DE19707199A1 - Neues Verfahren zur Herstellung von Cycloalkanopyridinen - Google Patents

Neues Verfahren zur Herstellung von Cycloalkanopyridinen

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Paul Dr Naab
Gunter Dr Schmidt
Michael Dr Conrad
Juergen Dipl Ing Stoltefus
Michael Dr Loegers
Arndt Dr Brandes
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cycloalkano­ pyridinen.
Es ist bereits bekannt, daß durch Umsetzung von Enaminoestern, Aldehyden und 1,3- Diketonen zunächst kondensierte Dihydropyridine und nach anschließender Oxidation die entsprechenden Pyridine erhalten werden können.
Hochselektive Reaktionssteuerungen bei nachgeschalteten Reduktionen und Ein­ führungen von Substituenten sind bisher im Hinblick auf die gewünschten enan­ tiomerenreinen Endverbindungen mit großen Schwierigkeiten behaftet. Um die ge­ wünschten reinen Enantiomere herzustellen, ist eine aufwendige und mit Ausbeute­ verlust einhergehende Trennung erforderlich.
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt ein effizientes und hochselektives Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Cycloalkanopyridinen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Hydroxy, Trifluormethyl, Tri­ fluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert sind,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenen­ falls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluo­ rmethyl substituiert ist,
R1 für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, oder für einen 5- bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, gerad­ kettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR6, -SR7, -SO2R8 oder -NR9R10 substituiert sind,
worin
R6, R7 und R8 unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R1 für einen Rest der Formel
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Trifluormethyl, Halogen, Nitro, Azido, Cyano, Cycloalkyl oder Cycloalkyl­ oxy mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder für Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl stehen, die ihrerseits ge­ gebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro sub­ stituiert sind, oder
R2, R3 für einen spiro-verknüpften Rest der Formel
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y' gemeinsam eine 2- bis 6-gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylenkette bilden,
a eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R11, R12, R13, R14, R15, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-Trifluormethyl, Phenyl, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R11 und R12 oder R13 und R14 jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden,
oder
R11 und R12 oder R13 und R14 jeweils gemeinsam einen Rest der Formel
bilden,
worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
c eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
R18 und R19 gemeinsam einen 3 bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel SO, SO2 oder -NR20 enthält,
worin
R20 Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide,
dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R1, R2, R3, A und E die oben angegebene Bedeutung haben, zunächst zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R1, R2, R3, A und E die oben angegebene Bedeutung haben, oxidiert,
diese in einem nächsten Schritt durch eine asymmetrische Reduktion zu den Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R1, R2, R3, A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
diese dann durch die Einführung einer Hydroxyschutzgruppe die Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R1, R2, R3, A und E die oben angegebene Bedeutung haben
und
R20 für eine Hydroxyschutzgruppe, vorzugsweise für einen Rest der Formel -SiR21R22R23 steht,
worin
R21, R22 und R23 gleich oder verschieden sind und C1-C4-Alkyl bedeuten,
überführt,
das diesen in einem Folgeschritt durch diastereoselektive Reduktion die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
R1, R2, R3, R20, A und E die oben angegebene Bedeutung haben, herstellt,
und anschließend durch Einführung des Fluorsubstituenten mit SF4-Derivaten die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
in welcher
R1, R2, R3, R20, A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt
und abschließend die Hydroxyschutzgruppe nach üblichen Methoden abspaltet.
Hydroxyschutzgruppe im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allge­ meinen für eine Schutzgruppe aus der Reihe: Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.- Butyl-dimethylsilyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, tert.- Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxy­ carbonyl, Tetrahydropyranyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxy­ carbonyl, Methoxyethoxymethyl, [2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl, Benzoyl, 4- Methylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Fluorbenzoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-Methoxy­ benzoyl. Bevorzugt sind Tetrahydropyranyl, tert.Butyldimethylsilyl oder Triisopropyl­ silyl. Besonders bevorzugt ist tert.Butyldimethylsilyl.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Syntheseschema
Überraschenderweise erhält man bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Ver­ fahrens die chiralen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auf elegante Weise mit sehr hoher Enantiomerenreinheit und gleichzeitig sehr guten Ausbeuten.
