CN105218362A - 一种共轭炔酮的还原酰化反应方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种共轭炔酮的还原酰化反应方法，所述方法包括：在氮气氛围下，向反应釜中依次加入溶剂和镁屑，搅拌下缓慢加入式(I)化合物和式(II)化合物，冰浴下搅拌混合10-20min，然后加入助剂和添加剂，保持温度搅拌反应60-120min，反应完毕后将混合物倒入体积比为4:1的饱和碳酸氢钠和乙醚的混合液中搅拌20-30min，用乙醚萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，再经过滤、旋蒸、硅胶柱分离即得式(III)化合物，其反应式如下所示：
Description
技术领域
本发明涉及一种共轭炔酮的还原酰化反应方法，属于医药中间体合成领域。
背景技术
共轭酮是有机化学中的一类重要物质，其可应用于许多天然产物的合成之中。由于其良好的亲电属性，共轭酮及其类似物能够用于杂环化合物的制备，如喹啉酮、吡唑、吡啶等。因此，开发共轭酮类化合物的新型合成用途具有很好的应用前景。
近些年来，采用镁金属的选择性修饰反应已经收到了广泛关注，例如：
IkuzoNishiguchi等(“Mg-promotedcarbon-acylationofaromaticaldehydesandketones”,TetrahedronLetters,2002,43,635-637)报道了一种芳香醛或铜的碳酰基化反应，其反应式如下：
HirofumiMaekawa等(“Facilesynthesisofmultifunctionalizedallenesbymagnesium-promotedreductivesilylationofaromaticconjugatedynones”,TetrahedronLetters,2014,55,6208-6211)报道了一种采用氯化三甲基硅烷与共轭酮类化合物的选择性合成反应，其反应式如下：
尽管现有技术中已经报道了多种镁参与的选择性催化反应方法，但这些方法仍然不能满足众多药物或材料化合物的合成需求，其主要存在底物应用的反应类型较少、合成收率较低等问题。
通过前期对大量文献资料的研读和实验探索，本发明人旨在提出一种共轭炔酮的还原酰化反应方法，开辟一种新的反应类型以扩展底物应用面，同时加快反应效率、提高物料利用率，从而为化工、医药等领域提供更有竞争力的合成方法，具有十分广阔的应用前景。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种共轭炔酮的还原酰化反应方法，所述方法包括：在氮气氛围下，向反应釜中依次加入溶剂和镁屑，搅拌下缓慢加入式(I)化合物和式(II)化合物，冰浴下搅拌混合10-20min，然后加入助剂和添加剂，保持温度搅拌反应60-120min，反应完毕后将混合物倒入体积比为4:1的饱和碳酸氢钠和乙醚的混合液中搅拌20-30min，用乙醚萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，再经过滤、旋蒸、硅胶柱分离即得式(III)化合物，其反应式如下所示：
其中，R1选自C1-C6烷基或苯基；
R2选自C1-C6烷基。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为CoCl2与Xantphos的混合物，其中CoCl2与Xantphos的摩尔比为3:2。
在本发明的所述合成方法中，所述添加剂为β-环糊精与纳米碳化硅的混合物，其中β-环糊精与纳米碳化硅的重量比为2:1；所述纳米碳化硅的粒径为80-120目。
在本发明的所述合成方法中，所述溶剂是将1-己基-2,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐溶解到有机溶剂中得到的混合物，其中，1-己基-2,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐与有机溶剂的质量比为1:3。
其中，所述有机溶剂选自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、N,N-二甲基乙酰胺、苯、甲苯、氯苯、乙醇、乙腈、DMSO(二甲基亚砜)等中的任意一种，最优选为N,N-二甲基乙酰胺。
其中，所述溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与镁屑中所含的镁元素的摩尔比为1:1.5-2，例如可为1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.4-0.6，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述助剂的CoCl2与Xantphos的总摩尔用量的比为1:0.4-0.6，例如可为1:0.4、1:0.5或1:0.6。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与添加剂的重量比为1:0.05-0.08，例如可为1:0.05、1:0.06、1:0.07或1:0.08。
在本发明的所述合成方法中，后处理过程中的“硅胶柱分离”属于本领域中的公知技术，例如可使用合适粒度的硅胶和合适的洗脱液进行分离，这都是常规技术，在此不再一一赘述。
在本发明的所述合成方法中，采用的反应物料均可通过现有技术制备得到和/或购买使用。
综上所述，本发明提供了一种共轭炔酮的还原酰化反应方法，该方法创造性地采用了复合助剂和添加剂，并筛选了适宜的溶剂环境，通过各组分的相互配合而大幅提升了催化效能，有力地推进了反应，实现了目标产物高收率、高选择性地制备，表现出十分优异的市场化潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
在氮气氛围下，向反应釜中依次加入适量溶剂和镁屑，搅拌下缓慢加入上式(I)化合物和上式(II)化合物，冰浴下搅拌混合10min，然后加入助剂和添加剂，保持温度搅拌反应60min，反应完毕后将混合物倒入体积比为4:1的饱和碳酸氢钠和乙醚的混合液中搅拌20min，用乙醚萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，再经过滤、旋蒸、硅胶柱分离即得上式(III)化合物，产率为96.5％。
