-C1-C6烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；
更优选R3是H或-C1-C6烷基。
每个R6独立地选自H、-C1-C6烷基和-OR13。更优选每一个R6独立地选自H和-C1-C6烷基。
n2优选是1、2或3，更优选n2是1或2。
R4和R5分别估选为-(CR28R29)n1-G，
其中，n1是0、1或2；
并且
G是H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-SO2R13、-O-(C3-C8环烷基)、-NR13R14、-SO2NR13R14、-NR13SO2R15、-NR13COR12、-NR12(CONR13R14)、-CONR13R14、-COOR12、-C3-C8环烷基、(R19)r芳基-、(R19)r杂芳基
Figure A0282238000181
更优选，R4和R5是-(CR28R29)n1-G
其中，n1是0或1；
并且
G是H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-NR13COR12、-NR12(CONR13R14)、、-CONR13R14、-COOR12、-C3-C8环烷基、(R19)r芳基-、(R19)r杂芳基
还优选R4和R5彼此与连接它们的碳原子一起，形成化学可行的4到7元环，其包括从0到3个杂原子，杂原子分别独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-和-NR18-，这个化学可行的环可任选被1到2个分别独立地选自R30和R31的取代基所取代；在这种情况下，代表性的4-7元环的例子是
包括，但不限于下述结构：
其中，n6在本发明的简述中已经被定义。
X3优选是-NR20-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-，-CH2-，-CF2-或-CR12F-。更优选，X3是-NR20、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-，-CH2-。
R11优选是H或-C1-C6烷基；
R12优选是H或-C1-C6烷基。更优选，R12是H或-CH3-。
R13和R14分别优选独立地选自H和-C1-C6烷基。更优选，R13和R14分别独立地选自H或CH3。
R15优选是-C1-C6烷基或-CF3。更优选，R15是-C1-C6烷基。
R17优选是H或-C1-C6烷基。更优选，R17是H或CH3。
R18优选独立地选自H、-C1-C6烷基或-P(O)(OH)2。更优选，R18是H、-CH3-或-P(O)(OH)2。R18a优选是H或-C1-C6烷基。
每个R19是与它连接的芳香基或杂芳基上的一个取代基，并且优选独立地选自H、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、和-OCH2F。更优选，每一个R19选自H和-C1-C6烷基。
r优选是1或2；更优选，r是1。
R20优选是H或-C1-C6烷基。更优选，R20是H或CH3。
R21和R22分别优选独立地选自H和-C1-C6烷基。更优选，R21和R22分别独立地选自H和CH3。
R23和R24分别优选独立地选自H和-C1-C6烷基；更优选的，R23和R24分别独立地选自H和CH3。
R25和R26分别优选独立地选自H和-C1-C6烷基。更优选的，R25和R26分别独立地选自H和CH3。
R27优选是H或-C1-C6烷基。更优选，R27是H或CH3。
R28和R29分别优选独立地选自H和-C1-C2烷基。更优选，R28和R29分别独立地选自H和CH3。
R30和R31分别优选独立地选自H和-C1-C2烷基。更优选，R30和R31分别独立地选自H和CH3。
n3优选是1、2或3。更优选，n3是1或2。
n5优选是0或1。更优选，n5是0。
n6优选是0、1或2。更优选，n6是0或1
参考上述的式(I)的化合物和它们的取代基的定义，优选的本发明的实施方式包括一个或多个下述的取代基：
1.X1是-O-。
2.X2是-C-并且Y是O。
3.Ar1和Ar2，互相独立，每个分别是：
Figure A0282238000201
其中R8、R9和R10在本发明的简述中分别独立地被定义：
4.Ar1是：
Figure A0282238000202
其中R8、R9和R10分别独立地选自H、-OH和卤素，或至少R8、R9和R10中的一个是卤素，优选F。
5.Ar2是：
其中至少R8、R9和R10中的两个分别是-CF3。
6.R1和R2分别独立地选自H和-C1-C6烷基。
7.R1和R2中的一个是-C1-C6烷基，优选-CH3。
8.R3是H。
9.n2是1或2。
10.R18是H。
11.R6和R7分别是H。
12.R4和R5中的一个是H，并且R4和R5中的另一个选自：
(a)-C(R28R29)n1-G，其中n1是1，并且R28、R29和G每个已经在本发明简述中给予了定义，比如，R28＝R29＝G＝H，而形成-CH3；和
(b)-C(R28R29)n1-G，其中n1是0，并且G已经在本发明简述中给予了定义，比如：
(i)G是H；
(ii)G是-NR13COR12，其中R13是H而形成-NHCOR12，其中R12已经在本发明简述中给予了定义；如果R12是-CH3或-CH2CH3，将会得到-NHCOCH3或-NHCOCH2CH3；和
(iii)G是：
其中，n5是0；R23和R24与连接它们的碳原子一起形成一个C＝O基团；
R12＝R27＝R25＝R26＝H；和
X3是-CH2-，而形成
本发明的一个优选的实施方式是具有下述的取代基的式(I)的化合物
R1和R2每个在本发明的简述中分别独立的被定义；
X1在本发明的简述中被定义；
R3是H；
Ar1和Ar2相互独立地分别是
其中R8、R9和R10相互独立地分别是H，-OH，-CF3或卤素；
R6和R7分别是H；
R4和R5相互独立地在本发明的简述中分别独立的被定义；
X2是-C-；
Y是O；并且
R18是H。
较优选的，最近的上述优选实施方式具有下述的取代基：X1是-O-或-NR18a-，n2是1或2，并且R4和R5分别独立地选自-C(R28R29)n1-G，其中n1，R28，R29和G分别在权利要求1中被定义。
更加优选的，紧跟上述的优选实施方式具有下述的取代基：X1是-O-或-NR18a-，n2是1或2，并且R4和R5，彼此与连接它们的碳原子一起，形成一种化学可行的选自下列的4到7元环：
其中n6在权利要求1中被定义。
本发明优选的化合物具有下列的母核结构：
Figure A0282238000232
本发明优选的化合物包括下述实施例编号的化合物：35、25a、26b、26a、27a、23a、37、36、27b、39a、25b、21、24a、17、28、23b、15、40、39b、30、12、16、20、38、24b、22、4、2a、29、14、9、2b、19、6、5、1和42a。更加优选的化合物的实施例序号为：25a、27a、23a、17、15、40、4、35和42a。
具有式(I)的化合物是有效的NK1受体的拮抗剂，并且对内源性激动剂-在NK1受体位置的P物质的效果也有有效的拮抗作用，因此，它能够用途于治疗由于所述受体的活性而导致或加剧的疾病状况。具有式(I)的化合物的体内和体外的NK1、NK2和NK3的活性可以通过文献中记载的多种方法测定，比如一种抑制NK1激动剂P物质活性能力的监测实验。对神经激肽激动剂活性抑制率的百分数是最大比结合百分数(MSB)与100％的差。MSB的百分率采用下述的等式来定义，其中“dpm”代表“每分钟崩解率”：
Figure A0282238000241
化合物产生50％的结合抑制率的浓度通常用来根据Chang-Prusoff等式确定抑制常数(“Ki”)。
体内活性可通过沙鼠的激动剂诱导的脚穿刺抽液(foot tapping)进行测量，具体描述参见Science，281，1640-1695(1998)，这里将其全部作为本申请的参考。具有通式(I)的化合物能够不同程度拮抗NK1的活性已经被认知，比如，某些化合物具有比其它的化合物更强的NK1拮抗剂的活性。
通过测量Ki值(nM)得知本发明的化合物对NK1受体具有很强的亲和力。本发明的化合物的活性通过测量它们的Ki值可以得知。Ki值越小，化合物拮抗NK1受体的活性越高。本发明的化合物表现出较宽范围内的活性。具有通式(I)的化合物的NK1的平均Ki值通常的范围是＞0nM
到大约1000nM，优选是0.05nM到大约500nM，较优选的值是大约0.05nM到大约100nM，更优选是0nM到大约25nM。更加优选的化合物是对NK1受体的Ki值是＞0nM到大约10nM，再为优选的化合物对受体的Ki值是＞0nM到大约5nM，最为优选的化合物对受体的Ki值是＞0nM到大约3nM。
本发明的化合物相对于拮抗(i)NK2和/或(ii)NK3受体而言，其拮抗NK1受体具有很高的选择性。当一个化合物对NK1受体的Ki值分别比对NK2受体的Ki值和/或NK3受体的Ki值的选择比大于大约100时，则这种化合物被认为一个分别相对于NK2和/或NK3受体而言，是对NK1受体的选择性拮抗剂。
通式(I)的化合物具有至少一个不对称的碳原子。所有的异构体包括非对映异构体、对映体、立体异构体、区域立体异构体、旋光异构体、互变异构体也看作为本发明的一部分。从通式(I)的化合物或其前体衍生而得到的前药，盐、溶剂化物、酯等都在本发明的范围内。
本发明进一步包括纯化的或混合的d-和L异构体形式，包括外消旋混合物。异构体能够采用常规的技术，通过用旋光化的或旋光富集的原料进行反应或者通过分离具有通式(I)的化合物的异构体进行制备。本领域普通技术人员将会意识到具有通式(I)的化合物的某些化合物，特定的异构体能够比其它异构体显示出更强的药理学活性。
具有通式(I)的化合物具有很多的用途，比如，它能够用途于作为神经激肽受体的拮抗剂，特别是对哺乳动物比如人的NK1受体。因而，它们能够被用于治疗或预防一种或多种哺乳动物(人或动物)的疾病(生理失调、病症和疾病)，比如呼吸疾病(如慢性肺病、支气管炎、肺炎、哮喘、变态反应、咳嗽和支气管痉挛，尤其是哮喘和咳嗽)、炎症(如关节炎和牛皮癣)、皮肤病(如特异反应性皮炎和过敏性接触性皮炎)、眼科疾病(如视网膜炎、眼高压和白内障)、中枢神经系统疾病状况、比如抑郁(官能性抑郁症)、焦虑(如一般性焦虑、社会性焦虑和恐慌性焦虑失调)、恐惧症(如社会恐惧)和双极情感障碍、癖嗜(如酒精依赖或神经物质依赖)癫痫、伤感、精神异常、精神分裂、阿尔茨海默病、AIDS相关性病、汤氏综合症、紧张相关性疾病(如创伤后紧张性失调)、强制性疾病、饮食失调(如贪食症、神经性厌食和过食症)躁狂症、经前期综合征、胃肠功能失调(如刺激性内脏综合症)克罗恩氏病和结肠炎。动脉粥样硬化、硬化性疾病、(如肺泡纤维化)肥胖症、II型糖尿病、疼痛相关性疾病、(如头痛、比如偏头痛)、神经性疼痛、手术后疼痛和慢性疼痛)膀胱和泌尿生殖系统病症(如间质性膀胱炎、尿失禁、尿频、和排尿障碍)、呕吐和作呕。特别的，具有通式(I)的化合物用于治疗微血管破裂渗漏和粘液分泌相关的疾病。因此，本发明的化合物在治疗和预防哮喘、呕吐、恶心、抑郁、焦虑、咳嗽和疼痛相关性疾病(比如偏头痛)，更优选的，对如呕吐、恶心、抑郁、焦虑和咳嗽特别有效。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，它包括在药物载体中含有至少一种具有通式(I)代表的化合物。本发明也涉及这种药物组合物在治疗哺乳动物疾病如上述疾病中的用途。本发明的再一方面，提供一种拮抗神经激肽-1受体位点的P物质的效果或阻断需要治疗的哺乳动物中的一种或多种神经激肽-1受体的方法，其包括给哺乳动物服用至少一种有效量的具有通式(I)的化合物。
