JP4459621B2 - Nk1アンタゴニスト - Google Patents
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Description
(1.発明の分野)
本発明は、ニューロペプチドニューロキニン−1(NK1)レセプターのアンタゴニストに関する。
タキキニンは、ニューロキニンレセプターに対するペプチドリガンドである。ニューロキニンレセプター(例えば、NK1、NK2およびNK3)は、種々の生物学的プロセスに関与する。これらは、哺乳動物の神経系および循環系、ならびに末梢組織に見出され得る。結果として、これらのタイプのレセプターの調節は、種々の哺乳動物疾患状態を潜在的に処置または予防するために研究されている。例えば、NK1レセプターは、微小血管漏出および粘液分泌に関与することが報告されている。代表的なタイプのニューロキニンレセプターアンタゴニストおよびそれらの使用は、米国特許5,760,018号(1998)(疼痛、炎症、片頭痛および嘔吐)、米国特許第5,620,989号(1997)(疼痛、侵害受容および炎症)、WO94/13639(1994)(同じ)ならびにWO94/10165(1994)(同じ)に見出され得る。
本発明の1つの局面において、式(I)
X1は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR18a−、−N(COR12)−または−N(SO2R15)−であり;
X2は、C、SまたはSOであり;
X2がCである場合、YはO、SまたはNR11であり;
X2がSまたはSOである場合、YはOであり;
X1が−SO−、−SO2−、−N(COR12)−または−N(SO2R15)−である場合、
R1およびR2が、各々、H、−C1−C6アルキル、ヒドロキシ(C1−C3アルキル)−、−C3−C8シクロアルキル、−C4−C8シクロアルキルアルキル、−CH2F、−CHF2および−CF3からなる群より独立して選択されるか;または
R1およびR2が、互いおよびそれらがともに結合する炭素と一緒に、化学的に実現可能なC3−C6アルキレン環を形成し;
X1が−O−、−S−、または−NR18a−である場合、
R1およびR2が、各々、H、−C1−C6アルキル、ヒドロキシ(C1−C3アルキル)−、−C3−C8シクロアルキル、−C4−C8シクロアルキルアルキル、−CH2F、−CHF2および−CF3からなる群より独立して選択されるか;または
R1およびR2が、互いおよびそれらがともに結合する炭素と一緒に、化学的に実現可能なC3−C6アルキレン環を形成するか;または
R1およびR2が、互いおよびそれらがともに結合する炭素と一緒に、C=O基を形成し;
R3は、H、−C1−C6アルキル、ヒドロキシ(C1−C3アルキル)−、−C3−C8シクロアルキル、−CH2F、−CHF2および−CF3からなる群より選択され;
各々のR6は、H、−C1−C6アルキル、−OR13および−SR18からなる群より独立して選択され;
各々のR7は、HおよびC1−C6アルキルからなる群より独立して選択されるか;または
R6およびR7は、互いおよびそれらがともに結合する炭素と一緒に、C=O基を形成し;
n2は、1〜4であり;
R4およびR5は、各々、−(CR28R29)n1−Gおよび−C(O)(CR28R29)n4−Gからなる群より独立して選択され、
ここで、
n1は、0〜5であり;
n4は、1〜5であり;そして
Gは、H、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−O−(C1−C6アルキル)、−SO2R13、−O−(C3−C8シクロアルキル)、−NR13R14、−SO2NR13R14、−NR13SO2R15、−NR13COR12、−NR12(CONR13R14)、−NR12COC(R12)2NR13R14、−CONR13R14、−COOR12、−C3−C8シクロアルキル、(R19)rアリール、(R19)rヘテロアリール、−OC(O)R14、−OC(O)NR13R14、
R4およびR5は、互いおよびそれらがともに結合する炭素と一緒に、C=O基またはC=NR12基を形成するか;または
R4およびR5は、互いおよびそれらがともに結合する炭素と一緒に、各々−O−、−S−、−S(O)−、−SO2−および−NR18−からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む化学的に実現可能な4〜7員の環を形成し、該化学的に実現可能な環が、R30およびR31からなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で必要に応じて置換されるか;または
R4およびR5が環を形成せず、そしてn2が1または2である場合、隣接する炭素上に存在する、R4およびR6またはR4およびR7は、結合を形成し得;
X3は、−NR20−、−N(CONR13R14)−、−N(CO2R13)−、−N(SO2R15)−、−N(COR12)−、−N(SO2NHR13)−、−O−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−CH2−、−CF2−または−CR12F−であり;