其中：溶剂是将1-己基-2,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐溶解到N,N-二甲基乙酰胺中得到的混合物，其中，1-己基-2,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐与N,N-二甲基乙酰胺的质量比为1:3；所述助剂为摩尔比3:2的CoCl2与Xantphos的混合物；所述添加剂为重量比2:1的β-环糊精与纳米碳化硅的混合物，纳米碳化硅的粒径为80-120目。
所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:2；所述式(I)化合物与镁屑中所含的镁元素的摩尔比为1:1.5；所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.4；所述式(I)化合物与添加剂的重量比为1:0.05。
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实施例2
在氮气氛围下，向反应釜中依次加入适量溶剂和镁屑，搅拌下缓慢加入上式(I)化合物和上式(II)化合物，冰浴下搅拌混合15min，然后加入助剂和添加剂，保持温度搅拌反应90min，反应完毕后将混合物倒入体积比为4:1的饱和碳酸氢钠和乙醚的混合液中搅拌25min，用乙醚萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，再经过滤、旋蒸、硅胶柱分离即得上式(III)化合物(其中n-Bu为正丁基)，产率为96.4％。
其中：溶剂是将1-己基-2,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐溶解到N,N-二甲基乙酰胺中得到的混合物，其中，1-己基-2,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐与N,N-二甲基乙酰胺的质量比为1:3；所述助剂为摩尔比3:2的CoCl2与Xantphos的混合物；所述添加剂为重量比2:1的β-环糊精与纳米碳化硅的混合物，纳米碳化硅的粒径为80-120目。
所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:2.5；所述式(I)化合物与镁屑中所含的镁元素的摩尔比为1:1.7；所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.5；所述式(I)化合物与添加剂的重量比为1:0.06。
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实施例3
在氮气氛围下，向反应釜中依次加入适量溶剂和镁屑，搅拌下缓慢加入上式(I)化合物和上式(II)化合物，冰浴下搅拌混合20min，然后加入助剂和添加剂，保持温度搅拌反应120min，反应完毕后将混合物倒入体积比为4:1的饱和碳酸氢钠和乙醚的混合液中搅拌30min，用乙醚萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，再经过滤、旋蒸、硅胶柱分离即得上式(III)化合物，产率为96.1％。
其中：溶剂是将1-己基-2,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐溶解到N,N-二甲基乙酰胺中得到的混合物，其中，1-己基-2,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐与N,N-二甲基乙酰胺的质量比为1:3；所述助剂为摩尔比3:2的CoCl2与Xantphos的混合物；所述添加剂为重量比2:1的β-环糊精与纳米碳化硅的混合物，纳米碳化硅的粒径为80-120目。
所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:3；所述式(I)化合物与镁屑中所含的镁元素的摩尔比为1:2；所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.6；所述式(I)化合物与添加剂的重量比为1:0.08。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ1.14(t,J＝7.3Hz,3H),2.03(q,J＝7.3Hz,2H),2.14(s,3H),2.46(s,3H),7.29-7.35(m,3H),7.47-7.49(m,2H)。
实施例4
在氮气氛围下，向反应釜中依次加入适量溶剂和镁屑，搅拌下缓慢加入上式(I)化合物和上式(II)化合物，冰浴下搅拌混合13min，然后加入助剂和添加剂，保持温度搅拌反应70min，反应完毕后将混合物倒入体积比为4:1的饱和碳酸氢钠和乙醚的混合液中搅拌25min，用乙醚萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，再经过滤、旋蒸、硅胶柱分离即得上式(III)化合物，产率为96.6％。
其中：溶剂是将1-己基-2,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐溶解到N,N-二甲基乙酰胺中得到的混合物，其中，1-己基-2,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐与N,N-二甲基乙酰胺的质量比为1:3；所述助剂为摩尔比3:2的CoCl2与Xantphos的混合物；所述添加剂为重量比2:1的β-环糊精与纳米碳化硅的混合物，纳米碳化硅的粒径为80-120目。
所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:2.2；所述式(I)化合物与镁屑中所含的镁元素的摩尔比为1:1.6；所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.5；所述式(I)化合物与添加剂的重量比为1:0.06。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ2.05(s,3H),2.37(s,3H),7.24-7.39(m,6H),7.46-7.52(m,4H)。
实施例5-16
实施例5-8：除将助剂替换为用量为原来两种组分总用量的单一组分CoCl2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例5-8。