在本发明的另一个具体实施方式中，有效量的一种或多种本发明的NK1受体拮抗剂和有效量的一种或多种选择性的5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)联合用于治疗抑郁或焦虑。SSRIs通过对神经元释放的5-羟色胺的突触前重积累的抑制而有效地改变5-羟色胺的突触利用率。这里引用U.S.6,162,805的全部作为本申请的参考。其公开了一种采用NK1受体拮抗剂和SSRIs联合治疗肥胖症的方法。具有通式(I)的本发明化合可以和SSRI联合形成独立的药物组合物或同时、并列的或紧随SSRI后给药。
已知大量的化学物质通过抑制神经释放的5-羟色胺的突触前积累，而改变5-羟色胺的突触前利用率。代表性的SSRI包括，但不限于下述的氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林和它们的可药用盐。以及其它很容易被评估确定为能选择性地抑制5-羟色胺再吸收的化合物。因此，本发明涉及一种包括至少一种具有通式1的NK1受体拮抗剂和至少一种SSRI的药物组合物和一种治疗上面阐述的哺乳动物的疾病的方法，这种方法包括给予需要治疗的患者联合服用具有通式(I)的NK1受体拮抗剂和至少一种SSRI，比如上述引用的一种药物。
另一方面，本发明涉及一种治疗呕吐的方法，其包括给予需要治疗的患者服用一种有效量的NK1受体拮抗剂。本发明的化合物在治疗迟发性的呕吐比如化疗后24小时到几天中的呕吐特别有效。参见Gonzales et al，Oncology Special Edition，Vol.5(2002)，p.53-58。至少一种NK1受体拮抗剂和至少一种其它的抗呕吐剂比如一种5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂联合用途能够治疗其它形式的呕吐，例如化疗、放疗、运动和醇类(如乙醇)诱发的比如急性呕吐和手术后恶心和呕吐。5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂的例子如帕洛诺司琼、昂丹司琼和格拉司琼或者它们的可药用盐。
当本发明的NK1受体拮抗剂联合一种SSRI或5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂给药于需要治疗的患者时，这两种或多种活性成分可以同时给药、连续给药(在一个相对短的时间段中一个接着另一个给药)、顺次给药(先给药一个，另一个则在间隔一段时间后再给)。
因此，本发明的化合物可以单独使用或与其它药物联用。除了上述的NK1受体拮抗剂/SSRI或5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂联合治疗外，具有通式的(I)化合物也可以联合其它的有效成分，比如其它类型的NK1受体拮抗剂、前列腺素类、H1受体拮抗剂，α-肾上腺素受体拮抗剂、多巴胺受体拮抗剂、黑皮质素受体拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转变酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转变酶抑制剂、中性金属内肽酶抑制剂、A型内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、5-羟色胺5-HT2C受体拮抗剂、伤害感受受体拮抗剂、rho激酶抑制剂、钾通道调节剂和/或耐多药的蛋白5的抑制剂。优选，与本发明的化合物联合治疗的治疗剂包括下述的：前列腺素，比如前列腺素E1；α-肾上腺素激动剂，比如酚妥拉明甲磺酸盐；多巴胺受体激动剂，比如阿扑吗啡；血管紧张素II受体拮抗剂，比如洛沙坦、依贝沙坦、缬沙坦和坎地沙坦；以及ETA拮抗剂，比如bosentan和ABT-627。
从本发明描述的化合物、惰性的药用载体制备的药物组合物可以是固体的或液体的。固体形式的制剂包括粉末、片剂、可分散的颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉末和片剂可以包括约5％-95％的活性成分。适合的赋形剂是本领域中已知的，比如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、粉末、扁囊剂和胶囊可以以适合口服的固体剂量形式使用。药用载体和制备各种组合物的方法参见A.Gennaro(ed.)，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition，(2000)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD。
液体形式的制剂包括溶液、混悬液和乳剂。例如用于肠胃外的外注射的水和水-丙二醇溶液、用于口服溶液、混悬液和乳剂的附加甜料和遮光剂。液体形式的制剂也可包括用于鼻内给药的溶液。
适合吸入的气雾剂可包括溶液和粉末形式的固体，它们可以和药用载体，如惰性压缩气体，例如氮气联用。
也包括其它用于在使用前很快的转变成固体形式制剂并有可以以口服或胃肠外给药的液体形式的制剂。这样的液体形式的制剂包括溶液、混悬液或乳剂。
本发明的化合物也可用于透皮给药。透皮吸收的组合物可制备成乳膏、洗剂、气雾剂、和/或乳剂以及可以被包含在基质的透皮贴片或常规文献中记载的为了这种目的而制成的储存类型。
优选化合物是口服给药的。
优选的，该药物制剂是单元剂量形式。以这样的形式，制剂可以被细分成包含合适量的活性成分，比如获得预期目的的有效量的合适大小的单元剂量。
根据特殊的用途，制剂的单元剂量中的活性成分的含量从大约0.01mg到大约4000mg之间改变和调整，优选是大约0.02mg到大约1000mg，较优选是大约0.03mg到大约500mg，更优选是大约0.04mg到大约250mg。
用药的实际剂量根据病人的需要和被治疗的疾病的严重程度进行调整，在特殊的情况下，在本领域技术范围内决定合适的剂量配方。为了方便，每天的全部剂量可以根据需要分开并且在一天之内根据需要分次给药。
本发明的化合物和/或其可药用盐的给药剂量和给药频率将根据临床主治医师对各种因素，如患者年龄、状况和个体大小以及症状的严重程度综合考虑后进行适当的调整。一个典型的口服给药的推荐每日剂量疗法是0.02mg/天到大约2000mg/天，分两次或四次给药。
NK1受体拮抗剂与一种SSRI或5-羟色胺受体拮抗剂联合的制剂的单元剂量的含量可变化或调整为从大约10到大约300mg的NK1受体拮抗剂联合大约10到大约100mg的SSRI或5-HT3。
根据特殊的需要，进一步的，NK1受体拮抗剂与一种SSRI或5-羟色胺受体拮抗剂联合的制剂的单元剂量的含量可改变或调整为从大约50到大约300mg的NK1受体拮抗剂联合大约10到大约100mg的SSRI或5-HT3.更进一步的，NK1受体拮抗剂与一种SSRI或5-羟色胺受体拮抗剂联合的制剂的单元剂量的含量可变化为调整为从大约50到大约300mg的NK1受体拮抗剂联合大约20到大约50mg的SSRI或5-HT3。
如果需要，根据病人状况的好转，可给予维持剂量的本发明的化合物、组合物或联合物。随后的，根据症状的变化，给药的剂量和频率也可以相应的减少到能够保持病况改善的水平。当症状减轻到期望的程度，治疗就可以终止。在长期的过程中根据病症的复发，患者或许需要间歇性的治疗。
本发明的化合物除了可以以未溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合物形式存在。通常，所述的含有可药用溶剂，比如水、乙醇和其类似物的溶剂化形式与非溶剂的形式对实现本发明的目的是等效的。
本发明的化合物可以与有机酸或无机酸形成可药用盐。用于形成盐的适合的酸是氢氯酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸、和其它的本领域已知的矿物酸或羧酸。这些盐是通过采用常规的方法而混合游离碱和足量的期望的酸制备的。游离碱形式可通过将所述盐用合适的碱水溶液稀释而得到再生，比如稀氢氧化钠的水溶液，碳酸钾、碳酸氢铵或碳酸氢钠。游离碱在物理性能方面与它们相应的盐形式不同，比如在极性溶剂中的溶解性。但是盐的形式与它们相应的碱在实现本发明的目的上也是等效的。
本发明的酸性化合物(比如那些含有羧基的化合物)与有机大或无机碱形成可药用盐。这些类型的盐中有代表性的例子是钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、金盐和银盐。也包括其可与药用胺，比如氨、烷基氨、羟烷基氨、N-甲基葡胺和它们的类似物形成的盐。
本发明的另一方面是提供一种试剂盒，包括单剂量包装的独立容器，其中本发明的药用化合物、组合物和/或它们的盐与药用载体联合用于治疗多种生理失调、病症或疾病。
缩语的定义
下述是制备具有通式(I)的化合物的常规和特殊的制备方法。这里使用的缩语的定义如下：
RBF代表圆底烧瓶；
RT代表室温；
Me代表甲基；
Bu代表丁基；
MeOH代表甲醇；
Ac代表乙酰基；
Et代表乙基；
Ph代表苯基；
MS代表甲基磺酰基；
THF代表四氢呋喃；
OAc代表乙酸盐；
(Boc)2O代表二-叔丁基二碳酸酯；
(Boc)代表四丁氧基羰基；
TLC代表薄层色谱；
LAH代表氢化铝锂；
LDA代表二异丙基氨基锂；
CDI代表1，1-羰基二咪唑；
HOBT代表羟基苯并三唑；
DEC代表1-[3-(二甲氨基)丙基]]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐；
TFA代表三氟乙酸；
MTBE代表叔丁基甲基醚；
DAST代表二乙胺基硫三氟化物；
DIEA或i-Pr2EtN代表二异丁基乙基胺；
UNCA代表被N-羧酸酐保护的尿素；
Prep plate代表制备薄层色谱；
DMF代表二甲基甲酰胺；
TEMPO代表2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基的自由基；
BuLi代表丁基锂；
KHMDS代表二(三甲基甲硅烷基)氨基钾；
DBU代表1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯；
和AlMe3代表三甲基铝；
具有通式(I)的化合物可采用本领域已知的方法制备。标准的制备过程描述如下，然而，本领域技术人员可以理解其它的方法也可以使用，并且也可以对制备过程进行适当的调整来制备通式(I)范围内的其它化合物。
常规的制备方法
具有通式(I)的化合物通常可以采用下述给出的条件从相应的氨基酸衍生物A1制备得到，其中X2是-C-；Y是O，S或NR11；n2是1；并且Ar1、Ar2、X1和R1直到R31，都分别如本发明的简述中所定义。