Im Gegensatz zum oben aufgeführten Stand der Technik ermöglicht das erfindungs­ gemäße Verfahren ausgehend von z. B. substituierten 1,3-Cyclohexandionen, sub­ stituierten Benzaldehyden und 3-Amino-3-"E"-1-(R1)-propenonen über eine DHP-Synthese, einer Oxidation zum Pyridin und sich dann anschließender asymmetrischen Reduktion mit 1R,2S-Aminoindanol und Boran-Komplexen einen hochenantio­ selektiven Weg zur Synthese enantiomerenreiner Cycloalkanopyridine in einer von 12 auf 9 Stufen verkürzten Synthesesequenz mit einer Gesamtausbeute von 9,5% d.Th. und einem Enantiomerenüberschuß von 99,5% ee.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich im Gegensatz zum Stand der Technik außerdem dadurch aus, daß zur Explosion neigende Substanzen wie Trifluormethyl­ phenylmagnesiumbromid keine Verwendung mehr finden.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, daß alle Zwischenverbindungen und die Endverbindungen kristallin sind und in der Regel aus der Reaktionsmischung auskristallisieren. Dies ermöglicht eine einfachere Hand­ habung und zusätzlich kann durch die Kristallisation eine Anreicherung der Enan­ tiomerenreinheit erreicht werden.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, daß die Synthese hochenantioselektiv und in einem Folgeschritt diastereoselektiv zu führen ist. Damit entfällt im Vergleich zum Stand der Technik eine teure und mengenlimitierende Trennung mittels chiraler HPLC.
Außerdem zeichnet sich das Verfahren durch eine elegante Reoxidation der Ver­ bindungen der allgemeinen Formel VI aus, wobei das falsche Diastereomer ohne großen Aufwand und somit unter weiterer Steigerung der o. g. Gesamtausbeute der Synthesefrequenz wieder zugeführt wird.
Als Lösemittel für die einzelnen Schritte eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, Diisopropylether oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogen­ kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlor­ ethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol. Ebenso ist es möglich, Gemische der ge­ nannten Lösemittel zu verwenden.
Als Oxidationsmittel zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) eignen sich beispielsweise Salpetersäure, Cer(IV)-ammoniumnitrat, 2,3-Dichlor-5,6- dicyan-benzochinon, Pyridiniumchlorochromat (PCC), Pyridiniumchlorochromat auf basischem Aluminiumoxid, Osmiumtetroxid und Mangandioxid. Bevorzugt sind Mangandioxid und Salpetersäure.
Die Oxidation erfolgt in einem der oben aufgeführten chlorierten Kohlenwasserstoffe und Wasser. Bevorzugt ist Dichlormethan und Wasser.
Das Oxidationsmittel wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 2 mol bis 5 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), einge­ setzt.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -50°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis Raumtemperatur.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen bei Normaldruck. Es ist aber auch möglich, die Oxidation bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen.
Die asymmetrische Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) er­ folgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Ether oder Toluol, vorzugsweise Tetrahydrofuran und Toluol.
Die Reduktion erfolgt im allgemeinen mit enantiomerenreinen 1R,2S-Aminoindanol und Borankomplexen wie BH3 × THF, BH3 × DMS und BH3 × (C2H5)2NC6H5. Be­ vorzugt ist das System Borandiethylanilin/1R,2S-Aminoindanol.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevor­ zugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen, ein­ gesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -78°C bis +50°C, be­ vorzugt von 0°C bis 30°C.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Einführung der Hydroxyschutzgruppe erfolgt in einem der oben aufgeführten Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid oder THF, vorzugsweise in Toluol in An­ wesenheit von Lutidin in einem Temperaturbereich von -20°C bis +50°C, vorzugs­ weise von -5°C bis Raumtemperatur und Normaldruck.
Reagenzien zur Einführung der Silylschutzgruppe sind im allgemeinen tert.-Butyldi­ methylsilylchlorid oder tert.-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat. Bevorzugt ist tert.-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat.
Die Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) verläuft in einem der oben aufgeführten Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Toluol.