实施例9-12：除将助剂替换为用量为原来两种组分总用量的单一组分Xantphos外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例9-12。
实施例13-16：除将助剂予以省略外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例13-16。
结果见下表1。
表1
由上表1数据可见当不使用任何助剂时，产物产率急剧降低至11.5-12.3％，以及功能失去了任何实际生产的可能和意义。另一方面，当单独使用CoCl2或Xantphos时，产物产率同样有显著的降低。这证明只有同时使用CoCl2与Xantphos的混合物，两者之间发挥了独特的协同作用，从而取得了实施例1-4的优异产率。
实施例17-32
实施例17-20：除将添加剂替换为用量为原来两种组分总用量的单一组分β-环糊精外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例17-20。
实施例21-24：除将添加剂替换为用量为原来两种组分总用量的单一组分纳米碳化硅外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例21-24。
实施例25-28：除将添加剂予以省略外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例25-28。
结果见下表2。
表2
由上表2数据可见，当不使用任何添加剂时，产物产率有显著的降低。另一方面，当单独使用β-环糊精或纳米碳化硅时，产物产率同样有显著的降低。这证明只有同时使用β-环糊精和纳米碳化硅的混合物，才能发挥了意想不到的促进效果，从而取得了实施例1-4的优异产率。
此外，还考察了当将纳米碳化硅替换为同样粒度、用量的纳米二氧化硅，从而重复实施了实施例1-4，得到实施例29-32，发现产物产率为92.5-93.2％，比实施例1-4有一定程度的降低，这证明了纳米碳化硅具有最好的效果。
实施例33-43
发明人还考察了其它溶剂对于最终结果的影响，具体是将本发明中的N,N-二甲基乙酰胺依次替换为下表3中的其它有机溶剂(也即仍将1-己基-2,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐溶解在这些有机溶剂中，两者质量比仍为1:3)，然后按照实施例1-4的相同方式进行了实施例33-39，所使用的有机溶剂、对应实施例和产物产率见下表3。
表3
由此可见，在与1-己基-2,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐配对使用的有机溶剂中，N,N-二甲基乙酰胺具有最好的效果，即便是与其非常类似的DMF，其效果也有所明显降低。而当选择其他有机溶剂时，降低更为明显。因此，本发明最优选将1-己基-2,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐溶解在N,N-二甲基乙酰胺中得到的溶剂。
为了进一步考察两者之间是否具有促进效果，以N,N-二甲基乙酰胺作为唯一的溶剂组分而重复进行了实施例1-4，得到实施例40-43，发现产物产率为90.3-91.2％，明显低于使用两者的混合溶剂时的产率，这证明两者的组合溶剂体系对反应确实有明显的促进作用。
综上所述，本发明提供了一种共轭炔酮的还原酰化反应方法，该方法创造性地采用了复合助剂和添加剂，并筛选了适宜的溶剂环境，通过各组分的相互配合而大幅提升了催化效能，有力地推进了反应，实现了目标产物高收率、高选择性地制备，表现出十分优异的市场化潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种共轭炔酮的还原酰化反应方法，所述方法包括：在氮气氛围下，向反应釜中依次加入溶剂和镁屑，搅拌下缓慢加入式(I)化合物和式(II)化合物，冰浴下搅拌混合10-20min，然后加入助剂和添加剂，保持温度搅拌反应60-120min，反应完毕后将混合物倒入体积比为4:1的饱和碳酸氢钠和乙醚的混合液中搅拌20-30min，用乙醚萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，再经过滤、旋蒸、硅胶柱分离即得式(III)化合物，其反应式如下所示：
其中，R1选自C1-C6烷基或苯基；
R2选自C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的还原酰化反应方法，其特征在于：所述助剂为CoCl2与Xantphos的混合物，其中CoCl2与Xantphos的摩尔比为3:2。
3.如权利要求2所述的还原酰化反应方法，其特征在于：所述添加剂为β-环糊精与纳米碳化硅的混合物，其中β-环糊精与纳米碳化硅的重量比为2:1；所述纳米碳化硅的粒径为80-120目。
4.如权利要求1-3任一项所述的还原酰化反应方法，所述溶剂是将1-己基-2,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐溶解到有机溶剂中得到的混合物，其中，1-己基-2,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐与有机溶剂的质量比为1:3。
5.如权利要求4所述的还原酰化反应方法，其特征在于：所述有机溶剂选自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、N,N-二甲基乙酰胺、苯、甲苯、氯苯、乙醇、乙腈、DMSO(二甲基亚砜)等中的任意一种，最优选为N,N-二甲基乙酰胺。
6.如权利要求1-5任一项所述的还原酰化反应方法，其特征在于：述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:2-3。
7.如权利要求1-6任一项所述的还原酰化反应方法，其特征在于：所述式(I)化合物与镁屑中所含的镁元素的摩尔比为1:1.5-2。
8.如权利要求1-7任一项所述的还原酰化反应方法，其特征在于：所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.4-0.6。
9.如权利要求1-8任一项所述的还原酰化反应方法，其特征在于：所述式(I)化合物与添加剂的重量比为1:0.05-0.08。
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