按标准的方法将氨基酸保护为氨基甲酸衍生物，然后活化羧酸。当n2＝1时，用光气或与光气等效的物质，优选三光气是酸活化的一种方法。本领域技术人员认识到其它方法，比如Weinwreb酰胺的制备，可以以同样的方式发挥作用活化酸使其朝向亲核加成。一种合适的可烯醇化位置的去质子化，优选但不限于用合适的碱去质子化变为R4-取代的乙酸乙酯和马来酸酯，紧接着与N-羧酸酐A2混合，得到酮酯A3，采用标准的制备过程脱保护可得到氨基酯衍生物，后者自发的环化或在合适的溶剂，比如THF或二氯乙烷中加热，得到酮内酰胺A4。这个衍生物也可以通过标准的试剂，比如氢硼化锂，或氢化铝锂还原，得到羟基内酰胺A5。把OH转换为合适的离去基团，优选甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基而允许发生消去反应得到不饱和的内酰胺A6。这种物质可以通过氢化还原，获得取代的内酰胺A7。
而且，内酰胺的功能化可以通过标准的化学方法完成。因此，优选的，内酰胺的保护可通过用相应的酸酐或氯甲酸酯衍生物处理而转变为氨基甲酸酯，优选Boc而实现。得到的保护的内酰胺可以采用合适的，比如LDA或KHMDS碱脱保护，然后用亲电子剂处理，得到功能化的内酰胺。合适的亲电子剂可以是，但不限于烷基氯化物，三甲基苯磺酰基叠氮化物，氧和二硫化物。本领域技术人员也可以以常规方式实现这些衍生物的功能化而制备化合物，其中，R4和R5分别独立地选自-(CH2)n1-G和-C(O)(CH2)n4-G，其中n1是0到5；n4是1到5；并且G的定义与本发明的简述中的相同。
Figure A0282238000312
可选择的，氨基酸A1可以被转变为保护的氨基醛A12。可以使用亲核试剂(如烯醇化物或Wittig试剂)处理这种醛得到相应的羟基加成物或烯烃产物。羟醛产物发生消去得到烯烃产物可以通过活化(优选通过甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)和在合适的碱中加热得到烯烃A13而进行，氢化烯烃A13紧接着功能化得到内酰铵A14，其中n2是1：
一种可选择的制备A13的方法涉及将一种被保护的噁唑烷酮A16进行立体选择性烷基化。用还原剂比如氢化铝锂部分还原，得到乳醇A18。再进行Wittig反应得到相应的烯烃A13：
其中n2是2、3或4的通式(I)的化合物可采用本领域所熟知的化学路线将氨基酸A1转变成1、2和3碳同系衍生物而制得。特别适用于这种碳链同系化的试剂包括：使用甲氧基甲基三苯基膦鎓溴或类似制剂的一种Wittig化学，氰甲基三苯基膦鎓溴和Horner-Emmons方法。功能化和环化为6、7和8元内酰胺的过程分别类似上述的方法。
可选择的，其中n2是2、3或4和X1为-O-的通式(I)的化合物可以通过根据在Cogan，D.A.；Liu，G.；和Ellman，J.；Tetrahedron，55，8883(1999).描述的protocol方法，采用合适的亚磺酰胺(外消旋的或非外消旋的)和异丙氧化钛把酮23转变为亚磺酰胺而制得。亚磺酰胺A24然后通过用合适的烯丙基格氏试剂处理，然后用酸优选HCl对氮进行膜保护。
获得的胺采用常规的方法，优选用酰氯或碱处理与适合的乙烯基羧酸衍生物偶连。在标准的烯烃置换条件下用Grubb′s催化剂处理二烯烃A26，得到不饱和的内酰胺A27。氢化不饱和的内酰胺得到未取代的δ-内酰胺。如前述内酰胺的氮保护并且与氮邻位的功能化以类似方法进行，其中n2是1。本领域技术人员将会认识到，用合适的包括末端烯烃的4到5个碳原子长度的羧酸酰化胺A25，紧接着依次按上述的合成步骤，将得到环化的内酰胺，其中n2是3或4。
Figure A0282238000331
可通过按照本领域已知的标准的方法，用一种试剂比如一种Lawesson′s试剂处理内酰胺A29，把其中X2是-C-且Y是O各种内酰胺的方法，转化为相应的硫代内酰胺，其中X2是-C-且Y是S。紧接着，通过用烷基化试剂比如一碘甲烷处理内酰胺A29，再接着用合适的胺(NR11)按照本领域已知的标准方法处理，硫代内酰胺A30被转化成取代脒A31，其中X2是-C-和Y是NR11。
Figure A0282238000341
内酰胺氮的功能化可以采用在合成中的合适的时间点加入合适的碱去质子化后，与所需要的亲电试剂反应，得到定义的R18取代基而实现。本领域技术人员认为取代的烷基卤化物将提供相应的取代的C1-C6烷基。并且先用用四苄基焦磷酸酯处理，接着氢化可得到R18＝-P(O)(OH)2。
对于通式(I)的化合物，其中X2是-S-或-S(O)-，氨基酸A34可被合适的试剂，比如试剂LAH，BH3或TMSCl/LiBH4还原，采用本领域已知的技术获得相应的氨基醇A35。这种物质再被过量的适当取代的磺酰卤处理，生成环化的磺酰胺A36(X2是-S(O)并且Y是O)。磺酰胺发生光化学重排得到N-羟基亚磺酰胺，接着N-O键断裂，得到相应的亚磺酰胺A37(X2是-S-并且Y是O).。
本领域技术人员将认识到，为了适应不同的功能基，可能需要一定的其它的保护和脱保护步骤。因此，在合成操作过程中为了保留功能性基团的相容性，合成步骤的顺序有可能不同。
氨基酸衍生物A1的制备可按照下面描述的本领域已知的多种方法，获得外消旋体和光学纯形式。酮A38在KCN/碳酸氢氨的乙醇/水溶液中加热，或本领域已知的其它标准方法转化为乙内酰脲A39。可利用标准方法在氢氧化钡中加热水解所得的乙内酰脲A39获得氨基酸A1。也可以采用其他的乙内酰脲制备法，包括在制备外消旋和光学纯的形式时利用Strecker反应或类似的反应，然后环化成乙内酰脲的方法。
Figure A0282238000351
也可以采用市售的化合物经不同的方法制备酮A38。酮A41可以进行酰化(Q1是NH2，-OH或-SH)，还原性氨基化(Q1是NH2)，通过标准烷基化而形成醚(Q1是-OH)，通过标准烷基化而形成硫醚(Q是-SH)，或酯化(Q1是-OH或-SH)。可选择的，可以氧化相应的醇A43得到醛，然后用芳香基或杂芳香基有机金属试剂处理，然后氧化得到酮A38。
Figure A0282238000352
另一个制备酮A38的方法涉及离去基团，如邻接芳香基或杂芳基酮的-Cl，-Br，-I，-OMs和-Otf的亲核取代，例如，参见WO01/44200(2001)，这里引用其全部作为本发明的参考。因此，一个适宜的取代的苯乙烯或杂芳基环氧化物可被合适的亲核试剂开环，得到期望的X1。
Figure A0282238000353
制备氨基酸A1的另一种方法涉及使用描述于WO 01/44200的一合成路线。
除了上述描写的方案以外，一些有关于制备氨基酸A1类似物双取代氨基酸的几篇综述描述了相似的和备选的方法，它们也能用于制备氨基酸A1。参见：Carlos Cativiela and Maria Dolores Diaz-de-Villegas，Tetrahedron：Asymmetry，9，Stereoselective synthesis ofquatemary a-amino acids.Part I：Acyclic compounds，3517-3599(1998)；和Dieter Seebach，René Imwinkelried and TheodorWeber，Modern Synthetic Methods，4，EPC Syntheses with C，C BondFormation via Acetals and Enamines，125 et al.，(1986)，它们的每一篇的全部都在作为本申请的参考。
制备实施例的具体方法：
采用与WO 01/44200(2001)中制备化合物96类似的方法制备化合物1。
实施例1
Figure A0282238000362
步骤1：
在带有搅拌棒的钢化高压釜中，先加入氨基酰胺化合物1(10.0g，23.0mmol，1.0当量)，接着加入Ba(OH)(31.33g，115mmol，5.0当量)和(70ml)H2O反应，在被加热到155℃反应72个小时，然后冷却到RT。接着将反应混合物转移到一个1L 3-颈的带有机械搅拌器的装备了RBF的烧瓶中，然后将80ml的THF和80ml的饱和的NaHCO3和(Boc)2O(15g，69mmol，3.0当量)加入混合。反应在RT下搅拌过夜。用TLC在20％MeOH/乙酸乙酯中TLC监测反应。初始原料只存在痕量时，添加4g的(Boc)2O，6小时后，反应完全。过滤白色的悬浮物，然后用乙酸乙酯(500ml)洗涤，水层用3×200ml乙酸乙酯萃取，合并有机层，用盐水漂洗，并用Na2SO4(浓缩的)干燥，得到化合物2(11.5g，96％)。
步骤2：
Figure A0282238000372
在250ml火焰干燥的RBF中将化合物2(5.39g，10.34mmol，1.0当量)溶入CH2Cl2(50ml)中。将DIEA(5.4ml，31mmol，3.0当量)添加到反应混合物中，然后加入流气(5.4ml，31mmol，3.0当量)。在RT下搅拌5小时，用展开剂是1∶2乙酸乙酯/己烷混合物的TLC监测反应，初始原料只存在痕量时，浓缩并过一个短柱，梯度洗脱液为1∶2的乙酸乙酯/己烷和2％Et3N，得到化合物3(5.33g，94％)。UNCA化合物3中被无水的THF(57ml)浸取，加入LiBH4(0.425g，19.49mmol，2.0当量)，反应混合物在RT下搅拌过夜，用展开剂为1∶2乙酸乙酯/己烷的TLC监测。反应完成后，用冰浴冷却到0℃，然后用饱和的NaHCO3(10ml)淬灭，反应混合物中浸取在乙酸乙酯中，用饱和的NaHCO3(2×100ml)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩过一个短柱，以1∶2的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到化合物5(4.5g，85％)。
电喷雾质谱MS[M+1]+508.1。
步骤3
Figure A0282238000381
在一个2-颈(50ml)的火焰干燥的烧瓶中，把无水乙酸乙酯(172μl，1.77mmol，1.0当量)溶于THF(干燥的)中。在N2中，将溶液冷却到-78℃。然后滴入2.0M的LDA(1.77ml，3.54mmol，2.0当量)，反应混合物在-78℃搅拌1小时，混合物的颜色转变为浅黄色，。然后将溶于THF中的UNCA化合物3(1.0g，1.77mmol，1.0当量)滴入反应混合物中，用4/1己烷/乙酸乙酯和2％Et3N的TLC监测反应混和物，用乙酸(203μm，3.54mmol，2.0当量)淬灭，然后加热到RT。用乙酸乙酯稀释反应液，并用Na2SO4干燥得到浅黄色的油状物，化合物4(0.95g，88％)。
电喷雾质谱MS[M+1]+610.1
步骤4：
在一个100ml的烧瓶中，化合物4(1.05g，1.73mmol，1.0当量)被溶入到CH2Cl2(30ml)中，并冷却到0℃。将溶于二氧六环(4.3ml，17.2mmol，10.0当量)的4M HCl滴入到反应混合物中，并搅拌4小时，用己烷/乙酸乙酯和2％ Et3N的TLC监测。当反应完成时，用饱和的NaHCO3淬灭，并用过量的Na2SO4干燥，得到粗产品。将粗产品置入到二氯乙烷(25ml)中，在52℃加热3小时，并用展开剂为3/2己烷/乙酸乙酯的TLC监测。当反应完成时，浓缩反应混合物，得到实施例1(0.90g，113％)。
电喷雾质谱MS[M+1]+464.1。
实施例2a和2b
