TW200300347A

TW200300347A - Nk1 antagonists

Info

Publication number: TW200300347A
Application number: TW091133124A
Authority: TW
Inventors: Gregory A Reichard; Sunil Paliwal; Neng-Yang Shih; Dong Xiao; Hon-Chung Tsui; Majmundar Shah Sapna; Wang Cheng; Laci Wrobleski Michelle
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2001-11-13
Filing date: 2002-11-12
Publication date: 2003-06-01
Also published as: DE60222693T2; PE20030592A1; AR038002A1; JP4459621B2; ES2291538T3; US7122677B2; WO2003042173A1; HK1063791A1; EP1451153B1; CA2466465A1; JP2010090163A; CN100509782C; MXPA04004477A; JP2005509031A; WO2003042173A8; CN1585748A; DE60222693D1; EP1451153A1; US20030144270A1; ATE374183T1

Description

200300347 Ο) 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明）發明背景 1.發明領媸本發明係關於一種神經肽神經激肽-1 (NK!)受體拮抗劑。相關技藝之# i求

Tachykinins為神經激肽受體之胜肽配位子。神經激肽受體如NK!、NK：2及NK：3包含於各種生化過程中。其會見於哺乳動物之神經及循環系統，以及其週遭組織中。因此，已經針對此類受體之調整研究其對各種哺乳動物疾病狀態治療及預防上之可能性。例如，已經提出ΝΚι受體會包含於微血官參漏及黏膜之分泌中。代表性神經激肽受體拮抗劑之種類及其用途見於U.S· 5,760,018 (1998)(疼痛、發炎、偏頭痛及嘔吐）、U.S· 5,620,989 (1997)(疼痛、腦力喪失及發炎）、WO 94/13639 (1994)(同前）及 WO 94/10165 (1994)(同前）中。較好提供強效、選擇性及具有有效之治療及醫藥性質，及良好新陳代謝安定性之NKl拮抗劑。最好提供對於治療各種生理失調、併發症及疾病有效，同時使副作用最小之结抗劑。本發明係提供此等及其他效益，其由以下敘述而變得顯而易見。發明本發明之一目的為提供一種式⑴之化合物： 200300347 (2)

或其醫藥接受性鹽，其中 Ar1及Ar2各獨立選自包含!^7_雜芳基-及發明說明縝頁

R9 -N(COR12)-或 t R10; X1 為-Ο-、_S_、_s〇-、-S02_、-NR18a-、 -N(S〇2Ri5)_ ; x2為 c、s或 so ; 當X2為C時，則Y為〇、s或NR11 ; 當X2為S或SO時，則γ為〇 ; 當 X1 為-SO-、-S02-、-N(COR12)-或-N(S02R15)-時，則： R1及R2各獨立選自包含H、-CN6烷基、羥基（Cu3烷基）-、。3_8環院基、_c4-8環烧基烧基、-CH2F、-CHF2&_CF3 ;或 R及R彼此一起與二者所附接之碳形成化學上合理之C3_ 伸烷基環；當 X1 為-0-、-S-、或 _NR18W，貝Ij : R1及R2各獨立選自包含η、_CN6烷基、羥基（Cw烷基）… -〇：3-8環烷基、-c4-8環烷基烷基、_CH2f、_CHF2及d ;或 R及R2彼此與二者所附接之碳一起形成化學上合理之C> 伸烷基環；或 R及R2彼此一起與二者所附接之碳形成c=〇基； (3) 200300347 發明說明縝頁 R係選自包含Η、-Cw烷基、羥基-(c^)烷基…c3 8環烷基、-CH2F、-CHF2、及-CF3 ; 各R6係獨立選自包含H、-Ch烷基、_〇r13&_sr18 ; 各6汉7係獨立選自包含Η及-Cl·6烷基；或 R6及R7彼此-起與其所附接之碳形成c=〇基； n2為1至4 ; R I ^^-(cR28R29)nl-G^.C(0)(CR28R29)n4-G ；其中， ni為0至5 ; 為1至5，且 G為 Η、-CF3、-CHF2、-CHJ、-0H、〇_(〇々*)、-S〇2Ri3 …〇-(C3.8環烧基）、-nr"ru、s〇2nr13r14、推^⑽。、 NR COR > (CONR13R14) , -NR12COC(R12)2NR13R14 ^

-CONR ^ COOT? ^ x p 4=^ IQ U〇R -C3_8^ 烷基、（R19)r芳基、（R19)r雜芳基、-oc(〇)R14、-oc(o)nr13r14、

O 或

hH 〇及R彼此一起與其所附接之碳形成c=〇4C=nr12基；或及彼此起與其所附接之碳形成含〇至3個各獨立選自包含-0…S·、部卜卻2—及補18_基之雜原子之化學適合之4-至7·員環，該化學適合之環係視情況以一至二個獨立選自包含R3〇&R3i基之取代基取代；或 s R及R未形成環，且h為丨或2，則在相鄰碳原子上之 200300347 (4) 發明說明繽頁 R4及R6或R4及R7可行成鍵結； X3 為-陳20-、_：^((：〇霞131114)-、-：^((：〇2尺13)-、-1^〇21115)-、-N(C0R12)-、-N(S02NHR13)-、-0-、-S-、-S(0)-、-S02· 、-ch2-、_cf2_*_cr12f_ ; R8、R9及R1G各獨立選自包含η、_Cl-6烷基、_C38環烷基、-OR18、鹵素、_CN、·Ν02、-CF3、-CHF2 ' _CH2F、-CH2CF3 、-ocf3、-ochf2、-〇ch2f、_och2cf3、_c〇〇r12、_conr21r22 、-NR21COR12、_NR21c〇2R15、_NR21CONR21R22、_NR21S02R15 、-nr21r22 ' -S02nr21r22、-S(0)n5Ri5、（Rl9)r芳基、及（Rl9)r 雜芳基-; R11為H、-Cu烷基、-(：3-8環烷基、-c4.8環烷基烷基、-N02 、-CN或 _〇R18 ; R12為Η、-Ci·6烷基、-C：3·8環烷基或_c4-8環烷基烷基； R13及R14各獨立選自包含H…Ci 6烷基、-C3S環烷基或院基烧基；或 R13及R14彼此一起形成化學適合之_C3至弋6伸烷基鏈，及與其所附接之氮形成視情況以-〇Ri2取代之化學上適合之心至7-員環，其中化學上適合之〇：3·6伸烷基鏈中之碳原子之一係視情況以選自包含-0-、之雜原子及_NR18-取代； R15為-Ci·6烷基、-Cw環烷基、-c48環烷基烷基或-Cf3 ; R17為H、-Ci·6烷基、-C3·8環烷基…c4-8環烷基烷基、 -COORi2、-CONR2iR22、一NR、。、ϋοβ、服21(：〇21112 、-nr21conr21r22、_nr21so2r"或·δ(0)η5ΐι"; 各R18係獨立選自包含H、-Cy烷基、<3-8環烷基、_C4-8 200300347 (5) 發明說明績頁環烷基烷基及-p(o)(oh)2 ; 各1118&係獨立選自包含Η、-Cw烷基、-C3-8環烷基及-C4-8 壤烧基烧基；各R19為其所附接之芳基或雜芳基環上之取代基，且係獨立選自包含Η、-Q·6烷基、-C3-8環烷基、-C4.8環烷基烷基、 -匸“烷氧基、-OH、_ 素、-CN、_N〇2、-CF3、·αΗΓ2、-CH2F 、-OCF3、_OCHF2、_OCH2F、烧基）、-0-(C3.8環烷基）、-COOR12、-CONR21R22、-NR21R22、_NR21c〇R12、_NR21C02R12 、-NR21CONR21r22、_nr21so2r15及 _S(0)n5R15 ; r為1至3 ; R為Η、-Ci·6烧基、-C3-8環烷基及_c4_8環烷基烷基或 -(CH2)n6-雜環烧基； R21及R22各獨立選自包含Η、-CN6烷基、<3-8環烷基' 烧基烧基及宇基；或 R及R22彼此一起形成化學上合適之<3·6伸烷基鏈，且與其所附接之氮形成或學上適合之4-至7-員環，其中化學上適合之-C：3-6伸烷基鏈中之碳原子之一係視情況以選自包含、-S-、及-NR18-之基取代； R23及R24係獨立選自包含Η及-Cw烷基；或 R23及R24彼此一起與其所附接之碳形成或環丙基； R25及R26各獨立選自包含Η及-Cu烷基；或 R25及R20彼此一起其所附接之碳形成C=0或環丙基； R27為Η或-CN6烷基；土 R28及R29各獨立選自包含H、-Cl-2烷基、_CH2F、CHF2、 -12- (6) 200300347 發明說明績貢及-C F 3 ; 3 〇 *ττ τί 3 1 λ* 及R各獨立選自包烷基、_CH2F、及-cf3 ;或抑2 R及R彼此一起與其所附接之碳形成^^^或環丙基； n3為1至5 ; ’ ns為0至2 ;及 %為〇至3 ;

其條件為當115為〇，且汉25及R26各為Η時，則X3為·CH _CF2_、或-cr12f_。本發明包括至少-種式⑴之化合物，且包含其任何及有=體異構物、對映體、立體異構物、旋轉體、互變體及月）藥及其相對應之鹽、溶劑化物（例如水合物）、醋等。本發明尚包括由本發明化合物或本發明化合物或复越、二劑化物、酯等製備之醫藥可接受組合物。式⑴之化合物; 用於治療各種疾病、併發症及生理失調，如唱吐、壓抑、焦慮及咳漱°本發明另-目的包括包括式（I)化合物單獨或 /、另“種活1·生藥劑’以及其醫藥接受性載劑或賦型劑併用之醫藥組合物。本於明夕/^人仏 W丰發月之化合物及組合物可單獨使用或與 /、他活性劑及/或治療各種在 /^£ ^ 席合禋疾病、併發症及生理失調之瘅法 ♦ (如本文中揭示者）併用。 Μ 詳細敘沭下列疋義及名詞為本文中所田 + 又Τ所用，或者為另為熟習本技藝者所之者。除另外提出者外代有外，下列疋義係用於說明及申請專利範圍中。此等定義在用诠疋我隹用途上不官其是否單獨使用或與 -13- 200300347 ⑺ 發明說明績頁，“烷基”之定義係針 “烷氧基”之“烷基，，部其他名詞併用，除非另有說明。因此對“烧基”以及“經基烷基，，、“鹵烷基”、分0 本文中所用之“經取代，，一詞之殘基取代給定結構中之一個過一個原子或殘基可以以選自 ’該取代基除非另有說明，否同。意指以原子獲選自特定之基或多個原子或殘基。其中超相同之特定基之取代基取代則在每一位置處可相同或不本文中所用之“雜原子，，一詞意指氮、硫或氧原子。相同基中之多個雜原子可相同或不同。 j文中所用之“院基，，一詞意指直鏈或支鍵煙鍵。除非另有說明，烴鏈較好具有丨至24個碳原子，更好具有丨至12個碳原子，最好具有丨至8個碳原子’又更好具有丨至6個碳原本文中所用之_烧基—詞意指較好具有3至i 5個碳原子，更好具有3至8個碳原子之飽和、安定非芳系碳環。環院基可附接於獲得安定結構之任—内環碳原子上。較好碳環具有5至6個碳原子。碳環基之實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。土本文中所用之“芳基”一詞意指具有一至二個芳系環之芳系單-或雙環碳環系、统。該芳基基團通常具有6至“個碳原子且芳基之所有可取代之碳原子均為可能之附接點。代表性實例包含苯基、枯烯基 '莕基、w氫莕基、莽滿基、節基等。 -14- 200300347 ⑻ 發明說明縝頁本文中所用之“雜芳基，，一詞音 ^φ ^w 3 一或二個芳系環及至 y個在銥中之氮、氧化硫原子之罩七德^么雜芳基代表五或六㈣子之環狀通常’ 環狀美，t 5 I 衣狀基，或九或十個原子之雙目之二；子〉：一為碳且至少具有-個插在具有足夠數 Γ:= 芳系特性之碳環環中之氧、硫或氮原子。代表性雜芳基(雜芳系)基為 W、咬喃基、苯并吱。南/疋基t井基、 ^ . 丰开夭南基、嘆吩基、苯并嗟吩基”塞唑基、嚜二唑基、咪唑基、吡唑美、一忿、，舍 ^ 一口坐基、異喧唾基、本开嚜唑基、苯并十坐基、呤唑基、吡唑基、異噚唑基、 1，3,5-三_基及4丨噪基。本文中所用之“雜環烧基，，一詞意指具有3至15個組件，較好3 =餘件且包括碳原子及Μ個雜原子作為環之部分之飽和ί衣狀壞系統。雜環校其丨座奋料烷基J衣之貫例為哌啶基、吡絲及嗎P林基。除非另外相反之已知、列出或顯示，本結構之許多取代基（與確認之單-基團結合之許多名詞）所附接之點係經由許多名詞之最終名稱。例如，“m，取代基係經由取代基之“烧基，，部分附接於目標結構上。因&，當取代基為“炫基芳基時’，，其係經由取代基之“芳基，，部分與目標結構附接。同樣的’環烧基貌基取代基係經由後者取代基之“烧基，，部分與目標附接（例如結構_烷基-環烷基）。本文中所用之烷氧基，，一詞氧原子與烷氧基鍵結，代表性烷氧基包含甲氧基、乙氧基及異丙氧基。本文中所用之‘‘羥基烷基，，一詞意指具有至少一羥基取代 -15- (9) 200300347 發明說明績頁基（例如_OH)之⑥基。代表性㈣取代基包含㈣甲基、經基乙基及羥基丙基。氟或峨本文中所用之“鹵基”或“^素，，一詞意指氯、溴原子基。當R4及R6或R4及R7在相鄰碳上且形成鍵結時，所得部分結構之實例為：