R8、R9およびR10は、各々、H、−C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−OR18、ハロゲン、−CN、−NO2、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CH2CF3、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCH2CF3、−COOR12、−CONR21R22、−NR21COR12、−NR21CO2R15、−NR21CONR21R22、−NR21SO2R15、−NR21R22、−SO2NR21R22、−S(O)n5R15、(R19)rアリール−および(R19)rヘテロアリールからなる群より独立して選択され;
R11は、H、−C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−C4−C8シクロアルキルアルキル、−NO2、−CNまたは−OR18であり;
R12は、H、−C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、または−C4−C8シクロアルキルアルキルであり;
R13およびR14は、各々、H、−C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、または−C4−C8シクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択されるか;または
R13およびR14は、互いに一緒に、化学的に実現可能な−C3−C6アルキレン鎖を形成し、そしてそれらがともに結合する窒素とともに、必要に応じて−OR12で置換される化学的に実現可能な4〜7員環を形成し、化学的に実現可能なC3−C6アルキレン鎖の炭素原子のうちの1個が、必要に応じて、−O−、−S−および−NR18−からなる群より選択されるヘテロ原子によって置き換えられ;
R15は、−C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−C4−C8シクロアルキルアルキルまたは−CF3であり;
R17は、H、−C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−C4−C8シクロアルキルアルキル、−COOR12、−CONR21R22、−NR21R22、−NR21COR12、−NR21CO2R12、−NR21CONR21R22、−NR21SO2R15または−S(O)n5R15であり;
各R18は、H、−C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−C4−C8シクロアルキルアルキルおよび−P(O)(OH)2からなる群より独立して選択され;
各R18aは、H、−C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキルおよび−C4−C8シクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され;
各R19は、それが結合するアリール環またはヘテロアリール環上の置換基であり、H、−C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−C4−C8シクロアルキルアルキル、−C1−C6アルコキシ、−OH、ハロゲン、−CN、−NO2、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C3−C8シクロアルキル)、−COOR12、−CONR21R22、−NR21R22、−NR21COR12、−NR21CO2R12、−NR21CONR21R22、−NR21SO2R15および−S(O)n5R15からなる群より独立して選択され;
rは、1〜3であり;
R20は、H、−C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−C4−C8シクロアルキルアルキルまたは−(CH2)n6−ヘテロシクロアルキルであり;
R21およびR22は、各々、H、−C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−C4−C8シクロアルキルアルキルおよびベンジルからなる群より独立して選択されるか;または
R21およびR22は、互いと一緒に、化学的に実現可能な−C3−C6アルキレンを形成し、そしてそれらがともに結合する窒素とともに、化学的に実現可能な4〜7員環を形成し、化学的に実現可能な−C3−C6アルキレン鎖の炭素原子のうちの1つが、必要に応じて、−O−、−S−および−NR18−からなる群より選択されるヘテロ原子によって置き換えられ;
R23およびR24は、各々、Hおよび−C1−C6アルキルからなる群より独立して選択されるか;または
R23およびR24は、互いおよびそれらがともに結合する炭素とともに、C=Oまたはシクロプロピル基を形成し;
R25およびR26は、各々、Hおよび−C1−C6アルキルからなる群より独立して選択されるか;または
R25およびR26は、互いおよびそれらがともに結合する炭素とともに、C=Oまたはシクロプロピル基を形成し;
R27は、Hまたは−C1−C6アルキルであり;
R28およびR29は、各々、H、−C1−C2アルキル、−CH2F、−CHF2、および−CF3からなる群より独立して選択され;