在一个火焰干燥的单颈的15ml RBF中，将实施例1(0.050g，0.11mmol，1.0当量)加入到3ml的EtOH中，接着加入NaBH4(0.005g，0.11mmol，1.0当量)。反应混合物在RT下搅拌3小时，用1∶1乙酸乙酯/己烷的TLC监测，初始原料只存在痕量时，给反应混合物中加入CH2Cl2，用H2O(1ml)淬灭，先用6N HCl(5ml)洗涤，接着用饱和NaHCO3(5ml)洗涤。合并有机层并用Na2SO4干燥，浓缩。用85∶15乙酸乙酯/己烷的制备板中纯化，得到少量的异构体实施例2b(0.012g)和主要的异构体实施例2a(0.018g)。各个异构体的总产率为(59％)。
两种异构体的电喷雾质谱MS[M+1]+466.1。
实施例2a的NMR：1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ7.8(s)，7.1(t)，4.6(q)，4.4(br q)，3.9(d)，3.6(d)，2.9(dd)，2.6(dd)，1.4(d)。
实施例2b的NMR：1H NMR：(SDCl3，400MHz)：δ7.8(s)，7.1(t)，4.5(q)，4.3(br q)，3.8(d)，3.5(d)，2.8(dd)，2.3(dd)，1.4(d)。
实施例3
在一个250ml的RBF中，将实施例2a和实施例2b的混合物(0.742g，1.6mmol，1.0当量)加入到30ml CH2Cl2溶液中，并在冰浴中冷却到用0℃。给反应混合物中再加入Et3N(580uL，4.0mmol，2.5当量)和MsCl(161μL，2.08mmol，1.3当量)。在0℃搅拌3.5小时，用展开剂为4∶1乙酸乙酯/己烷的TLC监测反应。反应完成后，浓缩产品。向粗产品中加入吡啶(25ml)，在90℃回流72小时，直到在90℃的反应混合物变为棕褐色，用4∶1乙酸乙酯/己烷.的TLC监测反应，反应完成后，先用乙酸乙酯(25ml)浸取产物用吡啶以及5％HCl/Aq.(50ml)洗涤，接着用2×25ml的饱和NaHCO3洗涤，最后用Na2SO4干燥直到被浓缩。用Biotage(40M)柱纯化，用3∶2乙酸乙酯/己烷洗脱，得到实施例3(0.410g，两步达到57％)。
电喷雾质谱MS[M+1]+448.1。
实施例4
在一个250ml RBF中，将实施例3(0.370g，0.83mmol，1.0当量)加入(30ml)无水EtOH中，将反应混合物脱气并用N2冲洗几次，加入10％铂/碳(0.06g，1当量)到反应混合物中，并再次脱气且用H2冲洗几次。将反应混合物搅拌过夜。通过TLC在3∶2的乙酸乙酯/己烷中监测反应。反应完成时，通过硅藻土漏斗过滤，并用EtOH漂洗，然后浓缩。用洗脱液是3∶2乙酸乙酯/己烷的硅胶柱层析纯化，得到实施例4(0.340g，91％)。
电喷雾质谱MS[M+1]+450.1。
实施例5和7
Figure A0282238000411
在一个火焰干燥的25ml RBF中，加入实施例1(0.138g，0.298mmol，1.0当量)到DMF(5ml)中，并加入K2CO3(0.082g，0.596mmol，2.0当量)到反应混合物中，接着加入CH3I(38μL，0.61mmol，2.05当量)。反应混合物在RT搅拌30小时，用展开剂为3∶2乙酸乙酯/己烷的TLC监测。反应完成后，出现一个比所要得到产品的Rf值低的点，这个低点应该是单-甲基化作用的产物。接着，再搅拌反应混合物14小时。采用3∶2乙酸乙酯/己烷的TLC监测反应，当这个低点仍旧出现时，用乙酸乙酯(25ml)浸取反应混合物，用H2O(3×15ml)洗涤，再用(2×15ml)的饱和NaHCO3洗涤，并用Na2SO4干燥，直到被浓缩。用Biotage(20M)的柱4∶1己烷/乙酸乙酯纯化，得到白色的实施例5，结晶的固体(0.052g，40％)。
电喷雾质谱MS[M+1]+492.1。
Rf低点的化合物被分离得到实施例7(0.02g，15％)。
电喷雾质谱MS[M+1]+478.1。
实施例6
在火焰干燥的15ml RBF中，将实施例5(0.047g，0.098mmol，1.0当量)加入到干燥的THF(4ml)中，再在反应混合物中加入LiBH4(0.003g，0.147mmol，1.5当量)，混合物在RT下搅拌过夜，用3∶2乙酸乙酯/己烷的TLC监测，反应完全后，浓缩。粗反应混合物溶于CH2Cl2中，用H2O(1ml)淬灭，先用6N HCl(5L)洗涤，接着用饱和的NaHCO3(5ml)洗涤。合并有机层，并用Na2SO4干燥且浓缩。用制备板以展开剂3∶2乙酸乙酯/己烷纯化，得到实施例6(0.0387g，80％)。
电喷雾质谱MS[M+1]+494.1。
实施例8
采用与制备实施例11相似的方法制备实施例8(全部的产率14％)，其中用化合物6a代替了化合物6。
电喷雾质谱MS[M+1]+506.1。
实施例9
Figure A0282238000431
采用和实施例12的制备相同的方法制备实施例9(全部产率91％)。其中用实施例8代替化合物11。
电喷雾质谱MS[M+1]+508.1。
实施例10
Figure A0282238000432
采用和制备实施例8相同的方法制备实施例10(全部产率23％)，其中从化合物6a开始制备。
电喷雾质谱MS[M+1]+493.1。
实施例11
步骤1：
Figure A0282238000441
在乙酸邻-甲苯基酯(0.16ml，0.889mmol)的无水THF(5ml)溶液中，于-78℃慢慢加入2M LDA(0.45ml，0.889mmol)，在-78℃搅拌得到的反应混合物1小时。然后，化合物6(0.45g，0.889mmol)的无水THF(5ml)溶液被滴加到反应混合物中，再在-78℃下搅拌2小时，然后用溶于THF(1ml)的乙酸(0.060ml，1.048mmol)溶液淬灭。5分钟后，溶液升温到23℃。溶液然后被倾入到200ml的乙酸乙酯中，并用100ml的饱和NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，浓缩得到化合物7(0.4g)的粗产品，用在下一步的使用中不需要进一步的纯化。
步骤2：
Figure A0282238000442
给化合物7(0.4g)的无水CH2Cl2(10ml)溶液中，先加入Et3N(2.45ml，1.755mmol)，再加入MsCl(0.1ml，1.292mmol)。将所得混合物在23℃搅拌3小时并浓缩。然后给浓缩混合液中加入无水吡啶(5ml)。所得的溶液在90℃加热2个小时，浓缩、倾入200ml的乙酸乙酯中，并用100ml的饱和NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并浓缩，用Biotage色谱柱层析纯化，梯度洗脱液为9∶1己烷/乙酸乙酯和85∶15己烷/乙酸乙酯，得到化合物8(0.4g，两步达到73％)
步骤3：
在化合物8(0.4g，0.646mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中，在0℃加入4M HCL的二氧杂环己烷溶液并搅拌2小时。然后将反应混合物倾入200ml的CH2Cl2中，并用100ml的饱和NaHCO3水溶液和100ml饱和的NaCl水溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，用Biotage色谱柱层析纯化，洗脱液为4∶1己烷/乙酸乙酯和2∶1己烷/乙酸乙酯，得到实施例11(0.060g，20％)。
电喷雾质谱MS[M+1]+520.1。
实施例12
Figure A0282238000451
将化合物11(0.060g，0.116mmol)、EtOH(15ml)和10％Pd/C(0.015g)的混合物在23℃通入氢气的情况下搅拌18小时，然后反应混合物用一短的硅藻土垫过滤，并浓缩。用Biotage色谱柱层析纯化，洗脱液为2∶1己烷/乙酸乙酯，得到实施例12(0.055g，91％)。
电喷雾质谱MS[M+1]+522.1。
实施例13
Figure A0282238000452
按照和制备实施例3相似的方法制备实施例13，只是用途实施例14代替了实施例2a和2b。实施例13的产率为73％。
电喷雾质谱MS[M+1]+430.1。
实施例14
Figure A0282238000461
按照和制备实施例2a和2b相似的方法制备实施例14，只是用非氟化的氨基酰胺化合物1a代替了化合物1。
化合物1a
化合物1a采用和描述于WO 01/44200(2001)中制备化合物96相似的制备步骤进行制备，获得实施例14的产率为22％。
电喷雾质谱MS[M+1]+448.1。
实施例15
Figure A0282238000463
步骤1
Figure A0282238000471
在一个500ml的RBF中，化合物5a(4.3g，8.48mmol，1.0当量)被加入到乙酸乙酯(80ml)溶液中，并在冰浴中冷却到用0℃。给反应混合物中再加入饱和的NaHCO3(80ml)，在0℃搅拌10分钟，然后先加入NaBr(0.873g，8.48mmol，1.0当量)，再加入TEMPO(0.014g，0.0848mmol，0.1当量)，反应混合物再搅拌15分钟。再加入漂白剂(5.25％的水溶液)(15.7ml，11.04mmol，1.3当量)，反应混合物转变为鲜黄色。用展开剂为1∶4乙酸乙酯/己烷的TLC监测反应。反应完全后，用饱和的Na2S2O3(20ml)淬灭。粗产品中加入乙酸乙酯(150ml)，用饱和的NaHCO3(2×150ml)洗涤，Na2SO4干燥并浓缩得到化合物6(4.27g，99％)。
化合物6的NMR(部分)：1H NMR：(CDCl3，500MHz)：59.4(s)，7.7(s)，7.5(s)，5.65(bs)，4.5(q)，1.3(d)。
按照与制备化合物6非常相似的方法制备非苄基甲基醛化合物6a。化合物6a被用于制备实施例8、9和10。
步骤2：
在火焰干燥的250ml RBF中，甲基二-乙基膦酸酯(1.95ml，10.64mmol，1.7当量)被加入到无水THF(25ml)中。反应混合物在冰浴中被冷却到0℃，再加入NaH(60％分散的矿物油)(0.375g，9.39mmol，1.5当量)溶液在0℃搅拌15分钟。将Boc醛化合物溶于THF(20ml)中，并加入到反应混合物中。然后将反应混合物升温到RT，并搅拌3.5小时，用1∶4乙酸乙酯/己烷.的TLC监测反应。反应完全后，浓缩产品。在1∶9乙酸乙酯/己烷中进行一个短的柱层析，得到化合物9(3.24g，92％)。
电喷雾质谱MS[M+1]+562.1。
步骤3：
Figure A0282238000482
不饱和(Boc)酯化合物9(3.29g，5.86mmol，1.0当量)溶于无水EtOH(75ml)。反应混合物脱气并用N2冲洗几次。再加入10％ Pd/碳(0.541g，.1当量)，然后反应混合物再次脱气并用H2冲洗几次。反应混合物搅拌过夜。反应用NMR监测，直到没有乙烯基峰的存在。反应完全后，产物用沙氏漏斗过滤，再用EtOH洗涤，并且用硅胶柱纯化，洗脱液为1∶4乙酸乙酯/己烷，获得化合物10(3.0g，91％)。
化合物10的NMR(部分)：′H NMR：(CDCl3，500MHz)：δ7.8(s)，7.55(s)，5.25(bs)，4.5(q)，1.4(d)。
步骤4：
Figure A0282238000491