當任一結構（例如R8)中之變數發生超過一次時，則每出現之定義係依其在其他次出現時之定義而定。而且，取代基及/或變數之結合可僅在該結合可獲得安定化合物下獲得。 “化學上適用”一詞通常係用於化合物中存在之環狀結構 ’且思指ί衣結構為熟習本技藝者期望之安定。本文中所用之“前藥”一詞係代表隨後投藥於病患，經由化學或生理程序在口中釋出藥物之前驅物（例如變成生理之 pH或經過酵素作用轉化成所需藥物形式之前藥）。前藥之討論見於T· Higuchi及V. Stella之新穎輸送系統之前藥，第14 冊，A.C.S·研討會（1987)，及藥物設計中之生化可逆載劑， E.B. Roche, ed.5 American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)，各文獻均在此提出供參考。至於本文中所用之組合物”係包含包括特定量之特定成份產物，以及直接或間接由特定成份之特定量結合獲得之產物。 -16 - 200300347 (ίο) 發明說明績頁除操作例或另外說明中所示者外，表示成份之量、反應條件等之本說明書及中請專利範圍中之所有數目經了解在所有例中均可以“約，，改良。參考式（I)之化合物：

xr Y R1 R2 又ΑΓ2 Ο) 或其醫藥可接受之鹽本發明之較佳具體例可包含一種或多種下列之基團：

Ai*1及Ar2各較好為 R1

.R9 、R10，其中R8、R9及Ri〇之定義如上。，更好，R8、R9及R10各獨立選自包含H、_Ci 6烷基、

壞烧基、e〇Rl8、鹵素、-CN、-N02、-CF3、-CHF2、-CH2F 、-CH2CF3、-〇cf3、-〇CHF2 ' -0CH2F 及-och2cf3。最好 R、R及R10各獨立選自包含H、_Cu烷基、·〇Η、鹵素、

-CF _CHF2及-CH2F。 X 較好為或 _NR18a_。更好，χ、_〇_。 X較好為C或S。更好，χ2為c。當χ為0時’ Υ較好為0或S。更好，當X2為C時，γ為〇。 R1及R2較好各獨立選自包含H、_Ci 6烷基、羥基（Ci 3烷基） -C3-8% 烧基、-CH2F、-CHF2 及-CF3。更好，R1 及 R2 各獨 •17- 200300347 (11) 發明說明績頁立選自包含Η及-Cw烷基。 R3較好選自包含Η、-Ci-6烷基、-CH2F、-CHF2及-CF3。更好’ R3為Η或-Cw烷基。各R6較好獨立選自包含Η、-Cw烷基及-OR13。更好各R6 係獨立選自包含Η及-Cu烷基。 n2較好為1、2或3。更好，n2為1或2。 R4 及 R5 各較好為-(CR28R29)nl_G，其中 ηι為0、1或2 ;且環烧基、（R19)r芳基-、（Ri9)r雜芳基_、

更好，R4 及 R5 為-(CR28R29)ni, 其中

G G為 Η、-CF3、_CHF2、-CH2F、、-CKC3.8環烷基）、-NR13R14、 -NR13COR12、_NR12(C0NR13RU)、 -OH、-0-(Ci.6烧基）、-SO2R13 -so2nr13r14、_nr13so2r15、 -CONR13R14、-COOR12、_C3-8

€ 〇

η!為0或1 ;且 G 為 Η、-CF3、_CHF2

、CH2F、-OH -nr12(conr13r14) . -conr13ru ^ c〇〇r] (R19)r芳基-、（R19)·芳基… _NR13c〇R12、 -C3-8環烷基、 η

·18· (12) 200300347 發明說明繽頁而且較好R4&R5彼此一入夕人ns〜、所附接之碳形成化學上適。之3 〇至3個各獨立選自包含_〇_、_s N1?i8 ^ ^ ^ ^ _s(〇l·、-S02-及 _ R _基之雜原子之4_至7_員環，化 $ 9徊夂征；上予遇σ之裱視情況以1 個各獨立選自包含R3Q及r31基之取代基，‘至7-員環，為陳况卜之代表性實例包含（但不限）下列結構：

其中ηβ之定義與發明概要相同。

χ3較好為 _NR20、_〇_、_s 、^ ^ u 卜、-s(0)-、-S02-、-CH2-、-cf2- 或-CR12f_。# n 〇 h 更好 x 為·〇-、-s-、-s(o)-、-so2-、_ch2_。

Rn較好為H或-Cw烷基。 R"杈好為H或-CN6烷基。更好R12為H4CH3。及R14較好各獨立選自包含H&_Cw烷基。更好Rls及 R各獨立選自包含Η及ch3。較好為-Cw烷基或-Ch。更好尺㈠為^“烷基。 R較好為Η或-Cu烷基。更好1117為11或（：出。 -19- 200300347 (13) 發明說明縝頁 R較好為Η、-Ci-6烷基或_p(〇)(〇h)2。更好r18為η、CH3 或-P(〇)(OH)2。R18a較好為η或-Cu烷基。各R19為其所附接之芳基或雜芳基環上之取代基，且係獨立選自包含Η、-Cu烷基、_cf3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、 _〇chf2&-OCh2F。更好，各Rl9係選自包含6烷基。 r較好為1或2。更好，r為1。 : 較好為Η或-Cw烷基。更好，R2G為Η或ch3。 y R 1及R22較好各獨立選自包含H&_Ci 6烷基。更好，R2!及 R各獨立選自包含Η及CH3。 _ 及R較好各獨立選自包含Η及- Ci·6烧基。更好，R23及 R 4各獨立選自包含Η及CH3。 2^及R26較好各獨立選自包含H&_Ci·6烷基。更好，R25及 R 6各獨立選自包含Η及CH3。 R較好為烷基。更好，R27為Ή或CH3。 2^及尺29較好各獨立選自包含H及-C!·6烷基。更好，R28及 R 9各獨立選自包含Η及-CH3。 ^及R31較好各獨立選自包含Η及-Cw烷基。更好，及 _ R各獨立選自包含Η及·CH3。 n3較好為1、2或3。更好，以為丨或2。 115較好為〇或1。更好，115為〇。 · 116較好為〇、1或2。更好，116為〇或1。 · 參考上述式（1)化合物，及其取代基之定義，本發明之較佳具體例可包含一個或多個下列取代基：、 1· X1 為-〇- 〇 -20- (14) 200300347 發明說明績頁 2· X2為-C-且 Y為〇。 3· Ar1及Ar2彼此獨立各為：

其中R8、R9及之定義幻m欲口口心疋我谷獨立如發明概要 4· Ar1 為：

八中R R及R各獨立選自包含^⑽及齒素；或及Rio之至少之一為齒素，較好為F。 5. Ar2 為：

Rr9 、R10· 其中R8、R9及Ri。之至少之二各為_CF3 6. R1及R2各獨立選自包含h&_Ck6烷基。 7. Rl及R2之一為-C丨·6烷基，較好為_ch3< 8· R3為 Η。 9· “為1或2。 1〇.Ru為 Η。 U，R6及R7各為Η。個係許自包含下列 l2.R4及R5之一為Η，且R4及R5之另之基： (a) _C(R28R29)nl_G，其中〜為 i，且 R28、R29及〇之定義如發明概要，例如R28^29^^時獲得_CH3 ;及 -21 - 200300347

發明概且G之定義如〇5) (b) -C(R28R29)nl-G，其中 ηβ〇要’例如： (i) G為 Η; (ii) G為-NR13COR12，其中 R13 為 Η 時獲得-nhcoru ’其中R12之定義如發明概要，若ru為-CH34

-ch2ch3，則可獲得-nhcoch3 或-NHCOCH2CH3 :及 (iii) G為：

n5為〇 ;

R23及R24彼此一起與其所附接之碳形成C=〇基； R12=R27=R25=R26=H ;及 X3為-CH2-，其獲得

vO 本發明較佳具體例為結構如下之式（I)之化合物·· • R1及R2之定義各獨立如發明概要； • X1之定義如發明概要； • R3 為 Η ; • Ar1及Ar2彼此獨立各為·· -22- (16) 200300347 發明說明績頁

其中R8、尺9及10 ，各為H;彼此獨立各為H、.w素 • R4及R5彼此獨立，且i金羞 ^ 丑具疋義各如發明概要； • X2為心；

• Y為0 ;且 • R18為 Η 〇

更Γ，上述較佳具體例具有下列取代基：X1為或 NR28 -，2為1 或 2，且 R4 及 R5各獨立為-〇(Κ28ΐΐ29)η1-(}，其中R R及G之定義如申請專利範圍第“員。最好，上述較佳4具體例之取代基如下：η〇·或擺18a·，〜為_，及R彼此起與其所附接之碳形成選自包含下列之化學上適合之4-至'員環：

其中〜之定義如申請專利範圍第1項。本發明較佳化合物之核心結構如下：

-23- 200300347 (17) 發明說明繽頁本發明較佳之化合物包含下列實例編號之化合物：35、 25a 、 26b 、 26a 、 27a 、 23a 、 37 、 36 、 27b 、 39a 、 25b 、 21 、24a 、 17 、 28 、 23b 、 15 、 40 、 39b 、 30 、 12 、 16 、 20 、 38 、24b、22、4、2a、29、14、9、2b、19、6、5、1及42a。更好之化合物為下列實例編號之化合物：25a、27a、23a、 - ·

A 17、15、40、4、35及42a 〇 - 式（I)之化合物可為NKi受體有效之拮抗劑，其其内生促效、物質P在NK!受體位置處作用之有效拮抗劑，且因此可用於治療因該受體活性造成或加重之症狀。式⑴化合物之 ® 活體外及活體内ΝΚι、NK2及NIC3活性可以技藝中已知之各種程序測定，如試驗其抑制！^心促效物質P活性之能力。神經激肽促效活性之抑制百分比為最大之特定結合（“Msg”）百分比及100%間之差異。MSB之百分比係以下列方程式定義，其中“dpm”代表“每分鐘之崩解”。 % MSB= i知之dpm)-(特定結合之dpm) (總結合之dpm)-(特定結合之dpm) 接著使用獲得50%結合抑制之化合物濃度，且使用chang- φ Prusoff方程式測定抑制常數（“Ki”）。活體内活性可以如Science，28,1 ? 1 640-1695 (1998)中所述般，藉由砂鼠抑制促效引發之食物攝取測量，該參考文獻. 在此提出供參考。需了解式⑴之化合物可呈現各種程度之、 NKiK效活性。例如，某些化合物可比其他化合物呈現更強之NK!拮抗活性。本發明之化合物以Ki值（nM)測量時呈現ΝΚι受體可能之親合力。本發明化合物之活性（效力）係藉由測量以值決定。 -24- 200300347 (18) 發明說明績頁

Ki值愈小則化合物對NKi受體之拮抗愈大。本發明化合物呈現廣泛之活性。式（I)化合物之ΝΚι平均Ki值一般在> 〇 nM至約1000 nM之間，較好在約〇·〇5 nM至約500 nM之間，且更好自約0.05 nM至約1〇〇 nM之間。最佳之NK!受體平均Ki值為> 0 nM至約25 nM。最好，化合物之平均NK!受體Ki值為 -· Μ > 0 nM至約1 0 nM。又更好，化合物之NKi受體平均Ki值為 > 0 nM至約5 nM。最好化合物之^仏受體平均Ki值為> 〇 nM ’ 至約3 nM。本發明化合物對於拮抗NKl受體亦為高度拮抗，且與拮抗 · (i) NK2及/或（ii) NK3受體相反。當針對NKi受體之Ki與NK2 受體之Ki，及/或獨立的與NK：3受體之Ki之化合物選擇比大於約1 〇〇時，則本文定義之化合物為對ΝΚι受體之選擇性拮抗，且分別於NK2及/或NK3受體相反。式⑴之化合物可具有至少一種非對稱碳原子。所有異構物（包含立體異構物、非立體異構物、對映體、立體異構物、互變體及旋轉異構物均為本發明之部分。由式⑴化合物衍生之前藥、i、溶劑化物、酯等或其前驅物亦包含於本 _ 發明之範圍中。本發明包含純形式及預混合物之^及卜異構物，包含消旋混合物。異構物可使用藉由使光學上純的或光學富含之起始物質反應或藉由使式⑴化合物之異構物分* 離之一般技術製備。熟習本技藝者應了解對於部分式⑴之〜化合物’纟纟是異構物所顯示之醫藥活性大於其他異構物。式（I)之化合物有許多甩途。例如，式⑴之化合物可用於拮抗神經激肽受體，尤其是哺乳動物如人類之NKi受體。因 -25- (19) (19)200300347 發明說明縝頁此’其可用於治療及預防_種或多種哺乳動物（人類及動物）之病症（生理失調、併發症及疾病），例如呼吸疾病（例如慢性肺病、纟氣管炎、肺炎、氣喘、過敏、咳漱及支氣管瘦攣，尤其是氣喘及咳嗽），發炎疾病（例如關節炎及牛皮癖），皮膚病（例如過敏性皮膚炎及接觸性皮膚炎），眼睛疾病 (例如，眼網膜炎、眼壓過高及白内障），中樞神經系統疾病一如沮喪（例如神經性沮喪），焦慮（例如一般性焦慮、群聚性焦慮及恐慌性焦慮症），恐懼症（例如群聚性恐懼），及兩極神經失調，上癮（例如酒癮及對生理及心理影響之物質之濫用），癲癇、傷害性腦力喪失、神經病、精神分裂症、阿茲海默症、痴呆相關之AIDs，丁㈣旧症、壓力相關之症狀（例如外傷後壓力失調）、幻想/迫害性疾病、飲食施條（例如貪食、厭食症、緊張及暴食）、狂躁、經前綜合症、胃腸疾病（例如過敏性腸併發症、Cr〇hn疾病及結腸炎）、動脈硬化症、纖維化疾病（例如肺部纖維化）、肥胖、第13[類糖尿病、疼痛相關之疾病（例如頭痛，如偏頭痛、神經性疼痛、後期引發之疼痛、及慢行疼痛併發症）、膀胱及泌尿生殖器疾病（例如，間質性膀胱炎、尿失禁、頻尿及排尿疾病）、嘔吐及°惡心。尤其，式（I)之化合物係用於治療與微血管滲漏及黏膜分泌相關之病症。因此，本發明之化合物由其用於治療及預防氣喘、嘔吐、噁心、沮喪、焦慮、咳嗽及疼痛相關之疾病（例如偏頭痛），更好，針對ϋ區吐、。惡心、沮喪、焦慮及咳漱。本發明另一目的係關於包括含至少一種以式⑴表示之化 -26 - 200300347 (20) 發明說明繽頁合物之醫藥接受性載劑之醫藥組合物。本發明亦關於用於治療哺乳動物病症（如上所列）之該醫藥組合物。本發明又另一目的為一治療需求提供拮抗物質P在神經激肽-1受體位置處作用，或提供阻斷嗜乳動物中一種或多種神經激肽-1受體之方法，該方法包括對哺乳動物投藥有效量之至少一種式（I)化合物。依本發明另一具體例，有效量之一種或多種本發明1^1受體拮抗劑可與有效量之一種或多種選擇性血清素再攝取抑制劑（“SSRI”）併用，以治療沮喪或焦慮。SSRI經由其抑制神經元釋出之血清素之預突觸預累積而改變血清素之突觸效力。美國專利第6，162,805號（在此提出供參考）揭示一種合併NK!受體拮抗劑及SSRI療效治療肥胖之方法。本發明之式（I)化合物可在單一醫藥組合物中與SSRI併用，或可與 SSRI同時、一起或依序投藥。許多化學物質對於經由其抑制神經元釋出血清素之預突觸預累積，以改變血清素突觸效力為已知。代表性SSRI包含（但不限）如下：芙蘿悉汀（fluoxetine)、芙凡胺（fluvoxamine) 、帕蘿悉汀（paroxetine)、設塔鄰（sertaline)及其醫藥接受性鹽。其他化合物可經輕易評估，以決定其選擇性抑制血清素再攝取之能力。因此，本發_明係關於包刮至少一種式（I) NK1受體拮抗劑及至少一種SSRI之醫藥組合物，及治療上述哺乳動物病症之方法，該方法包括醫治療之需要對病患投藥有效量之包括至少一種式⑴之NK!受體拮抗劑及至少一種SSRI (如上述之一）之醫藥組合物。 -27- 200300347