Die Reduktion zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) wird im allgemeinen mit üblichen Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Re­ duktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie bei­ spielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium­ trialkylhydrido-boranat, Diisobutylaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)- dihydroaluminat oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevor­ zugt wird die Reduktion mit Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat durch­ geführt.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevor­ zugt von 1 mol bis 3 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen, ein­ gesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -20°C bis +1 10°C, bevorzugt von 0°C bis Raumtemperatur.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Bei der Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) bleiben in der Mutterlauge geringe Reste des falschen Diastereomeren. Diese Reste können mit gängigen Oxidationsmitteln wie z. B. Pyridiniumchlorochromat (PCC) oder aktivier­ tem Braunstein, insbesondere mit aktiviertem Braunstein zu geschütztem (V) reoxidiert werden und somit dem Synthesezyklus ohne Ausbeuteverlust zugeführt werden.
Die Einführung des Fluorsubstituenten erfolgt im allgemeinen in einem der oben auf­ geführten Kohlenwasserstoffe oder Methylenchlorid, vorzugsweise in Toluol und unter Schutzgasatmosphäre.
Unter SF4-Derivaten werden im allgemeinen Diethylaminoschwefeltrifluorid oder 2,2'-Bisfluorsubstituierte Amine wie beispielsweise Diethyl-1,2,3,3,3-hexafluor­ propylamin eingesetzt. Bevorzugt ist Diethylaminoschwefeltrifluorid.
Die Reaktion verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -78°C bis 100°C. Be­ vorzugt im Falle des Dimethylaminoschwefeltrifluorid bei -78°C bis RT und im Falle des Diethyl-1,1,2,3,3,3-hexafluorpropylamins bei Raumtemperatur bis 80°C.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufge­ führten Alkohole und THF, vorzugsweise Methanol/THF in Anwesenheit von Salz­ säure in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C, vorzugsweise bei Raum­ temperatur, und Normaldruck. In besonderen Fällen wird die Abspaltung der Schutz­ gruppe mit Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) in THF bei Raumtemperatur bevor­ zugt.
Bevorzugt werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Verbindungen der allge­ meinen Formel (I) hergestellt,
in welcher
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Trifluormethyl, Tri­ fluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das ge­ gebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl substituiert ist, oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzoxathiazolyl oder Phenyl substituiert ist,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder
für einen spiro-verknüpften Rest der Formel
stehen, worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y' gemeinsam eine 2- bis 5-gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylenkette bilden,
a eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R11, R12, R13, R14, R15, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R11 und R12 oder R13 und R14 jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bilden, oder
R11 und R12 oder R13 und R14 jeweils gemeinsam einen Rest der Formel
bilden, worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
c eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide.
Besonders bevorzugt werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt,
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
E für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R1 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom oder durch Trifluormethyl substituiert ist,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen, oder
für einen spiro-verknüpften Rest der Formel
stehen, worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y' gemeinsam eine 2- bis 6-gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylenkette bilden,
a eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R11, R12, R13, R14, R15, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R11 und R12 oder R13 und R14 jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bilden,
oder
R11 und R12 oder R13 und R14 jeweils gemeinsam einen Rest der Formel
bilden, worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
c eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide.
Ganz besonders bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allge­ meinen Formel (I) hergestellt, in welchen
A für Fluor substituiertes Phenyl steht,
und
E für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder für Cyclopropyl oder Cyclopentyl steht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IV) sind als Species neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu und können hergestellt werden, indem man
Verbindungen der aligemeinen Formeln (VIII), (IX) und (X)
in welcher
A, E, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einer Säure umsetzt.
Als Lösemittel zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eignen sich die oben aufgeführten Ether oder Alkohole. Bevorzugt ist Diisopropylether.
Als Säuren für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eignen sich im allgemeinen organische Carbonsäuren und anorganische Säuren, wie beispiels­ weise Oxalsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure Trifluoressigsäure. Bevor­ zugt ist Trifluoressigsäure.
Die Säure wird im allgemeinen in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt 1 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (X) eingesetzt.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich die Reaktion bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei der Rückflußtemperatur des jeweiligen Löse­ mittels.