在火焰干燥的无水的500ml RBF中，加入化合物10(3.0g，5.32mmol，1.0当量)的无水甲苯溶液(40ml)，并在冰浴中冷却到0℃。给这种反应混合物中，用针管慢慢的加入三甲基铝(5.32ml，10.6mmol，2.0当量)。在0℃搅拌溶液30分钟，然后加热到RT 15分钟。用展开剂为1∶4乙酸乙酯/己烷的TLC监测反应。反应完全后，用饱和的酒石酸钠钾溶液淬灭产物。反应混合物在RT下与饱和的NaCl(10ml)溶液搅拌破坏乳液。再用EtOAc(100ml)萃取产物，然后用饱和NaCl(2×25ml)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，最后用Biotage(40M)柱层析柱纯化，洗脱剂为9∶1己烷/EtOAc，获得化合物11(2.4g，84％)。
电喷雾质谱MS[M+1-100]+432.1。
步骤5：
在250ml的RBF中，加入(Boc)内酰胺化合物11(2.3g，4.08mmol，1.0当量)的CH2Cl2(60ml)溶液，并在冰浴中冷却到0℃。然后滴入TFA(3.14ml，40.8mmol，10.0当量)到反应混合物中。在0℃下搅拌溶液15分钟，然后升温到RT 2.5小时。用展开剂为1∶4乙酸乙酯/己烷的TLC监测反应。反应完全后，用饱和的NaHCO3淬灭，并将产物用CH2Cl2(100ml)萃取产物并用Na2SO4干燥，浓缩，然后用Biotage(40M)层析柱纯化，洗脱液为1∶4己烷/乙酸乙酯。最后用纯净的庚烷重结晶，获得实施例15，白色的晶体固体(1.6g，84％)。
电喷雾质谱MS[M+1]+432.1。
实施例16和17
在100ml的火焰干燥的无水RBF中，把(Boc)内酰胺化合物11(0.3g，0.56mmol，1.0当量)加入无水THF溶液(15ml)中，冷却到-78℃。在-78℃然后滴入新鲜制备的0.5M LDA(1.24ml，0.62mmol，1.1当量)。反应混合物搅拌一个小时，并加入CH3I(35μL，0.56mmol，1.0当量。用展开剂为2∶1乙酸乙酯/己烷TLC监测反应。当原料只存在痕量时，用途乙酸(35μL，0.62mmol，1.1当量)淬灭。用EtOAc(2×15ml)萃取产物，用饱和的NaHCO3(2×100ml)洗涤，再用Na2SO4干燥浓缩，并用Biotage(40M)柱层析纯化，洗脱剂为9∶1己烷/EtOAc，获得(Boc)甲基内酰胺的异构体A(0.100g)和异构体B(0.023g)，总共产率为40％。
异构体A的NMR：1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ7.8(s)，7.79(s)，4.6(q)，4.1(d)，3.9(d)，2.5(m)，2.25(m)，1.55(d)，1.35(s)，1.2(d)。
异构体B的NMR：1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ7.8(s)，7.79(s)，4.65(q)，4.1(q)，2.85-2.7(m)，1.8(dd)，1.59(d)，1.3(d)，1.2(d)。
将异构体A(0.04g，0.074mmol，1.0当量)溶于CH2Cl2(1.4ml)中并冷却到0℃。滴入4M HCl/二氧杂环己烷(185μl，0.74mmol，10当量)到反应混合物中。用展开剂为7∶3己烷/EtOAc的TLC监测反应。3小时后，反应完成，用CH2Cl2稀释产物，然后用饱和的NaHCO3(2×100ml)洗涤，再用Na2SO4干燥，并浓缩，获得实施例16(0.03g，89％)，不需要纯化。
电喷雾质谱MS[M+1]+446.1。
将异构体B(0.01g，0.018mmol，1.0当量)加入到CH2Cl2(350J))中并冷却到0℃。滴入4M HCl/二氧杂环己烷(46μl.0.18mmol，10当量)到反应混合物。用展开剂为7∶3己烷/EtOAc的TLC监测反应。3小时后，反应完成，产物用CH2Cl2稀释，并用饱和的NaHCO3(2×100ml)洗涤，用Na2SO4干燥浓缩，并用洗脱剂为3∶2己烷/EtOAc的柱层析进行纯化，获得实施例17(0.003g，42％)。
电喷雾质谱MS[M+1]+446.1。
实施例18
Figure A0282238000511
在-78℃，氮气下，将1.6M的正丁基锂的己烷溶液(1.1ml，1.8mmol)加入到3ml无水的二异丙基氨(0.25ml，1.8mmol)的THF溶液中。40分钟后，三乙基-2-二膦酰丙酸盐(0.39ml，1.8mmol)在5分钟内被滴入反应混合物中，形成浓的白色的混悬液，然后搅拌25分钟后，再在超过5分钟的时间内通过针管加入醛化合物6(0.45g，0.89mmol)的3mlTHF溶液。移去冷浴，在RT下搅拌反应混合物18小时。再用10ml的饱和的NH4Cl溶液处理并用50ml的EtOAc稀释。出现相分离，有机层用10ml的水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，获得无色油状物体，粗产物用闪式硅胶柱层析纯化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得74mg(19％)的实施例18，无色油状。
HRMS(FAB)C22H20 F6NO2(M+1)的计算值444.1398，测定值444.1402。
实施例19
步骤1：
Figure A0282238000521
在无水的200ml RBF中，加入0.5g的KHMDS(8.27ml，4.14mmol，1.1当量)并在N2下冷却到到-78℃。在-78℃下通过针管加入N-(Boc)内酰胺化合物11(2.0g，3.77mmol，1.0当量)的无水THF溶液。搅拌30分钟后，反应混合物转变为浅黄色。然后通过针管将三甲苯磺酰迭氮化物的THF溶液加入到反应混合物中。搅拌30分钟，然后在-78℃下用丙酸(1.12ml，15.08mmol，4.0当量)淬灭。再将反应混合物加热到30℃并搅拌2小时。用7∶3己烷/EtOAcTLC监测，显示起始原料只剩痕量时，用EtOAc稀释反应混合物，再用饱和的NaHCO3洗涤并用Na2SO4干燥，获得粗产物。使用Biotage(40M)柱层析纯化，洗脱液为4∶1己烷/EtOAc，得到期望的产物，(Boc)叠氮化物(0.450g)和起始原料(0.200g)。并且洗脱得副产物化合物13(0.450g)，全部产率为51％。使用与制备实施例15相似的方法对化合物13脱保护，得实施例19(0.355g，95％)。
实施例20
Figure A0282238000522
步骤1：
25ml火焰干燥的无水RBF中加入(Boc)内酰胺化合物11(0.415g，0.78mmol，1.0当量)的无水THF溶液。反应混合物冷却到-78℃并且将0.5M KHMDS(1.72ml，0.859mmol，1.1当量)滴入进去。反应混合物转变为亮黄色。30分钟后，三甲苯磺酰基迭氮化物(0.603g，1.95mmol，2.5当量)的无水THF溶液被加入到反应混合物中，并搅拌3小时。用7∶3己烷/EtOAc监测，显示出剩余一些其始原料。反应混合物被再次搅拌几小时，用乙酸(198pI，3.43mmol，4.4当量)在-78℃淬灭。反应混合物被加热到RT，用EtOAc稀释，用饱和的NaHCO3洗涤，并用Na2SO4干燥，获得粗产物。用Biotage(40S)柱纯化并用9∶1己烷/EtOAc洗脱期望的产物(Boc)叠氮化物(0.120g)，也洗脱得副产物化合物14(0.087g)。利用与实施例15的制备方法相似的方法将化合物14脱保护，获得实施例20(0.65g，90％)。
电喷雾质谱MS[M+1]-Boc+446.1。
实施例21
在一火焰干燥的10ml的圆底烧瓶中，加入二酮内酰胺实施例20(0.019g，0.049mmol，1.0当量)的无水四氢呋喃溶液，然后加入硼氢化锂LiBH4(1.4mg，0.064mmol，1.5当量)，氮气保护下RT搅拌反应6小时，用展开剂为3∶2的乙酸乙酯/己烷的TLC监测反应。反应完全，用水淬灭。反应液用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，得到一粗产物。用制备薄层(100％乙醇为展开剂)纯化得实施例21(0.016g，83％)。
电喷雾质谱MS[M+1]+448.1。
实施例22
Figure A0282238000541
方法A：步骤1：
Figure A0282238000542
于200ml圆底烧瓶中加入化合物15(0.155g，0.328mmol，1.0当量)，溶于无水乙醇(15ml)中，反应液用N2真空脱气多次，加入10％钯/炭(0.134g)，RT下搅拌过夜。用TLC监测反应，先7/3己烷/乙酸乙酯展开、再用9/1乙酸乙酯/甲醇展开，反应完全，反应液用沙滤漏斗过滤，浓缩滤液得淡黄色油状的实施例22(0.100g，68％)。
电喷雾质谱MS[M+1]+447.1。
方法B：步骤1：
把(Boc)-磷酸酯(3.99g，13.46mmol，2.0当量)溶于二氯甲烷(4ml)中，用DBU(2.02ml，13.46mmol，2.0当量)处理，搅拌反应15分钟，然后加入醛化合物6(3.4g，6.73mmol，1.0当量)的二氯甲烷(4ml)溶液，搅拌反应过夜，用展开剂为4∶1己烷/乙酸乙酯的TLC监测反应。反应完全，然后用二氯甲烷(50ml)稀释反应液，用饱和碳酸氢钠溶液(25ml)洗涤，然后用盐水(25ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)得化合物16(2.4g，54％)。
电喷雾质谱MS[M+1]+677.1。
步骤2：
把化合物16(0.048g，0.071mmol，1.0当量)溶于乙酸乙酯(5ml)中，在惰性气体保护下用化学配比的10％钯/炭(0.076g，0.071mmol，1.0当量)处理，反应在常压下氢化，并用展开剂为4∶1己烷/乙酸乙酯的TLC监测。另外，也可用NMR监测反应，直到没有乙烯基峰的存在。反应完全，反应混和液用沙滤漏斗过滤，浓缩滤液得化合物17(0.048g，90％)。
电喷雾质谱MS[M+1]+677.1。
化合物17的脱保护与实施例15制备所采用的方法步骤是类似的，得到化合物22(0.355g，95％)。
方法C：
步骤1：
化合物18的制备采用M.J.报道的一合成路线。
M.J.O′Donnell，Z.Fang，X.Ma and J.C.Huffman，J.Am.Chem.Soc.，1997，46，617。
步骤2：
噁唑烷酮化合物18(10.0g，0.027mol)溶于-80℃、氮气饱和的四氢呋喃(500ml)中，加入KHMDS(64ml，0.5M甲苯溶剂)溶液，反应于-78℃搅拌30分钟后，通过导管加入-78℃的溴甲醚(11.3g，0.032mol)的四氢呋喃(100ml)溶液，溶液于-78℃搅拌反应1小时后用饱和的-78℃氯化铵溶液淬灭。反应液加热至RT，加入水和乙酸乙酯，分层。水层用乙酸乙酯(x2)萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)并过滤，真空除去滤液中的溶剂。柱层析[己烷-甲苯，1∶1(v/v)]纯化得到化合物19(11.7g，68％)，为无色油状。
电喷雾质谱MS[M+1]+644.1。
步骤3：
给内酯19(35.2g，0.055mol)的0℃的乙醚溶液中，加入LAH(17.8ml，0.018mol)的乙醚溶液，反应液于0℃搅拌反应30分钟，然后用饱和的氯化钠溶液淬灭。加入水分层，分离后水层用乙酸乙酯(x2)萃取，干燥(MgSO4)并过滤，真空除去滤液中的溶剂得到无色油状物质。油状物在RT下溶于乙酸(240ml)中，加入水(60ml)，在RT下搅拌1小时后，过滤得白色固体，水洗，真空干燥。用己烷-甲苯重结晶得到化合物20(23g)，白色粉末。合并所有滤液，真空除去溶剂后得到黄色油状物，重复上面的方法(醋酸-水，然后重结晶)得到另一批的内半缩醛化合物20(3g)。