發明說明績頁本發明另一目的係關於治療嘔吐之方法，包括對需要該 ⑺療之病患投藥有效量之至少一種式(I)iNKi受體拮抗劑。本發明之化合物由其可用於治療延遲發生之嘔吐，如化干療法扠藥後經歷24小時或數曰。見G〇nzaies等人之腫瘤

Vol. 5^(2002), ρ· 53·58。合併至少一種NK!受體… 拮抗劑及至少一種其他抗-嘔吐劑如血清素5-HT3受體拮抗· d可用於治療其他形式之嘔吐，例如化學療法、輻射、動’ 作及酒精（例如乙醇）引發之急性嘔吐及延後進行之噁心及嘔吐。血清素5-HT3受體拮抗劑冬實例為帕蘿悉通（pal〇nsetr〇n) · I甸‘通（ondansetron)、及給尼悉通（granisetr〇n)或其醫藥接受性鹽。當本發明之NL受體拮抗劑與SSRI或金清素5-HT3受體拮抗劑併用，對需要該治療之病患投藥時，該二種或多種= 性成份可同時、連續（在相對短時間内一種接另一種）或依序 (在一段時間内一種接另一種）投藥。因此本發明化合物可單獨使用或與其他藥劑併用。除上述NKl受體拮抗劑/SSRI4血清素5_HTs受體拮抗劑合併療 _ 效外，式⑴之化合物可與其他活性藥劑併用，如其他受體拮抗劑、婆添諾得（prostanoids)、Η!受體拮抗劑、α/腎上腺素受體拮抗劑、多巴释受體拮抗劑、每連可汀· (melanocomn)受體拮抗劑、内皮素受體拮抗劑、内皮素轉* 化酶抑制劑、中樞金屬肽鏈内切酶抑制劑、ETa拮抗劑、腎基素抑制劑、血清素5-HT2C受體拮抗劑、諾悉、、丁 (nociceptin)受體拮抗劑、rho酶抑制劑、鉀通道調節劑及/或 •28· 200300347 (22) 發明說明繽頁多重藥物阻抗蛋白質5之抑制劑。與本發明化合物合併療效之較佳治療劑如下··婆添語得（prostan〇ids)如前列腺素Ei ; α-腎上腺拮抗劑，如吩妥拉明（phentolamine)甲讀酸醋；多巴胺受體拮抗劑，如阿波嗎啡；血管緊縮素Π拮抗劑，如厄沙添（losartan)、伊倍沙添（irbesartan)、凡沙添（valsartan)及抗沙添（candesartan);及ETA拮抗劑，如柏悉添（bosentan)及 ABT-627。針對由本發明所述化合物，惰性醫藥接受性載劑製備之醫藥組合物可為固體或液體^固體形式之製劑包含粉末、錠劑、可分散之顆粒、膠囊、藥囊及栓劑。粉末及鍵劑可包括約5至約95%之活性成份。適用之固體載劑為技藝中已知’例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。錠劑、粉末、藥囊及膠囊可以適用於口服投藥之固態劑量形式使用。醫藥接受性載劑之實例及製造各種組合物之方法見於A. Gennaro (ed·)，Remington:配藥之科學及實務，第 2〇版（2〇〇〇)， Lippincott Williams 8 Wilkins，Bahim〇re，MD。液愍製劑之實例包含溶液、懸浮液及乳液。至於提及之貫例為非腸胃注射用之水或水-丙二醇溶液，或針對口服溶液、栓劑或乳液添加之增甜劑或霧濁劑。液態製劑亦可包含經鼻投藥之溶液。適用於吸入之氣溶膠製劑可包含溶液或粉末狀固體，其可與醫藥接党性載劑併用，如惰性壓縮氣體例如氮氣。亦包含者為固態製劑，其可在使用前立即轉化成口服或非腸胃投藥用之液態製劑。該液態形式包含溶液、懸浮液 -29- (23) 發明說明績頁1 或乳液。經皮組合物可為乳可包含技藝中針對本發明之化合物亦可為可經皮輸送、雙、乳液、氣溶膠及/或乳液之形式，卫本目的之基質或儲存類型之經皮貼片。較好該化合物係口服投藥。較好，醫藥製劑為單位劑量細分為含適量活性成份（例如有大小之單位劑量。形式。依該形式，係將製劑效量）以達到所需目的之適當 :广I劑之活性化合―物量依特殊之應用可在約 ⑽宅克至約侧毫克間改變或調整，較好約〇〇2毫克至約画毫克，更好約0.03毫克至約5〇〇毫克，且最好約〇〇4毫克至約250毫克。實而變解。藥0 際使用之劑量可依病患之需求及欲治療症狀之嚴重性。針對特殊狀況決定適當之劑量為熟習本技藝者所了方便上，總每日劑量可在所需之天數内分成數部分投本發明化合物及/或其醫藥接受性鹽之投藥量及頻度會依臨床考量（如年齡、症狀及病症之大小以及欲治療病症之嚴重性）判斷調整。通常建議之每日劑量針對口服投藥為約〇·02毫克/日至約2000毫克/日，且分成二至四次投藥。製劑之單位劑量中，與SSRI或血清素5-ητ3受體拮抗劑 (5-ΗΤ3)併用之ΝΚ!受體拮抗劑量可在約1〇至約30〇毫克之受體拮抗劑與約10至約100毫克SSRI* 5-ht3併用間變化或調整。製劑之單位劑量中與SSRI或5-HT3併用之1^反1受 (24) (24)200300347 發明說明繽裒體拮抗劑之另一種量之變化或調整為約5〇至約3〇〇毫克之 Nh受體拮抗劑與約10至約1〇〇毫克之ssri*5_ht3併用。製劑之單位劑量中與SSRIst5_HT3併用之ΝΚι受體括抗劑之又另一種量之變化或調整依特殊應用，為約5〇至約3〇〇毫克之NKl受體拮抗劑與約20至約5〇毫克之“幻或5_ht3併用。當病患之症狀改善時’若需要可維持本發明化合物、組合物或結合物之劑量。接著，可降低投藥之劑量或頻度或二者（依病症之狀況而定）至可維持改善之症狀。當病症已细減輕至期望之水準，則可停4治療。然而，病患可能需：長期週期性治#’依病症之任何再發性為準。本發明之化合物可以以非溶劑化物以及溶劑化物形式存在，包含水合形式。通常，溶劑化物形式與醫藥接受性蜂如水、乙醇料於本發明目的之非溶航物H 具本發明之化合物可形成具有有機及無機酸之醫藥接受性鹽。形成鹽之適用酸實例為鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、丁二酸、抗壞血酸、馬來酸、甲烧續酸及熟習本技藝者已知之其他益機 =酸。鹽係藉由使游離驗形式與足量之所需酸接觸，依方式產生鹽》游離驗形式可藉由以適當之稀釋驗性水溶液’如氫氧化鈉、碳酸鉀、氨或碳酸氫鈉稀水溶液。游離驗形式在某些物理性質上會與其個別鹽形式稱不同，如極性溶财之轉度，但以可等於本游離鹼形式。本發明之酸性化合物（例如帶㈣基之化合物）與無機及有 -31 - (25) (25)200300347 機驗形成醫藥接受性鹽。該類鹽之代表性實例為納約、=、金及銀鹽。亦包含者為與醫藥可接受之胺形成睡，如虱、烷基胺、羥基烷基胺、N_甲基葡胺等。现樂接受性載劑併用，以治療各種生理失調、症狀及疾病、。商、盟定義以下為製備式⑴化合物之—般及特定之方法。至於本發明所用下列簡寫之定義如下：— 又 RBF為圓底瓶； RT為室溫； M e為曱基； Bu為丁基；

MeOH為曱醇；

Ac為乙醯基； E t為乙基；

Ph為苯基； MS為曱烷磺醯基； THF為四氫呋喃； Ο A c為乙酸醋； (Boc)2〇為二碳酸第三丁酯 (Boc)為第三丁氧基羰基； TLC微薄層層析； LAH為氫化經銘； -32- 200300347 (26) 發明說明縝頁 lda為鐘二異丙基胺； CDI為1，1-幾基二π米峻； HOBT為羥基苯并三唑； DEC為1-[3-(二曱基胺基）丙基]_3_乙基羰二醯亞胺鹽酸鹽； TFA為三氟乙酸； MTBE為第三丁基曱基驗； DAST為二乙基胺基硫三氟化物； DIEA或I-Pi^EtN為二異丙基乙基胺； UNCA為尿素保護之N-竣酸舒；

Prep版為製備用薄層層析；一 DMF為二曱基甲醯胺； TEMPO為2,2,6,6-四曱基-1-哌啶基氧基之游離基；

BuLi為丁基鋰； KHMDS為雙（三羥曱基矽烷基）醯胺鉀； DBU為1，8-二疊氮雙環[5·4·〇]十一-7_烯；且 AIMe3為三甲基|呂。式（I)之化合物可使用熟習本技藝者已知之方法製備。一般程序如下述’但㈣本技藝者應了解可使用其他程序，且該程序可經適當的改良以製備式⑴範圍中之其他化合物。复-船方法式⑴之化口物-般可由如下列狀況之相對應之胺基酸衍生物A1製備’其中χ2為-c-;y為〇、s或，；112為1;且 Αγ Αγ X及R至R 1各定義均如發明概要。胺基酸之絲甲_旨衍生物之標準保護係錢酸活化後 200300347 (27) 發明說明繽頁進行。若Π2= 1，則以竣醯氯或碳醯氣對等物，較好為三碳醯氯處理為酸活化之一種方法。熟習本技藝者應了解其他方法如Weinwreb醯胺之製備均具有類似功能，使酸活化成親核性加成物。以適當鹼使適當可烯醇化位置，較好（但不限）R -取代之乙酸醋及丙二酸S旨去保護，接著與N-幾基酸酐A2混合，獲得嗣酯A3。使用標準程序去保護，獲得胺基酯衍生物’接著自動環化或於適當溶劑（如THF或二氣乙烧）中加熱，成為酮内醯胺A4。該衍生物可以標準試劑還原，如硼氫化鋰或氫化鋰鋁，獲得羥基内醯胺A5。將羥基轉化成適當之離去基’較好為曱石黃酸酯或曱苯石黃酸酯，使不飽和内醯胺A6消除。該物質可經氫還原，獲得經取代之内酸胺 A7。

A5 A6 另外，内醯胺之官能基化可經由標準化學品達成。因而，内酿胺之保護係藉由以相對應之酸酐或氣己酸酯衍生物處理轉化成胺基曱酸酯（較好為Boc)達成。所得經保護之内醯胺可以適當之驗（如LDA及KHMDS)去質子，接著以親兩子基處理’獲得官能基化内酸胺。適當之親電子基可為（伸不限）院基鹵化物、二％酸基豐氮化物、氧及二亞硫化物。 -34- 200300347 (28) 發明說明績頁熟習本技藝者通常可進一步使此等衍生物官能基化，製備化合物，其中， R4及 R5各獨立選自-(CH2)nl-G及-C(〇)(CH2)n4-G，其中 m 為0至5，！14為1至5 ;且G之定義如發明概要。

保護作用 A8

鹼 --- 親電子性 A9 0. R4 — Λ標準官能邊 —Si

A11 E 為*C，·0, -N 或-S A10 另外，可將胺基酸A1轉化成經保護之胺基醛A12。該醛可以親核基（例如烯醇酸酯或Wittig試劑）處理，獲得相對應之經基加成物或烯烴產物。去除丁間醇醛產物獲得烯烴產物可經由活化（較好經由曱苯磺酸酯或甲磺酸酯），且在適當之驗存在下加熱進行，獲得烯烴A13。烯烴A13氫化後官能基化，獲得内醯胺A14，其中“為1 : ov H2N#V Af1 laR^Ar2 1. 保護作用 2. 三碳s&t: V0 嘴xV Af1 R2 Λγ2 胺基酸A1 A2 0、 V-OMe R4fr4 1.氫化 °wR4 ρ-νΛ-η 1 Af1 ϋ曱基f ρΆ Μ扣丨 A13 A14 1. 還原 -^ 2. 氧化 A12 W_或 —知醛醇標準官策基去保護

製備A13之另一種方法包含像經保護之;τ号嗤咬酮A16立體選擇性烷化。以還原劑如氫化鋰鋁部分還原獲得乳醇A1 8。 Wittig反應獲得相對應之烯烴八13 : -35- 200300347 (29) 發明說明續頁 •OMe Wittig

A16

還原 X1 is -0-

y-〇H p^N>VxVr1 Αγ1 T3R^ A18 式（I)之化合物（其中n2為2、3或4)可藉由使用熟習本技藝者已知之慣用化學品，使胺基酸A1轉化成1、2及3碳之同系化衍生物。該碳鏈同系化最有用之試劑包含：使用甲氧基甲基三苯基鐫溴化物或類似試劑之Wittig化學品，欲基曱基三苯基鱗溴化物及Horner-Emmons規範。分別官能基化及環化成6-、7-及8-員内醯胺之程序如上述 H〇\ 1.保護