Die Verbindungen der allagemeinen Formeln (VIII) und (X) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind neu und können hergestellt werden, indem man zunächst durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
E-CO2-R24 (XI)
in welcher
E die oben angegebene Bedeutung hat
und
R24 für C1-C4-Alkyl steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
in einem Lösemittel in Anwesenheit von 18-Krone-6-ether die Verbindungen der all­ gemeinen Formel (XIII)
in welcher
R1 und E die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt
und anschließend mit Ammoniumacetat in inerten Lösemitteln umsetzt.
Als Lösemittel für den ersten Schritt des Verfahrens eignen sich die oben aufgeführten Ether und Kohlenwasserstoffe, wobei Tetrahydrofuran bevorzugt ist.
Als Lösemittel für die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) eignen sich Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol. Bevorzugt ist Ethanol.
Alle Schritte des Verfahrens erfolgen bei der jeweiligen Rückflußtemperatur des ent­ sprechenden Lösemittels und bei Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XI) und (XII) sind teilweise bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) sind als Species partiell neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht auf effiziente, elegante und hochenantio­ selektive Weise und mit gleichzeitig hoher Ausbeute den Zugang zu enantiomeren­ reinen Cycloalkanopyridinen der allgemeinen Formel (I), die wertvolle Wirkstoffe in Arzneimitteln zur Behandlung von Arteriosklerose darstellen.
Experimenteller Teil
Beispiel 1
1-Cyclopentyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-propan-1,3-dion
1,97 kg Kalium-tert.-butylat, 2,26 kg Cyclopentancarbonsäuremethylester, 1,66 kg p-Trifluormethylacetophenon und 36 g 18-Krone-6-ether wurden in 18 ltr. Tetra­ hydrofuran 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Quenchen der Reaktion erfolgte mit 16 ltr. 10%iger Salzsäure bei Raumtemperatur. Die wäßrige Phase wurde mit Essig­ ester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Kochsalz­ lösung gewaschen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde im Ölpumpen­ vakuum bei 1,5 mbar destilliert. Es resultierten 1,664 kg 1-Cyclopentyl-3-(4-trifluor­ methylphenyl)-propan-1,3-dion als Öl, das beim Stehenlassen durchkristallisierte.
Siedepunkt: 138-145°C/1,5 mbar.
Beispiel 2
3-Amino-3-cyclopentyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-propenon
1622,6 g 1-Cyclopentyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-propan-1,3-dion und 730 g Am­ moniumacetat wurden über Nacht in 4,9 ltr. Ethanol am Rückfluß gekocht. Das Ethanol wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 4 ltr. Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wurde einmal mit Wasser und zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids wurde der Rückstand aus 6 ltr. heißem Cyclohexan umkristallisiert. Nach dem Trocknen resultierten 1018 g farblose Kristalle mit einer Reinheit von 98.6% nach HPLC.
Schmelzpunkt: 106°C.
DC: Rf= 0,2 (Toluol/Essigester 4 : 1)
Beispiel 3
2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-7,7-dimethyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-4,6,7,8-te­ trahydro-1H-chinolin-5-on
984 g 3-Amino-3-cyclopentyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-propenon, 714 g Dimedon, 647,8 g p-Fluorbenzaldehyd und 139,3 ml Trifluoressigsäure wurden in 15 ltr. Diiso­ propylether 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurden die ausge­ fallenen Kristalle abgesaugt mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Es resultierten 843 g mit einer Reinheit nach HPLC von 98,9%.
Schmelzpunkt: 117°C.
DC: Rf= 0,2 (Toluol/Essigester 4 : 1)
Beispiel 4
2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-7,7-dimethyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-7,8-di­ hydro-6H-chinolin-5-on
843 g 2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-7,7-dimethyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 4,6,7,8-tetrahydro-1H-chinolin-5-on wurden mit 7021,3 g Braunstein (aktiviert) in 28 ltr. Methylenchlorid innerhalb einer Stunde bei Raumtemperatur zum Pyridin oxidiert. Nach dem Abtrennen des Braunsteins und Abdestillieren des Methylen­ chlorids wurde aus Petrolether umkristallisiert. Es resultierten 618 g Kristalle mit einer Reinheit von 99,3% nach HPLC. Aus der Mutterlauge der Kristallisation konnten durch Chromatographie an Kieselgel, mit Toluol/Essigester 4 : 1, weitere 168 g mit gleicher Qualität erhalten werden.