真空除去滤液中的溶剂，残留油状物用柱层析[己烷-乙酸乙酯，6∶1(v/v)]分离得到第三批化合物20(4g)，化合物20的总产率为30g，87％。
电喷雾质谱MS[M+1]+646.2。
步骤4：
Figure A0282238000571
化合物21的制备方法与化合物16的制备方法相似
步骤5：
用10％钯/炭，在常压下氢化，化合物21得到化合物22，再用TFA把22脱保护得到实施例22。
实施例23a和23b
在一10ml的火焰干燥的圆底烧瓶中，加入粗品胺内酰胺实施例22(0.028g，0.063mmol，1.0当量)，溶于无水的二氯甲烷(1.5ml)中，反应液降温到0℃，加入二异丙基乙基胺(DIEA)(23l，0.13mmol，2.1当量)，0℃搅拌反应15分钟。逐滴加入乙酰氯(6.7lli，0.094mmol，1.5当量)到反应液中，产生气体。反应液加热到RT并搅拌过夜。反用途TLC监测(95∶5乙酸乙酯/甲醇)，反应完全，然后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷(2×5ml)萃取，用饱和碳酸氢钠溶液(2×5ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。制备薄层(98∶2的乙酸乙酯/甲醇)纯化，分离出实施例23b异构体(下面，Rf值小)和实施例23a异构体(上面)，两异构体的总产率为0.013g，43％。
实施例23a的NMR：13C NMR(CDCl3，500MHz)：δ176.0，172.0，147.1，143.7，130.3，129.3，127.5，125.7，63.7，52.7，43.0，25.4，24.3.。
实施例23b的NMR：13C NMR(CDCl3，500MHz)：δ176.0，172.0，147.4，143.7，130.7，129.7，127.8，126.7，64.2，51.7，42.8，25.7，24.9.。
实施例24和24b
在一25ml的火焰干燥圆底烧瓶里加入粗品胺内酰胺实施例22(0.119g，0.268mmol，1.0当量)，溶于无水的二氯甲烷(5ml)中，反应液降温到0℃，加入二异丙基乙基胺(DIEA)(98l，0.056mmol，2.1当量)，0℃搅拌反应15分钟。逐滴加入MeSO2Cl(32μl，0.402mmol，1.5当量)到反应液中，产生气体。反应液加热到RT并搅拌反应2小时。用TLC监测(100％乙酸乙酯)反应，反应完全，然后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，水层用二氯甲烷(2×15ml)萃取，粗产物通过无水硫酸钠干燥，浓缩。采用Biotage(40S)柱层析纯化，洗脱剂为3∶2的乙酸乙酯∶己烷。两个异构体同时被洗脱出来，浓缩所有组分，采用高效液相HPLC分离混合物，采用AD柱，用9∶1的己烷/IPA为流动相，分离出并构体A为实施例24a(0.057g)，异构体B为实施例24b(0.041g)，总产率为69％。
实施例24a的NMR f：″C NMR(CDCl3，500MHz)：δ174.3，142.0，132.3，124.7，122.5，62.6，54.6，42.4，24.3。
实施例24b的NMR：″C NMR(CDCl3，500MHz)：δ173.9，141.4，132.5，125.3，122.3，62.9，53.3，42.1，24.3。
实施例25a和25b
把氨基内酰胺实施例22(0.100g，0.224mmol)溶于0℃的甲苯(7ml)中，加入2M三甲基铝的甲苯溶液(0.14ml，0.28mmol)中，反应液升至RT并搅拌15分钟，加入4-溴丁酸乙酯，反应液加热到100℃并反应18小时。反应液冷却至RT，倒入乙酸乙酯(200ml)中，依次用100ml饱和的碳酸氢钠溶液和100ml的饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。采用HPLC chiralpak OD柱分离产物，流动相为(90/10)的己烷/IPA混和物，得到实施例25a(40mg，35％)，和实施例25b(20mg，18％)。
实施例25的电喷雾质谱MS[M+1]+515.1。
25b的电喷雾质谱MS[M+1]+515.1。
实施例26a和26b
步骤1
把氨基内酰胺实施例22(0.100g，0.224mmol)溶于二氯甲烷(7ml)，加入三乙胺(0.069ml，0.493mmol)，将反应液降至0℃，加入5-氯戊酰氯(0.035ml，0.269mmol)，反应液于0℃搅拌15分钟，然后升温至23℃，搅拌18小时。把反应液倒入乙酸乙酯(150ml)，然后用100ml的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到化合物23的粗品0.13g，它不纯化直接用于下一步反应。
步骤2：
把粗化合物23(0.13g)溶于无水四氢呋喃(4ml)，于0℃加入NaH(60％分散体于矿物油中，0.020g，0.5mmol)，将反应液搅拌5分钟，然后加热到60℃，搅拌反应5小时，冷却到23C，用饱和氯化钠水溶液(3ml)小心淬灭反应。把反应液倒入饱和氯化钠水溶液(100ml)中，用乙酸乙酯(100ml)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。采用HPLC chiralpak OD柱分离产物，流动相为(90/10)的己烷/IPA混和物，得到实施例26a(55mg，42％)和实施例26b(22mg，19％)。
实施例26a.的电喷雾质谱MS[M+1J+529.1
实施例26b的电喷雾质谱MS[M+1]+529.1
实施例27a和27b
与制备化合物23a和23b所用的方法类似，把氨基内酰胺实施例22转变为实施例27a和实施例27b。
实施例28
步骤1：
在0℃和氮气下把丙二酸二乙酯(44pL，0.29mmol)加入到NaH(7mg，0.29mmol)的无水四氢呋喃(0.5ml)混悬液中，20分钟后，于0℃将此阴离子混合物加入到0.5ml的醛化合物6(72mg，0.14mmol)的无水四氢呋喃中。反应液升温至RT，搅拌反应24小时。反应混合液用10ml的饱和氯化铵处理，并用50ml乙酸乙酯稀释。分层，用10ml的盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得黄色油状物质，用闪式硅胶柱层析纯化粗产物，洗脱梯度为10％乙酸乙酯/己烷到20％乙酸乙酯/己烷，得到44mg(52％)化合物24，无色油状物。
MS(+API)M+1＝602.1。
步骤2：
Figure A0282238000613
在0℃和氮气保护下将三氟醋酸TFA(59uL，0.76mmol)加到不饱和内酰胺化合物24(0.46mg，0.076mmol)的0.8ml四氢呋喃中，0℃搅拌2小时后，反应液用5ml饱和碳酸氢钠溶液处理，并用20ml二氯甲烷稀释，分层，有机层用10ml的盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得36mg(95％)化合物25，无色油状物质。
MS(+API)M+1＝502.1。
步骤3：
从化合物25制备化合物28的方法与制备化合物4的方法类似。
HRMS(FAB)C24H24 F6NO4(M+1)的计算值504.1610，测定值504.1613。
实施例29
将1M NaOH(0.25ml，0.24mmol)溶液加入到酯实施例28(0.12g，0.24mmol)的3ml四氢呋喃溶液中，2小时后，溶液用1M HCl溶液酸化，用10ml水和40ml乙酸乙酯稀释，分层，有机层用水(2*10ml)和10ml盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得0.11g(96％)化合物29，白色固体泡沫。
HRMS(FAB)C22H2O F6NO4(M+1)的计算值476.1297，测定值476.1292
实施例30
Figure A0282238000622
在氮气保护下，二苯磷酰基叠氮(75，uL，0.35mmol)加入到含有酸化合物29(0.11g，0.23mmol)和三乙胺(48l，0.35mmol)的1ml无水叔丁醇溶液中，把溶液回流反应24小时，真空浓缩得到橙色油状物。闪式硅胶柱层析纯化粗产物，梯度洗脱从15％乙酸乙酯/己烷到30％乙酸乙酯/己烷，得到90mg(72％)实施例30，白色固体泡沫。
HRMS(FAB)C26H28 F6NO4(M+1)的计算值532.1923，测定值532.1914。
实施例31
采用制备实施例4时所用的类似方法，把不饱和内酰胺实施例32(16mg，0.036mmol)氢化后得到实施例31(14mg，87％)。
实施例32
步骤1：
Figure A0282238000633
化合物26和27的制备方法见WO 01/44200.。
步骤2：
烧瓶中加入酮化合物27(1.05g，2.8mmol)和(R)-叔丁基-亚磺酰胺(0.4g，3.3mmol)，真空5分钟，然后充满氮气，用针头注射器向混合物中均匀滴加Ti(OiPr)4(1ml)在23℃。搅拌反应液36小时，然后倒入10ml的盐水和20ml的乙酸乙酯中，剧烈搅拌10分钟，所得混悬液通过硅藻土垫545过滤，用乙酸乙酯洗涤多次，合并有机溶剂，干燥并减压浓缩，闪式硅胶柱层析分离得到化合物28(0.75g，56％)。
步骤2：
Figure A0282238000642
将亚磺酰亚胺化合物28(2.44g，5.1mmol)溶于-78℃的二氯甲烷中，用注射器逐滴均匀地加入烯丙基溴化镁(6.1ml，6.1mmol，1M Et2O中)，-78℃搅拌3小时，反应液用饱和氯化铵溶液淬灭并升温至23℃，分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥并浓缩，闪式硅胶柱层析分离得到化合物29(1.672g，63％)。
步骤3：
化合物30
将亚磺酰亚胺化合物29(0.087g，0.17mmol)溶于1ml甲醇中，然后加入1ml的盐酸二噁烷(4N)溶液，于23℃搅拌反应4小时，减压除去易挥发成分，残留物质溶于2ml的二氯甲烷中，加入DIEA(58.4L，0.34mmol)和巴豆酰氯(19.4L，0.17mmol)，搅拌反应过夜。反应液用20ml的乙酸乙酯稀释，用5％盐酸水溶液、半饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥有机层并浓缩。闪式硅胶柱层析分离残留物得到化合物30(0.04g，49％)。
步骤4：
将二烯化合物30(0.04，0.082mmol)溶于1ml二氯甲烷中，加入Grubbs′催化剂(3.5mg，0.004mmol)，在氮气保护下反应液于40-44℃加热反应2小时，然后在23℃空气中老化过夜，闪式硅胶柱层析分离残留物得到实施例32(0.022g，60％)。
实施例33
实施例15的化合物(0.1g，0.232mmol)、Lawesson′s试剂(0.052g，0.127mmol)和甲苯(3ml)混合后于80℃加热1.5小时，反应液冷却到RT，浓缩，用Biotage柱层析，以9∶1己烷/乙酸乙酯为洗脱剂纯化得到化合物33(0.080g，77％)。