0 \—r\ ^ h2n

At1 胺基酸Α1

去保護 :賴 3.官能基化 L 、 A21 A22 另外’式⑴之化合物（其中〜為2、3或4，且X1為-〇-)可藉由使用適當之亞磺醯胺（消旋體或非消旋體）及異丙氧化鈦，依據 Cogan，D，A; Liu，G 及 Ellman，J在四面體，55，8883 (1999)中所述之規範，使酮A23轉換成亞磺醯胺製備。亞硫 fe胺A24接著以適當之烯丙基彳各利雅處理，接著以酸（較好為HC1)使氮去保護。使用慣用之規範，較好以酸性氯化物或驗處理’使所得胺與與適當之稀烴叛酸衍生物偶合。使用；^準烯fe置換條件’以Grubb觸媒處理該婦烴A26，獲得不飽和内酿胺A27。氫化成飽和内醯胺造成未.經取代之δ内 -36- (30) 200300347 發明說明績頁蕴胺。^先前所述般使内醯胺氮保護（其中〜為丨，且官能基 -二氮相郴進行）係依類似方式進行。熟習本技藝者應了解、3封端烯烴之鏈長為4至5個碳原子之適當羧酸使胺A25 醯化，接著如上述般合成操作可獲得環狀内醯胺，其中以為3或4。

塘疫基格雅h2n 去保護— a,i ,Λ^χ1〆 r3 R2 Ar2 ^A23；

0HN Ar1

xLr1 R^V 1.H2 A25 R4 Q 2.貪藏基化

Ar1 A28 % A27 標準轉換，將各種内醯胺（其中χ2為_€_且¥為〇)轉化成相對應之硫代内醯胺（其中X2為且丫為㈨可藉由使用熟習本技‘者已知之彳示準程序’以試劑（如Lawesson試劑）處理A29 進行。接著使硫代内醯胺A30轉化成經取代之甲胜A31 (其中X2為-C-且Y為NR11)係藉由使用熟習本技藝者已知之標準程序以烧化劑處理硫代内醯胺A29，接著以適當之胺 (NR11)處理進行。

A29 H2NR1

内醯胺氮之官能基化可在合成中之適當點，以適當之驗所需之親電子反應去保護，獲得Rl8定義之取代基。熟習本技藝者應了解經取代之烷基函化物可獲得相對應之經取代 -37- 200300347 (31) 發明說明縝頁 -Cu烷基，且以四苄基焦磷酸鹽處理，接著氫化，使得 R18=-P(0)(〇H)； p6 Ar1 R3 R1 R2 •Wp驗

親電子,

A33 針對式⑴之化合物（其中X2為-S-或-S(O)-)，可以適當之試劑（如LAH、BH3或TMSCI/LiBH4)，使用熟習本技藝者已知之規範使胺基酸A34還原，獲得相對應之胺基醇a35。該材料接著以過量之適當取代之_績醯基鹵化物處理，獲得環狀磺醯胺A36 (X2為-S(O)-且Y為〇)。磺醯胺經光化學重排成N-羥基亞磺醯胺，接著使N-0斷鏈，獲得相對應之亞磺醯胺A37 (X為-S-且Y為〇)。

胺基酸A34 A35 II Υ X2 = S. Υ = Ο Α37 .、费 X2 = SO, Y=〇 Α36 --- Α37 賓·、ι本技藝者了解某些加成保護及去保護步驟對於提供不同之g能基可能需要。因此，合成操作之順序可能需不同’以維持官能基與合成中之操作步驟之相容性。胺基酸衍生物A1之製備可以各種方式，以消旋及光學上純之形式達成，如以下所述，二g及以熟習本技藝者已知之各種方法成。藉由與含KCN/碳-酸銨之已醇/水混合物加埶，或藉由使用熟習本技藝者已知之另_種標準條件將同A38轉化成相對應之乙内輯A39。#由使用標準規範與氣氧化鎖加熱使所得乙内醯脲A39水解，獲得胺基酸ai。可使用另 -38· 200300347 (32) 發明說明繽頁一種製備乙内酿脉之方法，且包含使用Strecker反應或消旋或光學提昇形式之對等物，接著環化成乙内醯脲。

酮A38 乙内醯脲A3? 胺基酸ΑΓ 酮A38可使用許多不同方法，使用市售材料製備。酮A41 可以以標準烷化方法進行醯化（Q1為-NH2 ; -OH或-SH)，還原性胺化（Q1為-NH2)，形成醚（Q1為-OH)，以標準烷化方法形成硫醚（Q1為-SH)，或酯化（Q1為-OH或-SH)。另外，相對

應之醇A43可氧化成醛，且以芳—基或雜芳基有機金屬式劑處理，接著氧化獲得酮A38。 ΑΓ1

標準條件 Wt 紅胺化

1. 氧化 - 2. Ar1 Μ 酮Α38 酮A41 醚形成 Q1 is -OH, -SH or-NH2 硫代醚形成酯化… Η〇^ΝχΧχρ V 醇 A43: 製備酮A3 8之另一種方法包含相鄰芳基或雜芳基酮之離去基之親核性取代如-Cl、-Br、-I、-OMs '及-OTf，例如見 WO 01/44200 (2001)，在此提出供參考。據此，可以以適當之親核基使適當之經取代苯乙烯或雜芳基環氧化物開環，獲得所需X1 ; 萌A44 Q2為離去基，如 •Cl，-Br·-丨·-OMs 友-OTf

mA45 1.Nu

A 2.氧化

Ar- R3 環氧化物A46 製備胺基酸A1之另一種方法包含使用WO 01/44200中所述之合成途徑： -39- 200300347 (33) 發明說明繽頁

Z= Cl, Br X1=0 除上述反應圖外，對於製備類似胺基酸A1之雙取代胺基酸之許多回顧同樣及另外敘述適用於製備胺基酸A1之方法 0 例如見 Carlos Cativiela 及 Maria Dolores Diaz-de-Villegas， Tetrahedron: Asymmetry, 9，季a-胺基酸之立體選擇性合成。I部分：非環狀化合物，3517-3599 (1998);及Dieter Seebach， Rene Imwinkelried A Theodor Weber, Modern Synthetic Methods, 4，經由縮&及烯胺形成具有C，C鍵結之EPC合成，125等人，（1986)，各文獻均在此提出供參考特殊之製備方法一實例化合物1係使用與WO 01/44200 (2001)中所述針對化合物 96類似之程序製備實例1

CF, ft - 步驟1 :

CF,

Ba(OH)^ 155 °C 72 hrs (Boc)20 >95% -40- 200300347 (34) 發明說明績頁於具有授拌棒之鋼高壓簽中添加胺基烯胺化合物1 (10.0 克，23·0毫莫耳，1.0當量），接著添加Ba(〇H)2 (3 1 ·33克， 115毫莫耳，5.0當量）及(7〇毫升）Η2〇。使反應加熱至155^ 72小時，接著冷卻至RT。將反應混合物移入含機械攪拌棒之1升3-頸RBF瓶中。添加80毫升THF後接著添加80毫升飽和NaHC03及（Boc)20 (15克，69毫莫耳，3·0當量）。使反應在室溫攪拌隔夜。反應於20% MeOH/EtOAc中以TLC偵測。仍存在微量起始物質，因此額外添加4克（Boc)20。六小時後，反應完全。過濾白色懸浮承，接著以Et0Ac (500毫升）洗務。水層以3x200cg#Et〇Ac卒取。合併有機層，以食踏水洗滌，以Na2S04脫水（濃縮）獲得化合物2 (11.5克，96%)。步驟2 :

Boc π

f3c 化合物3 CF3

在火焰250毫升乾燥之RBF中，將化合物2 (5 39克，ι〇 34 毫莫耳’ 1.0當量）置於CH2Cl2 (5〇毫升）中。將mEA (54毫升，31毫莫耳，3.0當量）添加峰—反應混合物中，接著添加三碳醯氣（1·53克，5.17毫莫耳，—〇·5當量）。反應於RT下攪拌5 小時。反應於1:2 EtOAc/己烷滬合物中以TLC監測。仍存在微量起始物質，因此，經濃縮且在1:2 EtOAc/己烷及2% Et#中操作短時間，獲得化合物3 (5·33克，94%)。接著將 -41 - 200300347 (35) 發明說明績頁 UNCA化合物3置於無水THF (57毫升）中，添加LiBH4 (0.425 克，19.49毫莫耳，2.0當量）且使反應混合物於RT攪拌隔夜。反應於1:2 EtOAc/己烧中以TLC監測。反應於冰槽中冷卻至〇°C時完全，接著以NaHC〇3 (10毫升）終止反應。將反應混合物至於EtOAc中，以飽和NaHC03 (2x100毫升）洗滌，且以Na2S04脫水濃縮。在1:2 EtOAc/己烷中操作短時間獲得化合物5 (4.5克，85%)。電喷霧MS [M+l]+ 508.1。步驟3 :

化合物3

在2-頸（50毫升）火焰乾燥瓶中，將無水EtOAc (172微升， 1.77毫莫耳，1.0當量）至於THF (無水）中。溶液於N2下冷卻至-78°C。接著滴加2·0 M LDA (1.77毫升，3.54毫莫耳，2.0 當量），且使反應混合物於-78°C下攪拌一小時。反應混合物變成淡黃色。將含UNCA化合物3 (1.0克，1.77毫莫耳，1.0 當量）之THF溶液滴加於反應混身物中。反應混合物於-78°C 下攪拌1小時，於4/1己烷/EtO_Ac及2% Et3N中以TLC監測，使用乙酸（203微升，3.54毫莫耳，2.0當量）終止反應，且升溫至RT。反應以EtOAc稀釋，以飽和NaHC03洗滌，且以 Na2S04脫水，獲得淡黃色油狀化合物4 (0.95克，88%)。 -42- 200300347 (36) 發明說明縝頁電噴霧MS [M+l]+ 610.1。步驟4 : 在100毫升瓶中，將化合物4 (1.05克，1.73毫莫耳，：L0當量）置於CH2C12 (30毫升）中，且冷卻至0°C。將含4 M HC1之二嘮烷（4.3毫升，17.2毫莫耳，1〇·〇當量）滴加於反應混合物中。使反應混合物攪拌4小時，且以TLC己烷/EtOAc及2% EtsN監測。當反應完全後，以飽和NaHC03終止反應，且以 NajO4脫水，獲得粗產物。將粗產物置於二氯曱烷（25毫升）中，在52°C下加熱3小時，—且以TLC 3/2己烷/EtOAc監測。當反應完全後，濃縮反應混合物，獲得實例1 (0.90克， 113%) 〇電噴霧 MS [M+l]+ 464.1。實例2a及2b

於火焰乾燥之單頸瓶中，將15毫升RBF，實例1 (〇·〇5〇克， 0.11毫莫耳，1·〇當量）置於升EtOH中，接著添加NaBH4 (0.005克，0·11毫莫耳，ι·〇當量）。反應混合物在灯攪拌3 洗滌。反應以1:1 EtOAc/己烷中之TLC監測。仍存在微量起始物質，將反應混合物置於CH2C12中，以H2〇 (1毫升）終止反應，且以6N HC1 (5毫升）洗滌，接著以飽和NaHC03 (5毫 -43 - 200300347 (37) 發明說明升）洗滌。合併所有有機層且以Na2S04脫水及濃縮。使用 Prep版於85:15 EtOAc/己烷中進行純化，獲得微量異構物之實例2b (0.012克）及微量異構物之實例2a (0.018克）。各異構物之總產率為（59%)。二異構物之電噴霧MS [M+l]+ 466.1。實例 2a之NMR·· 4 NMR: (CDC13, 400 MHz): δ 7.8(s)，7.1(1^ 4.6(q)， 4.4(br q)， 3.9(d)， 3.6(d)， 2.9(dd)， 2.6(dd)， 1.4(d)。實例 2b之NMR: 4 NMR: (CDC13, 400 MHz): δ 7.8(s)，7.1(t)， 4.5(q)，4.3(br q)，3.8(d)，3.5(dh 2.8(dd)，2.3(dd)，1.4(d)。實例3 〇 _ f3c 於250¾升RBF中，將實例2a及實例2b之混合物（0.742克，1·6毫莫耳，1.0當量）置於30毫升CH2C12中，且於冰浴中冷卻至0C。將Et3N(580微升，4.0毫莫耳，2.5當量）及MsCl (161微升，2.08毫莫耳，1.3當量）添加於反應混合物中。反應混合物於0°C下攪拌3·5小時。反應混合物以4:1 Et〇Ac/己烧之1TLC監測。反應到達完全·，因此濃縮產物。將p比咬（25 毫升）添加於該產物中，且使反應在9〇。〇下回流72小時。反應混合物在加熱至90°C時變成褐棕色。反應以4:1 Et〇Ac/己烷之TLC監測。反應到達完全，因此將產物置於Et〇Ac (25 毫升）中，且以吡啶及5% HC/水溶液（5〇毫升）洗滌，接著以 -44 - 200300347 (38) 發明說明繽頁 2x25毫升飽和NaHC〇3洗滌，再以Na2S〇4脫水，直到濃縮。使用Biotage (40 M)管（3:2 EtOAc/己烷）進行純化，獲得實例 3(0.410克，二步驟為5 7°/〇)。電喷霧 MS [M+l]+ 448.1。實例4

於250毫升RBF中，將實例3 (0.370克，0.83毫莫耳，1〇當量）置於（30毫升）無水EtOH中。使反應混合物除氣且進— 步以N/中洗數次。接著添加10% Pd/C (0.06克，0·1當量），使反應混合物在除氣且以Kb沖洗數次。使反應混合物授掉隔夜。反應以3:2 EtOAc/己烧之TLC監測。反應到達完全，因此使產物經EtOH洗滌之矽藻土柱過濾，接著濃縮。使用矽膠柱於3:2 EtOAc/己烷中進行純化，獲得實例4 (0.340克，91%) 〇電噴霧 MS [Μ+1]+ 450·1。 f例5及7