R30およびR31は、各々、H、−C1−C2アルキル、−CH2F、−CHF2、および−CF3からなる群より独立して選択されるか;または
R30およびR31は、互いおよびそれらがともに結合する炭素とともに、C=Oまたはシクロプロピル基を形成し;
n3は、1〜5であり;
n5は、0〜2であり;そして
n6は、0〜3であり;
但し、n5が0であり、そしてR25およびR26が、各々Hである場合、X3は、−CH2−、−CF2−または−CR12F−である。
以下の定義および用語は、本明細書中で使用されるか、またはそうでなければ当業者に公知である。他に示す場合を除いて、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲全体を通して適用される。これらの定義は、他に示さない限り、用語が、それ自体で使用されるかまたは他の用語とともに使用されるかに関わらず、適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用される。
ここで、
n1は、0、1または2であり;そして
Gは、H、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−O−(C1−C6アルキル)、−SO2R13、−O−(C3−C8シクロアルキル)、−NR13R14、−SO2NR13R14、−NR13SO2R15、−NR13COR12、−NR12(CONR13R14)、−CONR13R14、−COOR12、−C3−C8シクロアルキル、(R19)rアリール−、(R19)rヘテロアリール、
より好ましくは、R4およびR5は、−(CR28R29)n1−Gであり、
ここで、
n1は、0、または1であり;そして
Gは、H、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−NR13COR12、−NR12(CONR13R14)、−CONR13R14、−COOR12、−C3−C8シクロアルキル、(R19)rアリール、(R19)rヘテロアリール、
1.X1は、−O−である。
2.X2は、−C−であり、Yは、Oである。
3.Ar1およびAr2は、互いに独立して、各々
5.Ar2は、
6.R1およびR2は、Hおよび−C1−C6アルキルからなる群から各々独立して選択される。
7.R1およびR2の1つは、−C1−C6アルキル(好ましくは、−CH3)である。
8.R3は、Hである。
9.n2は、1または2である。
10.R18は、Hである。
11.R6およびR7は、各々Hである。
12.R4およびR5の1つは、Hである。R4およびR5のもう1つは、以下からなる群から選択される:
(a)−C(R28R29)n1−Gである。ここで、n1は、1であり、R28、R29およびGは、発明の要旨において各々定義され、例えば、R28=R29=G=Hは、−CH3を生じる;ならびに
(b)C(R28R29)n1−Gである。ここで、n1は、0であり、Gは、発明の要旨において定義され、例えば、以下である:
(i)Gは、Hである;
(ii)Gは、−NR13COR12であり、R13が、Hである場合、−NHCOR12を生じ、R12が、本発明の要旨において定義される場合;R12が−CH3または−CH2CH3である場合、−NHCOCH3または−NHCOCH2CH3である;そして
(iii)Gは:
n5は、0であり;
R23およびR24は、互いおよびこれらの両方が結合する炭素と一緒になって、C=O基を形成し;R12=R27=R25=R26=Hであり;そして
X3は、−CH2−であり、これは:
R1およびR2は、本発明の要旨に各々独立して定義される;
X1は、本発明の要旨に定義される;
R3は、Hである;
Ar1およびAr2は、互いに独立して、各々
R6およびR7は、各々Hであり;
R4およびR5は、互いに独立して、各々、本発明の要旨に定義され;
X2は、−C−であり;
Yは、Oであり;そして、
R18は、Hである。
以下は、式(I)を有する化合物を調製する一般的方法および特殊な方法である。本明細書中で使用される場合、以下の略語は、以下のように定義される:
RBFは、丸底フラスコである;
RTは、室温である;
Meは、メチルである;
Buは、ブチルである;
MeOHは、メタノールである;
Acは、アセチルである;
Etは、エチルである;
Phは、フェニルである;
MSは、メタンスルホニルである;
THFは、テトラヒドロフランである;
OAcは、アセテートである;
(Boc)2Oは、ジ−tert−ブチルジカーボネートである;
(Boc)は、tert−ブトキシカルボニルである;
TLCは、薄層クロマトグラフィーである;
LAHは、水素化リチウムアルミニウムである;
LDAは、リチウムジイソプロピルアミンである;
CDIは、1,1−カルボニルジイミダゾールである;
HOBTは、ヒドロキシベンゾトリアゾールである;
DECは、1[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリドである;
TFAは、トリフルオロ酢酸である;
MTBEは、t−ブチルメチルエーテルである;
DASTは、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドである;