Schmelzpunkt: 186°C.
DC: Rf= 0,8 (Toluol/Essigester 4 : 1)
Beispiel 5
[2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin- 3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
625,3 g 2-Cyclopentyl-4-(4-fluophenyl)-7,7-dimethyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 7,8-dihydro-6H-chinolin-5-on wurden in 6 ltr. Tetrahydrofuran mit 56,4 g 1R,2S- Aminoindanol und 800 g Borandiethylanilin-Komplex bei 0° bis -5°C reduziert. Quenchen der Reaktion erfolgte nach etwa 20 Stunden mit 500 ml 1,2-Ethandiol. Das Tetrahydrofuran wurde abdestilliert, das resultierende Öl in Essigester aufgenommen und die organische Phase nach dem Waschen mit 2N Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde heiß aus Cyclohexan umkristallisiert. Es resultierten insgesamt 574 g farblose Kristalle mit einer Reinheit von 99,4% nach HPLC (e.e. 97,4%).
Schmelzpunkt: 114°C.
DC: Rf= 0,2 (Petrolether/Essigester 9 : 1)
Beispiel 6
[5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(4-fluorophenyl)-7,7-dimethyl- 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
574 g [2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro­ chinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon und 522 ml Lutidin gelöst in 5,4 ltr. Toluol wurden bei -5°C bis Raumtemperatur mit einer Mischung aus 593,2 g tert- Butyldimethylsilyltrifuormethansulfonat und 1 ltr. Toluol innerhalb von 2,5 Stunden umgesetzt. Die Reaktion wurde mit 10%iger wäßriger Ammonchloridlösung ge­ quencht, die organische Phase mit 0,1 N Salzsäure und gesättigter wäßriger Natrium­ hydrogencarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Es resultierten insgesamt 633 g farblose Kristalle mit einer Reinheit von 99,2% nach HPLC (e.e. 98,7%).
Schmelzpunkt: 108°C.
DC: Rf= 0,8 (Petrolether/Essigester 9 : 1)
Beispiel 7
[5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-cydopentyl-4-(4-fluorphenyl)-7,7-dimethyl- 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanol
Zu 9 g [5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(4-fluorophenyl)-7,7-di­ methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon gelöst in 60 ml Toluol wurden 16,5 ml Natriumbis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminatlösung (65%ig in Toluol) getropft. Die Reaktion wurde nach 3,5 Stunden mit Methanol ge­ quencht, mit Essigester extrahiert und die organische Phase mit Kalium-Natriumta­ tratlösung und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rück­ stand aus Petrolether umkristallisiert. Es resultierten insgesamt 4,8 g farblose Kristalle mit einer Reinheit von 99,4% nach HPLC (e.e. 99,0%). Aus der Mutterlauge der Kristallisation konnten durch Chromatographie an Kieselgel, mit Petrol­ ether/Essigester 9 : 1, weitere 1,8 g mit gleicher Qualität erhalten werden.
Schmelzpunkt 142 °C.
DC: Rf= 0,5 (Petrolether/Essigester 9 : 1)
Beispiel 8
[5-(tert.Butyldimethylsilanyloxy)-2-cydopentyl-4-(4-fluorophenyl)-7,7-dimethyl- 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluoromethylphenyl)-methanon
Zu 50 mg syn- und 50 mg anti-[5(tert.Butyldimethylsilanyloxy-2-cyclopentyl-4-(4- fluorophenyl)-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluoromethyl­ phenyl)-methanol gelöst in 2 ml Dichlormethan wurden portionsweise 320 mg Mangandioxid (Merck Best.-Nr. 805958, 90%, gefällt, aktiv) hinzugegeben und 7 h gerührt. Das Solvens wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand direkt auf eine Flash-Kieselgelsäule aufgetragen. Die Chromatographle mit Petrolether/Essigester 15 : 1 ergab 93 mg des Produkts.