-45- 200300347 (39) 發明說明績頁於火焰乾燥中，將25毫升RBF，實例1 (0.13 8克，0.298毫莫耳，1.0當量）置於DMF (5毫升）中。將K2C03 (0.082克， 0.596毫莫耳，2·〇當量）添加於反應混合物中，接著添加 CHJ (3 8微升，〇·61毫莫耳，2.05當量），且使反應混合物於 RT下攪拌30小時。反應以3:2 EtOAc/己烷之TLC監測。反應到達完全，但其Rf剛好低於產物應有之值。較低之點可為單甲基化，因此使反應混合物在攪拌14小時。反應以3 :2 EtOAc/己烷之TLC監測，但較低之點仍存在，因此將反應混合物置於EtOAc (25毫升）中」以H20 (3x15毫升）洗滌，接著以（2x15毫升）之飽和NaHC03洗滌，以Na2S04脫水直到濃縮。使用Biotage (20 M)管（4:1己烷/EtOAc)純化，獲得白色、結晶固態實例5 (0.052克，40%)。電噴霧 MS [M+l]+ 492.1。

Rf之較低點經單離，獲得實例7 (〇·〇2克，15%)。電噴霧 MS [M+l]+ 478.1。實例6

於火焰乾燥中，將15毫升RBF、實例5 (0.047克，0.098毫莫耳，1.0當量）置於無水THF (4毫升）中。將LiBH4 (0.003克，0.147毫莫耳，ι·5當量）添加於反應混合物中，且使反應在RT下攪拌隔夜。反應以3:2 EtOAc/己烷之TLC監測。反應 -46- (40)200300347 發明說明繽真此。物達完全，因此進行濃縮。將反應混合物置於中m20 (1毫升）終止反應，且以6 N HC1 (5升）洗條，接著以飽和NaHC〇3 (5毫升）洗滌。合併所有有機層且以 NaJCU脫水及濃縮。使用prep版於3:2 Et〇Ac/己烷中進行化，獲得實例6 (0.0387克，80%)。、、電噴霧 MS [M+l]+ 494.1。 ο

依製備實例11所用類似方法，由其使用化合物以取化合物6，製備實例8 (總產率14%)。電噴霧MS [M+l]+ 506.1。實例9 〇

f3c 依製備實例12所用類似方法'使用實例8取代備實例9 (總產率91%)。 " 製電噴霧 MS [Μ+1Γ 508.1 實例10 -47- 200300347 (41)

發明說明績頁依製備貫例8所用類似方法，自化合物仏製備實例1〇 (總產率23%)。電噴霧MS [M+l]+ 493.1 兔例11

f3c 步驟1 : 化合物6

化奋物7 在-78°C下’於含鄰-甲苯烯乙酸酯（〇 16毫升，〇 889毫莫耳）之無水THF (5毫升）溶液中緩慢添加2 M LDA (〇·45毫升 0.889¾莫耳）。使所得反應混合物於_78<^下攪拌1小時。接著，將含化合物6 (〇 45克，〇·889毫莫耳）之無水thf (5毫 -48- 200300347 (42) 發明說明縝頁升）溶液滴加於反應混合物中。所得反應混合物在-78〇c 丁授拌2小時，接著以含乙酸（0.060毫升，Low毫莫耳）之丁 hf (1 ¢:升）溶液終止反應。5分鐘後，使溶液升溫至2 3 。接著將溶液倒入200毫升EtOAc中’且以100毫升飽和NaHc〇^ 溶液洗滌。有機層以NasSO4脫水且濃縮，獲得化合物7 (〇 4 克）粗產物，其未經進一步純化用於下一步驟中。步驟2 :

於含化合物7 (0.4克）之無水CH2Cl2 (10毫升）溶液中，先添加£丨31^(2.45毫升，1.755毫莫耳），接著添加]^(：：1(〇1毫升，1.292毫莫耳）。所得混合物在at下攪拌3小時且濃縮。將無水吡啶（5毫升）添加於濃混合物中。接著使所得溶液在9〇°C下加熱2小時、經濃縮且倒入2〇〇毫升Et〇Ac*，且以 i〇〇毫升飽和NaHC〇3水溶液洗滌。有機層以Na2S〇4脫水且濃縮。使用9:1己烷/EtOAc，85:15己烷/EtOAc之Biotage層析純化，獲得化合物（0·4克，二步驟73%)。步驟3 : 在0C下，於含化合物8 (〇4克，〇 646毫莫耳）之CH2C12 U〇毫升）溶液中添加含4 Μ HC1之二号烧G 6毫升，6 46毫莫耳）’且攪拌2小時。將反應混合物倒入200毫升CH2C12中， -49- (43)200300347 發明說明繽頁且依序以100毫升飽和NaHC〇3水溶液及1〇〇毫升飽和NaCbx 溶液洗條。有機層以無水NadCU脫水，經過濾且濃縮。使用4:1己烧/EtOAc及2:1己烧/EtOAc之Biotage層析純化，獲得實例 1 1 (0.060克，20%)。電喷霧 MS [M+l]+ 520.1

10% Pd/C (0.015克）之反應混合物在氫氣下，23°C下攪拌18 小時。接著使反應混合物以矽藻土之短墊過濾且濃縮。使用2:1己烷/EtOAc之Biotage層析純化，獲得實例12 (0.055克，91%)。

電噴霧 MS [M+l]+ 522.1。貫例13

依製備實例3所用之類似方法製備實例丨3，但使用實例14 取代實例2a及2b。獲得實例13，產率73%。電喷霧 MS [M+l]+ 430.1。實例14 -50- 200300347 (44) 發明說明績頁

CF, 但使用依製備實例2a及2b所用之類似方法製備實例14 非氟胺基醯胺化合物la取代化合物1 :

cf3 Y匕合物la 化合物la係使用WO 01/44200 (2001)中所述化合物96之類似程序製備。獲得實例14，產率22%。電喷霧MS [M+l]+ 448.1。實例15 〇

步驟1 :

Tempo

NaOCI 化合物5a

化合物6 於500毫升RBF中，將化合物5a (4.3克，8.48毫莫耳，1.0 當量）置於EtOAc (80毫升）中，且使反應混合物於冰浴中冷卻至0°C。接著添加飽和NaHC03 (80毫升）於反應混合物中 -51 - 200300347 (45) 發明說明縝頁，接著於〇°C下攪拌10分鐘。將NaBr (0.873克，8·48毫莫耳，1.0當量）添加於反應混合物中，接著添加TEMPO (0.014 克，0.0848毫莫耳，0.1當量），且使反應混合物攪拌15分鐘。添加漂白水（水中5.25%)(15.7毫升，11.04毫莫耳，1.3當量）於反應混合物中，顏色變成鮮黃色。反應以1:4 EtOAc/ 己烷之TLC監測。反應到達完全，因此以飽和Na2S04 (20毫升）終止反應。將產物置於EtOAc (150毫升）中，以飽和 NaHC03 (2x150毫升）洗滌，以Na2S04脫水且濃縮，獲得化合物 6 (4·27克，99°/〇)。化合物 6 之 NMR (部分）·· iH NMR: (CDC13，500 ΜΗζ): δ 9.4(s)，7.7(s)，7.5(s)，5.65(bs)，4.5(q)，1.3(d)。

使用之前製備化合物6所用類似程序製備非芊基類曱基醛化合物6a。化合物6a係用於製備實例8、9及10。步驟2 :

於火焰乾燥，250毫升RBF中，將甲基二乙基磷酸酯（1.95 -52- 200300347 (46) 發明說明績頁毫升，10.64毫莫耳，1.7當量）置於無水thF (25毫升）中。反應混合物於冰浴中冷卻至〇°C。將NaH (無機油中60%分散液）（0.375克’ 9.39毫莫耳，1.5當量）添加於反應混合物中，使溶液在0C下攪拌15分鐘。將b〇c駿化合物6 (3.16克， 6.26毫莫耳，1·0當量）置於THF (20毫升）中，且添加於反應混合物中。使反應混合物升溫至室溫，且攪拌3·5小時。反應以1:4 EtO Ac/己娱:之TLC監測。反應到達完全，因此濃縮產物。在1:9 EtOAc/己烷中操作短時間，獲得化合物9 (3.24 克，92%) 〇電喷霧 MS [M+1]— 562.1。步驟3 :

H2/Pd 化合杨$ —► 將不餘和（Boc)酯化合物9 (3.29克，5·86毫莫耳，1.〇當量）置於無水EtOH (75毫升）中。使反應混合物除氣，且以ν2 沖洗數次。接著添加10% Pd/C (0·541克，〇·1當量），再使反應混合物除氣，且以Kb沖洗數次。反應混合物攪拌隔夜。反應以NMR監測，且未發現乙烯基峰。反應到達完全，因此經矽藻土柱過濾產物，以EtOH洗滌且濃縮。使用矽藻土柱1:4 EtOAc/己院進行純化，獲得化合物1〇 (3.0克，91%)。化合物 10 之 NMR (部分）：iNMR·· (CDC13，500 ΜΗζ): δ -53- 200300347 (47) 發明說明縝頁 7.8(s), 7.55(S)， 5.25(bs)， 4.5(q)， 1.4(d)。

在火焰乾燥，500毫升RBF中，將化合物10 (3·〇克，步驟4 : 5.32 毫莫耳，1.0當量）置於無水甲苯（40毫升）中，且於冰浴中冷卻至0°C。以針輸出將Me3Al (5·32毫升，1〇·6毫莫耳，2.0當量）缓慢添加於該反應混合物中。使溶液在〇艺攪拌3 〇分鐘 ’接著升溫至RT 15分鐘。反應以1:4 EtOAc/己烧之TLC監測。反應到達完全，因此產物以Na K酒石酸鹽溶液終止反應。反應混合物於RT下與飽和NaCl (10毫升）溶液授拌，破壞乳液。使用EtOAc (100毫升）萃取產物，接著以飽和NaC1 (2x25毫升）洗滌，以Na2S04脫水且濃縮。使用Bi〇tage (40 Μ) 管（9:1己烧/EtOAc)進行純化，獲得化合物11 (2·4克，84%)。電喷霧 MS [M+l]+ 432.1。步驟5 : 於250毫升、RBF中，將（Boc)内醯胺化合物11 (2·3克， 4.08毫莫耳，1.0當量）置於無水CHWh (60毫升）中，且於冰浴中冷卻至0C。接著將TFA (3·14毫升，40·8毫莫耳，ι〇·〇當量）逐滴添加於反應混合物中。溶液於〇 t下攪拌丨5分鐘，接著升溫至RT 2.5小時。反應以i:4 EtOAc/己烷之TLC監測。反應到達完全，因此以飽和NaHC〇3終止反應，且產物 -54- 200300347 (48) 明縝貢以CHzCh (100毫升）萃取，以NajO4脫水且濃酸。 1更用

Biotage (40 M)管（1:4己烧/EtOAc)進行純化。使用純庚卜進行再結晶，獲得白色結晶固體實例15 (1.6克，84%)。電喷霧MS [M+l]+ 432.1。膏例16及17

Qpl ο

CF3

cf3 實例17

於100毫升火焰乾燥之RBF中，將（Boc)内醯胺化合物u (0·3克，0·56毫莫耳，1.0當量）置於無水thF (15毫升）中。反應混合物冷卻至-78°C。接著於-78°C下滴加新製備之〇.5 M LDA (1·24毫升，〇·62毫莫耳，丄1當量）。反應混合物攪拌1小時，且添加CH2I (35微升，0.56毫莫耳，1·0當量）。反應以2:1 EtOAc/己烷之TLC監測。仍存在微量之起始物質，因此使用乙酸（35微升，〇·62毫莫耳，ι·ι當量）終止反應。產物以EtOAc (2x15毫升）萃取，以飽和NaHC03 (2x100毫升）洗滌，以NkSCU脫水且濃縮。使用Bi〇tage (4〇 M)管（9:1 己烧/EtOAc)進行純化，獲得（Boc)甲基内醯胺，異構物a (0· 100克）及異構物B (0.023克），合併總產率為40%。異構物 A之NMR: NMR: (CDC13、400 ΜΗζ): δ 7.8(s)， 7.79(s)，4.6(q)，4.1(d)，3.9(d)，2.5(m)，2·25(ιη)，1.55(d)， 1.35(s)， 1.2(d) 〇 -55- 200300347 (49) 發明說明績頁異構物 B 之 NMR: 4 NMR: (CDC13、400 MHz): δ 7.8(s)， 7.79(s), 4.65(q)，4.1(q)，2.85-2.7(m), 1.8(dd), 1.59(d)， 1.3(d)， 1.2(d)。將異構物A (0·04克，0.074毫莫耳，1·0當量）置於CH2C12 (1.4毫升）中，且冷卻至〇°c。將4 M HC1/二吟烷（185微升，〇·74毫莫耳，1〇當量）滴加於反應混合物中。反應以7:3己烧 /EtOAc之TLC監測。3小時後，反應完全，因此以CH2C12稀釋產物’以飽和NaHC〇3 (2x100毫升）洗條，以Na2S〇4脫水且濃縮，獲得實例16 (0·03克，89%)。不需純化。電喷霧MS [M+l]+ 446.1。將異構物Β (0.01克，0.018毫莫耳，1.0當量）置於CH2C12 (350微升）中，且冷卻至〇°C。將4 M HC1/二嘮烷（46微升，〇· 18毫莫耳，10當量）滴加於反應混合物中。反應以7:3己烧 /EtOAc之TLC監測。3小時後，反應完全，因此以ch2C12稀釋產物，以飽和NaHC〇3 (2x100毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水且濃縮。使用3:2己烷/EtOAc進行純化，獲得實例π (〇.0〇3 克，42%)。電噴霧MS [M+l]+ 446.1。實例18

於-78°C下將含1.6 M n-BuLi之己烷溶液（ι·ι毫升，} 8毫莫耳）添加於3毫升含二異丙基胺（0·25毫升，丨.8毫莫耳）之無 -56- 200300347 (50) 發明說明績頁水THF溶液中。40分鐘後，於5分鐘内將三乙基-2-鄰基丙酸酯（0.39毫升，1.8毫莫耳）添加於反應混合物中。獲得黏稠、白色懸浮液，且在5分鐘内經插管添加3毫升含醛化合物6 (0.45克，0.89毫莫耳）之THF溶液前使其攪拌25分鐘。移除冷卻浴，且使反應混合物在RT下攪拌1 8小時。反應以10毫升飽和NH4C1溶液處理，且以50毫升EtOAc稀釋。使相分離，且以10毫升水及時鹽水洗滌有機層，以Na2S04脫水，氫過濾且真空濃縮，獲得無色油狀物。粗物質在矽膠上，以 40% EtOAc/己烷溶離之快速層析純化，獲得74克（19%)無色油狀實例18。針對 C22H2(3F6N02 之 HRMS (FAB)(M+1)計算值 444.1398，實測值444.1402。步驟1 實例19 〇