电喷雾质谱MS[M+1]+448.1。
电喷雾质谱MS[M+1]+448.1。
实施例34
把化合物33(0.080g，0.179mmol)溶于3ml四氢呋喃中，加入CH31(0.014ml，0.214mmol)，23℃搅拌反应12小时，浓缩反应液至干，用饱和的甲醇(氨水)(7ml)处理，并在23℃搅拌72小时。然后反应液升温至60℃反应18小时，浓缩，用Biotage柱层析纯化，以9∶1的二氯甲烷/甲醇(氨水)为洗脱剂，得到化合物34(0.008g，10％)。
电喷雾质谱MS[M+1]+431.1。
实施例35
步骤1：
Figure A0282238000672
化合物31的制备方法与上述描写的化合物22的制备中方法B步骤1类似，用PO(OEt)2CH(NHCbz)CO2Me替代PO(OMe)2CH(NHBoc)CO2Me使化合物6反应得到化合物31。
步骤2：
在Parr反应瓶中将化合物31(3.0g，4.03mmol，1.0当量)溶于30ml甲醇中，反应瓶用氮气排气15分钟，加入(+)-1，2-二((2S，5S)-2，5-二乙基磷杂环戊烷基)苯(环辛二烯)铑(I)的三氟甲磺酸盐溶液(0.12g，0.16mmol，0.04当量)到有夹套的反应液中，并且在氢气压力为60psig的条件下振荡96小时。将反应液转移到200ml的圆底烧瓶中，加入20％of Pd(OH)2/C(1g)，在23℃加氢条件下搅拌18小时。用TLC监测(9/1乙酸乙酯/甲醇)反应，反应完全，通过硅藻土过滤并浓缩，硅胶柱层析[9∶1乙酸乙酯/甲醇(氨水)]纯化得到实施例35(1.3g，72％)。
电喷雾质谱[M+1]+447.1。
实施例36
Figure A0282238000681
实施例35(0.1g，0.224mmol，1.0当量)，37％甲醛水溶液(0.134ml，1.79mmol，8.0当量)，10％Pd/C(0.080g)和乙醇(5ml)的混合物在23℃加氢条件下搅拌18小时，反应液用薄硅藻土垫过滤并浓缩，产物的纯化采用Gilson液相，以水/乙腈为流动相，得到实施例36(0.080g，75％)。
电喷雾质谱[M+1]+475.1。
实施例37
Figure A0282238000682
实施例35(0.1g，0.22mmol，1.0当量)，碳酸氢钠(0.040mg，0.47mmol，2.1当量)，1，4-二溴丁烷(0.029ml，0.24mmol，1.1当量)和2ml甲苯的混合物加热到110℃反应48小时，冷却反应液，溶于200ml乙酸乙酯中，然后用100ml的饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分离有机层，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产物的纯化采用Gilson液相，以水/乙腈为流动相，得到实施例37(0.040g，36％)。
电喷雾质谱[M+1]+401.1。
实施例38
Figure A0282238000683
步骤1：
Figure A0282238000691
化合物33的制备与制备化合物19所用的方法类似，只是用1-[(溴甲氧基)甲基-3，5-二(三氟甲基)苯替代了1-[(1R)(溴甲氧基)乙基]-3，5-二(三氟甲基)苯。
步骤2：
Figure A0282238000692
从化合物33制备34所用的方法与上述的实施例22的制备中方法B步骤1类似，PO(OEt)2CH(NHCbz)CO2Me替代了PO(OMe)2CH(NHBoc)-CO2Me与化合物6反应；化合物34转变成38所用的方法与上述从化合物31制备35所用的方法类似。
实施例39a和39b
步骤1：
把氨基内酰胺实施例38(0.124g，0.287mmol，1.0当量)溶于5ml二氯甲烷中，加入i-Pr2EtN(0.060ml，0.431mmol，1.5当量)，反应液冷却到0℃，加入4-氯代丁酰氯(0.039ml，0.345mmol，1.2当量)，于0℃搅拌反应2小时。反应液溶于150ml二氯甲烷，并用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物35，不纯化直接用于下一步反应。
步骤2：
Figure A0282238000702
把粗化合物35溶于4ml四氢呋喃，于0℃加入NaH(60％分散体于矿物油中，0.034g，0.861mmol，3.0当量)，搅拌反应5分钟，然后加热到60℃反应2小时，然后将反应液冷却到0℃，小心用水(50ml)淬灭，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。HPLC分离产物，采用chiralpak OD柱和4∶1的己烷/IPA的流动相，得到实施例39a(0.057g，40％)和实施例39b(0.020g，14％)。
实施例39a的电喷雾质谱[M+1]+501.1。
实施例39b的电喷雾质谱[M+1]+501.1。
实施例40
步骤1：
从化合物33制备36所用的方法与上述描写的实施例22的制备中方法B步骤1类似，PO(OEt)2CH(NHCbz)CO2Me替代了PO(OMe)2CH(NHBoc)-CO2Me与化合物6反应；化合物36转变成实施例40所用的方法与上述从化合物34制备实施例38所用的方法类似。
实施例41
步骤1：
Figure A0282238000714
在15ml的圆底烧瓶中加入化合物29(245mg，0.47mmol，1.0当量)和2ml二氯甲烷，把所得淡橙色溶液冷却到-78℃，然后以1.0ml/min速度鼓入O3，当溶液转为浅蓝后，反应继续在-78℃搅拌10分钟。然后充氮气来赶走O3，加入碘化四丁铵(177mg，0.47mmol，1.0当量)破坏复合物，然后，反应液用饱和硫代硫酸钠Na2S2O3淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机层并干燥，过滤后浓缩，重新溶于乙醚中，过滤，残留过滤残渣溶于水并用乙醚萃取，合并乙醚层，干燥，过滤并浓缩得到化合物37(243.5mg，99％)。
电喷雾质谱MS[M+1]+524.1。
步骤2：
Figure A0282238000721
化合物37(1.2g，2.29mmol，1.0当量.)、Boc-膦酸盐(818mg，2.75mmol，1.2当量)溶于20ml的二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(2.24g，6.87mmol，3.0eqiv)，RT搅拌反应3小时后，反应液用乙醚稀释，然后依次用水(2x)、盐水洗，合并水层并继续用乙醚萃取，合并有机层并干燥，过滤浓缩得到棕色油状粗产物，进一步用柱层析纯化得到化合物38(830mg，55％)。
电喷雾质谱MS[M+1]+695.2。
步骤3：
Figure A0282238000722
化合物38(830mg，1.19mmol，1.0当量)溶于20ml乙醇中，充氮气，加入钯/炭(10％，1.27g，1.19mmol，1.0当量)后，于反应瓶上加一氢气球，反应搅拌几乎24小时，直至TLC显示反应完全，过滤反应液，浓缩得化合物39，790mg(95％)，白色固体。
电喷雾质谱MS[M+1]+697.2。
步骤4：
化合物39(400mg，0.57mmmol，1.0当量)溶于4ml无水甲醇中，冷却到0℃，然后用4M的盐酸/二噁烷(16ml)处理，0℃搅拌反应30分钟后，在RT再搅拌反应3小时，除去溶剂即得化合物40，灰褐色固体。
电喷雾质谱MS[M+1]+493.1。
步骤5：
化合物40溶于50ml甲醇，加入碳酸钾4.5g，搅拌反应30分钟，过滤，浓缩得到实施例41的化合物(199mg，76％)。
电喷雾质谱MS[M+1]+461.1。
实施例42a和42b：
Figure A0282238000732
采用与从实施例22开始制备实施例23a和23b相类似的方法，从实施例41开始制备实施例42a和42b，用乙酸酐代替乙酰氯。异构体混合物用HPLC纯化，采用Chiralcel OD柱，(10/90)IPA/己烷为流动相，分离得到实施例42a和42b。
实施例42a的电喷雾质谱[M+1]+503.1。
实施例42b的电喷雾质谱[M+1]+503.1。
实施例43
Figure A0282238000741
在23℃，实施例35(0.098g，0.224mmol，1当量.)、NHBoc-酸(0.046g，0.224mmol，1当量.)和HOBT(0.036g，0.269mmol，1.2当量.)的CH2Cl2(3ml)溶液的混合物被加入到DEC(0.065g，0.34mmol，1.5当量)中，反应混合物在23℃搅拌18小时。然后用饱和的NaHCO3洗涤反应混合物，水层用CH2Cl2(5ml)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。再用硅胶纯化粗产物，用30％乙酸乙酯/己烷，然后用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，获得100mg预期的产物，将其溶解于CH2Cl2(2ml)并加入4M HCl/二噁烷(0.3ml)。然后在23℃反应混合物搅拌1小时。用饱和的NaHCO3洗涤反应混合物，并且(MgSO4)干燥有机层，过滤，浓缩，获得实施例43(75mg，63％)。
电喷雾质谱MS[M+1]′532.3。
上述的描述并不在于一一列举此发明的所有修饰和变化。对本领域技术人员来说，在没有脱离本发明概念的情况下，可以对上述描述的具体实施方式进行改变。因此，可以理解，本发明并不限于上述的具体实施方式，而是在不违背本发明下面的权利要求书要求的主旨和范围的情况下，囊括所有的改变。

Claims (24)

1.一种具有通式(I)的化合物或其可药用盐，或者其非对映异构体、对映体、立体异构体、区域立体异构体、旋光异构体、互变异构体和它们的前药，
其中Ar1和Ar2独立地选自R17-杂芳基-和
并且
X1是-O-、-S-、-SO-、SO2-、-NR18a-、-N(COR12)-或-N(SO2R15)-；
X2是C、S或SO；
当X2是C时，则Y是O、S或NR11；
当X2是S或SO时，则Y是O；
当X1是-SO-、-SO2-、-N(COR12)-或-N(SO2R15)-时，则R1和R2分别独立地选自H、-C1-C6烷基、羟基(C1-C3烷基)-、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烷基烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；或
R1和R2彼此且与连接它们的碳原子一起形成C3-C6亚烷基环；
当X1是-O-、-S-或-NR18a-时，则R1和R2分别独立地选自H、-C1-C6烷基、羟基(C1-C3烷基)-、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烷基烷基、-CH2F、-CHF2、和-CF3；或
R1和R2彼此与连接它们的碳原子一起，形成C3-C6亚烷基环；或R1和R2彼此与连接它们的碳原子一起，形成一个C＝O基；
R3选自H、-C1-C6烷基、羟基-(C1-C3烷基)-、-C3-C8环烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；