DC: Rf= 0,6 (Petrolether/Essigester 9 : 1)
Beispiel 9
5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4- trifluormethylphenyl)-methyl]-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
Zu 3,8 g [5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-7,7-di­ methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanol gelöst in 37,8 ml Toluol wurden bei -5°C 1,46 g Diethylaminoschwefeltrifluorid gelöst in 10 ml Toluol getropft. Die Reaktion wurde nach 30 Minuten mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gequencht und die organische Phase nochmals mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Es resultierten insgesamt 3,33 g farblose Kristalle mit einer Reinheit von 99,4% nach HPLC. Aus der Mutterlauge der Kristallisation konnten durch Chromatographie an Kieselgel, mit Petrolether/Essigester 10 : 1, weitere 0,26 g mit gleicher Qualität erhalten werden.
Schmelzpunkt: 128°C.
DC: Rf= 0,8 (Petrolether/Essigester 9 : 1)
Beispiel 10
5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluor­ methylphenyl)-methyl]-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
2 g [5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-cydopentyl-4-(4-fluorphenyl)-7, 7-dimethyl- 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanol und 2,14 ml N,N- Diethyl-1,1,2,3,3,3-hexafluorpropylamin wurden unter Argon in 25 ml Toluol 18 Stunden bei 60°C gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Eingießen in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, Abtrennen der organischen Phase, erneute Ex­ traktion mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Trocknen und Einengen im Vakuum. Der Rückstand wurde aus heißem Ethanol umkristallisiert und ergab nach dem Trocknen 1,3 g farblose Kristalle mit einer Reinheit von 99,4% nach HPLC. Aus der Mutterlauge der Kristallisation konnten durch Chromatographie an Kieselgel, mit Petrolether/Essigester 10 : 1, weitere 0,3 g mit gleicher Qualität erhalten werden.
Beispiel 11
2-Cyclopentyl-4-(4-fluorophenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethylphenyl)-methyl]-7,7- dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol
110 g 5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4- trifluomethylphenyl)-methyl]-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin wurden in einer Mischung aus 913 ml 5 N Salzsäure, 1364 ml Methanol und 902 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden bei 40°C gerührt. Aufarbeitung erfolgte durch Eingießen in gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Extraktion mit Essigester. Die orga­ nischen Phasen wurden nach erneutem Waschen mit gesättigter wäßriger Natriumhy­ drogencarbonatlösung getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Nach dem Trocknen im Ölpumpenvakuum resultierten insgesamt 71,1 g farblose Kristalle mit einer Rein­ heit von 99,4% nach HPLC (e.e. 99,5%). Aus der Mutterlauge der Kristallisation konnten durch Chromatographie an Kieselgel, mit Petrolether/Essigester 7 : 1, weitere 10,8 g mit gleicher Qualität erhalten werden.
Schmelzpunkt: 140°C.