化合物11

F3C化合物12

於無水、200毫升RBF中加入0.5克KHMDS (8.27毫升， 4.14毫莫耳，1.1當量），且在>12下冷卻至-78°〇。在-78°〇下 -57- 200300347 (51) 發明說明績頁經插管添加含N-(Boc)内醯胺化合物11 (2.0克，3.77毫莫耳，1.0當量）之無水THF。攪拌30分鐘後，反應混合物變成淡黃色。接著經插管將含三甲磺醯基（trisyl)疊氮化物之THF 添加於反應混合物中。使反應混合物攪拌30分鐘，接著使用丙酸（1.12毫升，15.08毫莫耳，4.0當量）驟冷至-78°C。接著使反應混合物升溫至30 °C，且攪拌2小時。以7:3己烷 /EtOAc之TLC監測顯示仍含有微量起始物質。反應混合物以EtOAc稀釋，以飽和NaHC03稀釋，且以Na2S04脫水，獲得粗產物。使用Biotage (40 M)管（使用4:1己烷/EtOAc)純化，溶離出所需產物，（Boc)疊氮化物（0.450克）及起始物質 (0.200克）以及溶離化合物13 (0.450克）之副產物，總產率 51%。使用製備實例15中所用類似程序達成化合物13之去保護，獲得實例19 (0·355克，95%)。步驟1 :

THF 實例20 0·5Μ KHMDS 三甲磺醯基疊氮化物

25毫升火焰乾燥之RBF中注入含（Boc)内醯胺化合物11 -58- 200300347 (52) 發明說明繽頁 (0.415克，〇·78毫莫耳，1·0當量）之無水thf。使反應混合物冷卻至-78C且滴加〇·5 M KHMDS (1.72毫升，0.859毫莫耳，1 · 1當量）。反應混合物變成淡黃色。3 0分鐘後，將含三甲磺醯基疊氮化物（0.603克，1.95毫莫耳，2.5當量）之無水 THF添加於反應混合物中’且授掉3小時。以7:3己烧/EtOAc 之TLC監測顯示留下部分起始物質，因此，再使反應混合物授择1小時’接者使用乙酸（198微升，3.43毫莫耳，44當量）於-78°C下驟冷。反應混合物升溫至rt，以EtOAc稀釋，以飽和NaHCCb洗滌，且以NadO4脫水，獲得粗產物。使用 Biotage (40S)管（9:1己烷/EtOAc)進行純化，溶離所需產物 (Boc)疊氮化物（0.120克），且異溶離副產物化合物14 (〇〇87 克）。化合物14之去保護係使用製備實例15中所述類似之程序達成，獲得實例20 (0.65克，90%)。電噴霧MS [M+l]-Boc+ 446.1。實例21

OH ^^CF3

F3C 於10毫升RBF中，將雙酮基内醯胺實例2〇 (〇〇19克，〇·049毫莫耳，I·0當量）置於無水THF中。接著將UBH4 (1.4 毫克，0.064毫莫耳，L5當量）添加於反應混合物中，且於 %下於RT下攪拌。使反應混合物攪拌6小時，且以 EtOAc/己烷之tLC監測。反應完全，因此使用η〗。終止反應 -59- 200300347 (53) 發明說明縝頁。反應混合物以EtOAc稀釋’以飽和NaHC〇3洗務且以 Na2S04脫水，獲得粗產物。使用Prep版於100% EtOH中進行純化，獲得實例21 (0.01 6克，83%)。電喷霧MS [M+l]+ 448.1。 f例22 〇

方法A : 步驟1 : 〇

10% Pd/C EtOH 實例22

將化合物15 (0.155克，0.328毫莫耳，1·0當量）置於在200 毫升RBF中之無水EtOH (15毫升）中。反應混合物適用Ν2抽真空除氣數次，添加10% Pd/C (0.134克），且使反應混合物在代氣壓RT下攪拌隔夜。反應以7/3己烷/EtOAc TLC監測，接著以9/1 EtOAc/CH3OH監測。反應完全，因此，經矽藻土過濾，且濃縮獲得淡黃色油狀實例22 (0.100克，68%)。電噴霧 MS [M+l]+ 447.1。方法B : 步驟1 : -60- 200300347 (54) 化合物ϊ

i匕舍:物16 f3c 發明說明縝頁

將（Boc)-磷酸鹽（3·99克，13.46毫莫耳，2.0當量）置於 CH2C12 (4毫升）中，且以DBU (2.02毫升，13.46毫莫耳，2.0 當量）處理。使反應混合物攪拌15分鐘，且添加含醛化合物 6 (3.4克，6.73毫莫耳，1.0當量）之CH2C12 (4毫升）溶液。反應混合物攪拌夜，且以TLC 4:1己烷/EtOAc監測。反應完全，因此，以CH2C12 (50毫升）稀釋，以（25毫升）飽和NaHC03 洗滌，接著以（25毫升）鹽水洗滌，以Na2S04脫水。使用樣化矽柱4:1己烷/EtOAc純化，溶離出化合物16 (2.4克，54%)。電喷霧MS [M+l]+ 677.1。步驟2 : 將化合物16 (0.048克，0.071毫莫耳，1.0當量）溶於EtOAc (5毫升）中，且在惰性氣體下以化學劑量之10% Pd/C (0.076 克，0.071毫莫耳，1.0當量）處理。反應混合物在大氣壓下氫化，且以TLC 4:1己烷/EtOAc監測。反應亦以NMR監測，且未發現乙烯基峰。反應完全，因此經矽藻土柱過濾且濃縮，獲得化合物17 (0.048克，90%)。電喷霧 MS [M+l]+ 677.1。使用與製備實例15所用類似之程序使化合物17去保護，獲得實例22 (0.355克，95%)。方法C : -61 - 200300347 (55) 發明說明績頁步驟1 :

化会物 18 化合物 18係使用 M· J. O’Donnell，Z· Fang, X· Ma及 J· C· 、 Huffman, J. Am. Chem. Soc·，1997，46，617 中所述之合成程 - 序製備。步驟2 : 化合物18

在-8°C下，於含呤唑啶酮化合物18 (10·0克，0·027莫耳）之THF (500毫升）沖氮氣溶液中添加KHMDS (64毫升，曱苯中0.5 Μ)溶液。反應混合物在-78°C下攪拌30分鐘後，在-78°C 下將含溴曱基醚（11·3克，0.032莫耳）之THF (100毫升）溶液加於反應混合物中。使溶液在-78°C下攪拌1小時，接著在 -78°C下以飽和NH4C1溶液終止反應。使反應混合物升溫至 RT，且添加水及EtOAc。分離反應混合物層。水層以EtOAc (χ2)萃取。合併之有機層經脫水（MgS04)及過濾，且真空移除濾液中之溶劑。使用管柱層析[己烧-曱苯，1:1 (v/v)]純化，獲得無色油狀化合物19 (11.7克，68%)。電噴霧MS[M+1]+ 644.1。步驟3 : -62- 200300347 (56) 化合物19

化合物20 發明說明縝頁在0°C下，於含内酮19 (35.2克，0.055莫耳）之乙醚溶液中添加含LAH (17.8毫升，0.018莫耳）之乙醚溶液。使反應混合物在〇°C下攪拌30分鐘，接著以飽和NH4C1溶液終止反應。加水且分離所得之層。分離之水溶液以EtOAc (χ2)萃取，將脫水（MgS04)且過濾。真空移除濾液中之溶劑，獲得無色油狀物。在RT下將油溶於乙酸（240毫升）中且加水（60毫升）。在RT下攪拌1小時後，過濾白色固體，以水洗滌且高度真空乾燥。進行再結晶（己烷-甲苯），獲得白色粉末狀化合物20 (23克）。合併所有濾液，且真空移除溶劑，獲得黃色油狀物。重複上述程序（H0Ac-H20，接著再結晶），獲得另一批乳醇化合物20 (3克）。真空移除濾液中之溶劑，且使所得油狀物進行管柱層析[己烷-EtOAc，6:1 (v/v)]，獲得第三批化合物20 (4克）。化合物20之合併產率為30克，87%。電喷霧MS [Μ+1]+ 646·2。步驟4 :

化合物21係使用類似化合物16所用之程序製備。步驟5 :

-63- 200300347 (57) 發明說明績頁使化合物21在大氣壓下，使用10% Pd/C氫化，獲得化合物22，使用TFA去保護，獲得實例22。實例23a及23b

於10毫升火焰乾燥之RBF中，將粗胺内醯胺實例22 (0.028克，0.063毫莫耳，1.0當量）置於無水CH2C12 (1·5毫升）中。反應混合物冷卻至〇°C。將DIEA (23微升，0.13毫莫耳，2.1當量）添加於反應混合物中，在0°C下攪拌15分鐘。將乙醯氯（6.7微升，0.094毫莫耳，1.5當量）滴加於反應混合物中，且在添加時釋出氣體。反應混合物升溫至RT，且攪拌隔夜。反應混合物以95:5 EtOAc/CH3OH之TLC監測。反應完全，因此以飽和NaHC03終止反應，以CH2C12 (2x5毫升）萃取，以飽和NaHC03 (2x5毫升）洗滌，以Na2S04脫水且濃縮。使用Prep版，於98:2 EtOAc/CH3OH中進行純化，以分離二者（底部）實例23b異構物及（上部）實例23a異構物。二異構物之總產率為0.013克，43%。實例 23a之 NMR: W NMR (CDC13，500 ΜΗζ): δ 176.0, 172.0，147.1，143.7，130.3，129.3，127.5，125.7，63·7，52.7, 43.0, 25.4, 24.3 〇實例 23b之 NMR: NMR (CDC13，500 MHz): δ 176.0, 172.0，147.4，143.7，130.7，129.7，127·8，126.7，64.2，51.7, -64- 200300347 (58) 發明說明績頁 42.8, 25.7, 24·9 〇實例24a及24b

於25毫升火焰乾燥之RBF中，將粗胺内醯胺實例22 (0.119克，0.268毫莫耳，1.0當量）置於無水CH2C12 (5毫升）中。反應混合物冷卻至〇°C。將DIEA (98微升，0.056毫莫耳，2.1當量）添加於反應混合物中，在0°C下攪拌15分鐘。接著將MeS02Cl (32微升，0.402毫莫耳，1.5當量）滴加於反應混合物中，且在添加時釋出氣體。接著使反應混合物升溫至RT，且攪拌2小時。反應混合物以100% EtOAc之TLC 監測。反應完全，因此以飽和NaHC〇3終止反應，水層以 CH2C12 (2x15毫升）萃取，粗產物以Na2S04脫水且濃縮。使用Biotage (40S)管（使用3:2 EtOAc :己烷）進行純化。使二異構物共溶離，接著濃縮所有濾液，且使用HPLC分離反應混合物，使用具有9:1己烷/IPA之AD管分離實例24a之異構物A (0.057克）及實例24b之異構物B (0.041克）。總產率為 69% 〇實例 24a之 NMR: 13C NMR (CDC13，500 ΜΗζ): δ 174.3, 142.0, 132.3, 124.7, 122.5, 62·6, 54.6, 42.4, 24·3 ° 實例 24b之NMR: 13C NMR (CDC13，500 ΜΗζ): δ 173.9, 141.4, 132·5, 125.3, 122.3, 62.9, 53.3, 42.1，24·3 ° -65- 200300347 (59) 發明說明績頁實例25a及25h

9 實例256 實_5a 在〇°C下，於含胺基内醯胺實例22 (0.100克，0.224毫莫耳）之甲苯（7毫升）溶液中添加含2 M AlMe3之甲苯溶液（0.14 毫升，0.28毫莫耳）。反應混合物升溫至室溫，且攪拌15分鐘。添加4-溴丁酸乙酯，且使所得混合物在i〇〇°c加熱18小 %。反應混合物冷卻至RT ’倒入EtOAc (200毫升）中，且依序以100毫升飽和NaHC〇3水溶液及1〇〇毫升飽和NaCl水溶液洗滌。有機層以無水NaJO4脫水，經過濾且濃縮。在 chiralpak OD管柱上使用（9〇/1〇)己烷/1?八混合物進行1^1^ 分離，獲得實例25a (4〇毫克，35%)，及實例hb (2〇毫克， 18%) 〇實例253之電喷霧1^[1^+1]+515.1。實例25b之電喷霧MS [M+l]+ 515.1。實例26a及26b

實例26b 步驟1 : 66- 200300347 (60) 發明說明績頁實例21

於含胺基内醯胺實例22 (0·100克，0.224毫莫耳）之CH2C12 (7宅升）溶液中添加含三乙胺（〇〇69毫升，〇·493毫莫耳）。反應混合物冷卻至〇°C，且添加5_氯戊醯氯（〇〇35毫升，〇·269 毫莫耳）。所得反應混合物在〇°C攪拌5分鐘，接著升溫至 23°C且攪拌18小時。接著將反應混合物倒入Et0Ac (150毫升）中且以1〇〇毫升飽和NaHC03水溶液洗滌。有機層以無水

NajO4脫水，經過濾且濃縮。獲得〇13克粗化合物23，其未經純化用於下一反應中。步驟2 : 在〇°C下，於含化合物23 (0.13克）粗產物之無水THF (4毫升）溶液中添加NaH (礦物油中60%分散液，0.020克，0.5毫莫耳）。反應混合物攪拌5分鐘。接著使反應混合物在60°c 加熱5小時，冷卻至23 °C，且以飽和NaCl水溶液（3毫升）小心的終止反應。接著將反應混合物倒入飽和NaC 1水溶液 (100毫升）中’且以EtOAc (100毫升）萃取。有機層以無水 NaJCU脫水，經過濾且濃縮。在chiralpak OD管上使用 (90/10)己烷/IPA混合物進行HPLC分離，獲得實例26a (55毫克，42%)及實例26b (22毫克，19%)。實例26a之電噴霧MS [M+l]+ 529.1。實例26b之電喷霧MS [M+l]+ 529.1。 -67- 200300347 (61) 發明說明績頁 f 例 27a及 27b

使用製備實例23a及23b所用類似之程序，將胺基内醯胺

實例22轉化成實例27a及27b。實例28 〇化合物聂

步驟1 :