每个R6独立地选自H、-C1-C6烷基、-OR13和-SR18；
每个R7独立地选自H和C1-C6烷基；或
R6和R7彼此与连接它们的碳原子一起，形成一个C＝O基；
n2是从1到4；
R4和R5分别独立地选自-(CR28R29)n1-G和-C(O)(CR28R29)n4-G
其中，n1是从0到5；
n4是从1到5；并且
G是H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-SO2R13、-O-(C3-C8环烷基)、-NR13R14、-SO2NR13R14、-NR13SO2R15、-NR13COR12、-NR12(CONR13R14、-NR12COC(R12)2NR13NR14、-CONR13R14、-COOR12、-C3-C8环烷基、(R19)r芳基-、(R19)r杂芳基-、-OC(O)R14、-OC(O)NR13R14、
或
Figure A028223800003C2
或者
R4和R5彼此与连接它们的碳原子一起，形成一个C＝O基或C＝NR12基；或者
R4和R5彼此与连接它们的碳原子一起，形成4到7元环，其包含从0到3个杂原子，杂原子分别独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-和-NR18-，这个环可任选被1到2个分别独立地选自R30和R31的取代基所取代；或者
当R4和R5不形成环，并且n2是1或者2时，则位于相邻的碳原子上的R4和R6或R4和R7能形成一个键；
X3是-NR20-、-N(CONR13R14)-、-N(CO2R13)-、-N(SO2R15)-、-N(COR12)-、-N(SO2NHR13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-，-CH2-，-CF2-或-CR12F-；
R8、R9和R10分别独立地选自H、-C1-C6烷基，-C3-C8环烷基、-OR18、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-OCF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCH2CF3、-COOR12、-CONR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R15、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15、-NR21R22、-SO2NR21R22、-S(O)n5R15、(R19)r芳基-和(R19)r杂芳基-；
R11是H、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烷基烷基、-NO2、-CN或-OR18；
R12是H、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基或者-C4-C8环烷基烷基；
R13和R14分别独立地选自H、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基或者-C4-C8环烷基烷基；或者
R13和R14一起形成一个-C3到-C6亚烷基链，也可以与连接它们的氮一起形成一个4到7元环，该环任选被-OR12取代，其中C3-C5亚烷基链中的一个碳原子可任选被一个选自-O-、-S-和-NR18-的杂原子所取代；
R15是-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烷基烷基或-CF3；
R17是H、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烷基烷基、-COOR12、-CONR21R22、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15或-S(O)n5R15；
每个R18独立地选自H、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烷基烷基和-P(O)(OH)2；
每个R18a独立地选自H、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基和-C4-C8环烷基烷基；
每个R19是与它连接的芳香基或杂芳基上的一个取代基，并且独立地选自H、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基，-C4-C8环烷基烷基、-C1-C6烷氧基、-OH、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8环烷基)、-COOR12、-CONR21R22、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15和-S(O)n5R15；
r是从1到3；
R20是H、-C1-C6烷基，-C3-C8环烷基，-C4-C8环烷基烷基或-(CH2)n6-杂环烷基；
R21和R22分别独立地选自H、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烷基烷基和苄基；或者
R21和R22一起形成一个-C3-C6亚烷基链，并且与连接它们的氮一起形成一个4-到7-元环，其中-C3-C6亚烷基链中的一个碳原子可任选地被一个选自-O-、-S-和-NR18-的杂原子所取代；
R23和R24分别独立地选自H和-C1-C6烷基；或者
R23和R24彼此与连接它们的碳原子一起形成一个C＝O或环丙基；
R25和R26分别独立地选自H和-C1-C6烷基；或者
R25和R26彼此与连接它们的碳原子一起形成一个C＝O或环丙基；
R27是H或-C1-C6烷基；
R28和R29分别独立地选自H、-C1-C2烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；
R30和R31分别独立地选自H、-C1-C2烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；或者
R30和R31彼此与连接它们的碳原子一起，形成一个C＝O或环丙基；
n3是从1到5；
n5是从0到2；并且
n6是从0到3；
条件是，当n5是0，并且R25和R26分别是H时，X3是-CH2-、-CF2-或-CR12F-。
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中X1是-O-。
3.根据权利要求1的化合物或其盐，其中Ar1和Ar2分别是
Figure A028223800005C1
其中R8、R9和R10分别如权利要求1中的定义。
4.根据权利要求3的化合物或其盐，其中对于Ar2，至少R8、R9和R10中有两个每个是-CF3。
5.根据权利要求3的化合物或其盐，其中对于Ar2，R8、R9和R10分别独立地选自H、-OH和卤素。
6.根据权利要求1的化合物或其盐，其中X2是-C-，并且Y是O。
7.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R4和R5中的一个是H，并且R4和R5中的另一个是-C(R28R29)n1-G，其中n1是0或者1，且R28、R29和G分别如权利要求1中所定义。
8.根据权利要求7的化合物或其盐，其中R4和R5中的一个是H，并且R4和R5中的另一个是H、-CH3、-NHCOR12或者
9.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R4和R5彼此与连接它们的碳原子一起，形成包括0-3个杂原子的4-7元环，其中杂原子分别独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-和-NR18-，该环任选地被1到2个分别独立地选自R30和R31的基团取代，其中R18、R30和R31分别如权利要求1中所定义。
10.根据权利要求9的化合物或其盐，其中R4和R5彼此与连接它们的碳原子一起，形成化学可行的选自下列的4-7元环：
和
Figure A028223800006C4
其中n6的定义如权利要求1。
11.根据权利要求1的化合物或其盐1，其中：
R1和R2分别如权利要求1中所定义；
X1如权利要求1中所定义；
R3是H；
Ar1和Ar2互相独立地分别选自
其中R8，R9和R10，互相独立地分别选自H、-OH、-CF3或卤素；
R6和R7分别是H；
R4和R5互相独立，分别如权利要求1中所定义；
X2是-C-；
Y是O；
并且R18是H或-P(O)(OH)2。
12.根据权利要求11的化合物，其中X1是-O-或-NR18a-，n2是1或2，并且R4和R5分别独立地选自-C(R28R29)n1-G，其中n1、R28、R29和G分别如权利要求1中所定义。
13.根据权利要求11的化合物，其中X1是-O-或-NR18a-，n2是1或2，并且R4和R5彼此与连接它们的碳原子一起，形成选自下列的4-7元环，
Figure A028223800007C2
和
其中n6如权利要求1所定义。
14.根据权利要求1的化合物或其盐，其中所述的化合物选自：
和
Figure A028223800008C2
15.一种药物组合物，其包括至少一种权利要求1所述的化合物或其盐和合适的药学赋形剂和载体。
16.根据权利要求15的药物组合物，进一步包括至少一种选择性的神经激肽重摄取抑制剂。
17.根据权利要求15的药物组合物，进一步包括至少一种5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂。
18.权利要求1的化合物在制备治疗呕吐、恶心、抑郁、焦虑和咳嗽的药物中的用途。
19.根据权利要求18的用于治疗抑郁或焦虑的用途，进一步包括至少一种选择性神经激肽重摄取抑制剂。
20.根据权利要求19的用途，其中选择性神经激肽重摄取抑制剂是氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林或它们的可药用盐。
21.根据权利要求18的用于治疗呕吐的用途，进一步包括至少一种5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂。
22.根据权利要求21的用途，其中5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂是帕洛诺司琼、昂丹司琼和格拉司琼或者它们的可药用盐。
23.根据权利要求1的化合物在制备拮抗神经激肽-1受体位点的P物质的效果或阻断至少一种神经激肽-1受体的药物中的用途。
24.权利要求1的化合物在制备治疗呼吸系统疾病、炎症、皮肤病、眼科疾病、恐惧症、双极情感障碍、酒精依赖、精神性物质滥用、癫痫、伤感、精神异常、精神分裂，阿尔茨海默病、AIDS相关性痴呆、汤氏综合症、紧张相关性疾病、强制性疾病、贪食症、神经性厌食、过食症、躁狂症、经前期综合症、胃肠功能失调、动脉粥样硬化、纤维化疾病、肥胖症、II型糖尿病、头痛、神经病性疼痛、手术后疼痛和慢性疼痛综合症、膀胱疾病或泌尿生殖系统病症的药物中的用途。
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