DIEAまたはi−Pr2EtNは、ジイソプロピルエチルアミンである;
UNCAは、尿素保護N−カルボキシ無水物である;
Prepプレートは、調製用薄層クロマトグラフィーである;
DMFは、ジメチルホルムアミドである;
TEMPOは、2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシのフリーラジカルである;
BuLiは、ブチルリチウムである;
KHMDSは、カリウムビス(トリメチロシリル)アミドである;
DBUは、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンである;および
AlMe3は、トリメチルアルミニウムである。
式(I)を有する化合物は、示されるように以下の条件下で対応するアミノ酸誘導体A1から一般的に調製され得、ここで、X2は、−C−であり;Yは、O、SまたはNR11であり、n2は、1であり;そしてAr1、Ar2、X1、およびR1〜R31は、発明の要旨において各々定義される。
R4およびR5は、−(CH2)n1−Gおよび−C(O)(CH2)n4−Gから各々独立して選択され、ここでn1は、0〜5であり;n2は、1〜5であり;そしてGは、発明の要旨に定義される。
酸塩化物および塩基での処理)を使用して、適切なオレフィン性カルボン酸誘導体とカップリングされる。標準的なオレフィン複分解条件を使用する、Grubb触媒でのビスオレフィンA26の処理によって、不飽和ラクタムA27が提供される。飽和ラクタムへの水素化によって、不飽和Δラクタムを生じる。前記されるようなラクタム窒素(n2は、1であり、官能基化は、窒素に隣接する)の保護は、類似の様式で実施される。当業者は、末端オレフィンを含む4〜5炭素原子長の適切なカルボン酸でのアミンA25のアシル化、続いての上記されるような合成操作によって、環状ラクタム(ここで、n2は、3または4である)を生じることを認識する。
化合物1を、WO01/44200(2001)に化合物96について記載される手順と類似する手順を使用して調製した。
100mlのフラスコ中で、化合物4(1.05g、1.73mmol、1.0当量)をCH2Cl2(30ml)に溶解し、そして0℃に冷却した。ジオキサン中4MのHCl(4.3ml、17.2mmol、10.0当量)を、この反応混合物に1滴ずつ添加した。この反応混合物を4時間攪拌し、そしてヘキサン/EtOAcおよび2%Et3NでのTLCによってモニタリングした。この反応が完了したとき、これを飽和NaHCO3でクエンチし、そしてNa2SO4で乾燥して、粗製生成物を得た。この粗製生成物をジクロロエタン(25ml)に溶解し、52℃で3時間加熱し、そして3/2のヘキサン/EtOAcでのTLCによってモニタリングした。この反応が完了したとき、この反応混合物を濃縮して、実施例1(0.90g、113%)を得た。
化合物8(0.4g、0.646mmol)のCH2Cl2(10ml)中の溶液に、ジオキサン中4MのHCl(1.6ml、6.46mmol)を0℃で添加し、そして2時間攪拌した。この反応混合物を、200mlのCH2Cl2に注ぎ、そして100mlの飽和水性NaHCO3および100mlの飽和水性NaClで連続的に洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。4:1のヘキサン/EtOAcおよび2:1のヘキサン/EtOAcを用いるBiotageクロマトグラフィーを使用する精製により、実施例11(0.060g、20%)を得た。
250mlのRBF中で、(Boc)ラクタム化合物11(2.3g、4.08mmol、1.0当量)を乾燥CH2Cl2(60ml)に溶解し、そして氷浴中で0℃に冷却した。次いで、TFA(3.14ml、40.8mmol、10.0当量)をこの反応混合物に滴下した。この溶液を0℃で15分間攪拌し、次いで、室温に2.5時間温めた。この反応を、1:4のEtOAc/ヘキサンでのTLCによってモニタリングした。この反応は完了まで進行したので、これを飽和NaHCO3でクエンチし、そしてその生成物を、CH2Cl2(100ml)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。精製を、Biotage(40M)カラム、1:4のヘキサン/EtOAcを使用して実施した。再結晶を、ニートなヘプタンを使用して実施して、実施例15を白色結晶固体(1.6g、84%)として得た。
(工程1:)
化合物16(0.048g、0.071mmol、1.0当量)をEtOAc(5ml)に溶解し、そして化学量論的な量の10%Pd/C(0.076g、0.071mmol、1.0当量)で、不活性雰囲気下で処理した。この反応混合物を大気圧で水素化し、そして4:1のヘキサン/EtOAcでのTLCによってモニタリングした。この反応をまた、NMRによってモニタリングし、そしてビニルピークが見られなかった。この反応は完了まで進んだので、この反応混合物をセライトプラグに通して濾過し、そして濃縮して、化合物17(0.048g、90%)を得た。
(工程1)