在〇°C氮氣下，將二乙基丙二酸酯（44微升，0.29毫莫耳）添加於含NaH (7毫克，0.29毫莫耳）之0·5毫升無水THF懸浮液。20分鐘後，在0°C下添加陰離子於含醛化合物6 (72毫克，0.14毫莫耳）之0.5毫升THF溶液中。使溶液升溫至RT，且使反應混合物攪拌24小時。反應混合戊以10毫升飽和NH4C1 溶液洗滌且以50毫升EtOAc稀釋。使相分離且以10毫升時鹽水洗條有機層，以Na2S〇4脫水且過渡，且真空濃縮獲得黃色油狀物。粗物質在以10% EtOAc/己烷至20% EtOAc/己烷 -68- 200300347 (62) 發明說明績頁梯度溶離之矽膠上快速層析進行純化，獲得44毫克（52%)無色油狀化合物24。 MS (+API) M+l = 602•卜 cf3X, HTb¥^25 在〇°C、氮氣下將TFA (59微升，0.76毫莫耳）添加於含不飽和内醯胺化合物24 (0.46毫克，0.076毫莫耳）之0.8毫升 THF中。在0°C 2小時後，以5毫升飽和NaHC03溶液處理反應混合物，且以20毫升CH2C12稀釋。使相分離且有機層以 10毫升食鹽水洗滌，以Na2S04脫水，經過濾且真空濃縮，獲得36毫克（95%)無色油狀化合物25。MS (+API) M+l = 502.1。步驟3 : 依製備實例4類似之方式自化合物25製備實例28。 C24H24F6N04之HRMS (FAB)計算值，（M+1) 504.1610 ;實測值 504.1613。實例29 cf3 X 將1 M NaOH (0.25毫升，0.24毫莫耳）溶液添加於含酯實例28 (0.12克，0.24毫莫耳）之3毫升THF中。2小時後，溶液步驟2 : 化全顯 TFA, CH2CI2

-69- 200300347 發明說明縝頁以1 M HC1溶液酸化，且以10毫升水及40毫升EtOAc稀釋。使相分離且有機層以1 〇毫升水洗滌二次，以1 〇毫升食鹽水洗滌，以Na2S04脫水，經過濾且真空濃縮，獲得〇·ιι克 (96%)白色固體發泡實例29。 C22H2〇F6N04之HRMS (FAB)計算值，（Μ+1) 476.1297，實測值 476.1292。 f例30

在氮氣下，將二苯基磷醯基疊氮化物（75微升，0.35毫莫耳）添加於1毫升含酸實例29 (0·11克，0.23毫莫耳）及三乙胺 (48微升，〇·35毫莫耳）之無水第三丁醇溶液中。使溶液回流 24小時，接著真空濃縮，獲得橘色油狀物。粗物質在矽膠上，以15% EtOAc/己烷至30% EtOAc/己烷梯度溶離之快速層析進行純化，獲得90毫克（72%)固態白色發泡狀實例30。 C26H28F6N04之HRMS (FAB)計算值，（M+1) 532.1923，實測值 532.1914。實例3 1

使用與製備實例4類似之程序，使不飽和内醯胺實例32 200300347 (64) 發明說明績頁 (16毫克，0·036毫莫耳）氫化，獲得實例31 (14毫克，87%)。實例32

化合物26及化合物27製備用之程序係如WO 01/44200中所示0 步驟2 :

使含酮化合物27 (1.05克，2.8毫莫耳）及（R)-第三丁基亞磺醯基（0.4克，3.3毫莫耳）之瓶抽真空5分鐘，接著，使瓶沖氮氣，且經由注射將Ti(OiPr)4 (1毫升）滴加於反應混合物中。使反應混合物在23°C下攪拌36小時。接著將反應混合物倒入10毫升食鹽水及20毫升EtOAc中，且劇烈攪拌10分鐘。使所得懸浮液通過矽藻土墊545。矽藻土墊以EtOAc洗滌數次。合併之有機溶液經脫水且減壓濃縮。經快速管柱層析獲得化合物28 (0.75克，56%)。 -71 - 200300347 (65) 發明說明績頁步驟2 : 化—合物28

在-78°(：下，於含亞磺亞胺化合物28 (2.44克，5.1毫莫耳）之CH2C12溶液中以注射滴加烷基鎂溴化物（6.1毫升，6.1毫莫耳，Et20中1 M)，-78°C下3小時後，以NH4C1 (水溶液）使反應混合物終止反應，且升溫至23 °C。使層分離，水層以 EtOAc萃取。合併之有機層經脫水且濃縮。快速管柱層析獲得化合物29 (1.672克，63%)。步驟3 : 化合物29

1)HCI 2)巴豆醯氣 DIEA 49% Ο

含亞磺醯胺化合物29 (0.087克，0.17毫莫耳）之1毫升 MeOH中添加1毫升含HC1之二吟烷（4N)。在23它攪拌反應混合物4小時後，減壓移除揮發物。將所得殘留物溶於2毫升 CH2C12中。將DIEA (58.4微升，0.34毫莫耳）及巴豆醯氯 (19.4微升，0.17毫莫耳）添加於反應混合物中，接著攪拌隔夜。反應混合物以20毫升EtOAc稀釋，以5% HC1 (水溶液）、半飽和NaHC03及食鹽水洗滌。烘乾橘色溶液且濃縮。所 -72- 200300347 (66) 發明說明繽頁得殘留物以快速層析純化’獲得化合物30 (〇.04克，49 步驟4 :

合物30 ------ 實例32 — 60% 愚上L 含二烯化合物30 (0.04克，0.082毫莫耳）之1毫升CHaCid 添加Grubbs觸媒（3·5毫克’ 0.004毫莫耳）。反應混合物（溶液）在A下’於40-44°C下加熱2小時，接著在23〇Ci開放環境下老化隔夜。殘留物進行快速管柱層析，獲得實例32 (0.022克，60%) 〇

Lawesson 試劑將實例15之化合物（0.1克Υ〇·232毫莫耳）、 (0.052克，（M27毫莫耳）及甲苯（3毫升）混合在一起，且在 80°C下加熱1.5小時。反應混合物冷卻至RT且濃縮。使用

Biotage層析，以9:1己烧/EtOAc進行純化，獲得實例33 (0·080克，77%) ° 電喷霧 MS [M+l]+ 448.1。實例34 -73- 200300347 (67)

發明說明繽頁含實例33 (0.080克，0.179毫莫耳）之THF (3毫升）溶液中添加CHd (0.014毫升，0.214毫莫耳），且使反應混合物在 23 °C下攪拌12小時。接著使反應混合物濃縮至乾，以飽和 MeOH(NH3)(7毫升）處理且在23°C下攪拌72小時。接著使反應混合物在60 C下加熱1 8小時且濃縮。使用Biot age層析，以9:1 CH2Cl2/MeOH (NH3)進行純化，獲得實例34 (0.008克，10%)。電喷霧MS [M+l]+ 431.1。膏例35 〇、 NH2 CF3

步驟1 :

化合物31係使用上述製備實例22，方法B步驟1類似之程序製備，使用 P〇(〇Et)2CH(NHCbz)C02Me 取代 P〇(〇Me)2CH (NHBoc)C02Me，使化合物6反應獲得化合物31。步驟2 : -74- 200300347 (68) 發明說明績頁

CbzHN/,../C〇2Me CF3 化合物31

實例35 化合物32 將化合物31 (3.0克，4.03毫莫耳，1.0當量）置於parr反應瓶中之MeOH (30毫升）中。反應瓶使用N2除氣15分鐘，將 (+)-1，2-雙（(2S，5S)-2,5-二乙基磷咮基）苯（環辛二烯）铑（I)三氟甲烷磺酸酯（0.12克，0.16毫莫耳，0.04當量）添加於加套盒之反應混合物中，且在60 psig之氫氣中搖晃96小時。將反應混合物移到200毫升RBF中。添加20% Pd(OH)2/C (1克）於反應混合物中，在23 t氫氣下攪拌1 8小時。反應以TLC 9/1 EtOAc/CH3OH監測。反應完全，因此經矽藻土過濾且濃縮。使用矽膠柱9:1 EtOAc/MeOH (NH3)進行純化，或得實例 35 (1_3 克，72%)。電喷霧 MS[M+1]+ 447.1。實例36

使含實例35 (0.1克，0.224毫莫耳，1·0當量）、含37%曱醛之水（0.134 毫升，1·79 毫莫耳，8.0 當量）、10% Pd/C (0.080 克）及EtOH (5毫升）之混合物在23 °C氮氣下攪拌18小時。接著使反應混合物在矽藻土墊上過濾且濃縮，使用Gilson及水 /CH3CN進行純化，或得實例36 (0.080克，75%)。電噴霧MS [M+l]+ 475.1。實例37 -75- 200300347 (69) 發明說明縝頁

CF3 使含實例35 (0.1克，〇·22毫莫耳，1·0當量）、NaHC03 (0.040毫克，0·47毫莫耳，2·1當量）、1，4-二溴丁烷毫升，0.24毫莫耳，ι·ι當量）及甲苯（2毫升）之混合物在ll〇°C 下加熱48小時。反應混合物經冷卻且置於EtOAc (200毫升）中，且以飽和NaHC03 (100毫升）洗滌。分離有機層，脫水 (Na2S〇4)、過渡且濃縮。使用Gilson及水/CH3CN進行純化，或得實例37 (0.040克，36%)。電喷霧MS [Μ+1]+ 401·1。 f例38

步驟1 :

Cp3化合物33 使用類似製備化合物19所用之程序製備化合物33，但使用1-[(溴曱氧基）曱基-3,5-雙（三氟曱基）苯取代i-[(iR)-i-(溴曱氧基）乙基]-3,5-雙（三氟曱基）苯。步驟2 : -76- (70) (70)200300347

發明說明續頁使用上述製備實例22，方法b步驟丨類似之程序，自化合物33製備化合物34 ’以P〇_)2CH(NHCbz)c〇2Me取^ P〇（〇Me)2CH(NHB〇c)-C〇2Me使化合物6反應。使用上述自化合物3丨製備實例35類似之程序，將化合物34轉化成t例 38 〇 f 例 39a及 ·

i )之CH2C12 (5宅升）溶液中添加^pr2EtN (〇〇6〇毫升，〇43ί 笔莫耳，1 · 5當置）。反應混合物冷卻至〇 π且添加4•氣丁醯氣（0.039 ¾升，0.345毫莫耳，12當量）。所得混合物在〇。〇下攪拌2小時。接著將所得混合物置於CH2ci2 (丨5〇毫升）中 ’且以飽和NaHC〇3 (1〇〇毫升）洗滌。有機層以無水Na2S〇4 -77- 200300347 發明說明繽頁脫水，經過濾且；辰細，或得粗化合物3 5，其未經純化用於下一反應中。步驟2 :

在〇°C下於含粗化合物35之無水THF (4毫升）溶液中添加 NaH (礦物油中60%分散液，〇·034克，〇 861毫莫耳，3 〇當量）’且使反應混合物攪拌5分鐘，接著在60°C加熱2小時。接著使反應混合物冷卻至〇°C，以水（50毫升）小心終止反應 ’且以Et〇Ac(2χl00毫升）萃取。有機層以無水Na2S〇4脫水 ’經過渡且濃縮。在chiralpak OD管柱上使用4:1己炫P A 混合物進行HPLC分離，或得實例39a (0.057克，4〇%)及實例 39b (0.020 克，14%)。實例39a之電噴霧MS [M+l]+ 501.1。實例39b之電喷霧MS [M+l]+ 501.1。步驟1 實例40

AcHN CbzHN. -78- 200300347 (72) -- 發明說明縝頁使用與上述製備實例22 ’方法B步驟丨類似之程序，自化合物33製備化合物36 ’以P◦(叫CH(NHCb⑽2Me取代 PO(OMe)2C：H(NHB〇e)_c〇2Me使化合物6反應。使用上述自化合物34製備實例38類似之程序，將化合物％轉化成實例 40 ° 實例4 1

CF, 步驟1 tBu Ph HN-S 化合物29

^bW37 於15毫升RBF中倒入化合物29 (245毫克，0.47毫莫耳， 1〇當量）及CHaCh (2毫升）。將淡橘色溶液冷卻至-78〇c，接著以1.0毫升/分鐘充以〇3氣泡。溶液變成淡藍色後，使反應溶液在-78°C下攪拌10分鐘。接著沖以n2，以去除〇3。添加四丁基銨碘化物（177毫克，0.47毫莫耳，1.0當量）使錯合物斷裂。接著以飽和NadA3終止反應，且以CH2C12萃取。合併之有機層經脫水，過濾且濃縮，接著再置於Et2〇中過濾。過濾之殘留物溶於水中，且以Et2〇萃取。合併之Et2〇層經脫水、過濾且濃縮，獲得化合物37 (243·5毫克，99%)。電噴霧MS [M+l]+ 524.1。 -79· 200300347 步驟2 : 物；37

DBU 50% (二步驟中) 發明說明繽頁

化合物38 含化合物37 (1.2克，2.29毫莫耳，1.0當量）、Boc-磷酸鹽 (818毫克，2_75毫莫耳，1.2當量）之DMF (20毫升）溶液中添加Cs2C〇3 (2.24克，6.87毫莫耳，3.0當量）。在RT攪拌3小時後，混合物以EhO稀釋且以水（x2)及食鹽水洗滌。合併之水層以EkO進一步萃取。合併之有機層經脫水，過濾且濃縮，獲得粗棕色油狀物，以管柱層析獲得化合物38 (830毫克，55%)。電噴霧 MS [M+l]+ 695.2。步驟3 :

PhHN-S K

以N2沖洗含化合物38 (830毫克，1.19毫莫耳，ΐ·〇當量）之 EtOH (20毫升）溶液。添加鈀/碳（10%，1.27克，Μ9毫莫耳 ’ 1·〇當量）後，反應瓶上含有Hz氣泡。反應混合物授拌約24 小時直到顯示反應完全為止。混合物經過濾且濃縮，獲得白色固態化合物39 (790毫克，95%)。電噴霧 MS [M+l]+ 697.2。 200300347 (74) 步驟4 : 發明說明績頁