DC: Rf= 0,2 (Petrolether/Essigester 9 : 1)

Claims (16)

1. Verfahren zur Herstellung von Cycloalkanopyridinen der allgemeinen Formel I
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert sind,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen bedeuten,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, oder für einen 5- bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder unge­ sättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die Cyclen, gegebenenfalls im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluor­ methoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen 5- bis 7- gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR6, -SR7, -SO2R8 oder -NR9R10 substituiert sind,
worin
R6, R7 und R8 unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen substituiert ist,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Be­ deutung von R4 und R5 haben,
oder
R1 für einen Rest der Formel
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und
für Trifluormethyl, Halogen, Nitro, Azido, Cyano, Cycloalkyl oder Cycloalkyl­ oxy mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder
für Phenyl, Benzoyl, Thiophenyl oder Sulfonylbenzyl stehen, die ihrerseits ge­ gebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro sub­ stituiert sind, oder
R2, R3 für einen spiro-verknüpften Rest der Formel
stehen,
worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y' gemeinsam eine 2- bis 6-gliedrige geradkettige oder ver­ zweigte Alkylenkette bilden,
a eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R11, R12, R13, R14, R15, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-Trifluormethyl, Phenyl, Halogen oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R11 und R12 oder R13 und R14 jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden,
oder
R11 und R12 oder R13 und R14 jeweils gemeinsam einen Rest der Formel
bilden, worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
c eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeutet,
R18 und R19 gemeinsam einen 3 bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel SO, SO2 oder N-R20 enthält,
worin
R20 Wasserstoff, Benzyl, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl bis bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide,
dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R1, R2, R3, A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R1, R2, R3, A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
oxidiert,
diese in einem nächsten Schritt durch eine asymmetrische Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R1, R2, R3, A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
anschließt,
durch die Einführung einer Hydroxyschutzgruppe die Verbindungen der allge­ meinen Formel (V)
in welcher
R1, R2, R3, A und E die oben angegebene Bedeutung haben
und
R20 für eine Hydroxyschutzgruppe, vorzugsweise für einen Rest der Formel -SiR21R22R23 steht,
worin
R21, R22 und R23 gleich oder verschieden sind und C1-C4-Alkyl be­ deuten,
überführt,
in einem Folgeschritt durch diastereoselektive Reduktion die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
R1, R2, R3, R20, A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
und anschließend durch Einführung des Fluorsubstituenten mit SF4-Derivaten herstellt, die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
in welcher
R1, R2, R3, R20, A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt
und abschließend die Hydroxyschutzgruppe nach üblichen Methoden ab­ spaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in welcher
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Trifluor­ methyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluor­ methyl substituiert ist,
R1 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder ver­ schieden durch durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benz­ oxathiazolyl oder Phenyl substituiert ist,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder
für einen spiro-verknüpften Rest der Formel
stehen, worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y' gemeinsam eine 2- bis 5-gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylenkette bilden,
a eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R11, R12, R13, R14, R15, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R1 1 und R12 oder R13 und R14 jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bilden,
oder
R11 und R12 oder R13 und R14 jeweils gemeinsam einen Rest der Formel
bilden, worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
c eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide.
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder ver­ schieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluor­ methoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
E für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen steht,
R1 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom oder durch Trifluormethyl substituiert ist,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen, oder
für einen spiro-verknüpften Rest der Formel
stehen, worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y' gemeinsam eine 2- bis 6-gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylenkette bilden,
a eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R11, R12, R13, R14, R15, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R11 und R12 oder R13 und R14 jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bilden,
oder
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen, oder
für einen spiro-verknüpften Rest der Formel
stehen, worin
W entweder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeutet,
Y und Y' gemeinsam eine 2- bis 6-gliedrige geradkettige oder verzweigte Alkylenkette bilden,
a eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R11, R12, R13, R14, R15, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-Trifluormethyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R11 und R12 oder R13 und R14 jeweils gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bilden,
oder
R11 und R12 oder R13 und R14 jeweils gemeinsam einen Rest der Formel
bilden, worin
W die oben angegebene Bedeutung hat,
c eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxi­ dation zu den Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Mangandioxid und Salpetersäure als Oxidationsmittel durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die asym­ metrische Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Borandiethylanilin/1R,2S-Aminoindanol als Reduktionsmittel durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hy­ droxyschutzgruppe die tert.-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat-Gruppe einführt.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die dia­ stereoselektive Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat als Reduktionsmittel durchführt.
8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als SF4- Derivate Diethylaminoschwefeltrifluorid oder Diethyl-1,2,3,3,3-hexafluor­ propylamin einsetzt.
9. 3-Amino-3-cyclopentyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-propenon der Formel
10. 2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-7,7-dimethyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 4,6,7,8-tetrahydro-1H-chinolin-5-on der Formel
11. 2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-7,7-dimethyl-3(4-trifluormethylbenzoyl)-7,8- dihydro-6H-chinolin-5-on der Formel
12. [2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro­ chinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon der Formel
13. [5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(4-fluorophenyl)-7,7- dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon der Formel
14. [5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(4-fluorophenyl)-7,7- dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanol der Formel
15. 5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4- trifluormethylphenyl)-methyl]-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin der Formel
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