乾燥THF(4ml)中の化合物23(0.13g)の粗生成物の溶液に、NaH(鉱油中60%分散物、0.020g、0.5mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を、5分間撹拌した。次いで、この反応混合物を、60℃で5時間加熱し、23℃まで冷却し、そして飽和NaCl水溶液(3ml)を用いて慎重にクエンチした。次いで、この反応混合物を、飽和NaCl水溶液(100ml)に注ぎ入れ、そしてEtOAc(100ml)で抽出した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。(90/10)ヘキサン/IPA混合物を使用するchiralpak ODカラムでのHPLC分離によって、実施例26a(55mg、42%)および実施例26b(22mg、19%)を得た。
実施例28を、実施例4を調製するために使用した様式と類似の様式で、化合物25から調製した。
(工程3:)
化合物40のMeOH(50ml)溶液に、K2CO3(4.5g)を加えた。この混合物を、30分間撹拌し、次いで濾過しそして濃縮して、実施例41の化合物(199mg、76%)を得た。
Claims (10)
- 式(I)
Ar1およびAr2は、各々、下式であり;
X2は、Cであり;
YはO、SまたはNHであり;
R1およびR2は、各々、H、またはメチルであり;
R3は、Hであり;
各々のR6は、H、OHおよびメトキシからなる群より独立して選択され;
各々のR7は、独立してHであり;または
R6およびR7は、互いおよびそれらがともに結合する炭素と一緒に、C=O基を形成し;
n2は、1〜2であり;
R4およびR5は、各々、独立して−(CR28R29)n1−Gであり、
ここで、
n1は、0〜2であり;
そして
Gは、H、−OH、−NR13SO2R15、−NR13COR12、−NR12COC(R12)2NR13R14、−COOR12、(R19)rアリール、(R19)rヘテロアリール、
R4およびR5は、互いおよびそれらがともに結合する炭素と一緒に、C=O基またはC=NH基を形成するか;
R4およびR5は、互いおよびそれらがともに結合する炭素と一緒に、−NR18−である1個のヘテロ原子を含む5〜6員の環を形成し、該環が、R30およびR31 で必要に応じて置換されるか;または
R4およびR5が環を形成せず、そしてn2が1または2である場合、隣接する炭素上に存在する、R4およびR6またはR4およびR7は、結合を形成し得;
X3は、−CH2−であり;
R8、R9およびR10は、各々、H、ハロゲン、および−CF3からなる群より独立して選択され;
R12は、H、または−C1アルキルであり;
R13およびR14は、各々、独立してHであり、
R15は、−C1アルキルであり、
R18は、Hであり、
R19は、それが結合するアリール環またはヘテロアリール環上の置換基であり、Hまたは−C1アルキルであり、
rは1であり、
R23およびR24は、各々、独立にHであり;または
R23およびR24は、互いおよびそれらがともに結合する炭素とともに、C=O基を形成し;
R25およびR26は、各々、独立にHであり;または
R25およびR26は、互いおよびそれらがともに結合する炭素とともに、C=O基を形成し;
R27は、Hであり;
R28およびR29は、各々、独立にHまたは−C1アルキルであり;
R30およびR31は、互いおよびそれらがともに結合する炭素とともに、C=O基を形成し;
n5は、0〜1である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはそれらのジアステレオマー、エナンチオマー、ステレオアイソマー、レジオステレオマー、ロータマー、または互変異性体。 - Ar2について、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つが、各々−CF3である、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- Ar1について、R8、R9およびR10が、各々、Hおよびハロゲンからなる群より独立して選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- X2が−C−であり、YがOである、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R4およびR5のうちの一方が、Hであり、そしてR4およびR5の他方が、−C(R28R29)n1−Gであり、ここで、n1が、0または1であり、そしてR28、R29およびGが、各々、請求項1に規定される、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- 請求項1に記載の化合物またはその塩であって、R4およびR5が、互いおよびそれらがともに結合する炭素と一緒に、−NR18−である1個のヘテロ原子を含む5〜6員の環を形成し、該環が、R30およびR31 で必要に応じて置換され、R18、R30およびR31が、各々、請求項1に規定される、化合物またはその塩。
- 請求項8に記載の化合物またはその塩であって、X1が、−O−であり、n2が、1または2であり、そしてR4およびR5が、各々、独立して、−C(R28R29)n1−Gであり、ここで、n1、R28、R29およびGが、各々、請求項1に規定される、化合物またはその塩。
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