4M HCI 化备物39 - 將含化合物39 (400毫克，0.57毫莫耳，1.0當量）之無水 MeOH (4毫升）溶液冷卻至0°C，接著以含4 M HC1之1，4-二噚烷溶液（16毫升）處理。在0°C下攪拌30分鐘後，在RT下再攪拌3小時。真空蒸發溶液，獲得淡棕色固態化合物40。電喷霧MS [M+l]+ 493.1。步驟5 : 含化合物40之MeOH溶液（50毫升）中添加K2C03 (4.5克）。使混合物攪拌30分鐘，接著過濾且濃縮，獲得實例41之化合物（199毫克，76%)。電喷霧MS [Μ+1]+ 461·1。實例42a及42b

實例42a及42b係使用與自實例22製備實例23a及23b所用類似之程序，且使用乙酸酐取代乙醯氯，自實例4 1製備。異構物之混合物使用Chiralcel OD管（使用（10/90) IPA/己烷溶劑混合物）之HPLC純化，獲得實例42a及42b。 -81 - 200300347 (75) 發明說g繽頁實例42a之電喷霧MS [M+l]+ 503.1。實例42b之電喷霧MS [M+l]+ 503.1。實例43 h2n

在23°C下，於含實例35 (0.098克，0.224毫莫耳，i當量）、NHBoc-酸（0.046 克，0.224 毫莫耳，1當量）及 hobt (〇〇36 克，0.269毫莫耳，1.2當量）之CH2C12 (3毫升）混合物中添加 DEC (0.065克，0·34毫莫耳，L5當量），且使反應混合物在 23 C下攪拌18小時。反應混合物接著以飽和NaHC03洗條，且水層再以(5毫升）萃取。合併之有機層經脫水 (MgSCU)，過濾且濃縮。粗物質於矽膠上使用π% Et〇Ac/己烷，接著使用5% MeOH/CHWh純化，獲得1〇〇毫克所需產物’將其溶於CH2C12(2毫升）中，且添加4mhC1/二呤烷（0.3 毫升）’且使反應混合物在23°C下攪拌一小時。接著以飽和 NaHC〇3洗滌反應混合物，且有機層經脫水（MgS〇〇，過濾且濃縮’獲得實例43 (75毫克，63%)。電喷霧MS [M+l]+ 532.3。上述並非詳述本發明之所有改良及改變。熟習本技藝者應了解可針對上述具體例進行改變，但均不離本發明之範圍。因此應了解本發明並不受限於上述具體例，但涵蓋如下列申請專利範圍之文字定義之本發明精神及範圍中之改良。 -82-

Claims

聊347 拾、申請專利範圍種式（I)化合物

(I) 六《樂勺接受鹽，其中 Arl及Ar2各獨立選自由R17-雜芳基-及

：RV _R10; 所、纟且成之群組； -N(C〇R12)-或 χΙ 為-〇-、…S〇2·、观丨8、，N(S〇2Ri5)-; 為 c、s或 so ; 田X為c時，則Y為〇、s或nr 11 ; 當X2為s或so時，則γ為〇；當 χ1 為-s〇-、-s〇2-、-n(cor12)-或-NCSC^R’w，則： r1及=各獨立選自由η、<16烧基、經基1烧基) 、-c3.8環烷基、-c48環烷基烷基、 -C F3所組成之群組；或 R及R彼此一起與二者所附接之碳形成化學上合适之C3-6伸烧基環； § X 為-0-、-S-、或-NR18a-時，則： 200300347 申諝專利範圍縝頁 RlW各獨立選自由H、〜烧基、經基（Cl_3烧基)_ C3-8環烧基、-〇4-8環院基燒基、_ch2f、-CHF2及 -CF3所組成之群組；或 R1及R2彼此與二者所附接之碳一起形成化學上合理之C3·6伸烷基環；或 R及R彼此一起與二者所附接之碳形成c=〇基；係選自包含H、-Cl-6烷基、祕_(。13烷基)、_C3· 8環烷基、-CH2F、-CHF2、及-CF3 ; 各R6係獨立選自由H、_Cl-6烷基、_〇1113及_8]118所組成之群組；各^17係獨立選自由H&Cl·6烷基所組成之群組；或 R6及R7彼此一起與其所附接之碳形成c=〇基； n2為1至4 ; R4及R5各獨立選自由 _(CR2V9)ni_GA_c(〇)(CR28R29)n4 G 所組成之群組；其中， ΓΜ為0至5 ; n4為1至5，且 G為 H mHF2、-ch2F、〇H、办(Ci 6烧基） -S02R 、-〇-(C3-8環烧基）、-NR13r14、_s〇2NR13r14 、-NR S02R15、-NR13COR12、_Nr12(c〇nr13rU) 、麵 NR12COC(R12)2NR13R14、-C0Nr"r14 …c〇〇r12 、-C3-8環烷基、（R19)r芳基、（Rl、雜芳基、_〇c(〇)r14 、-oc(o)nr13r14、申諝專利範圍績頁申諝專利範圍績頁

或 R4及R5彼此一起與其所附接之碳形成c=〇或c=nr12 基；或 R4及RD彼此一起與其所附接之碳形成含〇至3個各獨立選自包含-0-、_s-、-s(0)-、-S02_、及-NR18基之化學適合之4-至7-員環，該化學適合之環係視情況以一至二個獨立選自包含及基之取代基取代；或 s R及R未形成環，且以為1或2，則在相鄰碳原子上之R4及R6或R4及R7可行成鍵結； X3^-NR20- >-N(CONR13R14)-. ^N(C02R13). ^-N(S02R15)- 、-n(cor12)_、_n(s〇2NHR")·、、_s…s(0)…S(V 、-CH2-、-CF2-或-CR12F-; R8、R9及R10各獨立選自由H、-Cu烷基、_C3-8環烷基、-OR 、鹵素、-CN、-N02、-CF3、-CHF2、-CH2F、 -CH2CF3、一〇CF3、-〇CHF2、_〇CH2F、麵OCH2CF3、-COOR12 、-CONR21R22、_NR21C〇R12、-NR21C02R15、_NR2iCONR2iR22 -NR21S02R15 ' -NR21R22 . -S02NR21R22 ^ -S(0)nsR15 ' (R19)r芳基-、及（R19)r雜芳基-所組成之群組； R11為H、-Ci.6烷基、_c3-8環烷基…c4 8環烷基烷基、-N02、-CN或 _〇R18 ; R12為H、-Ci-6烷基、<3-8環烷基4_c4-6環烷基烷基； R13及R14各獨立選自由Η、_Cl 6烷基、-C3-8環烷基申請專利範圍縝頁或-C4·8環院基烧基所組成之群組；或 R13及R14彼此一起形成化學適合之_C3至伸烷基鏈 ’及與其所附接之氮形成視情況以_〇Rl2取代之化學上適合之4-至7-員環，其中化學上適合之c36伸烷基鏈中之碳原子之一係視情況以選自由_〇·、-S-之雜原子及 -NR18-所組成之群組所取代； R為-c!·6烧基、-c：3·8環烷基、_C4 8環烷基烷基或 -CF3 ; R17為H、-Cu烷基、-C3-8環烷基、_c4-8環烷基烧基、-COOR12、-CONR21R22、_NR21R22、_NR21COR12、 -NR21c〇2R12、-NR21c〇NR21r22、-NR2iS〇2Ri5 或 _S(0)n5R15 ; 各R18係獨立選自由H、_Cb6烷基、-C3-8環烷基、 -C4·8環烷基烷基及_ρ(0)(〇η)2κ組成之群組；各R18a係獨立選自由Η、-Ci-6烷基、弋3-8環烷基及 <4-6環烷基烷基所組成之群組；各R19為其所附接之芳基或雜芳基環上之取代基，且係獨立選自由Η、-Ci-6烷基、-C3-8環烷基、-C4-8環烷基烷基、-Cu烷氧基、-0H、齒素、-CN、-N02、-CF3 、_CHF2、_CH2F、_OCF3、-OCHF〗、_OCH2F、-CKCu 烷基）、-0-(C3-8環烷基）、-COOR12、-CONFER22、 ^KllR22 . -NR21c〇R12 ^ -nr21co2r12 > -NR2lCONR21R22 、-NR21S02R15及-S(0)n5R15所組成之群組； r為1至3 ; 2〇〇3〇〇347 申諝專利範圍續頁 R為H、-Cw烷基、-Cw環烷基及-C4·8環烷基烷基或-(CH2)n6-雜環烷基； R及R各獨立選自由H、-Ci-6烧基、_(：3-8環烧基 -C4_8環烧基烧基及节基所組成之群組；或及R22彼此一起形成化學上合適之/Η伸烷基鏈且兵其所附接之氮形成化學上適合之心至7 _員環，其中化學上適合之-Cw伸烷基鏈中之碳原子之一係視情況以選自由-〇-、-S-、及-NRl所組成之群組所取代· • P及π係獨立選自由Η及烧基所組成之群組，或及R24彼此一起與其所附接之碳形成c=〇或環基； < 及R26各獨立選自包含11及弋1·6烷基；或二彼此一起其所附接之碳形成c = 〇或環丙基； κ為！·!或-CU6烷基； R^R29 各獨立選自由 h、C、_CH2F、_chf 及-CF3所組成之群組； F2 R及尺31各獨立選自由h、_Ci2烷基、_ch^ 、及-cf3所組成之群組；或 -、-chf2 r30及R31彼此一扣伽甘α 基；起與其所附接之碟形成c=0或環丙 n3為1至5 ; n5為0至2 ;及 n6為0至3 ; 200300347 申請專利範圍績頁其條件為當ns為〇，且r25及R26各為Η時，則X3為 _CH2·、_CFV、或 _cr12f_ ; 或其非立體異構物、對映體、立體異構物、幾何異構物、旋轉體、互變體或前藥。 2·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中之X1為-0-。 3·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中之Αι·1及Ar2 3各為

R4 R5 6, 其中R、R4及R5各如申請專利範圍第1項之定義。 4·如申請專利範圍第3項之化合物或鹽，其中針對Ar2，R7

9.如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中R4&R1彼此一起與其所附接之碳形成含〇至3個各獨立選自由-〇-、-S-

1 ·如申請專利範圍第3項之化合物或鹽，其中針對a〆，R7 、R4及R5係各獨立選自由Η、-〇H及鹵素所組成之群組。 2 6·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中X2為-C_且γ 為Ο 〇 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中R4及R1之一為 4 R28、R29及G之定義各如申請專利範圍第1項。 5 8·如申請專利範圍第7項之化合物或鹽，其中之一為 6 Η，且R4及R1之另一個為η、-CH3、-NHCOR12或 7 H，且 R4及 R2之一為-C(R7R5)nl-G，其中111為〇或1，且 200300347 申請專利範圍縝頁、-s(〇l·、_SCV、及_NR18_基雜原子之4_至7-員環所組成之群紐，該環係視情況以一至二個獨立選自由R30及 R31基所組成之群組之取代基所取代，其中R18、RW&R31 之定義各如申請專利範圍第1項。 10·如申請專利範圍第9項之化合物或鹽，其中R4&R5係彼此一起與其所附接之碳形成選自包含下列之化學上適合之4-至7-員環：

其中η6之定義如申請專利範圍第1項。 11·如申請專利範圍第丨項之化合物或鹽，其中 R1及R2之定義各獨立如申請專利範圍第}項； X1之定義如申請專利範圍第1項； R3 為 Η ; Ar1及Ar2彼此獨立各為

其中R、R9及以彼此獨立各為H、_〇H、-eh或函素； R6及R7各為Η ; 200300347 申請專利範圍縝頁彼此獨立且定義各如申請專利範圍第_ Y為〇 ;且 R18為 Η或-p(〇)(〇H)2。

12·如申請專利範圍第11項之化合物，其中义為—化或小…8、，n2為1或2，且R4及y各獨立為-C(r28r29)wG，其中ηι 、R 、r29及G之定義各如申請專利範圍第丨項。 13.如申明專利範圍第11項之化合物，其中乂1為_〇_或_^^18、，k為1或2，且R4及R5彼此一起與其所附接之碳形成選包含下列之4-至7-員環： 0

h/nh h/nh 丄,Vn i

. NH一 ^ ' ，其中Π6之定義如申請專利範圍第1項。 14·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中該化合物係

選自由下列之群組：

200300347 申請專利範圍績頁

15. —種包括至少一種如申請專利範圍第1項之化合物或鹽及其醫藥載劑或賦型劑之醫藥組合物。 16·如申請專利範圍第15項之醫藥組合物，尚包括至少一種選自血清素載攝取抑制劑。 17·如申請專利範圍第15項之醫藥組合物，尚包括至少一種血清素5-HT3受體拮抗劑。 1 8 · —種如申請專利範圍第1項之化合物在製備治療喔吐、 200300347 申請專利範圍縝頁。惡心、壓抑、焦慮或咳嗽之醫藥之用途。 19. 如申請專利範圍第18項之用於治療壓抑或焦慮用途，尚包括至少一種血清素再攝取抑制劑。 20。如申請專利範圍第19項之用途，其中之選擇性血清素再攝取抑制劑為芙蘿悉汀（fluoxetine)、芙凡胺（fluvoxamine) 、帕蘿悉汀（paroxetine)、設塔鄰（sertaline)或其醫藥性鹽。 21·如申請專利範圍第18項之治療嘔吐之用途，尚包括至少一種血清素5-HT3受體拮抗劑。 22·如申請專利範圍第21項之用途，其中之血清素5-hT3受體枯抗劑為帕蘿悉通（pal〇nsetr〇n)、歐甸悉通（〇ndansetr〇n) 、及給尼悉通（granisetron)或其醫藥接受性鹽。 23·如申請專利範圍第！項之用途，其係用於製備拮抗物質p 在神經激肽-1受體位置處之作用，或阻斷至少一種神經激肽-1受體之醫藥。 24·如申請專利範圍第！項之用途，其係用於製備製藥以治療呼吸之疾病，發炎之疾病、皮膚失調、眼睛疾病、恐懼症、及兩極神經病，酒瘾、心理或生理藥物上癮、癲癇、傷害性腦力喪失、精神病、精神分裂症、阿茲海默症、AID相關之痴呆，T〇wne疾病、壓力相關之疾病、妄想/迫害性疾病、貪食、厭食症、暴飲暴食、瘋狂、經前綜合症、胃腸病、動脈硬化、纖維化疾病、肥胖、第 II類糖尿病、頭痛、神經疼痛、後發性疼痛、慢性疼痛併發症、膀胱疾病或泌尿生殖器疾病。 200300347 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：

柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

γ

⑴